JPH03118391A

JPH03118391A - ステロイド誘導体の製造法

Info

Publication number: JPH03118391A
Application number: JP1254836A
Authority: JP
Inventors: Masahiro Tsuji; 辻　政弘; Yoji Tachibana; 陽二橘; Shinji Yokoyama; 信二横山
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1989-09-29
Filing date: 1989-09-29
Publication date: 1991-05-20
Anticipated expiration: 2013-05-13
Also published as: JP2750170B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、式（１）で示されるコレスタ−５，７−ジニンー１α、３β。

２５−トリオールの製造方法、および式（１）の化合物
を製造する過程で得られる新規な中間体に関する。

上記式（１）で示されるコレスタ−５，７−ジエンｌα
、３β、２５−トリオールは、強力なビタミンＤ、活性
を有するｌσ、２５−ジヒドロキシビタミンＤ、を製造
するための中間体として有用なステロイド誘導体である
。

〔従来の技術およびその問題点〕

ビタミンＤ、は、生理活性を発現する前に、まず、肝臓
において２５位の炭素がヒドロキシル化されて２５−ヒ
ドロキシビタミンＤ３になり、次いで腎臓において１σ
位の炭素がヒドロキシル化されてｌα、２５−ジヒドロ
キシビタミンＤ、に代謝されることが知られている。ｌ
σ、２５−ジヒドロキシビタミンＤ、は、小腸、腎臓な
らびに骨などの標的器官に運ばれて、例えば、小腸では
、粘膜上皮細胞に作用してカルシウム、リン酸の吸収を
促し、腎臓では、尿細管上皮細胞に作用してカルシウム
、リン酸の再吸収を促進し、そして、骨では、骨塩の動
員を促進する作用を有する、活性型ビタミンＤ、の中で
も、最も生理活性が高く、例えば、オステオボロニシス
（骨粗趣症）等の治療に広く用いられている。

一般に、ｌα、２５−ジヒドロキシビタミンＤ、は、そ
の前駆体化合物である上記化合物コレスタ５．７−ジニ
ンーｌα、３β、２５−　）リオールの紫外線照射によ
る開環反応と引き続く異性化反応によって製造されてお
り、従って、上記化合物を効率よく製造する方法は、工
業的に優れたｌσ。

２５−ジヒドロキシビタミンＤ、の製造法を提供するも
のということができる。

従来、コレスタ−５，７−ジニンーｌσ、３β、２５ト
リオールの製造法としては、ｌα、２５−ジヒドロキシ
コレステロールを出発原料として用いる方法（ｒＴ、　
ＫａｍｅＬａｎｉ、　Ｍｅｄ、　Ｒｅｓ、　Ｒｅｖ、、
７．１４７〜１７１（１９８７）Ｊ中の文献参照）等が
ある。

しかし、上記の方法では、目的化合物の５，７ジエンの
他に、その異性体である４、６−ジエンが多量に副成す
るので、結果的に収率が低くなり、また、その分離も困
難であるため、この方法は、工業的方法として優れた方
法とはいえない。

また、その製造法はｌσ、２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ、のみならず、その誘導体合成にも適用できる汎用性
を持った製造法であることがより望ましい。

さらにまた、式（１）で示される化合物の５，７ジ工ン
部は酸に敏感であるので、５．７−ジエン部は各反応工
程中保護しておいて、できるだけ式（１）の化合物を得
る直前で除去するのが望ましい。

そこで本発明者らは、上記問題点を回避し、式（１）で
示されるコレスタ−５，７−ジニンーｌα。

３β、２５−　）リオールを効率よく得る新規な製造法
を提供すべく鋭意研究を重ねた結果、式（２）で示され
るハロゲン化物を出発原料とし新規な中間体を経由する
製造法が、上記問題点を解決しうろことを見出して本発
明を完成したのである。

〔問題点を解決するための手段〕

すなわち、本発明は次式：（式中、Ｘは臭素もしくは沃素原子を表わし、Ｒは耐塩
基性の水酸基の保護基を表わす）で示されるハロゲン化
物と、次式（式中、Ｒ′は耐塩基性の水酸基の保護基を示す）で示
されるスルホン化合物とを塩基の存在下に反応させて、
次式（式中、Ｒ，Ｒ’は上記定義の通りである）で示される
化合物とし、次いで式（４）の化合物のスルホニル基を
還元的に除去して、次式：（式中、Ｒ，Ｒ’は上記定義
の通りである）で示される化合物とし、次いで式（５）
の化合物の水酸基の保護基を除去して、次式：で示される化合物とし、次いで式（６）の化合物の５．
７−ジエンの保護基を除去して、次式：で示されるコレ
スタ−５，７−ジニンーｌσ、３β。

２５−トリオールを製造する方法および、上記の式（１
）の化合物を製造する過程で得られる中間体の上記の式
（６）で示される化合物に関する。

上記化合物中、式（２）、式（３）、式（４）、式（５
）で示される化合物の水酸基の保護基としては、塩基性
条件に耐えうる保護基であればよく、テトラヒドロピラ
ニル基、メトキシメチル基、２メトキシエトキシメチル
基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基
などが挙げられるが、好ましくはテトラヒドロピラニル
基が用いられる。

本発明の出発原料である式（２）で示されるハロゲン化
物は、式（７）で示される（２２Ｅ）−エルゴスタ−５
，７，２２−１−ジエン−１ａ、３β−ジオール・ジア
セテート（Ｙ、　Ｔａｃｈｉｂａｎａ、　Ｂｕｌｌ、　
Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ。

Ｊｐｎ、、６１．３９１５　（１９８８））から次に示
す合成スキム■のようにして製造することができる。

合成スキーム ■ ｒＩ′Ｉ（１０）　　Ｒ１−０Ｈ（１１）　　Ｒ＋−０Ｔｓ（１２）　　ＲＩ−Ｘ１３− （式中Ｍはナトリウムまたはリチウム原子を表わし、Ｘ
は臭素または沃素原子を表わし、Ｒは耐塩基性の水酸基
の保護基を表わす）また本発明において用いられるスルポン化合物（３）、
ｔなわち２−メチル−４−フェニルスルホニル−２−ブ
タノール誘導体は下記合成スキーム■に示される経路に
よって容易に得られる。

合成スキーム　■ （１４）（３）（式中Ｒ′は耐塩基性の水酸基の保護基を示す）上記の
式（３）で示される化合物の水酸基の保＝１４護基としては、塩基性条件に耐えうる保護基であればよ
く、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、２−
メトキシエトキシメチル基、（−ブチルジメチルシリル
基、トリメチルシリル基などが挙げられるが、好ましく
はテトラヒドロピラニル基が用いられる。

次に本発明についてさらに詳しく説明する。

式（２）で示されるハロゲン化物と、式（３）で示され
るスルホン化合物とを反応させて、式（４）で示される
化合物を得る工程は次のようにして行なわれる。まず、
テトラヒドロ７ラン中において、−７８°〜−２０°Ｃ
の温度範囲で、所望によりヘキサメチルホスホリックト
リアミド（ＨＭＰＡ）存在下に、ｎ−ブチルリチウムや
リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）などの強有機
塩基にてスルホン化合物（３）のアニオンを形成させ、
次いで−３０６〜−２０°Ｃの温度範囲でハロゲン化物
（２）を加えて行なわれる。使用されるスルホン化合物
（３）の量はハロゲン化物（２）に対して１〜１０倍モ
ル、好ましくは１，５〜５倍モルの範囲である。また使
用される有機塩基の量はスルホン化合物（３）に対して
１．０〜３．０倍モル、好ましくは１．０〜１．３倍モ
ルの範囲である。

式（４）で示される化合物は、酢酸エチル−メタノール
混合溶媒中、あるいはリン酸水素二ナトリウム（ＮａＪ
ＰＯ，）で飽和したメタノール中、過剰のナトリウムア
マルガムにて処理し、スルホニル基を除去することによ
り式（５）で示される化合物とする。温度範囲は一４０
°〜室温の範囲で行なわれる。

式（５）で示される化合物より、１α位、３β位、２５
位の水酸基の保護基を除去して、式（６）で示される５
、７−ジエン部の保護されたｉ・リオールとする。先に
例として挙げた保護基はいずれも酸性条件下で除去でき
る。テトラヒドロピラニル基の場合、その除去は通常の
酸性条件による方法で行なわれる。すなわち、酢酸−水
、酢酸−水−テトラヒドロ７ランのような酸性条件下で
、またはメタノールもしくはエタノール中においてｐ−
トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニ
ウム、アンバーリスト１５などで処理することによって
行なわれる。好ましくは、エタノール中０．１〜０．３
倍モルのＩ）−）ルエンスルホン酸を用いて５０°〜８
０°Ｃの温度範囲で行なわれる。

式（６）で示される化合物は、５，７−ジエンの保護基
を除去して、式（１）で示されるコレスタ５．７−ジニ
ンーｌσ、３β、２５−　）リオールとする。

この反応は通常の方法によって行なわれる。すなわち、
式（６）で示される化合物に対して、過剰量の水素化ア
ルミニウムリチウム（ＬｉＡＩ２Ｈ−）を用いてテトラ
ヒドロフラン中においてその沸点温度で行なわれる。

〔発明の効果〕

以上説明したように、本発明によって、有用なステロイ
ド誘導体であるコレスタ−５，７−ジニンーｌσ、３β
、２５−１−リオールの効率的な新規製造法が提供され
る。本発明の製造法は従来法に比較して、副生成物がな
く、収率よく、しかも誘導体合成にも適用できる汎用性
のあるものである。

以下、本発明を実施例により詳しく説明するが、これら
は本発明を限定するものではない。

実施例　１２３−フェニルスルホニル−５σ、８σ−（４−フェニ
ル−１，２−ウラゾロ）−１α、３β、２５−）リス（
テトラヒドロピラニルオキシ）−コレスト６−エン（４
、Ｒ＝ＴＨＰ）２−メチル−４−フェニルスルホニル−２テトラヒドロ
ピラニルオキシブタン（３，Ｒ’ＴＨＰ）（５４７ｍｇ
、１．７５ｍｍｏＩ２）の乾燥テトラヒドロ７ラン（６
ｍＱ）溶液に、アルゴン下−２０°Ｃでｎブチルリチウ
ム（ｌ、５Ｎヘキサン溶液、ｌ　−１７ｒｎＯ。

１．７５ｍ＋＋＋ｏ４）　、次いでヘキサメチルホスホ
リックトリアミド（０，３０＋＋＋Ｌ　１．７５ｍｍｏ
＜１）を順次加え、同温で２０分間撹拌した。次いで、
同温度で２２ヨード−５α、８α−（４−フェニル−１
，２−ウラゾロ）−１σ、３β−ビス（テトラヒドロピ
ラニルオキシ）−２３，２４−ジノルコル−６−エン（
２゜Ｘ＝ｌ、Ｒ＝ＴＨＰ）（７００ｍｇ、０．８８ｍｍ
ｏＯ）の乾燥テトラヒドロフラン（６ｍ（１）溶液を加
え、２時間撹拌した。さらに室温下に１時間撹拌した後
に、反応液を飽和塩化アンモニア水に注ぎ、クロロホル
ムにて抽出した。クロロホルム層は飽和食塩水で洗浄し
、硫酸マグネシウム（無水）にて乾燥後に濃縮した。残
液はシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン
ー酢酸エチル−２：１〜］：ｌ）にて精製し、５８７ｍ
ｇの表題化合物（４）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）１７５０．　１６９５．　１６０５．　
１５０５．　１４００．　１１４５゜９１１３０゜０３０４．９３　　（ＩＨ，ｍ、３Ｈ）、６．３４　　（２Ｈ
，ｍ、６−Ｈと７−Ｈ）、７．３−７−９　　（ＩＯＨ
，ｍ、−Ａｒ−Ｈ）。

質量スペクトルｍ／ｅ　５３８　（Ｍ”　−トリアゾリ
ンジヒドロピランｘ　３　　Ｈｚｏ、　　２　）　、２
６６（３）、１７８（６２）、１９９（１００）。

実施例　２５σ、８σ−（４−フェニル−１，２−ウラゾロ）ｌσ
、３β、２５−トリス（テトラヒドロピラニルオキシ）
−コレス］・−６−エン（５、Ｒ＝ＴＨＰ）実施例１の
ようにして得られた２３−フェニルスルホニル−５α、
８σ−（４−フェニル−１，２−ウラゾロ）−トリス（
テトラヒドロピラニルオキシ）−コレスト−６−エン（
４、Ｒ＝ＴＨＰ）（５８００ｍｇ、０．５９ｍｍｏ１２）をリン酸水素二ナトリウム
で飽和したメタノール（５５ｍＱ）に溶解し、ナトリウ
ムアマルガム（５％、８．１４ｐ、１７．７＋ｎｍｏＱ
）を加え、アルゴン下室温にて１８時間撹拌した。上澄
み液を取り、メタノールを減圧下に留去した後に、残液
に水を加えクロロホルムにて抽出した。クロロホルム層
は水、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウム（無水
）にて乾燥後に濃縮した。

残液はシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサ
ン−酢酸エチル＝３：１）にて精製し、３５２ｍｇの表
題化合物（５）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　１７５０．１６９５．１６０５．１５
０５．１４００．１１３０゜１０３０　ｃｍ−’ ４．９２　（ＩＨ。

１Ｈ）、６．２４〜６．４５（２Ｈ。

ｍ。

−Ｈと７−Ｈ）、７．２８−７．５０　（５Ｈ，ｍ、　−Ａ
ｒ−Ｈ）。

質量スペクトルｍ／ｅ　４８２　（Ｍ”　−トリアゾリ
ンジヒドロビランＸ　２−Ｈ，０Ｘ１３）　、３９８（
７０）、３８０（４６）、２２６（５６）、１１９（１
００）。

実施例　３５σ、８α−（４−フェニル−１，２−ウラゾロ）コレ
スト−６−エン−１σ、３β、２５−トリオール（６）実施例２のようにして得られた５α、８σ−（４フェニ
ル−１，２−ウラゾロ）−１α、３β、２５−トリス（
テトラヒドロピラニルオキシ）−コレスト　−　６−　
エ　ン　（５、Ｒ４ＨＰ）（３４５＋＋＋９、０．５８
ｔｍｏｆｆ）　　、ｐ−トルエンスルホン酸−水和物（
１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｎ）の９５％エタノール（３
，５ｍＱ）溶液を７０°Ｃにて４時間撹拌した。反応液
よりエタノールを減圧下に留去した後に残渣に飽和食塩
水を加えクロロホルムにて抽出した。クロロホルム層は
飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウム（無水）にて
乾燥後に濃縮した。残渣はシリカゲルクロマトグラフィ
ー（溶出液：酢酸エチル）にて精製し、２ｌ３ｍｇの表
題化合物（６）を得た。なお、分析用サンプルはメタノ
ール−エーテルより再結晶化して調製した。

ｍ、ｐ、　　１７７〜１７９℃ （ｆｆ）Ｆ　　−ｓａ、：３°（ｃｍ０．２６、ＣＨＣ
ｆｆ　、　）ＩＰ（ＫＢｒ）　３３８０．　３１８０．
　１７４５．　１６８５．　１６００．　１５０５゜１
４１０、１３１５．１０３０　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｆｆｓ）　　δ　０．７９（３Ｈ，ｓ、　　１８−Ｈ−
）、０．８２（３Ｈ。

ｓ、　１９−Ｈｚ）、０．９４　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５
．９Ｈｚ、　２ｌ−Ｈｚ）、１１ｇ　（６Ｈ，ｓ、　　
２６−Ｈｓと２７−Ｈ，）、３−６８　（ＩＨ，ｍ。

１−Ｈ）、４．８１　（ＩＨ，ｍ、３−Ｈ）、６．１７
と６．３４　（２Ｈ。

ＡＢｑ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、　　６−Ｈと７−Ｈ）、７．
３１〜７．３９（５Ｈ。

ｍ、　−Ａｒ−Ｈ）。

質量スペクトルｍ／ｅ　４１６　（Ｍ”　−トリアゾリ
ン、１０）、３９８（７）、３８０（７）、２５１（８
）、１１９（１００）。

実施例　４３コレスタ−５，７−ジエン−１ａ、３β、２５−トリオ
ール（１）水素化アルミニウムリチウム（１１０ＴＲｇ）の乾燥テ
トラヒドロ７ラン（１０＋ｎＱ）懸濁液に、実施例３の
ようにして得られた５ａ、８σ−（４−フェニル−１，
２−ウラゾロ）−コレスト−６−ニン１σ、３β、２５
−　トリオール（６Ｘ１２８ｍｇ、０．２２＋Ｉ１ｍｏ
Ｏ，）の乾燥テトラヒドロフラン（３ｍ＜１）溶液を加
え、２時間撹拌還流した。次いで水冷下に水（０，１ｍ
１２）　、１０％水酸化ナトリウム水（０，１ｍｆｆ）
　、水（０，３ｍ１２）を加え、さらに室温下に３０分
間撹拌した。引き続き、硫酸マグネシウム（無水）を加
え３０分間撹拌し、セライトにてか遇した後にか液を濃
縮した。残渣はシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液
；ヘキサン−酢酸エチル−１：３）にて精製し、６３１
１１ｇの表題化合物（１）を得た。

分析用サンプルはざらにメタノール−エーテルより再結
晶化して調製した。

４ｍ、ｐ、　　２０７−２０９°Ｃ〔σ片−７９．１°（ｃ−０，２４、ＴＨＦ）ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）３４７０，３３５０．　１６５０．　１６００．
　１３７５．　１０７５゜＋０５０．　１０４０ｃｒＡ
−’ ＮＭＲ（ＣＤＣＱｓ）　　δ　０．６３　　（３Ｈ，ｓ
、１８−Ｈｓ）、０．９５（３Ｈ。

ｓ、　１９−Ｈｓ）、０．９６　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ−約
５Ｈ２，２ｌ−Ｈａ）、１．２２　（６Ｈ，ｓ、　　２
６−Ｈｓと２７−Ｈａ）、３．７８　（ＩＨ，ｍ。

１−Ｈ）、４．０７　　（ＩＨ，ｍ、３−Ｈ）、５．３
８　　（ＩＨ，ｍ。

７−Ｈ）、５．７４　　（ＩＨ，ｍ、６−Ｈ）。

質量スペクトルｍ／ｅ　４１６　（Ｍ”、　２５）、３
９８（２０）、３８０（２０）、２８７（４）、２５１
（２２）、１５８（ｔｏｏ）。

参考例　１（２２Ｅ）−５σ、８σ−（４−フェニル−１，２−ウ
ラゾロ）−エルゴスタ−６，２２−ジエン−１σ、３β
−ジオール・ジアセテート（８）（２２Ｅ）−エルゴスタ−５，７，２２−１−リエンー
ｌａ、３β−ジオール・ジアセテート（７）　（２，４
６９，５，Ｏｍｍｏ（１）のクロロホルム（２０ｍ１２
）溶液に、４−フェニル−１，２，４−トリアゾリン−
３，５−ジオ７　（１，０４ｇ、６．ＯｍｍｏＱ）のア
セトン（１５ｍＱ）溶液を室温にて撹拌下に滴下した。

反応液から溶媒を減圧下に留去した後に、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン：酢酸エチ
ル−２＝１）にて精製し、３．０ｇの泡状の表題化合物
（８）を得た。

［：σ）ｒ−１３９°（ｃ　＝　１．０９、ＣＨＣＱ３
　）ＩＲ（ＫＢｒ）　１７５０．１７００．１６００．
１５０５．１３９５．１２４０゜１０３１０３Ｏ’ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）δ　０．７９と０．８２　（６Ｈ，
各々ｄ、　Ｊ＝３．７Ｈ２，２６−Ｈａと２７−Ｈａ）
、０−８４　　（３Ｈ，ｓ、　　１８−Ｈａ）、０．８
９　（３８，ｄ、　Ｊ−６，８Ｈｚ、　２８−８３）、
１．０２　（３Ｈ。

ｄ、　Ｊ□６．６Ｈｚ、　２ｌ−Ｈａ）、１．０６（３
Ｈ，ｓ、　１９−Ｈ，）、２−０１　　（３Ｈ，ｓ、−
ＣＣＨｓ）、２．０３　　（３Ｈ，ｓ、　　−ＣＣＨ，
）、３．２５　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＋＝５−６Ｈｚ、Ｊ
２＝１３−７Ｈｚ、９−Ｈ）、５−１１　　（ＩＨ，ｍ
、　　１−Ｈ）、５．２０　　（２Ｈ，ｍ、２２−Ｈと
２３Ｈ）、５．８９　（ＩＨ，ｍ、　　３−Ｈ）、６．
３３と６．４５　　（２８゜ＡＢｑ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、
６−Ｈと７−Ｈ）、７．２４〜７−５１　　（５Ｈ。

ｍ、Ａｒ−Ｈ）。

質量スペクトルｍ／ｅ　６７１　（Ｍ”、　０．３）、
４９６（０，４）、４３６（８）、３７６（１００）、
２５１（２８）、２０９（２３）、１５５（３４）。

参考例　２２２−オキソ−５σ、８．ｙ−（４−フェニル−１，２
ウラゾロ）　−２３，２４−ジノルコル−６−ニン１σ
１３β−ジオール・ジアセテート（９）参考例１のよう
にして得られた（２２Ｅ）−５σ。

８σ−（４−フェニル−１，２−ウラゾロ）−エルゴス
タ−６，２２−ジエン−１α、３β−ジオール・ジアセ
テート（８０１０，００ｇ、１４．９ｍｍｏＱ）を１％
ピリジン−塩化メチレン（４００ｍ（ｉ）混合液に溶解
した後、−６５°Ｃにて撹拌下にオゾン（０，０７ｍｍ
ｏＱ／ｍ１ｎ）を４時間３０分吹き込んだ。アルゴンを
通してオゾンを追い出した後、−６５℃にてジメチル＝
２７スルフィド（２０ｍＱ）を１５分間で滴下した。同温度
下で１時間撹拌した後、１時間かけて徐々に室温に戻し
た。反応液を２％塩酸（４ｏｏｍＱ）、飽和食塩水で順
次洗浄し、硫酸マグネシウム（無水）で乾燥した後に濃
縮した。残渣はシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液
：ヘキサン：酢酸ｘ−１−ル＝　ｌ　：　ｌ　）にて精
製した後、ベンゼンより再結晶化して４．４０ｙの表題
化合物（９）を得ｌこ。

ｍ、ｐ、　　　１９１−１９３℃ Ｃａ　）Ｗ’　−１３１’　（ｃ　−１，０６、ＣＩＩ
ＣＬ）ＩＲ（ＫＢｒ）　２７２０．１７４０．１６８５
．１６０５．１５０５．１４０５゜１３７０、１２５０
．１２３０．１０３５ｃ＋Ｒ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ（！　
、）δ　０．８７　（３Ｈ，ｓ、　１８−Ｈ３）、１．
０７（３Ｈ。

ｓ、　１９１（３）、　１．１４　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝
６．８ｔｌｚ、　２ｌ−１ｈ）、３．２６　（１）１．
　ｄｄ、　Ｊ＋＝５．４ｔ（ｚ、　Ｊ２＝ＩＣ２肚、　
９−Ｈ）、５．１２　　（ＩＬ　　ｍ、　　１−Ｈ）、
５．８８　　（ＩＨ，ｍ、３−Ｈ）、６．３６と６．４
４　　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊミ８．３Ｈｚ、６−Ｈと７−
Ｈ）、７．２６−７．５１　　（５Ｈ，ｍ、−Ａｒ−Ｈ
）、９．５５　　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝３．４Ｈｚ、２２−Ｈ）。

質量スペクトルｍ／ｅ　６０３　（Ｍ”、　０．３）、
４２８（０，３）、３６８（１１）、３０８（１００）
、２３５（２０）、１７７（２０）、１４１（５７）。

参考例　３５σ、８σ−（４−フェニル−１，２−ウラゾロ）−２
３，２４−ジノルコル−６−ニンーＩα、３β、２２−
トリオールーｌα、３β−ジアセテート（１０）メタノ
ール（１００＋＋＋Ｑ）中の参考例２で得られた２２−
オキソ−５α、８σ−（４−フェニル−１，２ウラゾロ
）　−２３，２４−ジノルコル−６−ニンｌσ、３β−
ジオール・ジアセテート（９８９，５０ｇ、１５．８＋
ｎ＋ｎｏ（２）に、室温にて撹拌下に、水素化ホウ素ナ
トリウム（０，３０ｇ、７．９ｍｍｏＱ）を数回に分け
て加えた。さらに１０分間撹拌した後に、酢酸（０，３
ｍρ）を加え１０分間撹拌した。反応液より減圧下にメ
タノールと留去した後に、残渣に水を加えクロロホルム
にて抽出した。クロロホルム層は水、飽和食塩水にて洗
浄後、硫酸マグネシウム（無水）にて乾燥し、濃縮した
。残渣として９．５０９の粗の表題化合物（ｌＯ）を得
た。このものはさらに精製することなく次の工程に用い
たが、分析用サンプルはヘキサン−酢酸エチルより再結
晶化して調製した。

ｎ＋、ｐ、２０３〜２０５℃ ｃａ）ｙ−１１７°（Ｃ＝１．０７、ＣＨＣＱ、）ＩＲ
（ＫＢｒ）　３４４０．１７４０．１６９５．１６８０
．１６０５．１５１０゜１４１０、１３７０．１２５０
．１２３５．１１００．１０３５ｃ＋＋＋−’ＮＭＲ（
ＣＤＣ４ｓ）δ　０．８５　（３Ｈ，ｓ、　１８−Ｈ３
）、１．０５（３Ｈ。

ｄ、　Ｊ＝６．３Ｈｚ、　２１−Ｈユ）、１．０６　（
３Ｈ，ｓ、　１９−Ｈ３）、３．２７　　（ＩＨ，ｄｄ
、　　Ｊ＋＝４．９Ｈｚ、　　Ｊ２＝１３Ｈｚ、９−Ｈ
）、３．３２　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ、＝６．９Ｈｚ、Ｊ
＊・１Ｏ−６Ｈｚ、２２−Ｈ）、３．６４　（ＩＨ，ｄ
ｄ、　Ｊｌ＝３−７Ｈｚ、　Ｊｚ＝１０．６Ｈｚ、　２
２−Ｈ）、５．１１　　（ＩＨ，ｍ、１−Ｈ）、５．８
８　　（ＩＨ，ｍ、３−Ｈ）、６．３３と６．４５　　
（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、６−Ｈと７−Ｈ）、
７．２８〜７．５２（５Ｈ，ｍ、−Ａｒ−Ｈ）。

質量スペクトルｍ／ｅ　３７０（Ｍ”−トリアゾリン−
酢酸、１８）、３１０（１００）、２５１（１２）、１
９７（４６）、１４］（５７）。

参考例　４５α、８α−（４−フェニル−１，２−ウラゾロ）２３
．２４−ジノルコル−６−ニンーｌσ、３β、２２トリ
オールーｌα、３β−ジアセテート・２２−ｐトルエン
スルホネート（１１）参考例３で得られた粗の５α、８σ−（４−フェニル−
１，２−ウラゾロ）　−２３，２４−ジノルコル６−ニ
ンーＩα、３β、２２−　）リオールーｌα、３β・ジ
アセテート（１０）　（９，５（ｈ）を乾燥ピリジン（
４５＋ｍ＋２）に溶解し、水冷撹拌下に塩化ｐ−１−ル
エ３１ンスルホニル（４，５０ｇ、２３．６ｍｍｏ１２）を加
え、同温度にて４時間撹拌した。次いで反応液に水を加
え１時間撹拌した後に、反応液を氷水にあけクロロホル
ムで抽出した。クロロホルム層は水、５％塩酸、飽和炭
酸水素す）　ＩＪウム水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫
酸マグネシウム（無水）で乾燥した後に濃縮した。残渣
はシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン−
酢酸エチル＝ｌ：１−１：２）にて精製し９．３３ｇの
表題化合物（１１）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　１７５０．１７００．１６００．１５
０５．１４００．１２４５゜１１８０、１０３０ｃＩＩ
＋−’ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２ｓ）δ　０．８０　（３Ｈ，ｓ、　
１８−Ｈ−）、１．０１（３１（。

ｄ、　Ｊ＝６．６Ｈｚ、　２ｌ−Ｈｓ）、１．０５　（
３Ｈ，ｓ、　１９−Ｈ，）、２．４４　　（３Ｈ，ｓ、
−Ａｒ−ｐ−ＣＨｓ）、３．２５　　（１８，ａｄ。

Ｊ＋＝５．６Ｈｚ、Ｊｚ＝１３．４Ｈｚ、９−Ｈ）、３
．７３（ＩＨ，ａａ。

２Ｊ、＝６．６Ｈｚ、　　Ｊｚ＝８．８Ｈｚ、　２２−Ｈ
）、４．０１（ＩＨ，ｄｄ。

ＪＩ＝２−４Ｈｚ、　　Ｊｚ＝８−８Ｈｚ＋　　２２−
Ｈ）、５．０９　（ＩＨ，ｍ。

１−）１）、５．８７　　（ＩＨ，ｍ、　　３−Ｈ）、
６，３３と６．４１　　（２Ｈ。

ＡＢｑ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、６−Ｈと７−Ｈ）、７．３２
−７．５０　　（７Ｈ。

参考例　５２２−ヨード−５σ、８α−（４−フェニル−１，２−
ウラゾロ）　−２３，２４−ジノルコル−６−エン−１
α、３β−ジオール・ジアセテート（１２、ｘ−１）参
考例４のようにして得た５α、８α−（４−フェニル−
１，２−ウラゾロ）　−２３，２４−ジノルコル６−ニ
ンーｌα、３β、２２−トリオールーｌσ。

３β−ジアセテート−２２−ｐ　−ｈルエンスルポネー
ト（１１０２，６１ｇ、３．４４ｍｍｏｎ）とヨウ化ナ
トリウム（２，５７ｇ、１７．１ｌｌｌＩ＋１ＯＩｌ）
の乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０＋ｉＱ）溶
液を８０℃にて３０分間撹拌した。６後、反応液を水に
注ぎクロロホルムにて抽出した。クロロホルム層は水、
５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し
、硫酸マグネシウム（無水）で乾燥した後に濃縮した。

残渣はシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサ
ン−酢酸エチル−３：２〜ｌ：１）にて精製し、２−３
３ｇの表題化合物（１２）を得た。

分析用サンプルは、ヘキサン−酢酸エチルより再結晶化
して調製した。

ｍ、ｐ、　　１７３−１７４℃ （ｆｆ）Ｆ　−６４，４°（ｃ　＝　１．１２、ＣＨＣ
Ｑ　ｓ　）ＩＲ（ＫＢｒ）　１７４０．１６８５．１６
００．１５０５．１４１０．１２５０゜１２３０、１０
３０ｃ１Ｒ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣＱｓ）δ　０．８７　（３Ｈ，ｓ、　１
８−Ｈ−）、１．０４（３Ｈ。

ｄ、　Ｊ＝６．６Ｈｚ、　２ｌ−Ｈｓ）、１．０６　（
３Ｈ，ｓ、　１９−Ｈ，）、３．１２〜３．３６　　（
３Ｈ，ｍ、９−Ｈと２２−１（２）、５．１１　　（Ｉ
ｎ。

ｍ、１−Ｈ）、５．８８　　（ＩＨ，ｍ、３−Ｈ）、６
．３４と６．４４（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、６
−Ｈと７−Ｈ）、７．２８〜７．５１（５Ｈ，ｍ、−Ａ
ｒ−Ｈ）。

質量スペクトルｍ／ｅ　５４０　（Ｍ”　−トリアゾリ
ン、０．３）、４８０（８）、４２０（９５）、２５１
（２０）、１４１（１００）、１１９（６５）。

参考例　６２２−ヨード−５α、８σ−（４−フェニル−１，２−
ウラゾロ）−２３，２４−ジノルコル−６−ニン１σ、
３β−ジオール（１３、Ｘ＝Ｉ）参考例５のようにして
得た２２−ヨード−５σ。

８ａ−（４−フェニル−１，２−ウラゾロ）　−２３，
２４＝ジノルコル−６−ニンーｌα、３β−ジオール・
ジアセテート（１２０１，２３ｇ、１．７２ｍｍｏＱ）
に水酸化ナトリウム（０，１４ｇ、３．５ｍ＋ｎｏ（２
）のメタノール（２０ｍＱ）溶液を加え、３０分間撹拌
還流した。反応液よりメタノールを減圧下に留去した後
に、残渣に水を加えクロロホルムにて抽出した。り四ロ
ホルム層は飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ不ンウム（無
水）で乾燥後に濃縮した。残液として１．０５ｇの粗製
の表題化合物（１３）を得た。分析用サンプルはクロロ
ホルム−酢酸エチルより再結晶化して調製した。

ｍ、ｐ、　　１７２−１７４℃ （、ｒ）ニー６５．４°（ｃ＝１．１４、ＣＨＣＱ　ｓ
　）ＩＲ（ＫＢｒ）　３４２０．１７４５．１６８０．
１６００．１５０５．１４００゜１１５０、１０９０．
１０３１０３Ｏ’ＮＭＲＣＣＤＣＱ　３　）δ　０．８
４（６Ｈ，ｂｒ　ｓ、　　１８−Ｈ３と１９−ｏ３）、
１．０５　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ−５，６Ｈｚ、　２１Ｈｓ
）、３．０２〜３．３５（３Ｈ，ｍ、９−Ｈと２２−８
２）、３４０　　（ＩＨ，ｍ、１−Ｈ）、４．８０　（
ＩＨ，ｍ、　　３−Ｈ）、６．２０と６．３４　（２Ｈ
，ＡＢｑ。

Ｊ＝８．３Ｈｚ、６−Ｈと７−Ｈ）、７．２９−７．４
０　（５８，ｍ。

Ａｒ−Ｈ）。

質量スペクトルｍ／ｅ　４５６　（Ｍ”　−トリアゾリ
ン。

１３）、４３８（５）、４３６（１１）、４２０（１０
）、４１０（２０）、３２８（５）、２５］（１５）、
１７７（６８）、１１９（ｔｏｏ）。

５参考例　７２２−ヨード−５σ、８σ−（４−フェニル−１，２ウ
ラゾロ）−１σ、３β−ビス（テトラヒドロピラニルオ
キシ）　−２３，２４−ジノルコル−６−エン（２、Ｘ
＝ｌ、　Ｒ＝Ｔ）ＩＰ）参考例６のようにして得た粗製の２２−ヨード−５α、
８σ−（４−フェニル−１，２−ウラゾロ）２３．２４
−ジノルコル−６−ニンーｌσ、３β−ジオール（１３
）　（１，０５ｇ）、ジヒドロピラン（０，４３ｇ、５
、Ｉ２ｔｍｏＱ）　、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸
−水和物の乾燥塩化メチレン（２０ｍ（２）溶液を室温
下に２４時間撹拌した。反応液は飽和炭酸水素ナトリウ
ム水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム（無水）
にて乾燥後に濃縮した。残渣はシリカゲルクロマトグラ
フィー（溶出液：ヘキサンー酢酸エチル＝２：１）で精
製し、１．００９の表題化合物（２）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　１７５０．１６９０．１６００．１５
０５．１４００．１１３０゜１１１５．１０３１０３Ｏ
’ ＮＭＲＣＣＤＣＱｓ）　　δ　０．８７　　（３Ｈ。

ｓ、１８−Ｈｓ）、０．９６と０．９９（３＋（、ｐａｉｒ　　ｏｒ　　ｓ、　　１９
１（、）、　１．０５　　（３ｏ、　　ｄ。

共 −６，４５（２Ｈ，ｍ、６−Ｈと７−Ｈ）、７．３０−
７．５０　　（５Ｈ。

Ｂ、−Ａｒ−Ｈ）。

質量スペクトルｍ／ｅ　６２４　（Ｍ”　−トリアゾリ
ン、０．８）、５４０（２）、４５４（１０）、４３７
（４８）、４２０（２３）、３８２（１５）、３０９（
１０）、２５］（１２）、１７７（４８）、１１９（１
００）。

参考例　８２−メチル−４−フェニルスルホニルブタン２−オール
（１４）水素化ナトリウム（６０％鉱物油分散、５．６ｇ）をペ
ンタンにて洗浄し、次いでジメチルスルホキシド（ＤＭ
ＳＯ）（７０＋＋＋４）、メチルフェニルスルホン（２
１，８ｇ）を加え、アルゴン気流下に７０℃で９０分撹
拌した。反応液を０°Ｃに冷却後、乾燥テトラヒドロ７
ラン（７０ｍＱ）を加え、次いでイソブチレンオキシド
（１４，０ｇ）の乾燥テトラヒドロ７ラン（３５ｍ＜１
）溶液を滴下し、室温で３時間撹拌した。テトラヒドロ
フランを減圧下に留去した後に、残渣を氷水に注ぎベン
ゼンで抽出した。ベンゼン層は水洗し、硫酸ナトリウム
（無水）で乾燥後に濃縮した。残渣はシリカゲルクロマ
トグラフィー（溶出液；ヘキサン−酢酸エチル−３：１
）で精製し、２０．７ｇの表題化合物（１４）を得ｌこ
　。

ＮＭＲ（ＣＤＣＱｓ＞δ　１．２１　（６Ｈ，ｓ）、１
．７１　（ＩＨ，ｓ）、１．８５　（２Ｈ，ｍ）、３．
１２　（２Ｈ，ｍ）、７．５４−７．９４（５Ｈ，ｍ）
。

質量スペクトルｍ／ｅ　２３０（Ｍつ、２１３．２００
．１４３．７７．４３゜９− 参考例　９２−メチル−４−フェニルスルホニル−２−テトラヒド
ロピラニルオキシブタン（３、Ｒ’＝ＴＨＰ）参考例８
のようにして得た２−メチル−４フェニルスルホニルブ
タン−２−オール（１４）（８，０ｇ）、ジヒドロビラ
ン（４，４ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
（８８０ｍｇ）の乾燥塩化メチレン（２５０ｍ１２）溶
液を室温下に６時間反応させた。次いで反応液を水で２
回、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム（無水）で乾
燥後に濃縮した。残液をヘキサン−酢酸エチルより結晶
化させ、８．２８ｇの表題化合物（３）を得た。

ｍ、ｐ、　　８０−８２°ＣＮＭＲ（ＣＤＣＬ）　　δ　１．１８と１．２１（６Ｈ
，各々Ｓ）、１，１２〜１．９０　（６Ｈ，ｍ）、１．
９０　（２Ｈ，ｍ）、３．１−３．４１（２Ｈ，ｍ）、
３．８８　（ＬＨ，ｍ）、４．５８（ＩＨ，ｍ）、７．
５２−７．９４　（５Ｈ，ｍ）。

０

Claims

【特許請求の範囲】次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（２）（式中、Ｘは臭素または沃素原子を表わし、Ｒは耐塩基
性である水酸基の保護基を表わす）で表わされるハロゲ
ン化物を、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（３）（式中Ｒ′は耐酸性である水酸基の保護基を表わす）で表わされるスルホン化合物と反応させて、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（４）（式中、Ｒ、Ｒ′は上記に同じ）で表わされる化合物とし、次いでスルホニル基を還元的
に除去して次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（５）（式中、Ｒ、Ｒ′は上記に同じ）で表わされる化合物とし、次いで式（５）の化合物の水
酸基の保護基を除去して、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（６）で表わされるトリオール化合物とし、次いで５，７−ジ
エンの保護基を除去することを特徴とする、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１）で表わされるコレスタ−５，７−ジエン−１α，３β，
２５−トリオールの製造方法。