SE431090B - Optiskt aktiv eller racemisk fluor-prostaglandinforening till anvendning som luteolytiskt och abortivt medel - Google Patents
Optiskt aktiv eller racemisk fluor-prostaglandinforening till anvendning som luteolytiskt och abortivt medelInfo
- Publication number
- SE431090B SE431090B SE7908642A SE7908642A SE431090B SE 431090 B SE431090 B SE 431090B SE 7908642 A SE7908642 A SE 7908642A SE 7908642 A SE7908642 A SE 7908642A SE 431090 B SE431090 B SE 431090B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- fluoro
- trans
- hydroxy
- ether
- trinor
- Prior art date
Links
- 230000003529 luteolytic effect Effects 0.000 title claims description 6
- 239000004015 abortifacient agent Substances 0.000 title claims description 4
- 239000000130 luteolytic agent Substances 0.000 title claims 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 title description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 88
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 28
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 231100000641 abortifacient agent Toxicity 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004965 chloroalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- -1 p-phenylbenzoyloxy group Chemical group 0.000 description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 7
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 7
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 7
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 6
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 5
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 5
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRCBAJFWUZDKAP-UHFFFAOYSA-N OC(O)=O.OP(O)=O Chemical compound OC(O)=O.OP(O)=O JRCBAJFWUZDKAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 4
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical group O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 210000003756 cervix mucus Anatomy 0.000 description 3
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 3
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 3
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000006705 deacetalization reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;pentane Chemical compound CCCCC.CCOCC DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000003166 prostaglandin E2 derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N (e)-carboxyiminocarbamic acid Chemical compound OC(=O)\N=N\C(O)=O USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJNCXCPHNRATIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromoazepan-2-one Chemical compound BrN1CCCCCC1=O GJNCXCPHNRATIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMSJFSOOQERIO-UHFFFAOYSA-N 1-bromodecane Chemical compound CCCCCCCCCCBr MYMSJFSOOQERIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMKOFRJSULQZRM-UHFFFAOYSA-N 1-bromooctane Chemical compound CCCCCCCCBr VMKOFRJSULQZRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUBVLQDEIIUIQG-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-tris(phenylmethoxy)-6-(phenylmethoxymethyl)oxan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1C(OCC=2C=CC=CC=2)C(OCC=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1COCC1=CC=CC=C1 BUBVLQDEIIUIQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMIGGFPEDLMSPN-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohexa-1,3-dien-1-ylbenzoic acid Chemical compound C1=C(CCC=C1)C1=CC=C(C(=O)O)C=C1 ZMIGGFPEDLMSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000208140 Acer Species 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000219475 Bougainvillea Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005046 Chlorosilane Substances 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 206010055690 Foetal death Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003509 anti-fertility effect Effects 0.000 description 1
- 229910052787 antimony Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- RBFQJDQYXXHULB-UHFFFAOYSA-N arsane Chemical compound [AsH3] RBFQJDQYXXHULB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- XOZUGNYVDXMRKW-AATRIKPKSA-N azodicarbonamide Chemical compound NC(=O)\N=N\C(N)=O XOZUGNYVDXMRKW-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 235000019399 azodicarbonamide Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000003180 beta-lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FGNLEIGUMSBZQP-UHFFFAOYSA-N cadaverine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCCCCN FGNLEIGUMSBZQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical class Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- WJYHCYBNUJVCEH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.C1CCCCC1 WJYHCYBNUJVCEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229940085071 diethylstilbestrol 1 mg Drugs 0.000 description 1
- LAPISBDTZIUNAP-UHFFFAOYSA-L dilithium;methyl-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane Chemical compound [Li+].[Li+].CP([O-])([O-])=O LAPISBDTZIUNAP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000000457 gamma-lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000001457 metallic cations Chemical class 0.000 description 1
- 229910052752 metalloid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002738 metalloids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphanyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(N(C)C)N(C)C XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSPSCWZIJWKZKD-UHFFFAOYSA-N n-chloroacetamide Chemical compound CC(=O)NCl HSPSCWZIJWKZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000026234 pro-estrus Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- ZNCPFRVNHGOPAG-UHFFFAOYSA-L sodium oxalate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C([O-])=O ZNCPFRVNHGOPAG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940039790 sodium oxalate Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- HVYVMSPIJIWUNA-UHFFFAOYSA-N triphenylstibine Chemical compound C1=CC=CC=C1[Sb](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HVYVMSPIJIWUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/12—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes not condensed with other rings
Description
7908642-7 eller acyloxi eller Rl och R2 bildar tillsammans en oxogrupp; A är trans-CH=CH- eller -CÉC-; den ena av R4 och R5 är hydroxi och den andra är väte; R6 är väte, metyl eller fluor; n är noll eller ett heltal av l-6; R7 är, när A är trans -CH=CH-, en cykloalkylgrupp med 3-7 ringkolatomer, medan, när A är -CEC-, R7 är metyl, cyklo- alkyl med 3-7 ringkolatomer eller fenyl osubstituerad eller valfritt substituerad med en eller flera substituenter valda bland halogen, Cl-C6-alkoxi och trihalogenmetyl.
Dubbelbindningen i 5(6)-positionen är en cis-dubbe1bindning._ I formlerna i denna beskrivning anger de streckade linjerna (""'U att substituenterna är i d-konfiguration, dvs under ringens eller kedjans plan, medan de heldragna linjerna (-IEE) anger att substi- tuenterna är i B-konfiguration, dvs över ringens eller kedjans plan; vâglinjeanslutningarna (É ) anger att grupperna kan vara antingen i d-konfiguration, dvs under ringens eller kedjans plan, eller i B-konfiguration, dvs över ringens eller kedjans plan.
Såsom framgår av formeln (I), kan hydroxigruppen som är bunden till kolatomen i l5-positionen antingen vara i a-konfiguration 15 15 ( -C; : 158-oler) eller i B-konfiguration ( :Cab : l5R-oler). ”on zï on när det endast finns en fluoratom vid kolatomen i 16-positionen kan denna substituent antingen vara en l6S-fluor (a-konfiguration) eller en l6R-fluor (B-konfiguration) eller en l6(S,R)-fluor, dvs en blandning av de två l6S- och l6R-diastereoisomererna.
Analogt gäller att när det endast finns en metylgrupp vid kol- atomen i 16-positionen är denna substituent antingen en l6S-metyl eller en l6R-metyl eller en l6(S,R)-metyl. 7 Det är också uppenbart att när symbolen :_:¿: representerar en dubbelbindning och därför R3 är en väteatom är denna väteatom bunden till en kolatom som ej längre är asymmetrisk och sålunda kan denna väteatom endast ha en fixerad position, dvs i ringens plan, och därför kan den varken vara i u-position (dvs under ringens plan) eller i B-position (dvs över ringens plan).
Alkyl- och alkoxigrupperna kan vara grenkedjiga eller rakkedjiga grupper. När R är en Cl-C12-alkylgrupp är den företrädesvis en metyl-, etyl-, propyl- eller heptylgrupp. Företrädesvis är den ena av Rl och R2 väte och den andra hydroxi eller Rl och.R2 bildar tillsammans en oxogrupp. 7908642-7 När den ena av Rl och R2 är acyloxi är det föredraget att den är en alkanoyloxi med upp till 6 kolatomer, en bensoyloxi- eller p-fenylbensoyloxigrupp.när R7 är metyl, är n företrädesvis 3 eller 4; när R7 är cykloalkyl eller fenyl är n företrädesvis l. När R7 är en cykloalkylgrupp är den företrädesvis cyklopentyl, cyklohexyl eller cykloheptyl. När R7 är en trihalogenmetylsubstituerad fenyl är trihalogenmetylgruppen företrädesvis trifluormetyl eller triklor- metyl.
Exempel på katjoner av farmaceutiskt acceptabla baser är an-, tingen metalliska katjoner såsom natrium, kalium, kalcium och alu- minium eller organiska aminkatjoner, såsom trialkylaminer.
Specifika exempel på föreningar enligt uppfinningen är följande: 18,19,2O-trinor-l7-cyklohexyl-16(S,R)-fluor-PGFZG, 18,19,2O-trinor-17-cyklohexyl-16(S,R)-fluor-PGE2, 18,19,20-trinor-17-cyklohexyl-1GS-fluor-PGF2a, 18,19,20-trinor-17-cyklohexyl-l6R~fluor-PGF2a, en l6-fluor-18,19,2O-trinor-l7-cyklopentyl-PGF2a¿ en l6-fluor-18,19,2O-trinor-l7-cyklopentyl~PGE2, l8,l9,20-trinor-l7~cyklohexyl-16,l6~difluor-PGFZU, 18,19,2O-trinor-17-cyklopentyl-16,l6-difluor-PGF2a, en 16-fluor-13,14-dehydro-PGF2u, en l6~fluor-13,l4-dehydro~PGE2, en 16-fluor-13,l4-dehydro-PGA2, en 16-fluor-13,l4-dehydro-PGF2B, l6S-metyl-l6R-fluor-13,l4-dehydro-PGE2, l6R-metyl-l6S-fluor-13,l4-dehydro-PGE2, 168,20-dimetyl~l6R-fluor-13,14-dehydro-PGE2, l6R,20-dimetyl-l6S~fluor-13,14-dehydro-PGE2, en l6-metyl,16-fluor-13,14-dehydro-PGF2a, en l6~metyl,16-fluor-13,14-dehydro-?GF2B, en 16-metyl,16-fluor-13,14-dehydro-PGA2, 16,16-difluor-13,l4-dehydro-PGE2, 16,16-difluor-13,14-dehydro-PGF2a, 16,16-difluor-13,l4-dehydro-PGA2, 18,19,2O-trinor-17-cyklohexyl-16(R,S)-fluor-13,l4-dehydro~PGF2a, 18,19,2O-trinor-l7-cyklohexyl~l6R-fluor-lä,l4-dehydro-PGF2u, 18,19,2O-trinor-l7-cyklohexyl-l6S-fluor-13,14-dehydro-PGF2a, l8,19,2O-trinor-17-cyklohexyl-16,16-difluor-13,l4-dehydro-PGF2u, 7908642-7- en 16-fluor-18,19,2Q-trinor-17-cyklopentyl-13,l4-dehydro-PGF2u, en 16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenyl-13,14-dehydro-PGF2u, en 16-fluor-18,19,2O-trinor-l7-cyklopentyl-13,14-dehydro-PGE2, en 16-fluor-18,19,2O-trinor-17-cyklohexyl-13,14-dehydro-PGE2, en 16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenyl-l3,14-dehydro-PGE2,1 18,19,20-trinor-17-fenyl-16,16-difluor-13,14-dehydro-PGFZÜ, 18,19,2O-trinor-l7-cyklopentyl-16,l6-difluor-13,l4-dehydro-PGF2a, 18,19,20-trinor-17-fenyl-16,16-difluor-13,14-dehydro-PGE2, 18,19,20-trinor~l7-cyklopentyl-16,l6-difluor-13,l4~dehydro-PGE2, 18,19,20-trinor~l7-cyklohexyl-16,l6-difluor-13,14-dehydro-PGE2.
Föreningarna med formeln (I) framställs genom ett förfarande som innebär reaktion av en optiskt aktiv förening,eller en race- misk blandning av föreningar,med formeln (II) " ' _ _ (II) i vilken n, R6 och R7 är samma som ovan definierats, A' är -CEC- eller -CH=CX-, där X är väte eller halogen, Y är hydroxi eller en känd skyddsgrupp bunden till ringen genom en etersyreatom, och den ena av R'4 och R'5 är hydroxi eller en känd skyddsgrupp bunden till kedjan genom en etersyreatom_och den andra är en väteatom, med ett Wittig-reagens som omfattar gruppen med formeln -(CH2)4-COOR, där R är en väteatom eller en Cl-C12-alkylgrupp, för att ge en förening med formeln (III) QH ._ ~ ° . '- \-'x-__/\/\co R ' - _ °_ _ un) F - “' _ t \\\\ \ R' R' 6 4 5 7908642-7 5 i vilken R, Y, A, R'4, R'5, R6, R7 och n är samma som ovan de- finierats, vilken,när Y är en känd skyddsgrupp såsom ovan defi- nierats och den ena av R'4 och R'5 är en känd skyddsgrupp såsom ovan definierats och den andra är en väteatom,valfritt kan esteri- fieras för att ge 9u- eller 98-acyloxiderivatet, och sedan de- eterifieras föreningen med formeln (III), i vilken Y är en känd skyddsgrupp såsom ovan definierats och/eller den ena av R'4 och R'5 är en känd skyddsgrupp såsom ovan definierats och den andra är väte, eller deeterifieras 9d4 eller 9B-acyloxiderivatet av föreningen med formeln (III), varigenom en förening med formeln (I), där R3 är en hydroxigrupp, symbolen :_:_: är en enkelbindning, den ena av Rl och R2 är väte och den andra är hydroxi eller acyl- oxi och den ena av R4 och R5 är en hydroxigrupp och den andra är väte, erhålles, eller eventuellt oxideras 9a- eller 9ß-hydroxi- gruppen i en förening med formeln (IIIa) RI R' l .Z - e “u\\¿=;,/\\/”\\CQ0R- _ å' - (ina) 7/ / - l , 7 H Y' Rncx _ 4 5 i vilken R, A, R6, R7 och n är samma som ovan definierats, den ena av R'l och R'2 är väte och den andra är hydroxi, Y' är en känd skydds- grupp såsom ovan definierats och den ena av R“4 och R"5 är en känd skyddsgrupp såsom ovan definierats och den andra är väte, för att) ge en förening med formeln (IV) o de ' _ ° - cøoR '(IV) 7908642-7 ' där R, Y', A, R“4, R“5, R6, R7 och n är samma som ovan definierats, viken i sin tur deeterifieras i ll- och 15-positionerna för att ge, beroende på de använda reaktionsbetingelserna, antingen en förening med formeln (I), i vilken symbolen ~ - - ~ är en enkelbindning, Rs en förening med formeln_(I), i vilken symbolen - - - - är en dubbel- bindning, R3 är väte samt Rl och R2 tillsammans bildar en oxogrupp är h droxi samt R och R bildar tillsammans en oxogrupp, eller Y 1 2 och/eller eventuellt reageras en förening med formeln (I), i vilken R är en väteatom och hydroxigruppen i ll- och/eller 15-positionen är valfritt skyddad såsom ovan beskrivits, med en bas, efterföljt, om så erfordras, av deeterifiering, för att ge en förening med formeln (I), i vilken R är en katjon, eller esterifiering av en förening med formeln (I), i vilken R är en väteatom och hydroxigruppen i ll- och/eller 15-positionen är valfritt skyddad såsom ovan angivits, efterföljt, om så erfordras, av deeterifiering för att ge en före- ning med formeln (I), där R är Cl-Clz-alkyl, eller hydrolysering av en förening med formeln (I), i vilken R är Cl-C12-alkyl och hydroxigruppen i ll- och/eller 15-positionen är valfritt skyddad såsom ovan angivits, efterföljt, om så erfordras, av deeterifiering för att ge en förening med formeln (I), i vilken R är en väteatom.
Hydrolys av en förening med formeln (I), i vilken R1 och R2 tillsammans bildar en oxogrupp och R är en Cl-C12-alkylgrupp, för att ge en förening med formeln (I), i vilken Rl och R2 tillsammans bildar en oxogrupp och R är väte, kan också utföras pâ enzymatisk väg, t ex genom användning av ett jästesteras.
De kända skyddsgrupperna (dvs etergrupperna) bör vara omvand- lingsbara till hydroxigrupper under milda reaktionsbetingelser, t ex syrahydrolys. Exempel är acetaletrar, enoletrar och silyletrar.
De föredragna grupperna är: cH I ïshw Aik CH3| . , (cH3)3si-_o- , - -. » Û? I Odåïßuk , (Üíçläu-'ï 79086 42-7 där W är -0- eller -CH2~ och Alk är en lägre alkylgrupp._ När i laktolen med formeln (II) A' är -CH=CH-, är den en trans- -CH=CH-. När i laktolen med formeln (II) A' är -CH=CX-, där X är halogen, företrädesvis klor, brom eller jod, kan väteatomen som är bunden till kolatomen i 13-positionen och väteatomen som är bunden till kolatomen i 14-positionen antingen vara i trans-position (geo- metriska trans-isomerer) eller i cis-position (geometriska cis- -isomerer). Företrädesvis är de i trans-position. När i laktolen med formeln (II) A' är trans -CH=CH-, erhålles föreningar med for- meln (III), där A är trans -CH=CH-f i detta fall kan Wittig-reak- tionen utföras med användning av ca 2-3 moler Wittig-reagens per mol laktol och reaktionen varar ca 1 h.
När i laktolenned flnmeln (II) A' är -C§C- eller -CH=CX1 där X är halogen, erhålles föreningar med formeln (III), där A är -CÉC-.
När A' är -CEC- eller -CH=CX-, där X är brom eller jod, kan Wittig-reaktionen utföras med användning av ca 2 moler Wittig-rea- gens per mol laktol och det är tillräckligt att reaktionen fortgår i 10-20 min.
När A' är -CH=CX-, där X är klor, är det nödvändigt att vid användning av t ex 1,5 till 2,5 moler Wittig-reagens per mol laktol förlänga reaktionstiden upp till 10 h eller, om kortare reaktions- tider önskas, är det nödvändigt att utnyttja ett större överskott Wittig-reagens (minst 5 moler Wittig-reagens per mol laktol för reak- tionstider av ca 30 min).
Wittig-reaktionen utföres med användning av de betingelser som i allmänhet användes för denna typ av reaktion, dvs i ett organiskt lösningsmedel, t ex dietyleter, hexan, dimetylsulfoxid, tetrahydro- furan, dimetylformamid eller hexametylfosforamid, i närvaro av en bas, företrädesvis natriumhydrid och kalium-tert-butoxid, vid 0°C till reaktionsblandningens återflödestemperatur, företrädesvis vid rumstemperatur eller under denna.
Uttrycket "Wittig-reagens" inbegriper föreningar med formeln W <-> (Ra)3 - P - CH2 " CH2 “ CH2 _ CH2 _ COOR Hål i vilken Ra är aryl eller alkyl, Hal är brom eller klor och R är väte eller alkyl. När Ra är alkyl är den företrädesvis etyl. Fram- ställning av Wittig-reagenset diskuteras i detalj av Tripett, Quart.
Rev., 1963, XVII, No. 4, 406. 790864-2-7 När i laktolen med formeln (II) A' är -CH=CX-, där X är brom, klor eller jod, sker dehydrohalogeneringen under reaktionen med Wittig-reagenset lika lätt när väteatomen som är bunden till kol- atomen i l3~positionen och halogenatomen som är bunden till kolatomen i 14-positionen är i trans-position som när de är i cis-position.
Den valfria acyleringen av 9a4hydroxigruppen i föreningen med formeln (III) kan utföras på konventionellt sätt, t ex genom behand- ling med en anhydrid eller en klorid av en karboxylsyra i närvaro av en bas. I detta fall erhålles 9a-acyloxiderivatet. Tvärtom, när- acyleringen av Quehydroxigruppen i föreningen med formeln (III) ut- föres med en karboxylsyra i närvaro av en förening med formeln MVY3, där MV är en metalloid från gruppen V och Y är en alkyl-, dialkyl- amino- eller arylgrupp, och av ett väteacceptormedel erhålles ett 9B-acyloxiderivat, dvs i det senare fallet innebär esterifieringen g fullständig inversion av hydroxigruppens konfiguration i 9-positionen.
Denna reaktion utföres företrädesvis vid rumstemperatur i ett inert vattenfritt lösningsmedel, vilket företrädesvis är valt bland aro- matiska kolväten, såsom bensen och toluen, lineära eller cykliska etrar, t ex dietyleter, dimetoxietan, tetrahydrofuran och dioxan.
Alla de använda reagensen, dvs föreningarna med formeln MVY3, den esterifierande karboxylsyran och väteacceptormedlet, användes i andelar av minst 1,5 mol per varje mol alkohol; 2-4 moler av reagensen per varje mol alkohol användes företrädesvis.
I föreningen med formeln MYY3 är MV företrädesvis P, As, Sb och särskilt P. När Y i samma förening är alkyl är den företrädes- vis metyl, medan när Y är aryl den företrädesvis är fenyl; när Y är dialkylamino är den företrädesvis dimetylamino. Föreningen med formeln MVY3 arsin, trifenylstibin och hexametyltriaminofosfin med formeln väljes företrädesvis bland trifenylfosfin, trifenyl- jcn3) 23732 Den använda väteacceptorn är företrädesvis en ester eller en amid av azodikarboxylsyra, företrädesvis etylazódikarboxylat, men _även andra väteacceptorer kan användas, t ex 2,3,5,6-tetraklor- bensokinon, 2,3-dicyano-5,6-diklorbensokinon eller azobisformamid.
Deeterifieringsreaktionen av föreningen med formeln (III) - eller av 9a- eller 9B-acyloxiderivatet av denna förening - där Y och/eller den ena av R'4 och R'5 är en känd skyddsgrupp såsom ovan 7908642-7 definierats, utföres under milda syrahydrolysbetingelser, t ex med mono- eller polykarboxylsyror, t ex myrsyra, ättiksyra, oxal- syra, citronsyra och vinsyra, och i ett lösningsmedel, t ex vat- ten, aceton, tetrahydrofuran, dimetoxietan och lägre alifatiska alkoholer. Företrâdesvis användes 0,1 ~ O,25n polykarboxylsyra (t ex oxal- eller citronsyra) i närvaro ett lämpligt lâgkokande samverkande lösningsmedel som är blandbart med vatten och som lätt kan avlägsnas i vakuum vid avslutad reaktion.
Oxidationen av 9d4 eller 98-hydroxigruppen för att ge en oxo- grupp kan utföras med t ex Jones reagens eller Moffatt-reagens. Q Såsom ovan angivits kan deeterifieringen av föreningen med formeln (IV) ge,beroende på de använda reaktionsbetingelserna,an- tingen en förening med formeln (I), där symbolen :_:_: är en enkel- bindning, R3 är hydroxi samt Rl och R2 bildar tillsammans en oxo- grupp, eller en förening med formeln (I), där symbolen ;_;_: är en dubbelbindning, R3 är väte samt R2 och R3 bildar tillsammans en oxogrupp.
Den föregående föreningen kan erhållas som den enda produkten genom att man arbetar vid temperaturer som sträcker sig mellan ca 25°C och ca 35-38°C, medan man genom att arbeta vid högre temperaturer, t ex vid återflödestemperatur i ca 3 h,erhåller den senare föreningen som den enda produkten.
Laktolen med formeln (II) kan i sin tur framställas genom ett flerstegsförfarande med användning av, såsom utgångsmaterial, en .optiskt aktiv eller racemisk laktol med formeln (V) .Q , " i'- .R i . _ H n” (iecx-fi-cš-(cnånfxï - _. (v) 0 r aó - i vilken Y" är hydroxi, acyloxi eller en känd skyddsgrupp bunden till ringen genom en etersyreatom, X, R6, R7 och n är samma som ovan definierats; och i vilken väteatomen bunden till kolatomen i 13-positionen och halogenatomen bunden till kolatomen i l4-posi- tionen (prostaglandinnumrering) antingen kan vara i trans-position 7908642-7 10 eller i cis-position. ¶ Flerstegsförfarande för att framställa föreningen med den all- männa formeln (II) utgående från laktonen med formeln (V) inbegriper följande steg: a) reduktion av l5~oxogruppen (prostaglandinnumrering) i laktonen med formeln (V) för att ge en blandning av l5S- och l5R-olerna med formlerna (VIa) och (VIb) O 0 2 / 9. s °= än ï -, = _ _ '_ ) -R ', cn = ox -\ - C 4GB) R - CH CX yc c (GHz n 7 H Yu í 2 7 H Yu H \HQ à R6 _ _ P - 5 kvíaí) ü (15s-<>1) I' (VIB) (BR-d) där Y", X, R6, R7 och n är samma som ovan definierats, efterföljt av separation av l5S-olen från l5R-olen och,om så önskas,av dehydro- halogenering av de separerade alkoholerna, där X är halogen, för att ge en förening med formeln (VIIa) ' (mia) eller en förening med formeln (VIIb) 7908642-7 il _ o (_- ' (vm) F _ i . 2 cec-c, _ c_(cn ) -Rï .
H Yu 0/9" z n där Y", R6, R7 och n är samma som ovan definierats.
Om så önskas kan reduktion efterfölja dehydrohalogeneringen.
Reduktionen av 15-oxogruppen kan lämpligen utföras i ett organiskt lösningsmedel, såsom aceton, dietyleter, dimetoxietan, dioxan eller bensen eller blandningar därav, med användning av t ex metallborhydri- der, särskilt natriumborhydrid, litiumborhydrid, zinkborhydrid eller natriumtrimetoxiborhydrid. ' Separationen av l5S-olen från l5R-olen kan utföras genom kro- matografi, t ex silikagelkolonnkromatografi,eller genom fraktionerad kristallisation. Dehydrohalogeneringen kan utföras i ett lösnings- medel, företrädesvis valt bland dimetylsulfoxid, dimetylformamid och hexametylfosforamid i närvaro av en bas, som t ex kan vara en alkalimetallamid, kalium-tert-butylat eller anjonen CH3- ge-CH2(-). b) Omvandling av en förening med formeln (VIII) . 0/2: a, ' f ' Q- i i (YlII) ål? u IIIY» Auš. å (cflzhfnï ' s e_ i vilken Y", R6, R7, A' och n är samma som ovan definierats och den ena av R4 och Rs är en väteatom och den andra är en hydroxigrupp, till en förening med formeln (IX) 7908642-7 12 KÄ R" F 54 1 1 ' _ (U f, v ”i ' 2 ' WI- “1 ' - R R \nF ox i vilken A', R6, R7 och n är samma som ovan definierats, Y' är en känd skyddsgrupp bunden till ringen genom en etersyreatom och den ena av R"4 och R"5 är en känd skyddsgrupp bunden till kedjan genom en etersyreatom och den andra är en väteatom. Eterifiering av föreningen med formeln (VIII) för att ge en förening med formeln (IX) föregås, när i föreningen med formeln (VIII) Y" är en acyloxi- grupp, av förtvålning,t ex genom mild behandling med ett alkali,för att ge en förening med formeln (VIII), där Y" är en hydroxigrupp.
Eterifieringen utföres företrädesvis med en vinyleter med där W'är -0- eller -CH2-, i närvaro av katalytiska mängder av t ex formeln fosforoxiklorid, p-toluensulfonsyra eller bensensulfonsyra, eller med en silyleter, t ex genom att en trisubstituerad klorsilan bringas att reagera i närvaro av en acceptorbas (t ex en trialkylamin) av den bildade vätehalogeniden, eller med en enoleter, t ex genom reak- tion,i närvaro av en syrakatalysator,med en l,l-dialkoxi-cyklopentan eller cyklohexan vid återflödestemperatur i ett inert lösningsmedel och destillering av den erhållna alkoholen för att erhålla blandade dialkoxietrar eller enoletrar, beroende på mängden av använd kata- lysator eller på upphettningstiden. c) Reduktion av föreningen med formeln (IX) för att ge ett laktol~ derivat med formeln (X) 7908642-7 13 i øH š - x Q m? “ ' i n H hu? (ï:“(cH2)“_R7 i' .
R i vilken Y', A', R"4, R"5, R6, R7 och n är samma som ovan definierats.
Reduktionen kan utföras genom behandling med diisobutylaluminium- hydrid eller natrium-bis-(2-metoxietoxi)-aluminiumhydrid i ett inert lösningsmedel, t ex toluen, n-heptan, n-hexan eller bensen eller blandningar därav, vid en temperatur under 3000. d) Valfri deeterifiering av föreningen med formeln (X) för att ge en förening med fria ll- och 15-hydroxigrupper. Deeterifieringen kan utföras genom mild syrahydrolys,i ett med vatten blandbart lösningsmedel,med en lösning av en mono- eller polykarboxylsyra.
Alla de i a) till d) nämnda föreningarna kan antingen vara optiskt aktiva föreningar eller racemiska blandningar därav.
Laktonen med formeln (V) kan i sin tur framställas i endast ett steg genom reaktion av en optisk aktiv eller racemisk aldehyd med formeln (XI) ' '-(x1) i vilken Y" är samma som ovan definierats, med en optiskt aktiv eller racemisk fosfonatkarbanjon med formeln (XII) 51,63 J: 4 å. '(111) _ P _ c - co ~ ä: -.(cu2)n-R7 / (_) _ nho H6 7908642-7 14 i vilken Rb är lägre alkyl och X, R6, R7 ocn n är samma som ovan definierats. _ _ Reaktionen utföres lämpligen i ett lösningsmedel, vilket före- trädesvis är torr bensen, dimetoxietan, tetrahydrofuran, dimetyl- formamid eller blandningar därav,och med användning av en suspen- sion àv 1,l-l,2 molekvivalenter av halogenfosfonatkarbanjonen.
När Y" i aldehyden med formeln (XI) är en acyloxigrupp kan den t ex vara acetoxi, propionyloxi, bensoyloxi och p-fenylbensoyloxi.
När Y" är en känd skyddsgrupp bunden till ringen genom en eter- _ syreatom kan den t ex vara en av de ovan angivna eterskyddsgrupper- na. Aldehyden med foremln (XI) kan framställas väsentligen såsom beskrivits av E. J. Corey et al., Ann. of New York Acad. of Sciences, låg, 24 (1971).
Fosfonatkarbanjonen med formeln (XII) kan i sin tur framstäl- las genom reaktion av ett fosfonat med formeln (XIII) 2 n x F clrcfflcn) R ' "à-l ä. 7 - 'mm i vilken Rb, X, R6, R7 och n är samma som ovan definierats, med en ekvivalent av en bas,företrädesvis vald bland natriumhydrid, litiumhydrid, kalciumhydrid, ett alkyllitiumderivat och anjonen cH3-so2-cH2 M .
Fosfonatet med formeln (XIII), där X är halogen, kan erhållas genom halogenering av ett fosfonat med formeln (XIV) R\__0 u \ï É' - ~ /Pgš-lcjšš-(cußn-R? _ _ (XIV) J 350 H 0 n 6 i vilken Rb, R6, R7 och n är samma som ovan definierats.
Halogeneringen kan utföras på konventionellt sätt, varvid man arbetar väsentligen såsom vid halogenering av B-ketoestrar. Fosfo- natet med formeln (XIV) kan framställas genom kända metoder, t ex enligt E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 29, 3247 (1968) och E. J. Corey och G. K. Kwiatkowsky, J. Am. Chem. Soc., §§, 5654 (1966). 7908642~7 15 Företrädesvis framställs fosfonatet med formeln (XIV) genom reaktion av litiummetylfosfonat med en lägre alkylester av den valfritt substituerade alifatiska syran. När den alifatiska syran innehåller asymmetriska kolatomer är det möjligt att antingen an- vända den racemiska syran eller en av dess optiska antipoder. Den lägre alkylestern av den valfritt substituerade alifatiska syran kan framställas genom konventionella metoder. Alternativt kan fos- fonatkarbanjonen med formeln (XII), där X är halogen, framställas in situ genom reaktion av en fosfonatkarbanjon med formeln (XII),. där X är väte och Rb, R6, R7 och n är samma som ovan definierats, med en ekvivalent av ett halogeneringsmedel som valts bland N-klor- acetamid, N-klorsuccinimid, N-bromsuccinimid, N-bromacetamid, N-bromkaprolaktam och N-jodsuccinimid.
Vid framställningen av halogenlaktonen med formeln (V), i vilken A' är -CH=CX, i enlighet med de här ovan beskrivna för- farandena, erhålles både föreningar där väteatomen bunden till kolatomen i 13-positionen och halogenatomen bunden kolatomen i 14-positionen (prostaglandinnumrering) är i trans-position (geo- metriska transisomerer) och föreningar där nämnda atomer är i cis- -position (geometriska cis-isomerer).
De geometriska trans-isomererna erhålles i ett betydligt högre utbyte (92-95 %), än de geometriska cis-isomererna,som erhålles i ett betydligt lägre utbyte (5-8 %).
De geometriska trans-isomererna med formeln ffs” H: eßš- š z c=c-c-.c-(ca) a HY: h fl 211 fl A 016 790864-2-7 f- 16 _ i dezatt HA*vinylprotonerna för de två isomererna är i resonans vid olika positioner och kopplingskonstanterna för HA-vinylprotonen med HB-protonen är tillräckligt olika (9 Hz för trans-isomeren resp 10,2 Hz för cis-isomeren).
Både transisomererna och cis-isomererna är mellanprodukter för syntes av 13,l4-dehydroeprostaglandinerna enligt uppfinningen.
Laktolen med formeln (II), där A' är -CEC- kan också framstäl- las genom dehydrohalogenering av laktolen med formeln (II), där A' X I . är -CH=è-, där X är brom, klor eller jod. Dehydrohalogeneringen kan utföras i ett aprotiskt lösningsmedel, vilket företrädesvis är valt bland dimetylsulfoxid, dimetylformamid och hexametylfosforamid, genom behandling med en bas, företrädesvis vald bland kalium-tert- -butylat, en alkalimetallamid och anjonen_CH3-SO-CH2(_)f Bland de mellanprodukter som beskrivits i denna beskrivning är följande föreningar nya: l) en förening med formeln (XV) ä' i I e ° f* å* (Cfiålffiq g - m) R . i vilken Z är \C=O eller Cxfl. , den ena av R"'¿ och R"'5 är väte / / \ - H _ och den andra är hydroxi eller en känd skyddsgrupp bunden till kol- atomen genom en etersyreatom eller, när Z är >C=O, kan R"'4 och R"'5 tillsammans bilda en oxogrupp, och i vilken Y, A', R6, R7 och n är samma som ovan definierats. 2) en förening med formeln (XVI) R1§2 “x _ ' _ . \_ \\==;//^\\//^\\c0OR ' _ . (xyl) _ F _ - H ey A - -- å -(cH ) _11 Q å 2 n RII R| _ 7908642-7 17 i vilken Y är hydroxi eller en känd skyddsgrupp bunden till ringen genom en etersyreatom, den ena av R“4 och R"5 är en känd skydds- grupp bunden till kedjan genom en etersyreatom och den andra är väte, den ena av Rl och R2 är väte och den andra är hydroxi eller acyloxi eller Rl och R2 bildar tillsammans en oxogrupp och R, R6, R7, A samt n är samma som ovan definierats.
Föreningarna med formeln (I) kan användas för samma terapeutiska indikationer som naturliga prostaglandiner, med hänsyn till vilka^ de emellertid erbjuder den fördelen att de inte är substrat för enzymet 15-prostaglandindehydrogenas, vilket, såsom är känt, snabbt inaktiverar naturliga prostaglandiner, och vidare karaktäriseras föreningarna enligt uppfinningen av en selektivare terapeutisk verkan.
Föreningarna med formeln (If inhiberar dessutom konkurrerande samma enzyms användning av naturliga prostaglandiner som substrat.
Särskilt besitter föreningarna med formeln (I), där R2 och R3 är hydroxi, en utomordentlig luteolytisk aktivitet, dvs de är an- vändbara som abortmedel, såsom visas i tabell 1, varav framgår att närvaron av en fluroatom i C16 upprätthåller den luteolytiska aktiviteten oförändrad och samtidigt reducerar den kontraktions~ aktiviteten hos uterusmusklerna, varigenom de två aktiviteterna kan âtskiljas, medan föreningarna med formeln (I), där Rl och R2 tillsammans bildar en oxogrupp och R3 är hydroxi, särskilt besit- ter anmärkningsvärd luteolytisk aktivitet, såsom visas i tabell 2, varav framgår att närvaron av en fluoratom i C16 orsakar en god luteolytisk aktivitet, medan den reducerar förmågan att stimulera glatt muskulatur, såsom uterus hos råtta. 7903642-7 18 fššil U Å Potensförhållande Abort hos råttor fx) 0 F°renln9 _ L _ _ . . . . . . _. , (antal aborter/antal råttuterus . råttor) PGFZ q 'i 1 _ 0/10 l8,l9,20-trinor-l7- -cyklohexyl-PGF2a 3,22 7/10 l8,l9,20-trinor-l7- -cyklohexyl-l6(S,R)-' -fluor-PGFZQ I 0,33 6/12 l8,l9,20-trinor-l7- -cyklohexyl-la, 14- -dehydro-PGF2a 10,59 10/10 l8,l9,20-trinor-l7- -cyklohexyl-l3,l4- -dehydro-l6(S,R)- -fluor-PGFZG 3,29 10/10 X I detta och efterföljande antifertilitetsexperiment admini- strerades alla föreningar subkutant vid en dos av 2 mg/kg kropps- vikt (0,2 ml/lO0 g kroppsvikt) åt honrâttor på den 10:de dagen av gravidiet efter undersökning av uterus, och inplanterade fetus räknades samma dag. Djuren dödades på den 2l:a dagen av gravi- ditet och närvaron av något fetalt fragment räknades som ingen abort. 7908642~7 19 Förening å _ Potensförhållande Antal aborter/antal ' ' ^ ' ' ' ' ' ' ' " "'råttüterüsÃ',' _.\ råttor PGEZ l O/lO l8,l9,20-trinor-l7- -cyklohexyl-PGE2 0,75 O/10 l8,l9,20-trinor-l7- -cyklohexyl-l6(S,R)- -fluor-PGE2 No,55 _ 1o/12 Jämförande försök- Föreningen 18,19,20-trinor-17-cyklohexyl~13,l4-dehydro- -l6(S,R)-fluor-PGEZQ, enligt föreliggande uppfinning jämfördes med föreningen 13,14-dehydro~PGEl enligt DE Offenlegungsschrift 2 318 595 och föreningarna 16-fluor-PGFZQ samt 16-fluor-PGE2 enligt DE Offenlegungsschrift 2 320 368 i fråga om uterusstimu- lerande aktivitet hos råttor (in vitro) och abortframkallande aktivitet hos råttor och hamstrar.
MÉÉ9§Éš¿ _ H Kontraktian av ¿åtr§tergs= Råtturetus suspenderades i ett 10 ml bad av de Jalon, vid 29°C, som innehöll endast l/3 av den vanliga Ca++ koncentrationen.
Båda uterushornen.avlägsnades från jungfruråttor, som vägde 250-300 g, 24 h efter förbehandling med dietylstilbestrol 1 mg/kg s.c. i sesamolja.
För jämförelse registrerades kontraktioner med en isotonisk frontalskrivarm, matad med 0,5 g. fog-dosgensvarskurvor av de testade föreningarna, och data uttrycktes som potensförhâllande.
Abort hos råttor: Den östriska cykeln hos jungfruråttor, som vägde 200-250 g, följdes genom undersökning av vaginalsekretet under flera dygn.
På dagen för proöstrus sattes honorna i burar tillsammans med fertila hannar, och parning verifierades genom upptäckt följande morgon av spermatozoer i vaginalsekretet. Denna dag betraktades som dag 1 av graviditet. Graviditeten verifierades på dag 9 7908642* “ 20 genom laparotomi under eteranestesi, och antalet fetus samt' deras position i de två uterushornen registrerades. På den tionde dagen av graviditet administrerades de testade förening- arna som en enda behandling,subkutant vid en dos av 2 mg/kg U kroppsvikt.
På dag 20 utfördes autopsi, och antalet levande och döda fetus, placenta samt resorberande feto-placentarenheter regi- strerades. Aborten ansågs vara "fullständig" när uterus var tom. Närvaron av t o m en enda placentarrest betraktades som graviditet. 7 7 Ahort;hosdhamstrar: _ _ .Fullvuxna honhamstrar, som väge ll0-130 g, användes för experimentet. Den dag som spermier upptäcktes i vaginalsekretet definierades som dag 1 av gravidietet. De testade föreningarna administrerades subkutant vid en dos av 50 pg/djur, 2 ggr per dygn, med en tidsskillnad av 6 h mellan de tvâ injektionerna.
Lämpliga med fysiologisk saltlösning behandlade kontroller upp- rätthölls. Hamstrar behandlades mellan dag l-3, och autopsi ut- fördes på dag 7. Vid autopsi registrerades antalet levande, döda och resorberade fetus. Éesultaten av jämförelserna anges i tabell 3. 7908642-7 21 Tißl-BdELlfï-3_ Pffiensföfhål- Éfšïršnlåšïeíåt- 'šaïïtšššr- Förening _l llande råttf» aborter/antalet ter (1-3 .uretusv l råttor *_ dygn) PGE2 1 0/10 o PGF2a 3,5 O/10 O 13,14-dehydro-PGEl 0,6 - 0/10 0 16-fluor-PGFZQ 1,8 3/10 25 16-fluor-PGE2 1,3 2/10 15 l8,l9,20-trinor- -l7-cyklohexyl- -l3,l4-dehydro- -l6(S,R)-fluor- _ -PGFM A9 Women i 100 Föreningarna med formeln (I) kan administreras oralt, paren~ teralt eller på intravenös eller intrauterin (extra amniotisk eller intra amniotisk) väg, genom rektala suppositorier eller genom inhalation. De kan exempelvis administreras genom intra- venös infusion av en steril isotonisk saltlösning vid ett för- hållande av 0,0l till lO, företrädesvis 0,05 till l, pg/kg däggdjurskroppsvikt per minut.
Den aktiva föreningen administreras lämpligen i form av en farmaceutisk komposition som omfattar en förening med formeln (I) och en farmaceutiskt acceptabel bärare eller ett spädmedel. 79ase42-vi 22 Kompositionerna kan framställas genom konventionella metoder och kan t ex vara i form av tabletter, kapslar, piller, supposi- torier eller bougier, eller i vätskeform, t ex lösningar, suspen- sioner eller emulsioner.
Exempel på substanser som kan tjänstgöra som bärare eller spädmedel är vatten, gelatin, laktos, stärkelse, magnesiumstea- rat, talk, vegetablisk olja, bensylalkohol och kolesterol.
Uppfinningen belyses av följande exempel, där förkortningar-- na THP, DIOX, DMSO, THF, DM, DIBA, HMA, Et20 och DM hänför sig till tetrahydropyranyl, dioxanyl, dimetylsulfoxid, tetra- hydrofuran, dimetylformamid, diisobutylaluminiumhydrid, hexa- metylenfosforamid, etyleter resp dimetoxietan.
Tißëëßßsfil- 1 Én suspension av 1,220 g NaH (80 % dispersion i mineral- olja) i 30 ml torr DMSO, under kvävgasatmosfär och i frånvaro av fukt, värmdes vid 58-65°C tills vätgas ej längre utveckla- des. Efter kylning till 4-8°C tillsattes 8,92 g trifenyl-(4- -karboxibutyl)-fosfoniumbromid och blandningen omrördes tills allt hade löst sig, varigenom en mörkröd lösning av yliden bildades, och temperaturen hölls vid ca 10-l2°C medelst yttre kylning. Till denna blandning sattes en lösning av 1,2 g 2-{3a,5a-dihydroxi-(3a-THP-eter)-26-[(3S)~3-hydroxi-(3-THP- -eter)-4(R,S)-fluor-5-cyklohexyl-trans-l-pentenyl]-lcrcyklo- pentyl}-etanal~Y-laktol i 5 ml vattenfri DMSO. Blandningen om- rördes i 4 h, varefter den späddes med 30 ml vatten och extra- herades upprepade gånger (16 x 5 ml) med.etyleter för att av- lägsna den bildade trifenylfosoxiden. De kombinerade eter-- extrakten återextraherades med 0,5n NaOH (5 x 5 ml), varefter de kasserades. De kombinerade vattenhaltiga alkaliska extrak- ten surgjordes till pH 4,5 med 2n svavelsyra och extraherades med etyleter-pentan 1:1. Dessa organiska extrakt kombinerades, tvättades till neutralitet och indunstades till torrhet, efter torkning över Na2SO4, för att ge 1,3 g 7-{3a,5urdihydroxi- -(3-THP-eter)-25-[(3S)-3-hydroxi-(3-THP-eter)-4lR,S)-fluor-5- -cyklohexyl-trans-l-pentenyl]-lß-cyklopentyl}-5-cis-hepten- syra[l8,19,20-trinor-l7-cyklohexyl-16(R,š)-fluor-PGF2a-ll,l5- -bis-THP-eterl, [a]D = + 7,5 (aceton).
»J 79086 42-7 23 Genom samma förfarande och utgående från de enskilda l6S- -fluor- och l6R-fluor-isomererna samt från en av följande alde- hyder: 2-{3a,5afdihydroxi-(3arTHP-eter)-2B~[(3S)-3-hydroxi-(3-THP- -eter-4(R,S)-fluor-5-cyklopenty1-trans-1-pentenyl]-lafcyklo- pentyl}-etanal-Y-laktol; 2-{3a,5ardihydroxi-(3arTHP-eter)-2B-[(3S)-3-hydroxi-(3-THP- -eter)-4,4'-difluor-5-cyklopentyl-trans-l-pentenyl1~1a-cyklo- pentyl}-etanal-Y-laktol; 2-{3a,5ardihydroxi-(3arTHP-eter)-2B-[(3S)-3-hydroxi-(3-THP- -eter)-4,4'-difluor-5~cyklohexyl-trans-1-pentenylI-lu~cyklo- pentyl}-etanal-Y-laktol; erhölls följande föreningar: 18,19,20-trinor-17-cyklohexyl-l6S-fluor-PGF2qfll,l5-bisfTHP- -eter, [u]D = +90 (aceton); 18,19,2O-trinor-l7-cyklohexyl-l6R-fluor-PGF2qfll,15-bis-THP- -eter, [a]D = +80 (aceton); 18,19,2O-trinor-l7-cyklopentyl-16(R,S)-fluor-PGF2qf1l,l5-bis- -THP-eter, [a]D = +7,5° (aceton); 18,19,20-trinor-17-cyklopentyl-16,l6-difluor-PGF2a-ll,l5-bis- -THP-eter, [q]D = +l2° (aceton); 18,19,20-trinor-17-cyklohexyl-16,l6-difluor-PGF -ll,l5~bis- 2a -THP-eter, [a]D = +l0,5° (aceton). 24 EÉEMPEL 2 Till en lösning av yliden, som framställts såsom beskri- vits i exempel 1, och utgående från 612 mg NaH (80 % dispersion i mineralolja) samt 4,52 g trifenyl-(4-karboxibutyl)-fosfonium- bromid i 25 ml vattenfri DMSO sattes en lösning av 934 mg 2-{3a,5a-dihydroxi-(3-THP-eter)-2B-[2-brom-(3S)-3-hydroxi- -(3-THP-eter)-4(R,S)-fluor-trans-1-nonenyl]-la-cyklopentylš- -etanal-Y-laktol i 8 ml DMSO. Blandningen hölls vid rumstempe- ratur i l0 h, varefter den späddes med 30 ml vatten och extra- herades med eter för att avlägsna trifenylfosoxiden. De kombi- nerade eterfaserna återextraherades med 0,5n Na0H och sedan kasserades de. De kombinerade alkaliska vattenfaserna surgjordes till pH 4,5 och extraherades med etyleterzpentan 1:1. Dessa organiska extrakt kombinerades, tvättades till neutralitet med mättad vattenhaltig amoniumsulfatlösning, torkades över natriumsulfat och indunstades till torrhet. Utbytet var 860 mg 13, 14-aehyar0-1s (R, s) -fluor-zo-metyi-ll ,1s-bis-THP-eter-P<;F +40 (aceton). 2a' [u]D EXEMPEL 3 Till en lösning av 0,5 g 18,19,20-trinor-l7-cyklohexyl- -16(R,S)-fluor-PGFZG-ll,15-bis-THP-eter i 8 ml aceton sattes 10 ml av en O,25n vattenhaltig lösning av oxalsyra, och bland- ningen återflödeskokades i 2 h. Överskottet aceton avdunstades under vakuum och vattenfasen extraherades med etyleter. De organiska extrakten kombinerades, tvättades till neutralitet med en mättad ammoniumsulfatlösning, torkades och indunstades till torrhet. Återstoden kromatograferades på en syratvättad silikagel och eluerades med metylenklorid-etylacetat 8:2, för att ge 320 mg av ren 18,19,20-trinor-l7-cyklohexyl-16(R,S)~ -fluor-PGF [oflEwH = +1s,1°; [QUEWH = +46,8°. za* n 2 3650 Dioxanyletrarna deacetaliserades på samma sätt. 7908642-7 25 EXEMÉEAIÄV' 4- En lösning av 1,75 g kaliumëtert-butylat, nyligen subli- merad, i vattenfri DMSO sattes till en lösning av 3,46 g trifenyl-(4-karboxibutyl)-fosfoniumbromid i 25 ml DMSO, var- vid temperaturen hölls vid ca l5°C, och blandningen omrördes kontinuerligt under inert gas. Till den mörkröda lösningen av yliden, som bildades, sattes en lösning av 770 mg 2-{3a,5a-dihydroxi-(3a-DIOX-eter)-2B-[2-brom-(3S)-hydroxi- -(3-DIOX-eter)-4,4'-difluor~5-fenyl-trans-l-pentenyl]-la- -cyklopentyl}-etanal-Y-laktol i 10 ml av en 1:1 blandning av DMSO:THF.
Blandningen omrördes i 10 h, varefter den späddes med 30 ml vatten och vattenfasen extraherades med etyleter för att avlägsna trifenylfosfoxiden. Eterextrakten återextraherades med O,5n NaOH och därefter kasserades de. De alkaliska vat- tenfaserna kombinerades, surgjordes till pH 4,5 med 2n HZSO4 och extraherades med etyleterzpentan 1:1. Dessa organiska extrakt tvättades till neutralitet med mättad ammoniumsulfat- lösning och indunstades till torrhet för att ge 700 mg l8,l9,20- -trinor-17-fenyl-16,16-difluor-13,l4-dehydro-PGP Gfll,15-bis- -DIOX-eter, [a]D = -0,6° (aceton).
Genom att följa förfarandena enligt exemplen 2 och 3 samt 2 utgående från följande aldehyder: 2-{3a,5grdihydroxi~2ß-[2-brom-(3S)-3-hydroxi-4(R,S)-fluor- -trans-1-oktenyl]-ldrcyklopentyl}~etanal-Y-laktol; 2-{3d,5ardihydroxi-Zß;[2-brom-(38)-3-hydroxi-4R-fluor~4S- -metyl~trans-1-oktenylI-lgrcyklopentyl}-etanal-Y-laktol och dess 4R-metyl-4S-fluor-isomer; 2-Ba,5crdihydroxi-2B-[2-brom-(3S)-3-hydroxi-4,4-difluor-trans- -l-oktenyl]-lgrcyklopentyl}-etanal-Y-laktol; 2-{3a,5afdihydroxi-2B-[2-brom-(3S)-3-hydroxi-4(R,S)-fluor- -trans-l~nonenyl]-lgrcyklopentyl}-etanal-Y-laktol; 2-{3d,5drdihydroxi-2B-[2-brom-(3S)-3-hydroxi-4S-fluor-4R~mety1- -trans-1-nonenyl]-larcyk1opentyl}-etanal-Y-laktol och dess 4S-metyl-4R-fluor-isomer; ' 79O863f2- 26 2-{3a,5a-dihydroxi-2B>¿É-brom-(3S)-3-hydroxi-4,4-difluor-trans-l- -noneny;7~la-cyklopentenyl}-etanal-y-laktol; 2-{3u,5u-dihydroxi-23-Å:-bromr(3S)-3-hydroxi-4(R,S)-fluor-trans- -l-dekeny;7¥lu-cyklopentyl}-etanal-Y-laktol; 2-{3u,5u-dihydroxi-2B-¿§¥brom-(3S)f3-hydroxi-4,4-difluor-trans-l- -dekeny}7¥la-cyklopentyl}-etanal-y-laktol; 2-{3a,5u-dihydroxi-2B-¿§¥brom-(3S)-3-hydroxi-4S-fluor-S-cyklopentyl- -trans-l-penteny;7~la-cyklopentyl}-etanal-Y~laktol; ' 2-{3a,5a4díhydroxi-2B-¿§?brom-(38)-3~hydroxi~4,4-difluor-5-cyklo- pentyl-trans-l-pentenyi7?la4cyklopentyl}-etanal-Y-laktol; 2-{3a,5a4dihydroxi-28-¿§Fbrom~(3S)-3-hydroxi+4(R,S)-fluor-5-cyklo- hexyl-trans-l-pentenyl7-la-cyklopentyl}-etanal-Y-laktol och de en- skilda 4S-fluor- och 4R-fluorisomererna; 2-{3a,5u4dihydroxi-2B-1§?brom-(3S)-3-hydroxi-4,4-difluor-5-cyklo- hexy1-trans-l-pentenyl7-lu4cyklopentyl}-etanal-Y-laktol; 2-{3u,5u4dihydroxi-2B>¿§4brom-(38)-3-hydroxi-4(R,S)-fluor-5-fenyl- -trans-1-pentenyl]¥lu-cyklopentyl}-etanal-Y-laktol; 2-{3a,5a4dihydroxi-2B>¿ï¥brom-(3S)-3-hydroxi-4,4-difluor-5-fenyl- -trans-l-pentenyšflluecyklopentyl}-etanal-Y-laktol; 2-{3a,5u4dihydroxi-2B-¿§Äbrom-(38)-3-hydroxi-4(R,S)-fluor~4-(4'- ~fluor)-fenyl-tfans-lfpentenylfela4cyklopentyl}-etanal~Y-laktol; 2-{3a,5a%dihydroxi-2ß-¿§¥brom-(3S)-3-hydroxi-4(R,S)-fluor-4~(3'- -klor)-feny;-trans-1-pentenylfelaecyklopentyl}-etanal-Y-laktol; 2-{3u,5a4dihydroxi~2B-¿ï~brom-(35)-3-hydroxi-4(R,S)-fluor-4-(3'- -trifluormetyl)-fenyl-trans-l~penteny;7?la-cyklopentyl}-etanL- -Y-laktol, erhölls följande föreningar, antingen som 11,15-bis-THP-etern eller som ll,l5-bis-DIOX-etern: 13,14-aehyar0-1s(1z,s)-fluor-PGFZ a, som THF-acer MD = +z°; 13,l4-dehydro-165-metyl-l6R-filuor-PGF2Q och dess l6S-fluor- -lßgfmetyl-isomer, [a]D = +l,8° resp +3,2° som DIOX-eter; 13,lzz-aehyaro-ls,_16-aif1uQr-PGF2Q, tall) = -1s° som THP-eter; 13,14-dehydro-16,16-difluor-20-metyl-PGF2a, [u]D = -120 som THP-eter; . 79086 42-7 27 13,14-dehydro-16S-fluor-16R,20-dimetyl-PGFZG och dess l6R-f1uor- -165-metyl-isomer, [alu = -14° resp -l3,5° som THP-eter; 13,14-aonydro-16(ms)-fluor-zo-motyl-Porza, [oln = +2° som mox- -eter; 13,14-dehydro-16(R,S)-fluor-20-etyl-PGFZQ, ldln = -4° som DIOX- -eter; 13-,14-aenyaro-1e,1s-aifluor-zo-eayl-Psrza, IoJD = -12° som THP-eter; 18,19,20-trinor-17-cyk1opentyl-168-fluor-13,14-dehydro-PGFZQ, [a]D = -6° som THP-eter; e ' 18,19,20-trinor-17-cyklopentyl-16,16-difluor-13,l4-dehydro- -Psrzw IaJD = -s° som 'rnP-eter; - 18,19,20-trinor-17-cyklohexyl-15(R,S)-fluor-13,14-dehydro-PGFZG, [a]D = -4° som THP-eter; och de enskilda l6S-fluor- och l6R-fluorisomererna, [älv = -7° resp -6° som THP-eter; 1 8 , 19 , ZO-trinor-l 7-cyk lohexyl- 1,6, 16-dif1uor-13, lll-dehydro-PGFZQ, [alu = -l2° som DIOX-eter; 18,19,20-trinor-17-fenyl-16(R,S)-fluor-13,14-dehydro-PGFZQ, [a]D = -l4° som DIOX-eter; 18,19,2O-trinor-17-fenyl-16,16-difluor-13,14-dehydro-PGF2a, [a]D = +1° som DIOX-eteri l§,19,20-trinor-16(R,S)-fluor-17-(4'-fluor)-fenyl-13,l4-dehydro- -PGFZG, [a]D = -2° som DIOX-eter; l8,l9,20~trinor-l6(R,S)-fluor-17-(3'-klor)-fenyl-l3,l4-dehydro- -PGFZG, IQID = -4° som DIOX-eter; l8,l9,20-trinor-16(R,S)-f1uor-16-(3'-trifluormetyl)-feny1- -13,14-dehydro-PGF2a, [a]D = -6° som DIOX-eter; vilka sedan deacetaliserades genom det förfarande som beskrivits i exempel 3 för att ge följande fria hydroxisyror, med de värden för [alu (c=l, EtOH) som nedan anges: 13,14-dehydro-16(R,S)-fluor-PGF -anzo = 316 m/e; IoID = +21,2; . 13,14-dehydro-16S-metyl-16R-fluor-PGFZG [a]D = +29, och dess l6S-fluor-l6R-metyl-isomer, [a]D = + 22,4,M* = 384 nVe; +_ +_ __ + zwm -avom Hzo-aszu 7993642-7 za 13,14-dehydro-16,16-difluor-PGFZQ, M+ = 388 m/e; [a]D = +2l,9; 13,14-dehyaro-16,16-difluor-zo-metyl-PGF2a, M* 402 mye; IQJD 19,5; l3jl4-dehydro-168-fluor-l6R,20-dimetyl-PGF2Qy[a]D = +27, och dess 16R-fluor-l6S-metyl-isomer, [Q]D = +l8,1 M+ 398 m/e; 13,14-aehyaro-16(R,s>-fluor-zo-metyl-PGF , M* 384 m/e; [q]D +20,2; _ 13,14-dehydro-16(R,S)-Éluor-20-etyl-PGF +l7,7; 13,14-dehydro-16,16-difluor-20-etyl-PGF2a, Mf 416 m/e; [alD = +l8,2; 18,19,20-trinor-l7-cyklopentyl-l6S-fluor-13,14-dehydro-PGF M* 396 m/e; [a1D = +35; 18,19,20-trinor-17-cyklopentyl-16,16-difluor-13,l4-dehydro- -PGFZQ, M* 414 m/e; [a]D = +31; 18,19,2O-trinor-17-cyklohexyl-16(R,S)-fluor-13,14-dehydro-PGFZQ, [a]D = +25,l; 2a , M+ 398 m/e; la] = 2a D 2a' och de enskilda l6S-fluor;[Q]D = +l2,3,och l6R-fluorisomererna, [a]D = +38,4, M+ 410 m/e; 18,19,20-trinor-17-cyklohexyl-16,l6~difluor-13,l4-dehydro- I -PGFZQ, M* 428 mye; [a]D = +22; 18,19,20-trinor-17-fenyl-16(R,S)-fluor-13,14-dehydro-PGP M* 404 mye; [a]D = +26,2; l8,l9,20-trinor-17-fenyl-16,16-difluor-13,14-dehydro-PGFZG, M* 422 mye; [a]D = +19; l8,l9,20-trinor-16(R,S)-fluor-17-(4'-fluor)-fenyl-13,l4-dehydro- -PGF2a, mf 422 m/e; [a1D = +1s,s; l8,l9,20-trinor-l6(R,S)-fluor~l7-(3'-klor)-fenyl-l3,l4-dehydro- -PGFZQ, M* 440, 438 m/Q; [a]D = +1s,1; l8,l9,20-trínor-16(R,S)-fluor-l6-(3'-trifluormetyl)-fenyl-13,14- -dehydro-PGFZQ, M* 472 m/e, [a]D = +16,3. 2a' EXEMPEL 5 En lösning av 0,37 g 18,19,20-trinor-17-cyklohexyl-16(R,S)- -fluor-PGF2Qfll,15-bis-THP-eter 1 10 ml aceton kyldes till -l5°C 29 och 0,9 ml Jones reagens tillsattes. Blandningen hölls vid -10 till -l2°C under 30 min, varefter den späddes med 70 ml bensen och tvättades upprepade gånger med mättad vattenlösning av ammo- niumsulfat till neutralitet (10 x 5 ml). Därpå torkades den över natriumsulfat och indunstades till torrhet. * Den råa reaktionsprodukten löstes 1 60 ml aceton och samman- fördes med 80 ml av en vattenhaltig 0,ln natriumoxalatlösning.
Denna blandning hölls vid 40°C i 10 h. Acetonen avdunstades under vakuum och vattenfasen extraherades med eter. De kombinerade orga- niska extrakten tvättades till neutralitet, torkades och indunsta- des till torrhet. Återstoden kromatograferades på syratvättad silikagel och eluerades med metylenklorid-etylacetat för att ge 0,2 g 18,19,20-trinor-17-cyklohexyl-16(R,S)-fluor-PGE2, ¿¶L]B = -47,s°, ¿E_7365° = -291° (ston).
Med användning av det ovan angivna förfarandet och utgående från föreningar,som framställts såsom beskrivits i exemplen 1, 2 och 3,erhölls nedanstående PGE2-derivat i form av 1l,l5-bis-ace- taler med de nedan angivna värdena för [u]D (c=l, EtOH), efter oxidation med Jones reagens och efterföljande deacetalisering. 18,l9,20-trinor-l7-cyklopentyl-16(R,S)-fluor-PGE2, M+ 396 M+ -2H2O 360 m/e; [a]D = -39,2; 18,19,2O-trinor-17-cyklopentyl-16,l6-difluor-PGE2, M+ -2H2O 378 m/e; taln = fav; l8,l9,20-trinor-l7-cyklohexyl-16(R,S)-PGE2,[a]D = -47,8,och de enskilda l6S-, [a]D = -59,2, och l6R-isomererna, [a]D = -39,6, M* -zuzo 374 m/e; 18,19,20-trinor-l7-cyklohexyl-16,16-difluor-PGE = 392 m/e;.[a1D = -37,9; l3,l4-dehydro-16(R,S)-fluor-PGE2, [a]D = -3,60 (EtOH), M+ -2H2O = 332 mye; 13,14-dehydro-l6S-metyl-16R-fluor-PGE2,[u]D = -l7,2,och dess 16R-metyl-l6S-fluor-isomer, IGID = -12,5, M+ -2H2O = 346 m/e; 13,14-dehyaro-16,16-aifluor-PGE2, M* = sas M* -zazo = :so m/e; [a1D = -18,7; ' 13:14'd9hYdro-16(R,S)'ïluor-20-metyl-PGE2, M+ -2H20 [u]D = -6,7: + 2, M -znzo 346 m/e; CO o-PGE2, M* -7 CH ef» ñß 30 13,14-dehydro-165-fluor-16R,20-dimetyl-PGE2, [GID = -5,7 och -15, M+ -2920 = 360 m/e; 400 m/e; dess l6S-metyl-l6R-fluor-isomer, [alm 13,14-aehyaro-16,16-aifluor-20-metyl-PGE2, M* [a]D = -9,8; 13,14-dehydro-16(R,S)-fluor-20-etyl-PGE2, [a1D = -7,1; l3,14-dehydro-16,l6-difluor-20-etyl-PGE2, = 396 M* -zfizo = 378 m/e; [alu = -9,2; 18,19,20-trinor-17-cyklopentyl-16(R,S)-fluor-l3,l4-dehydro- -PGEZ, M? -znzo = ass m/e; [a1D = -22,5; 18,19,20-trinor-17-cyklopentyl-16,l6-difluor-13,l4-dehydro- -Pssz, M* -znzo = 316 m/e; taln = -13,7; 18,19,20-trinor-l7-cyklohexyl-16(R,S)ffluor-13,14-dehydro-PGE2, [u]D = 49,2; M* -2H o = 360 m/e; 2 M* = 414 M* -H o 2 och de enskilda l6S-fluor-, [u]D -33,5, och l6R-f1uorisomerer- na, [a]D = -59,6, M* -znzo = 372 m/e; 18,19,20-trinor-17-cyklohexyl-16,l6-difluor-13,14-dehydro-PGE2, M* -2320 = 390 mye; [a]D = -23; 18,19,20-trinor-17-fenyl-16(R,S)-fluor-13,14-dehydro-PGE2, * -zuzo 366 m/e, [a]D = -55,7; M 18,19,20-trinor-17-fenyl-16,16-difluor-13,l4-dehydro-PGE2, M -znzo = 384 m/e; [a1D -30,5; 18,l9,20-trinor-16(R,S)-fluor-17-(4'-fluor)-feny1-l3,l4-dehydro- -PGE2, M* -znzo 384 m/e; [a]D = -29,1, och l8,l9,20-trinor-16(R,S)-fluor-16-(3'-klor)-fenyl-l3,l4-dehydro- -2H2o = 402, 400 m/e; [a]D -21.
+ EXEMPEL 6 En lösning av 0,59 g 18,19,20-trinor-l7-cyklohexy1-16(R,S)- -fluor~PGE2-ll,15-bis-THP-eter i 80 ml aceton återflödeskokades med SO ml av en vattenhaltig 0,25n lösning av oxalsyra i 6 h. Äceto- nen avdrevs under vakuum och återstoden extraherades upprepade gånger med etyleter. De kombinerade eterextrakten tvättades med mättad vattenhaltig ammoniumsulfatlösning och fick avdunsta. Åter- stoden kromatograferades på en syratvättad silikagel och eluerades 79Û8642“7 31 med cyklohexan-etylacetat 80:20 för att ge 300 mg l8,l9,20-trinor- -17-cyklohexyl-16(R,SL-fluor-PGA2, M+ -H20 = 374 m/e och som bis-disilyleter, M+ = 536 m/e.
Med användning av det ovanangivna förfarandet och utgående från föreningar, som framställts såsom beskrivits 1 exempel 5, antingen i form av de fria alkoholerna eller av l1,l5-bis-THP- -etrar eller 11,15-bis-DIOX-etrar, framställdes följande föreningar: 18,19,zo-trinor-17-cykløpencyi-16(R,s)-fiüor-PGAZ, M* -H20 = 360 m/e; 18,19,20-trinor-17-cyklohexyl-16(R,S)-fluor-PGA2, M+ -H20 = 374 m/e; 13,14-aenyaro-16(R,s)-fiuor-PGAZ, M* -H20 = 332 m/e; 13,14-aehyaro-les-metyl-16R-fiuor-PGA2, M* -H20 = 346 m/e; 13,14-aenyaro-is,1s-aifiuor-PGAZ, M* -H20 = sso m/e; 13,14-denyaro-1s(R,s)-fiuor-20-metyl-PGAZ, MF -H20 = 346 m/e; 13,l4~dehydro-l6S-fluor-l6R,20-dimetyl-PGA2, M+ -H20 = 360 m/e; 13,14-dehydro-16,16-difluor-20-metyl-PGA2; M+ -H20 = 364 m/e; 13,14-aenyaro-16(R,s)-fluør-zo-ecyl-PGAZ; M* -azo = :so m/e; 13,14-dehydro~l6,16-difluor-20-etyl-PGA2; M+ -H20 = 378 m/e; 18,19,20-trinor-17-cyklopentyl-16(R,S)-fluor-l3,l4-dehydro- -PGA2, M* -H20 = 358 m/e; 18,19,20-trinor-17-cyklopentyl-16,l6-difluor-13,l4-dehydro- -PGA2; M* -H20 = 376 m/e; 18,19,20-trinor-l7-cyklohexyl-l6S-fluor-l3,14-dehydro-PGA2 och dess l6R-isomer, M+ -H20 = 372 m/e; _ ' 18,19,20-trinor-17-cyklohexyl-16,16-difluor-13,14-dehydro-PGA2, M* -H20 = 390 N/e; 18,19,20-trinor-17-fenyl-16(R,S)-fluor-13,14-dehydro-PGA2, M+ -H20 = 366 m/e och 18,19,20-trinor-17-fenyl-16,16-difluor-13,14-dehydro-PGA2, M* -nzo = 384 m/e.
ExsMæEL 7 Till en lösning av 0,58 g 18,19,20-trinor-l7-cyklohexyl-16- (R,S)-fluor-PGF2afl1,15-bis-THP-eter i 12 ml HMPA sattes 44 mg Na0H 7908642-7 32 löst i l ml vatten. Blandningen omrördes i 1 h. Sedan tillsattes 150 mg l-brompropan och pmröringen fortsattes i 12 h. Därpå till- sattes 25 ml vatten och blandningen extraherades med etyleter.
De kombinerade organiska faserna tvättades med mättad vattenlös- ning av ammoniumsulfat, torkades och indunstades till torrhet för att ge 600 mg 18,19,20-trinor-l7-cyklohexyl-16(R,S)-fluor-PGF2q- -ll,15-bis-THP-eter-n-propylester, [u]D = -4°. ' Genom detta förfarande och utgående från ll,l5-bis-acetal- etrarna,som beskrivits i exemplen 1, 2 och 3,och genom att istäl- let för 1-brompropan använda en annan halogenalkylförening (t ex metyljodid, etyljodid, brombutan, bromoktan,eller'bromdekan) framk ställdes metyl-, etyl-, butyl-, oktyl- och dekylestrarna av mot- svarande ll,l5-bis-acetaletrar, vilka sedan kunde deacetaliseras genom förfarandet enligt exempel 3 för att ge de fria hydroxi- _ estrarna.
Human 8 , Till en lösning av 0,6 g 18,19,20-trinor-17-cyklohexyl-16(R,S)- -fluor-PGF2a-ll,l5-bis-THP-eter-n-propylester i 15 ml vattenfri THF sattes 1,05 g trifenylfosfin och 0,79 g p-fenylbensoesyra.
Reaktionsblandningen hölls vid 20-22°C och omrördes medan en lös-' ning av 0,7 g etylazadikarboxylat i 6 ml THF tillsattes droppvis underen Szüzaperiod. Efter ytterligare 10 min indunstades blandningen till torrhet och återstoden togs upp i 75 ml etyleter, tvättades med en mättad vätekarbonatvattenlösning, därefter med vatten, och indunstades sedan till torrhet. Återstoden löstes i 25 ml aceton, och 18 ml 0,2n vattenhaltig oxalsyralösning tillsattes. Blandningen återflödeskokades i 30 min, koncentrerades under vakuum för att avlägsna acetonen, extraherades med etylacetat och den organiska fasen indunstades till torrhet. Återstoden kromatograferades på silikagel och eluerades först med cyklohexan-etyleter 6:4 och sedan med etyleter för att ge 0,5 g 18,19,20-trinor-l7-cyklohexyl-16(R,S)- -fluor-PGFZB-9-p-fenylbensoat-n-propylester, IQID = -l2°. En lös- ning av denna förening i 10 ml vattenfri propanol behandlades med 140 mg vattenfritt kaliumkarbonat och blandningen återflödes- kokades i 1,5 h. Därpå neutraliserades den och lösningsmedlet avdunstades, varefter återstoden fördelades mellan metylenklorid 7908642-7 33 och vatten. Den organiska fasen torkades och indunstades till- torrhet, varefter återstoden kromatograferades på silikagel och eluerades först med etyleter och därefter med etyleter-etylacetat 1:1. Utbytet var 340 mg 18,19,20-trinor-17-cyklohexyl-16(R,S)- -fl uor-PGFzß-n-propylester , M+ i en 8:2 blandning av metanol och vatten, och 215 mg kaliumkarbo- nat tillsattes. Blandningen återflödeskokades i 1 h. Efter av- dunstning av lösningsmedlet togs återstoden upp i vatten, sur- gjordes till pH 4,5 och extraherades med etylacetat. Efter av- dunstning av den organiska fasen erhölls 280 mg l8,l9,20-trinor- -17-cyklohexyl-16(R,S)-fluor-PGFZB, M+ = 412 m/e. Med användning av förfarandena enligt exemplen 7 och 8 samt utgående från föreningar, som framställts såsom beskrivits i exemplen 1, 2 och 3, framställdes följande föreningar som fria syror eller som alkylestrarz = 454 m/e. Denna förening löstes is,19,2o-trin°r-17-cyklapentyl-16(R,s)-f1u°r-Psrzß, M* sea m/e; is,19,zo-trinor-17-cyxiopentyl-16,1s-aifluør-Psrzß, M* 416 m/e; 18,19,zo-trinor-11-cykløhexyl-16(R,s)-fluor-PGPZB, M* 412 m/e; 18,19,20-trinor-17-cyklohexyl-16,l6-difluor-PGFZB, M+ 430 m/e; 13,14-aehyaro-16(R,s>-fiuor-Pcrzß, M* 370 m/e; 13,14-dehydro-l6S-metyl-l6R-fluor-PGF2B och dess l6R-metyl-16S- -fluorisomer, M+ 384 m/e; 13,14-aehyar0-1s,la-aifiuor-PGPZB, m* ses m/e; 13,14-aehyaro-16(R,s)-fluor-zo-metyi-Psrzß, M* 384 m/e; 13,14-dehydro-l6S-fluor-l6R,20-dimetyl-PGFZB och dess 16S-metyl- -l6R-fluor-isomer, M+ 398 mYe; 13,14-dehydro-16,16-difluor-20-metyl-PGF2ß, M? 402 m/e; 13,14-dehydro-16(R,S)'fluor-20-etyl-PGFZB, M+ 398 m/e; 13,14-dehydro-16,16-diflüor-20-etyl-PGFZB, M+ 416 m/e; 18,19,20-trinor-l7-cyklopentyl-16(R,S)-fluor-l3,14-dehydro- -PGFZW M* 396 m/e; 18,19,20-trinor-17-cyklopentyl-16,16-difluor-13,l4-dehydro- -PGFZW m* 414 m/e; 18,19,20-trinor-l7-cyklohexyl-16(R,S)-fluor-l3,l4-dehydro- -PGFZB, Mf 410 m/e och 7993642-7 34 18,19,20-trinor-17-fenyl-16(R,S)-fluor-13,14-dehydro-PGFZB, M* 404 m/e.
EXEMPEL 9 Under inertgaSatFOSfär och i frånvaro av fukt samt under kon- stant omröring sattes till en suspension av 410 mg NaH (80 % disper- sion i mineralolja) i lO0 ml_vattenfri bensen droppvis en lösning av 3,82 g dimetoxi-¿2-oxo-3-fluor-4-cyklohexyl7-butylfosfonat i 10 ml vattenfri bensen. Blandningen omrördes 1 h, varefter en lösning av 2 g 2- uïß-formyl-ßa,Sa-dihydroxi-(Ba-p-fenylbensoatly-lu-cyklo- pentyll-ättiksyra-1,5-7-lakton i vattenfri bensen tillsattes allt på en gång. Sedan omrördes i 15 min och därefter tillsattes 100 ml av en mättad vattenlösning av monobasiskt natriumfosfat, varefter den organiska fasen separerades, tvättades till neutralitet, torka- des och indunstades till torrhet. Återstoden kromatograferades på silikagel och eluerades med cyklohexan-etylacetat8:2 för att ge 2,1 g 2-[3a,5u-dihydroxi-(3a-p-fenylbensoat)-2B-¿§-keto-4-fluor-5-cyklo- hexyl-trans-l-pentenyl7-la-cyklopenty1}-ättiksyra-l,5-Y-lakton, smp 127-129°c. - EXEMPEL 10 Till en suspension av 410 mg NaH (80 % dispersion i mineral- olja) i 140 ml vattenfri THF sattes droppvis en lösning av 3,82 g dimetyl-¿§-oxo-3(R,S)-fluor-cyklohexyl7-butyl-fosfonat i 10 ml THF. Därpå omrördes i l h tills vätgas ej längre utvecklades. Sedan tillsattes 2,432 g N-brom-succinimid allt på en gång. Därefter om- rördes 15 min och sedan tillsattes en lösning av 2 g 2-{¿§B-formyl- -3u,5u-dihydroxi-(3a-p-fenylbensoat¿7-la-cyklopentyl}-ättiksyra- -1,5-Y-lakton i THF. Blandningen omrördes i l h, varefter den späd- des med 200 ml av en 6 % vattenlösning av monobasiskt natriumfos- fat. Den organiska fasen separerades, tvättades till neutralitet, torkades och indunstades till torrhet. Efter kromatografi på en silikagelkolonn erhölls 1,9 g 2-{3a,5u-dihydroxi-(3a-p-fenylbensoat)- -28-ÄÉ-brom-3-keto-4(R,S)-fluor-S-cyklohexyl-trans-l-pentenyl7-1u- -cyklopentyl}-ättiksyra-1,5-y-lakton, M* 584, 582 m/e.
Genom att följa förfarandena enligt exemplen 9 och 10 er- hölls följande syra-1,5-y-laktoner: 79Û3642'7 35 2-{3a,5urdihydroxi-(3ufp-fenylbensoat)-25-[3-keto-4(R,S)-f1uor- -5-cyklopentyl-trans-l-pentenyfl-lafcyklopentyl}-ättiksyra-1,5- -v-laktolh M+ 49o m/e; 2-{3a,5ardihydroxí-(3urp-fenylbensoat)-2B-[3-keto-4,4-difluor- -5-cyklopentyl-trans-1-pentenyl]~lu-cyklopentyl}-ättiksyra-l,5- -Y-lakton, M+ 508 m/e; 2-{3a,5owdihydroxi-(3afp-fenylbensoat)-25-[3-keto-4(R,S)-f1uor- -5-cykløhexyí-trans-llpentehyl]-lurcyklopentyl}-ättiksyra-1,5- -y-laktøn, M 504 m/e; 2-{3a,5afdihydroxi-(3ufp-fenylbensoat)-2B-[3-keto-4,4-dif1uor- -5-cyklohexyl-trans-1-pentenyl]-larcyklopentyl}-ättiksyra-1,5- -v-lakcøn, m* 522 m/e; ' 2-{3a,5afdihydroxi-(3a-p-fenylbensoat)-26-[2-brom-3-keto-4(R,S)- -fluor-trans-1-oktenylI-la-cyk1openty1}-ättiksyra-1,5-7-lakton, m* 544, 542 m/e; ' 2-{3a,5ardihydroxi-(3a-p-fenylbensoat)-2B-[2-bromr3-keto-4,4-di- fluor-trans-1-oktenyl1-lurcyklopçntyl}-ättiksyra-1,5-Y-lakton, m* 552, sso m/e; 2-{3a,5ardihydroxi-(3crp-fenylbensoat)-2B-[2-bromr3-keto-4S- -metyl-4R-fluor-trans-1-oktenyl]-1ufcyk1opentyl}-ättiksyra-1,S- -Y-lakton och dess 4R-metyl-48-fluor-isomer, M+ 558, 556 m/e; 2-{3a,Surdihydroxi-(3a~p-fenylbensoat)-2ß-[2-brom-3-keto-4(R,S)- ~f1u0r-tranS-l-nonenylI-la-cyklopentyl}-ättiksyra-1,5-Y-lakton, m* 558, 556 m/e; 2~{3a,5afdihydroxi-(3afp-fenylbensoat)-2B-[2-brom-3-keto-4S- -fluor-4R-metyl-trans-1-nonenyl]-lufcyk1cpentyl}-ättiksyra-1,5-y- -lakton och dess 48-metyl-4R-fluor-isomer, Mf 572, 570 m/e; 2-{3a,5a-dihydroxi-(3ufp-fenylbensoat)-2ß-[2-brom-3-keto-4,4- -difluír-trans-1-nonenyl]-la-cyklopentyl}-ättiksyra-1,5-Y-1ak- con, M 516, 514 m/e; 5 2-{3u,5urdihydroxi-(3urp-fenylbensoat)-2ß-[2-brom-3-keto-4- (R,S)-flu0í-trans-1-dekenyl]-10fcyklopentyl}-ättiksyra-1,5-y- -1akton, M 572, 57o m/e; 7908642-7 se 2-{3a,5uräihydroxi-(3arp-fenylbensoat)-2B-[2-bromr3-keto-4,4- -di fluor-- trans-l-dekenyl] - lcx-cyklopentyl } -ättiksyra- 1 , 5-7- -lakton, M* sso, sas m/e; 2-{3u,5afdihydroxi-(3ufp-fenylbensoat)-2ß-[2-brom-3-keto-4- -(R,S)-fluor-5-cyklopentyl-trans-1-penteny1]-1arcyklopenty1}- -ättiksyra-1,5-Y-laktøn, M* s7ø, sea m/e; 2-{3a,5ardihydroxi-(3a-p-fenylbensoat)-2B-[2-brom-3-keto-4,4- -difluor-5-cyklopentyl-trans-1-pentenyl]-la~cyklopentyl}~ättik- syra-1,5-y-lakcon, M* sas, ses m/e; 2-{3a,5ardihydroxi-(3qrp-fenylbensoat)-2ß-[2-brøm-3-keto- -4(R,S)-fluor-cyklohexy;-trans-1-pentenyl1-lufcyklopenty1}- -ättiksyra-1,5-y-lakton och de enskilda 4Rf-och 4S-isomererna, M+ 584, 582 m/e; 2-{3a,5urdibydroxí-(3ufp-fenylbensóat)-2B-[2-brom-3-keto-4,4- -dif1uør-5-cyklohexyl-trans-1-pentenyl]-lurcyklopentyl}-ättik- syra-1,5-y-lakton, M+ 602, 600 m/e; 2-{3a,Surdihydroxi-(3a-p-fenylbensøat)-2ß-[2-bromr3-keto- -4(R,S)-fluør-5-fenyl-trans-1-pentenyl]-lorcyklopenty1}-ättik- syra-1,5-Y-laktøn, M+ 578, 576 m/e; 2-{3a,sqfaihyar°xi-(sqfp-fenylbensoat)-2ßlIz-brom-3-ket°- -4,4-difluor-5-fenyl-träns-1-pentenyl1-lu~cyk1øpentyl}-ättik- syra-1,5-Y-lakton, M* 596, 594 m/Q; 2f{3a,5afdihydroxi-(3a-p-fenylbensoat)-2ß'[2~brom-3-ketoÉ4- (R,S)-fluør-5-(4'-fluør)-fenyl-trans-1-pentenyl]-la-cyklo- penty1}-ättiksyra-1,s-Y-lakton, MT see, 594 m/e; 2-{3a,5urdihydroxi-(3orp-fenylbensoat)-2ß-[2-brom-3-keto- -4(R,S)-fluor-5-(3'-klor)-fenyl-trans-1-pentenyll-larcyk1o- penfiyl}-ättiksyra-1,s-v-lakton, M* 614, 612, 61o mye; een 2-{3a,5urdihydroxí-(3u-p-fenylbensoat)~2B-[2-brom-3-keto- -4-(R,S)-fluor-5-(3'-trifluormetyl)-fenyl-trans-l-pentenyl]- -lufcyklopentyl}-ättiksyra-1,5-Y-lakton, M* 646, 644 m/e. 7908642-7 37 EXEMPEL ll 2,03 g 2-{3a,safainydr0x1-(sa-p-fenylbensóat)-2ß-[3-keto- -4(R,S)-fluor-5-cyklohexy1-trans-1-pentenyl1-la-cyklopentyl}- -ättiksyra-1,5-V-lakton löstes i 120 ml av en 5:1 blandning av vattenfri etyleter:DM, och droppvis under omröring tillsattes 280 ml av en 0,07M lösning av Zn(BH4)2 1 etyleter, vid rumstempe- ratur. Blandningen omrördes 30 min, varefter 40 ml av en mättad vattenlösning och därpå 55 ml 2n HZSO4 tillsattes. Den organiska fasen avskildes och tvättades till neutralitet, varefter den tor- kades och indunstades till torrhet. återstoden kromatograferades på en silikagelkolonn och eluerades med metylenklorid-eter 9:1. Sä- lunda erhölls 1,18 g 2*{3u,5a-dihydroxi-(Bofp-fenylbensoat)-28- -[(3S)~3-hydroxi-4(R,S)-fluor-5-cyklohexyl-trans-l-pentenyl]-lur -cyklopentyl}-ättiksyra-l,5-y-lakton Mf 506 m/e och 780 mg 2-{3a,5ordihydroxi-(3ufp-fenylbensoat)-Zß-[(3R)~3-hydroxi-4(R,S)- -fluor-5-cyklohexyl-trans-l-pentenyl1-lcfcyklopentyl}-ättiksyra- -1,5-y-lakton, smp 116-11s°c, Pain = -1øs° (cnc13).
Exarmzt. 12 1,18 g 2{3u,5a-dihydroxi-(3a-Q-fenylbensoat)-28-ÅIÉS)-3-hydroxie -4(R,S)~fluor-5-cyklohexyl-trans-l-pentenyi7-1a-cyklopentyl}-ättik- syra-1,5-Y-laktion löstes i 60 ml vattenfri metanol. 360 mg vat- tenfritt KZCO3 tillsattes,varefter blandningen omrördes i 4 h.
Därpå späddes med en mättad lösning av monobasiskt natriumfosfat och filtrerades. Filtratet koncentrerades till en liten volym, togs upp i vatten och extraherades med etylacetat. De kombinerade organiska faserna tvättades till neutralitet, torkades och indunsta~ des till torrhet. Återstoden kromatograferades på silikagel och eluerades med en blandning av oyklohexan och etylacetat.
Sålunda erhölls 750 mg 2- 3u,5a-dihydroxi-26-ÅTBS)-3-hydroxi- -4(R,S)-fluor-5-cyklohexyl-trans-l-pentenyi7-la-cyklopentyl}- -ättiksyra-1,5-v-lakton, M* 326 M* -H20 aos m/e.
EXEMPEL 13 310 mg 2-{su,sa-ainyaroxi-za-¿jäs)-3-nyaroxi-4 -5-cyklohexyl-trans-l-pentenylyela-cyklopentyl]-ättiksyra-l,S-y- 7998642-7 38 -lakton löstes i 50 ml vattenfri bensen. Därpå tillsattes 2 mg p-toluensulfonsyra och 0,3 ml 1,2-dihydropyran. Blandningen fick stå vid rumstemperatur i 4 h, varefter den tvättades med 3 % vattenhaltig kaliumkarbonat och med vatten till neutralitet. Sedan torkades och indunstades. Sålunda erhölls 560 mg 2-{3a,5a-dihydroxi- -(3a-THP-eter)-2B-¿T3S)-3-hydroxi-(3-THP-eter)-4(R,S)-fluor-5-cyklo- hexyl-trans-1-pentenyl]-la-cyklopentyl}-âttiksyra-1,5-Y-lakton, n* 494 m/e. - ExEnPEL 14 4eo mg 2-{ zmsu-aihyroxi- (sa-ænP-eter) -zß-[as ) -s-nyaroxi- (s- -THP-eter)-4(R,S)-fluor-5-cyklohexyl-trans-l-pentenyl7-la-cyklopentjl- -ättiksyra-1,5-Y-lakton löstes i 20 ml vattenfri toluen. Denna lös- ning kyldes till -70°C och hölls vid temperaturer som inte överskred -60°C medan en lösning av 7,21 % DIBA i toluen tillsattes droppvís.
När allt hade tillsats omrördes blandningen i ytterligare 30 min.
Därpå tillsattes 3,2 ml 2M isopropanol i vattenfri toluen och tempe- raturen fick stiga till OOC, varefter 2 ml vatten tillsattes. Om- röringen fortsattes i.ca 20.min,varefter 500 mg celite och 1,0 g vattenfritt natriumsulfat tillsattes. Sedan filtrerades och filtra- tet indunstades för att ge 400 mg 2-{3u,5a-dihydroxi-(3-THP-eter)- -2ß-¿K3S)-3-hydroxi-(3-THP-eter)-4(R,S)-fluor-5-cyklohexyl-trans-l- -pentenyl1-lorcyklopentyl}-etanal-l,S-Y-laktol, M+ -H20 = 41s m/e.
Genom att följa förfarandena enligt exemplen ll-13 och ut- gående från föreningar, som framställts enligt förfarandena i exemplen 9 och 10, erhölls följande föreningar (antingen som bis-THP-etrar eller som bis-DIOX-etrar): 2-{3a,5a-dihydroxi-25-[(38)-3-hydroxi-4(R,S)-fluor-5-cyklopen- tyl-trans-1-pentenyl]-la-cyklopentyl}-etanal-Y-laktol, M+ -H20 = 464 m/e som THP-eter; 2-{3a,5a-dihydroxi-2ß-[(35)-3-hydroxi-4,4-difluor-5-cyklopentyl- -trans-l-pentenyll-la-cyklopentyl}-etanal-Y-laktol, M+ -H20 = 482 som TH?-eter; 2-{3a,5u-dihydroxi-25-I(35)-3-hydroxi-4(R,S)-fluor-5-cyk1ohexy1- 79os642~7 39 -trans-1-pentenyl]-la-cyklopenty1}-etanal-y-laktol och de enskilda 48- och 4R-isomererna, M+ -H20 = 478 m/e som THP-eter; 2-{3a,5ardihydroxi-2ß-[(38)~3-hydroxi-4,4-difluor-5-cyklohexyl- -trans-l-pentenyl]-lafcyklopenty1}-etanal-Y-laktol, M+ -H20 = 500 m/e som DIOX-eter; 2-{3u,5a-dihydroxi-2B-[2-brom-(35)-3-hydroxi-4(R,S)-fluor-trans- -l-oktenyll-la-cyklopentyl}-etanal-Y-laktol, M+ -H20 518, 516 “Ye som THP-eter, 2-{3a,5afdihydroxi-2B-[2-brom-(3S)-3-hyäroxi-4S-mety1-4R-f1uor- -trans-1-oktenylI-lurcyklopentyl}-etanal-y-laktol och 4S-f1uor- -4R-metyl-isomeren, NÜ'-H20 532, 530 m/e som THP-eter; 2-{ Ba, Sa-dihydroxi-Z B- IZ-brom- (35) -3-hydroxi-4, d-difluor-trans- -l-oktonyl]-lo-oyklopsncyn-stsnal-y-laktol, m* -Hzo 540, saa “Ye som DIOX-eter; - 2-{3a,5urdihydroxi-2B-[2-brom-(35)-3-hydroxi-4(R,S)-f1uor- -trans-1-nonenyl]~larcyklopenty1}-etanal-7-laktol, M+ -H20 sas, 534 m/o som oIox-ecor; 2-{3a,5urdihydroxi-2ß-[2-brom~(3S)-3-hydroxi-4S-fluor-4R-mety1- -trans-l-nonenyl]-la-cyklopentyl}-etanal-V-laktol och 4S-mety1- -4Rrfluorisomeren, M+ -H20 = 546, 544 m/e som THP-eter; 2-{3a,5a~dihydroxi-2B-[2-brom-(3S)-3-hydroxi-4,4-dif1uor-trans- -1-nonenyl]-la-cyklopentyl}-etanal-Y-laktol, M+ -H20 = 550, 548 m/e som THP-eter; I 2-{3a,5afdihydroxi-2B-[2-brom-(38)-3-hydroxi-4(R,S)-f1uor-trans- -l-dekenyl]-la-cyklopenty1}-etanal-Y-laktol, M+ -H20 = 546, 544 m/e som THP-eter; 2-{3a,5afdihydroxi-2ß-[2-brom-(3S)-3-hydroxí-4,4-difluor-trans- ~1-aoxony1J-m-oyklopontyn-otanal-y-aaktol, u* -azo = 564, 562 m/e som THP-eter; ' z-í so, so-ainyaroxi-z ß- lz-brom- (ss) -s-hyaroxi-fz (ms) -f1 nor-s- -cyklopentyl-trans-1-pentenylI-1urcyk1opentyl}-etanal-Y-laktol, M* -Hzo = 544, 542 m/s som Tap-stor; 2-{3a,5ardihydroxi-2ß-[2-brom-(38)-3-hydroxi-4,4-dif1uor-S- -cyk1opentyl-trans-la-pentenyl]-lcrcyklopentyl}-etanal-Y-laktol, n* -nzo = 562, sso m/o som Tas-stor; 7908642-7 40 2-{3a,5ordihydroxi-2B-[2-brom-(35)-3~hydroxi-4(R,S)-fluor- -5-cyklohexyl-transdspentenyl1-lafcyklopentyl}-etanal-Y-laktol och de enskilda 48- och 4R-isomererna, M+ -H20 = 558, 556 m/e som THP-eter; 2~{3a,Sardihydroxi-26-[2-bromr(35)-3-hydroxi~4,4-difluor-5- -cyklohexyl-trans-1-pentenyll-lcfcyklopentyl1-etanal-y-laktol, M+ -H20 = 580, 578 m/e som DIOX-eter; 2-{3a,5ardihydroxi-2B-[2-brom-(3S)-3-hydroxi-4(R,S)~fluor-5- -fenyl-trans-l-pentenyl]-lafcyklopentyl1-etanal-Y-laktol, M+ -H20 = S52, 550m/e som THP-eter; 2-{3a,5afdihydroxí-2ß-[2-bromr(3S)-3-hydroxi-4,4-difluor-5- -fenyl-trans-l-pentenyl]-larcyklopentyl}-etanal-Y-laktol, M* -H20 = 570, 568 “Ye sem THP-ecer; 2-{3a,5afdihydroxi-2ß-[2-brom-(3S)-3-hydroxi-4(R,S)-f1uor-5- -(4'-fluor)~fenyl-trans-l-pentenyl]-lafcyklopentyl}-etana1-Y- -laktol, M+-H20 = 570, 568 “Ye som THP-eter; 2-{3a,5afdihydroxi-2ß-[2-brom-(38)-3-hydroxi-4(R,S)-fluor-5- -(3'-klor)-fenyl-trans-l-pentenyl]-lufcyklopentyl}-etanal-Y- -laktøl, M* -H20 = ses, ses, 584 m/e som Tap-eter och 2-{3a,5ordihydroxi-2B-[2-brom-(35)-3-hydroxí-4(R,S)-fluor-5- -(3'-trifluormetyl)-fenyl-trans-l-penteny1]-larcyklopentyl}- -etanal-Y-laktol, M+ -H20 = 620, 618 m/e som THP-eter.
Dessa föreningar kan deacetaliseras såsom visas i följande exempel (vare sig de är bis-THP-etrar eller bis-DIOX-etrar). sgàmænfl 15 0,5 g 2-{3a,5a-dihydroxi-(3a-THP-eter)-2B-(38)-3-hydroxi- -(3-THP-eter)-4(R,S)-fluor-5-cyklohexyl-trans-l-pentenyl7F1a-cyklo- pentyl}-etanal-Y-laktol i 10 ml aceton behandlades med S ml O,25n vattenhaltig oxalsyra och återflödeskokades i 90 min. Lösningsmedf let avdunstades under vakuum och vattenfasen extraherades med etyl- acetat. De kombinerade organiska extrakten tvättades med mättad vattenlösning av ammoniumsulfat, torkades och indunstades till torr- het. Återstoden kromatograferades på silikagel och eluerades med etylacetat för att ge 320 mg 2-{3u,Su-dihydroxi-28-¿T3S)-3-hydroxi- 7908642-7 41 -4(R,S)-fluor-5-cyklohexyl-trans-l-pentenyl7-la-cyklopentyl}-etanal- -Y-lekeel, vf = 328 M* -H20 = 310 mye.
EXEMPEL 16 0,18 g z-fsense-ainyarexi-(se-p-fenyibeneeet)-2ß-¿ïs1z)-3- -hydroxi-48-fluor-5-cyklohexyl-trans-l-pentenyl7?la-cyk1opentyl}-- -ättiksyra-1,5-Y-lakton i 25 ml vattenfri metanol bringades att reagera under 2 h vid rumstemperatur med 150 mg vattenfritt K2C03.
Därpå neutraliserades blandningen och behandlades med Amberlite IR 120 harts (H+), filtrerades och filtratet indunstades till torrhet. Återstoden togs upp i 10 ml dikloretan och behandlades med 0,8 ml 2,3-dihydropyran samt 4 mg p-toluensulfonsyra. Efter 2 h vid rums- temperatur tillsattes O,3 ml pyridin och blandningen indunstades till torrhet för att ge 0,9 g 2-{3u,5a-dihydroxi-(3d-THP-eter)-2B- -¿T3R)*3-hydroxi-(3-THP-eter)-48-fluor-5-cyklohexyl-trans-1-pentenyl7Ä -lurcyklopentyl}-ättiksyra-1,5-y-lakton, M+ 494 m/e. Denna löstes i 10 ml toluen, kyldes till -60°C och behandlades under kvävgas- atmosfär med 6,5 m1 man (man 1 teiuen) . after so min vid -so°c förstördes överskottet reagens med 7 ml av en 2M lösning av isopropanol i toluen för att ge 0,88 g 2-{3a,5dfdihydroxi-(3af -THP-eter)-2ß-[(3R)-3-hydroxi-(3-THP)-48-fluor-5-cyklohexyl-trans- -l-pentenyll-la-cyklopentyl1-etanal-1,5-Y-laktol, M+ -H20 478 m/e. Denna förening bringades sedan att reagera enligt förfaran- det i exemplet l med yliden, som härstammade från 0,92 g NaH och 6,7 g trifenyl-(4-karhoxi-butyl)-fosfoniumbromid i 20 ml DMSO, för att ge 0,96 g 18,19,20-trinor-l7-cyklohexyl-l6S-f1uor-l5- -epi-PGF2qfll,15-bis-THP-eter, M+ 580 m/e. Denna förening deace- taliserades i aceton med vattenhaltig oxalsyra, såsom beskrivits i exempel 3, för att ge 18,19,20-trinor-17-cyklohexyl-l6S-fluor- -is-epi-pcrza, [din = +4,s° (meon).
På analogt sätt, genom oxidation av ll,lS-bis-tetrahydropyra- nyl-eterderivaten med Jones reagens, i enlighet med förfarandet i exempel 5, efterföljt av deacetalisering, erhölls 18,l9,20-trinor- -iv-eyklehexyi-les-fiuer-is-epi-Pcrz, ¿E_7D = -s3,2°, ¿E_7365e = -32s° (atom. 7908642-7 42 EXBMPEL 17 8 ml O,2n oxalsyra sattes till en lösning av 380 mg l8,l9,20- -trinor-l7-cyklohexyl-16(R,S)-fluor-l3,14-dehydro-PGF2afll,l5-bis- -THP-eter, [a]D = +9°, [a]365o = +l02° (aceton) i 10 ml aceton.
Efter 12 h vid 38°C avdunstades acetonen under vakuum och återstoden extraherades med etyleter. De organiska extrakten indunstades till torrhet och återstoden kromatograferades på silikagel samt eluerades med 50:50 metylenklorid:etylacetat för att ge 120 mg l8,l9,20-tri- nor-17-cyklohexyl-16(S,R)-fluor-13,l4-dehydro-PGF2a, [GID = +38° (EtOH).
EXEMPEL 18 0,65 g 18,19,20-trinor-17-cyklohexyl-16(S,R)-fluor-13,l4- -dehydro-PGFZQ-ll,15-bis~THP-eter löstes i 20 ml aceton. Lösningen kyldes till -l5°C och 1,3 ml Jones reagens tillsattes. Efter 15 min späddes blandningen med l00 ml bensen och tvättades till neutrali- tet med 20 % ammoniumsulfatlösning. Sedan torkades över natrium- sulfat och indunstades till torrhet för att ge 0,52 g l8,l9,20- -trinor-17-cyklohexyl-16(S,R)-fluor-13,14-dehydro-PGE2-ll,l5-bis- -THP-eter, [a]D = -23° (aceton). Denna förening löstes i 15 ml aceton och l2 ml 0,ln oxalsyra tillsattes, varefter blandningen fick stå i 12 h vid 37°C. Acetonen avdestillerades under vakuum och återstoden extraherades med etylacetat, varefter etylacetatextrak- ten indunstades till torrhet. Återstoden (O,39 g) kromatograferades på 12 g silikagel och eluerades med metylenklorid-etylacetat (80:20) för att ge 0,2 g 18,19,20-trinor-17-cyklohexyl-16(R,S)-fluor-l3,l4- -aehydro-PGE2, {a]D = -6,2° (ston). ' EXEMPEL 19 I frånvaro av fukt och under kvävgasatmosfär sattes till en uppslamning av 1,413 g NaH (80 % dispersion i mineralolja) i 250 ml torr bensen droppvis 13,21 g 2-oxo-3(R,S)-fluor-4-cyklo- hexyl-butyldimetyl-fosfonat i 100 ml torr bensen. Efter omröring i 15 min tillsattes på en gång 8,41 g N-brom-succinimid, varefter 5 omröringen fortsattes i 15 min och en lösning av l6 g 2-{I2B- -formyl-3a,5ardihydroxi43urbensoat)1-la-cyklopentyl}-ättiksyra- -1,5-I-lakton i 50 ml torr bensen tillsattes. Blandningen omrör- des i llh och därpå idroppades 4 ml ättiksyra; den organiska fasen tvättades till neutralitet med vatten, torkades och lösningsmed- 79086 2-7 43 let avlägsnades för att ge 18,5 g av 2-{Ba,5ardihydroxi%3u- -bensoat)-2ß-[2~brom-3-oxo-4(R,S)-fluor-5-cyklohexyl-trans-l- -pentenyll-lgrcyklopenty1-ättiksyra-1,5-6-lakton.
Blandningen separerades med preparativ HPLC med användning av etylacetat, etyleter 60:40 på silikagel och 7,08 g av para- -2-{3d,5a-dihydroxi-(3a-bensoat)-26-[2-brom-3-oxo-4(S)-fluor- -5-cyklohexyl-trans-1-pentenyl}-ättiksyra-l,5-Xëlakton, [a]D = -36,2 (c = l CHCI3) samt 6,5 g av ren 2-{3a,5a-dihydroxi-(3a- -bensoat)-26-[2-brom-3-oxo-4(R)-fluor-5-cyklohexyl-trans-l-pente- nyl]-la-cyklopentyl}-ättiksyra-l,5-lakton, [a]D = -65,9 (c = 1 CHCI3) erhölls. i Genom att följa samma förfarande och utgående från 2-oxo- -3-fluor-heptyl-dimetyl-fosfonat uppsamlades och avskildes medelst preparativ HPLC 2-{3a,5a~dihydroxi-(3arbensoat)-2ß-[2- -brom-3~oxo-4(S)-fluor-trans-1-oktenyl]-lurcyklopentylj-ättiksyra- -l,5~ö3lakton, IQID = -43,5 (c = l CHCI3), och 2-{3g,5ardihydroxi- -(3a-bensoat)-2ß-[2-brom-3-oxo-4(R)-fluor-trans-1-oktenyl]-la- -cyklopentenylß-ättiksyra-1,5-K¿lakton, [a]D = -66,5° (c = 1 CHCl3).
EXEMPEL 20 En lösning av 2,64 g 2-oxo-3(R)-fluor-4-cyklohexyl-butyl- -dimetylfosfonat i 25 ml torr bensen droppades i en blandning av 0,283 g NaH (80 % dispersion i mineralolja) i 50 ml torr bensen under torr kvävgasatmosfär.
Blandningen omrördes i ca 20 min, varefter 1,685 g N-brom- succinimid tillsattes. Efter omröring i 15 min tillsattes en lösning av 3,2 g 2-{[2ß-formyl-3a,5a-dihydroxi-(3a-bensoat)1- -lufcyklopentylj-ättiksyra-1,5-X-lakton i 20 ml torr bensen. Lös- ningen omrördes i l h, varpå 0,8 ml ättiksyra idroppades och den organiska fasen tvättades till neutralitet med vatten, torkades och lösningsmedlet avlägsnades för att ge 3,65 g 2-{3a,5a-dihydroxi- -(3a-bensoat)~2ß-[2~brom-3-oxo-4(R)-fluor-5-cyklohexyl-trans-l- -pentenyl]-la-cyklopentylß-ättiksyra-1,5-K-lakton, [a]D = -65,9° (c = l CHCI3).
EXEMPEL 21 En lösning av 2-{3a,5ardihydroxi-(3a-bensoat)-2B-[2-brom- -3-oxo-4(R)-fluor-5-cyklohexyl-trans-l-pentenyl1-la-cyklopentyl}- v! 7908642-7 44 -ättiksyra-1,5-X-lakton (4,6 g) i 40 ml torr metanol kyldes till -25°C, varpå den droppades under omröring i en lösning av 0,89 g natriumborhydrid i 90 ml torr metanol kyld till -25°C; under indroppníngen hölls temperaturen mellan -20°C och -25°C.
Lösningen omrördes i 30 min under kylning vid -25°C, varpå 7 ml av en 20 % lösning av HZSO4 i metanol tillsattes.
Kylbadet avlägsnades och lösningen späddes med 100 ml mät- tad lösning av NaCl och 200 ml etylacetat. Den organiska fasen tvättades till neutralitet med vatten, torkades och indunstades till torrhet. En blandning av 4,5 g 2-[3a,5u-dihydroxi-(3a- -bensoat)-2B-[2-brom-3(R,S)-hydroxi-4(R)-fluor-5-cyklohexyl- -trans-l-pentenyll-la-cyklopentyl]-ättiksyra-l,5-X-lakton er- hölls; Blandningen separerades med preparativ HPLC och sålunda erhölls 2,36 g av ren 2-(3a,5a-dihydroxi-(3ufbensoat)-2ß-[2-brom- - 3 (R) -hydroxi- 4 (R) -fluor-S - cykldxeml-trans-l-pentenyl] -loc-cyklopentyl) - -ättiksyra-LS-K-lakton [oJD = -31,4 (c = 1 cHc13), NMR JHF 10 Hz motsvarande erytrostrukturen, samt l,l2 g 2-(3a,5a-di- hydroxi-(3ufbensoat)-2ß-[2-brom-3(S)-hydroxi-4(R)-fluor-5-cyklo- hexyl-trans-l-pentenyl]-la-cyklopentyl)-ättiksyra-1,5-ößlakton [a]D = -27,8 (c = l CHCI3), NMR JHF 18 Hz motsvarande treostruk- turen.
Med samma förfarande som ovan beskrivits och utgående från 2-{3a,5ufdihydroxi-(3a-bensoat)-2ß-[2-brom-3-oxo-4(S)-fluor-5- -cyklohexyl-trans-l-pentenyl]-la-cyklopentyl}ättiksyra-l,5-¥?lak- ton erhölls blandningen av 3 (R,S)-alkoholen. Blandningen separe- rades med vätskekromatografi (HPLC) och däreigenom erhölls ren 2-(3a,5a-dihydroxi-(3urbensoat)-2B-[2-brom-3(S)-hydroxi-4(S)- -fluor-5-cyklohexyl-trans-l-pentenyl]-la-cyklopentyl)-ättiksyra- -1,5-gllakton, amp sa-1oo°c, [a1D = -52,9 (C = 1 cHc13), NMR JHF 9 Hz motsvarande erytrostrukturen samt ren 3(R)-hydroxiepi- mer, smp 153-15s°c, [alu = -57 (C = 1 cHc13), NMR JHF 17 Hz mot- svarande treostrukturen.
Utgående från 2-{3a,sa»aihyarox1-(safbensoat)-2ß-[2-brom-3- -oxoÄ4(S)-fluor-trans-1-oktenyll~lurcyklopentyl}-ättiksyra-l,5- -Sílakton erhölls ren 2-{3a,Surdihydroxi-(3a-bensoat)-2B-[2-brom- -3(S)-hydroxi-4(S)-fluor-trans-l-oktenyl]-lafcyklopentyl}-ättik- syra-1,5-Uïlakton, [a]D = -45,4 (c = l CHCI3), NMR JHF 9 Hz mot- 7908642- 7 45 svarande erytroformen samt 2-{3a,5a>dihydroxi-(3a-bensoat)-2ß- -[2-brom-3(R)-hydroxi-4(S)-fluor-trans-1-oktenyl]-la-cyklopen- ty1}-ätuiksyra-1,5-X-laktøn laln = -52,2, NMR JHF 17 Hz motsva- rande treofihenhmænfcmhfnàx3-oxo-4(R)-fluorderivatet erhölls ren 2-{3a,5drdihydroxi-(3arbensoat)-26-[2-brom-3(R)-hydroxi-4(R)- -fluor-trans-1-oktenylI-la-cyk1opentyl}-ättiksyra-1,5-6-lakton [a]D = -29,2 (c = 1 CHCI3), NMR JHF ll Hz för erytro och 2-{3a,5ar -dihydroxi-(3a-bensoat)-2ß-[2-brom-3(S)-hydroxi-4(R)-fluor-trans- -l-oktenyl]-la-cyklopentylj-ättiksyra-1,5-ößlakton [a]D = -28,7 (c = 1 CHC13), NMR JHF 18 Hz motsvarande treoisomeren.
EXEMPEL 22 En lösning av 1,1 g 13,14-dehydro-18,l9,20-trinor-17-cyklo- hexyl-16(R)-fluor-15(S)-hydroxi-PGF2a des att reagera med 3 ml av en 1 M lösning av diazometan. Efter 10 min indunstades reaktionsblandningen tilltorfietoch metylestern renades genom preparativ kromatografi på silikagel med användning i 20 ml etyleter bringa- av etylacetat, hexan 60:40. Sålunda erhölls ren l3,l4-dehydro- -18,19,20-trinor-17-cyklohexyl-16(R)-fluor-15(S)-hydroxi-PGF2Gf -metylester (l,94 q), [QID = +l2,3 (c = l EtOH).
Genom att följa samma förfarande och utgående från de olika l5-hydroxi- och 16-fluor-epimererna erhölls de nedanstående metylestrarna: 13,14-dehydro-18,19,20-trinor-17-cyklohexyl-16(R)-fluor-15(R)- -hydroxi-PGF2qfmetylester, [a]D = +l7,5, (c = l EtOH), l3,14-dehydro~l8,19,20-trinor-17-cyklohexyl-16(S)-fluor-15(R)- -hydroxi-PGF2ufmetylester, [a]D = +38,3, (c = 1 Et0H), 13,14-dehydro-18,19,20-trinor-17-cyklohexyl-16(S)-fluor-15(S)- -hydroxi-Psvza-metylester, [a]D = +34,9, (c = 1 ston), och de motsvarande PGE2-analogerna: 13,14-dehydro-18,19,20-trinor-17-cyklohexyl-16(R)-fluor-15(S)- -hydroxi-PGE2-metylester, [u]D = -51,2, (c = l EtOH), I 13,14-dehydro-18,19,20-trinor-17-cyklohexy1~l6(R)-f1uor-15(R)- -hydroxi-PGE2~metylester, [a]D = -53,2 (c = 1 EtOH), 13,14-dehydro-18,19,20-trinor-17-cyklohexyl-16(S)-fluor-15(S)- -hydroxi-PGE2-metylester, [a]D = -40,7, (c = 1 EtOH), 13,14-dehydro-18,19,20-trinor-17-cyklohexy1-16(S)-f1nor-15(R)- 7908642-7 46 -hydroxi-PGE2-metylester, [a]D = -38, (c = 1 Et0H).
EXEMPEL 23 'nu en lösning av 13,14-aehyar°-1s,19,2o-tr1n°r-11-cyk1o- hexyl-16(R)-fluor-15(R,S)-hydroxi-PGFZQ (0,5l0 g) i 5 ml torr dimetylformamid sattes 0,12 ml metyljodid och 0,260 g torrt KZCO3.
Uppslamningen omrördes i 4 h, varpå den filtrerades och den organiska fasen späddes med 20 ml etyleter samt tvättades till neutralitet med vatten, torkades samt indunstades till torr- het. Den råa metylestern renades på silikagel med användning av preparativ HPLC i isokratisk process med etylacetat, hexan 60:40.
Sålunda erhölls 0,49 g av ren 13,14-dehydro-18,l9,20-trinor-17- -cyklohexyl-16(R)-fluor-15(R,S)-hydroxi-PGF2qfmetylester, [a]D = +l4,2 (c = l EtOH).
Genom att följa samma förfarande och utgå från l3,l4-dehydro- -18,19,20-trinor-17-cyklohexyl-16(S)-fluor-15(R,S)-hydroxi- -PGF2a erhölls 13,14-dehydro-18,19,20-trinor-17-cyklohexy1-16(S)- -fluor-l5(R,S)-hydroxi-PGF2afmetylester, [a]D = +37,6 (c = l EtOH).
Claims (1)
1. 7908642- 7 47 PATENTKRAV Optiskt aktiv eller racemisk fluor-prostaglandinförening till användning som luteolytískt och abortivt medel, k ä n- n e t e c k n a t därav, att den har formeln (I) RI _.52§.-"\______/\/\coo|z 9 (I) 10 'in \ f R; A\c/$-(CH2)n'-RZ 3 R4f'É R6 5 4 i vilken R är väte, en Cl-C12-alkylgrupp eller en katjon av en farmaceutiskt acceptabel bas; symbolen - - - - representerar en enkel- eller dubbelbindning, i vilken, när symbolen :_- - - är en dubbelbindning, R3 är en väteatom samt Rl och R2 bildar till- sammans en oxogrupp, medan, när symbolen - - - - är en enkel- bindning, R3 är hydroxi samt den ena av Rl och R2 är väte och den andra är hydroxi eller acyloxi eller R1 och Rá bildar till- sammans en oxogrupp; A är trans-CH=CH- eller -Cfç-; den ena av R4 och R5 är hydroxi och den andra är väte; R6 är väte, metyl eller fluor; n är noll eller ett heltal av l-6; R7 är, när A är trans-CH=CH-, en cykloalkylgrupp med 3-7 ringkolatomer, medan, när A är -CfC-, R7 är metyl, cykloalkyl med 3-7 ringkolatomer eller fenyl, osubstituerad eller valfritt substituerad med en eller flera substituenter valda bland halogen, Cl-C6-alkoxí och trihalogenmetyl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT21493/75A IT1049373B (it) | 1975-03-21 | 1975-03-21 | Fluoro prostaglandine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7908642L SE7908642L (sv) | 1979-10-18 |
| SE431090B true SE431090B (sv) | 1984-01-16 |
Family
ID=11182621
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7603431A SE427109B (sv) | 1975-03-21 | 1976-03-19 | Forfarande for framstellning av 16-fluorsubstituerade prostaglandinderivat |
| SE7908642A SE431090B (sv) | 1975-03-21 | 1979-10-18 | Optiskt aktiv eller racemisk fluor-prostaglandinforening till anvendning som luteolytiskt och abortivt medel |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7603431A SE427109B (sv) | 1975-03-21 | 1976-03-19 | Forfarande for framstellning av 16-fluorsubstituerade prostaglandinderivat |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS5921864B2 (sv) |
| CS (1) | CS191296B2 (sv) |
| CY (1) | CY956A (sv) |
| DK (1) | DK146593C (sv) |
| HK (1) | HK44978A (sv) |
| HU (1) | HU175729B (sv) |
| IL (1) | IL49208A (sv) |
| IT (1) | IT1049373B (sv) |
| KE (1) | KE2859A (sv) |
| MY (1) | MY7800358A (sv) |
| SE (2) | SE427109B (sv) |
| SU (1) | SU710516A3 (sv) |
| ZA (1) | ZA761611B (sv) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6072860A (ja) * | 1983-09-07 | 1985-04-24 | インデイアナ ユニバーシテイ フアウンデーシヨン | １２，１６‐ジフルオロプロスタグランジンｆ↓２‖化合物 |
| JPS60229814A (ja) * | 1984-04-27 | 1985-11-15 | Iseki & Co Ltd | 小型車輛における車輪の上下装置 |
| JPS62196619U (sv) * | 1986-06-02 | 1987-12-14 | ||
| US5449815A (en) * | 1991-04-22 | 1995-09-12 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Prostaglandin E1 analogues |
-
1975
- 1975-03-21 IT IT21493/75A patent/IT1049373B/it active
-
1976
- 1976-03-12 IL IL49208A patent/IL49208A/xx unknown
- 1976-03-16 ZA ZA761611A patent/ZA761611B/xx unknown
- 1976-03-17 DK DK116676A patent/DK146593C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-03-17 CS CS761740A patent/CS191296B2/cs unknown
- 1976-03-18 CY CY956A patent/CY956A/xx unknown
- 1976-03-19 SE SE7603431A patent/SE427109B/sv not_active IP Right Cessation
- 1976-03-19 HU HU76EA158A patent/HU175729B/hu unknown
- 1976-03-19 SU SU762336447A patent/SU710516A3/ru active
- 1976-03-22 JP JP51031179A patent/JPS5921864B2/ja not_active Expired
-
1978
- 1978-06-18 KE KE2859A patent/KE2859A/xx unknown
- 1978-08-10 HK HK449/78A patent/HK44978A/xx unknown
- 1978-12-30 MY MY358/78A patent/MY7800358A/xx unknown
-
1979
- 1979-10-18 SE SE7908642A patent/SE431090B/sv not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-01-18 JP JP59005843A patent/JPS6033826B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS191296B2 (en) | 1979-06-29 |
| HU175729B (hu) | 1980-10-28 |
| MY7800358A (en) | 1978-12-31 |
| SE7908642L (sv) | 1979-10-18 |
| IL49208A (en) | 1980-10-26 |
| SE427109B (sv) | 1983-03-07 |
| CY956A (en) | 1978-12-22 |
| KE2859A (en) | 1978-08-04 |
| JPS6033826B2 (ja) | 1985-08-05 |
| DK146593C (da) | 1984-04-30 |
| SU710516A3 (ru) | 1980-01-15 |
| JPS51118747A (en) | 1976-10-18 |
| SE7603431L (sv) | 1976-09-22 |
| ZA761611B (en) | 1977-03-30 |
| DK116676A (da) | 1976-09-22 |
| HK44978A (en) | 1978-08-18 |
| JPS5921864B2 (ja) | 1984-05-22 |
| JPS59144753A (ja) | 1984-08-18 |
| IL49208A0 (en) | 1976-05-31 |
| IT1049373B (it) | 1981-01-20 |
| DK146593B (da) | 1983-11-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2704933A1 (de) | Prostaglandin-analoga mit dreifachbindung zwischen c-13 und c-14 und verfahren zu ihrer herstellung | |
| CA1077473A (en) | 2-decarboxy-2-aminomethyl-prostaglandin analogs | |
| US4098805A (en) | 9-deoxy-9-methylene-pgf-type amides | |
| US4126754A (en) | 11-Deoxy-cis-4,5-didehydro-ω-aryl-PGE compounds | |
| US3767695A (en) | Prostaglandin e1, f1, and a1 analogs | |
| US4195183A (en) | ω-Nor-aromatic-13,14-dehydro-prostaglandins and process for their preparation | |
| US4490537A (en) | Enlarged-hetero-ring prostacyclin analogs | |
| US4626597A (en) | 16-fluoro-16,17-didehydro prostanoids and process for their preparation | |
| SE431090B (sv) | Optiskt aktiv eller racemisk fluor-prostaglandinforening till anvendning som luteolytiskt och abortivt medel | |
| US4035415A (en) | Omega-nor-cycloalkyl-13,14-dehydro-prostaglandins | |
| EP0107693A1 (en) | ANALOGUE COMPOUNDS OF 2,3,4-TRINOR-1,5-INTER-M-PHENYLENE-PROSTACYCLINE-I2, THEIR PREPARATION PROCESS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM. | |
| US4229585A (en) | Fluoro-prostaglandins | |
| US4118584A (en) | 9-Deoxy-9-methylene-16-phenyl-PGF compounds | |
| US4100192A (en) | Inter-phenylene-PG amides | |
| US4089896A (en) | 8,12-Diisoprostanoic acid derivatives | |
| US4018820A (en) | Chemical synthesis | |
| US4029693A (en) | 2A,2B-Dihomo-11-deoxy-17(substituted phenyl)-18,19,20-trinor-PGE2 compounds and their corresponding esters | |
| DE2606051A1 (de) | 2,2-difluor-prostaglandin-e, -f tief alpha, -f tief beta, -a und -b-analoga und verfahren zu deren herstellung | |
| US4490549A (en) | Enlarged-hetero-ring prostacyclin analogs | |
| CA1087178A (en) | 1,3-benzodioxan-prostandic acid derivatives and process for producing them | |
| US4175201A (en) | Chemical synthesis | |
| US4425359A (en) | Fluoro-prostaglandins and process for their preparation | |
| US4018803A (en) | 13,14-Didehydro-PG3 compounds | |
| US4212811A (en) | Bicyclic lactone intermediates | |
| US3810936A (en) | 2-formyl 3-oxygenated 5-oxycyclopen-taneheptanoic acids,esters corresponding and derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7908642-7 Effective date: 19890426 Format of ref document f/p: F |