JPH0522711B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、抗アレルギー作用を有する化合物の
合成中間体又はそれ自体医薬品の有効成分として
有用なジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体の製
造法に関する。

従来の技術 従来、下記工程によるジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキ
セピン誘導体の製法が知られている（米国特許第
4282365号）： すなわち、化合物（）とシアン化第一銅とを
反応させて化合物（）とし、ついで酢酸と塩酸
を用いて加水分解を行い化合物（）を得、この
もののエステル化を行い化合物（）とし、つい
で還元を行うことにより化合物（′）を得てい
る。しかし、この方法では多工程を要し、また有
毒な化合物、例えばシアン化第一銅を用いなけれ
ばならない。さらに化合物（）の加水分解は還
流条件下、長時間行う必要があり効率的方法とは
いい難い。

発明が解決しようとする問題点 好収率、短工程かつ穏和な条件下でジベンズ
〔ｂ，ｃ〕オキセピン誘導体を製造する方法が見
出された。

問題点を解決するための手段 本発明は式（） 〔式中、R¹は低級アルキル基、あるいは酸性条
件下で除去し得る水酸基の保護基を表し、R²お
よびR³はいずれか一方がハロゲン原子を表し、
他方は水素原子を表し、R⁴は水素原子あるいは
低級アルキル基を表す。〕で表される化合物と有
機リチウム化合物もしくは有機マグネシウム化合
物等の有機金属化合物、あるいはリチウムもしく
はマグネシウム等の金属とを反応させ、得られる
化合物と () 炭酸ジ低級アルキルあるいはハロゲノギ酸
低級アルキルとを反応させるか、 () 二酸化炭素とを反応させ、ついで酸と反応
させるか、もくしは、 () 二酸化炭素とを反応させ、ついで硫酸ジ低
級アルキルあるいはハロゲン化低級アルキル等
のアルキル化剤と反応させ、ついで、必要に応
じ酸で処理する ことを特徴とする式（） 〔式中、R⁴は前記と同意義を表し、R⁵およびR⁶
はいずれか一方がCOOR⁸（式中、R⁸は水素原子あ
るいは低級アルキル基を表す。）を表し、他の一
方は水素原子を表し、R⁷は水素原子、低級アル
キル基もしくは酸性条件下で除去し得る水酸基の
保護基を表す。〕で表されるジベンズ〔ｂ，ｅ〕
オキセピン誘導体の製造法に関する。

次の本発明についてさらに詳細に説明する。

上記各化合物の定義における低級アルキル基と
しては炭素数１〜６のアルキル基、例えばメチル
基、エチル基、プロピル基等があげられる。又、
各化合物中のハロゲン原子としては、塩素、臭
素、ヨウ素等があげられる。酸性条件下で除去し
得る水酸基の保護基としては、有機合成反応にお
いて水酸基を保護する目的で通常よく用いられる
保護基、例えば、テトラヒドロピラニル基、１−
エトキシエチル基、メトキシメチル基、２−メト
キシエトキシメチル基等があげられる。

本発明で出発原料として用いられる式（）で
表される化合物（以下、化合物（）と称する。）
は例えば米国特許第4282365号明細書に開示され
ている方法あるいはそれに準じた方法により得ら
れる化合物（）を水素化ホウ素ナトリウムで還
元して化合物（）とし、ついで化合物（）を
メタノールあるいはエタノール等の低級アルコー
ル中、触媒量の酸、例えば塩酸、硫酸、ｐ−トル
エンスルホン酸等と、室温から用いた触媒の沸点
の間の適宜な温度で反応させるか、 （式中、R¹，R²，R³およびR⁴は前記と同意義を
表す。）あるいは化合物（）を有機合成反応に
おいて水酸基を保護する目的で通常よく用いられ
る方法、例えば後に参考例で述べる方法に付する
ことにより容易に製造することができる。

次に示す工程１もしくは２の方法によつて得ら
れる化合物を、次に示す工程３，４もしくは５の
方法で処理することにより、また必要ならばつい
で、次に示す工程６を行うことにより化合物
（）を得ることができる。

工程１ 化合物（）と１当量もしくは小過剰量、例え
ば１〜1.5当量の有機リチウム化合物例えばメチ
ルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリ
チウム、ｔ−ブチルリチウム、フエニルリチウム
等、もしくは有機マグネシウム化合物、例えば塩
化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウ
ム、ヨウ化メチルマグネシウム、臭化エチルマグ
ネシウム、ヨウ化エチルマグネシウム、塩化フエ
ニルマグネシウム、臭化フエニルマグネシウム等
とを反応に不活性な溶媒、例えばｎ−ヘキサン、
シクロヘキサン、ペンタン、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、エチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン
中、−78〜０℃の適宜な温度で５分間〜１時間反
応させる。

工程２ 化合物（）と１当量もしくは小過剰量、例え
ば１〜1.5当量のリチウムもしくはマグネシウム
とを不活性な溶媒、例えばエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン中、−10から用いた溶媒の沸点の
間の適宜な温度で１〜12時間反応させる。

工程３ 工程１または２で得られる溶液を工程１又は２
で用いた化合物（）に対し１〜10当量の炭酸ジ
アルキル、例えば炭酸ジメチル、炭酸ジエチル
等、もしくはハロゲノギ酸低級アルキル、例えば
クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチルに加える
か、上記溶液を上記炭酸ジアルキルもしくはハロ
ゲノギ酸低級アルキルの不活性溶媒、例えば、ｎ
−ヘキサン、シクロヘキサン、ペンタン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、エチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキ
シエタンへの溶液に加え、−78〜０℃の適宜な温
度で５分間〜２時間反応を行わせる。

工程４ 工程１もしくは２で得られる溶液に−78〜０℃
の適宜な温度で、気体状の過剰量の二酸化炭素を
吹き込むか、もしくは該溶液を固体状の二酸化炭
素に添加して１〜３時間反応を行わせた後、得ら
れるカルボン酸金属塩をフリーのカルボン酸とす
るため過剰量の酸、例えば硫酸、塩酸、硝酸、リ
ン酸等の鉱酸あるいはギ酸、酢酸等の有機酸を加
え、０〜室温℃で１分〜１時間反応させる。

工程５ 工程４の途中で得られるカルボン酸金属塩溶液
に工程１又は２で用いた化合物（）に対し１当
量もしくは過剰量の硫酸ジアルキル、例えば硫酸
ジメチル、硫酸ジエチル等、あるいはハロゲン化
アルキル、例えばヨウ化メチル、ヨウ化エチル、
臭化メチル、臭化エチル等を加え、０℃から用い
た溶媒の沸点の間の適宜な温度で30分間〜３時間
反応させる。

工程６ 工程６はR¹が酸性条件下で除去し得る水酸基
の保護基である場合に、これを外して水酸基とす
る工程で任意工程である。すなわち、上記工程
３，４又は５で得られる反応溶液を公知の単離精
製手段、例えば濃縮、有機溶媒、例えば酢酸エチ
ルによる抽出、乾燥等に付してR⁷が低級アルキ
ル基もしくは酸性条件下で除去し得る水酸基の保
護基である化合物（）の粗生物を得る。ついで
該粗生物と工程１又は２で用いた化合物（）に
対し0.05〜0.5当量の酸例えば硫酸、塩酸、リン
酸等の鉱酸、あるいはギ酸、酢酸、ｐ−トルエン
スルホン酸等の有機酸とを含水の有機溶媒、例え
ばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラ
ン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン中、
室温から用いた溶媒の沸点の間の適宜な温度で１
〜５時間反応させる。

上記工程３，４，５又は６の終了後生成してい
る目的化合物（）は濃縮、抽出、蒸留、再結
晶、カラムクロマトグラフイー等の公知の手法に
より単離精製し得る。

化合物（）はそれ自体有用な薬理作用を有す
るが（前記米国特許）、ルイス酸等の存在下ジア
ルキルアミノアルキルメルカブタンと反応させる
ことにより抗アレルギー剤として有用な化合物に
導くことができる（特願昭58−118009号（特開昭
60−28972号公報参照）、及び本願と同日付で出願
の特許願(8)、「ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘
導体の製造法」（特願昭59−279932号（特開昭61
−152676号公報参照））。

次に本発明の実施例および参考例を示す。

実施例 １ アルゴン雰囲気下、４−ブロモ−11−（２−テ
トラヒドロピラニル）オキシ−６，11−ジヒドロ
ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン1.13ｇを20mlの無
水テトラヒドロフランに溶かした溶液に−60℃で
1.5Mのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液２ml
を滴下する。滴下終了後、同温度で15分間撹拌し
た後、この反応液をクロルギ酸エチル1.63ｇを無
水テトラヒドロフラン10mlに溶かした溶液に−60
℃で加える。１時間撹拌した後、水30mlを加え、
酢酸エチル60mlで抽出する。有機層を飽和食塩水
で洗つた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下に濃縮を行う。得られた残渣をシリカゲルクロ
マトグラフイー（溶出溶媒トルエン／酢酸エチル
＝20／１）に付し、主分画を減圧濃縮することに
より、11−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ
−６，11−ジヒドロビベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピ
ン−４−カルボン酸エチル0.81ｇを得る。

IR（液膜）：2930，1725，1445，1255，1135cm^-3 NMR（CDCl₃，δppm）：1.31（ｔ，3H），1.60（bs，
6H），3.28−4.06（ｍ，2H），4.34（ｑ，2H），
4.59−6.09（ｍ，4H），6.78−7.73（ｍ，7H） 実施例 ２ アルゴン雰囲気下、４−ブロモ−11−（２−テ
トラヒドロピラニル）オキシ−６，11−ジヒドロ
ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン1.13ｇを20mlの無
水テトラヒドロフランに溶かした溶液に−60℃で
1.5Mのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液２ml
を滴下する。滴下終了後、同温度で15分間撹拌し
た後、この反応液を炭酸ジエチル1.77ｇを無水テ
トラヒドロフラン10mlに溶かした溶液に−60℃で
加える。２時間撹拌した後、水30mlを加え、酢酸
エチル60mlで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗
つた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に
濃縮を行う。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（溶出溶媒トルエン／酢酸エチ
ル＝20／１）に付し、主分画を減圧濃縮すること
により、0.60ｇの11−（２−テトラヒドロピラニ
ル）オキシ−６，11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン−４−カルボン酸エチルを得る。
この化合物の物性値は実施例１で得られた化合物
の物性値と一致する。

実施例 ３ アルゴン雰囲気下、２−ブロモ−11−（２−テ
トラヒドロピラニル）オキシ−６，11−ジヒドロ
ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン54.4ｇを550mlの
無水テトラヒドロフランに溶かした溶液に−68℃
で1.6Mのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液91
mlを滴下する。滴下終了後、同温度で15分間撹拌
した後、この反応液を炭酸ジエチル60.0ｇを無水
テトラヒドロフラン550mlに溶かした溶液に−65
℃で加える。１時間撹拌した後、水500mlを加え
た酢酸エチル1.5で抽出する。有機層を水で洗
つた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下に濃
縮を行う。残渣に１，４−ジオキサン950ml、水
950mlおよびｐ−トルエンスルホン酸１水和物5.4
ｇを加え、油浴温度40〜50℃で４時間反応する。
反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中
和した後、減圧濃縮を行い容量を約半分にする。
残渣を酢酸エチル500mlで２回抽出を行い、有機
層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、減圧下に濃縮を行う。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒ヘキサ
ン／酢酸エチル＝２／１）に付し、主分画を減圧
下に濃縮することにより11−ヒドロキシ−６，11
−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−
カルボン酸エチル18.7ｇを得る。

IR（KBr錠剤）：3430、1675、1610、1480、1250
cm^-1 NMR（CDCl₃，δppm）：1.31（t.3H）、3.60（ｄ，
1H）、4.25（ｑ，2H）、4.91and5.95（ｑ，
ABtype，2H）5.61（ｄ，1H）、6.69−8.12（ｍ，
7H） 実施例 ４ 実施例３と同様な方法により、４−ブロモ−２
−メチル−11−（２−テトラヒドロピラニル）オ
キシ−６，11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキ
セピン40.0ｇをｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶
液（1.5M，69ml）と反応させ、ついで炭酸ジエ
チル121.7ｇと処理することにより11−ヒドロキ
シ−２−メチル−６，11−ジヒドロジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−４−カルボン酸エチル
19.3ｇを得る。

IR（液膜）：3430，1710，1480，1450，1190，
1010cm^-1 NMR（CDCl₃，δppm）：1.37（ｔ，3Hあ、2.21
（ｓ，3H）、3.84（ｄ，1H）、4.32（ｑ，2H）、
5.19and5.48（ｑ，ABtype，2H）、5.73（ｄ，
1H）、5.76−7.63（ｍ，6H） 実施例 ５ 実施例３と同様な方法により、２−ブロモ−４
−メチル−11−（２−テトラヒドロピラニル）オ
キシ−６，11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキ
セピン38.0gをｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶
液（1.5M、65ml）と反応させ、ついで炭酸ジエ
チル57.5gで処理することによつて11−ヒドロキ
シ−４−メチル−６，11−ジヒドロジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸エチル
5.5gを得る。

実施例 ６ アルゴン雰囲気下、９−ブロモ−11−メトキシ
−２−メチル−６，11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン14.6gを無水テトラヒドロフラン
200mlに溶かした溶液に、−70℃で1.5Mのｎ−ブ
チルリチウムのヘキサン溶液30.5mlを滴下する。
同温度で15分間撹拌した後、この反応液を40gの
ドライアイスに加え、撹拌しながら２時間半かけ
て室温で徐々に温度をあげる。硫酸ジメチル6.4g
を加え１時間15分還流する。室温まで冷却した後
1N−水酸化ナトリウム水溶液15mlを加えた後、
水400mlを加え酢酸エチル300mlで抽出する。有機
層を水、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、減圧下に濃縮を行う。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒ヘキ
サン／酢酸エチル＝10／１）に対し、主分画を濃
縮し、11−メトキシ−２−メチル−６，11−ジヒ
ドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−９−カルボ
ン酸メチル9.2gを得る。

IR（CHCl₃）溶液）：1725，1500，1290，1070cm^-1 NMR（COCl₃，δppm）：2.24（ｓ，3H）、3.30（ｓ，
3H）、3.85（ｓ，3H）、4.86and5.87（ｑ，
ABtype，2H）、5.03（ｓ，1H）、6.62−7.40
（ｍ，4H）、7.82−8.05（ｍ，2H） 実施例 ７ 実施例６と同様な方法により、９−ブロモ−11
−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−６，11
−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン15.7g
をｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（1.5M，
28ml）と反応させ、ついでドライアイス40gおよ
び硫酸ジメチル5.9gと処理することにより11−
（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−６，11−
ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−９−カ
ルボン酸メチル11.9gを得る。

IR（粘膜）：2930，1720，1485，1440，1280，
1200cm^-1 NMR（CDCl₃，δppm）：1.24−2.08（ｍ，6H）、
3.83and3.86（each ｓ，total 3H）、3.33−3.87
（ｍ，2H）、4.45−5.04（ｍ，2H）、5.57−6.13
（ｍ，2H）、6.62−8.02（ｍ，7H） 実施例 ８ 実施例６と同様な方法により３−プロモ−11−
（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−６，11−
ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン18.2gを
ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（1.5M，32
ml）と反応させ、ついでドライアイス40gおよび
硫酸ジメチル6.8gと処理することにより11−（２
−テトラヒドロピラニル）オキシ−６，11−ジヒ
ドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボ
ン酸メチル15.1gを得る。

IR（液膜）：2930，1720，1435，1420，1280，
1200ml^-1 NMR（CDCl₃，δppm）：1.62（brs，6H）、3.25−
3.85（ｍ，2H）、3.79and3.86（each ｓ，total
3H）、4.75（brs，1H）、4.92and5.92（ｑ，
ABtype，2H）、5.61（ｓ，1H）、7.12−7.57
（ｍ，7H） 実施例 ９ 窒素雰囲気下、マグネシウム0.1gにテトラヒド
ロフラン５mlと１，２−ジプロモエタン１滴を加
え室温で撹拌する。溶液が濁つてきたら、４−ブ
ロモ−２−メチル−11−（２−テトラヒドロピラ
ニル）オキシ−6.11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン1.2gをテトラヒドロフラン10mlに
溶かした溶液を滴下する。滴下終了後、室温で１
時間、油浴温度40〜45℃で１時間撹拌する。室温
まで冷却した後、反応液をドライアイス20gに加
え冷却および加熱することなく３時間撹拌する。
トルエン10mlおよび水30mlを加え振とう後、分液
を行い有機層を棄却する。水層に2N−塩酸を加
え酸性とした後、酢酸エチル30mlで抽出する。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃
縮を行う。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（溶出溶媒酢酸エチル）に付し、主分画を
減圧下に濃縮し、２−メチル−11−（２−テトラ
ヒドロピラニル）オキシ−６，11−ジヒドロジベ
ンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−４−カルボン酸0.6g
を得る。

IR（CHCl₃、溶液）：3250，2950，1735，1460，
990cm^-1 NMR（CDCl₃，δppm）：1.68（br，6H）、2.32（ｓ，
3H）、3.29−4.21（ｍ，2H）、4.60and4.86（each
br，total 1H）、5.22and6.03；5.26and6.03
（each ｑ，ABtype，total 2H）、5.66and5.68
（each ｓ，total 1H）、7.04−7.61（ｍ，5H）、
7.90（br，1H） 参考例 １ ４−ブロモ−２−メチル−11−オキソ−６，11
−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン51.8ｇ
をエタノール800mlに懸濁させ、室温で水素化ホ
ウ素ナトリウム3.9ｇを加える。室温で３時間撹
拌した後、減圧下に濃縮を行う。残渣に酢酸エチ
ル800mlおよび水300mlを加え振とう後分液し水層
を棄却する。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮乾固する。
得られた粗結晶をトルエン150mlから再結晶精製
を行い、４−ブロモ−11−ヒドロキシ−２−メチ
ル−６，11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセ
ピン44.0ｇを白色結晶として得る。

融点：124〜127℃ IR（KBr錠剤）：3350、1480、1455、1135cm^-1 NMR（CDCl₃＋DMSO−d₆、δppm）：2.21（ｓ、
3H）、4.99（brs、1H）、5.15and5.67（ｑ、2H、
ABtype）、5.78（ｓ、1H）、7.02−7.57（ｍ、
6H） 参考例 ２ ４−ブロモ−11−ヒドロキシ−２−メチル−
６，11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン
39.1ｇをジヒドロピラン107.7ｇとピリジンｐ−
トルエンスルホン酸塩3.2ｇを塩化メチレン500ml
に溶解した溶液に室温にて滴下する。室温で１時
間撹拌した後、反応液を飽和重ソウ水、ついで水
で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で
濃縮を行う。残渣をｎ−ヘキサンでトリチユレー
トすることにより４−ブロモ−２−メチル−11−
（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−６，11−
ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン36.4ｇを白色結晶
として得る。

融点：114〜116℃ IR（KBr錠剤）：2930、1470、1430、1235、1110、
980cm^-1 NMR（CDCl₃、δppm）：1.62（brs、6H）、2.24
（ｓ、3H）、3.26−4.13（ｍ、2H）、4.44−4.93
（ｍ、1H）、5.05and5.96（ｑ、ABtype）
and5.1and5.96（ｑ、ABtype）（total 2H）、
5.61(s)and5.70(s)（total 1H）、6.94−7.52（ｍ、
6H） 参考例 ３ ９−ブロモ−11−ヒドロキシ−２−メチル−
６，11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン
4.6ｇをメタノール60mlに溶解し、ｐ−トルエン
スルホン酸１水和物0.2ｇを加え、６時間加熱還
流を行う。放冷後、反応液を減圧下に濃縮し、残
渣を酢酸エチル150mlと希重ソウ水100mlを加え振
とう後分液を行い水層を棄却する。有機層を水、
飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下に濃縮乾固し、９−ブロモ−11−メト
キシ−２−メチル−６，11−ジヒドロジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン4.8ｇを白色結晶として得
る。

IR（KBr錠剤）：1490、1225、1195、1065cm^-1 NMR（CDCl₃、δppm）：2.24（ｓ、3H）、3.29（ｓ、
3H）、4.79and5.80（ｑ、2H、ABtype）、4.90
（ｓ、1H）、6.61−7.52（ｍ、6H） 発明の効果 本発明によれば化合物（）が好収率、短工程
かつ穏和な条件で製造される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式（） 〔式中、R¹は低級アルキル基、あるいは酸性条
   件下で除去し得る水酸基の保護基を表し、R²お
   よびR³はいずれか一方がハロゲン原子を表し、
   他方は水素原子を表し、R⁴は水素原子あるいは
   低級アルキル基を表す。〕 で表される化合物と有機金属化合物あるいは金属
   とを反応させ、得られる化合物と () 炭酸ジ低級アルキルあるいはハロゲノギ酸
   低級アルキルとを反応させるか、 () 二酸化炭素とを反応させ、ついで酸と反応
   させるか、もしくは、 () 二酸化炭素とを反応させ、ついで硫酸ジ低
   級アルキルあるいはハロゲン化低級アルキル等
   のアルキル化剤と反応させ、ついで、必要に応
   じ酸で処理する ことを特徴とする式（） 〔式中、R⁴は前記と同意義を表し、R⁵およびR⁶
   はいずれか一方がCOOR⁸（式中、R⁸は水素原子あ
   るいは低級アルキル基を表す。）を表し、他方は
   水素原子を表し、R⁷は水素原子、低級アルキル
   基もしくは酸性条件下で除去し得る水酸基の保護
   基を表す。〕で表されるジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキ
   セピン誘導体の製造法。