JPS5921864B2 - フルオロプロスタグランジン及びその製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、フルオロプロスタグランジン及びその製造法
に関する。

本発明による化合物は式（１）： 〔式中Ｒは水素又はＣ１〜Ｃ，２アルキル基であり；Ｒ
４及びＲ５の一方はヒドロキシ基であり、他方は水素で
あり；Ｒ６は水素、メチル及び弗素よりなる群から選択
されたものであり；ｎは零、１、２、３又は４であり；
Ｒ７はＡがトランス−ＣＨ＝ＣＨ−である場合シクロペ
ンチル又はシクロヘキシルであり、Ａが−Ｃ＝Ｃ−であ
る場合Ｒ７はメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
及び非置換か又はハロゲン又はトリフルオロメチルによ
つて置換されたフエニルである〕で示される光学活性も
しくはラセミ化合物である。

５（６）位の二重結合はシスニ重結合である。

本明細書の式中、破線（・・一・・）は置換分がα配置
にある、つまり環もしくは炭素鎖の平面の下方にあるこ
とを表わし、太い実線（一一０は置換分がβ配置にある
、つまり環もしくは炭素鎖の平面の上方にあることを表
わし；波線（；）は基がα配置、つまり環もしくは炭素
鎖の平面の下方にあるかもしくはβ配置にある、つまり
環もしくは炭素鎖の平面の上方にあつてもよいことを表
わす。式（１）から明らかなように、１５位箸炭素原子
に結合せるヒドロキシ基はα配置（−ｑ−リノ・１５Ｓ
−オール）にあるか又はβ配置（−Ｃ−：５ｔ１５Ｒ−
オール）にあつてもよい。

１６位の炭素原子に１個だけ弗素原子が存在する場合に
は、該置換分は１６Ｓ−フルオロ（α配置）もしくは１
６Ｒ−フルオロ（β配置）又は１６（Ｓ，．Ｒ）−フル
オロ、つまり１６Ｓ一及び１６Ｒ−の２つのジアステレ
オマ一の混合物であつてもよい。

同様に、１６位の炭素原子に、メチル基が存在する場合
には、該置換分は１６Ｓ−メチルもしくは１６Ｒ−メチ
ル又は１６（Ｓ，．Ｒ）−メチルであつてもよい。

アルキル及びアルコキシ基は分枝鎖又は直鎖の基であつ
てもよい。

ＲがＣ１−Ｃ，２アルキル基である場合には、メチル、
エチル、プロピル又はヘプチル基であるのが有利である
。

製薬理的に許容しうる塩基のカチオンの例はナトリウム
、カリウム、カルシウム及びアルミニウムのような金属
のカチオンもしくはトリアルキルアミンのような有機ア
ミンのカチオンである。

本発明の化合物の詳細な例は次のものである：１８・１
９・２０−トリノル一１７−シクロヘキシル−１６（Ｓ
，．Ｒ）−フルオロ−ＰＧＦ２ｃｔｌ８・１９・２０−
トリノル一１７−シクロヘキシル−１６Ｓ−フルオロ−
ＰＧＦ２。ｌ８・１９・２０−トリノル一１７−シクロ
−キシル−１６Ｒ−フルオロ−ＰＧＦ２ｃｔｌ６−フル
オロ−１８・１９・２０−トリノル１７−シクロペンチ
ル−ＰＧＦ２ａｌ８・１９・２０−トリノル一１７−シ
クロヘキシル−１６・１６−ジフルオロ−ＰＧＦ２ａｌ
８・１９・２０−トリノル一１７−シクロペンチル−１
６・１６−ジフルオロ−ＰＧＦ２ａｌ６−フルオロ−１
３・１４−デヒドロＰＧＦ２ａ ｌ６−フルオロ−１３・１４−デヒドロ ＰＧＦ２β １６−メチル、１６−フルオロ−１３・１４デヒドロ−
ＰＧＦ２ａｌ６−メチル、１６−フルオロ−１３・１４
ーデヒドロ−ＰＧＦ２β１６・１６−ジフルオロ−１３
・１４−デヒドロ−ＰＧＦ２ａｌ８・１９・２０−トリ
ノル一１７−シクロヘキシル−１６（Ｒ，．Ｓ）−フル
オロ−１３・１４デヒドロ−ＰＧＦ２。

ｌ８・１９・２０−トリノル一１７−シクロヘキシル−
１６Ｒ−フルオロ−１３・１４−デヒドロ−ＰＧＦ２ｃ
ｔｌ８・１９・２０−トリノル一１７−シクロヘキシル
−１６Ｓ−フルオロ−１３・１４−デヒドロ−ＰＧＦ２
ａｌ８・１９・２０−トリノル一１７−シクロヘキシル
−１６・１６−ジフルオロ−１３・１４デヒドロ−ＰＧ
Ｆ２ａｌ６−フルオロ−１８・１９・２０−トリノル１
７−シクロペンチル−１３・１４−デヒドロ−ＰＧＦ２
。

ｌ６−フルオロ−１８・１９・２０−トリノルー１７−
フエニル一１３・１４−デヒドロＰＧＦ２ａ ｌ８・１９・２０−トリノル一１７−フエニル１６・１
６−ジフルオル−１３・１４−デヒドロ−ＰＧＦ２。

ｌ８・１９・２０−トリノル一１７−シクロペンチル−
１６・１６−ジフルオロ−１３・１４デヒドロ−ＰＧＦ
２ａ式（１）の化合物は、式（） 〔式中Ｎ．Ｒ６及びＲ７は上記のものを表わし、Ｎは−
Ｃ＝Ｃ一又は−ＣＨ＝ＣＸ−であり、Ｘは水素もしくは
ハロゲンであり、Ｙはヒドロキシもしくはエーテル性酸
素原子により環に結合せる公知保護基であり、Ｒ′４と
Ｒ／５の一方はヒドロキシもしくはエーテル性酸素原子
により炭素鎖に結合せる公知保護基であり、他方は水素
原子である〕の光学活性化合物もしくは該化合物のラセ
ミ混合物を式：〔式中Ｒは水素原子もしくはＣ１〜Ｃｌ
２アルキル基であり、Ｒａはフエニル基であり、Ｈａｌ
は臭素又は塩素である〕の化合物（以下ウイツチヒ試薬
と略記）と反応させて式（） 〔式中Ｒ．．Ｙ．．Ｎ，．Ｒ４、Ｒ′５、Ｒ６、Ｒ７及
びｎは上記のものを表わす〕の化合物を得、Ｙが上記の
ような公知保護基であり、ＲＣとＲ′５の一方が上記の
ような公知保護基であり、他方が水素である場合には必
要に応じエステル化して９α一又は９β−アシルオキシ
誘導体にすることができ、次いでＹが上記のような公知
保護基であり及び／又はＲ′４とＲ′５の一方が上記の
ような公知保護基であり、他方が水素である式（）の化
合物を脱エーテル化して式（１）の化合物を得、次いで
必要に応じＲが水素原子である一般式（１）の化合物を
薬理的に許容しうる塩基と反応させて式（１）の化合物
の薬理的に許容しうる塩を得るか、もしくはＲが水素原
子である式（１）の化合物をエステル化して、ＲがＣ１
〜Ｃｌ２アルキル基である一般式（１）の化合物を得る
ことよりなる方法によつて製造することができる。

また、ＲがＣ，〜Ｃ，２アルキル基である式（１）の化
合物を加水分解してＲが水素原子である式（１）の化合
物を得ることも本発明の範囲内で可能である。公知保護
基（つまりエーテル基）は、穏和な反応条件下で、例え
ば酸性加水分解によりヒドロキシ基に変えることができ
るべきである。

例はアセタールエーテル、エノールエーテル及びシリル
エーテルである。有利な基は次のものである：〔式中ｗ
は−０一又は−ＣＨ２−であり、ＡｌＫは低級アルキル
基である〕。式（）のラクトール中のＮが−ＣＨ＝ＣＨ
−である場合には、これはトランス−ＣＨ−ＣＨである
。

式（）のラクトール中のＮが−ＣＨ一ＣＸ−であり、Ｘ
がハロゲン、有利に塩素、臭素又は沃素である場合、１
３位の炭素原子に結合せる水素原子と１４位の炭素原子
に結合せる水素原子とは、トランス位（幾何トランス異
性体）にあるか又はシス位（幾何シス異性体）にあつて
もよい。有利にこれらはトランス位にある。式（）のラ
クトール中のＮがトランス−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、
Ａがトランス−ＣＨ−ＣＨである式（）の化合物が得ら
れ；この場合ウイツチヒ反応はラクトール１モル当りウ
イツチヒ試薬約２〜３モルを使用して実施することがで
き、反応は約１時間かかる。

式（）のラクトール中のＮが−ＣミＣ−もしくは−ＣＨ
−ＣＸ−（但しＸはハロゲン原子である）である場合に
は、Ａが−ＣミＣ−である式（）の化合物が得られる。

Ａ′が−ＣミＣ−もしくは−ＣＨ＝ＣＸ− （但しＸは
臭素又は沃素である）である場合、ウイツチヒ反応はラ
クトール１モル当りウイッチヒ試薬約２モルを使用して
実施することができ、反応は１０〜２０分で十分である
。

Ｎが−ＣＨ−ＣＸ−（但しＸは塩素である）である場合
には、例えばラクトール１モル当りウイツチヒ試薬１．
５〜２．５モルを使用して反応時間を１０時間まで延長
することが必要であるか、もしくは短かい反応時間を使
用することが望ましい場合には、大過剰のウイツチヒ試
薬（約３０分の反応時間に対しラクトール１モル当りウ
イツチヒ試薬少くとも５モル）を使用することが必要で
ある。

ウイツチヒ反応は、この種反応に一般的な条件を使用し
、つまり有機溶剤、例えばジエチルエーテル、ヘキサン
、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジメチ
ルホルムアミド又はヘキサメチルホスホルアミド中で、
塩基、有利に水素化ナトリウム及びカリウム第三ブトキ
シドの存在で、０℃ないし反応混合物の還流温度、有利
に室温又はそれ以下で行なわれる。ウイツチヒ試薬の製
法はトリペツト（Ｔｒｉｐｅｔｔｌ゛Ｑｕａｒｔ．Ｒｅ
ｖ．、゛１９６３年、第Ｘ巻、還４．第４０６頁）によ
り詳細に記載されている。

式（）のラクトール中のＮが−ＣＨ＝ＣＸ一（但しＸは
臭素、塩素又は沃素である）である場合には、ウイツチ
ヒ試薬との反応の間の脱ハロゲン化水素は１３位の炭素
原子に結合せる水素原子と１４位の炭素原子に結合せる
ハロゲン原子とがトランス位にある場合ならびにこれら
がシス位にある場合も容易に行なわれる。式（）の化合
物中の９α−ヒドロキシ基を場合によりアシル化するの
は、常法で、例えば塩基の存在でカルボン酸の無水物も
しくは塩化物で処理することによつて実施することがで
きる。

この場合には、９α−アシルオキシ誘導体が得られる。
Ｙ及び／又はＫ４とＲ′５の一方が上記のような公知保
護基である式（）の化合物の脱エーテル化は、穏和な酸
性加水分解の条件下で、例えばモノ又はポリカルボン酸
、例えば蟻酸、酢酸、蓚酸、クエン酸及び酒石酸を用い
かつ溶剤、例えば水、アセトン、テトラヒドロフラン、
ジメトキシエタン及び脂肪族低級アルコール中で実施さ
れる。有利に、０．１〜０．２５Ｎのポリカルボン酸（
例えば蓚酸又はクエン酸）が、水と混合可能でかつ反応
の終りに真空中で容易に除去することのできる常用の低
沸点溶剤の存在で使用される。前者の化合物は、約２５
℃と約３５〜３８℃との間の温度で操作することにより
単独生成物として得ることができ、高い温度、例えば還
流温度で約３時間操作することにより後者の化合物が単
独生成物として得られる。

また、式（）のラクトールは、出発物質として式（）：
〔式中Ｙ″はヒドロキシ、アシルオキシもしくはエーテ
ル性酸素原子を介して環に結合せる公知保護基であり、
ｎは上記のものを表わし；１３位の炭素原子に結合せる
水素原子と１４位の炭素原子に結合せるハロゲン原子（
プロスタグランジン番号）は、トランス位にあつてもシ
ス位にあつてもよい〕の光学活性もしくはラセミのラク
トンを使用し、多工程法によつてつくることができる。

式（）のラクトンから出発して一般式（）の化合物をつ
くる多工程法は次の工程を包含する：（ａ）式（Ｖ）の
ラクトンの１５−オキソ基（プロスタグランジン番号）
を還元して式（ａ）及び（ｂ）：〔式中Ｙ″、Ｘ．Ｒ６
、Ｒ７及びｎは上記のものを表わす〕の１５Ｓ一及び１
５Ｒ−オールの混合物を得、引続き１５Ｓ−オールと１
５Ｒ−オールとを分離し、必要に応じＸがハロゲンであ
る分離したアルコールを脱ハロゲン化水素して式（ａ）
の化合物もしくは式（ｂ）の化合物 〔式中Ｖ．．Ｒ６、Ｒ７及びｎは上記のものを表わす〕
を得る工程。

必要に応じ、還元に続いて脱ハロゲン化水素を行なうこ
ともできる。１５オキソ基の還元は、適当なのは、アセ
トン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサ
ンもしくはベンゼン又はそれらの混合物のような有機溶
剤中で、例えば金属硼水素化物、とくに硼水素化ナトリ
ウム、硼水素化リチウム、硼水素化亜鉛、トリメトキシ
硼水素化ナトリウムを使用して実施することができる。

１５Ｓ−オールと１５Ｒ−オールとの分離は、クロマト
グラフイ一、例えばシリカゲルクロマトグラフイ一によ
るかもしくは分別結晶化によつて行なうことができる。

脱・・ロゲン化水素は、有利にジメチルスルホキシド、
ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミドよ
りなる群から選択された溶剤中で、塩基（例えばアルカ
リ金属アミド、カリウム第三ブチレートもし〜′くはア
ニオンＣＨ３−Ｓ−ＣＨ２であつてもよい）の存在で実
施することができる。

（ｂ）式（）： 〔式中Ｙ〃、Ｒ６、Ｒ７、Ｎ及びｎは上記のものを表わ
し、Ｒ４とＲ５の一方は水素原子であり、他方はヒドロ
キシ基である〕の化合物を式（）：〔式中Ｎ．．Ｒ６、
Ｒ／７及びｎは上記のものを表わし、Ｙ′はエーテル性
酸素原子を介して環に結合せる公知保護基であり、Ｒ″
４とＲ″５の一方はエーテル性酸素原子により炭素鎖に
結合せる公知保護基であり、他方は水素原子である〕の
化合物に変える工程。

式（）の化合物をエーテル化して式（） の化合物を得るのは、式（）の化合物においてＹ″がア
シルオキシ基である場合には、これに先立ち、鹸化、例
えば穏和なアルカリ処理により、Ｙがヒドロキシ基であ
る式（）の化合物を得ることによつて行なわれる。

エーテル化は有利に式〈− 》〔式中ｗは０一又は−Ｃ
Ｈ２−である〕のビニルエーテルを用い触媒量の、例え
ばオキシ塩化燐、ｐトルエンスルホン酸もしくはベンゼ
ンスルホン酸の存在で、もしくはシリルエーテルを用い
例えばトリ置換クロロシランを形成したハロゲン化水素
の受容体塩基（例えばトリアルキルアミン）の存在で反
応させるか、あるいはエノールエーテルを用い、例えば
酸触媒の存在で１１ジアルコキシ−シクロペンタンもし
くはシクロヘキサンと、不活性溶剤中で還流温度で反応
させ、形成したアルコールを溜去して、使用した触媒の
量もしくは加熱時間により混合ジアルコキシエーテルも
しくはエノールエーテルを得ることによつて実施される
。

（ｃ）式（）の化合物を還元して式（Ｘ）〔式中Ｙ．Ｎ
．Ｒ″４、Ｙ＜，″５、Ｒ６、Ｒ７及びｎは上記のもの
を表わす〕のラクトール誘導体にする工程。

還元はジイソブチルアルミニウムヒドリドもしくはナト
リウムビス一（２−メトキシエトキシ）−アルミニウム
ヒドリドを用い、不活性溶剤、例えばトルエン、ｎ−ヘ
プタン、ｎ−ヘキサンもしくはベンゼン又はそれらの混
合物中で３０℃以下で処理することによつて行なうこと
ができる。

（ｄ）式（Ｘ）の化合物を場合により脱エーテル化して
遊離の１１一及び１５−ヒドロキシ基を有する化合物を
得る工程。

脱エーテル化は水と混じる溶剤中で、モノ又はポリカル
ボン酸の溶液を用いる穏和な酸性加水分解によつて実施
することができる。

（ａ）〜（ｄ）項に挙げたすべての化合物は、光学活性
化合物であつてもよいし、そのラセミ混合物であつても
よい。

式（）のラクトンは唯１つの工程で式ＣＭ）：〔式中Ｙ
″は上記の一ものを表わす〕の光学活性又はラセミのア
ルデヒドを式（）：ノ 〔式中Ｒｂは飽和アルキルであり、Ｘ．Ｒ６、Ｒ７及び
ｎは上記のものを表わす〕の光学活性又はラセミのホス
ホネートカルボアニオンと反応させることによつてつく
ることができる。

反応は溶剤（有利に無水ベンゼン、ジメトキシエタン、
テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドもしくはそ
れらの混合物である）中で、１．１〜１．２モル当量の
ハロホスホネートカルボアニオンを使用して有利に行な
われる。

式（Ｍ）のアルデヒドにおいてＹ″がアシルオキシ基で
ある場合には、これは例えばアセトキシ、プロピオニル
オキシ、ベンゾイルオキシ及びｐ−フエニルーベンゾイ
ルオキシであつてもよい。

Ｙがエーテル性酸素原子を介して環に結合せる公知保護
基である場合には、これは例えば上記のエーテル性保護
基の１つであつてもよい。式（ＸＩ）のアルデヒドは実
質的にコーレイ（Ｅ．Ｊ．ＣＯｒｅｙ）等（゛ＡＩｌｎ
．ＯｆＮｅｗＹＯｒｋＡｃａｄ．ＯｆＳｃｉｅｎｃｅｓ
―第１８０巻、第２４頁（１９７１年））により記載さ
れたようにしてつくることができる。

式（）のホスホネートカルボアニオンは、式（０：〔式
中Ｒｂ．Ｘ．Ｒ６、Ｒ７及びｎは上記のものを表わす〕
のホスホネートを、有利に水素化ナトリウム、水素化リ
チウム、水素化カルシウム、アルキルリチウム誘導体及
びアニオンＣＨ３−ＳＯ２−ＣＨ２（ハ）よりなる群か
ら選択された当量の塩基と反応させることによつてつく
ることができる。

Ｘがハロゲンである式（０のホスホネートは、式（Ｘ［
Ｖ）： 〔式中Ｒｂ．Ｒ６、Ｒ７及びｎは上記のものを表わす〕
のホスホネートをハロゲン化することによつて得ること
ができる。

ハロゲン化は常法で、実質的にβ−ケトエステルの・・
ロゲン化におけるようにして操作して実施することがで
きる。

式（Ｘ［Ｖ′）のホスホネートは公知方法により、例え
ばコーレイ等ＣＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．、゛第９
０巻、第３２４７頁（１９６８年）及びコーレイ及びキ
アトコフスキ一（Ｇ．Ｋ．ＫｗｉａｔｋＯｗｓｋｙ）（
”Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．、゛第８８巻、第５６
５４頁（１９６６年））による方法によつてつくること
ができる。

有利に、式（Ｘ［Ｖ）のホスホネートはリチウムメチル
ホスホネートを場合により置換された脂肪族酸の低級ア
ルキルエステルと反応させることによつてつくられる。
脂肪族酸が不斉炭素原子を有する場合には、ラセミの酸
もしくはその光学対掌体の１つを使用することができる
。場合により置換された脂肪族酸の低級アルキルエステ
ルは常法でつくることができる。

また、Ｘがハロゲンである式（）のホスホネートカルボ
アニオンは、Ｘが水素であり、Ｒｂ、Ｒ６、Ｒ７及びｎ
が上記のものを表わす式（）のホスホネートカルボアニ
オンを、Ｎ−クロロアセトアミド、Ｎ−クロロスクシン
イミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ブロモアセト
アミド、Ｎ−プロモカプロラクメム、Ｎ−ヨードスクシ
ンイミドよりなる群から選択された当量のハロゲン化剤
と反応させることによりその場でつくることができる。

Ａ′が−ＣＨ＝ＣＸ−である式（）のハロラクトンを上
記方法により製造する場合には、１３位の炭素原子に結
合せる水素原子と１４位の炭素原子（プロスタグランジ
ン番号）に結合せるハロゲン原子とはトランス位にある
化合物（幾何トランス異性体）及び該原子がシス位にあ
る化合物（幾何シス異性体）の両化合物が得られる。

幾何トランス異性体は、はるかに高いパーセンテージ（
９２〜９５％）で得られ、幾何シス異性体ははるかに低
いパーセンテージ（５〜８％）で得られる。

式： の幾何トランス異性体は式： の幾何シス異性体とは、２つの異性体のＨＡビニルプロ
トンが異なる位置で共鳴しかつＨＡビニルプロトンとＨ
Ｂプロトンとの共鳴定数が十分に異なる（それぞれトラ
ンス異性体に対し９Ｈｚ、シス異性体に対し１０．２Ｈ
ｚ）ことにより容易に識別することができる。

いずれにせよ、トランス異性体とシス異性体との両者は
、本発明の１３・１４−デヒドロープロスタグランジン
合成の中間体である。

Ｎが−ＣミＣ−である式（）のラクトールは、Ｎが−Ｃ
Ｈ−Ｃ−〔式中Ｘは臭素、塩素又は沃素である〕式（）
のラクトールの脱ハロゲン化水素によりつくることがで
きる。

脱ハロゲン化水素は、有利にジメチルスルホキシド、ジ
メチルホルムアミド及びヘキサメチルホスホルアミドよ
りなる群から選択された非プロトン性溶剤中で、有利に
カリウム第三ブチレート、？？カリ金属アミド及びアニ
オンＣＨ３−ＳＯ−ＣＨ２よりなる群から選択された塩
基で処理することによつて実施することができる。本明
細書中に記載した中間体のうち、次のものは本発明の化
合物である：（１）式（Ｘ）の化合物 〔式中Ｚは〕℃（ であり、Ｒｑ′とＲ夕′の一方は
水素であり、他方はヒドロキシもしくはエーテル性酸素
原子によつて炭素鎖に結合せる公知保護基であり、Ｙ．
Ｎ．Ｒ６、Ｒ７及びｎは上記のものを表わす〕。

（２）式（ＸＶｌ）の化合物 〔式中Ｙはヒドロキシもしくはエーテル性酸素原子によ
り環に結合せる公知保護基であり、ＲＩとＲＣの一方は
エーテル性酸素原子により環に結合せる公知保護基であ
り、他方は水素であり、Ｒ１とＲ２の一方は水素であり
、他方はヒドロキシ又はアシルオキシであり、Ｒ．Ｒ６
、Ｒ７、Ａ．ｎは上記のものを表わす〕。

式（１）の化合物は、天然のプロスタグランジンと同じ
治療適応症に使用することができるが、これに対しこれ
らの化合物は、周知のように天然のプロスタグランジン
を急速に不活性にする酵素１５−プロスタグランジンデ
ヒドロゲナーゼの基質ではないという利点を有し、さら
に大きい選択的治療作用を特徴とする。

さらに式（１）の化合物は天然のプロスタグランジンが
同じ酵素によつて基質として使用されるのを競争的に阻
害する。

とくに、式（１）の化合物は、すぐれた黄体退縮作用を
有し、つまりこのものは第１表に示したように堕胎剤と
して有用であり、これからＣ，６位に弗素原子が存在す
ると退縮作用はそのまま維持されると同時に、子宮筋に
おける収縮作用が減少するので、２つの作用が分離でき
る。

式（１）の化合物は経口的、非経口的にもしくは静脈内
注射又は子宮内注射（羊膜外又は羊膜内）法により、直
腸坐薬によるか又は吸入法によつて投与することができ
る。

例えばこれらの化合物は、滅菌等張食塩水を、毎分動物
の体重１ｋｇ当り０．０１〜１０μ７、とくに０．０５
〜１μｔの速度で静脈内注射によつて投与することがで
きる。従つて、本発明は有効成分として式（１）の化合
物及び製薬的に許容しうる賦形剤もしくは稀釈 ｊ剤を
含有する医薬組成物を提供する。該組成物は常法によつ
てつくることができ、例えば錠剤、カプセル、丸剤、坐
薬もしくは消息子の形でもしくは液状、例えば溶液、懸
濁液又はエマルジヨンであつてもよい。

賦形剤もしくは稀釈剤として用いうる物質の例は、水、
ゼラチン、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、植物油、ベンジルアルコール及びコレステロール
である。

本発明は次の実施例によつて説明するが、例中の略語Ｔ
ＨＰ．ＤＩＯＸ．ＤＭＳＯ．ＴＨＦ．ＤＭＦｌＤＩＢＡ
．ＨＭＰＡ，．Ｅｔ２Ｏ、ＤＭＥはそれぞれテトラヒド
ロピラニル、ジオキサニル、ジメチルスルホキシド、テ
トラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジイソブチ
ルアルミニウムヒドリド、ヘキサメチレンホスホルアミ
ド、エチルエーテル及びジメトキシエタンを表わす。

例１ １８・１９・２０−トリノル一１７−シクロヘキシル−
１６（Ｒ．．Ｓ）−フルオロ−ＰＧＦ２ｃｔｌｌ・１５
−ビス−ＴＨＰ−エーテル０．５７のアセトン８ｍ１中
溶液に、０．２５Ｎ修酸水溶液１０ｍ１を加え、２時間
還流する。

過剰量のアセトンを真空下に蒸発させ、水相をエチルエ
ーテルで抽出する。有機抽出物を合し、中性になるまで
飽和硫酸アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥しかつ蒸発乾
個する。残渣を、酸洗浄せるシリカゲル上でクロマトグ
ラフ処理しφ）つ塩化メチレン一酢酸エチル８：２で溶
離すると、純粋な１８・１９・２０−トリノル一１７−
シクロヘキシル−１６（Ｒ，．Ｓ）一． ＥｔＯＨ
フルオロ−ＰＧＦ２。

；〔α〕ｏ −＋１５．１ＥｔＯＨ〔α〕３６５＝＋
４６．８α、３２０ワが得られる。

ジオキサニルエーテルも同じ方法で脱アセタール化する
。例２ 新たに昇華させたカリウム第３ブチレート１．７５７の
無水ＤＭＳＯ中溶液を、トリフエニル一（４−カルボキ
シブチル）−ホスホニウムプロミド３．４６７のＤＭＳ
Ｏ２５ｍｌ中溶液に、約１５℃に保ち、不活性ガス下に
、かつ不断に攪拌して加える。

形成されたイリドの暗赤色溶液に、２｛３α・５α−ジ
ヒドロキシ−（３α−ＤＩＯＸ−エーテル）−２β−〔
２−ブロモ−（３Ｓ）−ヒドロキシ−（３−ＤＩＯＸ−
エーテル）−４・４′−ジフルオロ−５−フエニルート
ランス一１−ペンテニル〕−１α−シクロペンチル｝一
エタナールγ−ラクトールJモV０ｍｙの、ＤＭＳＯ：Ｔ
ＨＦｌ：１混合物中溶液を加える。

１０時間撹拌し、その後に水３０ｍ１で稀釈しかつ水相
をエチルエーテルで抽出してトリフエニルホスホオキシ
ドを除去する。

該エーテル抽出物を０．５ＮＮａ０Ｈで再抽出し、その
後に廃却する。該水性アルカリ相を合し、２ＮＨ２Ｓ０
４でＰＨ４．５に酸性化しかつエチルエーテルリペンタ
ン１：１で抽出する。これらの有機抽出物を中性になる
まで飽和硫酸アンモニウム溶液で洗浄しかつ蒸発乾個す
ると、１８・１９・２０−トリノル一１７−フエニル一
１６・１６−ジフルオロ−１３・１４−デヒドロ−ＰＧ
Ｆ２ａ−１１・１５−ビスＤＩＯＸ−エーテル７００即
が得られる。例１の方法を、以下のアルデヒドから出発
して実施する．２−｛３α・５α−ジヒドロキシ−２β
−〔２ブロモ−（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４（Ｒ、Ｓ
）−フルオロ−トランス−１−オクテニル〕１α−シク
ロペンチル｝一エタナール一γ−ラクトール；２−｛３
α・５α−ジヒドロキシ−２β−〔２ーブロモ−（３Ｓ
）−３−ヒドロキシ−４Ｒ−フルオロ−４Ｓ−メチル−
トランス−１−オクテニル〕−１α−シクロペンチル｝
一エタナール一γラクトール、およびその４Ｒ−メチル
−４Ｓフルオロ一異性体；２−｛３α・５α−ジヒドロ
キシ−２β−〔２ブロモ一（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−
４・４ジフルオロ−トランス−１−オクテニル〕−１α
一シクロペンチル｝一エタナール一γ−ラクトーノレ；
２−｛３α・５α−ジヒドロキシ−２β−〔２一プロモ
一（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４（ＲｌＳ）−フルオロ
−トランス−１−ノネニル〕−１α−シクロペンチル｝
一エタナール一γ−ラクトール；２−｛３α・５α−ジ
ヒドロキシ−２β一〔２フロモー（３Ｓ）−３−ヒドロ
キシ−４Ｓ−フルオロ−４Ｒ−メチル−トランス−１−
ノネニル〕１α−シクロペンチル｝一エタナール一γ−
ラクトールおよびその４Ｓ−メチル−４Ｒ−フルオロ−
異性体；２−｛３α・５α−ジヒドロキシ−２β−〔２
ブロモ一（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４・４一ジフルオ
ロートランス一１−ノネニル〕−１αシクロペンテニル
｝一エタナール一γ−ラクトーノレ ；２−｛３α・５
α−ジヒドロキシ−２β一〔２ブロモ一（３Ｓ）−３−
ヒドロキシ−４（ＲｌＳ）−フルオロ−トランス−１−
デセニル〕一１α−シクロペンチル｝一エメナール一γ
−ラクトール；２−｛３α・５α−ジヒドロキシ−２β
−〔２ブロモ一（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４・４一ジ
フルオロートランス一１−１セニル］−１αシクロペン
チル｝一エタナール一γ−ラクトール：２−｛３α・５
α−ジヒドロキシ−２β−〔２ブロモ一（３Ｓ）−３−
ヒドロキシ−４Ｓ−フルオロ−５−シクロペンチル−ト
ランス−１−ペンテニル〕−１α−シクロペンチル｝一
エタナール一γ−ラクトール；２−｛３α・５α−ジヒ
ドロキシ−２β一〔２ブロモ一（３Ｓ）−３−ヒドロキ
シ−４・４ジフルオロ−５−シクロペンチル−トランス
−１ペンテニル〕−１α−シクロペンチル｝一エタナー
ル一γ−ラクトール；２−｛３α・５α−ジヒドロキシ
−２β−〔２ブロモ一（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４（
Ｒ１Ｓ）−フルオロ−５−シクロヘキシルートランスー
１−ベンテニル〕−１α−シクロペンチル｝−エタナー
ル一γ−ラクトールおよびそのそれぞれ４Ｓ−フルオロ
および４Ｒ−フルオロ異性体；２−｛３α・５α−ジヒ
ドロキシ−２β−〔２ーブロモ−（３Ｓ）−３−ヒドロ
キシ−４・４−ジフルオロ−５−シクロヘキシル−トラ
ンス−１−ペンテニル〕−１α−シクロペンチル｝一エ
タナール一γ−ラクトール；２−｛３α・５α−ジヒド
ロキシ−２β一〔２ーブロモ−（３Ｓ）−３−ヒドロキ
シ−４（Ｒ、Ｓ）−フルオロ−５−フエニルートランス
一１ペンテニル〕−１α−シクロペンチル｝一エタナー
ル一γ−ラクトール；２−｛３α・５α−ジヒドロキシ
−２β一〔２−フロモー（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４
・４ジフルオロ−５−フエニルートランス一１−ペンテ
ニル〕−１α−シクロペンチル｝一エタナール一γ−ラ
クトール；２−｛３α・５α−ジヒドロキシ−２β−〔
２ブロモ一（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４（ＲｌＳ）−
フルオロ−４−（４′−フルオロ）−フエニルートラン
ス一１−ペンテニル〕−１α−シクロペンチル｝一エタ
ナール一γ−ラクトール：２−｛３α・５α−ジヒドロ
キシ−２β−〔２ーブロモ−（３Ｓ）−３−ヒドロキシ
−４（ＲｌＳ）−フルオロ−４−（３′−クロロ）−フ
エニルトランス一１−ペンテニル〕−１α−シクロペン
チル｝一エタナール一γ−ラクトール；２−｛３α・５
α−ジヒドロキシ−２β−〔２フロモー（３Ｓ）−３−
ヒドロキシ−４（ＲｌＳ）−フルオロ−４−（３′一ト
リフルオロメチル）フエニルートランス一１−ペンテニ
ル〕−１αシクロ−ペンチル｝一エタナール一γ−ラク
トーノレ。

以下の化合物が、１１・１５−ビス−ＴＨＰ−エーテル
または１１・１５−ビス−ＤＩＯＸ−エーテルとして得
られる：１３・１４−デヒドロ−１６（Ｒ，．Ｓ）−フ
ルオロ−ＰＧＦ２ｃｔ；１３・１４−デヒドロ−１６Ｓ
−メチル−１６Ｒ−フルオロ−ＰＧＦ２。

およびその１６Ｓフルオロ−１６Ｒ−メチル−異性体；
１３・１４−デヒドロ−１６・１６−ジフルオロ−ＰＧ
Ｆ２。

：１３・１４−デヒドロ−１６・１６−ジフルオロ−２
０−メチル−ＰＧＦ２ａ；１３・１４−デヒドロ−１６
Ｓ−フルオロ−１６Ｒ・２０−ジメチル−ＰＧＦ２ａお
よびその１６Ｒ−フルオロ−１６Ｓ−メチル−異性体；
１３・１４−デヒドロ−１６（Ｒ．Ｓ）−フルオロ−２
０−メチル−ＰＧＦ２ａ；１３・１４−デヒドロ−１６
（Ｒ，．Ｓ）−フルオロ−２０−エチル−ＰＧＦ２ａ；
１３・１４−デヒドロ−１６・１６−ジフルオロ−２０
−エチル−ＰＧＦ２ｃｔ；１８・１９・２０−トリノル
一１７−シクロペンチル−１６Ｓ−フルオロ−１３・１
４−デヒドロ−ＰＧＦ２。

；１８・１９・２０−トリノル一１７−シクロペンチル
−１６・１６−ジフルオロ−１３・１４デヒドロ−ＰＧ
Ｆ２ｃｔ；１８・１９・２０−トリノル一１７−シクロ
ペンチル−１６（Ｒ，．Ｓ）−フルオロ−１３・１４−
デヒドロ−ＰＧＦ２ａおよびそのそれぞれ１６Ｓフルオ
ロおよび１６Ｒ−フルオロ異性体；１８・１９・２０−
トリノル一１７−シクロヘキシル−１６・１６−ジフル
オロ−１３・１４ーデヒドロ−ＰＧＦ２ｃｔ；１８・１
９・２０−トリノル一１７−フエニル一１６（Ｒ．Ｓ）
−フルオロ−１３・１４−デヒドロ−ＰＧＦ２ｃｔ；１
８・１９・２０−トリノル一１７−フエニル一１６・１
６−ジフルオロ−１３・１４−デヒドロ−ＰＧＦ２。

；１８・１９・２０−トリノル一１６（Ｒ．．Ｓ）フル
オロ−１７−（４′−フルオロ）−フエニル１３・１４
−デヒドロ−ＰＧＦ２ｃｔ；１８・１９・２０−トリノ
ル一１６（Ｒ．．Ｓ）フルオロ−１７−（３′−クロロ
）−フエニル一１３・１４−デヒドロ−ＰＧＦ２ｃｔ；
１８・１９・２０−トリノル一１６（Ｒ．．Ｓ）フルオ
ロ−１６−（３′一トリフルオロメチル）フエニル一１
３・１４−デヒドロ−ＰＧＦ２（Ｘ；次いでこれらを、
例１に記載せる方法により脱アセタール化し、得られる
遊離オキシ酸及びそれらの〔α〕Ｄ値を以下に記載する
（ｃ＝１、ＥｔＯＨ）：１３・１４−デヒドロ−１６（
Ｒ．．Ｓ）−フルオロ−ＰＧＦ２ｃｔ、〔α〕Ｄ−＋２
１．２；１３・１４−デヒドロ−１６Ｓ−メチル１６Ｒ
−フルオロ−ＰＧＦ２。

、〔α〕。一＋２９、およびその１６Ｓ−フルオロ−１
６Ｒ−メチル異性体、〔α〕Ｄ−＋２２．４；１３・１
４−デヒドロ−１６・１６−ジフルオロ−ＰＧＦ２ａ、
〔α〕Ｄ−＋２１，９：１３・１４−デヒドロ−１６・
１６−ジフルオロ−２０−メチル−ＰＧＦ２。

、〔α〕Ｄ−＋１９．５；１３・１４−デヒドロ−１６
Ｓ−フルオロ１６Ｒ・２０−ジメチル−ＰＧＦ２。

、〔α〕Ｄ−＋２７、およびその１６Ｒ−フルオロ−１
６Ｓメチル一異性体、〔α〕Ｄ−＋１８．７；１３・１
４−デヒドロ−１６（Ｒ．．Ｓ）−フルオロ−２０−メ
チル−ＰＧＦ２。

、〔α〕ｏ＋２０．２；１３・１４−デヒドロ−１６（
Ｒ，．Ｓ）−フルオロ−２０−エチル−ＰＧＦ２ｃｔｌ
〔α〕Ｄ＋１７．７；１３・１４−デヒドロ−１６・１
６−ジフルオロ−２０−エチル−ＰＧＦ２ａ、〔α〕Ｄ
−＋１８．２；１８・１９・２０−トリノル一１７−シ
クロペンチル−１６Ｓ−フルオロ−１３・１４−デヒド
ロ−ＰＧＦ２。

、〔α〕Ｄ−＋３５；１８・１９・２０−トリノル一１
７−シクロペンチル−１６・１６−ジフルオロ−１３・
１４デヒドロ−ＰＧＦ２。

、〔α〕Ｄ−＋３１；１８・１９・２０−トリノル一１
７−シクロヘキシル−１６（Ｒ，．Ｓ）−フルオロ−１
３・１４一デヒドロ一ＰＧＦ２ｃｔ、〔α〕Ｄ−＋２５
．１およびそのそれぞれ１６Ｓ−フルオロ異性体、〔α
〕ｏ一＋１２．３、および１６Ｒ−フルオロ異性体、〔
α〕Ｄ−＋３８．４；１８・１９・２０−トリノル一１
７−シクロヘキシル−１６・１６−ジフルオロ−１３・
１４デヒドロ−ＰＧＦ２。

、〔α〕Ｄ−＋２２；１８・１９・２０−トリノル一１
７−フエニル１６（Ｒ，．Ｓ）−フルオロ−１３・１４
−デヒドロ−ＰＧＦ２ａ、〔α〕Ｄ−＋２６，２；１８
・１９・２０−トリノル一１７−フエニル１６・１６−
ジフルオロ−１３・１４−デヒドロ−ＰＧＦ２。、〔α
〕Ｄ−＋１９；１８・１９・２０−トリノル一１６（Ｒ
．．Ｓ）ノフルオロ一１７−（４′−フルオロ）−フエ
ニル１３・１４−デヒドロ−ＰＧＦ２。

、〔α〕。一＋１５．５；１８・１９・２０−トリノル
一１６（Ｒ．．Ｓ）フルオロ−１７−（３′−クロロ）
−フエニル一１３・１４−デヒドロ−ＰＧＦ２ａ、〔α
〕。

一＋１６．１；１８・１９・２０−トリノル一１６（Ｒ
．Ｓ）フルオロ−１６−（３′一トリフルオロメチル）
フエニル一１３・１４−デヒドロ−ＰＧＦ２ａ、〔α〕
Ｄ−＋１６．３０例３ ０，２Ｎ修酸８ｍ１を、１８・１９・２０−トリノル一
１７−シクロヘキシル１６（Ｓ，．Ｒ）−フルオロ−１
３・１４−デヒドロ−ＰＧＦ２。

−１１・１５−ビス−ＴＨＰ−エーテル、〔α〕ｏ−＋
９・、〔α］３６５０−＋１０２テ（アセトン）３８０
即のアセトン１０ｍ１中溶液に加える。１２時間後に３
８℃でアセトンを真空下に蒸発させ、残渣をエチルアル
コールで抽出する。

有機抽出物を蒸発乾個し、残渣をシリカゲル上でクロマ
トグラフ処理し、塩化メチレン：酢酸エチル５０：５０
で溶離すると、１８・１９・２０−トリノル一１７−シ
クロヘキシル−１６（Ｓ．．Ｒ）−フルオロ−１３・１
４−デヒドロ−ＰＧＦ２ａ、〔α〕Ｄ−＋３８３（Ｅｔ
ＯＨ）１２０？が得られる。例４ １３・１４−デヒドロ−１８・１９・２０−トリノル一
１７−シクロヘキシル−１６（Ｒ）−フルオロ−１５（
Ｓ）−ヒドロキシ−ＰＧＦ２。

ｌ．ｌ７のエチルエーテル２０ｍ１中溶液を、ジアゾメ
タン１Ｍの溶液３ｍ１と反応させる。１０分後に反応混
合物を蒸発乾個し、かつメチルエーテルを、酢酸エチル
／ヘキサン６０：４０を使用するシリカゲル上の分取り
ロマトグラフイ一で精製する。

純粋な１３・１４−デヒドロ−１８・１９・２０トリノ
ル一１７−シクロヘキシル−１６（Ｒ）フルオロ−１５
（Ｓ）−ヒドロキシ−ＰＧＦ２。メチルエステル、〔α
〕Ｄ−＋１２，３（Ｃ＝１、ＥｔＯＨ）、０．９４７が
得られる。それぞれ１５−ヒドロキシおよび１６−フル
オロエピマーから出発して同じ方法を実施し、以下のメ
チルエステルが得られる：１３・１４−デヒドロ−１８
・１９・２０−トリノル−１７−シクロヘキシル−１６
（Ｒ）−フルオロ−１５（Ｒ）−ヒドロキシ−ＰＧＦ２
αメチルエステル、〔α〕Ｄ−＋１７．５（Ｃ−１、Ｅ
ｔＯＨ）：１３・１４−デヒドロ−１８・１９・２０−
トリノル−１７−シクロヘキシル−１６（Ｓ）−フルオ
ロ−１５（Ｒ）−ヒドロキシ−ＰＧＦ２αメチルエステ
ル、〔α〕Ｄ＝＋３８．３（ｃ−１、ＥｔＯＨ）：１３
・１４−デヒドロ−１８・１９・２０−トリノル−１７
−シクロヘキシル−１６（Ｓ）−フルオロ−１５（Ｓ）
−ヒドロキシ−ＰＧＦ２ｃｔメチルエステル、〔α〕Ｄ
＝＋３４．９（Ｃ＝１、ＥｔＯＨ）；参考例 １ 無水ＤＭＳＯ中のＮａＨ（鉱物油中の８０％分散液）１
．２２０７の懸濁液を、窒素下に水分を遮断して、水素
がもはや発生しなくなるまで５８〜６５℃で加熱する。

４〜８℃に冷却後、トリフエニルー（４−カルボキシブ
チル）−ホスホニウムブロミド８．９２ｔを加え、混合
物を、全部が溶解してイリド化合物の暗赤色溶液が形成
するまで、外部冷却により温度を約１０〜１２℃に維持
しながら攪拌する。

これに、無水ＤＭＳＯ５１ｎｌに２｛３α・５α−ジヒ
ドロキシー（３α−ＴＨＰ−エーテル）−２β一〔（３
Ｓ）−３−ヒドロキシ（３−ＴＩＩＰ−エーテル）−４
（Ｒ、Ｓ）−フルオロ−５−シクロヘキシルートランス
−１−ぺンテニル〕−１α−シクロペンチル｝一エタナ
ールγ−ラクトール１．２ｒを溶かした溶液を加える。
混合物を４時間攪拌し、次いで水３０ｍｌで稀釈し、エ
チルエーテルで繰返し（それぞれ５ｍｌで１６回）抽出
して形成したトリフエニルホスホキシドを除去する。エ
ーテル抽出物を合してＯ．５ＮＮａＯＨで再抽出し（５
ｍｌ宛で５回）、次いで捨てる。アルカリ抽出物を合し
、２Ｎ硫酸でｐＨ４．５の酸性にし、エチルエーテル／
ペンタン１：１で抽出する。これらの有機抽出物を合し
、中性になるまで洗浄し、Ｎａ２ｓｏ４上で乾燥した後
、蒸発乾涸して７−｛３α・５α−ジヒドロキシー（３
一ＴＨＰ−エーテル）−２β一〔（３Ｓ）−３−ヒドロ
キシー（３−ＴＨＰ−エーテル）−４（Ｒ．Ｓ）フルオ
ロ−５−シクロヘキシルートランス−１ペンテニル〕−
１β−シクロペンチル｝−５シスーヘプテノ一イツク酸
〔１８・１９・２０−トリノル−１７−シクロヘキシル
、１６（Ｒ，．Ｓ）−フルオロ−ＰＧＦ２ａ−１１・１
５−ビスＴＨＰ−エーテル〕１．３７を得る。同じ方法
により、個々に１６Ｓ−フルオロ及び１６Ｒ−フルオロ
異性体ならびに次のアルデヒド：２−｛３α・５α−ジ
ヒドロキシー（３αＴＨＰ−エーテル）−２β−〔（３
Ｓ）−３−ヒドロキシー（３−ＴＨＰ−エーテル−４（
Ｒ，．Ｓ）フルオロ−５−シクロペンチルートランス−
１ペンテニル〕−１α−シクロペンチル｝一エメナール
ーγ−ラクトール：２−｛３α・５α−ジヒドロキシー
（３αーＴＨＰ−エーテル）−２β一〔（３Ｓ）−３−
ヒドロキシー（３−ＴＨＰ−エーテル）−４・４′−ジ
フルオロ−５−シクロペンチルートランス−１−ぺンテ
ニル〕−１α−シクロペンチル｝一エメナールーγ−ラ
クトール；２−｛３α・５α−ジヒドロキシー（３αー
ＴＨＰ−エーテル）−２β一〔（３Ｓ）−３−ヒドロキ
シー（３−ＴＨＰ−エーテル）−４・４′−ジフルオロ
−５−シクロヘキシルートランス−１−ペンテニル〕−
１α−シクロペンチル｝一エタナールーγ−ラクトール
：のいずれかで出発すれば次の化合物が得られる：１８
・１９・２０−トリノル−１７−シクロヘキシル−１６
Ｓ−フルオロ−ＰＧＦ２ａ−１１・１５−ビス−ＴＨＰ
−エーテル；１８・１９・２０−トリノル−１７−シク
ロヘキシル−１６Ｒ−フルオロ−ＰＧＦ２ａ−１１・１
５−ビス−ＴＨＰ−エーテル：１８・１９・２０−トリ
ノル−１７−シクロペンチル−１６（Ｒ，．Ｓ）−フル
オロ−ＰＧＦ２ｃｔ１１・１５−ビス−ＴＨＰ−エーテ
ル；１８・１９・２０−トリノル−１７−シクロペンチ
ル−１６・１６−ジフルオロ−ＰＧＦ２ａ１１・１５−
ビス−ＴＨＰ−エーテル；１８・１９・２０−トリノル
−１７−シクロヘキシル−１６・１６−ジフルオロ−Ｐ
ＧＦ２ａ１１・１５−ビス−ＴＨＰ−エーテル。

参考例 ２ 参考例１に記載したようにしてつくつたイリド〔ＮａＨ
（鉱物油中の８０％分散液）６１２即及びトリフエニ
ルー（４−カルボキシブチル）−ホスホニウムプロミド
４．５２７で出発〕の無水ＤＭＳＯ２５ｍｌ中の溶液に
、ＤＭＳＯ８ｍｌ中の２一｛３α・５α−ジヒドロキシ
−（３−ＴＨＰ−エーテノ（ハ）−２β一〔２−ブロモ
−（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−（３−ＴＨＰ−エーテル
）−４（Ｒ．Ｓ）フルオロ−トランス−１−ノネニル〕
−１αシクロペンチル｝一エタナール一γ−ラクトール
９３４ｍ１の溶液を加え、１０時間室温に保ち、次いで
水３０ｍ１で稀釈し、エーテルで抽出してトリフエニル
ホスホキシドを除去する。

合したエーテル相を０．５ＮＮａ０Ｈで再抽出し、次い
で捨てる。合したアルカリ水相をＰＨ４．５の酸性にし
、エチルエーテル対ベンタン１：１で抽出する。これら
の有機抽出物を合し、硫酸アンモニウムの飽和水溶液で
中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸
発乾個する。収量は１３・１４−デヒドロ−１６（Ｒ．
Ｓ）−フルオロ−２０−メチル−１１・１５−ビス−Ｔ
ＨＰ−エーテルＰＧＦ２ｃｔ８６Ｏ即である。

参考例 ３ 湿気を除去し、不活性ガスの雰囲気下で、かつ不断に攪
拌するとともに、ＮａＨ（鉱油中８０％分散液）４１０
即の無水ベンゼン１００ｍ１中懸濁液に、ジメトキシ−
〔２−オキソ一３−フルオロー４−シクロヘキシル〕−
ブチルホスホネート３，８２７の無水ベンゼン１０ｍ１
中溶液を１滴づつ加える。

１時間攪拌し、その後に２−｛〔２βホルミル−３α・
５α−ジヒドロキシ−（３αｐ−フエニルベンゾエート
）〕−１α−シクロペンチル｝一酢酸−１・５−γ−ラ
クトン２クの無水ベンゼン中溶液を全部一度に加える。

１５分攪拌し、その後に一塩基性燐酸ナトリウム飽和水
溶液１００ｍ１を加え、有機相を分離し、これを中性に
なるまで洗浄し、乾燥しかつ蒸発乾個する。

残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ処理し、シクロヘ
キサン一酢酸エチル８：２で溶離すると、２−｛３α・
５α−ジヒドロキシ−（３α−ｐ−フエニルベンゾエー
ト）−２β−〔３−ケト−４フルオロ−５−シクロヘキ
シル−トランス−１ペンチル〕−１α−シクロペンチル
｝酢酸−１・５−γ−ラクトン、融点１２７〜１２９℃
、２．１７が得られる。参考例 ４ ＮａＨ（鉱油中の８０％分散液）４１０即の無水ＴＨＦ
ｌ４Ｏｍｌ中懸濁液に、ジメチル−〔２一オキソ一３（
Ｒ，．Ｓ）−フルオロ−シクロヘキシル〕−ブチル−ホ
スホネート３．８２７のＴＨＦｌＯｍｌ中溶液を１滴づ
つ加える。

水素がもはや発生しなくなるまで１時間攪拌する。その
後にＮ−プロモーサクシンイミド２．４３２７を全部一
度に加える。１５分攪拌し、その後に２−｛〔２β−ホ
ルミル−３α・５α−ジヒドロキシ−（３α−ｐフエニ
ルベンゾエート）〕−１α−シクロペンチル｝一酢酸−
１・５−γ−ラクトン２７のＴＨＦ中溶液を加える。

該混合物を１時間攪拌し、その後に一塩基性燐酸ナトリ
ウムの６％水溶液２００ｍ１で希釈する。有機相を分離
し、中性になるまで洗浄し、乾燥しかつ蒸発乾個する。
シリカゲルカラム上でクロマトグラフ処理することによ
り、２一｛３α・５α−ジヒドロキシ−（３α−ｐ−フ
エニルベンゾエート）−２β一〔２−ブロモ−３ケト−
４（Ｒ．Ｓ）−フルオロ−５−シクロヘキシル−トラン
ス−１−ペンテニル〕−１α−シクロペンチル｝一酢酸
−１・５−γ−ラクトン１．９７が得られる。参考例３
および４の方法に従えば、以下の酸１・５−γ−ラクト
ンが得られる：２−｛３α・５α−ジヒドロキシ−（３
α−ｐーフエニルベンゾエート）−２β−〔３−ケト−
４（Ｒ．．Ｓ）−フルオロ−５−シクロペンチルトラン
ス−１−ペンテニル〕−１α−シクロペンチル｝一酢酸
−１・５−γ−ラクトン；２−｛３α・５α−ジヒドロ
キシ−（３α−ｐフエニルベンゾエート）−２β−〔３
−ケト４・４−ジフルオロ−５−シクロペンチル−トラ
ンス−１−ペンテニル〕−１α−シクロペンチル｝酢酸
−１・５−γ−ラクトン；２−｛３α・５α−ジヒドロ
キシ−（３α−ｐフエニルベンゾエート）−２β−〔３
−ケト−４（Ｒ．．Ｓ）−フルオロ−５−シクロヘキシ
ルトランス−１−ペンテニル〕−１α−シクロペンチル
｝一酢酸−１・５−γ−ラクトン；２−｛３α・５α−
ジヒドロキシ−（３α−ｐフエニルベンゾエート）−２
β−〔３−ケト−４・４−ジフルオロ−５−シクロヘキ
シル−トランス−１−ペンテニル〕−１α−シクロペン
チル｝酢酸−１・５−γ−ラクトン：２−｛３α・５α
−ジヒドロキシ−（３α−ｐフエニルベンゾエート）−
２β−〔２−ブロモ３−ケト−４（Ｒ，．Ｓ）−フルオ
ロートランスー１−オクテニル〕−１α−シクロペンチ
ル｝一酢酸−１・５−γ−ラクトン；２−｛３α・５α
−ジヒドロキシ−（３α−ｐーフエニルベンゾエート）
−２β−〔２−ブロモ−３−ケト−４・４−ジフルオロ
−トランス−１オクテニル〕−１α−シクロペンチル｝
一酢酸１・５−γ−ラクトン；２−｛３α・５α−ジヒ
ドロキシ−（３α−ｐフエニルベンゾエート）−２β−
〔２−ブロモ３−ケト−４Ｓ−メチル−４Ｒ−フルオロ
−トランス−１−オクテニル〕−１α−シクロペンチル
｝酢酸−１・５−γ−ラクトンおよびその４Ｒメチル−
４Ｓ−フルオロ異性体；２−｛３α・５α−ジヒドロキ
シ−（３α−ｐ−フエニルベンゾエート）−２β−〔２
−ブロモ３−ケト−４（Ｒ，．Ｓ）−フルオロ−トラン
ス１−ノネニル〕−１α−シクロペンチル｝一酢酸−１
・５−γ−ラクトン；２−｛３α・５α−ジヒドロキシ
−（３α−ｐフエニルベンゾエート）−２β−〔２−ブ
ロモ３−ケト−４Ｓ−フルオロ−４Ｒ−メチル−トラン
ス−１−ノネニル〕−１α−シクロペンチル酢酸−１・
５−γ−ラクトンおよびその４Ｓメチル−４Ｒ−フルオ
ロ異性体；２−｛３α・５α−ジヒドロキシ−（３α−
ｐフエニルベンゾエート）−２β−〔２−ブロモ３−ケ
ト−４・４−ジフルオロ−トランス−１ノネニル〕−１
α−シクロペンチ′｝一酢酸１・５−γ−ラクトン：２
−｛３α・５α−ジヒドロキシ−（３α−ｐフエニルベ
ンゾエート）−２β−〔２−ブロモ３−ケト−４（Ｒ．
Ｓ）−フルオロ−トランス１−デセニル〕−１α−シク
ロペンチル｝一酢酸−１・５−γ−ラクトン；２−｛３
α・５α−ジヒドロキシ−（３α−ｐフエニルベンゾエ
ート）−２β−〔２−ブロモ３−ケト−４・４−ジフル
オロ−トランス−１デセニル〕−１α−シクロペンチル
｝一酢酸１・５−γ−ラクトン；２−｛３α・５α−ジ
ヒドロキシ−（３α−ｐフエニルベンゾエート）−２β
−〔２−ブロモ３−ケト−４（Ｒ．．Ｓ）−フルオロ−
５−シクロペンチル−トランス−１−ペンテニル〕−１
αシクロペンチル｝一酢酸−１・５−γ−ラクトン；２
−｛３α・５α−ジヒドロキシ−（３α−ｐフエニルベ
ンゾエート）−２β−〔２−ブロモ３−ケト−４・４−
ジフルオロ−５−シクロペンチル−トランス−１−ペン
テニル〕−１α−シクロペンチル｝一酢酸−１・５−γ
−ラクトン；２−｛３α・５α−ジヒドロキシ−（３α
−ｐフエニルベンゾエート）−２β−〔２−ブロモ３−
ケト−４（Ｒ，．Ｓ）−フルオロ−シクロヘキシル−ト
ランス−１−ペンテニル〕−１α−シクロペンチル｝一
酢酸−１・５−γ−ラクトンおよびそのそれぞれ４Ｒお
よび４Ｓ異性体；２−｛３α・５α−ジヒドロキシ−（
３α−ｐフエニルベンゾエート）−２β−〔２−ブロモ
３−ケト−４・４−ジフルオロ−５−シクロヘキシル−
トランス−１−ペンテニル〕−１α−シクロペンチル｝
一酢酸−１・５−γ−ラクトン；２−｛３α・５α−ジ
ヒドロキシ−（３α−ｐフエニルベンゾエート）−２β
−〔２−ブロモ３−ケト−４（Ｒ．．Ｓ）−フルオロ−
５−フエニルートランス一１−ペンテニル〕−１α−シ
クロペンチル｝−酢酸−１・５−γ−ラクトン；２−｛
３α・５α−ジヒドロキシ−（３α−ｐフエニルベンゾ
エート）−２β−〔２−ブロモ３−ケト−４・４−ジフ
ルオロ−５−フエニルトランス一１−ペンテニル〕−１
α−シクロペンチル｝一酢酸−１・５−γ−ラクトン；
２−｛３α・５α−ジヒドロキシ−（３α−ｐフエニル
ベンゾエート）−２β−〔２−ブロモ３−ケト−４（Ｒ
．Ｓ）−フルオロ−５−（４′フルオロ）−フエニルー
トランス一１−ベンテニル〕−１α−シクロペンチル｝
一酢酸−１・５一γ−ラクトン；２−｛３α・５α−ジ
ヒドロキシ−・（３α−ｐフエニルベンゾエート）−２
β−〔２−ブロモ３−ケト−４（Ｒ．Ｓ）−フルオロ−
５−（３′−クロロ）−フエニルートランス一１−ペン
テニル〕−１α−シクロペンチル｝一酢酸−１・５−γ
−ラクトン；２−｛３α・５α−ジヒドロキシ−（３α
−ｐ一フエニルベンゾエート）−２β−〔２−ブロモ３
−ケト−４（Ｒ，．Ｓ）−フルブロー５−（３′−トリ
フルオロメチル）−フエニルートランス１−ペンテニル
〕−１α−シクロペンチル｝一酢酸−１・５−γ−ラク
トン。

参考例 ５ ２−｛３α・５α−ジヒドロキシ−（３α−ｐーフエニ
ルベンゾエート）−２β一〔３−ケト４（Ｒ．．Ｓ）−
フルオロ−５−シクロヘキシルトランス−１−ペンテニ
ル〕−１α−シクロペンチル｝一酢酸−１・５−γ−ラ
クトン２．０３７を、無水エチルエーテル：ＤＭＥ５：
１の混合物１２０ｍ１に溶解し、攪拌するとともに、Ｚ
ｎ（ＢＨ４）２のエチルエーテル中０．０７Ｍ溶液２８
０ｍ１を室温で１滴づつ加える。

３０分攪拌し、その後に飽和塩化ナトリウム水溶液４０
ｍ１１次いで２ＮＨ２Ｓ０４５５ｍ１を加える。

有機相を分離し、中性になるまで洗浄し、その後に乾燥
しかつ蒸発乾個する。残渣をシリカゲルカラム上で分離
し、塩化メチレン−エーテル９：１で溶離する。２ ｛３α・５α−ジヒドロキシ−（３α−ｐ−フエニルベ
ンゾエート）−２β−〔（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４
（Ｒ．．Ｓ）−フルオロ−５−シクロヘキシル−トラン
ス−１−ペンテニル〕−１αシクロペンチル｝一酢酸−
１・５−γ−ラクトン１．１８７および２−｛３α・５
α−ジヒドロキシ（３α−ｐ−フエニルベンゾエート）
−２β〔（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４（Ｒ．Ｓ）−フ
ルオロ−５−シクロヘキシル−トランス−１−ペンテニ
ル〕−１α−シクロペンチル｝一酢酸−１・５−γ−ラ
クトン、融点１１６〜１１８℃、〔α〕Ｄ−一１０５℃
（ＣＨＣｌ３）、７８０即が得られる。

参考例 ６ ２−｛３α・５α−ジヒドロキシ−（３α−ｐフエニル
ベンゾエート）−２β−〔（３Ｓ）３−ヒドロキシ−４
（Ｒ．Ｓ）−フルオロ−５シクロヘキシル−トランス−
１−ペンテニル〕１α−シクロペンチル｝−酢酸−１・
５−γ−ラクトン１．１８′ｉｌを無水メタノール６０
ｍ１に溶解する。

無水Ｋ２ｃＯ３３６Ｏｍ９を添加し、４時間攪拌する。
一塩基性燐酸ナトリウムの飽和溶液で希釈し、瀘別する
。瀘液を小さい容積に濃縮し、水にとりかつ酢酸エチル
で抽出する。合した有機相を中性になるまで洗浄し、乾
燥しかつ蒸発乾個する。残渣をシリカゲル上でクロマト
グラフ処理し、シクロヘキサン一酢酸エチル混合物で溶
離する。２｛３α・５α−ジヒドロキシ−２β一〔（３
Ｓ）３−ヒドロキシ−４（Ｒ，．Ｓ）−フルオロ−５シ
クロヘキシル−トランス−１−ペンテニル〕１α−シク
ロペンチル｝−酢酸−１・５−γ−ラクトン７５０Ｔｎ
９が得られる。

参考例 ７ ２−｛３α・５α−ジヒドロキシ−２β−〔（３Ｓ）−
３−ヒドロキシ−４（Ｒ．Ｓ）−フルオロ−５−シクロ
ヘキシル−トランス−１−ペンテニル〕−１α−シクロ
ペンチル｝一酢酸−１・５−γ−ラクトン３７０▼を無
水ベンゼン５０ｍ１に溶解する。

ｐ−トルエンスルホン酸２即および１・２−ジヒドロピ
ラン０．３ｍ１を加える。室温に４時間放置し、その後
に３％炭酸カリウム水溶液および水で中性になるまで洗
浄する。乾燥しかつ蒸発させる。２−｛３α・５α−ジ
ヒドロキシ（３α−ＴＨＰ−エーテル）−２β−〔（３
Ｓ）３−ヒドロキシ−（３−ＴＨＰ−エーテル）４（Ｒ
，．Ｓ）−フルオロ−５−シクロヘキシルトランス−１
−ペンテニル〕−１α−シクロペンチル｝一酢酸−１・
５−γ−ラクトン５６０即が得られる。

参考例 ８ ２−｛３α・５α−ジヒドロキシ−（３αＴＨＰ−エー
テル）−２β−（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−（３−ＴＬ
エーテル）−４（Ｒ，．Ｓ）ーフルオロ−５−シクロヘ
キシル−トランス−１ペンテニル〕−１α−シクロペン
チル｝一酢酸１・５−γ−グクトン４６０ｍ９を無水ト
ルエン２０ｍ１に溶解する。

該溶液を−７０℃に冷却し、６０℃よりも高くない温度
に維持するとともに、ＤＩＢＡ７．２ｌ％のトルエン中
溶液を１滴づつ加える。これを全部添加した後、付加的
に３０分攪拌する。その後にイソプロパノール２Ｍの無
水トルエン中溶液３．２ｍ１を加え、温度を０℃に上昇
させかつ水２ｍ１を加える。攪拌を約２０分続け、その
後にセリツト５００ｒ１ｖ！および無水硫酸ナトリウム
１．０７を加える。瀘別し、濾液を蒸発させると、２−
｛３α・５α−ジヒドロキシ−（３−ＴＨＰエーテル）
−２β一〔（３Ｓ）−３−ヒドロキシ（３−ＴＨＰ−エ
ーテル）−４（Ｒ．Ｓ）−フルオロ−５−シクロヘキシ
ル−トランス−１−ペンテニル〕−１α−シクロペンチ
ル｝一エタナール一１・５−γ−ラクトール４００Ｗ９
が得られる。参考例５〜７の方法に従い、かつ参考例３
および４の方法により製造せる化合物から出発して、以
下の化合物（ビス−ＴＨＰ−エーテルまたはビス−ＤＩ
ＯＸ−エーテルとして）を得る：２−｛３α・５α−ジ
ヒドロキシ−２β一〔（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４（
Ｒ，．Ｓ）−フルオロ−５−シクロペンチル−トランス
−１−ペンテニル〕−１α−シクロペンチル｝一エタノ
ール一γ−ラクトール；２−｛３α・５α−ジヒドロキ
シ−２β−〔（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４・４−ジフ
ルオロ−５−シクロペンチル−トランス−１−ベンテニ
ル〕−１α−シクロペンチル｝一エタナール一γ−ラク
トール；２−｛３α・５α−ジヒドロキシ−２β−〔（
３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４（Ｒ．Ｓ）−フルオロ−５
−シクロヘキシル−トランス−１−ペンテニル〕−１α
−シクロペンチル｝一エメナール一γ−ラクトールおよ
びそのそれぞれの４Ｓおよび４Ｒ異性体；２−｛３α・
５α−ジヒドロキシ−２β−〔（３Ｓ）−３−ヒドロキ
シ−４・４−ジフルオロ−５−シクロヘキシル−トラン
ス−１−ペンテニル〕−１α−シクロペンチル｝一エタ
ナールγ−ラクトール；２−｛３α・５α−ジヒトロー
２β−〔２−ブロモ−（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４（
Ｒ．Ｓ）フルオロ−トランス−１−オクテニル〕−１α
シクロペンチル｝一エメナール一γ−ラクトーノレ ；
２−｛３α・５α−ジヒドロキシ−２β−〔２−ブロモ
−（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４Ｓ−メチル−４Ｒ−フ
ルオロ−トランス−１−オクテニル〕−１α−シクロペ
ンチル｝一エタナール一γ−ラクトールおよびその４Ｓ
−フルオロ−４Ｒメチル異性体；２−｛３α・５α−ジ
ヒドロキシ−２β−〔２一プロモ一（３Ｓ）−３−ヒド
ロキシ−４・４ジフルオロ−トランス−１−オクテニル
〕−１αシクロペンチル｝一エタナール一γ−ラクトー
ル；２−｛３α・５α−ジヒドロキシ−２β−〔２一フ
ロモ一（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４（Ｒ．Ｓ）フルオ
ロ−トランス−１−ノネニル〕−１αシクロペンチル｝
一エタナール一γ−ラクトール；２−｛３α・５α−ジ
ヒドロキシ−２β−〔２ブロモ一（３Ｓ）−３−ヒドロ
キシ−４Ｓ−フルオロ−４Ｒ−メチル−トランス−１−
ノネニル〕１α−シクロペンチル｝一エタナール一γ−
ラクトールおよびその４Ｓ−メチル−４Ｒ−フルオ口異
性体；２−｛３α・５α−ジヒドロキシ−２β−〔２ブ
ロモ一（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４・４ジフルオロ−
トランス−１−ノネニル〕−１αシクロペンチル｝一エ
タナール一γ−ラクトール；２−｛３α・５α−ジヒド
ロキシ−２β一〔２ブロモ一（３Ｓ）−３−ヒドロキシ
−４（ＲｌＳ）−フルオロ−トランス−１−デセニル〕
−１α−シクロペンチル｝一エタナール一γ−ラクトー
ル：２−｛３α・５α−ジヒドロキシ−２β−〔２−ブ
ロモ−（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４・４−ジフルオロ
−トランス−１−デセニル〕−１α−シクロペンチル｝
一エタナール一γ−ラクトール；２−｛３α・５α−ジ
ヒドロキシ−２β−〔２−ブロモ−（３Ｓ）−３−ヒド
ロキシ−４（ＲｌＳ）−フルオロ−５−シクロペンチル
−トランス１−ペンテニル〕−１α−シクロペンチル｝
−エタナール一γ−ラクトール；２−｛３α・５α−ジ
ヒドロキシ−２β−〔２ブロモ一（３Ｓ）−３−ヒドロ
キシ−４・４−ジフルオロ−５−シクロペンチル−トラ
ンス−１ペンテニル〕−１α−シクロペンチル｝一エタ
ナール一γ−ラクトール；２−｛３α・５α−ジヒドロ
キシ−２β−〔２ブロモ一（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−
４（ＲｌＳ）−フルオロ−５−シクロヘキシル−トラン
ス１−ペンテニル〕−１α−シクロペンチル｝ーエメナ
ール一γ−ラクトールおよびそのそれぞれ４Ｓおよび４
Ｒ異性体；２−｛３α・５α−ジヒドロキシ−２β−〔
２ブロモ一（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４・４−ジフル
オロ−５−シクロヘキシル−トランス−１−ペンテニル
〕−１α−シクロペンチル｝一エタナール一γ−ラクト
ール；２−｛３α・５α−ジヒドロキシ−２β−〔２ブ
ロモ一（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４（Ｒ、Ｓ）−フル
オロ−５−フエニルートランス一１一ペンテニル〕−１
α−シクロペンチル｝一エタナールーγ−ラクトール；
２−｛３α・５α−ジヒドロキシ−２β一〔２ブロモー
（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４・４ジフルオロ−５−フ
エニルートランス−１−ぺンテニル〕−１α−シクロペ
ンチル｝一エタナールγ−ラクトール；２−｛３α・５
α−ジヒドロキシ−２β−〔２ブロモ−（３Ｓ）−３−
ヒドロキシ−４（Ｒ１Ｓ）−フルオロ−５−（４′−フ
ルオロ）−フエニルートランス−１−ぺンテニル〕−１
α−シクロペンチル｝一エタナールーγ−ラクトール；
２−｛３α・５α−ジヒドロキシ−２β一〔２ブロモー
（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４（Ｒ１Ｓ）−フルオロ−
５−（３′−クロロ）−フエニル一トランス−１−ぺン
テニル〕−１α−シクロペンチル｝一エ夕ナールーγ−
ラクトール：２−｛３α・５α−ジヒドロキシ−２β−
〔２ブロモー（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４（Ｒ１Ｓ）
−フルオロ−５−（３′−トリフルオロメチル）フエニ
ルートランス−１−ぺンテニル〕−１αシクロペンチル
｝−エタナールーγ−ラクトーノレ〜 これらの化合物（これらはビス−ＴＨＰ−エーテルかま
たはビス−ＤＩＯＸ−エーテルであるかのいずれかであ
る）は、以下の実施例に示したように脱アセメール化す
ることができる。

参考例 ９ アセトン１０ｍｌ中の２｛３α・５α−ジヒドロキシー
（３α−ＴＨＰ−エーテル）−２β〔（３Ｓ）−３−ヒ
ドロキシー（３−ＴＨＰ−エーテル）−４（Ｒ，．Ｓ）
−フルオロ−５−シクロヘキシルートランス−１−ぺン
テニル〕−１α−シクロペンチル｝一エタナールーγ−
ラクトール０．５７を、０．２５Ｎ修酸水溶液５ｍｌで
処理し、９０分還流する。

溶剤を真空下に留去し、水相を酢酸エチルで抽出する。
合した有機抽出物を、飽和硫酸アンモニウム水溶液で洗
浄し、乾燥しかつ蒸発乾涸する。残渣をシリカゲル上で
クロマトグラフ処理し、エチルアセテートで溶離すると
、２｛３α・５α−ジヒドロキシ−２β〔（３Ｓ）一３
−ヒドロキシ−４（Ｒ．．Ｓ）−フルオロ−５シクロヘ
キシルートランス−１−ぺンテニル〕一１α−シクロペ
ンチル｝−エタナール−γ−ラクトール３２０〜が得ら
れる。参考例 １０ 窒素下に水分を遮断し、無水ベンゾール２５０ｍｌ中の
ＮａＨ （鉱油中８０％分散液）１．４１３７より成る
スラリーに、無水ベンゾール１００ｍｌ中の２−オキソ
−３（Ｒ，．Ｓ）−フルオロ−４−シクロヘキシルーブ
チルージメチルーホスホネート１３．２１７を滴加する
。

１５分撹拌し、その後にＮ−ブロモーサクシンイミド８
．４１ｙを全部１度に添加し；約１５分攪拌した後、２
−｛〔２βホルミル−３α・５α−ジヒドロキシー（３
αベンゾエート）〕−１α−シクロペンチル｝一酢酸−
１・５−γ−ラクトン１６７の無水ベンゾール５０ｍｌ
中溶液を添加する。

この混合物を１時間撹拌しかつその後に酢酸４ｍｌを滴
加し；有機相を、水で中性になるまで洗浄し、乾燥しか
つ溶剤を除去し、２−｛３α・５α−ジヒドロキシー（
３αベンゾエート）−２β−〔２−ブロモ−３−オキソ
−４（Ｒ．Ｓ）−アルオロ−５−シクロヘキシルートラ
ンス−１−ぺンテニル〕−１α−シクロペンチル｝一酢
酸−１・５−γ−ラクトン１８．５７を得る。この混合
物を、酢酸エチル／エチルエーテル６０：４０を使用す
るシリカゲル上の分ＷＩＰＬＣで分離し、純粋の２−｛
３α・５α−ジヒドロキシー（３α−ベンゾエート）−
２β一〔２−ブロモ−３−オキソ−４（Ｓ）−フルオロ
−５−シクロヘキシルートランス−１−ぺンチル〕｝一
酢酸１・５−γ−ラクトン、〔α〕Ｄ＝３６．２（ｃ＝
１、ＣＨＣｌ３）、７．０８７および純粋な２−｛３α
・５α−ジヒドロキシー（３αベンゾエート）−２β−
〔２−ブロモ−３−オキソ−４（Ｒ）−フルオロ−５−
シクロヘキシルトランス−１−ぺンテニル〕−１α−シ
クロペンチル｝一酢酸−１・５−γ−ラクトン、〔α〕
Ｄ一−６５．９（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）、６．５７が得
られる。

同じ工程を、２−オキソ−３−フルオローヘプチルージ
メチルーホスホネートから出発してフオローし、集液し
かつ分取ＨＰＬＣを使用し、２｛３α・５α−ジヒドロ
キシー（３α−ベンゾエート）−２β−〔２−ブロモ−
３−オキソ４（Ｓ）−フルオロートランス−１−オクテ
ニル〕１α−シクロペンチル｝一酢酸−１・５−γラク
トン、〔α〕Ｄ＝−４３．５（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）、
および２−｛３α・５α−ジヒドロキシ−（３α−ベン
ゾエート）−２β−〔２−ブロモ−３−オキソ一４（Ｒ
）−フルオロ−トランス−１−オクテニル〕−１α−シ
クロペンチル｝−酢酸−１・５−γ−ラクトン、〔α〕
Ｄ＝一６６．５（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）を分離する。

参考例 １１２−オキソ一３（Ｒ）−フルオロ−４−シ
クロヘキシル−ブチル−ジメチル−ホスホネート２．６
４７の無水ベンゾール２５ｍ１中溶液を、乾燥窒素の雰
囲気下に維持された、ＮａＨ（鉱油中の８０％分散液）
０．２８３ｆの無水ベンゾール５０ｍ１中混合物中へ滴
加する。

この混合物を２０分撹拌し、その後にＮ−プロモサクシ
ンイミド１．６８５？を添加し；１５分攪拌した後、２
−｛〔２β−ホルミル−３α・５αジヒドロキシ−（３
α−ベンゾエート）〕−１α−シクロペンチル｝一酢酸
−１・５−γ−ラクトン３．２７の無水ベンゾール２０
ｍ１中溶液を添加する。

この溶液を１時間攪拌し、かつその後に酢酸０．８ｍ１
を滴加混入し、かつ有機相を中性になるまで水で洗浄し
、乾燥しかつ溶剤を除去し、２｛３α・５α−ヒドロキ
シ−（３α−ベンゾエート）−２β一〔２−ブロモ−３
−オキソ一４（Ｒ）−フルオロ−５−シクロヘキシル−
トランス−１−ペンテニル〕−１α−シクロペンチル｝
酢酸−１・５−γ−ラクトン 〔α〕Ｄ＝６５．９（ｃ
−１、ＣＨＣｌ３）、３．６５ｔを得る。

参考例 １２２−｛３α・５α−ジヒドロキシ−（３α
−ベンゾエート）−２β−〔２−ブロモ−３−オキソ４
（Ｒ）−フルオロ−５−シクロヘキシル−トランス−１
−ペンテニル〕−１α−シクロペンチル｝一酢酸−１・
５−γ−ラクトン４．６７の無水メチルアルコール４０
ｍ１中溶液を−２５℃に冷却し、その後に、無水メチル
アルコール９０ｍ１中水素化硼素ナトリウム０．８９７
の−２５℃に冷却した溶液中へ攪拌しつつ滴加し；滴加
中に温度を２０液Ｃ〜−２５゜Ｃに維持する。

この溶液を−２５℃に冷却しつつ３０分攪拌し、その後
にＨ２ＳＯ４のメタノール中２０％溶液７ｍ１を添加す
る。

冷浴を除去し、かつこの溶液をＮａＣｌの飽和溶液１０
０ｍ１および酢酸エチル２００ｍ１で希釈する。

有機相を中性になるまでＨ２Ｏで洗浄し、乾燥しかつ蒸
発乾個する。この混合物は、２−｛３α・５α−ジヒド
ロキシ−（３α−ベンゾエート）一２β−〔２−ブロモ
−３（Ｒ，．Ｓ）−ヒドロキシ−４（Ｒ）−フルオロ−
５−シクロヘキシル−トランス−１−ベンテニル〕−１
α−シクロペンチル｝一酢酸−１・５−γ−ラクトン４
．５？より成る。この混合物を、分取ＨＬＰＣを使用し
、純粋な２−｛３α・５α−ジヒドロキシ−（３α−ベ
ンゾエート）−２β一〔２−ブロモ−３（Ｒ）−ヒドロ
キシ−４（Ｒ）−フルオロ−５−シクロヘキシル−トラ
ンス−１−ペンテニル〕−１α−シクロペンチル｝一酢
酸−１・５−γ−ラクトン、〔α〕Ｄ−一３１．４（Ｃ
＝１、ＣＨＣｌ３），．ＮＭＲＪＨＦｌＯＨｚ：エリト
ロ構造に相応、２．３６ｒ１および２−｛３α・５α−
ジヒドロキシ−（３αーベンゾエ一（へ）−２β一〔２
−ブロモ−３（Ｓ）−ヒドロキシ−４（Ｒ）−フルオロ
−５−シクロヘキシル−トランス−１−ペンチル〕−１
α−シクロペンチル｝一酢酸−１・５−γ−ラクトン、
〔α〕Ｄ＝−２７．８（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３），．ＮＭ
ＲＪＨＦｌ８Ｈｚ：トレオ構造に相応、１．１２ｆに分
離する。前述と同じ方法で、２−｛３α・５α−ジヒド
ロキシ−（３α−ベンゾエート）−２β−〔２ーブロモ
−３−オキソ一４（Ｓ）−フルオロ−５−シクロヘキシ
ル−トランス−１−ペンチル〕−１αシクロペンチル｝
一酢酸−１・５−γ−ラクトンから出発し、３（Ｒ．Ｓ
）アルコールの混合物が得られる。

この混合物を液体クロマトグラフイ一（ＨＬＰＣ）で分
離し、純粋な２−｛３α・５α−ジヒドロキシ−（３α
−ベンゾエート）−２β一〔２−ブロモ−３（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−４（Ｓ）ーフルオロ−５−シクロヘキシル−
トランス−１一ペンテニル〕−１α−シクロペンチル｝
一酢酸１・５−γ−ラクトン、融点９８〜１００℃、〔
α〕Ｄ−一５２．９（ｃ−１、ＣＨＣｌ３）、顯ＪＨＦ
９Ｈｚ：エリトロ構造に相応、および純粋な３（Ｒ）−
ヒドロキシ−エピマー、融点１５３〜５゜Ｃ１〔α〕Ｄ
＝−５７（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）、ＮＭＲＪＨＦｌ７Ｈ
ｚ：トレオ構造に相応、が得られる。２−｛３α・５α
−ジヒドロキシ−（３α−ベンゾエート）−２β一〔２
−ブロモ−３−オキソ４（Ｓ）−フルオロ−トランス−
１−オクテニル〕−１α−シクロペンチル｝一酢酸−１
・５−γ−ラクトンから出発し、純粋な２−｛３α・５
α−ジヒドロキシ−（３α−ベンゾエート）２β−〔２
−ブロモ−３（Ｓ）−ヒドロキシ−４（Ｓ）−フルオロ
−トランス−１−オクテニル〕１α−シクロペンチル｝
一酢酸−１・５−γラクトン、〔α〕Ｄ＝−４５．４（
Ｃ−１、ＣＨＣｌ３）、ＮＭＲＪＨＦ９Ｈｚ：エリトロ
型に相応、および２−｛３α・５α−ジヒドロキシ−（
３α−ベンゾエート）−２β−〔２−ブロモ３（Ｒ）−
ヒドロキシ−４（Ｓ）−フルオロ−トランス−１−オク
テニル〕−１α−シクロペンチル｝一酢酸−１・５−γ
−ラクトン、〔α〕Ｄ＝５２．２、ＮＭＲＪＨＦｌ７Ｈ
ｚ：トレオ化合物に相応、が得られ、かつ３−オキソ一
４（Ｒ）フルオロ誘導体からは、純粋な２−｛３α・５
α−ジヒドロキシ−（３α−ベンゾエート）−２β〔２
−ブロモ−３（Ｒ）−ヒドロキシ−４（Ｒ）フルオロ−
トランス−１−オクテニル〕−１αシクロペンチル｝一
酢酸−１・５−γ−ラクトン、〔α〕Ｄ−一２９．２（
ｃ−１、ＣＨＣｌ３）、ＮＭＲＪＨＦｌｌＨｚ：エリト
ロ型、および２｛３α・５α−ジヒドロキシ−（３α−
ベンゾエート）−２β−〔２−ブロモ−３（Ｓ）−ヒド
ロキシ−４（Ｒ）−フルオロ−トランス−１−オクテニ
ル〕−１α−シクロヘキシル｝一酢酸−１・５−γ−ラ
クトン、〔α〕Ｄ＝−２８．７（ｃ−１、ＣＨＣｌ３）
、ＮＭＲＪＨＦｌ８Ｈｚ：トレオ異性体に相応、が得ら
れる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中Ｒは
   水素又はＣ＿１〜Ｃ＿１＿２アルキル基であり；Ｒ＿４
   とＲ＿５の一方はヒドロキシ基であり；他方は水素であ
   り；Ｒ＿６は水素、メチル及び弗素よりなる群から選択
   されたものであり；ｎは零、１、２、３又は４であり；
   Ｒ＿７はＡがトランス−ＣＨ＝ＣＨ−である場合シクロ
   ペンチル又はシクロヘキシルであり、Ａが−Ｃ≡Ｃ−で
   ある場合Ｒ＿７はメチル、シクロペンチル、シクロヘキ
   シル及び非置換か又はハロゲン又はトリフルオロメチル
   によつて置換されたフェニル基である〕で示される光学
   活性もしくはラセミ化合物であるフルオロプロスタグラ
   ンジン又はその薬理的に許容しうる塩。 ２ １８・１９・２０−トリノル−１７−シクロヘキシ
   ル−１６（Ｓ、Ｒ）−フルオロ−ＰＧＦ＿２＿αである
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ １８・１９・２０−トリノル−１７−シクロヘキシ
   ル−１６Ｓ−フルオロ−ＰＧＦ＿２＿αである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ４ １８・１９・２０−トリノル−１７−シクロヘキシ
   ル−１６Ｒ−フルオロ−ＰＧＦ＿２＿αである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ５ １６−フルオロ−１８・１９・２０−トリノル−１
   ７−シクロペンチル−ＰＧＦ＿２＿αである特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ６ １８・１９・２０−トリノル−１７−シクロヘキシ
   ル−１６・１６−ジフルオロ−ＰＧＦ＿２＿αである特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ １８・１９・２０−トリノル−１７−シクロヘキシ
   ル−１６・１６−ジフルオロ−ＰＧＦ＿２＿αである特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ １６−フルオロ−１３・１４−デヒドロ−ＰＧＦ＿
   ２＿αである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９ １６−フルオロ−１３・１４−デヒドロ−ＰＧＦ＿
   ２＿βである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０ １６−メチル、１６−フルオロ−１３・１４−デ
   ヒドロ−ＰＧＦ＿２＿αである特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 １１ １６−メチル、１６−フルオロ−１３・１４−デ
   ヒドロ−ＰＧＦ＿２＿βである特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 １２ １６・１６−ジフルオロ−１３・１４−デヒドロ
   −ＰＧＦ＿２＿αである特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 １３ １６・１６−ジフルオロ−１３・１４−デヒドロ
   −ＰＧＡ＿２である特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 １４ １８・１９・２０−トリノル−１７−シクロヘキ
   シル−１６（Ｒ、Ｓ）−フルオロ−１３・１４−デヒド
   ロ−ＰＧＦ＿２＿αである特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 １５ １８・１９・２０−トリノル−１７−シクロヘキ
   シル−１６Ｒ−フルオロ−１３・１４−デヒドロ−ＰＧ
   Ｆ＿２＿αである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １６ １８・１９・２０−トリノル−１７−シクロヘキ
   シル−１６Ｓ−フルオロ−１３・１４−デヒドロ−ＰＧ
   Ｆ＿２＿αである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １７ １８・１９・２０−トリノル−１７−シクロヘキ
   シル−１６・１６−ジフルオロ−１３・１４−デヒドロ
   −ＰＧＦ＿２＿αである特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 １８ １６−フルオロ−１８・１９・２０−トリノル−
   １７−シクロペンチル−１３・１４−デヒドロ−ＰＧＦ
   ＿２＿αである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １９ １６−フルオロ−１８・１９・２０−トリノル−
   １７−フエニル−１３・１４−デヒドロ−ＰＧＦ＿２＿
   αである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２０ １８・１９・２０−トリノル−１７−フエニル−
   １６・１６−ジフルオロ−１３・１４−デヒドロ−ＰＧ
   Ｆ＿２＿αである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２１ １８・１９・２０−トリノル−１７−シクロペン
   チル−１６・１６−ジフルオロ−１３・１４−デヒドロ
   −ＰＧＦ＿２＿αである特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ２２ １８・１９・２０−トリノル−１７−シクロヘキ
   シル−（１６Ｓ）−フルオロ−ＰＧＦ＿２＿αメチルエ
   ステルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２３ 式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中Ｒは
   水素又はＣ＿１〜Ｃ＿１＿２アルキル基であり；Ｒ＿４
   及びＲ＿５の一方はヒドロキシ基であり；他方は水素で
   あり；Ｒ＿６は水素、メチル及び弗素よりなる群から選
   択されたものであり；ｎは零、１、２、３又は４であり
   ；Ｒ＿７はＡがトランス−ＣＨ＝ＣＨ−である場合シク
   ロペンチル又はシクロヘキシルであり、Ａが−Ｃ≡Ｃ−
   である場合Ｒ＿７はメチル、シクロペンチル、シクロヘ
   キシル及び非置換か又はハロゲン又はトリフルオロメチ
   ルによつて置換されたフェニル基である〕で示される光
   学活性もしくはラセミ化合物であるフルオロプロスタグ
   ランジン又はその薬理的に許容しうる塩の製造法におい
   て、式（II）：▲数式、化学式、表等があります▼（I
   I）〔式中ｎ、Ｒ＿６及びＲ＿７は上記のものを表わし
   、Ａ′は−Ｃ≡Ｃ−もしくは−ＣＨ＝ＣＸ−であり、Ｘ
   は水素又はハロゲンであり、Ｙはヒドロキシもしくはエ
   ーテル性酸素原子により環に結合せる公知保護基であり
   、Ｒ′＿４とＲ′＿５の一方はヒドロキシもしくはエー
   テル性酸素原子によつて炭素鎖に結合せる公知保護基で
   あり、他方は水素原子である〕の光学活性化合物もしく
   はラセミ混合物を、式：▲数式、化学式、表等がありま
   す▼〔式中Ｒは水素原子もしくはＣ＿１〜Ｃ＿１＿２ア
   ルキル基であり、Ｒａはフェニル基であり、Ｈａｌは臭
   素又は塩素である〕の化合物と反応させて式（III）：
   ▲数式、化学式、表等があります▼（III）〔式中Ａ、
   Ｒ、Ｙ、Ｒ′＿４、Ｒ′＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７及びｎは
   上記のものを表わす〕の化合物を得、次いでＹが上記の
   ような公知保護基であり及び／又はＲ′＿４とＲ′＿５
   の一方が上記のような公知保護基であり、他方が水素で
   ある式（III）の化合物を脱エーテル化して式（ I ）の
   化合物を得、次いで必要に応じＲが水素原子である式（
   I ）の化合物を薬理的に許容しうる塩基と反応させて
   式（ I ）の化合物の薬理的に許容しうる塩を得ること
   を特徴とする、フルオロプロスタグランジン又はその薬
   理的に許容しうる塩の製造法。 ２４ 式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中Ｒは
   Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿２アルキル基であり；Ｒ＿４及びＲ＿
   ５の一方はヒドロキシ基であり；他方は水素であり；Ｒ
   ＿６は水素、メチル及び弗素よりなる群から選択された
   ものであり；ｎは零、１、２、３又は４であり；Ｒ＿７
   はＡがトランス−ＣＨ＝ＣＨ−である場合シクロペンチ
   ル又はシクロヘキシルであり、Ａが−Ｃ≡Ｃ−である場
   合Ｒ＿７はメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及
   び非置換か又はハロゲン又はトリフルオロメチルによつ
   て置換されたフェニル基である〕で示される光学活性も
   しくはラセミ化合物であるフルオロプロスタダランジン
   の製造法において、式（II）：▲数式、化学式、表等が
   あります▼（II）〔式中ｎ、Ｒ＿６及びＲ＿７は上記の
   ものを表わし、Ａ′は−Ｃ≡Ｃ−もしくは−ＣＨ＝ＣＸ
   −であり、Ｘは水素又はハロゲンであり、Ｙはヒドロキ
   シもしくはエーテル性酸素原子により環に結合せる公知
   保護基であり、Ｒ′＿４とＲ′＿５の一方はヒドロキシ
   もしくはエーテル性酸素原子によつて炭素鎖に結合せる
   公知保護基であり、他方は水素原子である〕の光学活性
   化合物もしくはラセミ混合物を、式：▲数式、化学式、
   表等があります▼〔式中Ｒは水素原子もしくはＣ＿１〜
   Ｃ＿１＿２アルキル基であり、Ｒａはフェニル基であり
   、Ｈａｌは臭素又は塩素である〕の化合物と反応させて
   式（III）：▲数式、化学式、表等があります▼（III）
   〔式中Ａ、Ｒ、Ｙ、Ｒ′＿４、Ｒ′＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿
   ７及びｎは上記のものを表わす〕の化合物を得、次いで
   Ｙが上記のような公知保護基であり及び／又はＲ′＿４
   とＲ′＿５の一方が上記のような公知保護基であり、他
   方が水素である式（III）の化合物を脱エーテル化して
   式（ I ）の化合物を得、次いで必要に応じＲが水素原
   子である式（ I ）の化合物をエステル化して、ＲがＣ
   ＿１〜Ｃ＿１＿２アルキル基である式（ I ）の化合物
   を得ることを特徴とするフルオロプロスタグランジンの
   製造法。