DK146593B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af fluorprostaglandiner - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af fluorprostaglandiner Download PDFInfo
- Publication number
- DK146593B DK146593B DK116676AA DK116676A DK146593B DK 146593 B DK146593 B DK 146593B DK 116676A A DK116676A A DK 116676AA DK 116676 A DK116676 A DK 116676A DK 146593 B DK146593 B DK 146593B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- fluoro
- hydroxy
- ether
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 22
- -1 p-phenyl-benzoyl Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 7
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 5
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical class N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 3
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 3
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 230000001595 contractor effect Effects 0.000 description 3
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003529 luteolytic effect Effects 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 3
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 2
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJNCXCPHNRATIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromoazepan-2-one Chemical compound BrN1CCCCCC1=O GJNCXCPHNRATIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLQBSJQTCKVWTD-QPJJXVBHSA-N 13,14-Dihydro PGF2a Chemical compound CCCCCC(O)CCC1C(O)CC(O)C1C\C=C\CCCC(O)=O LLQBSJQTCKVWTD-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- QLVKECUOHNDWOI-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1,3,2$l^{5}-diazaphosphonan-2-amine Chemical compound NP1(=O)NCCCCCCN1 QLVKECUOHNDWOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWWGTVXESPTVOQ-UHFFFAOYSA-N [4-(2-fluoro-3-oxocyclohexyl)-4,4-dimethoxybutyl]phosphonic acid Chemical compound COC(CCCP(=O)(O)O)(C1CCCC(=O)C1F)OC SWWGTVXESPTVOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NALAEKOZRMRBKD-UHFFFAOYSA-M [Li+].P(OC)([O-])=O Chemical compound [Li+].P(OC)([O-])=O NALAEKOZRMRBKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- FGNLEIGUMSBZQP-UHFFFAOYSA-N cadaverine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCCCCN FGNLEIGUMSBZQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000009937 cyclo 3 Substances 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940085071 diethylstilbestrol 1 mg Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;pentane Chemical compound CCCCC.CCOCC DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 1
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000001457 metallic cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSPSCWZIJWKZKD-UHFFFAOYSA-N n-chloroacetamide Chemical compound CC(=O)NCl HSPSCWZIJWKZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/12—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
146593 i
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive eller racemiske fluorprostaglandiner med den almene formel (I): OR2 λ
£-N, s^VncOOR
/9 8 (lO (I)
Vid f *>' > ί 7 HO A^c^C-(CH2)n-R/ y\4
H OH
hvori R betegner hydrogen, en (C1-C12)alkylgruppe eller en kation af en farmaceutisk acceptabel base, R betegner hydrogen, (C-^-c^ Jalkanoyl, benzoyl eller p-phenyl--benzoyl, A betegner trans-CH=CH- eller -C=C-, n betegner et helt tal på 1 til 3, R betegner, når A er trans-CH=CH-, en cycloalkylgruppe indehold- •7 ende 3 til 7 ringcarbonatomer, mens R , når A betegner -C=C-, betegner methyl, cycloalkyl indeholdende 3 til 7 ringcarbonatomer eller phenyl, som eventuelt er substitueret med indtil 3 substituen-ter i form af halogen, (C^-Cg)alkoxy eller trihalogenmethyl.
Dobbeltbindingen i 5(6)-stillingen er en cis-dobbeltbinding.
I formlerne i den foreliggende beskrivelse viser de brudte linier (niiimi), at substituenterne er i a-konfiguration, dvs. under planet for ringen eller kæden, mens de fuldt optrukne tykke streger ( ) viser, at substituenterne er i β-konfiguration, dvs. over planet for ringen eller kæden, bølgelinieforbindelsen (|) viser, at grupperne kan være i enten a-konfiguration, dvs. under planet for' ringen eller kæden, eller i β-konfiguration, dvs. over planet for ringen eller kæden.
Fluoratomet på carbonatomet i 16-stillingen kan enten være 16S-fluor (a-konfiguration) eller 16R-fluor (β-konfiguration) eller 16(S,R)-fluor, dvs. en blanding af de to 16S- og 16R-diastereoiso-mere.
146593 2
Alkyl- og alkoxygrupperne kan være forgrenede eller ligekaedede grupper.
Når R betegner en (C^-C^Jalkylgruppe, er det fortrinsvis en methyl-, ethyl-, propyl- eller heptyl gruppe.
7 7 Når R er methyl, er n fortrinsvis 3, og når R er cycloalkyl eller phenyl, er n fortrinsvis 1. Når R7 er en cycloalkylgruppe, er den fortrinsvis cyclopentyl, cyclohexyl eller cycloheptyl.
7 Når R er en trihalogenmethyl-substitueret phenylgruppe, er trihalogenmethylgruppen fortrinsvis trifluormethyl eller trichlor-methyl.
Eksempler på kationer af farmaceutisk acceptable baser er enten metalliske kationer såsom natrium, kalium, calcium og aluminium eller organiske aminkationer såsom trialkylaminer.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er karakteriseret ved, at man omsætter en optisk aktiv forbindelse, eller en racemisk blanding af forbindelser med den almene formel (II)
oAOH
Π \ 1 F (II) fAAh2’"7 \ hvori 7 n og R har de ovenfor anførte betydninger, A’ betegner -C=C- eller -CH=CX-, hvori X betegner hydrogen eller halogen, Y betegner hydro-. . 41 xy eller ethenficeret hydroxy, og R betegner hydroxy eller ether ificeret hydroxy, med et Wittig-reagens indeholdende en gruppe med formlen -(CE^J^-COOR', hvori R* betegner et hydrogenatom eller en (C1-G12)ålkylgruppe, til dannelse af en forbindelse med formel (III) 146593 3 \-1'' N.sr.,///\/\ COOR' \_l \ (III) i-(CH ) -R7 Η Y A^C^i y ϊ δ
R H
hvori A, R', Y, R4', R7 og n har de ovenfor anførte betydninger, som, når Y og R4' er etherificerede hydroxygrupper, eventuelt esterificeres til dannelse af det tilsvarende 9a-(C-^-Cg)alkanoyloxy-, -benzoyl-oxy- eller -p-phenyl-benzoyloxyderivat, og dernæst deetherificerer 41 , , forbindelsen med formel (III), hvori Y og/eller R er etherificerede hydroxygrupper, eller det tilsvarende 9a-(C^-Cg)-alkanoyloxy-, -benzoyloxy- eller -p-phenyl-benzoyloxyderivat af forbindelsen med 4« formel (III), hvori Y og R er etherificerede hydroxygrupper, til dannelse af en forbindelse med den almene formel (I), hvori R betegner hydrogen eller en (c-j-C12)alkylgruppe og om ønsket omsætter en fremstillet forbindelse, der har formel (I), hvori R betegner et hydrogenatom med en farmaceutisk acceptabel base til dannelse af en forbindelse med formel (I), hvori R er en kation af en farmaceutisk acceptabel base, eller man esterificerer en fremstillet forbindelse med formel (I), hvori R betegner et hydrogenatom, til dannelse af en forbindelse med formel (I), hvori R betegner (C1-C12)alkyl, eller man hydrolyserer en fremstillet forbindelse, der har formel (I), hvori R betegner (C^-C^)alkyl, til dannelse af en forbindelse med formel (I), hvori R betegner et hydrogenatom.
De etherificerede hydroxygrupper (dvs. ethergrupper) bør kunne omdannes til hydroxygrupper under milde reaktionsbetingelser, f.eks. sur hydrolyse. Eksempler er acetaliske ethere, enolethere og silyl-ethere. De foretrukne grupper er: 146593 4 CIL\ 3^Si_o- r^v/0Alk C 3 | , (CM ) Si-0- , | po- CH.-C-CH. ch3 ° O-»- . 0^*·“ *.0°“.
hvori W betyder -O- eller -CH2~, og Alk betegner en lavere alkyl-gruppe.
Når A? i laktolen med formel (II) betegner -CH=CX-, hvori X er hydrogen, er det en trans-CH=CH-. Når A* i laktolen med formel (II) betegner -CH=CX-, hvori X betegner halogen, fortrinsvis chlor, brom eller iod, kan hydrogenatomet, som er bundet til carbonatomet i 13- stillingen, og halogenatomet, som er bundet til carbonatomet i 14- stillingen, være enten i trans-stilling (geometriske trans-iso-' mere) eller i cis-stilling (geometriske cis-isomere). Fortrinsvis er de i trans-stilling.
Når A' i laktolen med formel (II) er trans-CH=CH-, opnås forbindelser med formel (III), hvori A er trans-CH=CH-; i dette tilfælde kan Wittig-reaktionen udføres ved anvendelse af ca. 2-3 mol Wittig-reagens pr. mol laktol, og reaktionen varer ca. 1 time.
Når A' i laktolen med formel (II) er -C=C- eller -CH=CX-, hvori X betegner halogen, opnas forbindelser med formel (III), hvori A er -CeC-Når A' er -C=C- eller -CH=CX-, hvori X er brom eller iod, kan Wittig-reaktionen udføres ved anvendelse af ca. 2 mol Wittig-reagens pr. mol laktol, og det er tilstrækkeligt, at reaktionen varer 10 - 20 minutter.
Når A' betegner -CH=CX-, hvori X betegner chlor, er det nødvendigt ved anvendelse af f.eks. 1,5 til 2,5 mol Wittig-reagens pr. mol laktol at forlænge reaktionstiden indtil 10 timer, eller såfremt det ønskes at anvende kortere reaktionstider, er det nødvendigt at anvende et stort overskud af Wittig-reagens (mindst 5 mol Wittig-reagens pr. mol laktox til reaktionstider på ca. 30 minutter).
146593 5
Wittig-reaktionen udføres ved anvendelse af de betingelser, som almindeligvis følges for denne reaktionstype, dvs. i et organisk opløsningsmiddel, f.eks. diethylether, hexan, dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran, dimethylformamid eller hexamethylphosphoramid, i nærværelse af en base, fortrinsvis natriumhydrid og kalium tert-butoxid, ved 0°C til tilbagesvalingstemperaturen for reaktionsblandingen, fortrinsvis ved stuetemperatur eller derunder.
Udtrykket "Wittig-reagens" omfatter forbindelser med formlen (+) , (-) (Ra)3 - P - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - COOR Hal hvori R betyder aryl eller alkyl, Hal betyder brom eller chlor, og
cL
R’ betyder hydrogen eller (C1-C12)alkyl. Når R& betyder alkyl, er den fortrinsvis ethyl. Fremstillingen af Wittig-reagenset er diskuteret i detaljer af Tripett, Quart. Rev., 1963, XVII, No. 4, 406.
Når A' i laktolen med formel (II) betyder -CH=CX-, hvori X betyder brom, chlor eller iod, finder under reaktionen med Wittig-reagenset dehydrohalogeneringen sted lige let, når hydrogenatomet, som er bundet til carbonatomet i 13-stillingen, og halogenatomet, som er bundet til carbonatomet i 14-stillingen er i trans-stilling, og når de er i cis-stilling.
Den eventuelle esterificering af 9a-hydroxygruppen i forbindelsen med formel (III) kan udføres på konventionel måde, f.eks. ved behandling med et anhydrid eller et chlorid af en carboxylsyre i nærværelse af en base.
Deetherificeringen af forbindelsen med formel (III) eller dét tilsvarende 9a-(C1-Cft)-alkanoyloxy-, -benzoyloxy- eller -p-phenyl- *- 0 41 benzoyloxyderivat, hvori Y og/eller R er etherificerede hydroxy-grupper, udføres under milde sure hydrolysebetingelser, f.eks. med mono- eller poly-carboxylsyrer, f.eks. myresyre, eddikesyre, oxalsyre, citronsyre eller vinsyre, og i et opløsningsmiddel, f.eks. ’ vand, acetone, tetrahydrofuran, dimethoxyethan eller en lavere ali-fatisk alkohol. Fortrinsvis anvendes 0,1 til 0,25 N poly-carboxyl-syre (f.eks. oxalsyre eller citronsyre) i nærværelse af et bekvemt lavtkogende co-opløsningsmiddel, som er blandbart med vand, og som let kan fjernes i vakuum efter endt reaktion. Der foretrækkes temperaturer varierende mellem ca. 25°C og ca. 35-38°C.
146593 6
Laktolen med formel (II) kan på sin side fremstilles ved hjælp af en flertrinsproces, hvor man som udgangsmateriale anvender en optisk aktiv eller racemisk lakton med formel (V)
A
H ; ,
/>*CH=CX-C-C-( CH ) -R' , V
Jj Υ» II i 2 n W
° H
hvori 7 Y" er hydroxy, acyloxy eller etherifxceret hydroxy, X, R og n har den ovenfor anførte betydning, og hvori hydrogenatomet, som er bundet til carbonatomet i 13-stillingen, og halogenatomet, som er bundet til carbonatomet i 14-stillingen (prostaglandin-nummerering) kan være enten i trans-stilling eller i cis-stilling.
Flertrinsprocessen til fremstilling af forbindelsen med den almene formel (II) omfatter, idet der gås ud fra laktonen med formel (V) følgende trin: a) Reduktion af 15-oxo-gruppen (prostaglandin-nummerering af laktonen med formel (V) til dannelse af en blanding af 15S- og 15R-oler med formlerne (Via) og (VIb): Λ ,Λ tf , H , Λ>·-c\vv S -^7 c-vv ί ·(0ΗΛ_”7
H ' H
(Via) (15S-01) (VI tø) (15R-01) hvori 7 Υ", X, R og n har den ovenfor definerede betydning, efterfulgt af adskillelse af 15S-olen fra 15R-olen og om ønsket af 146593 7 dehydrohalogenering af den fraskilte 15S-ol, hvori X er halogen, til opnåelse af en forbindelse med formel (Vila): 0
A
*» Γΐ 5 7 <ro»)
OH Η I
7 hvori Y", R og n har den ovenfor anførte betydning. Reduktionen af 15-oxo-gruppen kan passende udføres i et organisk opløsningsmiddel såsom acetone, diethylether, dimethoxyethan, dioxan eller benzen eller blandinger af disse, under anvendelse af f.eks. metalborhydrider, i særdeleshed natriumborhydrid, lithiumborhydrid, zinkborhydrid eller natriumtrimethoxybor-hydrid.
Adskillelsen af 15S-olen fra 15R-olen kan udføres ved kromatografi, f.eks. silikagelkromatografi eller ved fraktioneret krystallisation. Dehydrohalogeneringen kan udføres i et opløsningsmiddel såsom dimethylsulfoxid, dimethylformamid eller hexamethylphosphoramid i nærværelse af en base, som kan være f.eks. et alkalisk metalamid, kalium tert-butylat eller an-ionen CH3-S—CHj1 b) Omdannelse af en således fremstillet forbindelse med formlen (VIII): 0
<A
i (VIII)
( OH P
A'-c- c- (en ) -R7 * å ii 2n 8 7 146593 hvori Y", R , A' og n har den ovenfor anførte betydning, til en forbindelse med formlen (IX): Λ V_>' s4"p
c - C - (0H2)n-S7 . M
Η H
hvori 7 A', R og n har den ovenfor anførte betydning, Y' er en ethe- 4" . .
nficeret hydroxygruppe og R er en etherificeret hydroxy-gruppe.
Forud for etherificeringen af forbindelsen med formel (VIII) til opnåelse af en forbindelse med formel (IX) foretages, når Y11 i forbindelsen med formel (VIII) er en acyloxygruppe, en hydrolyse, f.eks. ved mild behandling med en base, til opnåelse af en forbindelse med formel (VIII), hvori Y" er en hydroxygruppe .
Etherificeringen udføres fortrinsvis med en vinylisk ether med formlen:
O
hvori W er -0- eller -CH2-, i nærværelse af katalytiske mængder af f.eks. phosphoroxychlorid, p-toluensulfonsyre eller ben-zensulfonsyre, eller med en silylether, f.eks. ved at omsætte en tri-substitueret chlorsilan i nærværelse af en acceptorbase (f.eks. en trialkylamin) af det dannede hydrogenhalogenid, eller med en enolether, f.eks. ved omsætning i nærværelse af en syrekatalysator med en 1,1-dialkoxy-cyclopentan eller -cyclo-hexan, ved tilbagesvalingstemperatur i et inert opløsningsmiddel og ved at destillere den dannede alkohol til opnåelse af 146593 9 blandede dialkoxyethere eller enolethere, afhængigt af mængden af anvendt katalysator og af opvarmningstiden.
c) Reduktion af forbindelsen med formel (IX) til opnåelse af et laktolderivat med formel (X):
v OH
r4"f
A'-C- C-(CH ) ~R7 W
H Y'. il 2n HH.
hvori 4" 7 Y", A', R , R og n har den ovenfor anførte betydning. Reduktionen kan udføres ved behandling med diisobutylaluminiumhy-drid eller natrium bis-(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid i et inert opløsningsmiddel, f.eks. toluen, n-heptan, n-hexan eller benzen eller blandinger deraf, ved under 30°C.
d) Eventuel deetherificering af forbindelsen med formel (X) til opnåelse af en forbindelse med frie 11- og 15-hydroxygrupper. Deetherificeringen kan udføres ved mild sur hydrolyse i et opløsningsmiddel, der er blandbart med vand, med en opløsning af en mono- eller polycarboxylsyre.
Alle de under punkt a) til d) nævnte forbindelser kan være enten optisk aktive forbindelser eller racemiske blandinger deraf.
Laktonen med formel (V) kan på sin side fremstilles i kun ét trin ved omsætning af et optisk aktivt eller racemisk aldehyd med formlen (XI) Λ CL (xi) Η Y" CH° 146593 10 .hvori Y" har den ovenfor anførte betydning med en optisk aktiv eller racemisk phosphonatcarbanion med formel (XII) p η ° x p VVr I I 7 >P - C - CO - c- (CH0) -r' (XII) /.(-) i 2 n
%° H
hvori Rjj betegner lavere alkyl, og X, R^ og n har de ovenfor anførte betydninger.
Omsætningen udføres passende i et opløsningsmiddel, som fortrinsvis er tør benzen, dimethoxyethan, tetrahydrofuran, dimethyl-formamid eller deres blandinger, og under anvendelse af en suspension af 1,1-1,2 molær ækvivalent af af halogenphosphonatcarban-ionen.
Når i aldehydet med formel (XI) Y" betegner en acyloxygruppe, kan det for eksempel være acetoxy, propionyloxy, benzoyloxy eller p-phenyl-benzoyloxy. Når Y" er en etherificeret hydroxygruppe, kan den f.eks. være en af de ovenfor omtalte.
Aldehydet med formel (XI) kan fremstilles hovedsageligt som beskrevet af E.J. Corey et al., Ann. af New York Acad, of Sciences, 180, 24 (1971).
Phosphonatcarbanionen med formel (XII) kan på sin side fremstilles ved, at man omsætter et posphonat med formel (XIII)
R, O. O X F
a \l I S 7 ^P-C-C-C- (CH2) n-R7 (XIII) R, O Η O H b hvori 7
Rtø, X, R og n har de ovenfor anførte betydninger, med en ækvivalent af en base fortrinsvis udvalgt fra gruppen bestående af natriumhydrid, lithiumhydrid, calciumhydrid, et alkyllithium-derivat eller anionen CH3-S02-CH2^-^.
Phosphonatet med formel (XIII), hvori X er halogen, kan opnås ved halogenering af et phosphonat med formel (XIV) 146593 11
Rfa0 O Η P
^P-C-C-C-ICH.) -R7 (XIV) /11? R, O Η O η b 7 hvori Rtø, R og n har de ovenfor anførte betydninger.
Halogeneringen kan udføres på konventionel måde, idet man i det væsentlige går frem som ved halogeneringen af β-ketoestere.
Phosphonatet med formel (XIV) kan fremstilles ved hjælp af kendte metoder, f.eks. i henhold til E.J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 90, 3247 (1968) og E.J. Corey og G.K. Kwiatkowsky, J. Am. Chem. Soc., 88, 5654 (1966). Fortrinsvis fremstilles et phosphonat, der har formel (XIV), ved omsætning af lithiummethylphosphonat med en lavere alkylester af den eventuelt substituerede aliphatiske syre. Når den aliphatiske syre indeholder asymmetriske carbonatomer, er det muligt at anvende enten den racemiske syre eller en af dens optiske antipoder.
Den lavere alkylester af den eventuelt substituerede aliphatiske syre kan fremstilles på konventionel måde.
Alternativt kan phosphonatcarbanionen med formel (XII), hvori X er halogen, fremstilles in situ ved, at man omsætter en phosphonat- 7 carbanion med formel (XII), hvori X er hydrogen, og R^, R og n har de ovenfor anførte betydninger, med en ækvivalent af et haloge-neringsmiddel udvalgt fra gruppen bestående af N-chloracetamid, N-chlorsuccinimid, N-bromsuccinimid, N-bromacetamid, N-bromcaprolaktam, N-iodsuccinimid.
Ved fremstillingen af halogenlaktonen med formel (V), hvori A' er -CH=CX-, opnås ifølge de ovenfor beskrevne fremgangsmåder både forbindelser, hvori hydrogenatomet, som er forbundet til carbonatomet i 13-stillingen, og halogenatomet, som er forbundet til carbonatomet i 14-stillingen (postaglandin nummerering), er i trans-stillingen (geometriske trans-isomere), og forbindelser, hvori disse atomer er i cis-stillingen.
146593 12
De geometriske trans-isomere opnås i en lang højere procentdel (92-95%)r medens de geometriske cis-isomere opnås i en langt lavere procentdel (5-8%).
De geometriske trans-isomere med formlen: d
( λΗΒ X F
V-b i \ n /¾ >C=C-C-.C - (c« ) - R7 H Y' o 1 kan let skelnes fra de geometriske cis-isomere med formlen Λ %-f
(U π I
/Γ> = C-C- C - (CHj - H7 Η Y' l l i 2n
Ηλ X H
ved at de vinyliske H^-protoner af de to isomere resonerer ved forskellige positioner, og koblingskonstanterne for den vinyliske HA~proton med H^-protonen er temmelig forskellige (hhv. 9 Hz for trans-isomeren og 10,2 Hz for cis-isomeren).
I alle tilfælde er både trans-isomerene og cis-isomerene mellemprodukter til syntesen af de her omhandlede 13,14-dehydro-prostaglan-diner.
Laktolen med formel (II), hvori A' er -C=C-, kan også fremstilles
ved dehydrohalogenering af laktolen med formel (II) , hvori A' er 1 X
—CH=C-, hvori X er brom, chlor eller iod. Dehydrohalogeneringen kan udføres i et aprotisk opløsningsmiddel, fortrinsvis udvalgt fra gruppen bestående af dimethylsulphoxid, dimethylformamid og hexamethylphosphor-amid ved behandling med en base, fortrinsvis udvalgt fra gruppen bestående af kalium-tert.butylat, et alkalimetalamid og anionen ch3-so-ch2(-).
Blandt de mellemprodukter der er beskrevet i denne beskrivelse, antages de følgende at være hidtil ukendte: 146593 13 1) En forbindelse med formlen (XV): (Ί A V —Cy— |c - (cV„-r7 4 1 i I C I I I w
R R·5 H
hvori
y0H
___ __.y 4111 , , Z er_^C=0 eller^^cE , R er hydroxy eller etherificeret
C J ! I 4III
hydroxy og R er hydrogen, eller hvori, når Z er*^;C=0, R og 5»·1 7 R tilsammen er en oxogruppe, og hvori Y, A', R og n har de ovenfor anførte betydninger.
2) En forbindelse med formel (XVI): H OP2 ^
\ F
h—< t , . 7 (xvi)
Η A V% ~ I '(CH^-R
e4"h i hvori . . 4» » . .
Y er hydroxy eller etherificeret hydroxy, R er etherificeret 2 hydroxy, R er hydrogen, (Cn-Cc)alkanoyl, benzoyl eller p-phenyl-
y X W
-benzoyl, og R1, R , A og n har de ovenfor anførte betydninger.
Forbindelserne med formel (I) anvendes som lægemidler til samme terapeutiske indikationer som naturlige prostaglandiner, i forhold til hvilke de dog frembyder den fordel ikke at være substrater for enzymet 15-prostaglandin-dehydrogenase, der som bekendt hurtigt inaktiverer naturlige prostaglandiner, og de udmærker sig endvidere ved en mere selektiv terapeutisk virkning.
U6593 14
Forbindelserne med formel (I) hæmmer endvidere på konkurrerende måde udnyttelsen af naturlige prostaglandiner som substrat for samme enzym.
Især besidder forbindelserne med formel (I) en fremragende luteolytisk aktivitet som vist i Tabel I, hvoraf det fremgår, at tilstedeværelsen ved C.. c af et fluoratom bevarer den luteolytiske lo aktivitet uforandret og samtidig reducerer den kontrakturerende aktivitet i de uterine muskler og herved tillader en skelnen mellem disse to aktiviteter. Forbindelserne med formel (I) besidder også antiulcer aktivitet som vist ved Tabel II nedenfor.
Tabel I
Luteolytisk aktivitet, belyst som Styrkeforhold abortfremkaldelse hos rotter (x)
Forbindelser rotteuterus (antal aborter/antal rotter) pgf2(x 1 0/10 18.19.20--trinor-17--cyclohexyl--16(S,R)- -fluor-PGF2a 0,33 6/12 18.19.20--trinor-17--cyclohexyl--13,14-de-hydro-16(S,R)- -fluor-PGF2a 3,29 10/10 (x) Alle forbindelserne administreredes subkutant ved en dosis på 2 mg/kg legemsvægt (0,2 ml/100 g legemsvægt) til hunrotter på tiendedagen for graviditet efter inspektion på uterus, og implanterede føtus tælles samme dag. Dyrene dræbes på 21-dagen for graviditet, og tilstedeværelsen af eventuelle føtale debris tælles som manglende abort.
Fra beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 4154/74 er det kendt, at bl.a. de analoge ll-deoxy-16-fluorprostaglandiner har samme biologiske virkningsretninger som de ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser, ligesom tilsvarende biolo- 15 U6593 giske virkningsretninger kendes for de i beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 1935/73 omhandlede analoge 16-non-fluorsubstituerede PGF2c(-derivater. De ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser har i forhold til de således kendte forbindelser uventet vist sig især at besidde en kraftigere uterus--kontrakterende aktivitet og en kraftigere inhiberende virkning på gastrisk ulcer. Dette er nærmere belyst nedenfor.
Forbindelserne 18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-13,14-didehydro--16 (S, R) f luor-PGF2{X, 18,19,20-trinor-17-phenyl-13,14-didehydro--16(S,R)fluor-PGF2o(, 13,14-didehydro-16(S,R)fluor-PGF2a og 18,19, 20-trinor-17-cyclohexyl-16(S)fluor-PGF2a fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse sammenlignedes med forbindelsen 13,14-di-dehydro-PGF2a ifølge beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 1935/73, med forbindelsen ll-deoxy-16-fluor-PGF2a ifølge beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 4154/74 og med PGF2ffl både med hensyn til aktiviteten på kontraktion af rotteuterus "in vitro" og med hensyn til inhiberingen af stress-induceret gastrisk ulcer, subkutant i rotter.
Metoder:
Rotte-uterus kontrakterende aktivitet - Rotte-uterus suspenderedes i et 10 ml bad i de Jaions ved 29°C indeholdende kun 1/3 af den sæd-vanlige Ca -koncentration. Begge utenn-horn fjernedes fra jomfrurotter, der vejede 250-300 g, 24 timer efter forbehandlingen med diethylstilbestrol 1 mg/kg s.c. i sesamolie. Kontraktioner registreredes med en isotonisk frontalskriver-vægtstang belastet med 0,5 g Log. dosis-reaktionskurver af de testede forbindelser sammenligne des.
Inhibering af stress-induceret ulcer - Inhiberingen af stress-induceret ulcer bestemtes subkutant i rotter i henhold til metoden ifølge Takagi-Okabe [Tagaki et. al. Jap. J. Pharmacol., 18, 9 (1968)].
De opnåede resultater udtrykt som styrkeforhold er anført i følgende tabel, hvor PGF2a er tildelt værdien 1.
Tabel II
146593 16
Stress-induceret Rotte-uterus ulcus
Forbindelse "in vitro" (subkutant) **2« 1 1 11-deoxy-l6-fluor PGF„ 0,25 0,17 13.14- didehydro PGF2o( 0,95 1,00 13.14- didehydro-16(S,R) 1,5 1,43 -fluor PGF2a 18.19.20- trinor-17-phe 2,1 2,5 nyl-13,14-didehydro-16 (S,R)fluor PGF2a 18.19.20- trinor-17-cyclo 3,3 3 hexyl-13,14-didehydro- -16(S,R)fluor PGF2a 18.19.20- trinor-17-cyclo 2,97 1,35 hexyl-16(S)-fluor PGF2a ’ft
Den angivne værdi er resultatet af forskellig bestemmelser udført til forskellige tider.
Forbindelserne med formel (I) kan indgives oralt, parenteralt eller ad intravenøs eller intrauterin (extra-amniotisk eller intra--amniotisk) vej, ved hjælp af rektale suppositorier eller ved inhalering. For eksempel kan de indgives ved intravenøs infusion af en steril isotonisk saltopløsning ved en hastighed på 0,01-10, fortrinsvis 0,05-1 pg/kg pattedyrs legemsvægt pr. minut.
Farmaceutiske præparater kan fremstilles ved hjælp af konventionelle metoder og kan f.eks. være i form af tabletter, kapsler, piller, suppositorier eller bougies, eller på flydende form, f.eks. opløsninger, suspensioner eller emulsioner.
Eksempler på stoffer, der kan tjene som bærere eller fortyndingsmidler, er vand, gelatine, laktose, stivelser, magnesiumstea-rat, talkum, vegetabilsk olie, benzylalkohol og cholesterol.
146593 17
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler 1-4, 10 og 11, mens eksempel 5-9 illustrerer udgangsmaterialernes fremstilling. Forkortelserne HMPA, DIBA, THF, THP, DIOX, DMSO og DME refererer i disse eksempler til hhv. hexamethylen-phosphoramid, diisobutylaluminiumhydrid, tetrahydrofuran, tetrahydro-pyranyl, dioxanyl, dimethylsulfoxid og dimethoxyethan.
Eksempel 1.
En suspension af 1,220 g NaH (80% dispersion i mineralolie) i 30 ml tør DMSO, opvarmes under nitrogen og under udelukkelse af fugtighed ved 58-65° C, indtil der ikke udvikles mere hydrogen. Efter afkøling til 4-8° C tilsættes 8,92 g triphenyl-(4-carboxybutyl)-phosphoniumbromid, og blandingen omrøres, indtil alt er opløst under dannelse af en mørkerød opløsning af ylidet, idet temperaturen holdes på ca. 10-12° C ved hjælp af nødvendig afkøling. Hertil sættes en opløsning i 5 ml vandfri DMSO af 1,2 g 2- | 3a,5a-dihydroxy-(3a-THP-ether)-2β-[(3S)-3-hydroxy-(3-THP-ether)-4(R,S)-fluor-5-cyclohexyl-trans-l-pentenyl|-la-cyclopentyl]-ethanal-Y-laktol. Blandingen omrøres i 4 timer, fortyndes dernæst med 30 ml vand og ekstraheres gentagne gange (16 gange med 5 ml hver gang) med ethylether til fjernelse af det dannede triphenylphosphoxid. De forenede etherekstrakter gen-ekstraheres med 0,5N NaOH (5 gange med 5 ml) og kasseres derefter.
De forenede vandige basiske ekstrakter gøres sure til pH-værdi 4,5 med 2N svovlsyre og ekstraheres med ethylether-péntan 1:1. Disse organiske ekstrakter forenes, vaskes neutrale og inddampes til tørhed efter tørring over ^£30^ til dannelse af 1,3 g 7- [ 3a,5a-dihydroxy-(3-THP-ether)-2β-[(3S)-3-hydroxy-(3-THP-ether)-4(R,S)-fluor-5-cyclohexyl-trans-l-pentenyl]-la-cyclopentyl}-5-cis-heptensyre-[18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-16(R,S)-fluor-PGF2a-ll,15-bis-THP-ether], [a]D = +7,5° (acetone).
Ved anvendelse af samme fremgangsmåde, og hvis man begynder med de individuelle 16S-fluor- og 16R-fluorisomere såvel som med ' følgende aldehyd: 2-{3a,5oi-dihydroxy-(3ot-THP-ether)-28-[ (3S)-3-hydroxy-(3-THP-ether-4(R,S)-fluor-5-eye1opentyl-trans-1-penteny1]-la-cyclopentyl}--ethanal-y-laktol, opnås de følgende forbindelser: 146593 18 18.19.20- trinor-17-cyclohexyl-16S-fluor-PGF2(j(-ll,15-bis-THP- e.ther, [α]β = +9° (acetone), 18.19.20- trinor-17-cyclohexyl-16R-f luor-PGF2cf-ll,15-bis-THP-ether, [a]D = +8° (acetone), 18.19.20- trinor-17-cyclopentyl-16(R, S)-fluor-PGF2o(-ll, 15-bis-THP-ether, [«]D = +7,5° (acetone).
Eksempel 2.
Til en opløsning af 0,5 g 18,19,20-trinor-17-cyclohexyl--16(R, S)-fluor-PGF2cf-ll, 15-bis-THP-ether i 8 ml acetone tilsættes 10 ml af en 0,25N vandig oxalsyre-opløsning og tilbagesvales i 2 timer. Overskuddet af acetone afdampes under vakuum, og den vandige fase ekstraheres med ethylether. De organiske ekstrakter forenes, vaskes til neutralitet med en mættet ammoniumsulfatopløsning, tørres og inddampes til tørhed. Remanensen kromatograferes på syre-vasket silikagel og elueres med methylenchlorid-ethylacetat 8:2 til dannelse af 320 mg ren 18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-16(R,S)-fluor- [a]E& = +15flo. [«]EtOg = +46 f 8°.
På analog måde deacetaliceredes de øvrige i eksempel 1 opnåede 11,15-bis-THP-ethere til opnåelse af følgende forbindelser: 18,19,20“trinor-17-cyclohexyl-16S-fluor-PGF2o(, [a]pt0H = +5,2°; 18.19.20- trinor-17-cyclohexyl-16R-fluor-PGF2a, [a]^t0H = +3,6°; 18.19.20- trinor-17-cyclopentyl-16(S,R)-fluor-PGF9 , [a]5t0H =
o D
+1,2 .
Eksempel 3.
En opløsning af 1,7 g kalium-ter-butylat i vandfri DMSO, frisk sublimeret, sættes til en opløsning af 3,3 g triphenyl-(4-carboxy--butyl)-phosphoniumbromid i 25 ml DMSO, idet temperaturen holdes ved ca. 15°C under inert gas og med konstant omrøring. Til den dannede mørkerøde opløsning af ylidet sættes en opløsning af 750 mg 2-{3a,5a-dihydroxy-(3a-DIOX-ether)-2β-[2-brom-(3 S)-hydroxy-(3-DIOX--ether)-4-(R,S)-fluor-5-phenyl-trans-l-pentenyl]-la-cyclopentyl}--ethanal-γ-lakto1 i 10 ml af en 1:1 blanding af DMSO:THF.
146593 19
Der omrøres i 10 timer, dernæst fortyndes med 30 ml vand og den vandige fase ekstraheres med ethylether til fjernelse af tri-phenylphosphoxidet. Etherekstrakterne gen-ekstraheres med 0,5N NaOH og kasseres derpå. De vandige basiske faser forenes, gøres sure til pH-værdi 4,5 med 2N H2S04 og ekstraheres med ethylether:pentan 1:1. Disse organiske ekstrakter vaskes indtil neutralitet med mættet ammoniumsulfatopløsning og inddampes til tørhed til dannelse af 650 mg 18,19,20-trinor-17-phenyl-16 (S, R)-fluor-13,14-dehydro-PGF2a--11,15-bis-DIOX-ether; [a]pt0H = -14°.
På analog måde opnås følgende 11,15-bis-THP- eller 11,15-DIOX--ethere: . 13,14-dehydro-16(R, S)-fluor-PGF2a, som THP-ether [or]®t0H = +2°; 18.19.20- trinor-17-cyclopentyl-16S-fluor-13,14-dehydro-PGF2a, [or]EjtOH _ -6o som jnp.ethej..
18.19.20- trinor-17-cyclohexyl-16(R,S)-fluor-13,14-dehydro- -PGF2ff, [oi]®tOH = -4° som THP-ether, og de individuelle 16S-fluor-og 16R-fluor-isomere, = -7°, -6° som THP-ethere; 18.19.20- trinor-16(R,S)-fluor-17-(41-fluor)-phenyl-13,14--dehydro-PGF2o(, [or]®tOH = -2° som DIOX-ether; 18.19.20- trinor-16(R,S)-fluor-17-(3'-chlor)-phenyl-13,14--dehydro-PGF2a, [a]®t0H = -4° som DIOX-ether; 18.19.20- trinor-16(R,S)-fluor-17-(3'-trifluormethyl)-phenyl--13,14-dehydro-PGF2a, [or]D = -6° som DIOX-ether.
De førnævnte THP- og DIOX-ethere deacetaliceres ved hjælp af fremgangsmåden i eksempel 2 til dannelse af de følgende frie hy-droxysyrer: 13,14-dehydro-16(R,S)-fluor-PGF2a, M+ 370 M+ - H20 352 M+ - 3H20 = 316 m/e; [or]D = +21,2 (C = 1, EtOH); 18.19.20- trinor-17-cyclopentyl-16S-f luor-13,14-dehydro-PGF2£j[, M+ 396 m/e; [a]D = +35° (C = 1, EtOH); 18.19.20- trinor-17-cyclohexyl-16(R,S)-fluor-13,14-dehydro--PGF2a, [or]D = +25,1° (C = 1, EtOH), og de individuelle 16S-fluor-, [or]p = +12,3 (C = 1, EtOH), og 16R-fluor-isomere, [cr]D = 38,4 (C = 1, EtOH), M+ 410 m/e; 18.19.20- trinor-17-phenyl-16(R,S)-fluor-13,14-dehydro-PGF2o(, M+ 404 m/e; [«]β = +26° (C = 1, EtOH); 146593 20 18.19.20- trinor-16(R,S)-fluor-17-(4 *-fluor)-phenyl-13,14--dehydro-PGF2a, M+ 422 m/e; [a]D = +15,5 (C = 1, EtOH); 18.19.20- trinor-16(R,S)-fluor-17-(3 *-chlor)-phenyl-13,14--dehydro-PGF2a, M+ 440, 438 m/e; [ot]D = +16,1 (C = 1, EtOH); 18.19.20- trinor-16(R,S)-fluor-17-(31-trifluormethyl)-phenyl--13,14-dehydro-PGF2o(, M+ 472 m/e, [<x]D = +16,3 (C = 1, EtOH).
Eksempel 4.
Til en opløsning af 0,58 g 18,19,20-trinor-17-cyclohexyl--16(R,S)-fluor-PGF2a i 12 ml HMPA sættes 44 mg NaOH, der er opløst i 1 ml vand. Dette omrøres i 1 time. Dernæst tilsættes 150 mg 1--brom-propan, og der fortsættes med omrøring i 12 timer. Dernæst tilsættes 25 ml vand, og der ekstraheres med ethylether. De forenede organiske faser vaskes med mættet vandigt ammoniumsulfat, tørres og inddampes til tørhed til dannelse af 600 mg 18,19,20--trinor-17-cyclohexyl-16(R,S)-fluor-PGF« -n-propylester, [α]^0Η = +12,6°.
Eksempel 5.
Under udelukkelse af fugtighed, under en atmosfære af inert gas og under konstant omrøring sættes dråbevis en opløsning af 3,82 g dimethoxy-[2-oxo-3(R,S)-fluor-4-cyclohexyl]-butylphosphonat i 10 ml vandfri benzen til en suspension af 410 mg NaH (80% dispersion i mineralsk olie) i 100 ml vandfri benzen. Omrøring i 1 time og dernæst tilsættes på én gang en opløsning af 2 g 2-{ [2p-formyl-3<x,5a--dihydroxy-(3α-p-phenylbenzoat)]-la-cyclopentyl}-eddikesyre-1,5-γ--lakton i vandfri benzen. Omrøres i 15 minutter og dernæst tilsættes 100 ml af en mættet vandig opløsning af monobasisk natriumphos-phat. Den organiske fase fraskilles, vaskes til neutralitet, tørres og inddampes til tørhed. Remanensen kromatograferes på silikagel og elueres med cyclohexan-ethylacetat 8:2 til dannelse af 2,1 g 2-- { 3<y , 5a-dihydroxy-(3a-phenylbenzoat)-2β-[ 3-keto-4 (R, S)-f luor-5--cyclohexyl-trans-l-pentenyl]-la-cyclopentyl}-eddikesyre-1,5-γ--lakton, smeltepunkt 127-129°C.
146593 21
Eksempel 6.
2,03 g 2-{3α,5α-dihydroxy-(3α-p-phenylbenzoat) -2β -[3-keto--4(R,S)-fluor-5-cyclohexyl-trans-l-pentenyl]-Ια-cyclopentyl}eddike-syre-l,5-y-lakton opløses i 120 ml af en 5:1 blanding af vandfri ethylether:DME, og under omrøring ved stuetemperatur tilsættes dråbevis 280 ml af en 0,07M opløsning af Zn(BH4>2 i ethylether. Der omrøres i 30 minutter og derefter tilsættes 40 ml af en mættet vandig natriumchloridopløsning og dernæst 55 ml 2N I^SO^. Den organiske fase fraskilles og vaskes til neutralitet, derpå tørres og inddampes til tørhed. Remanensen kromatograferes på en silikagel-søjle, elueret med methylenchlorid-ether 9:1. Der opnås 1,18 g 2-{3a,5a-dihydroxy-(3a-p-phenylbenzoat)-2β-[(3S)-3-hydroxy~4(R,S)--fluor-5-cyclohexyl-trans-l-pentenyl]-la-cyclopentyl}-eddikesyre--1,5-Y-lakton, M+ 506 m/e.
Eksempel 7.
1,18 g 2- I3a,5a-dihydroxy-(3a-p-phenylbenzoat)-23-[(3S)-3-hydroxy-4(R,S)-fluor-5-cyclohexyl-trans-l-pentenyl]-Ια-cyclopentylJ -eddikesyre-l,5-Y-lakton opløses i 60 ml vandfri methanol.360 mg vandfri K2CC>3 tilsættes og omrøres i 4 timer. Der fortyndes med en mættet opløsning af monobasisk natriumphosphat og filtreres. Filtratet koncentreres til et lille volumen, optages i vand og ekstra-heres med ethylacetat. De forenede organiske faser vaskes til neutralitet, tørres og inddampes til tørhed. Remanensen kromatograferes på silikagel fortyndet med en blanding af cyclohéxan-ethyl-acetat.
Der opnås 750 mg 2-{3a,5a-dihydroxy-2p-[(3S)-3-hydroxy-4(R,S)--fluor-5-cyclohexyl-trans-l-pentenyl]-la-cyclopentyl}-eddikesyre--1,5-y-lakton, M+ 326 M+ - H20 308 m/e.
Eksempel 8.
370 mg 2- [3a,5a-dihydroxy-23-[(3S)-3-hydroxy-4(R,S)-fluor- 5-cyclohexyl-trans-l-pentenyl]-Ια-cyclopentyl^ -eddikesyre-1,5-γ-lakton i 50 ml vandfri benzen. 2 mg p-toluensulfonsyre og 0,3 ml 1,2-dihydropyran tilsættes. Blandingen henstår ved stuetemperatur i 146593 22 4 timer, vaskes dernæst med 3% vandig kaliumcarbonat og med vand til neutralitet, tørres og inddampes. Der opnås 560 mg 2- j3α,5a-dihydroxy-(3a-THP-ether)-2β-[(3S)-3-hydroxy-(3-THP-ether)-4(R,S)-fluor-5-cyclohexyl-trans-l-pentenyl]-la-cydopentylj -eddikesyre- 1,5-Y-lakton, M+ 494 m/e.
Eksempel 9.
460 mg 2- j 3a,5a-dihydroxy-(3a-THP-ether)-2β- [(3S)-3-hydroxy-(3-THP-ether)-4(R,S)-fluor-5-cyclohexyl-trans-l-pentenyl]-la-cyclopentyl j eddikesyre-1,5-Y-lakton opløses i 20 ml vandfri toluen. Denne opløsning afkøles til -70° C, og holdt ved temperaturer ikke højere end -60° C tilsattes dråbevis en opløsning af 7,21% DIBA i toluen. Efter endt tilsætning omrøres der yderligere i 30 minutter. Dernæst tilsættes 3,2 ml 2M isopropanol i.vandfri toluen. Temperaturen får lov til at stige til 0° C, og der tilsættes 2 ml vand.Omrøring fortsættes i ca. 20 minutter, og derefter (fa tilsættes 500 mg Celite^og 1,0 g vandfrit natriumsulfat. Filtratet filtreres og inddampes til dannelse af 500 mg 2- £3a,5a-dihydroxy-(3-THP-ether)-2β-[(3S)-3-hydroxy-(3-THP-ether)-4(R,S)-fluor-5-cyclohexyl-trans-l-pentenyl]-Ια-cyclopentylj -ethanal-1,5-Y-laktol, M+ - H20 = 478 m/e.
Eksempel 10.
Til en opløsning af frisk sublimeret kalium-tert-butoxid (7,2 g) i vandfri DMSO (40 ml) sættes portionsvis triphenyl-(4-carboxy-methyl)-phosphoniumbromid (12,2 g), idet temperaturen holdes på ca. 15°C, under inert gas og med konstant omrøring.
En opløsning af 2-{3α,5α^ΐ1ιγ<ϊτοχγ-(3α-ΤΗΡ-βΐ1ιβ^-2β-[2^ΓθΠΐ--(3S)-hydroxy-(3-THP-ether)-4(R,S)-fluor-5-cyclohexyl-trans-l-pen-tenyl]-la-cyclopentyl}ethanal-y-laktol (4,3 g) i en 1:1 blanding af DMSO og THF (20 ml) sættes til reaktionsblandingen. Efter omrøring i 10 timer og fortynding med vand (250 ml) ekstraheres den vandige fase med ethylether og de etheriske ekstrakter genekstraheres med 0,5N NaOH og kasseres dernæst. De vandige basiske faser forenes, gøres sure til pH-værdi 4,5 med 2N H2S04 og ekstraheres med ethylether ipentan 1:1. Disse organiske ekstrakter vaskes til neutralitet med en vandig mættet ammoniumsulfatopløsning og inddampes til tørhed til opnåelse af 4,26 mg 18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-16(R,S)--fluor-13,14-dehydro-PGF2a-ll,15-bis-THP-ether.
146593 23 8 ml 0,2 N oxalsyre sættes til en opløsning af 380 mg 18,19,20--trinor-17-cyclohexyl-16(S,R)-fluor-13,14-dehydro-PGF2o[-ll,15-bis--THP-ether i 10 ml acetone. Efter 12 timer ved 38°C afdampes acetonen vinder vakuum og remanensen ekstraheres med ethylether. De organiske ekstrakter inddampes til tørhed, og remanensen kromato-graferes på silikagel, elueres med 50:50 methylenchlorid:ethylace-tat, til dannelse af 120 mg 18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-16(S,R)--fluor-13,14-dehydro-PGF2a, [a]D = +38° (EtOH).
På analog måde opnås følgende forbindelser: 18.19.20- trinor-17-cyclohexyl-16R-fluor-13,14-dehydro-PGF~ , r i EtOH _ fto Za [a]D = +6 , og 18.19.20- trinor-17-cyclohexyl-16S-fluor-13,14-dehydro-PGF« , [o,]*tOH = +22°.
Eksempel 11.
En opløsning af 1,1 g 13,14-dehydro-18,19,20-trinor-17-cyclo-hexyl-16(R)-fluor-PGF2a i 20 ml ethylether omsættes med 3 ml opløsning 1 M af diazomethan. Efter 10 minutter inddampes den reaktive blanding til tørhed og den dannede methylester renses ved præparativ kromatografi på silikagel under anvendelse af ethylacetat, hexan 60:40. Der opnås ren 13,14-dehydro-18,19,20-trinor-17-cyclo-hexyl-16(R)-fluor-PGF2a methylester (1,94 g), [a]D = +12,3° (C = 1 EtOH).
Ved at følge den samme fremgangsmåde og idet man går ud fra de tilsvarende frie syrer opnås de følgende methylestere: 13,14-dehydro-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-16(S)-fluor-PGF2a methylester, [a]D = +34,9 (C = 1 EtOH), 18.19.20- trinor-17-cyclohexyl-l6(S)-fluor-PGF, methylester, r„,EtOH _ +7 «o r ·.EtOH _ ... 0o za LOfJD - +7,0 , L«J365 +23,2 .
Claims (2)
146593 Analogifremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive eller racemiske fluor-prostaglandiner med den almene formel (I)
2 OR v ^ s Λ'ν /χ xx ^\ =/ Xcoor (io (I) \lH2 F HO V^-IOT^-R7 yA 7 V H OH hvori R betegner hydrogen, en (C1-C12)alkylgruppe eller en kation af en farmaceutisk acceptabel base, R betegner hydrogen, (C^-C.^) alkanoyl, benzoyl eller p-phenyl--benzoyl, A betegner trans-CH=CH- eller -C=C-, n betegner et helt tal på 1 til 3, 7 R betegner, når A er trans-CH=CH-, en cycloalkylgruppe indehold-ende 3 til 7 ringcarbonatomer, mens R , når A betegner -C=C-, betegner methyl, cycloalkyl indeholdende 3 til 7 ringcarbonatomer eller phenyl, som eventuelt er substitueret med indtil 3 substituen-ter i form af halogen, (C^-Cgjalkoxy eller trihalogenmethyl, kendetegnet ved, at man omsætter en optisk aktiv forbindelse, eller en racemisk blanding af forbindelser med den almene formel (II) 146593 Λ" & ΐ α\, J-(™2)n-R7 Η V ^ R Η hvori *7 η og R har de ovenfor anførte betydninger, A' betegner -C=C- eller -CH=CX-, hvori X betegner hydrogen eller halogen, Y betegner hydro- 4' xy eller etherificeret hydroxy, og R betegner hydroxy eller et-herificeret hydroxy, med et Wittig-reagens indeholdende en gruppe med formlen -(CH2)4-COOR', hvori R' betegner et hydrogenatom eller en (C1-C^2)alkylgruppe, til dannelse af en forbindelse med formel (III) 0 /V 7-1' X—/ v X COOR' \ I F (III) 4\ \ C- (CII^) -R7 H Y 2 n R4" * 0 R H hvori 49 7 A, R1, Y, R , R og n har de ovenfor anførte betydninger, som, når Y og R er ethenficerede hydroxygrupper, eventuelt esterificeres til dannelse af det tilsvarende 9a- (C-^-Cg) alkanoyloxy-, -benzoyl- oxy- eller -p-phenyl-benzoyloxyderivat, og dernæst deetherificerer 4 * forbindelsen med formel (III), hvori Y og/eller R er etherifice-rede hydroxygrupper, eller det tilsvarende 9a-(C^-Cg)-alkanoyloxy-,
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK7480A DK146652C (da) | 1975-03-21 | 1980-01-07 | Optisk aktive eller racemiske 16-fluor-prostaglandiner til anvendelse som abortfremkaldende midler |
| DK92381A DK146938C (da) | 1975-03-21 | 1981-02-27 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af fluor-prostaglandiner |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT21493/75A IT1049373B (it) | 1975-03-21 | 1975-03-21 | Fluoro prostaglandine |
| IT2149375 | 1975-03-21 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK116676A DK116676A (da) | 1976-09-22 |
| DK146593B true DK146593B (da) | 1983-11-14 |
| DK146593C DK146593C (da) | 1984-04-30 |
Family
ID=11182621
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK116676A DK146593C (da) | 1975-03-21 | 1976-03-17 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af fluorprostaglandiner |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS5921864B2 (da) |
| CS (1) | CS191296B2 (da) |
| CY (1) | CY956A (da) |
| DK (1) | DK146593C (da) |
| HK (1) | HK44978A (da) |
| HU (1) | HU175729B (da) |
| IL (1) | IL49208A (da) |
| IT (1) | IT1049373B (da) |
| KE (1) | KE2859A (da) |
| MY (1) | MY7800358A (da) |
| SE (2) | SE427109B (da) |
| SU (1) | SU710516A3 (da) |
| ZA (1) | ZA761611B (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6072860A (ja) * | 1983-09-07 | 1985-04-24 | インデイアナ ユニバーシテイ フアウンデーシヨン | １２，１６‐ジフルオロプロスタグランジンｆ↓２‖化合物 |
| JPS60229814A (ja) * | 1984-04-27 | 1985-11-15 | Iseki & Co Ltd | 小型車輛における車輪の上下装置 |
| JPS62196619U (da) * | 1986-06-02 | 1987-12-14 | ||
| AU657953B2 (en) * | 1991-04-22 | 1995-03-30 | Fumie Sato | Prostaglandin E1 analogue |
-
1975
- 1975-03-21 IT IT21493/75A patent/IT1049373B/it active
-
1976
- 1976-03-12 IL IL49208A patent/IL49208A/xx unknown
- 1976-03-16 ZA ZA761611A patent/ZA761611B/xx unknown
- 1976-03-17 DK DK116676A patent/DK146593C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-03-17 CS CS761740A patent/CS191296B2/cs unknown
- 1976-03-18 CY CY956A patent/CY956A/xx unknown
- 1976-03-19 SU SU762336447A patent/SU710516A3/ru active
- 1976-03-19 SE SE7603431A patent/SE427109B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-03-19 HU HU76EA158A patent/HU175729B/hu unknown
- 1976-03-22 JP JP51031179A patent/JPS5921864B2/ja not_active Expired
-
1978
- 1978-06-18 KE KE2859A patent/KE2859A/xx unknown
- 1978-08-10 HK HK449/78A patent/HK44978A/xx unknown
- 1978-12-30 MY MY358/78A patent/MY7800358A/xx unknown
-
1979
- 1979-10-18 SE SE7908642A patent/SE431090B/sv not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-01-18 JP JP59005843A patent/JPS6033826B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK116676A (da) | 1976-09-22 |
| JPS59144753A (ja) | 1984-08-18 |
| DK146593C (da) | 1984-04-30 |
| MY7800358A (en) | 1978-12-31 |
| ZA761611B (en) | 1977-03-30 |
| SE7908642L (sv) | 1979-10-18 |
| SU710516A3 (ru) | 1980-01-15 |
| SE7603431L (sv) | 1976-09-22 |
| KE2859A (en) | 1978-08-04 |
| JPS5921864B2 (ja) | 1984-05-22 |
| JPS6033826B2 (ja) | 1985-08-05 |
| CS191296B2 (en) | 1979-06-29 |
| HK44978A (en) | 1978-08-18 |
| CY956A (en) | 1978-12-22 |
| SE427109B (sv) | 1983-03-07 |
| IL49208A0 (en) | 1976-05-31 |
| IT1049373B (it) | 1981-01-20 |
| HU175729B (hu) | 1980-10-28 |
| SE431090B (sv) | 1984-01-16 |
| JPS51118747A (en) | 1976-10-18 |
| IL49208A (en) | 1980-10-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0060640B1 (en) | 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-phenylene pgi derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK147468B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 14-chlor- eller 13,14-didehydro-prostaglandinderivater | |
| DK146593B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af fluorprostaglandiner | |
| AT367747B (de) | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven oder racemischen prostaglandinen und ihren salzen | |
| FI63932C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt effektiva omeka-nor-cykloalkyl-13,14-dehydro-prostaglandiner | |
| EP0156611B1 (en) | Intermediates for the preparation of prostaglandin analogues | |
| US4229585A (en) | Fluoro-prostaglandins | |
| US4198430A (en) | 13,14-Dehydro-11-deoxy-prostaglandis | |
| US4018820A (en) | Chemical synthesis | |
| US4175201A (en) | Chemical synthesis | |
| US3970692A (en) | Process for the preparation of prostaglandin F2.sub.α and the analogs thereof | |
| DK146652B (da) | Optisk aktive eller racemiske 16-fluor-prostaglandiner til anvendelse som abortfremkaldende midler | |
| DE2606051A1 (de) | 2,2-difluor-prostaglandin-e, -f tief alpha, -f tief beta, -a und -b-analoga und verfahren zu deren herstellung | |
| JPS6022708B2 (ja) | プロスタグランジン類似化合物 | |
| US4425359A (en) | Fluoro-prostaglandins and process for their preparation | |
| JP2839841B2 (ja) | プロスタグランジンｅ１ 類の製造法、及びその合成中間体 | |
| JPS6210233B2 (da) | ||
| US4169145A (en) | ω-Nor-cycloalkyl-13,14-dehydro-prostaglandins | |
| US4414407A (en) | Fluoro-prostaglandins and process for their preparation | |
| DK155317B (da) | 13,14-dehydro-prostaglandin-f2alfa-derivater til anvendelse i midler med abortfremkaldende aktivitet | |
| US4220759A (en) | 13,14-Dehydro-11-deoxy-prostaglandins and process for their preparation | |
| US4866205A (en) | Prostaglandin intermediates | |
| US4293705A (en) | 13,14-Dehydro-11-deoxy-prostaglandins and process for their preparation | |
| US4707555A (en) | Prostaglandin intermediates | |
| US4558140A (en) | Cyclopenta[b]furan-2-ones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |