JPH07126285A - ステロイド誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式（Ｉ）で示されるカルブアルデヒド誘
導体を塩基性物質の存在下に、ＣＨ_３−ＣＯ−ＣＨＲ^１
Ｒ^２で示されるケトンと反応させることからなる、一般
式（IV）で示されるステロイド誘導体の製造方法。 ［式中、Ｒ^１およびＲ^２は低級アルキル基を表すか、そ
れらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成
し、Ｒ^３，Ｒ^４，Ｒ^７およびＲ^８は水素原子または水酸
基の保護基を表す。］ 【効果】 乾癬、カルシウム代謝欠陥症等の治療剤とし
て期待される種々の２４−ヒドロキシビタミンＤ誘導体
類の合成中間体として有用な化合物の製造方法が提供さ
れる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、乾癬、カルシウム代謝
欠陥症等の治療剤として期待されている、１α，２４Ｓ
−ジヒドロキシ−２２−エン−２６，２７−デヒドロビ
タミンＤ₃ 、１，２４Ｒ−ジヒドロキシビタミンＤ₃ 、
２２−デヒドロ−１，２４Ｓ−ジヒドロキシビタミンＤ
₃ 等の２４位に水酸基を有するビタミンＤ誘導体類（以
下、２４−ヒドロキシビタミンＤ誘導体類と略称するこ
とがある。）の合成中間体として有用な化合物の製造方
法に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、２４−ヒドロキシビタミンＤ誘導
体類の製造方法としては、例えば、ケミカル アンド
ファルマシューティカル ブレティン（Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌ ＆Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉ
ｎ）、３２巻、３８６６〜３８７２頁（１９８４年）に
記載の方法が知られている。該方法によれば、ジノルコ
レン酸アセテートを出発原料として用い、多段階の反応
により２２位をアルデヒドに変換する。次いで、該２２
−アルデヒド誘導体をイソブチリルメチレントリフェニ
ルホスホランと反応させることにより側鎖を導入し、７
−ブロモ体を経由して、１α，３β−ジアセトキシコレ
スタ−４，６，２２−トリエン−２４−オン（４，６−
ジエン体）および１α，３β−ジアセトキシコレスタ−
５，７，２２−トリエン−２４−オン（５，７−ジエン
体）の混合物を得る。得られた５，７−ジエン体は、１
−フェニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオ
ンで処理し、付加物として単離される。該付加物は２４
−ヒドロキシ体としたのち開環し、１，２４−ジヒドロ
キシビタミンＤ誘導体とすることができる。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記の
方法は、２２−アルデヒド誘導体に側鎖を導入する工程
において高価なウイティッヒ試薬を用いていること、か
かる反応により除去操作が煩雑なトリフェニルホスフィ
ンオキシドが副生することなどの問題点を有しており、
工業的に好適な方法とはいい難い。また、上記方法を含
めて、従来の２４−ヒドロキシビタミンＤ誘導体類の製
造方法においては、目的の２４−ヒドロキシビタミンＤ
誘導体類の側鎖の種類に合わせて、側鎖導入時の反応条
件をその都度選択する必要があった。従って、ある中間
体化合物から種々の側鎖を有する２４−ヒドロキシビタ
ミンＤ誘導体類を、同様の反応条件により、工業的に有
利に製造する方法を提供することが望まれているのが現
状である。

【０００４】しかして、本発明の目的は、公知の化合物
から同様の反応条件により種々の側鎖を有する１α，３
β−ジヒドロキシコレスタ−５，７，２２−トリエン−
２４−オン誘導体類を製造し得る方法を提供することに
ある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記の
目的は、（１）下記一般式（Ｉ）

【０００６】

【化８】

【０００７】（式中、Ｒ³ およびＲ⁴ はそれぞれ水素原
子または水酸基の保護基を表す。）で示されるカルブア
ルデヒド誘導体（以下これを、カルブアルデヒド誘導体
（Ｉ）と略称する。）を、塩基性物質の存在下に下記一
般式（ＩＩ）

【０００８】

【化９】

【０００９】（式中、Ｒ¹ およびＲ² はそれぞれ低級ア
ルキル基を表すか、またはそれらが結合している炭素原
子と一緒になって環を形成する。）で示されるメチルケ
トン（以下これを、メチルケトン（ＩＩ）と略称す
る。）と反応させ、必要に応じて水酸基の保護または脱
保護を行い、下記一般式（ＩＩＩ）

【００１０】

【化１０】

【００１１】（式中、Ｒ¹ およびＲ² は前記定義のとお
りであり、Ｒ⁵ およびＲ⁶ はそれぞれ水素原子または水
酸基の保護基を表す。）で示されるヒドロキシケトン誘
導体（以下これを、ヒドロキシケトン誘導体（ＩＩＩ）
と略称する。）を得、次いで該ヒドロキシケトン誘導体
（ＩＩＩ）を、酸性物質、塩基性物質または脱水剤の存
在下に脱水反応させ、必要に応じて水酸基の保護または
脱保護を行うことを特徴とする下記一般式（ＩＶ）

【００１２】

【化１１】

【００１３】（式中、Ｒ¹ およびＲ² は前記定義のとお
りであり、Ｒ⁷ およびＲ⁸ はそれぞれ水素原子または水
酸基の保護基を表す。）で示されるステロイド誘導体
（以下これを、ステロイド誘導体（ＩＶ）と略称す
る。）の製造方法、および（２）カルブアルデヒド誘導
体（Ｉ）を、塩基性物質の存在下にメチルケトン（Ｉ
Ｉ）と反応させ、必要に応じて水酸基の保護または脱保
護を行うことを特徴とするステロイド誘導体（ＩＶ）の
製造方法を提供することにより達成される。

【００１４】前記一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および
（ＩＶ）においてＲ¹ およびＲ² がそれぞれ表す低級ア
ルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ブチル基等が挙げられ、Ｒ¹ およびＲ
² がそれらが結合している炭素原子と一緒になって環を
形成する場合の環としては、シクロプロパン環、シクロ
ブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環などの
シクロアルカン環等が挙げられる。

【００１５】前記一般式（Ｉ）、（ＩＩＩ）または（Ｉ
Ｖ）においてＲ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ ⁶ 、Ｒ⁷ およびＲ⁸
がそれぞれ表す水酸基の保護基としては、通常用いられ
る保護基を使用することができ、具体的には、アセチル
基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バ
レリル基、イソバレリル基、４−メチルバレリル基、ピ
バロイル基、ベンゾイル基、モノクロルアセチル基、ト
リフルオロアセチル基等のアシル基；メトキシカルボニ
ル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニ
ル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカル
ボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ
−メトキシベンジルオキシカルボニル基、フェノキシカ
ルボニル基等のアルコキシカルボニル基；トリメチルシ
リル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル
基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブ
チルジフェニルシリル基等の三置換シリル基；メトキシ
メチル基、メトキシエトキシメチル基、１−エトキシエ
チル基、メトキシイソプロピル基、テトラヒドロフラニ
ル基、テトラヒドロピラニル基等の置換基を有していて
もよいアルコキシメチル基等が挙げられる。

【００１６】カルブアルデヒト誘導体（Ｉ）からヒドロ
キシケトン誘導体（ＩＩＩ）への変換は、カルブアルデ
ヒド誘導体（Ｉ）を塩基性物質の存在下にメチルケトン
（ＩＩ）と付加反応させ、下記一般式（ＩＩＩ′）

【００１７】

【化１２】

【００１８】（式中、Ｒ¹ およびＲ² は前記定義のとお
りであり、Ｒ^5′およびＲ^6′はそれぞれ水素原子または
水酸基の保護基を表す。）で示されるヒドロキシケトン
誘導体（以下これを、ヒドロキシケトン誘導体（ＩＩ
Ｉ′）と略称する。）を得、必要に応じて水酸基を保護
または脱保護することにより行われる。

【００１９】ここで、Ｒ^5′およびＲ^6′がそれぞれ表す
水酸基の保護基としては、前記Ｒ³、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、
Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ およびＲ⁸ における水酸基の保護基と同様の
基が挙げられる。

【００２０】かかる反応におけるメチルケトン（ＩＩ）
の使用量は、カルブアルデヒド誘導体（Ｉ）１モルに対
して通常約１〜２０モル、好ましくは約１〜３モルの範
囲である。

【００２１】かかる反応に使用される塩基性物質として
は、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化
物；メチルリチウム、ブチルリチウム、フェニルリチウ
ム等の有機金属化合物；リチウムアミド、ナトリウムア
ミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムテトラ
メチルピペラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、
ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメ
チルジシラジド等の金属アミド；水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物等が挙げられ
る。塩基性物質の使用量は、用いる塩基性物質の種類に
よっても異なるが、カルブアルデヒド誘導体（Ｉ）１モ
ルに対して通常約０．８〜２０モル、好ましくは約１〜
２モルの範囲である。

【００２２】反応は溶媒の存在下または不存在下に実施
することができるが、溶媒中で行うことが好ましい。用
いることのできる溶媒の具体例としては、例えばテトラ
ヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、
ジオキサン、ベンゼン、トルエン等の溶媒またはこれら
の混合溶媒が使用される。溶媒使用量は、カルブアルデ
ヒド誘導体（Ｉ）に対して通常約５〜２００重量倍、好
ましくは約５〜１０重量倍の範囲である。反応は通常約
−１００℃〜０℃の範囲内の温度で行われる。また、不
活性ガス雰囲気下に行われるのが好ましい。

【００２３】ヒドロキシケトン誘導体（ＩＩＩ′）の反
応混合物からの単離・精製は、通常の有機化合物の単離
・精製において用いられるのと同様の方法で行われる。
例えば、反応混合物を水または塩化アンモニウム水溶液
に注ぐか、または小規模の反応においてはこの逆に水ま
たは塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に注ぐ。次い
で、ジエチルエーテル、塩化メチレン、酢酸エチル等の
有機溶媒で抽出し、該抽出液を水、食塩水で順次洗浄し
たのち、乾燥、濃縮して粗生成物を得、該粗生成物を必
要に応じて再結晶、クロマトグラフィー等により精製す
ることにより行われる。

【００２４】このようにして得られるヒドロキシケトン
誘導体（ＩＩＩ′）は、そのままでもヒドロキシケトン
誘導体（ＩＩＩ）に相当するが、必要に応じて該ヒドロ
キシケトン誘導体（ＩＩＩ′）を常法により水酸基の保
護または脱保護に付してもよく、その生成物もヒドロキ
シケトン誘導体（ＩＩＩ）に相当する。

【００２５】かかる反応において合成原料として用いら
れるカルブアルデヒド誘導体（Ｉ）は、例えば国際特許
出願公開第８８／０７５４５号明細書記載の方法に従っ
て製造することができる。

【００２６】ヒドロキシケトン誘導体（ＩＩＩ）からス
テロイド誘導体（ＩＶ）への変換は、ヒドロキシケトン
誘導体（ＩＩＩ）を酸性物質、塩基性物質または脱水剤
の存在下に脱水反応させ、下記一般式（ＩＶ′）

【００２７】

【化１３】

【００２８】（式中、Ｒ¹ およびＲ² は前記定義のとお
りであり、Ｒ^7′およびＲ^8′はそれぞれ水素原子または
水酸基の保護基を表す。）で示されるステロイド誘導体
（以下これを、ステロイド誘導体（ＩＶ′）と略称す
る。）を得、必要に応じ水酸基を保護または脱保護する
ことにより行われる。

【００２９】ここで、Ｒ^7′およびＲ^8′がそれぞれ表す
水酸基の保護基としては、前記Ｒ³、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、
Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ およびＲ⁸ における水酸基の保護基と同様の
基が挙げられる。

【００３０】かかる反応に使用される酸性物質として
は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸；ｐ−
トルエンスルホン酸、酢酸、シュウ酸等の有機酸；ピリ
ジニウムｐ−トルエンスルホネート等の有機酸塩等が挙
げられる。塩基性物質としては、水素化ナトリウム、水
素化カリウム等の金属水素化物；メチルリチウム、ブチ
ルリチウム、フェニルリチウム等の有機金属化合物；リ
チウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロ
ピルアミド、リチウムテトラメチルピペラジド、リチウ
ムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジ
シラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等の金属ア
ミド；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
カリウムｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド；水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物
等が挙げられる。

【００３１】本明細書でいう脱水剤とは、水酸基を一旦
ハロゲンまたはエステル等脱離能の高い置換基で置換し
たのち、隣接する炭素原子に置換した水素原子と該置換
基を１，２−脱離するという２段階の反応を、中間体を
単離せず一挙に行うような場合に用いられる試剤のこと
を意味する。具体的には、塩化チオニル、臭化チオニル
等のハロゲン化剤；およびオキシ塩化リン、ｐ−トルエ
ンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、ト
リフルオロメタンスルホニルクロリド等のエステル化剤
等を好ましくはピリジン等の塩基性物質と組み合わせて
使用することである。

【００３２】かかる反応における酸性物質、塩基性物質
または脱水剤の使用量は、使用する酸性物質、塩基性物
質または脱水剤の種類によっても異なるが、ヒドロキシ
ケトン誘導体（ＩＩＩ）１モルに対して通常約０．０５
〜１０モル、好ましくは約０．１〜２モルの範囲であ
る。

【００３３】上記の脱水反応は溶媒の存在下または不存
在下で実施することができるが、溶媒中で行うことが好
ましい。用いることのできる溶媒の具体例としては、ベ
ンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエー
テル、塩化メチレン、クロロホルム等の溶媒またはこれ
らの混合溶媒が使用される。溶媒使用量は、ヒドロキシ
ケトン誘導体（ＩＩＩ）に対して通常約５〜２００重量
倍、好ましくは約５〜２０重量倍の範囲である。反応は
通常約０℃〜１００℃の範囲内の温度で行われる。

【００３４】以上のように、カルブアルデヒド誘導体
（Ｉ）およびメチルケトン（ＩＩ）からヒドロキシケト
ン誘導体（ＩＩＩ）の粗生成物または精製物を得、次い
で得られたヒドロキシケトン誘導体（ＩＩＩ）からステ
ロイド誘導体（ＩＶ′）を得ることができるが、上記カ
ルブアルデヒド誘導体（Ｉ）およびメチルケトン（Ｉ
Ｉ）の反応において、反応温度を上げるかまたは反応時
間を長くする以外は同様に反応を行うことにより、一段
階の反応操作でステロイド誘導体（ＩＶ′）を得ること
ができる。かかる場合、カルブアルデヒド誘導体（Ｉ）
およびケトン（ＩＩ）の反応は通常約−３０℃〜５０℃
の温度範囲で行うことができる。また、好適な反応結果
を与える反応時間は、反応温度によって左右されるが、
通常約３０分〜２０時間の範囲から適宜選択される。

【００３５】上記ヒドロキシケトン誘導体（ＩＩＩ）の
脱水反応またはカルブアルデヒド誘導体（Ｉ）とメチル
ケトン（ＩＩ）との一段階でのステロイド誘導体（Ｉ
Ｖ′）の生成反応ののち、ステロイド誘導体（ＩＶ′）
の反応混合物からの単離・精製は、通常の有機化合物の
単離・精製において用いられる方法と同様にして行われ
る。例えば、反応混合物を水、塩化アンモニウム水溶液
または重曹水溶液に注ぎ、ジエチルエーテル、塩化メチ
レン、酢酸エチル等の有機溶媒で抽出し、該抽出液を
水、食塩水で洗浄したのち、乾燥、濃縮して粗生成物を
得、該粗生成物を必要に応じて再結晶、クロマトグラフ
ィー等により精製することにより行われる。

【００３６】このようにして得られるステロイド誘導体
（ＩＶ′）は、そのままでもステロイド誘導体（ＩＶ）
に相当するが、必要に応じて該ステロイド誘導体（Ｉ
Ｖ′）を常法により水酸基の保護または脱保護に付して
もよく、その生成物もステロイド誘導体（ＩＶ）に相当
する。

【００３７】本発明により得られるステロイド誘導体
（ＩＶ）は、例えば、次の反応工程に示す方法により２
４位に水酸基を有するビタミンＤ誘導体類に導くことが
できる。

【００３８】

【化１４】

【００３９】（上記反応工程中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁷ およ
びＲ⁸ は前記定義のとおりであり、

【００４０】

【化１５】

【００４１】で示される線は、単結合または二重結合を
表す。）

【００４２】即ち、ステロイド誘導体（ＩＶ）を、必要
に応じて側鎖二重結合の還元反応に付したのち、２４位
のカルボニル基を還元し、必要に応じて分離することに
より一般式（Ｖ）で示されるアルコールを得る。一般式
（Ｖ）で示されるアルコールを光反応、熱異性化反応に
付し、必要に応じて水酸基の保護基を脱離することによ
り、一般式（ＶＩ）で示される２４位に水酸基を有する
ビタミンＤ誘導体を得ることができる。

【００４３】

【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに具体的に
説明するが、本発明はこれらの実施例により限定される
ものではない。

【００４４】実施例１ 窒素雰囲気下にジイソプロピルアミン１．２８ｍｌをテ
トラヒドロフラン８ｍｌに溶かし、−６５℃で撹拌し、
ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液５．４３ｍ
ｌを滴下し、冷却したまま４０分間撹拌した。得られた
溶液に、１−シクロプロピルエタン−１−オン０．７７
ｇをテトラヒドロフラン４ｍｌに溶かした溶液を滴下
し、冷却したまま５５分間撹拌した後、１α，３β−ビ
ス（メトキシカルボニルオキシ）プレグナ−５，７−ジ
エン−２０−カルブアルデヒド２ｇをテトラヒドロフラ
ン２０ｍｌに溶かした溶液を滴下して、−６５℃で３時
間、０℃で３．５時間撹拌した。得られた反応液に塩化
アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。
抽出液を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用
いて乾燥したのち、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製し、下記の物性
値を有する２６，２７−デヒドロ−１α，３β−ビス
（メトキシカルボニルオキシ）コレスタ−５，７，２２
−トリエン−２４−オンを１．８２ｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ） ＣＤＣｌ₃ ，
ＴＭＳ，δ：0.66(s,3H)，0.83〜0.96(m,2H)，1.01(s,3
H)，1.03〜1.12(m,2H)，1.13(d,J=7.6Hz,3H)，3.79(s,3
H)，3.80(s,3H)，4.81〜4.98(m,2H)，5.36〜5.42(m,1
H)，５．６６〜５．７３（ｍ，１Ｈ），6.17(d,J=16.0H
z,1H) ，6.77(dd,J=16.0,8.4Hz,1H)

【００４５】実施例２ 窒素雰囲気下にジイソプロピルアミン１２．８ｍｌをテ
トラヒドロフラン６０ｍｌに溶かし、−６０℃で撹拌
し、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液５４．
３ｍｌを滴下し、冷却したまま３０分間撹拌した。得ら
れた溶液に、メチルイソプロピルケトン９．８ｍｌをテ
トラヒドロフラン３０ｍｌに溶かした溶液を滴下し、冷
却したまま１時間撹拌した後、１α，３β−ビス（メト
キシカルボニルオキシ）プレグナ−５，７−ジエン−２
０−カルブアルデヒド２０ｇをテトラヒドロフラン１６
０ｍｌに溶かした溶液を滴下して、冷却したまま２時間
撹拌した。得られた反応液に塩化アンモニウム水溶液を
加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を水、食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥したのち、減
圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、下記の物性値を有する２２−ヒド
ロキシ−１α，３β−ビス（メトキシカルボニルオキ
シ）コレスタ−５，７−ジエン−２４−オンを２３．４
ｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ） ＣＤＣｌ₃ ，
ＴＭＳ，δ：0.60〜0.66(s,3H)，0.94(d,J=7.6Hz,3H)，
1.01(s,3H)，1.11(d,J=7.2Hz,6H)，3.78(s,3H)，3.79
(s,3H)，4.05〜4.21(m,1H)，4.78〜4.99(m,2H)，5.32〜
5.43(m,1H)，5.64〜5.73(m,1H)

【００４６】次いで、窒素雰囲気下に２２−ヒドロキシ
−１α，３β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）コレ
スタ−５，７−ジエン−２４−オン４．１ｇをベンゼン
５０ｍｌおよびクロロホルム２０ｍｌの混合溶媒に溶解
し、ｐ−トルエンスルホン酸０．６３４ｇを加えて室温
で１時間、次いで４０℃で１時間撹拌した。反応混合液
に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を重曹水溶
液、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製し、下記の物性
値を有する１α，３β−ビス（メトキシカルボニルオキ
シ）コレスタ−５，７，２２−トリエン−２４−オンを
３．７ｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ） ＣＤＣｌ₃ ，
ＴＭＳ，δ：0.66(s,3H)，1.01(s,3H)，1.08〜1.11(m,9
H)，3.78(s,3H)，3.79(s,3H)，4.78〜4.99(m,2H)，5.30
〜5.43(m,1H)，5.61〜5.72(m,1H)，6.09(d,J=16.0Hz,1
H) ，6.73(dd,J=16.0,8.5Hz,1H)

【００４７】実施例３ 窒素雰囲気下にヘキサメチルジシラザン２．９９ｍｌを
テトラヒドロフラン１５ｍｌに溶かし、−６５℃で撹拌
し、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液８．８
６ｍｌを滴下し、冷却したまま３５分間撹拌した。得ら
れた溶液に、３−エチルペンタン−２−オン１．６１ｇ
をテトラヒドロフラン８ｍｌに溶かした溶液を滴下し、
冷却したまま１時間撹拌した後、１α，３β−ビス（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）プレグナ−５，７−ジ
エン−２０−カルブアルデヒド６．２５ｇをテトラヒド
ロフラン４０ｍｌに溶かした溶液を滴下して、冷却した
まま２時間撹拌した。得られた反応液に塩化アンモニウ
ム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を
水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥
したのち、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製し、下記の物性値を有す
る２２−ヒドロキシ−１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−２６，２７−ジメチルコレスタ
−５，７−ジエン−２４−オンを５．５ｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ） ＣＤＣｌ₃ ，
ＴＭＳ，δ：0.06(s,6H)，0.08(s,3H)，0.11(s,3H)，0.
60〜0.67(s,3H)，0.73〜1.05(m,12H)，0.89(s,18H) ，
3.66〜3.76(brs,1H)，3.98〜4.16(m,1H)，4.07〜4.22
(m,1H)，5.30〜5.40(m,1H)，5.57〜5.68(m,1H)

【００４８】次いで、窒素雰囲気下に２２−ヒドロキシ
−１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−２６，２７−ジメチルコレスタ−５，７−ジエン
−２４−オン５ｇをベンゼン６０ｍｌおよびクロロホル
ム２５ｍｌの混合溶媒に溶解し、ｐ−トルエンスルホン
酸１ｇを加えて５０℃で１０時間撹拌した。反応混合液
に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を重曹水溶
液、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製し、下記の物性
値を有する１α，３β−ジヒドロキシ−２６，２７−ジ
メチルコレスタ−５，７，２２−トリエン−２４−オン
を１．８ｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ） ＣＤＣｌ₃ ，
ＴＭＳ，δ：0.66(s,3H)，0.73〜1.07(m,12H) ，3.73〜
3.81(brs,1H)，3.97〜4.16(m,1H)，5.30〜5.42(m,1H)，
5.65〜5.77(m,1H)，6.13(d,J=15.9Hz,1H) ，6.74(dd,J=
15.9Hz,8.5Hz,1H)

【００４９】実施例４ 窒素雰囲気下にジイソプロピルアミン０．２７３ｍｌを
テトラヒドロフラン２ｍｌに溶かし、−６５℃で撹拌
し、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液１．２
２ｍｌを滴下し、冷却したまま３０分間撹拌した。得ら
れた溶液に、１−シクロペンチルエタン−１−オン０．
２１９ｇをテトラヒドロフラン２ｍｌに溶かした溶液を
滴下し、冷却したまま１時間撹拌した後、１α，３β−
ビス（テトラヒドロピラニルオキシ）プレグナ−５，７
−ジエン−２０−カルブアルデヒド０．５ｇをテトラヒ
ドロフラン５ｍｌに溶かした溶液を滴下して、冷却した
まま１．５時間撹拌した。得られた反応液に塩化アンモ
ニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液
を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾
燥したのち、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し、下記の物性値を有
する２２−ヒドロキシ−１α，３β−ビス（テトラヒド
ロピラニルオキシ）−２６，２７−ジメチレンコレスタ
−５，７−ジエン−２４−オンを０．２５４ｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ） ＣＤＣｌ₃ ，
ＴＭＳ，δ：0.60〜0.67(s,3H)，0.96(d,3H)，1.01(s,3
H)，3.44〜4.21(m,6H)，4.69〜5.00(m,3H)，5.32〜5.44
(m,1H)，5.62〜5.70(m,1H)

【００５０】次いで、窒素雰囲気下に２２−ヒドロキシ
−１α，３β−ビス（テトラヒドロピラニルオキシ）−
２６，２７−ジメチレンコレスタ−５，７−ジエン−２
４−オン０．２５４ｇをベンゼン３ｍｌおよびクロロホ
ルム２ｍｌの混合溶媒に溶解し、ｐ−トルエンスルホン
酸０．１ｇを加えて５０℃で８時間撹拌した。反応混合
液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を重曹水
溶液、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、下記の物
性値を有する１α，３β−ジヒドロキシ−２６，２７−
ジメチレンコレスタ−５，７，２２−トリエン−２４−
オンを０．１０７ｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ） ＣＤＣｌ₃ ，
ＴＭＳ，δ：0.65(s,3H)，0.95(s,3H)，1.09(d,J=8.0H
z,3H)，3.72〜3.82(brs,1H)，3.97〜4.15(m,1H)，5.30
〜5.44(m,1H)，5.66〜5.78(m,1H)，6.13(d,J=16.0Hz,1
H) ，6.75(dd,J=16.0Hz,8.5Hz,1H)

【００５１】参考例１ 窒素雰囲気下、１α，３β−ビス（メトキシカルボニル
オキシ）コレスタ−５，７，２２−トリエン−２４−オ
ン２．５ｇをテトラヒドロフラン６ｍｌに溶かし、氷水
冷却下に撹拌した。得られた溶液に、塩化セリウム７水
和物１．８８ｇをメタノール２０ｍｌに溶かした溶液を
加え、次いで水素化ホウ素ナトリウム４００ｍｇを加え
冷却したまま５時間撹拌した。反応混合液に塩化アンモ
ニウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽
出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥したのち、減圧下に溶媒を留去した。得られ
た粗生成物を高速液体クロマトグラフィーを用いて精製
し、２４Ｓ−ヒドロキシ−１α，３β−ビス（メトキシ
カルボニルオキシ）コレスタ−５，７，２２−トリエン
を０．７ｇ得た。

【００５２】参考例２ ２４Ｓ−ヒドロキシ−１α，３β−ビス（メトキシカル
ボニルオキシ）コレスタ−５，７，２２−トリエン０．
７ｇをジエチルエーテル７００ｍｌに溶かし、氷水冷却
下、窒素流通下に撹拌し、得られた混合液を、バイコー
ルフィルターを用い高圧水銀灯で１０分間紫外線照射し
た。反応混合液を減圧下に濃縮し、ヘキサン５００ｍｌ
を加え２時間加熱還流させた。得られた反応液を減圧下
に濃縮し、２Ｎの水酸化カリウムメタノール溶液１０ｍ
ｌを加え６０℃で１時間撹拌した。反応液をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーおよび高速液体クロマトグラ
フィーを用いて精製し、７５．４ｍｇの２２−デヒドロ
−１，２４Ｓ−ジヒドロキシ−ビタミンＤ₃ を得た。

【００５３】

【発明の効果】本発明によれば、側鎖を導入する反応に
比較的安価なケトン（ＩＩ）を用いることにより、２４
位に水酸基を有するビタミンＤ誘導体類の合成中間体と
して有用な１α，３β−ジヒドロキシコレスタ−５，
７，２２−トリエン−２４−オン誘導体を短工程で収率
よく製造する方法が提供される。本発明により提供され
る製造方法によれば、ケトン（ＩＩ）の置換基を変化さ
せることにより、同様の反応条件で種々の２４位に水酸
基を有するビタミンＤ誘導体類を容易に得ることができ
る。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ³ およびＲ⁴ はそれぞれ水素原子または水酸
   基の保護基を表す。）で示されるカルブアルデヒド誘導
   体を、塩基性物質の存在下に下記一般式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒ¹ およびＲ² はそれぞれ低級アルキル基を表
   すか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒にな
   って環を形成する。）で示されるメチルケトンと反応さ
   せ、必要に応じて水酸基の保護または脱保護を行い、下
   記一般式（ＩＩＩ） 【化３】 （式中、Ｒ¹ およびＲ² は前記定義のとおりであり、Ｒ
   ⁵ およびＲ⁶ はそれぞれ水素原子または水酸基の保護基
   を表す。）で示されるヒドロキシケトン誘導体を得、次
   いで得られたヒドロキシケトン誘導体を、酸性物質、塩
   基性物質または脱水剤の存在下に脱水反応させ、必要に
   応じて水酸基の保護または脱保護を行うことを特徴とす
   る下記一般式（ＩＶ） 【化４】 （式中、Ｒ¹ およびＲ² は前記定義のとおりであり、Ｒ
   ⁷ およびＲ⁸ はそれぞれ水素原子または水酸基の保護基
   を表す。）で示されるステロイド誘導体の製造方法。
2. 【請求項２】 下記一般式（Ｉ） 【化５】 （式中、Ｒ³ およびＲ⁴ はそれぞれ水素原子または水酸
   基の保護基を表す。）で示されるカルブアルデヒド誘導
   体を、塩基性物質の存在下に下記一般式（ＩＩ） 【化６】 （式中、Ｒ¹ およびＲ² はそれぞれ低級アルキル基を表
   すか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒にな
   って環を形成する。）で示されるメチルケトンと反応さ
   せ、必要に応じて水酸基の保護または脱保護を行うこと
   を特徴とする下記一般式（ＩＶ） 【化７】 （式中、Ｒ¹ およびＲ² は前記定義のとおりであり、Ｒ
   ⁷ およびＲ⁸ はそれぞれ水素原子または水酸基の保護基
   を表す。）で示されるステロイド誘導体の製造方法。