JPS61152675A - ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体の製造法 - Google Patents
ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体の製造法Info
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- JPS61152675A JPS61152675A JP59279931A JP27993184A JPS61152675A JP S61152675 A JPS61152675 A JP S61152675A JP 59279931 A JP59279931 A JP 59279931A JP 27993184 A JP27993184 A JP 27993184A JP S61152675 A JPS61152675 A JP S61152675A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、抗アレルギー作用を有する化合物の合成中間
体又はそれ自体医薬品の有効成分として宵月なジベンズ
（ｂ、ｅ）オキセピン誘導体の製造法に関する。
体又はそれ自体医薬品の有効成分として宵月なジベンズ
（ｂ、ｅ）オキセピン誘導体の製造法に関する。
従来の技術
従来、下記工程によるジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン誘
導体の製法が知られている（米国特許第４．２８２．３
６５号）： すなわち、化合物（ＩＩＩ）とシアン化第−銅とを反応
させて化合物（ＩＶ）とし、ついで酢酸と塩酸を用いて
加水分解を行い化合物（Ｖ）を辱、このもののエステル
化を行い化合物（ＶＩ）とし、ついで還元を行うことに
より化合物（Ｒ′）を得ている。しかし、この方法では
多工程を要し、また有毒な化合物、例えばシアン化第−
銅を用いなければならない。さらに化合物（ＩＶ）の加
水分解は還流条件下、長時間行う必要があり効率的方法
とはいい難い。
導体の製法が知られている（米国特許第４．２８２．３
６５号）： すなわち、化合物（ＩＩＩ）とシアン化第−銅とを反応
させて化合物（ＩＶ）とし、ついで酢酸と塩酸を用いて
加水分解を行い化合物（Ｖ）を辱、このもののエステル
化を行い化合物（ＶＩ）とし、ついで還元を行うことに
より化合物（Ｒ′）を得ている。しかし、この方法では
多工程を要し、また有毒な化合物、例えばシアン化第−
銅を用いなければならない。さらに化合物（ＩＶ）の加
水分解は還流条件下、長時間行う必要があり効率的方法
とはいい難い。
発狂が解決しようとする問題点
好収率、短工程かつ穏和な条件下でジベンズ（ｂ、 ｅ
）オキセピン誘導体を製造する方法が見出された。
）オキセピン誘導体を製造する方法が見出された。
問題点を解決するための手段
本発明は式（ＩＩ）
〔式中、Ｒ１は低級アルキル基、あるいは酸性条件下で
除去し得る水酸基の保護基を表し、Ｒ２およびＲ３はい
ずれか一方がハロゲン原子を表し、他方は水素原子を表
し、Ｒ４は水素原子あるいは低級アルキル基を表す。〕
で表される化合物と有機リチウム化合物もしくは有機マ
グネシウム化合物等の有機金属化合物、あるいはリチウ
ムもしくはマグネシウム等の金属とを反応させ、得られ
る化合物と ｉ）炭酸ジ低級アルキルあるいはハロゲノギ酸低級アル
キルとを反応させるか、 ■）二酸化炭素とを反応させ、ついで酸と反応させるか
、もくしは、 溢）二酸化炭素とを反応させ、ついで硫酸ジ低級アルキ
ルあるいはハロゲン化低級アルキル等のアルキル化剤と
反応させ、ついで、必要に応じ酸で処理することを特徴
とする式（１） 〔式中、Ｒ４は前記と同意義を表し、ＲＳおよびＲ６は
いずれか一方がＣ０ＯＲ’ （式中、Ｒ８は水素原子
あるいは低級アルキル基を表す。）を表し、他の一方は
水素原子を表し、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基もし
くは酸性条件下で除去し得る水酸基の保護基を表す。〕
で表されるジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン誘導体の製造
法に関する。
除去し得る水酸基の保護基を表し、Ｒ２およびＲ３はい
ずれか一方がハロゲン原子を表し、他方は水素原子を表
し、Ｒ４は水素原子あるいは低級アルキル基を表す。〕
で表される化合物と有機リチウム化合物もしくは有機マ
グネシウム化合物等の有機金属化合物、あるいはリチウ
ムもしくはマグネシウム等の金属とを反応させ、得られ
る化合物と ｉ）炭酸ジ低級アルキルあるいはハロゲノギ酸低級アル
キルとを反応させるか、 ■）二酸化炭素とを反応させ、ついで酸と反応させるか
、もくしは、 溢）二酸化炭素とを反応させ、ついで硫酸ジ低級アルキ
ルあるいはハロゲン化低級アルキル等のアルキル化剤と
反応させ、ついで、必要に応じ酸で処理することを特徴
とする式（１） 〔式中、Ｒ４は前記と同意義を表し、ＲＳおよびＲ６は
いずれか一方がＣ０ＯＲ’ （式中、Ｒ８は水素原子
あるいは低級アルキル基を表す。）を表し、他の一方は
水素原子を表し、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基もし
くは酸性条件下で除去し得る水酸基の保護基を表す。〕
で表されるジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン誘導体の製造
法に関する。
次に本発明についてさらに詳細に説明する。
上記各化合物の定義における低級アルキル基としては炭
素数１〜６のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、
プロピル基等があげられる。又、各化合物中のハロゲン
原子としては、塩素、臭素、ヨウ素等があげられる。酸
性条件下で除去し得る水酸基の保護基としては、有機合
成反応において水酸基を保護する目的で通常よく用いら
れる保護基、例えば、テトラヒドロピラニル基、１−エ
トキシエチル基、メトキシメチル基。
素数１〜６のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、
プロピル基等があげられる。又、各化合物中のハロゲン
原子としては、塩素、臭素、ヨウ素等があげられる。酸
性条件下で除去し得る水酸基の保護基としては、有機合
成反応において水酸基を保護する目的で通常よく用いら
れる保護基、例えば、テトラヒドロピラニル基、１−エ
トキシエチル基、メトキシメチル基。
２−メトキシエト半ジメチル基等があげられる。
本発明で出発原料として用いられる式（ＩＩ）で表され
る化合物（以下、化合物（ＩＩ）と称する。）は例えば
米国特許第４．２８２．３６５号明細書に開示されてい
る方法あるいはそれに準じた方法により得られる化合物
（■）を水素化ホウ素す）ＩＪウムで還元して化合物（
■）とし、ついで化合物（■）をメタノールあるいはエ
タノール等の低級アルコール中、触媒量の酸、例えば塩
酸、硫酸、Ｉ）−）ルエンスルホン酸等と、室温から用
いた触媒の沸点の間の適宜な温度で反応させるか、 Ｒ′ 化合物（■） 化合物（■） 化合物
（ＩＩ）（式中、Ｒ＋、 Ｒｚ、 ＲａおよびＲ４は前
記と同意義を表す。
る化合物（以下、化合物（ＩＩ）と称する。）は例えば
米国特許第４．２８２．３６５号明細書に開示されてい
る方法あるいはそれに準じた方法により得られる化合物
（■）を水素化ホウ素す）ＩＪウムで還元して化合物（
■）とし、ついで化合物（■）をメタノールあるいはエ
タノール等の低級アルコール中、触媒量の酸、例えば塩
酸、硫酸、Ｉ）−）ルエンスルホン酸等と、室温から用
いた触媒の沸点の間の適宜な温度で反応させるか、 Ｒ′ 化合物（■） 化合物（■） 化合物
（ＩＩ）（式中、Ｒ＋、 Ｒｚ、 ＲａおよびＲ４は前
記と同意義を表す。
）あるいは化合物（■）を有機合成反応において水酸基
を保護する目的で通常よく用いられる方法、例えば後に
参考例で述べる方法に付することにより容易に製造する
ことができる。
を保護する目的で通常よく用いられる方法、例えば後に
参考例で述べる方法に付することにより容易に製造する
ことができる。
次に示す工程１もしくは２の方法によって得られる化合
物を、次に示す工程３．４もしくは５の方法で処理する
ことにより、また必要ならばついで、次に示す工程６を
行うことにより化合物（１）を得ることができる。
物を、次に示す工程３．４もしくは５の方法で処理する
ことにより、また必要ならばついで、次に示す工程６を
行うことにより化合物（１）を得ることができる。
工程１
化合物（ＩＩ）と１当量もしくは小過剰量、例えば１〜
１．５当量の有機リチウム化合物例えばメチルリチウム
、ｎ−ブチルリチウム、Ｓ−ブチルリチウム、１−ブチ
ルリチウム、フェニルリチウム等、もしくは有機マグネ
シウム化合物、例えば塩化メ、チルマグネシウム。
１．５当量の有機リチウム化合物例えばメチルリチウム
、ｎ−ブチルリチウム、Ｓ−ブチルリチウム、１−ブチ
ルリチウム、フェニルリチウム等、もしくは有機マグネ
シウム化合物、例えば塩化メ、チルマグネシウム。
臭化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウム。
臭化エチルマグネシウム、ヨウ化エチルマグネシウム。
塩化フェニルマグネシウム、臭化フェニルマグネシウム
等とを反応に不活性な溶媒、例えばｎ−へキサン。
等とを反応に不活性な溶媒、例えばｎ−へキサン。
シクロヘキサン、ペンタン、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、１．４−
ジオキサン、ジメトキシエタン中、−７８〜０℃の適宜
な温度で５分間〜１時間反応させる。
レン、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、１．４−
ジオキサン、ジメトキシエタン中、−７８〜０℃の適宜
な温度で５分間〜１時間反応させる。
工程２
化合物（ｆｆ＞と１当量もしくは小過剰量、例えば１〜
１．５当量のリチウムもしくはマグネシウムとを不活性
な溶媒、例えばエチルエーテル、テトラヒドロフラン出
、−１０℃から用いた溶媒の沸点の間の適宜な温度で１
〜１２時間反応させる。
１．５当量のリチウムもしくはマグネシウムとを不活性
な溶媒、例えばエチルエーテル、テトラヒドロフラン出
、−１０℃から用いた溶媒の沸点の間の適宜な温度で１
〜１２時間反応させる。
工程３
工程ｌまたは２で得られる溶液を工程１又は２で用いた
化合物（Ｉ［）に対し１−１０当量の炭酸ジアルキル、
例えば炭酸ジメチル、炭酸ジエチル等、もしくはハロゲ
ノギ酸アルキル、例えばクロロギ酸メチル、クロロギ酸
エチルに加えるか、又は上記溶液を上記炭酸ジアルキル
もしくはハロゲノギ酸アルキルの不活性溶媒、例えば、
ｎ−へキサン、シクロヘキサン、ペンタン、ベンゼン、
トルエン、キシレン、エチルエーテル。
化合物（Ｉ［）に対し１−１０当量の炭酸ジアルキル、
例えば炭酸ジメチル、炭酸ジエチル等、もしくはハロゲ
ノギ酸アルキル、例えばクロロギ酸メチル、クロロギ酸
エチルに加えるか、又は上記溶液を上記炭酸ジアルキル
もしくはハロゲノギ酸アルキルの不活性溶媒、例えば、
ｎ−へキサン、シクロヘキサン、ペンタン、ベンゼン、
トルエン、キシレン、エチルエーテル。
テトラヒドロフラン、１．４−ジオキサン、ジメトキシ
エタンへの溶液に加え、−７８〜ｏ℃の適宜な温度で５
分間〜２時間反応を行わせる。
エタンへの溶液に加え、−７８〜ｏ℃の適宜な温度で５
分間〜２時間反応を行わせる。
工程４
工程１もしくは２で得られる溶液に一７８〜０℃の適宜
な温度で、気体状の過剰量の二酸化炭素を吹き込むか、
もしくは該溶液を固体状の二酸化炭素に添加して１〜３
時間反応を行わせた後、得られるカルボン酸金属塩をフ
リーのカルボン酸とするため過剰量の酸、例えば硫酸、
塩酸、硝酸、リン酸等の鉱酸あるいはギ酸、酢酸等の有
ａＰｉ１２を加え、０〜室温℃で１分〜１時間反応させ
る。
な温度で、気体状の過剰量の二酸化炭素を吹き込むか、
もしくは該溶液を固体状の二酸化炭素に添加して１〜３
時間反応を行わせた後、得られるカルボン酸金属塩をフ
リーのカルボン酸とするため過剰量の酸、例えば硫酸、
塩酸、硝酸、リン酸等の鉱酸あるいはギ酸、酢酸等の有
ａＰｉ１２を加え、０〜室温℃で１分〜１時間反応させ
る。
工程５
工程４の途中で得られるカルボン酸金属塩溶液に工程１
又は２で用いた化合物（ＩＩ）に対し１当量もしくは過
剰量の硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエ
チル等、あるいはハロゲン化アルキル、例えばヨウ化メ
チル、ヨウ化エチル、臭化メチル、臭化エチル等を加え
、０℃から用いた溶媒の沸点の間の適宜な温度で３００
分間〜３時間反応せる。
又は２で用いた化合物（ＩＩ）に対し１当量もしくは過
剰量の硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエ
チル等、あるいはハロゲン化アルキル、例えばヨウ化メ
チル、ヨウ化エチル、臭化メチル、臭化エチル等を加え
、０℃から用いた溶媒の沸点の間の適宜な温度で３００
分間〜３時間反応せる。
工程６
工程６はＲ１が酸性条件下で除去し得る水酸基の保護基
である場合に、これを外して水酸基とする工程で任意工
程である。すなわち、上記工程３．４又は５で得られる
反応溶液を公知の単離精製手段、例えば濃縮。
である場合に、これを外して水酸基とする工程で任意工
程である。すなわち、上記工程３．４又は５で得られる
反応溶液を公知の単離精製手段、例えば濃縮。
有機溶媒、例えば酢酸エチルによる抽出、乾燥等に付し
てＲ７が低級アルキル基もしくは酸性条件下で除去し得
る水酸基の保護基である化合物（Ｉ）の粗生物を得る。
てＲ７が低級アルキル基もしくは酸性条件下で除去し得
る水酸基の保護基である化合物（Ｉ）の粗生物を得る。
ついで該粗生物と工程１゛又は２で用いた化合物（ＩＦ
）に対し０．０５〜０．５当量の酸例えば硫酸、塩酸。
）に対し０．０５〜０．５当量の酸例えば硫酸、塩酸。
リン酸等の鉱酸、あるいはギ酸、゛酢１！、ｐ−）ルエ
ンスルホン酸等の有機酸とを含水の有機溶媒、例えばメ
タノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１．４−
ジオキサン、ジメトキシエタン中、室温から用いた溶媒
の沸点の間の適宜な温度で１〜５時間反応させる。
ンスルホン酸等の有機酸とを含水の有機溶媒、例えばメ
タノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１．４−
ジオキサン、ジメトキシエタン中、室温から用いた溶媒
の沸点の間の適宜な温度で１〜５時間反応させる。
上記工程３．４．５又は６の終了後生成している目的化
合物（１）は濃縮８抽出１Ｍ留、再結晶、カラムクロマ
トグラフィー等の公知の手法により単離精製し得る。
合物（１）は濃縮８抽出１Ｍ留、再結晶、カラムクロマ
トグラフィー等の公知の手法により単離精製し得る。
化合物（Ｉ）はそれ自体有用な薬理作用を有するが（前
記米国特許）、ルイス酸等の存在下ジアルキルアミノア
ルキルメルカプタンと反応させることにより抗アレルギ
ー剤として有用な化合物に導くことができる（特願昭５
８−１１８０８９号、及び本願と同日付で出願の特許願
（８）、「ジベンズ（ｂ、 ｅ〕オキセピン誘導体の製
造法」）。
記米国特許）、ルイス酸等の存在下ジアルキルアミノア
ルキルメルカプタンと反応させることにより抗アレルギ
ー剤として有用な化合物に導くことができる（特願昭５
８−１１８０８９号、及び本願と同日付で出願の特許願
（８）、「ジベンズ（ｂ、 ｅ〕オキセピン誘導体の製
造法」）。
次に本発明の実施例および参考例を示す。
実施例１゜
アルゴン雰囲気下、４−ブロモ−１１−（２−テトラヒ
ドロピラニル）オキシ−６，１１−ジヒドロジベンズ（
ｂ、ｅ）オキセピア１．１３ｇを２０のｌの無水テトラ
ヒドロフランに溶かした溶液に一６０℃で１．５Ｍのｎ
−ブチルリチウムのヘキサン溶液２＋１１１を滴下する
。滴下終了後、同温度で１５分間攪拌した後、この反応
液をクロルギ酸エチル１、６３ ｇを無水テトラヒドロ
フランｌ Ｑｍｌに溶かした溶液に一６０℃で加える。
ドロピラニル）オキシ−６，１１−ジヒドロジベンズ（
ｂ、ｅ）オキセピア１．１３ｇを２０のｌの無水テトラ
ヒドロフランに溶かした溶液に一６０℃で１．５Ｍのｎ
−ブチルリチウムのヘキサン溶液２＋１１１を滴下する
。滴下終了後、同温度で１５分間攪拌した後、この反応
液をクロルギ酸エチル１、６３ ｇを無水テトラヒドロ
フランｌ Ｑｍｌに溶かした溶液に一６０℃で加える。
１時間攪拌した後、水３Ｑａ＋１を加え、酢酸エチル５
Ｑ＋ｎｌで抽出する。
Ｑ＋ｎｌで抽出する。
有機層を飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下に濃縮を行う。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒トルエン／酢酸
エチル＝２０／１）に付し、主分画を減圧濃縮すること
により、１１− （２−テトラヒドロピラニル）オキシ
−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−
４−カルボン酸エチル０．８１ｇを得る。
乾燥し、減圧下に濃縮を行う。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒トルエン／酢酸
エチル＝２０／１）に付し、主分画を減圧濃縮すること
により、１１− （２−テトラヒドロピラニル）オキシ
−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−
４−カルボン酸エチル０．８１ｇを得る。
ＩＲ（液膜） ：２９３０．１？２５．１４４５．１
２５５．１１３５ＣＩ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、σｐｐ
ｍ ） ： １．３１ （ｔ、 ３）１）。
２５５．１１３５ＣＩ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、σｐｐ
ｍ ） ： １．３１ （ｔ、 ３）１）。
１．６０ （ｂｓ、 ６）１）、 ３．２８−４．０６
（ａ＋、 ２）１）、 ４．３４ （ｑ、 ２）１）
。
（ａ＋、 ２）１）、 ４．３４ （ｑ、 ２）１）
。
４．５９−６．０９ （ｍ、 ｔＨ）、 ６．７８−７
．７３ （ｏｒ、 ７Ｈ）実施例２゜ アルゴン雰囲気下、４−ブロモー１ｌ−（２−テトラヒ
ドロピラニル）オキシ−６，１１−ジヒドロジベンズ（
ｂ、ｅ：］オキセピン１．１３ ｇを２０ｍ１の無水テ
トラヒドロフランに溶かした溶液に一６０℃で１．５Ｍ
のｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液２ｆｆｌｌを滴下
する。滴下終了後、同温度で１５分間攪拌した後、この
反応液を炭酸ジエチル１．７７ｇを無水テトラヒドロフ
ラン１０の１に溶かした溶液に一６０℃で加える。２時
間攪拌した後、水３０１Ｔｌｌを加え、酢酸エチル５
Ｑ＋ｎｌで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗った後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮を行う。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒トルエン／酢酸エチル＝２０／ｌ）に付し、主分
画を減圧濃縮することにより、０．６０ ｇの１ｌ−（
２−テトラヒドロピラニル）オキシ−６、１１−ジヒド
ロジベンズ（ｂ、ａ）オキセピン−４−カルボン酸エチ
ルを得る。この化合物の物性値は実施例１で得られた化
合物の物性値と一致する。
．７３ （ｏｒ、 ７Ｈ）実施例２゜ アルゴン雰囲気下、４−ブロモー１ｌ−（２−テトラヒ
ドロピラニル）オキシ−６，１１−ジヒドロジベンズ（
ｂ、ｅ：］オキセピン１．１３ ｇを２０ｍ１の無水テ
トラヒドロフランに溶かした溶液に一６０℃で１．５Ｍ
のｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液２ｆｆｌｌを滴下
する。滴下終了後、同温度で１５分間攪拌した後、この
反応液を炭酸ジエチル１．７７ｇを無水テトラヒドロフ
ラン１０の１に溶かした溶液に一６０℃で加える。２時
間攪拌した後、水３０１Ｔｌｌを加え、酢酸エチル５
Ｑ＋ｎｌで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗った後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮を行う。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒トルエン／酢酸エチル＝２０／ｌ）に付し、主分
画を減圧濃縮することにより、０．６０ ｇの１ｌ−（
２−テトラヒドロピラニル）オキシ−６、１１−ジヒド
ロジベンズ（ｂ、ａ）オキセピン−４−カルボン酸エチ
ルを得る。この化合物の物性値は実施例１で得られた化
合物の物性値と一致する。
実施例３゜
アルゴン雰囲気下、２−ブロモー１１− （２−テトラ
ヒドロピラニル〉オキシ−６，１１−ジヒドロジベンズ
（ｂ、ａ）オキセピン５４．４ ｇを５５０ｍ１の無水
テトラヒドロフランに溶がした溶液に一６８℃で１．６
Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液９１ｍ１を滴下
する。滴下終了後、同温度で１５分間攪拌した後、この
反応液を炭酸ジエチル６０、０ ｇを無水テトラヒドロ
フラン５５０ｍ１ｌ：溶かした溶液に一６５℃で加える
。１時間攪拌した後、水５０ Ｑｍｌを加え酢酸エチル
１．５βで抽出する。有機層を水で洗った後、無水硫酸
す）ＩＪウムで乾燥し減圧下に濃縮を行う。残渣に１．
４−ジオキサン９５０ｍ１．水９５０ｆｆｌｌおよびｐ
−トルエンスルホン酸１水和物５．４ｇを加え、油浴温
度４０〜５０℃で４時間反応する。反応終了後、炭酸水
素す） ＩＪウム水溶液を加え中和した後、減圧濃縮を
行い容量を約半分にする。残渣を酢酸エチル５０ Ｑｍ
ｌで２回抽出を行い、有機層を飽和食塩水で洗い、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に濃縮を行う。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒へ
キサン／酢酸エチル＝２７１）に付し、主分画を減圧下
に濃縮することによ？）１１−ヒドロキシ−６，１１−
ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−カルボン
酸エチル１８．７ ｇを得る。
ヒドロピラニル〉オキシ−６，１１−ジヒドロジベンズ
（ｂ、ａ）オキセピン５４．４ ｇを５５０ｍ１の無水
テトラヒドロフランに溶がした溶液に一６８℃で１．６
Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液９１ｍ１を滴下
する。滴下終了後、同温度で１５分間攪拌した後、この
反応液を炭酸ジエチル６０、０ ｇを無水テトラヒドロ
フラン５５０ｍ１ｌ：溶かした溶液に一６５℃で加える
。１時間攪拌した後、水５０ Ｑｍｌを加え酢酸エチル
１．５βで抽出する。有機層を水で洗った後、無水硫酸
す）ＩＪウムで乾燥し減圧下に濃縮を行う。残渣に１．
４−ジオキサン９５０ｍ１．水９５０ｆｆｌｌおよびｐ
−トルエンスルホン酸１水和物５．４ｇを加え、油浴温
度４０〜５０℃で４時間反応する。反応終了後、炭酸水
素す） ＩＪウム水溶液を加え中和した後、減圧濃縮を
行い容量を約半分にする。残渣を酢酸エチル５０ Ｑｍ
ｌで２回抽出を行い、有機層を飽和食塩水で洗い、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に濃縮を行う。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒へ
キサン／酢酸エチル＝２７１）に付し、主分画を減圧下
に濃縮することによ？）１１−ヒドロキシ−６，１１−
ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−カルボン
酸エチル１８．７ ｇを得る。
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤） ： ３４３０．１６７５．１６１
０．１４８０゜１２５０ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤ（１，、δｐｐｍ ） ： １．３１
（ｔ、 ３Ｈ）。
０．１４８０゜１２５０ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤ（１，、δｐｐｍ ） ： １．３１
（ｔ、 ３Ｈ）。
３．６０ （ｄ、 ＩＨ）、 ４．２５ （Ｑ、
２Ｈ）、 ４．９１ ａｎｄ ５．９５（ｑ、
八〇ｔｙｐｅ、 ２Ｈ）、 ５．６１．（ｄ、
ＩＨ）、 ６．６９−８．１２（山、７Ｈ） 実施例４゜ 実施例３と同様な方法により、４−ブロモ−２−メチル
−１１−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−６、１
１−、ジヒドロジベンズ［ｂ、ｅ］オキセピン４０．０
ｇをｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１，５Ｍ、
６９Ｇ＋１）と反応させ、ツイテ炭酸ジエチル１２１
．７ｇと処理することにより１１−ヒ；〜′ワキシー２
−メチル−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ、ｅ〕オキ
セピン−４−カルボン酸エチル１９．３ ｇを得る。
２Ｈ）、 ４．９１ ａｎｄ ５．９５（ｑ、
八〇ｔｙｐｅ、 ２Ｈ）、 ５．６１．（ｄ、
ＩＨ）、 ６．６９−８．１２（山、７Ｈ） 実施例４゜ 実施例３と同様な方法により、４−ブロモ−２−メチル
−１１−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−６、１
１−、ジヒドロジベンズ［ｂ、ｅ］オキセピン４０．０
ｇをｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１，５Ｍ、
６９Ｇ＋１）と反応させ、ツイテ炭酸ジエチル１２１
．７ｇと処理することにより１１−ヒ；〜′ワキシー２
−メチル−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ、ｅ〕オキ
セピン−４−カルボン酸エチル１９．３ ｇを得る。
ＩＲ（液膜’） ： ３４３０．１７１０．１４ｇ０
．１４５０．１１９０゜１０１０ｃ＋ｒ’ ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、δｐｐｍ ） ： １．３７
（ｔ、 ３８）。
．１４５０．１１９０゜１０１０ｃ＋ｒ’ ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、δｐｐｍ ） ： １．３７
（ｔ、 ３８）。
２．２１ （ｓ、 ：ｌＩ）、 ３．８４ （ｄ、 Ｉ
Ｈ）、 ４Ｊ２ （Ｑ、 ２Ｈ）。
Ｈ）、 ４Ｊ２ （Ｑ、 ２Ｈ）。
５．１９ ａｎｄ ５．４８ （Ｑ、 ＡＢｔｙｐｅ、
２）１）、 ５．７３ （ｄ、 ＩＨ）。
２）１）、 ５．７３ （ｄ、 ＩＨ）。
６．７６−７．６３ （ｍ、 ６Ｈ）
実施例５゜
実施例３と同様な方法により、２−ブロモ−４−メチル
−１１−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−６，１
１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン３８．０
ｇをｎ−ブチルリチウムのへキサン溶液（１，５Ｍ、６
５ｎｌ＞と反応させ、ツイテ炭酸ジエチル５７．５ ｇ
で処理することによって１１−ヒドロキシ−４−メチル
−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−
２−カルボン酸エチル５．５ｇを得る。
−１１−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−６，１
１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン３８．０
ｇをｎ−ブチルリチウムのへキサン溶液（１，５Ｍ、６
５ｎｌ＞と反応させ、ツイテ炭酸ジエチル５７．５ ｇ
で処理することによって１１−ヒドロキシ−４−メチル
−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−
２−カルボン酸エチル５．５ｇを得る。
実施例６゜
アルゴン雰囲気下、９−ブロモ−１１−メトキシ−２−
メチル−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ。
メチル−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ。
ｅ〕オキセピン１４６ｇを無水テトラヒドロフラン２０
Ｑｍｌに溶かした溶液に、−７０℃で１．５ Ｍのｎ
−ブチルリチウムのヘキサン溶液３０．５ｍｌを滴下す
る。同温度で１５分間攪拌した後、この反応液を４０ｇ
のドライアイスに加え、攪拌しながら２時間半かけて室
温まで徐々に温度をあげる。
Ｑｍｌに溶かした溶液に、−７０℃で１．５ Ｍのｎ
−ブチルリチウムのヘキサン溶液３０．５ｍｌを滴下す
る。同温度で１５分間攪拌した後、この反応液を４０ｇ
のドライアイスに加え、攪拌しながら２時間半かけて室
温まで徐々に温度をあげる。
硫酸ジメチル６．４ｇを加え１時間１５分還流する。
室温まで冷却した後ＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液１５
ｍｌを加えた後、水４００ｆｆ１１を加え酢酸エチル３
０ Ｑｍｌで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗い
、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に濃縮を行
う。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒へキサン／酢酸エチル＝１０／１）に付し、主分画
を濃縮し、１１−メトキシ−２−メチル−６，１１−ジ
ヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−９−カルボン酸
メチル９．２ｇを得る。
ｍｌを加えた後、水４００ｆｆ１１を加え酢酸エチル３
０ Ｑｍｌで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗い
、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に濃縮を行
う。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒へキサン／酢酸エチル＝１０／１）に付し、主分画
を濃縮し、１１−メトキシ−２−メチル−６，１１−ジ
ヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−９−カルボン酸
メチル９．２ｇを得る。
ＩＲ（ＣＨＣｊ２３溶液） ： １７２５．１５００
．１２９０゜１０７０ＣＩＤ−’ ＮＭＲ（ＣＤ（１３，δｐｐ山） ： ２．２４
（ｓ、 ３Ｈ）。
．１２９０゜１０７０ＣＩＤ−’ ＮＭＲ（ＣＤ（１３，δｐｐ山） ： ２．２４
（ｓ、 ３Ｈ）。
３．３０ （ｓ、 ３Ｈ）、 ３．８５ （Ｓ、
３）１）、 ４．８６ ａｎｄ ５．８７（ｑ、 Ａ
Ｂｔｙｐｅ、 ２Ｈ）、 ５．０３ （ｓ、 １）１
）、 ６．６２−７．４０（ｍ、 ４Ｎ＞、 ７．８
２−８．０５ （＋ｎ、 ２Ｈ）実施例７、 実施例６と同様な方法により、９−ブロモ−１１−（２
−テトラヒドロピラニル）オキシ−６，１１−ジヒドロ
ジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン１５，７ｇをｎ−ブチル
リチウムのヘキサン溶液（１，５Ｍ。
３）１）、 ４．８６ ａｎｄ ５．８７（ｑ、 Ａ
Ｂｔｙｐｅ、 ２Ｈ）、 ５．０３ （ｓ、 １）１
）、 ６．６２−７．４０（ｍ、 ４Ｎ＞、 ７．８
２−８．０５ （＋ｎ、 ２Ｈ）実施例７、 実施例６と同様な方法により、９−ブロモ−１１−（２
−テトラヒドロピラニル）オキシ−６，１１−ジヒドロ
ジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン１５，７ｇをｎ−ブチル
リチウムのヘキサン溶液（１，５Ｍ。
２８１１１１）と反応させ、ついでドライアイス４０ｇ
および硫酸ジメチル５．９ｇと処理することにより１ｌ
−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−６゜１１−ジ
ヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−９−カルボン酸
メチル１１．９ ｇを得る。
および硫酸ジメチル５．９ｇと処理することにより１ｌ
−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−６゜１１−ジ
ヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−９−カルボン酸
メチル１１．９ ｇを得る。
ＩＲ（液膜） ： ２９３０．１？２０．１４８５．１
４４０．１２８０゜１２００ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣｊ２３．δｐｐｒｔｒ ） ： １．
２４−２．０８ （ａ＋、 ６Ｈ）。
４４０．１２８０゜１２００ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣｊ２３．δｐｐｒｔｒ ） ： １．
２４−２．０８ （ａ＋、 ６Ｈ）。
３．８３ ａｎｄ ３．８６ （ｅａｃｈ ｓ、 ｔｏ
ｔａｌ ３Ｈ）、 ３．３３−３．８７（ｍ、 ２Ｈ）
、 ４．４５−５．０４ （ｍ、 ２Ｈ）、 ５．５７
−６．１３ （ＩＩ、 ２Ｈ）。
ｔａｌ ３Ｈ）、 ３．３３−３．８７（ｍ、 ２Ｈ）
、 ４．４５−５．０４ （ｍ、 ２Ｈ）、 ５．５７
−６．１３ （ＩＩ、 ２Ｈ）。
６．６２−８．０２ （ｏ＋、 ７Ｈ）実施例８゜
実施例６と同様な方法により３−ブロモ−１１−（２−
テトラヒドロピラニル）オキシ−６，１１−ジヒドロジ
ベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン１８．２ｇをｎ−ブチルリ
チウムのヘキサン溶液（１，５Ｍ。
テトラヒドロピラニル）オキシ−６，１１−ジヒドロジ
ベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン１８．２ｇをｎ−ブチルリ
チウムのヘキサン溶液（１，５Ｍ。
３２１１１１）と反応させ、ついでドライアイス４０ｇ
および硫酸ジメチル６．８ｇと処理することにより１１
− （２−テトラヒドロピラニル）オキシ−６゜１１−
ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−カルボン
酸メチル１５．１ ｇを得る。
および硫酸ジメチル６．８ｇと処理することにより１１
− （２−テトラヒドロピラニル）オキシ−６゜１１−
ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−カルボン
酸メチル１５．１ ｇを得る。
ＩＲ（液膜） ： ２９３０．１７２０．１４３５．１
４２０．１２８０゜１２００ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！、、δＩ）Ｉ）ｍ ＞ ＋ １
．６２ （ｂｒｓ、 ６Ｈ）。
４２０．１２８０゜１２００ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！、、δＩ）Ｉ）ｍ ＞ ＋ １
．６２ （ｂｒｓ、 ６Ｈ）。
３．２５−３．８５ （ｍ、 ２Ｈ）、 ３．７９ ａ
ｎｄ ３．８６ （ｅａｃｈ ｓ。
ｎｄ ３．８６ （ｅａｃｈ ｓ。
ｔｏｔａｌ ３Ｈ）、 ４．７４ （ｂｓ、 ＩＨ）、
４．９２ ａｎｄ ５．９２（ｑ、＾Ｂｔｙｐｅ、
２Ｈ）、 ５．６１ （ｓ、 ＩＨ）、 ７．１２−７
．５７（ｍ、 Ｔ）ｌ） 実施例９゜ 窒素雰囲気下、マグネシウム０．１ｇにテトラヒドロフ
ラン５ｍｌと１．２−ジブロモエタン１滴を加え室温で
攪拌する。溶液が濁ってきたら、４−ブロモー２−メチ
ル−１１−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−６，
１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ。
４．９２ ａｎｄ ５．９２（ｑ、＾Ｂｔｙｐｅ、
２Ｈ）、 ５．６１ （ｓ、 ＩＨ）、 ７．１２−７
．５７（ｍ、 Ｔ）ｌ） 実施例９゜ 窒素雰囲気下、マグネシウム０．１ｇにテトラヒドロフ
ラン５ｍｌと１．２−ジブロモエタン１滴を加え室温で
攪拌する。溶液が濁ってきたら、４−ブロモー２−メチ
ル−１１−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−６，
１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ。
ｅ〕オキセピン１．２ｇをテトラヒドロフラン１０ａ＋
１に溶かした溶液を滴下する。滴下終了後、室温で１時
間、油浴温度４０〜４５℃で１時間攪拌する。室温まで
冷却した後、反応液をドライアイス２０ｇに加え冷却お
よび加熱することなく３時間攪拌する。ｒルエンｌ Ｑ
ａ＋１および水３０ｍ１を加え振とう後、分液を行い有
機層を棄却する。水層に２Ｎ−塩酸を加え酸性とした後
、酢酸エチル３０ｍ１で抽出する。有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下に濃縮を行う。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒酢酸エチル）
に付し、主分画を減圧下に濃縮し、２−メチル−１１−
（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−６゜１１−ジヒ
ドロジベンズ（ｂ、ｅ〕オキセピン−４−カルボン酸０
．６ｇを得る。
１に溶かした溶液を滴下する。滴下終了後、室温で１時
間、油浴温度４０〜４５℃で１時間攪拌する。室温まで
冷却した後、反応液をドライアイス２０ｇに加え冷却お
よび加熱することなく３時間攪拌する。ｒルエンｌ Ｑ
ａ＋１および水３０ｍ１を加え振とう後、分液を行い有
機層を棄却する。水層に２Ｎ−塩酸を加え酸性とした後
、酢酸エチル３０ｍ１で抽出する。有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下に濃縮を行う。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒酢酸エチル）
に付し、主分画を減圧下に濃縮し、２−メチル−１１−
（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−６゜１１−ジヒ
ドロジベンズ（ｂ、ｅ〕オキセピン−４−カルボン酸０
．６ｇを得る。
ＩＲ（ＣＨＣＪ！ｓ溶液） ： ３２５０．２９５０．
１７３５゜１４６０、９９０ ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ｓ、δｐｐｍ ） ： １．６ｇ
（ｂｓ、 ６Ｈ）。
１７３５゜１４６０、９９０ ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ｓ、δｐｐｍ ） ： １．６ｇ
（ｂｓ、 ６Ｈ）。
２．３２ （ｓ、 ３Ｈ）、 ３．２９−４．２１ （
ｉ、 ２Ｈ）、 ４．６０ ａｎｄ４．８６ （ｅａｃ
ｈ ｂｒ、 ｔｏｔａｌ １８）、 ５．２２ ａｎｄ
６．０３ ；５．２６ ａｎｄ ６．０３ （ｅａｃ
ｈ ｑ、 ＡＢｔｙｐｅ、 ｔｏｔａｌ ２Ｈ）。
ｉ、 ２Ｈ）、 ４．６０ ａｎｄ４．８６ （ｅａｃ
ｈ ｂｒ、 ｔｏｔａｌ １８）、 ５．２２ ａｎｄ
６．０３ ；５．２６ ａｎｄ ６．０３ （ｅａｃ
ｈ ｑ、 ＡＢｔｙｐｅ、 ｔｏｔａｌ ２Ｈ）。
５．５５ ａｎｄ ５．５ｇ （ｅａｃｈ ｓ、 ｔｏ
ｔａｌ ＩＨ）、 ７．０４−７．６１（ｍ、 ５Ｈ）
、 ７．９０ （ｂｓ、 ＬＨ＞参考例１゜ ４−ブロモ−２−メチル−１１−オキソ−６、’ｌｌ−
ジヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン５１．８ ｇ
をエタノール８００１１１１に懸濁させ、室温で水素化
ホウ素ナトリウム３．９ｇを加える。室温で３時間攪拌
した後、減圧下に濃縮を行う。残渣に酢酸エチル８００
１１１１および水３００＋１１１を加え振とう後分液し
水層を棄却する。を機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸
す）＋Ｊウムで乾燥後、減圧下に濃縮乾固する。得られ
た粗結晶をトルエン１５０１から再結晶精製を行い、４
−ブロモ−１１−ヒドロキシ−２−メチル−６，１１−
ジヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン４４．０ ｇ
を白色結晶として得る。
ｔａｌ ＩＨ）、 ７．０４−７．６１（ｍ、 ５Ｈ）
、 ７．９０ （ｂｓ、 ＬＨ＞参考例１゜ ４−ブロモ−２−メチル−１１−オキソ−６、’ｌｌ−
ジヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン５１．８ ｇ
をエタノール８００１１１１に懸濁させ、室温で水素化
ホウ素ナトリウム３．９ｇを加える。室温で３時間攪拌
した後、減圧下に濃縮を行う。残渣に酢酸エチル８００
１１１１および水３００＋１１１を加え振とう後分液し
水層を棄却する。を機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸
す）＋Ｊウムで乾燥後、減圧下に濃縮乾固する。得られ
た粗結晶をトルエン１５０１から再結晶精製を行い、４
−ブロモ−１１−ヒドロキシ−２−メチル−６，１１−
ジヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン４４．０ ｇ
を白色結晶として得る。
融点：１２４〜１２７℃
夏Ｒ（ＫＢｒ錠剤） ： ３３５０．１４８０．１４５
５．１１３５ ｅｌｌ−’ＮＭＲ（ＣＤＣム＋ＤＭＳＯ
−ｄ、、δｐｐｍ）：２．２１ （ｓ、 ３Ｈ）、 ４
．９９ （ｂｒｓ、 ＩＨ）、 ５．１５ ａｎｄ ５
．６７ （４゜２Ｈ，ＡＢｔｙｐｅ）、 ５．７８ （
ｓ、 ＩＨ）、 ７．０２−７．５７ （ｍ、 ６Ｈ）
参考例２゜ ４−ブロモ−１１−ヒドロキシ−２−メチル−６，１１
−ジヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン３９．１
ｇをジヒドロピラン１０７．７ｇとピリジンｐ−トルエ
ンスルホン酸塩３．２ｇを塩化メチレン５ Ｑ Ｑｍｌ
に溶解した溶液に室温にて滴下する。室温で１時間攪拌
した後、反応液を飽和型ソウ水、ついで水で洗い、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮を行う。残渣を
ｎ−ヘキサンでトリチユレートすることにより４−ブロ
モ−２−メチル−１１−（２−テトラヒドロピラニル）
オキ’ｙ−６．１１−ジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン
３６．４ ｇを白色結晶として得る。
５．１１３５ ｅｌｌ−’ＮＭＲ（ＣＤＣム＋ＤＭＳＯ
−ｄ、、δｐｐｍ）：２．２１ （ｓ、 ３Ｈ）、 ４
．９９ （ｂｒｓ、 ＩＨ）、 ５．１５ ａｎｄ ５
．６７ （４゜２Ｈ，ＡＢｔｙｐｅ）、 ５．７８ （
ｓ、 ＩＨ）、 ７．０２−７．５７ （ｍ、 ６Ｈ）
参考例２゜ ４−ブロモ−１１−ヒドロキシ−２−メチル−６，１１
−ジヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン３９．１
ｇをジヒドロピラン１０７．７ｇとピリジンｐ−トルエ
ンスルホン酸塩３．２ｇを塩化メチレン５ Ｑ Ｑｍｌ
に溶解した溶液に室温にて滴下する。室温で１時間攪拌
した後、反応液を飽和型ソウ水、ついで水で洗い、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮を行う。残渣を
ｎ−ヘキサンでトリチユレートすることにより４−ブロ
モ−２−メチル−１１−（２−テトラヒドロピラニル）
オキ’ｙ−６．１１−ジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン
３６．４ ｇを白色結晶として得る。
融点：１１４〜１１６℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤） ： ２９３０．１４７０．１４３
０．１２３５．１１１０゜９８０ ｃｔａ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｘ、δｐｐｍ） ： １．６２ （
ｂｒｓ、 ６Ｈ）、 ２．２４（ｓ、 ３Ｈ）、 ３．
２６−４．１３ （ｍ、 ２ｆｌ）、 ４．４４−４．
９３ （＋ｎ、 １）１）。
０．１２３５．１１１０゜９８０ ｃｔａ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｘ、δｐｐｍ） ： １．６２ （
ｂｒｓ、 ６Ｈ）、 ２．２４（ｓ、 ３Ｈ）、 ３．
２６−４．１３ （ｍ、 ２ｆｌ）、 ４．４４−４．
９３ （＋ｎ、 １）１）。
５．０５ ａｎｄ ５．９６ （Ｑ、八〇ｔｙｐｅ）
ａｎｄ ５．１ ａｎｄ ５．９６ （Ｑ。
ａｎｄ ５．１ ａｎｄ ５．９６ （Ｑ。
八Ｂｔｙｐｅ） （ｔｏｔａｌ ２Ｈ）、 ５．６１
（ｓ） ａｎｄ ５．７０ （ｓ） （ｔｏｔａｌＩＨ
）、 ６．９４−７．５２ （ｍ、 ６Ｈ）参考例３゜ ９−ブロモ−１１−ヒドロキシ−２−メチル−６，１１
−ジヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン４．６ｇを
メタノール５ Ｑｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン
酸１水和物０．２ｇを加え、６時間加熱還流を行う。放
冷後、反応液を減圧下に濃縮し、残渣に酢酸エチル１５
０＋１１１と金型ソウ水１０ Ｑｍｌを加え振とう後分
液を行い水層を棄却する。有機層を水、飽和食塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮乾固し
、９−ブロモ−１１−メトキシ−２−メチル−６，１１
−ジヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン４．８ｇを
白色結晶として得る。
（ｓ） ａｎｄ ５．７０ （ｓ） （ｔｏｔａｌＩＨ
）、 ６．９４−７．５２ （ｍ、 ６Ｈ）参考例３゜ ９−ブロモ−１１−ヒドロキシ−２−メチル−６，１１
−ジヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン４．６ｇを
メタノール５ Ｑｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン
酸１水和物０．２ｇを加え、６時間加熱還流を行う。放
冷後、反応液を減圧下に濃縮し、残渣に酢酸エチル１５
０＋１１１と金型ソウ水１０ Ｑｍｌを加え振とう後分
液を行い水層を棄却する。有機層を水、飽和食塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮乾固し
、９−ブロモ−１１−メトキシ−２−メチル−６，１１
−ジヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン４．８ｇを
白色結晶として得る。
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤） ： １４９０．１２２５．１１９
５．１０６５ ｃｍ−’ＮＭＲ＜ＣＤＣｌ５．δｐｐｍ
） ：、 ２．２４ （ｓ、 ３）１）、 ３．２９（
Ｓ、 ３Ｈ）、 ４．７９ ａｎｄ ５．８０ （Ｑ、
２）１． ＡＢｔｙＧｌｅ）、 ４．９０（ｓ、 Ｌ
Ｈ）、 ６．６１−７．５２ （ｍ、 ６ｆｌ）
。
５．１０６５ ｃｍ−’ＮＭＲ＜ＣＤＣｌ５．δｐｐｍ
） ：、 ２．２４ （ｓ、 ３）１）、 ３．２９（
Ｓ、 ３Ｈ）、 ４．７９ ａｎｄ ５．８０ （Ｑ、
２）１． ＡＢｔｙＧｌｅ）、 ４．９０（ｓ、 Ｌ
Ｈ）、 ６．６１−７．５２ （ｍ、 ６ｆｌ）
。
発明の効果
本発明によれば化合物（１）が好収率、短工程かつ穏和
な条件で製造される。
な条件で製造される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＾１は低級アルキル基、あるいは酸性条件下
で除去し得る水酸基の保護基を表し、Ｒ＾２およびＲ＾
３はいずれか一方がハロゲン原子を表し、他方は水素原
子を表し、Ｒ＾４は水素原子あるいは低級アルキル基を
表す。〕 で表される化合物と有機金属化合物あるいは金属とを反
応させ、得られる化合物と ｉ）炭酸ジ低級アルキルあるいはハロゲノギ酸低級アル
キルとを反応させるか、 ｉｉ）二酸化炭素とを反応させ、ついで酸と反応させる
か、もしくは、 ｉｉｉ）二酸化炭素とを反応させ、ついで硫酸ジ低級ア
ルキルあるいはハロゲン化低級アルキル等のアルキル化
剤と反応させ、ついで、必要に応じ酸で処理することを
特徴とする式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾４は前記と同意義を表し、Ｒ＾５およびＲ
＾６はいずれか一方がＣＯＯＲ＾８（式中、Ｒ＾８は水
素原子あるいは低級アルキル基を表す。）を表し、他方
は水素原子を表し、Ｒ＾７は水素原子、低級アルキル基
もしくは酸性条件下で除去し得る水酸基の保護基を表す
。〕で表されるジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体の
製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59279931A JPS61152675A (ja) | 1984-12-26 | 1984-12-26 | ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59279931A JPS61152675A (ja) | 1984-12-26 | 1984-12-26 | ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61152675A true JPS61152675A (ja) | 1986-07-11 |
| JPH0522711B2 JPH0522711B2 (ja) | 1993-03-30 |
Family
ID=17617905
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59279931A Granted JPS61152675A (ja) | 1984-12-26 | 1984-12-26 | ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61152675A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4994463A (en) * | 1987-12-14 | 1991-02-19 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Tricyclic thromboxane A2 antagonists |
| US4999363A (en) * | 1988-06-09 | 1991-03-12 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Tricyclic compounds |
| US5010104A (en) * | 1987-10-14 | 1991-04-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Tricyclic compounds |
-
1984
- 1984-12-26 JP JP59279931A patent/JPS61152675A/ja active Granted
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5010104A (en) * | 1987-10-14 | 1991-04-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Tricyclic compounds |
| US5010087A (en) * | 1987-10-14 | 1991-04-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Tricyclic compounds and TXA2 antagonistic compositions thereof |
| US4994463A (en) * | 1987-12-14 | 1991-02-19 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Tricyclic thromboxane A2 antagonists |
| US5143922A (en) * | 1987-12-14 | 1992-09-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Tricyclic thromboxane A2 antagonists |
| US5302602A (en) * | 1987-12-14 | 1994-04-12 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Tricyclic thromboxane A2 antagonists |
| US4999363A (en) * | 1988-06-09 | 1991-03-12 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Tricyclic compounds |
| US5118701A (en) * | 1988-06-09 | 1992-06-02 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Tricyclic compounds as txa2 antagonists |
| US5302596A (en) * | 1988-06-09 | 1994-04-12 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Tricyclic compounds as TXA2 antagonists |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0522711B2 (ja) | 1993-03-30 |
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