JP2017535596A

JP2017535596A - Ｅｎｔ−プロゲステロン及びその中間体の合成

Info

Publication number: JP2017535596A
Application number: JP2017534902A
Authority: JP
Inventors: レヴィ，ダニエル，イー．; クラン，ジョン，ダブリュ．
Original assignee: Prevacus Inc
Current assignee: Prevacus Inc
Priority date: 2014-09-17
Filing date: 2015-09-17
Publication date: 2017-11-30
Also published as: ES2910225T3; SG11201702115SA; EA201790428A1; PH12017500499A1; US20160108081A1; TN2017000088A1; TW201619183A; ZA201701976B; EP3194418B1; WO2016044558A1; UY36306A; CA2961628A1; AU2015317651A1; EP3194418A1; CL2017000645A1; AR101951A1; IL251237A0; EP3194418A4; CN108064228A; MA39411A

Abstract

本発明は、ｅｎｔ−プロゲステロン及びその中間体の合成に関する。【選択図】なし

Description

関連出願
本願は、２０１３年３月１５日に出願された米国仮出願第６１／７９０，３６６号及び２０１４年３月１５日に出願された米国特許出願第１４／２１４，８６４号に関連し、それらの内容は参照によりその全体が本願明細書に組み込まれる。

本発明は、ｅｎｔ−プロゲステロン及びその中間体の合成に関する。

プロゲステロンは、ヒト及び他の種の女性の月経周期、妊娠、及び胚形成に関与するＣ−２１ステロイドホルモンである。プロゲステロンはプロゲストゲンと呼ばれるホルモン類に属し、主要な天然ヒトプロゲストゲンである。

プロゲステロンは自然に哺乳類の卵巣によって生成されるが、一部の植物及び酵母によって生成されることもある。ヤムイモから単離された植物ステロイドであるジオスゲニンからのプロゲステロンの経済的な半合成が、１９４０年にパーク・デービス製薬会社（Parke-Davis pharmaceutical company）のラッセル・マーカー（Russell Marker）によって開発された［Marker RE, Krueger J (1940). "Sterols. CXII. Sapogenins. XLI. The Preparation of Trillin and its Conversion to Progesterone". J. Am. Chem. Soc. 62 (12): 3349-3350］。この合成はマーカー分解（Marker degradation）として知られている。また、さまざまなステロイドから出発するプロゲステロンの半合成も報告されている。例えば、コルチゾンをクロロホルム中のヨードトリメチルシランを用いた処理して、Ｃ−１７とＣ−２１位を同時に脱酸素化して１１−ケト−プロゲステロン（ケトゲスチン）を生成でき、次いで１１位を還元してプロゲステロンを得ることができる［Numazawa M, Nagaoka M, Kunitama Y (September 1986). "Regiospecific deoxygenation of the dihydroxyacetone moiety at C-17 of corticoid steroids with iodotrimethylsilane". Chem. Pharm. Bull. 34 (9): 3722-6］。

プロゲステロンの全合成は１９７１年にＷ．Ｓ．ジョンソン（W.S. Johnson）によって報告された［Johnson WS, Gravestock MB, McCarry BE (August 1971). "Acetylenic bond participation in biogenetic-like olefinic cyclizations. II. Synthesis of dl-progesterone". J. Am. Chem. Soc. 93 (17): 4332-4］。

プロゲステロン及びその類似体の使用には多くの医療用途があり、急性の状況及び長期的天然プロゲステロンレベルの低下の両方に対処する。プロゲステロンの他の使用としては、早産の防止、無排卵性出血の制御、皮膚の弾力性及び骨強度の増加、並びに多発性硬化症の治療が挙げられる。

プロゲステロンはまた、外傷性脳損傷の治療にも有用である。プロゲステロンは炎症性因子（ＴＮＦ−ａ及びＩＬ−１１３）を阻害し、続いて脳浮腫を軽減することによって損傷後の不良転帰を少なくする（Pan, D., et al. (2007), Biomed Environ Sci 20, 432-438; Jiang, C., et al. (2009), Inflamm Res 58, 619-624.）。プロゲステロンで処置されたラットでは損傷後の神経学的重症度スコア（運動及び認知機能のテスト）が顕著に改善したことが示されている（Roof, R. L., et al. (1992) , Restor Neurol Neurosci 4, 425-427）。プロゲステロンは齧歯類の雌雄の両方において損傷後の浮腫を効果的に軽減する（Djebaili, M., et al. (2005), J Neurotrauma 22, 106-118）。プロゲステロン又はその誘導体であるアロプレグナノロン（ＡＬＬＯ）を投与することにより、損傷後の細胞死の因子（カスパーゼ−３）及び神経膠症の因子（ＧＦＡＰ）（Cutler, S. M., et al. (2007), J Neurotrauma 24, 1475-1486）の存在が減少する（VanLandingham, J. W., et al. (2007), Neurosci Lett 425, 94-98; Wright, D. W., et al. (2007), Ann Emerg Med 49, 391-402, 402 e391-392）。また、Progesterone for the Treatment of Traumatic Brain Injury (ProTECT III), ClinicalTrials.gov Identifier:NCT00822900、Efficacy and Safety Study of Intravenous Progesterone in Patients With Severe Traumatic Brain Injury (SyNAPSe), ClinicalTrials.gov Identifier:NCT01143064、Progesterone Treatment of Blunt Traumatic Brain Injury, ClinicalTrials.gov Identifier:NCT00048646、及びBlood Tests to Study Injury Severity and Outcome in Traumatic Brain Injury Patients (BioProTECT), ClinicalTrials.gov Identifier:NCT01730443も参照されたい。さらに、http://sitemaker.umich.edu/protect/homeにてProTECTTmIII, Progesterone for the Treatment of Traumatic Brain Injury、http://www.sciencedaily.com/releases/2010/02/100219204407.htmにてProgesterone for Traumatic Brain Injury Tested in Phase III Clinical Trial、http://finance.yahoo.com/news/bhr-pharma-investigational-traumatic-brain-151600948.htmlにてBHR Pharma Investigational Traumatic Brain Injury Treatment Receives European Medicines Agency Orphan Medicinal Product Designation、及びhttp://www.prnewswire.com/news-releases/bhr-pharma-synapse-trial-dsmb-data-analyses-determine-no-safety-issues-study-should-continue-to-conclusion-187277871.htmlにてBHR Pharma SyNAPSe（登録商標） Trial DSMB Data Analyses Determine No Safety Issues; Study Should Continue to Conclusionを参照されたい。

プロゲステロンには、ｅｎｔ−プロゲステロンとして知られる非天然の鏡像異性体形態が存在する。

ｅｎｔ−プロゲステロンは、細胞死、脳腫脹、及び炎症を軽減する点ではプロゲステロンに等しい有効性をもつことが示されている。くわえて、ｅｎｔ−プロゲステロンはプロゲステロンの３倍の抗酸化活性を有する。同様に、ｅｎｔ−プロゲステロンは、精子形成の抑制、テストステロンのジヒドロテストステロンの変換の阻害、精巣、精巣上体、及びライディッヒ細胞の大きさの減少などの性的副作用がより少なく、プロゲステロンで見られうるような凝固亢進リスクがないことが分かっている。くわえて、ｅｎｔ−プロゲステロンの有用性は、２０１２年１０月５日に出願され、その名称が「Nasal Delivery Mechanism for Prophylactic and Post-Acute Use for Progesterone and/or Its Enantiomer for Use in Treatment of Mild Traumatic Brain Injuries」である米国特許出願第１３／６４５，８８１号、２０１２年１０月１２日に出願され、その名称が「Prophylactic and Post-Acute Use of Progesterone and Its Enantiomer to Better Outcomes Associated with Concussion」である米国特許出願第１３／６４５，８５４号、及び２０１２年１０月１２日に出願され、その名称が「Prophylactic and Post- 15 Acute Use of Progesterone in Conjunction with Its Enantiomer for Use in Treatment of Traumatic Brain Injuries」である米国特許出願第１３／６４５，９２５号に記載されている。該出願各々の内容及び開示はすべて、参照によりその全体が本願明細書に組み込まれる。また、VanLandingham et al., Neuropharmacology, The enantiomer of progesterone acts as a molecular neuroprotectant after traumatic brain injury, 2006, 51, 1078-1085も参照されたい。

それでも、ｅｎｔ−プロゲステロンを合成することは困難であった。ｅｎｔ−プロゲステロンを合成する従来の試みには、低収率、危険な条件、危険な反応工程、工程数が多い反応工程、コストのかかる反応工程などの問題が欠点としてあった。これらのｅｎｔ−プロゲステロン合成の諸問題は、ｅｎｔ−プロゲステロンの商業的利用やｅｎｔ−プロゲステロン生産のスケールアップは実現不可能にしてきた。

したがって、ｅｎｔ−プロゲステロンを効率的に合成することが必要とされている。

１つの態様では、本発明は、式Ｕ：

の化合物を反応させて、式Ｕ’：

のトリケトン中間体を形成し、続いて式Ｕ’のトリケトンを（例えば、塩基の存在下で）環化してｅｎｔ−プロゲステロンを形成する工程を含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。

別の態様では、本発明は、式Ｕ’：

の化合物を調製する方法を提供し、該方法は、式Ｕ：

の化合物を（例えば、アルケンの酸化的開裂によって）反応させて、式Ｕ’の化合物を形成する工程を含む。

前述の実施形態のいずれかのあるいくつかの実施形態では、ＵのＵ’への変換はルテニウム触媒及び酸化剤を用いて達成される。有用なルテニウム触媒は塩化ルテニウム（ＩＩＩ）である。塩化ルテニウム（ＩＩＩ）反応は、限定されないがジクロロエタンなどの溶媒の存在下で行うことができる。

その他の実施形態では、ＵのＵ’への変換は、ジヒドロキシル化反応、それに続くビシナルジオールの酸化的開裂を介して達成される。オレフィンをビシナルジオールに変換するには多くの方法があることを当業者なら理解するであろう。そのような方法としては、（例えば、四酸化オスミウムなどのオスミウム試薬、マンガン試薬、又はＲｕＣｌ３などのルテニウム試薬などの化学量論的酸化試薬又は触媒酸化試薬を用いる）ジヒドロキシル化反応、及びエポキシドを形成する第１の工程、続いてエポキシドを加水分解する第２の工程を含む反応が挙げられるが、これらに限定されない。また、ビシナルジオールの酸化的開裂に有用な試薬が多く存在することを当業者なら理解するであろう。ビシナルジオールの酸化的開裂に有用な試薬としては、過ヨウ素酸ナトリウム及び四酢酸鉛が挙げられるが、これらに限定されない。

別の態様では、本発明は、式Ａ：

の化合物を金属臭化物と反応させて５−ブロモペンタ−２−インを形成する工程を含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供し、式中、ＬＧは脱離基を表わす。あるいくつかの実施形態では、脱離基は、限定されないが、トシラート、メシラート、トリフラート、臭化物、塩化物、及びヨウ化物を含む群から選択される。あるいくつかの他の実施形態では、ＬＧはトシラート基（tosylate group）である。

別の態様では、本発明は５−ブロモペンタ−２−イン用の方法を提供し、該方法は、式Ａ：

の化合物を金属臭化物と反応させて５−ブロモペンタ−２−イン形成する工程を含み、式中、ＬＧは脱離基を表わす。

上記態様のあるいくつかの実施形態では、脱離基は、限定されないが、トシラート、メシラート、トリフラート、臭化物、塩化物、及びヨウ化物を含む群から選択される。あるいくつかの他の実施形態では、ＬＧはトシラート基である。

さらに別の態様では、本発明は、式Ｄ：
Ｅｔ０−２（

の化合物を水素化ジイソブチルアルミニウムなどと反応させて次式Ｅの化合物を形成する工程を含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。

さらに別の態様では、本発明は、式Ｅ：

の化合物を調製する方法を提供し、該方法は、式Ｄ：

の化合物を水素化ジイソブチルアルミニウムなどの還元剤と反応させて、式Ｅの化合物を形成する工程を含む。

別の態様では、本発明はｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供し、該方法は、式Ｖ：

の化合物をプロパルギルアルコールと反応させて式Ｗ：

の化合物を形成する工程を含む。そのような反応は、例えば、薗頭カップリング条件下において、例えば、パラジウム及び／又は銅触媒の存在下で行うことができる。

別の態様では、本発明は、式Ｗ：

の化合物を調製する方法を提供し、該方法は、式Ｖ：

の化合物をプロパルギルアルコールと反応させて、式Ｗの化合物を形成する工程を含む。上で言及したように、そのような反応は、例えば、薗頭カップリング条件下において、例えば、パラジウム及び／又は銅触媒の存在下で行うことができる。

別の態様では、本発明はｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供し、該方法は、式Ｗ：

の化合物を水素化して次式Ｘの化合物を形成する工程を含む。

別の態様では、本発明は、式Ｘ：

の化合物を調製する方法を提供し、該方法は、式Ｗ：

の化合物を水素化して、式Ｘの化合物を形成する工程を含む。

さらになお一層（still yet）別の態様では、本発明はｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供し、式Ｋ：

の化合物を、式Ｍ：

の化合物と反応させて、次式Ｎの化合物を形成する工程を含む。

さらになお一層別の態様では、本発明は、式Ｎ：

の化合物を調製する方法を提供し、該方法は、式Ｋ：

の化合物を、式Ｍ：

の化合物と反応させて、式Ｎの化合物を形成する工程を含む。

前述の態様のあるいくつかの実施形態では、Ｋ及びＭが反応するのはリチウム化合物の存在下である。その他の実施形態では、Ｋ及びＭの反応は溶媒の存在下で行われる。あるいくつかの他の実施形態では、溶媒はジメチル−２−イミダゾリジノン又は１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン又はヘキサメチルリン酸アミド又はそれらの混合物である。

別の態様では、本発明はｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供し、式Ｕ：

の化合物を反応させて、式Ｕ’：

のトリケトンを形成し、続いて式Ｕ’のトリケトンを（例えば、塩基の存在下で）環化してｅｎｔ−プロゲステロンを形成する工程を含む。化合物Ｕは、式Ａ：

の化合物を、金属臭化物の化合物と反応させて、５−ブロモペンタ−２−インを生成する工程を含む方法によって調製できる。式中、ＬＧは脱離基を表わす。あるいくつかの実施形態では、脱離基は、限定されないが、トシラート、メシラート、トリフラート、臭化物、塩化物、及びヨウ化物を含む群から選択される。あるいくつかの他の実施形態では、ＬＧはトシラート基である。

別の実施形態では、本発明はｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供し、該方法は、式Ｕ：

の化合物を反応させて式Ｕ’：

のトリケトンを形成し、続いて式Ｕ’のトリケトンを（例えば、塩基の存在下で）環化してｅｎｔ−プロゲステロンを形成する工程を含み、化合物Ｕは、式Ｄ：

の化合物を水素化ジイソブチルアルミニウムと反応させて、次式Ｅの化合物を形成する工程を含む方法によって調製される。

さらに（yet）別の実施形態では、本発明はｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供し、該方法は、式Ｕ：

の化合物を反応させて式Ｕ’：

のトリケトンを形成し、続いて式Ｕ’のトリケトンを（例えば、塩基の存在下で）環化してｅｎｔ−プロゲステロンを形成する工程を含み、
化合物Ｕは、式Ｋ：Ｋ

の化合物を、次式Ｍの化合物と反応させる工程を含む方法によって調製される。

さらになお一層別の実施形態では、本発明はｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供し、該方法は、式Ｕ：

の化合物を反応させて、式Ｕ’：

のトリケトンを形成し、続いて式Ｕ’のトリケトンを（例えば、塩基の存在下で）環化してｅｎｔ−プロゲステロンを形成する工程を含み、
化合物Ｕは、式Ｈ：

の化合物を、式Ｓ：

の化合物と反応させて、式Ｔ：

の化合物を形成する工程を含む方法によって調製される。式中、Ｒの各例は独立して、Ｃ１−Ｃ４直鎖若しくは分枝アルキル基、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキル基である。式Ｔの化合物を使用して、例えば、メチル基シントンの付加（例えば、メチルリチウム又は臭化メチルマグネシウムなどのメチルグリニャール試薬を用いる）、それに続く環化（例えば、トリフルオロ酢酸などの酸触媒を用いる）によって式Ｕの化合物を調製できる。

別の態様では、本発明は、式Ｕ：

の化合物を調製する方法を提供し、該方法は、式Ｈ：

の化合物を、式Ｓ：

の化合物と反応させて、式Ｔ：

の化合物を形成する工程（式中、Ｒの各例は独立してＣ１−０４直鎖若しくは分枝アルキル基、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキル基）及び
式Ｔの化合物を環化して式Ｕの化合物を形成する工程を含む。

別の態様では、本発明は、式Ｔ：

の化合物を調製する方法を提供し、該方法は、式Ｈ：

の化合物（式中、Ｒの各例は独立してＣ１−０４直鎖若しくは分枝アルキル基、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキル基である）を、
式Ｓ：

の化合物と反応させて、式Ｔの化合物を形成する工程を含む。

さらなる態様では、本発明はｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供し、該方法は式Ｕ：

の化合物を反応させて、式Ｕ’：

のトリケトンを形成し、続いて式Ｕ’のトリケトンを環化してｅｎｔ−プロゲステロンを形成する工程を含み、化合物Ｕは、式Ｅ：

の化合物を、式Ｒ：

の化合物と反応させて、式Ｔ：

の化合物（式中、Ｒの各例は独立してＣ１−０４直鎖若しくは分枝アルキル基、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキル基）を形成する工程を含む方法によって調製される。

さらなる態様では、本発明は、式Ｔ：

の化合物を調製する方法を提供し、該方法は、式Ｅ：

の化合物を、式Ｒ：

の化合物（式中、Ｒの各例は独立してＣ１−０４直鎖若しくは分枝アルキル基、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキル基である）と反応させて、
式Ｔの化合物を形成する工程を含む。

別のさらなる実施形態では、本発明はｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供し、該方法は、式Ｕ：

の化合物を反応させて、式Ｕ’：

のトリケトンを形成し、続いて式Ｕ’のトリケトンを環化してｅｎｔ−プロゲステロンを形成する工程を含み、化合物Ｕは、式Ｖ：

の化合物を、プロパルギルアルコールと反応させて、次式Ｗの化合物を形成する工程を含む方法によって調製される。

別のさらなる実施形態では、本発明は、式Ｗ：

の化合物を調製する方法を提供し、該方法は、式Ｖ：

の化合物を、プロパルギルアルコールと反応させて、次式Ｗの化合物を形成する工程を含む。

の化合物を反応させて、式Ｕ’：

のトリケトンを形成し、続いて式Ｕ’のトリケトンを（例えば、塩基の存在下で）環化してｅｎｔ−プロゲステロンを形成する工程を含み、
化合物Ｕは、式Ｗ：

の化合物を水素化して、次式Ｘの化合物を形成する工程を含む方法によって調製される。

別のさらなる実施形態では、本発明は、式Ｘ：

の化合物を調製する方法を提供し、該方法は、
式Ｗ：

の化合物を反応させて、式Ｕ’：

のトリケトンを形成し、続いて式Ｕ’のトリケトンを（例えば、塩基の存在下で）環化してｅｎｔ−プロゲステロンを形成する工程を含み、化合物Ｕは、式Ｅ：

の化合物を、式Ｑ：
の化合物と反応させて、
次式Ｔの化合物を形成する工程を含む方法によって調製される。

別のさらなる実施形態では、本発明は、式Ｔ：

の化合物を調製する方法を提供し、該方法は、式Ｅ：

の化合物を、式Ｑ：

の化合物を、式Ｕ’：

のトリケトンを形成し、続いて式Ｕ’のトリケトンを（例えば、塩基の存在下で）環化してｅｎｔ−プロゲステロンを形成する工程を含み、化合物Ｕは、式Ｉ：

の化合物を、式Ｓ：

の化合物と反応させて、次式Ｔの化合物を形成する工程を含む方法によって調製される。

さらになお一層別の実施形態では、本発明は、式Ｔ：

の化合物を調製する方法を提供し、該方法は、式Ｉ：

の化合物を、式Ｓ：

の化合物を反応させて、式Ｕ’：

の化合物を反応させて、式Ｙ：

の化合物を形成して、次式Ｔの化合物を形成する工程を含む方法によって調製される。

別の実施形態では、本発明は、式Ｔ：

の化合物を調製する方法を提供し、該方法は、式Ｉ：

の化合物を、式Ｙ：

の化合物と反応させて、式Ｔの化合物を形成する工程を含む。あるいくつかの実施形態では、反応させる工程はフェニルリチウムなどの強塩基の存在下で行われる。

あるいくつかの実施形態では、本発明は、２つ以上の上記工程を含むｅｎｔ−プロゲステロン（又はラセミ若しくは天然プロゲステロン）を調製する方法を提供する。その他の実施形態では、本発明は、３つ以上の上記中間体又は工程を含むｅｎｔ−プロゲステロン（又はラセミ若しくは天然プロゲステロン）を調製する方法を提供する。さらに他の実施形態では、本発明は、４つ以上の上記中間体又は工程を含むｅｎｔ−プロゲステロン（又はラセミ若しくは天然プロゲステロン）を調製する方法を提供する。あるいくつかの実施形態では、本発明は、５つ以上の上記中間体又は工程を含むｅｎｔ−プロゲステロン（又はラセミ若しくは天然プロゲステロン）を調製する方法を提供する。

本発明の方法においては、片方の鏡像異性体に富んだｅｎｔ−プロゲステロンは、ラセミ中間体又はラセミプロゲステロンのいずれかの鏡像異性体の分離によって得られうる。よって、本発明はさらに、ラセミプロゲステロン、例えば、本明細書において開示される方法のいずれかによって生成されるプロゲステロンから片方の鏡像異性体に富んだｅｎｔ−プロゲステロンを単離することによってｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を企図する。また本発明は、片方の鏡像異性体に富んだ中間体、例えば、本明細書に開示されている片方の鏡像異性体に富んだ中間体Ｕ又はＵ’を反応すること及び片方の鏡像異性体に富んだ中間体を１つ以上の反応工程を通して変換してｅｎｔ−プロゲステロンを提供することによってｅｎｔ−プロゲステロン調製することを企図する。

別の態様では、本発明は、本発明の合成方法の１つ以上の中間体を提供する。あるいくつかの態様では、中間体は以下の式の１つをもつ化合物である。

本発明の上記概要が本発明の各々の開示実施形態又はすべての実施を記載すること意図しないことがさらに理解されるべきである。本明細書（description）は例示的な実施形態をさらに示す。明細書全体を通して数箇所に、指針（guidance）が例を通して提供され、それらの例はさまざまに組み合せて用いられうる。いかなる場合も、例は代表的な群としてのみ機能し、排他的な例として解釈されるべきではない。

本発明及びその付随する多くの利点のより完全な理解を図解及び提供することを通して、ｅｎｔ−プロゲステロンを作製する新規の合成、その合成内の個々の新規工程、及び本発明の新規の合成の間に形成される個々の新規の中間体に関して以下の詳細な説明及び例が与えられる。

本発明の明細書及び添付の請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は互換可能に使用され、文脈が明らかに別の意味を示さない限り、複数形を包含し、各々が意味することの範囲内にあることを意図する。また、本明細書で使用される場合、「及び／又は（and/or）」は、１つ以上の記載されている項目のすべての考えられる組み合わせを指して包含し、二者択一に解釈される（「又は（or）」）ときは組み合わせがないことを指して包含する。

本明細書で使用される場合、「少なくとも１つ」は、記載されている要素の「１つ以上」を意味することを意図する。

「アルキル」という用語は、炭素原子及び水素原子のみから成る、不飽和を含まず、１〜８個の炭素原子をもち、他の分子と単結合で結合する直鎖又は分枝炭素水素鎖基（radical）を指し、例示として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、及び１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）などがある。

「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの３〜１２個の炭素原子の非芳香族単環系又は多環系を意味し、多環シクロアルキル基としては、例えば、ペルヒドロナフチル基、アダマンチル基、及びノルボルニル基橋かけ（bridged）環式基又はスピロ二環式（spirobicyclic）基、例えば、スピロ（４，４）ノン‐２−イルが挙げられる。

本明細書で使用される場合、「脱離基」又は「ＬＧ」という用語は、その基が関与する化学反応の途中で脱離する基を指し、例としては、ハロゲン、ブロシレート、メシラート、トシラート、トリフラート、ｐ−ニトロベンゾアート、ホスホネート基が挙げられるが、これらに限定されない。

単数語形は複数語形を包含するとこを意図し、別段明記されない限り、適切な場合は互換的に本明細書で同様に使われ、各々意味することの範囲内にある。

特に言及される場合を除いて、用語の大文字及び大文字ではない（non-capitalized）形は、その用語の意味の範囲に入る。

別段の指示がない限り、明細書及び請求項で用いられる成分、反応条件などの量、比率、及び数的特徴を表わす数はすべて、すべての場合において「約」という用語で修飾できることを企図することが理解されるべきである。

別段の指示がない限り、本明細書における部、％割合、比率などはすべて重量による。

一般的な調製方法
本発明の本実施形態で使用される化合物の調製に利用される特定の過程は、所望の具体的な化合物に依存する。具体的な置換基の選択といったそのような要因は、本発明の具体的な化合物の調製においてたどるべき経路に影響を与える。それらの要因は当業者によって容易に理解される。

本発明の化合物は公知の化学反応及び手順を使って調製してよい。それでもなお、読者が本発明の化合物を合成する助けとなるように、以下の一般的な調製方法が提示され、下記に詳細な特定の例が、例示的な実施例（working example）を記載する実験の項で示されている。

本発明の化合物は、市販の出発材料又は慣用的な従来の化学的方法に従って作製可能な出発材料から、従来の化学的方法に従って及び／又は下記に開示されるように作られうる。化合物を調製する一般的な方法は下記の通りであり、例中に代表的な化合物の調製を具体的に例で図解する。

本発明のある種の化合物の合成及び本発明の化合物の合成にかかわるある種の中間体の合成の採用されうる合成変換は当業者に公知又は利用可能である。合成変換に関する蓄積は以下のものなどの編集物に見出されうる。
J. March. Advanced Organic Chemistry, 4th ed.; John Wiley: New York (1992);
R.C. Larock. Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed.; Wiley-VCH: New York (1999);
F.A. Carey; R.J. Sundberg. Advanced Organic Chemistry, 2nd ed.; Plenum Press: New York (1984);
T.W. Greene; P.G.M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; John Wiley: New York (1999);
L.S. Hegedus. Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules, 2nd ed.; University Science Books: Mill Valley, CA (1994);
L.A. Paquette, Ed. The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis; John Wiley: New York (1994);
A.R. Katritzky; O. Meth-Cohn; C.W. Rees, Eds. Comprehensive Organic Functional Group Transformations; Pergamon Press: Oxford, UK (1995);
G. Wilkinson; F.G A. Stone; E.W. Abel, Eds. Comprehensive Organometallic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1982);
B.M. Trost; I. Fleming. Comprehensive Organic Synthesis; Pergamon Press: Oxford, UK (1991);
A.R. Katritzky; C.W. Rees Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1984);
A.R. Katritzky; C.W. Rees; E.F.V. Scriven, Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry II; Pergamon Press: Oxford, UK (1996)
C. Hansch; P.G. Sammes; J.B. Taylor, Eds. Comprehensive Medicinal Chemistry: Pergamon Press: Oxford, UK (1990)、これら各々は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

くわえて、合成方法論及び関連トピックの継続的に更新される総説としては、Organic Reactions; John Wiley: New York、Organic Syntheses; John Wiley: New York、Reagents for Organic Synthesis: John Wiley: New York、The Total Synthesis of Natural Products; John Wiley: New York、The Organic Chemistry of Drug Synthesis; John Wiley: New York、Annual Reports in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego CA、及びMethoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl); Thieme: Stuttgart, Germanyが挙げられる。さらに、合成変換のデータベースとしては、ケミカル・アブストラクツが挙げられ、その各々は参照によりその全体が本願明細書に取り込まれ、ＣＡＳＯｎＬｉｎｅ又はＳｃｉＦｉｎｄｅｒ，ＨａｎｄｂｕｃｈｄｅｒＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ（バイルシュタイン）を使用して検索でき、ＳｐｏｔＦｉｒｅ及びＲＥＡＣＣＳを使用して検索できる。

本発明のｅｎｔ−プロゲステロンを作製する本発明の方法は反応スキーム１〜８に図解される。本発明の方法は、これまで公知のものと比べて効率的で低コストな合成を可能にする多数の中間体及び反応法を含む。

スキーム１では、３−ペンチン−１−オールがヒドロキシル基のトシル化によって４−メチルベンゼンスルホン酸ペンタ−３−イニル（中間体Ａ）に変換される。次に、中間体Ａのトシル基が臭素化されて５−ブロモペンタ−２−イン（中間体Ｂ）が形成される。中間体Ｂはメタクロレインと反応して、グリニャール反応を介して２−メチルオクタ−１−エン−６−イン−３−オール（中間体Ｃ）が生成される。中間体Ｃはオルト酢酸トリメチルと反応して（Ｅ）−エチル−４−メチルデク−４−エン−８−イノアート（中間体Ｄ）が生成される。

次に、中間体Ｄは還元されて（Ｅ）−４−メチルデク−４−エン−８−イナール（中間体Ｅ）又は（Ｅ）−４−メチルデク−４−エン−８−イン−１−オール（中間体Ｆ）が形成され、そのいずれも臭素化されて（Ｅ）−１０−ブロモ−７−メチルデク−６−エン−２−イン（中間体Ｇ）が形成されうる。

そして最後に、中間体Ｇは反応して嵩高いリン基又はケイ素基を有する中間体、すなわち中間体Ｉ又は中間体Ｈが形成される。

上記スキーム１の代替法では、中間体Ｈはスキーム１ｂに示されるように調製されうる。スキーム１ｂでは、中間体Ｃは、水素化ナトリウムの存在下で１−ブロモブタ−２−インをマロン酸ジメチルと反応させることによって置換マロン酸塩を生成し、次にそれを塩化リチウムと反応させ、続いてグリニャール試薬と反応させることによって調製される。

同様に、中間体Ｇは、中間体Ｆをトシル化し、続いて臭素化することによって調製される。

下記のスキーム２に示される合成の第２段階では、メチルシクロペンテノンは二重結合の臭素化を介してｔｅｒｔ−ブチルジメチル（３−（７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノン‐６−エン−６−イル）プロポキシ）シラン（中間体Ｎ）に変換され、それにケトンのグリコール化が続く。

６−ブロモ−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノン‐６−エン（中間体Ｋ）から中間体Ｎへの変換は、下記スキーム３に示されるように生成されるｔｅｒｔ−ブチル（３−ヨードプロポキシ）ジメチルシラン（中間体Ｍ）を利用する。

スキーム３では、１，３−プロパンジオールがｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランと反応した後、ヨウ素と反応してｔｅｒｔ−ブチル（３−ヨードプロポキシ）ジメチルシラン（中間体Ｍ）が生成される。

また、化合物Ｎは下記のスキーム４に示される代替的な調製を用いて調製されうる。

スキーム４では、２−ブロモ−メチルシクロペンテノンが、ホウ素試薬を用いて臭素基をプロピルシラン基に変換することによってｔｅａ−ブチルジメチル（３−（７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノン‐６−エン−６−イル）プロポキシ）シラン（中間体Ｎ）に変換され（Molander, G. A.; Ham, J.; Seapy, D. G. Tetrahedron, 2007, 63, 768-775を参照）、続いてケトンがグリコール化される。

下記に示されるスキーム５では、中間体Ｎがヒドロキシル中間体（中間体０）に変換される。その後、中間体０は次の３つの中間体の１つに変換される：３−（７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノン‐６−エン−６−イル）プロパナール（中間体Ｓ）、又は嵩高いリン基若しくはケイ素基を有する中間体である中間体Ｑ若しくは中間体Ｒ。各々は反応の次の段階に利用されうる。

下記に示されるスキーム６では、３−メチル−２−（（３Ｅ，７Ｅ）−７−メチルトリデカ−３，７−ジエン−１１−イニル）シクロペンタ−２−エノン（中間体Ｔ）が２つの反応アプローチのうちの１つによって生成されうる。

ピーターソン法、W. Adam, C. M. Ortega-Schulte, Synlett, 2003, 414-416 and A. Barbero, Y. Blanco, C. Garcia, Synthesis, 2000, 1223-1228（参照によりその全体が本願明細書に組み込まれる）では、中間体Ｈ及びＳ又は中間体Ｅ及びＲはｓ−ブチルリチウムの存在下で反応し中間体Ｔを生成する。これはプロゲステロンの合成の新しい方法である。

ウィッティヒ法、Johnson, W. S.; Gravestock, M. B.; McCarry, B. E. J. Am. Chem. Soc., 1971, 93, 4332（参照によりその全体が本願明細書に組み込まれる）では、中間体Ｅ及び中間体Ｑ又は中間体Ｉ及び中間体Ｓはフェニルリチウムの存在下で反応し中間体Ｔを生成する。

下記スキーム７に示される合成の最後の段階では、中間体Ｔは環化されて、１−（（１Ｒ，３ａＲ，３ｂＲ，８ａＳ，８ｂＲ，１０ａＲ）−６，８ａ，１０ａ−トリメチル−１，２，３，３ａ，３ｂ，４，５，７，８，８ａ，８ｂ，９，１０，１０ａ−テトラデカヒドロジシクロペンタ［ａＪ］ナフタレン−１−イル）エタノン及び１−（（１Ｓ，３ａＳ，３ｂＳ，８ａＲ，８ｂＳ，１０ａＳ）−６，８ａ，１０ａ−トリメチル−１，２，３，３ａ，３ｂ，４，５，７，８，８ａ，８ｂ，９，１０，１０ａ−テトラデカヒドロジシクロペンタ［ａＪ］ナフタレン−１−イル）エタン−１−オンのラセミ混合物（中間体Ｕ、図は１つの鏡像異性体を示す）を生成する。

次に中間体Ｕは反応して、式Ｕ’：

のトリケトン中間体を形成し、水酸化カリウムなどの塩基での処理によって環化されてｅｎｔ−プロゲステロンを形成する。Ｔの環化がラセミ化合物Ｕを生成することが理解されるであろう。化合物Ｕの鏡像異性体は必要に応じて分離され、適切な鏡像異性体がＵ’及びｅｎｔ−プロゲステロンのさらなるキラル合成に使用される。

よって、１つの実施形態では、本発明はｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供し、該方法は、（ａ）片方の鏡像異性体に富んでいる式Ｕ：

の化合物を反応させて、式Ｕ’：

のトリケトン中間体を形成する工程及び（ｂ）式Ｕ’の化合物を環化してｅｎｔ−プロゲステロンを形成する工程を含む。

別の実施形態では、本発明はｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供し、該方法は、（ａ）その鏡像異性体を含むラセミ混合物である式Ｕ：

の化合物を反応させて、その鏡像異性体を含むラセミ混合物である式Ｕ’：

のトリケトン中間体を形成する工程、
（ｂ）式Ｕ’の化合物の鏡像異性体を分離して、片方の鏡像異性体に富んでいる式Ｕ’の化合物を提供する工程、及び
（ｃ）片方の鏡像異性体に富んでいる式Ｕ’の化合物を環化してｅｎｔ−プロゲステロンを形成する工程を含む。

さらに別の実施形態では、本発明はｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供し、該方法は、（ａ）その鏡像異性体を含むラセミ混合物である式Ｕ：

のトリケトン中間体を形成する工程、
（ｂ）片方の鏡像異性体に富んでいる式Ｕ’の化合物を環化してラセミプロゲステロンを形成する工程、及び
（ｃ）ラセミプロゲステロンの鏡像異性体を分離してｅｎｔ−プロゲステロン形成する工程を含む。

あるいくつかの実施形態では、ＵのＵ’への変換はルテニウム触媒及び（過ヨウ素酸ナトリウムなどの）酸化剤を用いて達成される。有用なルテニウム触媒が塩化ルテニウム（ＩＩＩ）であり、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）反応は、限定されないが例えばジクロロエタンを含む溶媒の存在下で実行できることを当業者なら理解するであろう。

その他の実施形態では、ＵのＵ’への変換はジヒドロキシル化反応、それに続くビシナルジオールの酸化的開裂を介して達成される。その他の実施形態では、ＵのＵ’への変換はジヒドロキシル化反応、それに続くビシナルジオールの酸化的開裂を介して達成される。オレフィンをビシナルジオールに変換するには多くの方法があることを当業者なら理解するであろう。そのような方法としては、（例えば、（Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドなどの化学量論的酸化体とともに使用されうる四酸化オスミウムなどの試薬を用いる）ジヒドロキシル化反応及びエポキシドを形成する第１の工程、続いてエポキシドを加水分解する第２の工程を含む反応が挙げられるが、これらに限定されない。オレフィンをエポキシドに変換するのに有用な方法が多く存在することを当業者なら理解するであろう。くわえて、エポキシドはエステル加水分解を伴う水酸化物イオン又はカルボン酸イオンで処理するとビシナルジオールに変換できることを当業者なら理解するであろう。また、ビシナルジオールの酸化的開裂に有用な試薬が多く存在することを当業者なら理解するであろう。ビシナルジオールの酸化的開裂に有用な試薬としては、過ヨウ素酸ナトリウム及び四酢酸鉛が挙げられるが、これらに限定されない。

保護基の使用は、所与の分子における複数の反応部位をなくすことによって化学成果（chemistry outcomes）を向上できる。しかし、保護基の組み込み及びその後の除去は合成の工程を増やす。したがって、保護基を要さない合成経路が好ましい。下記に示されるスキーム８は、保護基を必要としない、化合物Ｙ、化合物ＡＡ、及び化合物ＢＢの調製を図示する。

スキーム８に示されるように、３−メチル−２−シクロペンテノンはヨウ素及び二クロム酸ピリジニウムで処理してヨウ素化されて化合物Ｖが形成される。ヨウ化ビニルの形成には複数の代替法があることを当業者なら理解するであろう。その後、薗頭条件を用いて化合物Ｖはプロパルギルアルコールとカップリングされる。次に、結果として得られたエン−イン（化合物Ｗ）のアルキンは選択的に水素化されて化合物Ｘが形成される。最後に、化合物ＸはＰＣＣ条件下でアルデヒド化合物Ｙに酸化される。アルコールをアルデヒドに酸化するのに複数の代替法があり、例えば、限定されないが、二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム、ＴＥＭＰＯ、ＩＢＸ、及びスワーンが挙げられることを当業者なら理解するであろう。

化合物Ｘをはじめとして、化合物Ｙの代替物としてはホスホニウム塩及びシランが挙げられる。アルコールを臭化物又は他のハロゲン化物に変換するのに複数の有用な方法があることを当業者なら理解するであろう。スキーム８で図示されるように、化合物Ｘは四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンで処理すると臭化物（化合物Ｚ）に変換される。化合物Ｚはリフェニルホスフィンで処理するとその対応するトリフェニルホスホニウム塩化合物ＡＡに変換される。代替的に、化合物Ｚはマグネシウムで処理するとグリニャール試薬に変換され、結果として得られたグリニャール試薬はｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシランと反応して化合物ＢＢが得られる。グリニャール試薬の代替物としては、有機亜鉛試薬、有機クプラート、及びアルキルリチウム試薬が挙げられるが、これらに限定されない。有機亜鉛試薬、有機クプラート、及びアルキルリチウム試薬はすべて臭化アルキルから調製できることが理解されよう。

スキーム８のアルデヒド（化合物Ｙ）、ホスホニウム塩（化合物ＡＡ）、及びシラン（化合物ＢＢ）は、ウィッティヒ反応及びピーターソンオレフィン化に関わるスキーム６で図示されたものに類似する反応に有用である。具体例が下記スキーム９に示される。図に示されるように、化合物Ｉ（スキーム１）はウィッティヒ条件下で化合物Ｙ（スキーム８）とカップリングされて化合物Ｔが生成される。次に、化合物Ｔはスキーム７に図示されるようにｅｎｔ−プロゲステロンに変換される。

上記のように、片方の鏡像異性体に富んだｅｎｔ−プロゲステロンは、（Ｕ若しくはＵ’などの）ラセミ中間体又はラセミプロゲステロンのいずれかの鏡像異性体を分離することによって得られうる。よって、本発明はさらに、ラセミプロゲステロンからｅｎｔ−プロゲステロンを単離することによってｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を企図する。また本発明は、片方の鏡像異性体に富んだ中間体、例えば、本明細書に開示の中間体Ｕ又はＵ’を反応させること及び１つ以上の反応工程を通して片方の鏡像異性体に富んだ中間体に変換してｅｎｔ−プロゲステロンを提供することによってｅｎｔ−プロゲステロンを調製することを企図する。

ラセミ混合物からの、片方の鏡像異性体に富んだ化合物、例えば、中間体又はプロゲステロンの分離は多様な方法に従って行われてよく、そのうちのいくつかは当技術分野において公知である。例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）及び超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）が鏡像異性体を分離するのに使用されうる。キラルＨＰＬＣ又はキラルＳＦＣに適したキラル固定相を有するクロマトグラフィーカラムが市販されている。代替的に、鏡像異性体は、（ｉ）キラル材料を用いて再結晶化又は錯体形成し、続いて鏡像異性を単離する方法、（ｉｉ）キラル補助剤を用いて誘導体化し、ジアステレオマーを分離した後、補助剤を切り離して鏡像異性体を回収する方法、（ｉｉｉ）一方の鏡像異性体を改変し、もう一方の鏡像異性体を実質的に不変のまま、片方の鏡像異性体に富んだ試薬、例えば、酵素又は酸化試薬のキラル還元での選択的反応によって分割し、続いて所望の鏡像異性体の分離をする方法などによって分離されうる。

本発明以前の方法では、中間体Ｕからのｅｎｔ−プロゲステロンの調製は、危険でコストのかかるオゾン分解工程の使用が必要であった。本発明の発明方法は、容易に入手可能な材料を利用し、純度が約＞９８％の化合物をもたらす。

略称及び頭字語
当該技術分野の通常の技能を有する有機化学者に使用される略称の包括的なリストは、The ACS Style Guide（第３版）又はthe Guidelines for Authors for the Journal of Organic Chemistryに載っている。前記リストの含まれる略称及び当該技術分野の有機化学者に利用される略称はすべて、参照により本明細書に組み込まれる。本発明のために、化学元素は元素の周期表（the Periodic Table of the Elements）、CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87に準拠して同定され、その各々は参照により本明細書にその全体が組み込まれる。

より具体的には、本開示全体を通して以下の略称が使用される場合、それらの略称は次の意味をもつ。
ａｔｍ気圧
ｂｒｓブロードシングレット
Ｂｕｃｈｉロータリーエバポレーター（登録商標）ビュッヒ・ラボアテヒニク株式会社
Ｃ摂氏
ＣＤＣｌ_３重水素化トリクロロメタン
セライト珪藻土濾過剤（登録商標）セライト・コーポレーション社
ｄダブレット
ｄｄダブルダブレット
ＤＩＢＡＬ−Ｈ水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＣＭジクロロメタン
ＤＭＩジメチル−２−イミダゾリジノン
ｇグラム
ｈ時間、時間（複数）
１ＨＮＭＲプロトン核磁気共鳴
ＨＰＬＣ高速液体クロマトグラフィー
Ｊ結合定数（ＮＭＲ分光法）
Ｌリットル
ＬＡＨ水素化アルミニウムリチウム
４７
ＬＧ脱離基
ＭモルＬ−１（モル濃度）
ｍマルチプレット
ＭＨｚメガヘルツ
分分、分（複数）
ｍＬミリリットル
ｐＭマイクロモル濃度
ｍｏｌモル
ＭＳ質量スペクトル、質量分析
ｍ／ｚ質量電荷比
Ｎ当量Ｌ−１（規定）
ＮＢＳＮ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＯＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド
ＮＭＲ核磁気共鳴
ｐＨ水素イオン濃度の負の対数
ｑカルテット
ＲＢＦ丸底フラスコ
ｒｔ室温
ＲＴ保持時間（ＨＰＬＣ）
ｒｔ室温
ｓシングレット
ｔトリプレット
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＴＬＣ薄層クロマトグラフィー
ＴｓＣｌ塩化トシル

以下の例で報告されるパーセント収率は、最低モル量で使用される出発成分に基づく。空気及び湿気に敏感な液及び溶液は、注射器又はカニューレを介して移送され、ゴム隔壁を通して反応容器に導入する。商用グレードの試薬及び溶媒はそれ以上精製されることなしに使用される。「減圧下で濃縮して」という用語は、１５ミリメートル水銀柱でのビュッヒロータリーエバポレーターの使用を指す。温度はすべて、換算せずに摂氏度（℃）で報告されている。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、プレコートガラス補強シリカゲル６０ＡＦ−２５４２５０ｐｍプレート上で行なった。

本発明の化合物の構造は以下の手順のうちの１つ以上を用いて確認する。

ＮＭＲ
下記の手順で示される場合、各化合物についてＮＭＲスペクトルを得る。得られたＮＭＲスペクトルは示された構造と一致した。

慣用の一次元ＮＭＲ分光法は３００ＭＨｚ又は５００ＭＨｚバリアン（登録商標）マーキュリー−プラス分光計で行なった。試料は重水素化溶媒に溶かした。化学シフトはｐｐｍスケールで記録され、１Ｈスペクトルに関してＤＭＳＯ−ｄ６に対する２．４９ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮに対する１．９３ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤに対する３．３０ｐｐｍ、ＣＤ２Ｃｌ２に対する５．３２ｐｐｍ、及びＣＤＣｌ３に対する７．２６ｐｐｍなどの適切な溶媒シグナルを基準とする。

材料
ＶＷＲＤｙａｓｔｉｒマグネチックスターラーをすべての反応に用いる。別段の記述がない限り、Ｐｙｒｅｘ（登録商標）ブランドのガラス製品を使用する。
実験作業過程で使用される薬品及び溶媒は、シグマアルドリッチ社、フィッシャーサイエンティフィック社、又はＥＭＤ社から購入され、別段の記述がない限り、使用される溶媒はＡＣＳ又はＨＰＬＣグレードのいずれかであり、この２つのグレードは互換的に用いられる。ＴＬＣ分析にはシリカ６０ゲルガラス補強ＴＬＣプレートがＥＭＤから購入される。

化合物Ａは、Battenberg, O. A.; Nodwell, M. B.; Sieber, S. A. J. Org. Chem., 2011, 76, 6075-6087の方法に従って調製した。乾燥した、スターラーバーを備えた１Ｌ容丸底フラスコ（ＲＢＦ）に、アルゴン雰囲気下で、２５０ｍＬのＡＣＳグレードのジクロロメタン（ＤＣＭ）（フィッシャーケミカル社）、１８．５ｍＬ、２００ｍｍｏｌの３−ペンチン−１−オール（シグマアルドリッチ社）、７６ｇ、４００ｍｍｏｌの塩化トルエンスルホニル（ＴｓＣｌ）、及び４５ｍＬのピリジン（フィッシャーケミカル社）を順次加えた。次に、反応を１８時間撹拌し、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）でモニターした。ＴＬＣ分析が反応が完了したこと示した後、反応混合物を２００ｍＬの飽和硫酸銅水溶液で反応を止めた。二相混合物を激しく振盪し、１Ｌ容分液漏斗を用いて分離した。有機相を集め、水相をさらにＤＣＭで７５ｍＬずつ２回抽出した。次に、合わせた有機相を炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）で洗浄する。水層を分離し、前述のようにＤＣＭで７５ｍＬずつ２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、２５０ｍＬ容焼結漏斗を通して１ＬｍＬＲＢＦに濾過する。濾過した残渣をさらなる１００ｍＬのＤＣＭで洗浄し、ＲＢＦに集めた溶液をロータリーエバポレーター（ビュッヒ社）にて真空下で減じて化合物Ａを透明な油として得た。重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）でのプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、以前に報告されているデータと一致した。（Fang, F.; Vogel, M.; Hines, J. V.; Bergmeier, S. C.; Org. Biomol. Chem., 2012, 10, 3080-3091を参照。）

化合物Ｂを、Snider, B. B.; Kirk, T. C.; J. Am. Chem. Soc., 1983, 105, 2364-2368の方法に従って調製した。乾燥した、スターラーバーを備えた５００ｍＬ容ＲＢＦに、アルゴン雰囲気下で、２００ｍＬのＡＣＳグレードアセトン（フィッシャーケミカル社）及び４８ｇ、２００ｍｍｏｌの化合物Ａを加えた。溶液を激しく撹拌し、氷浴で０℃に冷やし、すぐに３５ｇの臭化リチウムを５分かけて少しずつ加えた。さらに１０分後、氷浴を取り除き、反応を室温に戻し、さらに２４時間撹拌した。反応が完成していることがＴＬＣ分析から示された後に、反応混合物を２００ｍＬのヘキサン（ＥＭＩ）で希釈し、混合物をセライトの１インチプラグ（シグマアルドリッチ社）付きの２５０ｍＬ容焼結漏斗に通して５００ｍＬ容ＲＢＦに濾過した。次に、集めた濾液をロータリーエバポレーター（ビュッヒ社）にて真空下で減じて化合物Ｂを透明な油として得た。白色沈殿物があった場合、粗生成物をヘキサンに再び溶かし、作業手順を繰り返した。ＣＤＣｌ３中でのプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、以前に報告されているデータと一致した。（Lubell, W. D.; Jamison, T. F.; Rapoport, H. J. Org. Chem., 1990, 55, 3511-3522を参照。）

化合物Ｃを、Johnson, W. S.; Gravestock, M. B.; McCarry, B. E. J. Am. Chem. Soc., 1971, 93, 4332-4334の方法に従って調製した。乾燥した、スターラーバーを備えた５００ｍＬ容ＲＢＦにアルゴン雰囲気下で１２０ｍＬの蒸留ＴＨＦを加えた後、０．６２ｇ、３１ｍｍｏｌの削り状マグネシウム（シグマアルドリッチ社）を加え、混合物を室温で激しく撹拌した。化合物Ｂ（４．４１ｇ、３０ｍｍｏｌ）を一度に注射器を用いてフラスコに加え、反応混合物を室温で、３時間又は大部分のマグネシウムが消費されるまで撹拌し、すぐに反応混合物を氷浴で０℃に冷やした。一方で、乾燥した別の２５ｍＬ容ＲＢＦで、１０ｍＬの蒸留ＴＨＦ中の２．５６ｍＬ、３１ｍｍｏｌのメタクロレインを氷浴で０℃に冷やした。次に、メタクロレイン溶液をカニューレを介してグリニャール溶液に１０分かけて加えた。次いで、反応混合物を室温に戻し、１時間放置した。その後、反応混合物を７５ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を止め、１５０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。激しく振盪した後、次に二相混合物を分液漏斗で分離し、水相をさらに酢酸エチルで７５ｍＬずつ２回抽出した。次に、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で１００ｍＬ容焼結漏斗を介してセライトの１インチのプラグ及び１インチのフラッシュシリカ（シリカゲル６０、ＥＭＤ）に通して１Ｌ容ＲＢＦに濾過し、硫酸ナトリウム残渣をさらなる７５ｍＬの酢酸エチルで洗浄する。次に、集めた溶液をビュッヒロータリーエバポレーターにて真空下で減じて、化合物Ｃを淡い黄色の油として９０％収率及び＞９５％純度で得た。ＣＤＣｌ３中でのプロトンＮＭＲスペクトルは、以前に報告されているデータと一致した。（Apparu, M.; Barrelle, M. Bulletin de la Societe Chimique de France, 1983, 3-4, Pt. 2, 83-86を参照。）

化合物Ｄを、Johnson, W. S.; Gravestock, M. B.; McCarry, B. E. J. Am. Chem. Soc., 1971, 93, 4332-4334の方法に従って調製した。乾燥した、スターラーバーを備えた１５０ｍＬ容ＲＢＦに、アルゴン雰囲気下で、７モル当量のオルト酢酸トリメチル（シグマアルドリッチ社）中の４．１４ｇ、３０ｍｍｏｌの化合物Ｃの溶液を注射器を用いて加え、続いて１ｍｏｌ％のプロピオン酸（シグマアルドリッチ社）を加えた。反応容器を還流凝縮器に取り付け、次に混合物を加熱して、１２００ｍＬのＩｎｓｔａｔｈｅｒｍ（登録商標）油浴で１２時間還流した。次に、反応を油浴から取り出し、室温に冷やした。粗生成物混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、１Ｌ容分液漏斗によって水層を除去した後、さらに１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、続いて生成物混合物と合わせ、ビュッヒロータリーエバポレーターにて真空下で減じた。減圧下で短行程蒸留を介する精製により化合物Ｄを透明な油として７１％収率及び＞９５％純度で得た。1H NMR (500 MHz, CDCL3): δ = 5.19 (tq, J = 6.8, 1.2, 1H), 4.10 (q, J = 7.2, 2H), 2.44-2.35 (m, 2H), 2.32-2.27 (m, 2H), 2.18-2.08 (m, 4H), 1.76 (t, J = 2.4, 3H), 1.61 (bs, 3H), 1.23 (t, J = 7.10, 3H).

化合物Ｅを、Johnson, W. S.; Gravestock, M. B.; McCarry, B. E. J. Am. Chem. Soc., 1971, 93, 4332-4334の方法に従って調製した。乾燥した、スターラーバーを備えた１５０ｍＬ容ＲＢＦに、アルゴン雰囲気下で、５０ｍＬの蒸留ＴＨＦ及び２．０８ｇ、１０ｍｍｏｌの化合物Ｄを加え、混合物をドライアイス／アセトン浴で−７８℃に冷やした。１５分後、１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌの水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）のＴＨＦ中１Ｍ溶液を１０分かけて加え、次に反応混合物を２．５時間撹拌した。次に、反応を−７８℃にて１０分かけて５ｍＬのメタノールで反応を止め、次いで室温に戻した後、２０ｍＬの水を加えた。反応混合物を１Ｌ容分液漏斗を介して１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、水相をさらに酢酸エチルで５０ｍＬずつもう２回抽出し、合わせた抽出物を１００ｇの硫酸ナトリウムで乾燥させ、ビュッヒロータリーエバポレーターにて真空下で減じて粗生成物化合物Ｅを淡い黄色の油として得る。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＥＭＤ、１０：１ヘキサン／酢酸エチル）による精製により、化合物Ｅを透明な油として６４％収率及び＞９５％純度で得た。1H NMR (300 MHz, CDCL3): δ= 9.75 (t, J = 1.8, 1H), 5.20 (m, 1H), 2.52 (tm, J = 7.5, 2H), 2.32 (t, J = 7.5, 2H), 2.22-2.07 (m, 4H), 1.76 (t, J = 2.4, 3H), 1.62 (bs, 3H).

化合物Ｆを、Johnson, W. S.; Gravestock, M. B.; McCarry, B. E. J. Am. Chem. Soc., 1971, 93, 4332-4334の方法に従って調製した。乾燥した、スターラーバーを備えた１Ｌ容ＲＢＦに、アルゴン雰囲気下で、２５０ｍＬのエーテルを加え、続いて３．４２ｇ、９０ｍｍｏｌの水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ、シグマアルドリッチ社）を加えた。混合物を氷浴で０℃に冷やし、１５分後、５０ｍＬのエーテルに溶かした化合物Ｄ（９．０ｇ、４５ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えた。さらに１時間経過後又はＴＬＣ分析が反応の完了を示したとき、反応を１００ｍＬの１０重量％水酸化ナトリウム水溶液で５分かけて反応を止め、次に５０ｍＬの水で反応を止めた後、室温に戻した。反応混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、１Ｌ容分液漏斗を用いて水相をさらに酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を５０ｇの硫酸ナトリウムで乾燥させ、１００ｍＬ容焼結漏斗に通して濾過し、ロータリーエバポレーター（ビュッヒ社）にて真空下で減じて粗生成物化合物Ｆを透明な油として得る。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＥＭＤ、５：１ヘキサン／酢酸エチル）による精製により、化合物Ｆを透明な油として９２％収率及び＞９５％純度で得た。¹H NMR (500 MHz, CDCL3): δ= 5.22 (t, J = 6.8, 1H), 3.64 (t, J = 6.4, 2H), 2.21-2.11 (m, 4H), 2.08 (t, J = 7.5, 2H), t77 (bs, 3H), 1.68 (tt, J = 6.9, 6.9, 2H), 1.63 (s, 3H).

化合物ＧをBaughman, T. W.; Sworen, J. C.; Wagener, K. B. Tetrahedron, 2004, 60, 10943-10948の方法に従って調製した。乾燥した、スターラーバーを備えたＲＢＦに、アルゴン雰囲気下で、３５ｍＬのＤＣＭを加え、続いて３．８８ｇの四臭化炭素（シグマアルドリッチ社）及び２．５６ｇのトリフェニルホスフィン（シグマアルドリッチ社）を加えた。反応混合物を氷浴で０℃に冷やし、１５分後に１０ｍＬのＤＣＭに溶かした１．０６ｇの化合物Ｆを５分かけて加えた。さらに２時間経過した後又はＴＬＣ分析が反応の完了を示したとき、反応を１００ｍＬのヘキサンで希釈し、１００ｍＬ容焼結漏斗を介して１インチのセライトに通して５００ｍＬ容ＲＢＦに濾過した。溶液をビュッヒロータリーエバポレーターにて真空下で減じて、化合物Ｇを透明な油として得た。白色沈殿物があった場合、粗生成物をヘキサンに再び溶かし、１インチのフラッシュシリカ（シリカゲル６０、ＥＭＤ上のセライトの１インチのプラグに通して濾過し、真空下で減じて化合物Ｇを透明な油として９７％収率及び＞９５％純度で得た。¹H NMR (500 MHz, CDCL3): δ= 5.21 (t, J = 6.8, 1H), 3.38 (t, J = 6.8, 2H), 2.20-2.11 (m, 6H), t98-t90 (m, 2H), t77 (bs, 3H), 1.61 (s, 3H).

化合物Ｈを、Dixon, T. A.; Steele, K. P.; Weber, W. P. J. Organomet. Chem. 1982, 231, 299-305の方法に従って調製した。乾燥した、スターラーバーを備えた１００ｍＬ容ＲＢＦに、アルゴン雰囲気下で、２０ｍＬの蒸留ＴＨＦを加え、続いて５０ｍｇの削り状マグネシウム（シグマアルドリッチ社）を加え、混合物を室温で激しく撹拌した。５ｍＬの蒸留ＴＨＦ中の化合物Ｇ（０．４６ｇ、２ｍｍｏｌ）をフラスコに注射器を用いて一度に加え、反応混合物を室温で３時間又は大部分のマグネシウムが消費されるまで撹拌し、すぐに５ｍＬの蒸留ＴＨＦに溶かした０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌのｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシランを、注射器を用いて一度に加え、反応を室温でさらに３時間撹拌した。その後、反応混合物を５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を止め、１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、分液漏斗に移した。激しく振盪した後、次に二相混合物を分離し、水相をさらに酢酸エチルで５０ｍＬずつ２回抽出した。次に合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で、１００ｍＬ容焼結漏斗を介してセライトの１インチのプラグ及び１インチのフラッシュシリカ（シリカゲル６０、ＥＭＤ）に通して５００ｍＬ容ＲＢＦに濾過し、硫酸ナトリウム残渣をさらなる５０ｍＬの酢酸エチルで洗浄する。次に、集めた溶液をビュッヒロータリーエバポレーターにて真空下で減じて粗製化合物Ｈを透明な油として得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＥＭＤ、ヘキサン）による精製により、化合物Ｈを透明な油として７６％収率及び＞９５％純度で得た。1H NMR (300 MHz, CDCL3): δ= 7.79-7.73 (m, 4H), 7.49-7.36 (m, 6H), 5.16 (t, J = 63, 1H), 2.24-2.09 (m, 4H), 1.96 (t, J = 7.5, 2H), 1.78 (t, J = 2.4, 3H), 1.60 (bs, 3H), 1.48-1.33 (m, 2H), 1.14 (s, 9H), 0.87 (t, J = 7.2, 2H).

乾燥した、スターラーバーを備えた丸底フラスコに、アルゴン雰囲気下で５ｍＬのアセトニトリル中の０．２２８ｇの化合物Ｇを加えた。この溶液に０．２６２ｇのトリフェニルホスフィンを加えた。還流凝縮器を取り付け、反応をアルゴン下で４８時間加熱して還流した。室温に冷やした後、溶媒を真空下で除去した。ベンゼン（３０ｍＬ）を加え、反応を−２０℃で３０分間冷やした。この後、生成物を濾過して白色の固体として５７％収率及び＞９０％純度で取り出した。¹H NMR (300 MHz, CDCL3): δ= 7.90-7.60 (m, 15H), 5.21-5.10 (m, 1H), 3.80-3.65 (m, 2H), 2.29 (t, J = 6.6, 2H), 2.17-2.02 (m, 4H), 1.87 (s, 3H), 1.65-1.80 (m, 2H), 1.60 (s, 3H).

化合物Ｊを、Bliese, M.; Cristiano, D.; Tsanaktsidis, J. Aust. J. Chem., 1997, 50, 1043-1045の方法に従って調製した。乾燥した、スターラーバーを備えた１Ｌ容ＲＢＦに、アルゴン雰囲気下で６０ｍＬのメタノール（アルドリッチ社、ＨＰＬＣグレード）を加え、続いて０．９９ｍＬ、１０ｍｍｏｌの３−メチルシクロペンテノン及び１．７６２ｇ、９．９ｍｍｏｌのＮ−ブロモスクシンイミドに加えた。反応混合物を氷浴で１５分かけて０℃に冷やし、すぐに濃硫酸（０．２当量）を加え、反応を３時間撹拌し、その時間かけて室温に戻した。その後、５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム及び４０ｍＬのＤＣＭを加える。混合物を分液漏斗に移した。激しく振盪した後、次に二相混合物を分離し、水相をさらにＤＣＭで５０ｍＬずつ２回抽出した。次に、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で、１００ｍＬ容焼結漏斗を介してセライトの１インチのプラグ及び１インチのフラッシュシリカ（シリカゲル６０、ＥＭＤ）に通して５００ｍＬ容ＲＢＦに濾過し、硫酸ナトリウム残渣をさらなる５０ｍＬのＤＣＭで洗浄する。次に、集めた溶液をビュッヒロータリーエバポレーターにて真空下で減じて粗製化合物Ｊを淡い黄色の固体として得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＥＭＤ、ヘキサン）による精製により、化合物Ｊをクリーム色の結晶として８５％収率及び＞９８％純度で得た。ＣＤＣｌ３中での１ＨＮＭＲスペクトルは、以前に報告されているデータと一致した。（Bliese, M.; Cristiano, D.; Tsanaktsidis, J. Aust. J. Chem., 1997, 50, 1043-1045を参照。）

化合物Ｋを、Richter, A.; Hedberg, C.; Waldmann, H. J. Org. Chem., 2011, 76, 6694-6702の方法に従って調製した。スターラーバーを備えた５００ｍＬ容ＲＢＦに、アルゴン雰囲気下で、２００ｍＬのオルト酢酸トリエチル（アルドリッチ社）、７．８ｇ、４０ｍｍｏｌの化合物Ｊ、及び３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌのパラトルエンスルホン酸を加えた。反応混合物を室温で３時間又はＴＬＣ分析が反応の完了を示すまで撹拌し、生成物を真空下で留去して化合物Ｋを透明な油として得た。該透明な油は冷やすと８８％収率、＞９６％純度で白色の固体に凝固した。ＣＤＣｌ３中での１ＨＮＭＲスペクトルは、以前に報告されているデータと一致した。（Richter, A.; Hedberg, C.; Waldmann, H. J. Org. Chem., 2011, 76, 6694-6702を参照。）

化合物Ｌを、McDougal, P. G.; Rico, J. G.; Oh, Y.-I.; Condon, B. J. Org. Chem., 1986, 51, 3388-3390の手順に従って調製した。乾燥した２５０ｍＬ容ＲＢＦ、アルゴン雰囲気下で室温にて、１００ｍＬの蒸留ＴＨＦ及び２．１ｇの水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散；アルドリッチ社）を加えた。混合物を激しく撹拌し、１，３−プロパンジオール（４．０ｇ、５０ｍｍｏｌ；アルドリッチ社）を注射器を用いて１０分かけて加えた。反応を４５分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（７．９ｇ、５２．７ｍｍｏｌ；アルドリッチ社）を５分かけて少しずつ加えた。次に、反応を室温で４５分間さらに撹拌した後、２０ｍＬの１０％炭酸ナトリウム水溶液でゆっくりと反応を止めた。次に、この混合物を分液漏斗に移した。激しく振盪した後、二相混合物を分離し、水相をさらにエーテルで５０ｍＬずつ２回抽出した。次に、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で、１００ｍＬ容焼結漏斗を介してセライトの１インチのプラグ及び１インチのフラッシュシリカ（シリカゲル６０、ＥＭＤ）に通して５００ｍＬ容ＲＢＦに濾過し、硫酸ナトリウム残渣をさらなる５０ｍＬのエーテルで洗浄する。次に、集めた溶液をビュッヒロータリーエバポレーターにて真空下で減じて、化合物Ｌを淡い黄色の油として９９％収率及び＞９５％純度で得た。ＣＤＣｌ３中での１ＨＮＭＲスペクトルは以前に報告されているデータと一致した。（McDougal, P. G.; Rico, J. G.; Oh, Y.-I.; Condon, B. J. Org. Chem., 1986, 51, 3388-3390を参照。）

化合物Ｍを、Jakobsche, C. E.; Peris, G.; Miller, S. J. Angew. Chemie., Int. Ed., 2008, 47, 6707の手順に従って調製した。乾燥した１００ｍＬ容ＲＢＦに、アルゴン雰囲気下で室温にて、２５ｍＬのＨＰＬＣグレードＤＣＭ、０．８１ｇ（５ｍｍｏｌ）の化合物Ｌ、０．３７ｇ（５．５ｍｍｏｌ）のイミダゾール（アルドリッチ社）、１．４５ｇ（５．５ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン（アルドリッチ社）、及び１．４ｇ（５．５ｍｍｏｌ）のヨウ素（フィッシャーケミカル社）を加えた。次に、反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、ヘキサン（１００ｍＬ）で希釈し、真空下で、１００ｍＬ容焼結漏斗を介して、セライトの１インチのプラグ及び２インチのフラッシュシリカ（シリカゲル６０、ＥＭＤ）に通して５００ｍＬ容ＲＢＦに濾過した。次に、集めた溶液をビュッヒロータリーエバポレーターにて真空下で減じて、化合物Ｍを光透明な（light clear）油として８０％収率及び＞９５％純度で得た。残留トリフェニルホスフィンは、生成物をヘキサンに再溶解し、別のセライト／シリカプラグに通して上記にように濾過することによって除去しうる。ＣＤＣｌ３中での１ＨＮＭＲスペクトルは、以前に報告されているデータと一致した。（Jakobsche, C. E.; Peris, G.; Miller, S. J. Angew. Chemie., Int. Ed., 2008, 47, 6707を参照。）

化合物Ｎを、ＤＭＩに代わるＨＭＰＡで改変して、Smith III, A. B.; Branca, S. J.; Pilla, N. N.; Guaciaro, M. A. J. Org. Chem., 1982, 47, 1855-1869の手順に従って調製した。（Lo, C.-C.; Chao, P.-M. J. Chem. Ecology., 1990, 16, 3245-3253を参照。）乾燥した、スターラーバーを備えた１００ｍＬ容ＲＢＦに、アルゴン雰囲気下で２５ｍＬの蒸留ＴＨＦを加え、次にドライアイス浴で−７８℃に冷やした。次に、３．４４ｍＬ、５．５ｍｍｏｌの１．６Ｍｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（アルドリッチ社）を注射器を用いて加え、溶液をさらに１５分撹拌した。次に、化合物Ｋ（１．１ｇ、５ｍｍｏｌ）を５ｍＬの蒸留ＴＨＦに５分かけて加え、反応を−７８℃でさらに１時間撹拌した。この後、３当量の１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）（１．７１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下し、続いて３０分後、５ｍＬのＴＨＦに溶かした１．３６ｇ、５ｍｍｏｌの化合物Ｍを１０分かけて加えた。次に、ＴＬＣ分析が出発材料の完全な消費を示すまで反応を撹拌し、その間−５５℃に温め、その後２５ｍＬの飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液で反応を止めた。次に、反応混合物を室温に温めて、７５ｍＬのエーテルで希釈し、混合物を分液漏斗に移した。激しく振盪した後、次に二相混合物を分離し、水相をさらにエーテルで５０ｍＬずつ２回抽出した。次に、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で、１００ｍＬ容焼結漏斗を介してセライトの１インチのプラグ及び１インチのフラッシュシリカ（シリカゲル６０、ＥＭＤ）に通して５００ｍＬ容ＲＢＦに濾過し、硫酸ナトリウム残渣をさらなる５０ｍＬの酢酸エチルで洗浄する。次に、集めた溶液をビュッヒロータリーエバポレーターにて真空下で減じて、粗製化合物Ｎを淡い黄色の油として得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＥＭＤ、５：１ヘキサン／酢酸エチル）による精製により、化合物Ｎを淡黄色の油として４５％収率及びＧＣ−ＭＳによる純度＞９８％で得た。GC-MS: 10.57分, m[H]+ = 313.2

中間体Ｎの組合せ合成（Combined Synthesis）
「組合せ合成」とも呼ばれることがある化合物Ｎの代替合成を下記スキーム１０に示す。

スキーム１０の５つの工程各々の詳細な説明を以下に提供する。

（工程１）
窒素雰囲気下で、３−メチル−２−シクロペンテン−１−オン（１．０当量）及びＭｅ０Ｈ（６．０体積）を反応装置に撹拌しながら入れる。１５２５℃のＮＢＳ（０．９９当量）をバッチで入れ、次に５℃未満の濃Ｈ２ＳＯ４（０．０２当量）を入れる。反応完了がＴＬＣで示されるまで、系を１５〜２５℃で撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３（６．０体積）及びＤＣＭ（４．０体積）を系に入れ、１０分間撹拌する。分離し、水層をＤＣＭ（２．０体積）で２回抽出する。有機層を合わせ、ブライン（６．０体積）で洗う。分離し、有機層を回収する。濃ＨＣｌ（２．５体積）を有機層に入れ、室温で２０時間撹拌し、水層をＤＣＭ（２．０体積）で２回分離及び抽出する。有機層を合わせ、ブライン（６．０体積）で洗う。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。濾過し、濾液を真空下で３０３５℃にて濃縮する。残渣をＰＥ／ＥＡ＝０．８体積／１．２体積に再結晶化させて中間体Ｊの固体生成物を得た。収率は８５％であった。

（工程２）
中間体Ｊ（１．０当量）、オルトギ酸トリエチル（３．５当量）、グリコール（７．０当量）、及びＴｓＯＨ（０．０１当量）をＮ２下で反応装置に入れる。２０〜２５℃で１６時間撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３（５．０体積）及びシクロヘキサン（４．０体積）を系に入れた。１０分間撹拌し、分離する。水層をシクロヘキサン（３．０体積）で２回抽出し、有機層を合わせる。有機層をブライン（４．０体積）で洗う。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。濾過し、真空下で濾液を濃縮する。残渣を５ｍｍＨｇ下で蒸留して中間体Ｋの生成物を得る。収率は８８％であった。

（工程３）
プロパンジオール（４．０当量）、ＴＨＦ（８．０体積）、及びイミダゾール（１．０当量）を反応装置に入れる。ＴＢＳＣｌ（１．０当量）を−２〜２℃で滴下し入れ、−２〜２℃で２時間撹拌し、次いで２０〜２５℃で３時間撹拌する。水（１０．０体積）及びＥＡ（５．０体積）を系に入れる。１０分間撹拌し、分離する。水層をＥＡ（２．０体積）で２回抽出し、有機層を合わせる。有機層をブライン（４．０体積）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濾過し、濾液を真空下で濃縮して、そのまま次の工程で使用される中間体Ｌの粗生成物を得る。

（工程４）
粗製中間体Ｌ（１．０当量）、ＤＣＭ（１０．０体積）、イミダゾール（１．５当量）、及びＰＰｈ３（１．５当量）を反応装置に入れる。
１２（１．５当量）を０〜５℃で入れ、０〜５℃で０．５時間撹拌し、次いで２０２５℃で０．５時間撹拌する。水（５．０体積）を系に入れ、１０分間撹拌する。分離し、有機層をブライン（５．０体積）で２回洗う。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残渣をカラムで精製して中間体Ｍの油生成物を得た。２つの工程に関する収率は８０％であった。

（工程５）
中間体Ｋ（１．０当量）及びＴＨＦ（１０．０体積）を反応装置にＮ２下で入れる。系を−７８℃未満に冷やす。ｎ−ＢｕＬｉ（１．５当量）を−７０℃未満で滴下して入れ、１時間撹拌する。ＨＭＰＡ（３．０当量）を−６５℃未満で滴下して入れ、０．５時間撹拌する。ＰＨ−ＰＲＶ−１３０１−１０２（１．０当量）を−６５℃未満で滴下して入れ、−６０〜５０℃で５時間撹拌する。水（２０．０体積）及びＥＡ（５．０体積）を入れる。１０分間撹拌し、分離する。水層をＥＡ（２．０体積）で２回抽出し、有機層を合わせる。有機層をブライン（５．０体積）で洗う。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。濾過し、濾液を真空下で濃縮して中間体Ｍの粗生成物を得る（粗収率〜＝９６％及び純度〜．５５％）。

スターラーバーを備えた５００ｍＬ容ＲＢＦに、アルゴン雰囲気下で室温にて、１５０ｍＬのＴＨＦ（ＡＣＳグレード）、１５．６ｇ、５０ｍｍｏｌの化合物Ｎ、及び１００ｍＬのフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）のＴＨＦ中１Ｍ溶液（シグマアルドリッチ社）を加える。反応を室温で４時間又はＴＬＣ分析が反応の完了を示すまで撹拌し、その時点ですぐに１５０ｍＬの水及び１５０ｍＬの酢酸エチルを順次加える。次に、この混合物を分液漏斗に移す。激しく振盪した後、二相混合物を分離し、水相をさらに酢酸エチルで５０ｍＬずつ２回抽出する。次に、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で１００ｍＬ容焼結漏斗を介してセライトの１インチのプラグに通して５００ｍＬ容ＲＢＦに濾過し、硫酸ナトリウム残渣をさらなる５０ｍＬの酢酸エチルで洗浄する。次に、集めた溶液をビュッヒロータリーエバポレーターにて真空下で減じて化合物Ｏを得る。

化合物Ｐは、Lubell, W. D.; Jamison, T. F.; Rapoport, H. J. Org. Chem., 1990, 55, 3511-3522の手順を改変することによって調製されうる。スターラーバーを備えた５００ｍＬ容ＲＢＦに、アルゴン雰囲気下で室温にて、２００ｍＬの蒸留ＤＣＭ、９．９ｇ、５０ｍｍｏｌの化合物Ｏ、及び４２．２ｇ、１００ｍｍｏｌのトリフェニルジブロモホスホラン（シグマアルドリッチ社）を加える。反応混合物を室温で撹拌し、ＴＬＣ分析でモニターする。発熱を防ぐために始めは氷浴を加えてもよい。ＴＬＣ分析が反応の完了を示すとすぐに、反応混合物を、真空下で１００ｍＬ容焼結漏斗を介してセライトの１インチのプラグ及び１インチのフラッシュシリカ（シリカゲル６０、ＥＭＤ）に通して５００ｍＬ容ＲＢＦに濾過する。次に、集めた溶液をビュッヒロータリーエバポレーターにて真空下で減じて化合物Ｐを得る。白い沈殿物がある場合、粗生成物をヘキサンに再び溶かし、１インチのフラッシュシリカ（シリカゲル６０、ＥＭＤ）の上のセライトの１インチのプラグに通して濾過し、真空下で減じて化合物Ｐを得る。

化合物Ｑは、Lubell, W. D.; Jamison, T. F.; Rapoport, H. J. Org. Chem., 1990, 55, 3511-3522及びByrne, P. A.; Gilheany, D. G. J. Am. Chem. Soc., 2012, 134, 9225-9239の手順を改変した手順により調製されうる。

スターラーバーを備えた５００ｍＬ容ＲＢＦに、アルゴン雰囲気下で室温にて、２００ｍＬの蒸留ＤＣＭ、９．９ｇ、５０ｍｍｏｌの化合物Ｏ及び４２．２ｇ、１００ｍｍｏｌのトリフェニルジブロモホスホラン（シグマアルドリッチ社）を加える。反応混合物を室温で撹拌し、ＴＬＣ分析でモニターする。発熱を防ぐために始めは氷浴を加えてもよい。ＴＬＣ分析が反応の完了を示すとすぐに、反応混合物をビュッヒロータリーエバポレーターに直接移し、真空下で減じる。残渣を２００ｍＬのＡＣＳグレードトルエンに吸収させ、２６．２ｇ、１００ｍｍｏｌのトリフェニルホスフィンを加える。反応混合物をさらに２４時間又はＴＬＣ分析が完了を示すまで撹拌する。次に、反応混合物をビュッヒロータリーエバポレーターに直接移し、真空下で減じる。次に、残渣をヘキサン／酢酸エチルの５：１混合物に吸収させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＥＭＤ、ヘキサン／酢酸エチル溶媒系）で精製して化合物Ｑを得る。

化合物Ｒは、Dixon, T. A.; Steele, K. P.; Weber, W. P. J. Organomet. Chem. 1982, 231, 299-305の手順を改変することによって調製されうる。乾燥した、マグネチックスターラーバーを備えた２５０ｍＬ容ＲＢＦに、アルゴン雰囲気下で１００ｍＬの蒸留ＴＨＦを加え、続いて０．４８ｇ、２０ｍｍｏｌの削り状マグネシウム（シグマアルドリッチ社）を加え、混合物を室温で激しく撹拌する。１０ｍＬの蒸留ＴＨＦ中の化合物Ｐ（４．９６ｇ、１９ｍｍｏｌ）をフラスコに注射器を用いて一度に加え、反応混合物を室温で３時間又は大部分のマグネシウムが消費されるまで撹拌し、その時点で１０ｍＬの蒸留ＴＨＦに溶かし、４．４７ｍＬ、２１ｍｍｏｌのｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシランを注射器を用いて一度に加え、反応を室温でさらに３時間撹拌する。その後反応混合物を５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を止め、１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、分液漏斗に移す。激しく振盪した後、次に二相混合物を分離し、水相をさらに酢酸エチルで５０ｍＬずつ２回抽出する。次に、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で１００ｍＬ容焼結漏斗を介してセライトの１インチのプラグ及び１インチのフラッシュシリカ（シリカゲル６０、ＥＭＤ）に通して５００ｍＬ容ＲＢＦに濾過し、硫酸ナトリウム残渣をさらなる５０ｍＬの酢酸エチルで洗浄する。次に、集めた溶液をビュッヒロータリーエバポレーターにて真空下で減じる。次に、残渣をヘキサン／酢酸エチルの５：１混合物に吸収させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＥＭＤ、ヘキサン／酢酸エチル溶媒系）により精製して化合物Ｒを得る。

中間体Ｓの合成

化合物Ｓは、Miyata, 0.; Muroya, K.; Kobayashi, T.; Yamanaka, R.; Kajisa, S.; Koide, J.; Naito, T. Tetrahedron, 2002, 58, 4459-4479の手順を改変することによって調製されうる。スターラーバーを備えた２５０ｍＬ容ＲＢＦに、アルゴン雰囲気下で４０ｍＬの蒸留ＤＣＭ及び０．７７ｍＬ、９ｍｍｏｌの塩化オキサリル（シグマアルドリッチ社）を加える。反応混合物をドライアイス浴で−７８℃に冷やした。次に、１．２５ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌのジメチルスルホキシド（シグマアルドリッチ社）を注射器で滴下し、反応をさらに１０分間撹拌する。この後、１０ｍＬのＤＣＭに溶かした、０．８７ｇ、４．５ｍｍｏｌの化合物Ｎの溶液を注射器を用いて加え、反応をさらに１５分間撹拌し、その時点で２．５ｍＬのトリエチルアミン（シグマアルドリッチ社）を注射器を用いて５分かけて加える。反応をさらに１５分間撹拌した後、０℃に温める。ＴＬＣ分析が反応の完了を示した後、混合物をシリカゲルカラム（シリカゲル６０、ＥＭＤ）に直接移し、化合物Ｓをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル溶媒系）を介して単離する。

化合物Ｔは、Johnson, W. S.; Gravestock, M. B.; McCarry, B. E. J. Am. Chem. Soc., 1971, 93, 4332-4334の手順を改変することによって調製されうる。乾燥した２５０ｍＬ容ＲＢＦ、アルゴン雰囲気下で室温にて、１００ｍＬの蒸留ＴＨＦ及び１０Ａ４ｇ、２０ｍｍｏｌの化合物Ｑを加える。次に、結果として得た溶液を１１．１１ｍＬ、２０ｍｍｏｌのジブチルエーテル中の１．８Ｍフェニルリチウム（シグマアルドリッチ社）で処理し、１５分後にドライアイス浴で−７８℃に冷やす。さらに１５分後、５ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶かした、２．６８ｇ、２０ｍｍｏｌの化合物Ｅを注射器を用いて加え、装置を低温保持装置に移動することによって反応混合物を−３０℃に温める。次に、別の同等の１．８Ｍフェニルリチウムを加えた後、過剰のメタノールを加え、温度を−３０℃に維持する。５分間撹拌した後、反応を室温に戻し、４０ｍＬの水を加え、反応混合物を１Ｌ容分液漏斗に移し、そこに２００ｍＬの酢酸エチルを加える。激しく振盪した後、二相混合物を分離し、水相をさらに酢酸エチルで５０ｍＬずつ２回抽出する。次に、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で１００ｍＬ容焼結漏斗を介してセライトの１インチのプラグに通して１Ｌ容ＲＢＦに濾過し、硫酸ナトリウム残渣をさらなる５０ｍＬのエーテルで洗浄する。次に、集めた溶液をビュッヒロータリーエバポレーターにて真空下で減じる。次に、残渣をヘキサン／酢酸エチルの５：１混合物に吸収させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＥＭＤ、ヘキサン／酢酸エチル溶媒系）により精製して化合物Ｔを得る。
中間体Ｉ及び中間体Ｓからの）中間体Ｔの合成

また、化合物Ｔは、異なる出発材料を用いて、Johnson, W. S.; Gravestock, M. B.; McCarry, B. E. J. Am. Chem. Soc., 1971, 93, 4332-4334の手順を改変することにより調製しうる。乾燥した２５０ｍＬ容ＲＢＦに、アルゴン雰囲気下で室温にて、１００ｍＬの蒸留ＴＨＦ及び７．７６ｇ、２０ｍｍｏｌの化合物Ｉを加える。次に、結果として得た溶液を１１．１１ｍＬ、２０ｍｍｏｌのジブチルエーテル中の１．８Ｍフェニルリチウム（シグマアルドリッチ社）で処理し、１５分後にドライアイス浴で−７８℃に冷やす。さらに１５分後、５ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶かした、３．９２ｇ、２０ｍｍｏｌの化合物Ｓを注射器を用いて加え、装置を低温保持装置に移動することによって反応混合物を−３０℃に温める。次に、別の同等の１．８Ｍフェニルリチウムを加えた後、過剰のメタノールを加え、温度を−３０℃に維持する。５分間撹拌した後、反応を室温に戻し、４０ｍＬの水を加え、反応混合物を１Ｌ容分液漏斗に移し、そこに２００ｍＬの酢酸エチルを加える。激しく振盪した後、二相混合物を分離し、水相をさらに酢酸エチルで５０ｍＬずつ２回抽出する。次に、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で１００ｍＬ容焼結漏斗を介してセライトの１インチのプラグに通して１Ｌ容ＲＢＦに濾過し、硫酸ナトリウム残渣をさらなる５０ｍＬのエーテルで洗浄する。次に、集めた溶液をビュッヒロータリーエバポレーターにて真空下で減じる。次に、残渣をヘキサン／酢酸エチルの５：１混合物に吸収させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＥＭＤ、ヘキサン／酢酸エチル溶媒系）により精製して化合物Ｔを得る。

化合物Ｔは、W. Adam, C. M. Ortega-Schulte, Synlett, 2003, 414-416 and A. Barbero, Y. Blanco, C. Garcia, Synthesis, 2000, 1223-1228の手順を改変することにより調製しうる。乾燥した２５０ｍＬ容ＲＢＦ、アルゴン雰囲気下で室温にて、１００ｍＬの蒸留ＴＨＦ及び９．８２ｇ、２０ｍｍｏｌの化合物Ｈを加える。次に、結果として得た溶液をドライアイス浴で−７８℃に冷やし、１４．２９ｍＬ、２０ｍｍｏｌのシクロヘキサン中の１．４Ｍｓｅｃ−ブチルリチウム（シグマアルドリッチ社）を５分かけて加える。さらに４５分後、５ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶かした、３．９２ｇ、２０ｍｍｏｌの化合物Ｓを注射器を用いて加え、反応混合物を室温に温める。さらに２時間撹拌した後、反応を１５０ｍＬのエーテルで希釈し、次に４０ｍＬの水を加え、反応混合物を１Ｌ容分液漏斗に移す。激しく振盪した後、二相混合物を分離し、水相をさらにエーテルで５０ｍＬずつ２回抽出する。次に、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で１００ｍＬ容焼結漏斗を介してセライトの１インチのプラグに通して１Ｌ容ＲＢＦに濾過し、硫酸ナトリウム残渣をさらなる５０ｍＬのエーテルで洗浄する。次に、集めた溶液をビュッヒロータリーエバポレーターにて真空下で減じる。次に、残渣をヘキサン／酢酸エチルの５：１混合物に吸収させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＥＭＤ、ヘキサン／酢酸エチル溶媒系）により精製して化合物Ｔを得る。

化合物Ｔは、異なる出発材料を用いて、W. Adam, C. M. Ortega-Schulte, Synlett, 2003, 414-416 and A. Barbero, Y. Blanco, C. Garcia, Synthesis, 2000, 1223-1228の手順を改変することにより調製しうる。乾燥した２５０ｍＬ容ＲＢＦ、アルゴン雰囲気下で室温にて、１００ｍＬの蒸留ＴＨＦ及び８．４ｇ、２０ｍｍｏｌの化合物Ｒを加える。次に、結果として得た溶液をドライアイス浴で−７８℃に冷やし、１４．２９ｍＬ、２０ｍｍｏｌのシクロヘキサン中の１．４Ｍｓｅｃ−ブチルリチウム（シグマアルドリッチ社）を５分かけて加える。さらに４５分後、５ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶かした、２．６８ｇ、２０ｍｍｏｌの化合物Ｅを注射器を用いて加え、反応混合物を室温に温める。さらに２時間撹拌した後、反応を１５０ｍＬのエーテルで希釈し、次に４０ｍＬの水を加え、反応混合物を１Ｌ容分液漏斗に移す。激しく振盪した後、二相混合物を分離し、水相をさらにエーテルで５０ｍＬずつ２回抽出する。次に、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で１００ｍＬ容焼結漏斗を介してセライトの１インチのプラグに通して１Ｌ容ＲＢＦに濾過し、硫酸ナトリウム残渣をさらなる５０ｍＬのエーテルで洗浄する。次に、集めた溶液をビュッヒロータリーエバポレーターにて真空下で減じる。次に、残渣をヘキサン／酢酸エチルの５：１混合物に吸収させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＥＭＤ、ヘキサン／酢酸エチル溶媒系）により精製して化合物Ｔを得る。

化合物Ｔは、異なる出発材料を用いて、Johnson, W. S.; Gravestock, M. B.; McCarry, B. E. J. Am. Chem. Soc., 1971, 93, 4332-4334の手順を改変することにより調製しうる。乾燥した２５０ｍＬ容ＲＢＦ、アルゴン雰囲気下で室温にて、１００ｍＬの蒸留ＴＨＦ及び７．７６ｇ、２０ｍｍｏｌの化合物Ｉを加える。次に、結果として得た溶液を１１．１１ｍＬ、２０ｍｍｏｌのジブチルエーテル中の１．８Ｍフェニルリチウム（シグマアルドリッチ社）で処理し、１５分後にドライアイス浴で−７８℃に冷やす。さらに１５分後、５ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶かした、２０ｍｍｏｌの化合物Ｙを注射器を用いて加え、装置を低温保持装置に移動することによって反応混合物を−３０℃に温める。次に、別の同等の１．８Ｍフェニルリチウムを加えた後、過剰のメタノールを加え、温度を−３０℃に維持する。５分間撹拌した後、反応を室温に戻し、４０ｍＬの水を加え、反応混合物を１Ｌ容分液漏斗に移し、そこに２００ｍＬの酢酸エチルを加える。激しく振盪した後、二相混合物を分離し、水相をさらに酢酸エチルで５０ｍＬずつ２回抽出する。次に、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で１００ｍＬ容焼結漏斗を介してセライトの１インチのプラグに通して１Ｌ容ＲＢＦに濾過し、硫酸ナトリウム残渣をさらなる５０ｍＬのエーテルで洗浄する。次に、集めた溶液をビュッヒロータリーエバポレーターにて真空下で減じる。次に、残渣をヘキサン／酢酸エチルの５：１混合物に吸収させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＥＭＤ、ヘキサン／酢酸エチル溶媒系）により精製して化合物Ｔを得る。

化合物Ｕは、Johnson, W. S.; Gravestock, M. B.; McGarry, B. E. J. Am. Chem. Soc., 1971, 93, 4332-4334の手順を改変することによりラセミ体で調製されうる。乾燥した、スターラーバーを備えた２５０ｍＬ容ＲＢＦに、アルゴン雰囲気下で室温にて、１００ｍＬの蒸留エーテル及び５．６８ｇ、２０ｍｍｏｌの化合物Ｔを加える。次に、結果として得た溶液を室温にて、２５ｍＬ、４０ｍｍｏｌのエーテル中の１．６Ｍメチルリチウム（シグマアルドリッチ社）で処理し、反応混合物をＴＬＣでモニターする。出発材料のすべてが消費されるとすぐに、反応を２５ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を止め、１Ｌ容分液漏斗に移し、そこにさらに２００ｍＬのエーテルを加える。激しく振盪した後、二相混合物を分離し、水相をさらにエーテルで５０ｍＬずつ２回抽出する。次に、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で１００ｍＬ容焼結漏斗を介してセライトの１インチのプラグに通して１Ｌ容ＲＢＦに濾過し、硫酸ナトリウム残渣をさらなる５０ｍＬのエーテルで洗浄する。次に、集めた溶液をビュッヒロータリーエバポレーターにて真空下で減じ、粗製アルコールは不安定なため、さらに精製することなく使用する。

よって、スターラーバーを備えた５００ｍＬ容ＲＢＦ中で、アルゴン下で粗製アルコールを２００ｍＬの蒸留ジクロロエタン（ＤＣＥ）に吸収させ、そこに５９．５ｇの炭酸エチレンを加える。次に、この混合物を氷浴で０℃に冷やし、３７ｍＬのトリフルオロ酢酸を注射器を用いて加える。反応混合物を３時間撹拌した後、水メタノール（５０ｍＬ）中の過剰の炭酸カリウムを加え、反応混合物を１Ｌ容分液漏斗に移す。激しく振盪した後、二相混合物を分離し、水相をさらにエーテルで５０ｍＬずつ２回抽出する。次に、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で１００ｍＬ容焼結漏斗を介してセライトの１インチのプラグに通して１Ｌ容ＲＢＦに濾過し、硫酸ナトリウム残渣をさらなる５０ｍＬのエーテルで洗浄する。次に、集めた溶液をビュッヒロータリーエバポレーターにて真空下で減じる。次に、残渣をヘキサン／酢酸エチルの５：１混合物に吸収させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＥＭＤ、ヘキサン／酢酸エチル溶媒系）により精製して化合物Ｕをラセミ混合物として得る。化合物Ｕの鏡像異性体は分離されて、片方の鏡像異性体に富んだｅｎｔ−プロゲステロンのさらなる合成で用いる片方の鏡像異性体に富んだ化合物Ｕを提供できる。

工程Ｉは、Yang, D.; Zhang, C. J. Org. Chem., 2001, 66, 4814-4818の手順を改変することにより調製されうる。工程ｉｉは、Johnson, W. S.; Gravestock, M. B.; McCarry, B. E. J. Am. Chem. Soc., 1971, 93, 4332-4334の手順を改変することにより調製されうる。スターラーバーを備えた２５０ｍＬ容ＲＢＦに、アルゴン雰囲気下で室温にて、１００ｍＬのＤＣＥ／Ｈ２０の１：１混合物、５．６８ｇ、２０ｍｍｏｌの化合物Ｕ、０．１４５ｇ、０．７ｍｍｏｌの塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（シグマアルドリッチ社）、及び８．５６ｇ、４０ｍｍｏｌの過ヨウ素酸ナトリウム（シグマアルドリッチ社）を加える。反応混合物を室温で撹拌し、ＴＬＣでモニターする。完了するとすぐに、反応混合物を１００ｍＬのエーテルで希釈し、５００ｍＬ容分液漏斗に移す。激しく振盪した後、二相混合物を分離し、水相をさらにエーテルで５０ｍＬずつ２回抽出する。次に、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で１００ｍＬ容焼結漏斗を介して、１インチのフラッシュシリカ（シリカゲル６０、ＥＭＤ）上のセライトの１インチのプラグに通して１Ｌ容ＲＢＦに濾過し、硫酸ナトリウム残渣をさらなる５０ｍＬのエーテルで洗浄する。次に、集めた溶液をビュッヒロータリーエバポレーターにて真空下で減じ、トリケトンをさらに精製することなく使用する。よって、スターラーバーを備えた１００ｍＬ容ＲＢＦ中で、アルゴン下で粗製トリケトンを５０ｍＬの５：２水／５％水酸化カリウム溶液で室温にて２０時間処理する。その後、１００ｍＬの酢酸エチルを反応混合物に加え、次に、１Ｌ容分液漏斗に移す。激しく振盪した後、二相混合物を分離し、水相をさらに酢酸エチルで５０ｍＬずつ２回抽出する。次に、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で１００ｍＬ容焼結漏斗を介してセライトの１インチのプラグに通して１Ｌ容ＲＢＦに濾過するとともに、硫酸ナトリウム残渣をさらなる５０ｍＬの酢酸エチルで洗浄する。次に、集めた溶液をビュッヒロータリーエバポレーターにて真空下で減じる。次に、残渣をヘキサン／酢酸エチルの５：１混合物に吸収させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＥＭＤ、ヘキサン／酢酸エチル溶媒系）により精製してｒａｃ−プロゲステロンを得る。次いで、鏡像異性体をキラルＨＰＬＣで分離してｅｎｔ−プロゲステロンを得る。

= 2.75 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.22 (s, 3H).

化合物Ｗを、Davie, C. P.; Danheiser, R. L. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 5867-5870の方法に従って調製した。試薬の添加の順序は既報の方法から改変した。乾燥した、スターラーバーを備えたＲＢＦに、アルゴン雰囲気下で、４５０ｍＬのＴＨＦ、３３．６ｇの２−ヨード−３−メチル−２−シクロペンテノン（化合物Ｖ）、１５０ｍＬのジイソプロピルアミン、及び１３．４６８ｍＬのプロパルギルアルコールを加えた。次に、混合物にアルゴンを１５分間流した後、５．３４ｇのビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物及び１．１４ｇのヨウ化銅を順次加えた。次に、反応混合物を室温で２時間撹拌し、その時点で少量の反応混合物の１ＨＮＭＲは、反応が完了していたことを示した。２５０ｍＬの水を添加した後、混合物をＤＣＭで抽出し（２×２５０ｍＬ）、真空下で約２００ｍＬの溶媒が残るまで部分的に減じた。溶液の１ＨＮＭＲは、ＤＣＭ／ＴＨＦ／Ｐｒ２ＮＨの溶媒比が約４：４：１であることを示した。この混合物を化合物Ｘの調製の直接使用した。単離化合物Ｗについて− ¹H NMR (300 MHz, CDCL₃): δ= 4.45 (s, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2J0 (bs, 1H).

化合物Ｗの調製で記載した単離混合物に、２４ｇの１０％Ｐｄ活性炭（シグマアルドリッチ社）を加えた。反応フラスコ及び混合物をＨ２でパージし、その後Ｈ２の１気圧下で１２〜２４時間維持した。反応混合物の１ＨＮＭＲが中間体プロパルギルアルコールの完全な還元／減少を示した後、反応混合物をセライトに通して濾過し、真空下で減じて暗褐色／黒色の油を得た。短いカラムにさらに供することによって、所望のアルコールを赤色／褐色の油を７０％収率、＞８０％純度で得た。¹H NMR (300 MHz, CDCL3): δ= 3.52 (t, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.50 (bs, 1H), 2.44 (m, 2H), 2.35 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.65 (m, 2H).

スターラーバーを備えたＲＢＦ中で１５４ｍｇのアルコールを１０ｍＬのＤＣＭに室温にてアルゴン雰囲気下で溶かした。この溶液に４３１ｍｇのセライトを加え、続いて４３１ｍｇのクロロクロム酸ピリジニウムを加えた。反応混合物を４時間撹拌し、その時点でＴＬＣ分析は反応完了を示した。反応混合物を真空下で減じ、結果として得た残渣を５：１ヘキサン／酢酸エチルで抽出した（４×２０ｍＬ）。合わせた抽出物をシリカのプラグに通して濾過し、真空下で減じて所望のアルデヒドを黄色の油として７４％収率、＞８５％純度で得た。

参考文献リスト
1. ２００５年８月２５日公開、Stein et al.の米国特許出願公開第２００５／０１８７１８８号 -“Methods for the Treatment of a Traumatic Central Nervous System Injury”
2. ２００７年４月５日公開、Hoffman et al.の米国特許出願公開第２００７／００７８１１７号 -“Methods for the Treatment of a Traumatic Central Nervous System Injury”
3. ２００８年１２月２５日公開、Hoffman et al.の米国特許出願公開第２００８／０３１８９１４号 -“Methods for the Treatment of a Traumatic Central Nervous System Injury”
4. ２００９年９月３日公開、Stein et al.の米国特許出願公開第２００９／０２２１５４４号 -“Methods for the Treatment of a Traumatic Central Nervous System Injury via a Tapered Administration Protocol”
5. ２００９年１２月３１日公開、Hoffman et al.の米国特許出願公開第２００９／０３２５９２０号 -“Methods for the Treatment of a Traumatic Central Nervous System Injury”
6. ２０１１年１２月１５日公開、Stein et al.の米国特許出願公開第２０１１／０３０６５７９号 -“Methods of Neuroprotection using Neuroprotective Steroids and a Vitamin D”
7. R. J. Auchus et al. “The Enantiomer of Progesterone (ent-progesterone) is a Competitive Inhibitor of Human Cytochromees P450c17 and P450c21,” Archives of Biochemistry and Biophysics 409 (2003) 134-144
8. S. D. Rychnovsky et al. “Synthesis of ent-Cholesterol, the Unnatural Enantiomer,” J. Org. Chem. 57 (1992) 2732-2736
9. S. Talengaonkar et al. “Intranasal Delivery: An Approach to Bypass the Blood Brain Barrier,” Indian J. Pharmacol, Vol 36, Issue 3, (2004), 140-147
10. H. Nemoto et al. “ First Enantioselective Total Synthesis of (+)-Cortisone,” J. Org. Chem. 55 (1990) 5625-5631
11. W. S. Johnson et al. “Synthesis of dl-Progesterone,” Journal of the American Chemical Society, Vol 93, Issue 17, (1971) 4332-4334
12. M. Weimar et al. “Enantioselective Synthesis of (+)-Estrone Exploiting a Hydrogen Bond-Promoted Diels-Alder Reaction,” J. Org. Chem 75 (2010) 2718-2721
13. Herrmann et al. “Formal Total Synthesis of (±)-Estrone and Zirconocene-Promoted Cyclization of 2-Fluoro-1-7-octadienes and Ru-Catalyzed Ring Closing Metathesis,” J. Org. Chem 73 (2008) 6202-6206
14. Q. Hu et al. “Simple, Catalytic Enantioselective Synthesis of Estrone and Desogestrel,” J. Am Chem Soc 126 (2004) 5984-5986
15. Y. Horiguchi et al. “Total Synthesis of (±)-Cortisone. Double Hydroxylation Reaction for the Construction of Corticoid Side Chain,” J. Org. Chem. 51 (1986) 4323-4325
16. VanLandingham et al.の米国特許出願第１３／６４５，８５４号“Prophylactic and Post-Acute Use of Progesterone to Better Outcomes Associates with Concussion”
17. VanLandingham et al.の米国特許出願第１３／６４５，８８１号“Nasal Delivery Mechanism for Prophylactic and Post-Acute Use for Progesterone and/or Its Enantiomer for Use in Treatment of Mild Traumatic Brain Injuries”
18. VanLandingham et al.の米国特許出願第１３／６４５，９２５号“Prophylactic and Post-Acute Use of Progesterone in Conjunction with its Enantiomer for Use in Treatment of Mild Traumatic Brain Injuries”
19. VanLandingham et al.のＰＣＴ国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／５９０３０“Prophylactic and Post-Acute Use of Progesterone to Better Outcomes Associated with Concussion”
20. VanLandingham et al.のＰＣＴ国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／５９０８７“Nasal Delivery Mechanism for Prophylactic and Post-Acute Use for Progesterone and/or Its Enantiomer for Use in Treatment of Mild Traumatic Brain Injuries”
21. VanLandingham et al.のＰＣＴ国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／５９０８３“Prophylactic and Post-Acute Use of Progesterone in Conjunction with its Enantiomer for Use in Treatment of Mild Traumatic Brain Injuries”
22. Anand Kumar, T.C., David, G.F.X., Sankaranarayanan, A., Puri, V. and Sundram, K. R., 1982. Pharmacokinetics of progesterone after its administration to ovariectomized rhesus monkeys by injection, infusion or intranasal spraying. Proceedings of the National Academy of Science 79, 4185-4189.
23. Anand Kumar, T.C., David, G.F.X., Kumar, K., Umberkoman, B. and Krishnamoorthy, M.S., 1974b. A new approach to fertility regulation by interfering with neuroendocrine pathways. In: Neuroendocrine Regulation of Fertility. Karger, Basel, 314-322.
24. Anand Kumar, T.C., David, G.F., Umberkoman, B. and Saini, K.D., 1974a. Uptake of radioactivity by body fluids and tissues in rhesus monkeys after intravenous injection or intranasal spray of tritium-labelled oestradiol and progesterone. Curr. Sci. 43, 435439.
25. Cincinelli et al., "Effects of the repetitive administration of progesterone by nasal spray in postmenopausal women," Fertil. Steril. 60(6): 1020-1024 (1993).

参照による組み込み
本明細書で引用されるすべての特許、公開特許出願、及び他の参考文献の内容はすべて、参照によりその全体が本願明細書に明示的に組み込まれる。

均等物
当業者であれば、本明細書に記載の具体的な手順に対する多くの均等物を理解するか、単なる慣用の実験を用いて確認するかすることができるであろう。そのような等価物は本発明の範囲内であるとみなされ、以下の請求項によってカバーされる。

Claims

ｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法であって、
（ａ）式Ｕ：

の化合物を反応させて、式Ｕ’：

のトリケトン中間体を形成する工程及び
（ｂ）式Ｕ’の前記化合物を環化してｅｎｔ−プロゲステロンを形成する工程
を含む方法。
式Ｕ：

の前記化合物を反応させて、式Ｕ’：

の前記トリケトン中間体を形成する工程が、式Ｕの前記化合物をルテニウム触媒及び酸化剤と接触させることを含む請求項１の方法。
前記ルテニウム触媒が塩化ルテニウム（ＩＩＩ）である請求項２の方法。
式Ｕ：

の前記化合物を反応させて、式Ｕ’：

の前記トリケトン中間体を形成する工程が、
（ａ）式Ｕの前記化合物をジヒドロキシル化試薬と接触させることによってビシナルジオールを形成する工程、及び
（ｂ）前記ビシナルジオールを酸化的に開裂することによって式Ｕ’の前記化合物を形成する工程
を含む請求項１の方法。
前記ジヒドロキシル化試薬が、オスミウム触媒、マンガン触媒、又はルテニウム触媒を含み、且つ前記ビシナルジオールを酸化的に開裂する工程が、前記ビシナルジオールを過ヨウ素酸試薬又は四酢酸鉛と接触させることを含む請求項４の方法。
式Ｕ：

の前記化合物を反応させて、式Ｕ’：

の前記トリケトン中間体を形成する工程が、
（ａ）式Ｕの前記化合物のオレフィン結合をエポキシドに変換する工程；
（ｂ）前記エポキシドを加水分解してビシナルジオールを形成する工程；及び
（ｃ）前記ビシナルジオールを酸化的に開裂する工程
を含む請求項１の方法。
前記化合物Ｕが、式Ａ：

の化合物を金属臭化物と反応させて５−ブロモペンタ−２−インを生成する工程を含む方法によって調製され、式中、ＬＧが脱離基を表わす請求項１の方法。
前記化合物Ｕが、式Ｄ：

の化合物を水素化ジイソブチルアルミニウムと反応させて、式Ｅ：

の化合物を形成する工程を含む方法によって調製される請求項１の方法。
前記化合物Ｕが、式Ｖ：

の化合物をプロパルギルアルコールと反応させて、式Ｗ：

の化合物を形成する工程を含む方法によって調製される請求項１の方法。
前記化合物Ｕが、式Ｗ：

の化合物を水素化する工程を含む方法によって調製される請求項１の方法。
前記化合物Ｕが、式Ｋ：

の化合物を、式Ｍ：

の化合物と反応させて、式Ｎ：

の化合物を形成する工程を含む方法によって調製される請求項１の方法。
前記化合物Ｕが、式Ｈ：

の化合物を、式Ｓ：

の化合物と反応させて、式Ｔ：

の化合物を形成する工程を含む方法によって調製され、式中、Ｒの各例が独立して、Ｃ１−０４直鎖若しくは分枝アルキル基、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキル基である請求項１の方法。
前記化合物Ｕが、式Ｅ：

の化合物を、式Ｒ：

の化合物と反応させて、式Ｔ：

の化合物を形成する工程を含む方法によって調製され、式中、Ｒの各例が独立して、Ｃ１−０４直鎖若しくは分枝アルキル基、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキル基である請求項１の方法。
前記化合物Ｕが、式Ｅ：

の化合物を、式Ｑ：

の化合物と反応させて、式Ｔ：

の化合物を形成する工程をさらに含む方法によって調製される請求項１の方法。
前記化合物Ｕが、式Ｉ：

の化合物を、式Ｓ：

の化合物と反応させて、式Ｔ：

の化合物を形成する工程を含む方法によって調製される請求項１の方法。
前記化合物Ｕが、式Ｉ：

の化合物を、式Ｙ：

の化合物と反応させて、式Ｔ：

の化合物を形成する工程を含む方法によって調製される請求項１に記載のｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法。
式Ａ：

の化合物を金属臭化物と反応させて５−ブロモペンタ−２−インを生成する工程を含み、式中、ＬＧが脱離基を表わすｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法。
式Ｄ：

の化合物を水素化ジイソブチルアルミニウムと反応させて、式Ｅ：

の化合物を形成する工程を含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法。
式Ｖ：

の化合物をプロパルギルアルコールと反応させて、式Ｗ：

の化合物を形成する工程を含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法。
式Ｗ：

の化合物を水素化して、式Ｘ：

の化合物を形成する工程を含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法。
式Ｋ：

の化合物を、式Ｍ：

の化合物と反応させて、式Ｎ：

の化合物を形成する工程を含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法。
式Ｈ：

の化合物を、式Ｓ：

の化合物と反応させて、式Ｔ：

の化合物を形成する工程を含み、Ｒの各例が独立して、Ｃ１−Ｃ４直鎖若しくは分枝アルキル基、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキル基であるｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法。
式Ｅ：

の化合物を、式Ｒ：

の化合物と反応させて、式Ｔ：

の化合物を形成する工程を含み、Ｒの各例が独立して、Ｃ１−Ｃ４直鎖若しくは分枝アルキル基、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキル基であるｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法。
式Ｅ：

の化合物を、式Ｑ：

の化合物と反応させて、式Ｔ：

の化合物を形成する工程を含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法。
式Ｉ：

の化合物を、式Ｓ：

の化合物と反応させて、式Ｔ：

の化合物を形成する工程を含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法。
式Ｉ：

の化合物を、式Ｙ：

の化合物と反応させて、式Ｔ：

の化合物を形成する工程を含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法。
式：

の化合物。
式Ｔ：

の化合物を調製する方法であって、
式Ｉ：

の化合物を、式Ｙ：

の化合物と塩基の存在下で反応させ、それによって式Ｔの前記化合物を調製することを含む方法。