JPS5835510B2

JPS5835510B2 - プロスタグランジンユウドウタイノセイホウ

Info

Publication number: JPS5835510B2
Application number: JP13961075A
Authority: JP
Inventors: 純也井手; 賢治井上; 光郎山崎; 浄酒井
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1975-11-20
Filing date: 1975-11-20
Publication date: 1983-08-03
Also published as: JPS5265251A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一般式Ｒ３およびＲ４は前述したものを有するプロスタグランジンを有する新規なプロスタグランジン誘導体の製法に関す
るものである。

上記式中、Ｒ１はアルキル基を示し、Ｒ２は水素原子ま
たは低級アルキル基を示し、Ｒ３およびＲ４は同一また
は異なった低級アルキル基を示す。

前記一般式（Ｉ）において好適には、Ｒ１は例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル
、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペアチル、１
−ｉ−ジメチルペンチル、１−７７チルペンチル、ｎ−
ヘキシル、イソヘキシル、ｎヘプチル、ｎ−オクチルの
ような炭素数１乃至８個を有する直鎖状または分枝鎖状
のアルキル基を示し、Ｒ２は例えば水素原子：メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルのような炭素数１
乃至３個を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を
示し、Ｒ３およびＲ４は同−若しくは異なった例えばメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｎ−ペンチルのような炭素数１乃至５
個を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を示す。

前記一般式（Ｉ）で表わされる好適化合物においては
Ｒ１はｎ−ペンチル基、ｌ・エージメチルペンチル塩ま
たはｌ−メチルペンチル基であり、Ｒ２は水素原子であ
り、Ｒ３およびＲ４は同一のメチル基またはエチル基で
ある。

本発明の方法によって得られる前記一般式（Ｉ）を有す
る化合物において、シクロペンタン環上の不斉炭素原子
およびシクロペンタン環置換分に結合している不斉炭素
原子の存在により種々の幾何異性体および光学異性体が
存在する。

前記一般式（Ｉ）においては、これらの異性体およびこ
れらの異性体の混合物がすべて単一の式で示されている
が、これにより本発明の記載の範囲は限定されるもので
はない。

本発明の方法によって得られる前記一般式（Ｉ）を有す
る化合物のうち、Ｒ２が水素原子である化合物はまた薬
理上許容される塩の形にすることができる。

薬理上許容される塩の形としては例えばナトリウム、カ
リウム、マグネシウム、カルシウムのようなアルカリ金
属またはアルカリ土類金属の塩：アンモニウム塩；テト
ラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、ベ
ンジルトリメチルアンモニウム、フェニルトリエチルア
ンモニウムのような第四級アンモニウム塩；メチルアミ
ン、エチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、
トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎメチルヘキシ
ルアミン、シクロペンチルアミン、ジシクロヘキシルア
ミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、α−フェニ
ルエチルアミン、エチレンジアミンのような低級脂肪酸
、低級脂環式および低級芳香脂肪族アミンの塩：ピペラ
ジン、モルホリン、ピロリジン、ピペラジン、ピリジン
、ｌ−メチルピペラジン、４−エチルモルホリンのよう
な複素環式アミンおよびそれらの低級アルキル誘導体の
塩：モノエタノールアミン、エチルジェタノールアミン
、２−アミノ−１−ブタノールのような親水性の基を含
むアミンの塩等をあげることができる。

前記一般式（Ｉ）で表される１１位が２個の低級アルキ
ル基で置換された構造式を有するグロスタグランジン誘
導体は従来の文献上全く知られていない新規な化合物で
あり、しかも本発明者等はこれらの化合物が他の作用に
較べて顕著な抗潰瘍作用、特に非ステロイド抗炎症剤投
与による潰瘍形成を抑制する作用を有することを見い出
し、これらを製造する方法について研究を行なった結果
、本発明を完成した。

本発明の方法によって得られる前記一般式（Ｉ）を有す
る化合物は動物試験において有意な薬埋作用即ち抗イン
ドメタシン胃潰瘍作用を示すが、次にその１例として９
−オキソ−１１・１１−ジメチル−１５α−ヒドロキシ
プロス）−５（シス）、１３（トランス）−ジエン酸［
１１−デオキシ＝１１・１１−ジメチルプロスタグラン
ジンＥ２〕の薬理試験の結果を示す。

試験方法シロネズミにインドメタシンを投与して両部に潰瘍を形
成させる方法および薬物による抑制効果の判定は、大略
、ワイ・エイチ・リーら（Ｙ−Ｈ・Ｌｅｅｅｔａｌ
）、〔アルキーフインテルナショナルドファル
マコデイナミーエドウテラビー（Ａｒｃｈｉｖｅｓ
ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｅｓｄｅＰｈａｒｍ
ａｃｏｄｙｎａｍｉｅｅｔｄｅＴｈｅｒａｐｉｅ
）、１９１巻、３７０〜３７７頁（１９７１年）〕
およびダブリュリップマン（Ｗ−Ｌｉｐｐｍａｎ）、
〔プロスタグランランス（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ
ｓ）、７巻、１〜１０頁（１９７４年）の方法に
よった。

即ち、２０時間絶食させた雄シロネズミにインドメタシ
ンを３０■／ｋｇ体重の割合に腹腔内に投与し、同時に
被験プロスタグランジン誘導体を少量の重炭酸ナトリウ
ムを含む生理食塩水に溶解して経口投与（ゾンデ使用）
し、５時間後に解剖して両部の潰瘍形成数を実体顕微鏡
を使用して測定した。

試験結果１１−デヒドロ−１１−１１−ジメチルプロスタグラン
ジンＥ２においては、１■／ｋｇ経口投与した時に潰瘍
形成を約５０％抑制した。

なおプロスタグランジンＥ２においては、５０％抑制に
必要な量は０．０５■／ｋｇであった。

従って上記の１１−デヒドロ−１１・１１−ジメチルプ
ロスタグランジンＥ２はインドメタシン胃潰瘍に対して
フロスタグランジンＥ２の−の０活性を示し、他方その他の薬理作用は非常に弱くしかも
安定性においてもはるかに安定であると云う天然プロス
タグランジンに見られない特異性を有している。

従って、前記一般式（Ｉ）を有する化合物は潰瘍抑制、
特に非ステロイド抗炎症剤投与による潰瘍形成の抑制を
必要とする場合に使用する医薬として有用である。

その目的のための投与形態としては一般に静脈内、皮下
または筋肉内注射等による非経口投与または錠剤、散剤
、カプセル剤等による経口投与があげられる。

その使用量は症状、年令、体重等によって異なるが、通
常は成人に対して１日２ＷＩＧ！乃至１０■である。

本発明の方法によって得られる前記一般式（Ｉ）を有す
る化合物のうち、代表的な化合物を以下に記載するが、
これによって本発明の方法により得られる化合物は限定
されるものではない。

■ ９−オキソ−１１−１１−ジメチル−１５α（ある
いはβ）−ヒドロキシプロスト−５（シス）、１３（ｈ
ランス）−ジエン酸およびそのメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピルエステル。

■ ９−オキソ−１１・１１−１６・１６−チトラメ
チルー１５α（あるいはβ）−ヒドロキシプロスト−５
（シス）、１３（トランス）−ジエン酸およびそのメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルエステル、 ■ ９−オキソ−１１−メチル−１１−エチル１５α（
あるいはβ）−ヒドロキシプロスト５（シス）、１３（
）ランス）−ジエン酸およびそのメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピルエステル、 ■ ９−オキソ−１１−メチル−１１−エチル１６・１
６−シメチルー１５α（あるいはβ）ヒドロキシプロス
ト−５（シス）、１３（）ランス）−ジエン酸およびそ
のメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルエステ
ル。

■ ９−オキソ−１１・１１−ジメチル−１５α（ある
いはβ）−ヒドロキシ−２０−メチルプロスト−５（シ
ス）、１３（トランス）−ジエン酸およびそのメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルエステル、 ■ ９−オキソ−１１・１１−ジメチル−２０エチル−
１５α（あるいはβ）−ヒドロキシプロスト−５（シス
）、１３（トランス）−ジエン酸およびそのメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピルエステル、 ■ ９−オキソ−１１・１１−ジエチル−１５α（アル
いはβ）−ヒドロキシプロスト−５（シス）、１３（）
ランス）−ジエン酸およびそのメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソフロビルエステル、 ■ ９−オキソ−１１−１１−ジエチル−１６゜１６−
シメチルー１５α（あるいはβ）−ヒドロキシプロスト
−５（シス）、１３（トランス）−ジエン酸およびその
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルエステル ■ ９−オキソ−１１・１１・１６−ドリメチルー１５
α（あるいはβ）−ヒドロキシプロスト−５（シス）、
１３（トランス）−ジエン酸およびそのメチル、エチル
、ｎ−プロピル、イソプロピルエステル、［相］９−オキソ−１１・１６−ジメチル−１１エチ
ル−１５α（するいはβ）−ヒドロキシフロスト−５（
シス）、１３（トランス）−ジエン酸およびそのメチル
、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルエステル、０９−オキソ−１１・１１−ジメチル−１５α（あるい
はβ）−ω−ノルプロスト−５（シス）、１３（トラン
ス）−ジエン酸およびそのメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピルエステル本発明の方法によれば前記一
般式（Ｉ）を有する化合物は一般式を有する化合物を酸化して一般式を有する化合物を製造し、次いで得られた化合物の水酸
基の保護基を除去することによって得られる。

但し上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前述した
ものと同意義を示す。

Ｒ５は水酸基の保護基を示す。

ここで水酸基の保護基としては後にその保護基を除去し
て水素原子に置き換える際に除去反応により化合物の他
の部分に影響を与えないようなものであれば特に限定は
な（、そのような保護基としては例えば２−テトラヒド
ロ７ラニル、２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒ
ドロチェニル、２−テトラヒドロチオピラニル、４−メ
トキシテトラヒドロピラン−４−イルのようなアルコキ
シを置換分として有するか有しない環内に酸素原子また
は硫黄原子を含有する５員環乃至６員環基；メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、インフロビル、ｎ−ブチル、イン
ブチル、ｎ−ペンチル、インペンチルのような炭素数１
乃至５個を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基：
メトキシメ−ｊ−／Ｌ／、エトキシメチル、ｎ−プロポ
キシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチ
ル、イソブトキシメチル、ｎ−ペントキシメチル、イソ
ペントキシメチル、ｌ−エトキシエチル、■−エトキシ
プロピル、２−エトキシブチル、■−エトキシペンチル
のようなアルコキシを置換分として有する炭素数１乃至
５個を有する直鎖状または分校鎖状のアルキル基；トリ
メチルシリル、トリエチルシリル、トリーｎ−プロピル
シリル、トリイソプロピルシリル、トリーｎ−ブチルシ
リル、トリイソブチルシリル、トリルｎ−ペンチルシリ
ルのような炭素数１乃至５個を有する直鎖状または分枝
鎖状のトリアルキルシリル基など：あるいは式％式％（）を有する炭酸エステル残基であり、ここでＲ６としては
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチルのような炭酸数
１乃至５個を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基
；２・２・２−トリクロルエチル、２・２−ジブロムエ
チル、２−ヨードエチルのようなβ位に１乃至３個の・
・ロゲン原子を置換分として有するエチル基：フェニル
、４ニトロフエニル、２−１０ルフエニル、２・４−ジ
クロルフェニルのような置換分を有するか有しないフェ
ニル基：ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フ
ェニルブチル、フェニルペンチル、４−ニトロベンジル
、４−クロルフェネチルのような置換分を有するか有し
ない芳香環を有しアルキレン部分が炭素数１乃至５個で
あるアラルキル基を示す。

しかしながら上記の保護基に特に限定されるものではな
い。

本発明の方法を実施するに当って、前記一般式（Ｉ［）
を右する化合物を酸化して前記一般式（ＩＩＩ）を有す
る化合物を製造する反応は溶剤の存在下または不存在下
で酸化剤を使用することによって行なわれる。

使用される酸化剤としては例えばクロム酸、無水クロム
酸、無水クロム酸−ピリジン錯塩（Ｃｏ１１ｉｎｓ試薬
）、無水クロム酸−濃硫酸一水（Ｊｏｎｅｓ試薬）、重
クロム酸ナトリウム、重クロム酸カリウムなどのクロム
酸類：Ｎ−ブロムアセトアミド、Ｎ−ブロムスクシンイ
ミド、Ｎ−ブロムフタルイミド、Ｎ−Ｊ’ロルーｐ−）
ルエンスルホンアミド、Ｎ−クロルベンゼンスルホンア
ミドなどの有機活性ハロゲン化合物；アルミニウム第三
ブトキシド、アルミニウムイソプロポキシドなどのアル
ミニウムアルコキシド類；ジメチルスルホキシド−ジシ
クロへキシルカルボジイミド、ジメチルスルホキシドル
無水酢酸などが好適に用いられる。

溶剤を使用する場合に使用される溶剤としては本反応に
関与しなげれば特に限定はないが、例えばクロム酸類を
用いる場合は酢酸、酢酸−無水酢酸などの有機酸または
有機酸と有機酸無水物との混合溶剤；ジクロルメタン、
クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類
が好適である。

有機活性ハロゲン化合物を用いる場合は水性三級ブタノ
ール、水性アセトン、水性ピリジンなどの水性有機溶剤
が好適である。

アルミニウムアルコキシド類を使用する場合はベンゼン
、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類が好適で
ある。

ジメチルスルホキシド−ジシクロへキシルカルボジイミ
ド、ジメチルスルホキシド−無水酢酸を用いる場合は通
常過剰のジメチルスルホキシドを用いれば他の溶剤は特
に必要ではない。

アルミニウムアルコキシド類を用いる場合は上記の溶剤
のほかに水素受体として例えばアセトン、メチルエチル
’７−）ン、シクロヘキサノン、ベンゾキノンなどのケ
トン類を過剰に使用するのが好適である。

この反応では水を反応系から完全に除去しておく必要が
ある。

ジメチルスルホキシド−ジシクロへキシルカルボジイミ
ドを用いる場合は常法に従ってリン酸、酢酸などの酸が
触媒量使用される。

本反応においては通常はクロム酸類、特に無水クロム酸
−ピリジン錯塩（Ｃｏｆｆｉｎｓ試薬）、無水クロム酸
−濃硫酸一水（Ｊｏｎｅｓ試薬）が特に好適な酸化剤と
して使用される。

反応温度には特に限定はないが副反応を抑えるため比較
的低温で行なうのが望ましく通常は一２０℃乃至室温で
行なわれ、特に好適には０℃乃至室温で行なわれる。

反応時間は主に反応温度、使用される酸化剤の種類によ
って異なるが約５分間乃至２時間である。

反応終了後、酸化反応の目的化合物は常法に従って反応
混合物から採取される。

例えば反応終了後、反応混合物にエーテルのような有機
溶剤を加え次いで不溶物を１去する。

得られる有機溶剤層を洗浄し乾燥した後、有機溶剤層よ
り溶剤を留去することによって得られる。

得られた目的化合物は必要ならば常法、例えばカラムク
ロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーなどを用い
て更に精製することができる。

次にこのようにして得られる前記一般式（Ｉ［Ｉ）を有
する化合物より水酸基の保護基を除去する反応は保護基
の種類によって異なる。

水酸基の保護基が例えば２−テトラヒドロピラニルのよ
うな複素環基、メトキシメチルのようなアルコキシを置
換分として有するアルキル基の場合は酸と接触させるこ
とにより容易に達成される。

使用される酸としては例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸
、酪酸、シュウ酸、マロン酸などの有機酸；塩酸、臭化
水素酸、硫酸などの鉱酸が好適に使用される。

反応は溶剤の存在下または不存在下で実施されるが、反
応を円滑に行なうには溶剤を使用する方が好ましく、使
用される溶剤としては本反応に関与しなげれば特に限定
はなく、例えば水；メタノール、エタノール等のアルコ
ール類；テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテ
ル類またはこれ等の有機溶剤と水との混合溶剤が好適に
使用される。

反応温度には特に限定はなく室温乃至溶剤の還流温度で
行なわれ、特に室温で好適に行なわれる。

水酸基の保護基が例えばメチルのようなアルキル基の場
合は三塩化ホウ素、三臭化ホウ素のようなハロゲン化ホ
ウ素化合物と接触させることにより容易に達成される。

反応は溶剤の存在下または不存在下で実施されるが反応
を円滑に行なうには溶剤を使用する方が好ましく、使用
される溶剤としては本反応に関与しなげれば特に限定は
なく例えばジクロルメタン、クロロホルムなどのハロゲ
ン化炭化水素類が好適に使用される。

反応温度には特に限定はないが副反応を抑えるためには
比較的低温で行なうのが望ましく、−３０℃乃至室温で
好適に行なわれる。

水酸基の保護基が例えばトリメチルシリルのようなトリ
アルキルシリル基の場合は水あるいは酸または塩基を含
有する水と接触させることにより容易に達成される。

酸または塩基を含有する水を使用する場合に含有する酸
または塩基としては例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、
酪酸、シュウ酸、マロン酸などの有機酸：塩酸、臭化水
素酸、硫酸などの鉱酸のような酸または水酸化カリウム
、水酸化カルシウムなどのアルカリ金属およびアルカリ
土類金属の水酸化物；炭酸カリウム、炭酸カルシウムな
どのアルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩のよ
うな塩基が特に限定なく使用される。

反応は溶剤としては水を使用すれば他の溶剤は特に必要
ではない。

他の溶剤を使用する場合は例えばテトラヒドロフラン、
ジオキサンなどのエーテル類；メタノール、エタノール
などのアルコール類等の有機溶剤と水との混合溶剤が使
用される。

反応温度には特に限定はないが通常は室温で好適に行な
われる。

水酸基の保護基が例えばエトキシカルボニルのようなエ
ステルの炭酸残基の場合は酸または塩基と接触させるこ
とによって容易に達成される。

使用される酸または塩基としては例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸などの鉱酸：水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化カルシウムなどのアルカリ金属およびアルカ
リ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
、炭酸カルシウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土
類金属の炭酸塩等が好適に使用される。

通常は塩基性の条件で好適に行なわれる。反応は溶剤の
存在下または不存在下で実施されるが反応を円滑に行な
うには溶剤を使用する方が好ましく、使用される溶剤と
しては本反応に関与しなげれば特に限定はなく例えば水
；メタノール、エタノールなどのアルコール類：テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類またはこれ
らの有機溶剤と水との混合溶剤が好適に使用される。

反応温度には特に限定はな（室温乃至溶剤の還流温度で
行なわれる。

反応時間は主に除去される保護基の種類によって異なる
。

反応終了後、水酸基の保護基を除去する反応の目的化合
物は常法に従って反応混合物から採取される。

例えば反応終了後、反応混合物を中性または酸性とし、
次いで適当な有機溶剤を加えて抽出を行ない、抽出液よ
り溶剤を留去することによって得られる。

このようにして得られる前記一般式（Ｉ）を有する化合
物のうち、Ｒ２が水素原子である化合物は常法により塩
に変換することができる。

また、このようにして得られる目的化合物が種種の幾何
異性体および光学異性体の混合物で得られる場合は、適
当な合成段階においてこれらを分離および分割すること
ができる。

本発明の方法を実施するに当って原料化合物として用い
た前記一般式（ＩＩ）を有する化合物は新規な化合物で
あり、例えば次のような方法で製造される。

上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前述し
たものと同意義を示す。

Ｒ７およびＲ８はカルボキシル基の保護基を示し、ここ
でカルボキシル基の保護基としては特に限定はないが、
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルのような低
級アルキル基、ベンジル基のようなアラルキル基が好適
である。

以下、一般式（Ｖ）で表わされる公知の化合物を出発原
料として実施した各工程について説明する。

第一工程は前記一般式（ＶＩ−ａ）および（ＶＩ−ｂ）
を有する化合物を製造する工程であり、前記一般式（Ｖ
）を有する化合物を一般式（式中、Ｒ８は前述したものと同意義を示し、Ｒ９はｎ
−ブチルのようなアルキル基あるいはフェニル基のよう
なアリール基を示す。

）を有するウイッチヒ試剤と反応させることによって達
成される。

使用される溶剤としては一般にウイツチヒ反応に用いら
れる溶剤が特に限定なく用いられ、例エバメチレンクロ
リド、クロロホルム、エチレンジクロリド、四塩化炭素
などの７・ロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、
キシレンなどの芳香族炭化水素類；エチルエーテル、ジ
メトキシエタン、テトラヒドロフランなどのエーテル類
等の不活性有機溶剤をあげることができる。

反応温度には特に限定はなく室温乃至溶剤の還流温度で
行なわれるが、好適には室温乃至６０℃付近で行なわれ
る。

得られた目的化合物は二重結合に関する異性体（Ｖｌ−
ａ）および（ＶＩ−ｂ）の混合物として存在し、カルボ
ニル基はエノール型またはケト型をとっている。

第二工程は前記一般式（■）を有する化合物を製造する
工程であり、前記一般式（ＶＩ−ａ）および（ＶＩ−ｂ
）を有する化合物を還元することによって達成される。

反応は溶剤の存在下で還元剤を使用して行なわれる。

使用される還元剤としてはカルボニル基を還元すること
なく、二重結合のみをエチレン基に変換するものであれ
ば特に限定はないが、パラジウム−炭素、酸化白金、ラ
ネーニッケルなどの触媒の存在下で水素を使用して行な
う接触還元法が好適である。

第三工程は前記一般式（■）を有する化合物を製造する
工程であり、前記一般式（■）を有する化合物を脱炭酸
することによって達成される。

反応は溶剤の存在下で脱炭酸剤を使用して行なわれる。

使用される脱炭酸剤としては通常のβ−ケトエステル化
合物を脱炭酸するものであれば特に限定はないが、例え
ば塩酸、硫酸などの鉱酸、塩化ナトリウム−ジメチルス
ルホキシド、シアン化ナトリウム−ジメチルスルホキシ
ド、沃化リチウムコリジンなどが好適である。

本反応において、脱炭酸剤として塩酸のような鉱酸を用
いて加熱した場合には反応生成物としてジカルボン酸を
与えるので、得られた化合物を通常のエステル化法によ
って目的の前記一般式（■）を有するエステル化合物と
することができる。

使用されるエステル化剤としては、例えばジアゾメタン
、ジアゾエタン、ジアゾ−ｎ−プロパン、ジアゾイソプ
ロパンなどのジアゾアルカン類；メタノール、エタノー
ル、ｎ−プロパツール、インプロパツール、ｎブタノー
ル、インブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのエス
テル基を形成するアルコール類と塩酸、臭化水素酸若し
くは硫酸などの鉱酸またはベンゼンスルホン酸若しくは
ｐ−）ルエンスルホン酸などの有機酸が好適に用いられ
る。

第四工程は前記一般式（ＩＸ）を有する化合物を製造す
る工程であり、前記一般式（■）を有する化合物を還元
し、次いでラクトン化することによって達成される。

使用される還元剤としてはカルボニル基を立体特異的に
還元するものであれば特に限定はないが、例えば水素化
トリー５ｅｃ−ブチルホウ素カリウム、水素化トリー５
ｅｃ−ブチルホウ素リチウムのような水素化金属化合物
あるいはラネーニッケルなどが好適に用いられる。

次いで得られた還元反応生成物をラクトン化する反応は
、反応混合物を塩酸、硫酸のような鉱酸と処理すること
によって行なわれる。

第五工程は前記一般式（Ｘ）を有する化合物を製造する
工程であり、前記一般式（ＩＸ）を有する化合物を加水
分解することによって達成される。

反応は溶剤の存在下で加水分解試剤を用いて行なわれる
。

使用される加水分解試剤としては通常のエステル化合物
を加水分解するものであれば特に限定はないが、塩酸、
硫酸などの鉱酸が好適である。

第六工程は前記一般式（ＸＩ）を有する化合物を製造す
る工程であり、前記一般式（Ｘ）を有する化合物を還元
することによって達成される。

反応は溶剤の存在下で還元剤を用いて行なわれる。

使用される還元剤としてはラクトン環を還元することな
くカルボキシル基のみをアルコールに変換するものであ
れば特に限定はないが、前記一般式（Ｘ）を有する化合
物にトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下でクロル
炭酸エチルなどの・・ロゲン炭酸エステルを反応させて
、混合酸無水物を得て、このものに水素化ホウ素ナトリ
ウムなどの還元剤を加えて行なうのが好適である。

第七工程は前記一般式（■）を有する化合物を製造する
工程であり、前記一般式（ＸＩ）を有する化合物を酸化
し、次いで得られた化合物に一般式（式中、Ｒ１および
Ｒ９は前述したものと同意義を示す。

）を有するウイツチヒ試剤と反応させることによって達
成される。

はじめに前記一般式（Ｘ［）を有する化合物を酸化して
アルデヒド化合物に変換する反応は、前記一般式（ＩＩ
）を有する化合物を酸化して前記一般式（Ｉｎ）を有
する化合物を製造する反応において述べたと同様の酸化
剤を用い、しかも同様の反応条件で行なわれる。

次いでこのようにして得られた酸化反応生成物と前記一
般式（Ｘ■）を有するウイツチヒ試剤との反応は、溶剤
の存在下で行なわれる。

使用される溶剤としては通常のウイツチヒ反応に用いら
れる溶剤であれば特に限定はないが、例えば前述した第
一工程においてあげたものが好適である。

第八工程は前記一般式（ｘｍ）を有する化合物を製造す
る工程であり、前記一般式（■）を有する化合物を還元
することによって達成される。

反応は溶剤の存在下あるいは不存在下で行なわれる。

使用される還元剤としては二重結合を還元することなく
カルボニル基を水酸基に変換するものであれば特に限定
はないが、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ
素カリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛
、水素化）リーｔｅｒｔ −ブトキシアルミニウムリ
チウム、水素化トリメトキシアルミニウムリチウム、水
素化シアノホウ素ナトリウムなどの水素化金属化合物が
好適に用いられる。

第九工程は前記一般式（ｘｒｖ）を有する化合物を製
造する工程であり、前記一般式（ｘｍ）を有する化合物
を溶剤の存在下あるいは不存在下で水酸基の保護基を形
成する化合物と接触させることによって達成される。

使用される保護基を形成する化合物としては例えばジヒ
ドロピラン、ジヒドロチオピラン、ジヒドロチオフェン
、４−メトキシ−５・６−シヒドロー（２Ｈ）ピランの
よ５す複素環化合物；メトキシメチルクロリド、エト
キシエチルクロリドのようなアルコキシノ・ロゲン化炭
化水素化合物；エチルビニルエーテル、メトキシ−１−
シクロヘキセンのような不飽和エーテル化合物；メチル
クロリド、エチルクロリドのようなハロゲン化炭化水素
化合物；ベンジルオキシカルボニルクロリド、エトキシ
カルボニルクロリドのようなアルコキシカルボニルクロ
リド化合物；ヘキサメチルジシラザン、トリメチルシリ
ルクロリドのようなシリル化合物などを好適な化合物と
してあげることができる。

複素環化合物または不飽和エーテル化合物を使用する場
合は反応は少量ノ酸ノ存在下で行なわれる。

またアルコキシハロゲン化炭化水素化合物、ハロゲン化
炭化水素化合物、アルコキシカルボニルクロリド化合物
またはへキサメチルジシラザン、トリメチルシリルクロ
リドなどを使用する場合は反応は塩基の存在下で行なわ
れる。

第十工程は前記一般式（ＸＶ）を有する化合物を製造す
る工程であり、前記一般式（ｘｒｖ）を有する化合物
を還元することによって達成される。

反応は溶剤の存在下で行なわれ、使用される還元剤とし
ては例えば水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホ
ウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素
リチウム、水素化トリメトキシアルミニウムリチウムな
どの水素化金属化合物が好適に用いられる。

第十一工程は前記一般式（ｎ）を有する化合物を製造す
る工程であり、前記一般式（ＸＶ）を有する化合物を一
般式％式％（）（式中、Ｒ９は前述したものと同意義を示し、Ｍはナト
リウム、カリウムのようなアルカリ金属を示す。

）を有するウイツチヒ試剤と反応させ、次いで常法によ
りこれを酸で処理することにより遊離酸に変換し、次い
で必要に応じて得られた化合物のカルボキシル基をエス
テル化することによって達成される。

反応は溶剤の存在下で好適には過剰のウィッチヒ試剤を
用いて行なわれる。

次に必要に応じて行なうこのようにして得られた化合物
のカルボキシル基をエステル化する反応は、遊離の酸を
エステル化剤と接触させることによって達成される。

その反応条件は前述の第三工程におけるエステル化反応
の場合と同様である。

以上の各工程において、それぞれの目的化合物は反応終
了後、反応混合物を常法により処理することによって得
られる。

得られた目的化合物は必要ならば常法、例えばカラムク
ロマトグラフィー薄層クロマトグラフィーなどを用いて
更に精製することができる。

また、このようにして得られる各工程の目的化合物が種
々の幾何異性体および光学異性体の混合物で得られる場
合は、適当な合成段階においてこれらを分離および分割
することができる。

次に実施例および参考例をあげて本発明の方法を更に具
体的に説明する。

参考例１３で得られた９α−ヒドロキシ１１・１１−ジメチル−１５α−（２−テトラヒドロピ
ラニルオキシ）−プロスト−５（シス）、１３（トラン
ス）−ジエン酸の粗油状物２．４５２２を乾燥メチレン
クロリド２０ｍｌに溶解し、クロム酸ピリジン錯塩（
コリンズ試薬）２．３２ｆ？を含む乾燥メチレンクロリ
ド溶液２５１１Ｌｌ中に水冷下に加えてさらに同温度で
３０分間攪拌する。

反応終了後、反応混合物をエーテル１２０ｍ１中に投入
し、析出した無機物をセライトを用いてＰ別し、１液を
ＩＮ塩酸で洗浄し、溶剤を留去すると、油状物１．８６
Ｆが得られる。

これをシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーで
精製すると、油状の９−オキソ−１１・１１ジメチル−
１５α−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−プロス
ト−５（シス）、１３（トランス）−ジエン酸０．４６
７Ｐが得られる。

赤外吸収スペクトル（液膜状）シｍａＸｃＩｒＬ−１：
１７４０．１７１０，１０２０核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ：１０
、０（Ｈ，ｂｒｏａｄ）５．０〜５．７（４Ｈ，多重線）４．７（Ｈ１多重線）３．２〜４．３（３Ｈ，多重線）１．２（３Ｈ１−重線）０．９（３Ｈ１−重線）質量スペクト＃ｍ／ｅ：Ｍ＋＝４４８９
−オキソ−１１・１１−ジメチル−１５α（２−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）−プロスト−５（シス）、１３
（トランス）−ジエン酸０．４６７？を酢酸−水−テト
ラヒドロフラン（２０：１０：３）混合溶剤２０ｍ１に
溶解し４０℃で６時間加温する。

反応終了後、反応混合物にトルエンを加えて共沸、減圧
下に濃縮して、残留物に酢酸エチルおよび水を加えて抽
出を行ない、有機溶剤層を乾燥し、濃縮した後、残留油
状物をシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーで
精製すると、油状の９−オキソ−１１・１１−ジメチル
−１５α−ヒドロキシプロスト−５（シス）、１３（ト
ランス）−ジエン酸０．２６７ｆ？が得られる。

赤外吸収スペクトル（液膜状）シｍａＸｃｒｒＬ−１＝
３４５０，１７４０核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ＝６、
９（２Ｈ，ｂｒｏａｄ）５．１〜５．７（４）ｆ、多重線）４．１（Ｈ１多重線）１．１（３Ｈ１−重線）０．９（３Ｈ１−重線）質量スペクトルｍ／ｅ：Ｍ＋＝３６４実施例
２９−オキソ−１１・１１−ジメチル−１５β−ヒドロキ
シプロスト−５（シス）、１３（トランス）−ジエン酸参考例１４で得られた９α−ヒドロキシ−１１・１１−
ジメチル＝１５β−（２−テトラヒドロピラニルオキシ
）フロスト−５（シス）、１３（ｈランス）−ジエン酸
の粗油状物１．８８１を乾燥メチレンクロリド２０ｍ１
に溶解し、その溶液中にクロム酸ピリジン錯塩２．３２
ｆを含む乾燥ノチレンクロリド溶液２５ｄを水冷下に加
えて、さらに同温度で３５分間攪拌する。

反応終了後、反応混合物を実施例１の■と同様に処理す
ると、油状物１．６４４ｙが得られる。

これをシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーで
精製すると、油状の９−オキソ−１１・１１−ジメチル
−１５β−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−フロ
スト−５（シス）、１３（トランス）−ジエン酸０．５
８７ｆが得られる。

得られた目的化合物の赤外吸収スペクトル、核磁気共鳴
スペクトルおよび質量スペクトルは実施例１の■で得ら
れた１５α一体と略々同一である。

■ ９−オキソ−１１・１１−ジメチル−１５β−（２−テ
トラヒドロピラニルオキシ）−プロスト（シス）、１３
（）ランス）−ジエン酸０．５８７ｆを酢酸−水−テト
ラヒドロフラン（２０：１０：３）混合溶剤２０１ｒｔ
ｌに溶解し４０℃で６時間加温する。

反応終了後、反応混合物を実施例１の■と同様に処理、
精製すると、油状の９−オキソ−１１・１１−ジメチル
−１５β−ヒドロキシプロスト−５（シス）、１３（ト
ランス）−ジエン酸０．２４５ｆが得られる。

参考例１２・２−ジメチル−４−カルボエトキシメチレン−５−
オキソ−シクロペンタン−１・３−ジカルボン酸ジメチ
ルエステル２・２−ジメチル−４・５−ジオキソ−シクロペンタン
−１・３−ジカルボン酸ジメチルエステル〔アンナーレ
ンデルヘミ−（ＡｎｎａｌｅｎＤｅｒＣｈｅｍｉ
ｅ）、３６８巻、１３７頁（１９０９年）に記載さ
れている化合物）２．５１２ｆ？およびカルボエトキシ
メチレントリフェニルホスフォランフ２．２５２をクロ
ロホルム９００ｍ１中で５日間加熱還流する。

反応終了後、反応混合物を濃縮し、残留物にエーテル２
００ｒｎｌを加えて冷蔵庫に放置し、析出した未反応
の原料ホスフォラン化合物を戸別し、エーテル層を２Ｎ
塩酸で２回、１０％炭酸カリウム水溶液で数回洗浄した
後、エーテル層を濃縮し、残留物をシリカゲルを用いて
カラムクロマトグラフィーで精製すると、油状の目的化
合物８．２０７ｙが得られる。

このものは二重結合に関する異性体の混合物として存在
し、そのカルボニル基の一部はエノール型をとっている
ことが、核磁気共鳴スペクトルの測定結果などより明ら
かである。

赤外吸収スペクトル（液膜状）シｍａＸｃＩｒＬ−１：
１７４０１１７１５．１６５５核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ：１０
、２（ｂｒｏａｄ）６．４（二重線）３．６〜４．５（多重線）１．１〜１．６（多重線）質量スペクトルｍ／ｅ：Ｍ＋＝３１２参考例
２２・２−ジメチル−４−カルボエトキシメチル５−オキ
ソ−シクロペンタン−１・３−ジカルボン酸ジメチルエ
ステル２・２−ジメチル−４−カルボエトキシメチレン−５−
オキソ−シクロペンタン−１・３−ジカルボン酸ジメチ
ルエステル８．２０Ｐをメタノール５０縦および酢酸１
７７２７！中で１０％パラジウム炭素５．０２を加えて
接触還元を行なう。

水素６６２ｒｕｌを吸収して後、触媒を１別し濃縮した
後、残留物をシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフ
ィーで精製すると、油状の目的化合物７．３３６ｆが得
られる。

赤外吸収スペクトル（液膜状）ν ｃｒｒＬ−にｍａ
ｘ１７７０．１７４０核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３）δ２２ｍ：３．９
〜４．４（２Ｈ１多重線）２．０〜３．９（ｉ１Ｈ１多重線）１．０〜１．６（９Ｈ１多重線）質量スペクトルｍ／ｅ：Ｍ＋−３１４参考例
３２−カルボメトキシ−３・３−ジメチル−５−オキソ−
シクロベント−１α−イル酢酸メチルエステル２・２−ジメチル−４−カルボエトキシメチル５−オキ
ソ−シクロペンタン−１・３−ジカルボン酸ジメチルエ
ステル７．３４Ｆを濃塩酸１００−に溶解し、２時間加
熱還流する。

反応終了後、反応混合物にトルエンを加えて共沸、減圧
下に濃縮した後、残留油状物をジアゾメタンを用いて常
法によりエステル化し、反応生成物をシリカゲルを用い
てカラムクロマトグラフィーで精製すると、油状の目的
化合物５．０３Ｓ’が得られる。

赤外吸収スペクトル（液膜状）ν α−１：ｍａｘ７４０核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２） δ９９ｍ：３
．８（３Ｈ１−重線）３．７（３Ｈ１−重線）２．２〜３．１（６Ｈ１多重線）１．４（３Ｈ１−重線）１．０（３Ｈ１−重線）質量スペクト＃ｍ／ｅ：Ｍ＋＝２４２参考
例４２β−カルボメトキシ−３・３−ジメチル−５α−ヒド
ロキシ−シクロベント−１α−イル酢酸−γ−ラクトン２−カルボメトキシ−３，３−ジメチル−５−オキソ−
シクロベント−１α−イル酢酸メチルエステル５．５３
４Ｆを無水テトラヒドロフラン１００縦に溶解し、−４
０℃まで冷却する。

この溶液に０、５Ｍ／Ｊの濃度を有する水素化トリー
５ｅｃ−ブチルホウ素カリウムのテトラヒドロフラン溶
液５０ＴｆＬｌを滴下し、さらに同温度で３０分間攪拌
する。

反応終了後、反応混合物に２Ｎ塩酸を加えて過剰のホウ
素化合物を分解し、エーテルを用いて抽出して後、有機
層を乾燥し濃縮する。

得られた残留物をシリカゲルを用いてカラムクロマトグ
ラフィーで精製すると、融点６９．５〜７１℃を有する
目的化合物２．２６９Ｐが得られる。

赤外吸収スペクトル（Ｎｕｊｏｌ）ｖｍａｘＣ
ｆｒＬ’ ：１７７５．１７６５．１７３０核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ：４．９
（ＩＨ，複三重線、Ｊ＝６、Ｊ＝８）３．７（３Ｈ
１−重線）１．５〜３．７（６Ｈ１多重線）１．３（３Ｈ１−重線）０．９（３Ｈ１−重線）質量スペクト＃ｍ／ｅ：Ｍ＋：２１２参考
例５２β−カルボキシ−３・３−ジメチル−５αヒドロキシ
−シクロベント−１α−イル酢酸γ−ラクトン２β−カルボメトキシ−３・３−ジメチル５α−ヒドロ
キシ−シクロペン）−１α−イル酢酸−γ−ラクトン２
２．８５’を濃塩酸１２０ｍ１中で９０分間加熱還流す
る。

反応終了後、反応混合物を減圧下で濃縮、乾燥し残留し
た結晶２．０５Ｐをイソプロピルエーテル→詐酸エチル
混液で再結晶すると、融点１７９．５〜１８１℃を有す
る目的化合物１．５１Ｐが得られる。

赤外吸収スペクトル（ＮｕｊＯｌ）シｍａＸｃｒＩ′Ｌ
−１：１７７５．１６９５核磁気共鳴スペクトル（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ９４ｍ：
８、２（ＩＨ，ｂｒｏａｄ）５．０（ＩＨ１複三複線重線、６〜３．７（６Ｈ１多重線）１．３（３Ｈ１−重線）０．９（３Ｈ１−重線）質量スペクト／Ｌ／ｍ／ｅ：Ｍ＋＝１９８
参考例６２β−ヒドロキシメチル−３・３−ジメチル−５α−ヒ
ドロキシーシクロベント−１α−イル酢酸−γ−ラクト
ン２β−カルボキシ−３・３−ジメチル−５αヒドロキシ
−シクロペント−１α−イル酢酸−γラクトン１．５０
ｙおよびトリエチルアミン１．２７ｍ１を乾燥テトラヒ
ドロフラン３０ｍ１に溶解し、アルゴン気流中水冷下に
この溶液にクロル炭酸エチル０．７４１１Ｌｌを溶解し
た乾燥テトラヒドロフラン溶液１０１′／Ｌｌを滴下す
る。

１時間３０分後、生成したトリエチルアミン塩酸塩を戸
別し、無水テトラヒドロフラン１０７７１１で洗浄し、
１液および洗液を、水素化ホウ素ナトリウム１．１４ｆ
を含有する水溶液２５ｍ１中に水冷下に滴下し、さらに
室温で１時間攪拌する。

反応終了後、反応混合物に１Ｎ塩酸を加えて酸性となし
、減圧下に溶剤を留去し、残留物に酢酸エチルおよび水
を加えて抽出、分液し、得られた有機層を乾燥、濃縮し
残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー
で精製すると、油状の目的化合物１．０２７Ｐが得られ
る。

赤外吸収スペクトル（液膜状）シｍａＸＣｆＩＬ−１：
３４５０．１７７０核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３）δ１２ｍ：４．９
（ＩＨ１多重線）１．１（３Ｈ１−重線）０．８（３Ｈ１−重線）質量スペクトルｍ／ｅ：Ｍ＋＝１８４参考例
７２β−（３−オキソ−１−オクテニル）−３・３−ジメ
チル−５α−ヒドロキシ−シクロベント−１α−イル酢
酸−γ−ラクトン２β−ヒドロキシメチル−３・３−ジメチル−５α−ヒ
ドロキシ−シクロベント−１α−イル酢酸−γ−ラクト
ン１．０２７Ｓ’をメチレンクロリド１５ｍＪに溶解し
、水冷下にクロム酸ピリジン錯塩１０Ｆを溶解したメチ
レンクロリド１００ｍ１中に加えて、次いで室温で２０
分間攪拌する。

反応終了後、反応混合物をエーテル３００ｍ１中に加え
、析出した無機物を戸別、洗浄し、１液および洗液をｉ
Ｎ水酸化ナトリウム、ＩＮ塩酸、水、３％重炭酸ナトリ
ウム水、水で順次洗浄し、乾燥、濃縮すると粗アルデヒ
ド化合物０．９１９Ｓ’が得られる。

得られたアルデヒド化合物を乾燥エーテル８０ｒｕｌに
溶解し、トリブチル−２−オキソヘプチリデンホスフオ
ラン２．３２ｒを加えてアルゴン気流中室温で６時間攪
拌する。

反応終了後、反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル
を用いて精製すると、油状の目的化合物１．１７６Ｐが
得られる。

赤外吸収スペクトル（液膜状）シｍａｘｃＩｆＬ−１：
１７７５．１７００１１６７５．１６３０核磁気共鳴ス
ペクトル（ＣＤＣ１３）δ２２ｍ：６．７（ＩＨ１複二
複線重線＝１６、Ｊ＝８）６．１（ＬＨ，二重線、Ｊ＝
１６）５．０（ＩＨ１多重線）１．１（３Ｈ１−重線）０．９（３Ｈ，−重線）質量スペクト＃ｍ／ｅ：Ｍ＋＝２７８参考例
８２β−（３α−ヒドロキシ−１−オクテニル）３・３−
ジメチル−５α−ヒドロキシ−シクロベント−１α−イ
ル酢酸−γ−ラクトンおよび２β−（３β−ヒドロキシ
−１−オクテニル）３・３−ジメチル−５α−ヒドロキ
シ−シクロベント−１α−イル酢酸−γ−ラクトン２β
−（３−オキソ−１−オクテニル）−３・３−ジメチル
−５α−ヒドロキシ−シクロペントｌα−イル酢酸−γ
−ラクトン１．３７３ｆを無水メタノール７０ｍ１に溶
解し、水冷下に水素化ホウ素ナトリウム０．２０５ｆｔ
を加えて６０分間攪拌する。

反応終了後、反応混合物に酢酸を含んだ水を加え、酢酸
エチルで抽出し、得られた有機層を乾燥、濃縮し、残留
油状物１．３２６ｆｔを４０ｃｒｆＬ×２０ｃｒｎのシ
リカゲル薄層板を用いるプレパラテイブ薄層クロマトグ
ラフィーで精製する。

より極性の小すい３α−ヒドロキシ体が油状物として０
．６５５Ｓ’１より極性の大きい３β−ヒドロキシ体が
融点５３〜５４．５℃を有する結晶として０．５６２Ｆ
得られる。

赤外吸収スペクトルν ｃｒｆＬ−１＝３α−ヒトａ
Ｘロキシ体（液膜状）３４５０１１７７０３β−ヒドロキシ体（Ｎｕｊｏｌ）３５５０．３４２
０、１７７０３αおよび３β異性体の核磁気共鳴スペクトルおよび質
量スペクトルは非常に類似している。

核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ ”５．
４〜５．６（２Ｈ１多重線）５．０（ＬＨ１多重線）４．１（ＬＨ１多重線）１．０（３Ｉ（、−重線）０．８（３Ｈ，−重線）質量スペクトｋｍ／ｅ：Ｍ＋＝２８０参考
例９２β−〔３α−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−
１−オクテニル〕−３・３−ジメチル５α−ヒドロキシ
−シクロペン）−１α−イル酢酸−γ−ラクトン２β−（３α−ヒドロキシ−１−オクテニル）３・３−
ジメチル−５α−ヒドロキシ−シクロベント−１α−イ
ル酢酸−ｒ−ラクトン０．６４１１を乾燥メチレンクロ
リド３０１１Ｌｌに溶解し、ジヒドロピランＱ、５ｍを
加えて水冷した後、ｐ−）ルエンスルホン酸を触媒量加
えて２０分間攪拌する。

反応終了後、反応混合物にピリジン数滴を加え、次いで
エーテルおよび水を加えて抽出を行ない、得られた有機
層を乾燥、濃縮し残留物をアルミナを用いるカラムクロ
マトグラフィーで精製すると、油状の目的化合物０．８
６４Ｐが得られる。

赤外吸収スペクトル（液膜状）ν ｃｒｒｔ’：ａＸ７７５核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ５）、δ２２ｍ＝５．
３〜５．６（２Ｈ１多重線）４．９（ＩＨ１多重線）４．６（ＩＨ１多重線）３．１〜４．２（３Ｈ１多重線）１．０（３Ｈ１−重線）０．８（３Ｈ１−重線）質量スペクトルｍ／ｅ：Ｍ＋＝３６４参考例
１０２β−〔３β−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−
１−オクテニル〕−３・３−ジメチル−５α−ヒドロキ
シーシクロベント−１α−イル酢酸−γ−ラクトン２β−（３β−ヒドロキシ−１−オクテニル）３・３−
ジメチル−５α−ヒドロキシ−シクロベント−１α−イ
ル酢酸−γ−ラクトン０．５４ｒを乾燥メチレンクロリ
ド３０１ｒＬｌに溶解し、ジヒドロピラン０．５ｒｎ
ｌを加えて氷冷した後、ｌ） −トルエンスルホン酸を
触媒量加えて２０分間攪拌する。

反応終了後、以下、参考例９と同様に処理、精製すると
、油状の目的化合物０．７４９５ｉ’が得られる。

得られた目的化合物の赤外吸収スペクトル、核磁気共鳴
スペクトルおよび質量スペクトルは参考例９で得られた
３α一体と略々同一である。

参考例１１２β−〔３α−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−
１−オクテニル〕−３・３−ジメチル−５α−ヒドロキ
シーシクロペン）−１α−イルアセトアルデヒド−γ−
へミアセタール２β−〔３α−（２−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）−１−オクテニル）−３−３−ジメチル５
α−ヒドロキシ−シクロベント−１α−イル酢酸−γ−
ラクトン０．８６４ｒをトルエン２６ｗＬｌに溶解し、
−７０℃とした後、２５％水素化イソブチルアルミニウ
ムトルエン溶液４１ｒＬｌを滴下し、さらに同温度で１
．５時間攪拌する。

反応終了後、反応混合物にメタノール５７７１１を加え
て内温を室温付近となし、さらに水５ｍｌを加えてよく
攪拌し、析出した無機物をセライトを用いて１別し、酢
酸エチルで洗浄する。

１液および洗液を分液し、水層をさらに酢酸エチルで抽
出し、有機層を合せて乾燥し、濃縮し、残留油状物０．
９１７Ｓ’をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフ
ィーで精製すると、油状の目的化合物ｏ、６１２？が得
られる。

赤外吸収スペクトル（液膜状）ν ｃｒｎ’：ａＸ４２５核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ＝５．２
〜５．７（３Ｈ，多重線）４．５〜４．９（２Ｈ１多重線）３．２〜４．３（３Ｈ１多重線）１．０（３Ｈ，−重線）０．８（３Ｈ１−重線）質量スペクトルｍ／ｅ：Ｍ＋＝３６６参考例
１２２β−〔３β−（２−テトラヒドロピラニルオキー／）
−１−オクテニル〕−３・３−ジメチル５α−ヒドロキ
シ−シクロベント−１α−イルアセトアルデヒド−γ−
へミアセタール２β−〔３β−（２−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）−１−オクテニル〕−３・３−ジメチル５
α−ヒドロキシ−シクロベント−１α−イル酢酸−γ−
ラクトン０．７４９５’をトルエン２２ｒｒｔｌに溶解
し、−７０℃とした後、２５％水素化イソブチルアルミ
ニウムトルエン溶液３．４８ｒｒｔｌを滴下し、さらに
同温度で１．５時間攪拌する。

反応終了後、以下、参考例１１と同様に処理、精製する
と、油状の目的化合物０．６６４ｆが得られる。

得られた目的化合物の赤外吸収スペクトル、核磁気共鳴
スペクトルおよび質量スペクトルは参考例１１で得られ
た３α一体と略々同一である。

参考例１３９α−ヒドロキシ−１１・１１−ジメチル−１５α−（
２−テトラヒドロピラニルオキシ）プロスト−５（シス
）、１３（トランス）ジエン酸２β−〔３α−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−
１−オクテニル〕−３・３−ジメチル５α−ヒドロキシ
−シクロベント−１α−イルアセトアルデヒド−γ−へ
ミアセタール０．５９２５’をジメチルスルフオキシド
５ｍｌに溶解し、この溶液にあらかじめジメチルスルフ
オキシド中で５０％水素化ナトリウム１．５７ｆと４−
カルボキシｎ−ブチル−トリフェニルホスフォニウムプ
ロミド７、６５ｆから調整した４−カルボキシ−ｎ−
ブチリデン−トリフェニルホスフォランを加えて室温で
２時間攪拌する。

反応終了後、反応混合物を氷水中に投入し、酢酸で酸性
とした後、エーテルを用いて抽出し、得られた有機層を
乾燥、濃縮すると、油状の粗目的化合物２．７２６ｙが
得られる。

この油状物を精製することなく次の酸化反応に使用した
。

参考例１４９α−ヒドロキシ−１１・１１−ジメチル＝１５β−（
２−テトラヒドロピラニルオキシ）プロスト−５（シス
）、１３（トランス）ジエン酸２β−〔３β−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−
１−オクテニル〕−３・３−ジメチル５α−ヒドロキシ
−シクロベント−１α−イルアセトアルデヒド−γ−へ
ミアセタール０．６３２Ｐをジメチルスルフオキシド５
ｙｄに溶解し、過剰の４−カルボキシ−ｎ−ブチリデン
−トリフェニルホスフォランを加えて室温で２時間攪拌
する。

反応終了後、反応混合物を以下、参考例１３と同様に処
理し、油状の粗目的化合物１．８８５’が得られる。

この油状物を精製することなく次の酸化反応に使用した
。

Claims

【特許請求の範囲】１式または低級アルキル基を示し、Ｒ３およびＲ４は同一ま
たは異なって低級アルキル基を示し、Ｒ５は水酸基の保
護基を示す。）を有する化合物を酸化して式（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前述した
ものと同意義を示す。）を有する化合物を製造し次いで得られる化合物の水酸
基の保護基を除去することを特徴とする式（式中、Ｒ１、Ｒ２、と同意義を示す。）誘導体の製法。