DK147468B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 14-chlor- eller 13,14-didehydro-prostaglandinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 14-chlor- eller 13,14-didehydro-prostaglandinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK147468B DK147468B DK193573AA DK193573A DK147468B DK 147468 B DK147468 B DK 147468B DK 193573A A DK193573A A DK 193573AA DK 193573 A DK193573 A DK 193573A DK 147468 B DK147468 B DK 147468B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- trihydroxy
- chloro
- ether
- ester
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 84
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 33
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 30
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 20
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 71
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- -1 amine cations Chemical class 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 13
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 7
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical class N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 3
- QJKHENCJQIAEBH-UHFFFAOYSA-N (Methylsulfinyl)methanide Chemical compound CS([CH2-])=O QJKHENCJQIAEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 3
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N caprylic alcohol Natural products CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003529 luteolytic effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010051913 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102100030489 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase [NAD(+)] Human genes 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZETHHMPKDUSZQQ-UHFFFAOYSA-N Betulafolienepentol Natural products C1C=C(C)CCC(C(C)CCC=C(C)C)C2C(OC)OC(OC)C2=C1 ZETHHMPKDUSZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005046 Chlorosilane Substances 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N Succinic aldehyde Chemical compound O=CCCC=O PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 239000004015 abortifacient agent Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical class Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- HEOKFDGOFROELJ-UHFFFAOYSA-N diacetal Natural products COc1ccc(C=C/c2cc(O)cc(OC3OC(COC(=O)c4cc(O)c(O)c(O)c4)C(O)C(O)C3O)c2)cc1O HEOKFDGOFROELJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical class [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003372 endocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexylmethanediimine Chemical compound N=C=NC1CCCCC1 PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000003017 phosphorus Chemical class 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002997 prostaglandinlike Effects 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical class [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N uranium Chemical compound [U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U] DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0025—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing keto groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0033—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing sulfur
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
147468
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 14-chlor- eller 13,14-didehydro-prosta-glandin-derivater med den almene formel (I) 05 R2 R3 V^/n>=^N:h?-ch7-cooh / / R6 /\ Ά-C-CH-CCH,) -CH3 (I) 10 Η 0H /\ 4 n 5 ^ j RS R4 eller racemater heraf, 2 3 hvori den ene af R og R betegner et hydrogenatom og den anden 15 en hydroxygruppe, A betegner trans-CH=CCI- eller -C=C-, den ene 4 5 af R og R betegner et hydrogenatom og den anden en hydroxygrup-fi pe, R betegner et hydrogenatom eller en C^alkylgruppe, n betegner 3 eller 4, og de til carbonatomerne i 8- og i 12-stillingen knyttede kæder har trans-konfiguration, deres farmaceutisk acceptable salte 20 med baser, eller deres estere med kanoler.
De naturlige prostaglandiner er 020 umættede, ikke-aromatiske fede hydroxycarboxylsyrer, hvori Cg og er sammenknyttet til dannelse af en femleddet ring. Det grundlæggende carbonskelet af prostansyre har følgende struktur: 25 n 7 5 3 1 λ--L ^CH, 30 11 Is 15 20° I legemet syntetiseres prostaglandinerne ud fra de essentielle C-20 fede syrer gennem et mikrosomalt enzymatisk system.
35 De naturlige prostaglandiner vides at have forskellige fysiologi ske egenskaber, nemlig hypertensiv og hypotensiv aktivitet samt stimulerende aktivitet over for glat muskulatur. De mindsker og af- 147468 2 hjælper også blodpladers sammen klæbning og sammenklumpning, hvilket er det indledende trin til thrombosis.
I almindelighed er prostaglandinernes virkninger baseret på regulering af glat muskulaturs aktivitet, blodstrøm og sekretion (her-05 under visse endocrine kirtelsekretioner). Gennem disse virkninger er de i stand til at påvirke mange sider af den menneskelige fysiologi, og de kan i særdeleshed være nyttige til prævention af mavesår, astmatiske anfald, hypertension, nasal kongestion samt som midler til abortering, som midler til fremkaldelse af menstruation og til van-10 skeliggørelse af et befrugtet «egs implantering, ligesom prostaglandiner har været anvendt ved fødsler for at lette veerne. Naturlige prostaglandiner omdannes imidlertid hurtigt i legemet til farmakologisk inaktive metaboliter; deres korte halveringstid (ca. 10 min.) er en hindring for brugen af naturlige prostaglandiner som terapeutiske midler.
15 Det første vigtige metaboliske trin er dehydrogenering af allylhydroxy-funktionen ved C-15, som er til stede hos alle de naturligt forekommende prostaglandiner ved hjælp af 15-hydroxyprostaglandindehydro-genaser (NAD-afhængige enzymer): 20 1Λ -5 Λ \ / NAP enzymer ' 25 m 8
Dette første nedbrydningstrin, som indebærer omdannelse til 30 A13(14)-15-keto-prostagIandiner, omdanner prostaglandinerne til farmakologisk inaktive metaboliter [Anggard E., Acta Physiol. Scand., 66, 509 (1966); Kloeze, J. Biochem. Biophys. Acta, 187, 285 (1969)].
De i henhold til den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser har prostaglandin-lignende lægemiddel-aktivitet, men har en mind-35 sket metabolisk nedbrydningshastighed sammenlignet med naturlige prostaglandiner, således at en effektiv terapeutisk virkning ved lavere doseringer muliggøres. De har samme lægemiddel-anvendelsesmuligheder som de naturlige ovenfor omtalte prostaglandiner.
3 147463 I forhold til PGFgct udmærker de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser sig ved forbedret stimulering af glat muskulatur, forbedret luteolytisk lægemiddel-aktivitet og forbedret anti-ulcus aktivitet.
I forhold til de fra beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 3917/70 05 kendte forbindelser, som er 3-oxa- eller 4-oxa-prostaglandin-forbindelser, f.eks. 3-oxa-PGF2a, udmærker de i henhold til opfindelsen fremstillede forbindelser sig ved forbedret anti-ulcus aktivitet.
I formel (I) er dobbeltbindingen i 5(6)-stillingen en cis-dobbelt-ci 10 binding. I gruppen -CH=C- er dobbeltbindingen en trans-dobbeltbinding.
I den foreliggende beskrivelses formler betegner de brudte linier, at substituenterne er i cr-konfiguration, dvs. er under ringens, hhv. kædens plan, medens bølgelinieforbindelsen (j) betegner, at grupperne 15 enten kan være i a-konfigurationen, dvs. under ringens plan, eller i β-konfigurationen, dvs. over ringens plan.
Som anført ovenfor skal kæderne, der er knyttet til carbonatom-erne i 8- og i 12-stillingen have trans-konfiguration, dvs. disse kæder kan ikke begge samtidig være i a-konfiguration eller begge i β-konfigu-20 ration, men når den ene af dem er i α-konfiguration, er den anden i β-konfiguration og omvendt. Som det ses af formel (I), kan hydroxy-gruppen, der er knyttet til carbonatomet i 15-stillingen, 15 enten være i α-konfiguration (-C- : 15S-oler) 25 / \
H OH
15 eller i β-konfiguration (-C- : 15R-oler).
30
De i henhold til den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser er enten optisk aktive forbindelser eller racemiske forbindelser.
De omhandlede forbindelser er derfor enten optisk aktive forbindelser med de almene formler 35 4 147468 n R4 R* R2 \ / v _ \ / \ - *\__/\cH9-CH_-COCH / Y ch9-ch9-cooh 05 ( / Rf 2 2 \J «, 2 2 V-^-~A-C-CH-(CH2) -CHj ΐ „ ' RfV H OH A-C,:CH-CCH2)n -CHj H OH ^r-Rv 10 2 3 4 5 6 eller deres tilsvarende racemater, hvori R , R , R , R , R og n har de ovenfor angivne betydninger, deres farmaceutisk acceptable - salte med baser eller deres estere med C^^alkanoler. ω-homo-forbindelserne er de, hvori n betyder 4.
15 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man omsætter en optisk aktiv eller racemisk forbindelse med den almene formel (III) 011 20 i or f Η Y 'A-C—CH-(CH9) -CH- /r\ - Z Π 3 R'5 R'4 25 g hvori A, R og n er som defineret ovenfor, 4 5 den ene af R1 og R‘ betegner en hydroxygruppe, der eventuelt er etherificeret, og den anden betegner et hydrogenatom, Y betegner en hydroxygruppe, der eventuelt er etherificeret, og hvori lactol-30 ringen sidder i trans-konfiguration med hensyn til den hydroxy-ali-phatiske sidekæde, med et Wittig-reagens, der indeholder gruppen -CHgCF^-CHgCh^-COOR1, hvori R1 betegner et hydrogenatom eller en C.j^alkylgruppe, til opnåelse af én forbindelse med den almene formel (IV) 35 5 147468 R2 .R3 * /y^^Pt^CH^COOS· (IV) III1 A-C—CH-(CH-) -CH, /\ Z n 3
05 R,S RA
2 3 4 5 6 hvori R , R , R‘, Y, A, R‘ , R1 , R og n er som defineret ovenfor, hvorpå man, om ønsket, omdanner en forbindelse med formel (IV), hvori A betegner -CH=CCI-, til en forbindelse med formel (IV), hvori 10 A betegner -C=C-, og om nødvendigt i 11- og/eller 15-stillingen ether- spalter forbindelsen med formlen (IV), hvori Y betegner en etherifice- 4 5 ret hydroxygruppe, og/eller den ene af R1 og R* betegner en etheri-ficeret hydroxygruppe og den anden et hydrogenatom, hvorpå man, om ønsket, esterificerer en forbindelse med den almene formel (I) til 15 opnåelse af en tilsvarende ester med en C^^alkanol, eller, om ønsket, hydrolyserer en vunden ester af en forbindelse med formlen (I) til opnåelse af en forbindelse med den almene formel (I), eller, om ønsket, omssetter en forbindelse med den almene formel (I) med en farmaceutisk anvendelig base til opnåelse af et farmaceutisk acceptabelt salt af en 20 forbindelse med den almene formel (I) med en base.
Eksempler på farmaceutisk anvendelige kationer er enten metal-katloner såsom natrium, kalium, calcium, aluminium og lignende, eller organiske amin-kationer såsom f.eks. trialkylaminer.
I forbindelserne (IV), som enten kan være optisk aktive eller 25 racemiske forbindelser, er de kæder, der er knyttet til hhv. carbon-atomerne i 8- og i 12-stillingen, altid i trans-konfiguration.
Som anført ovenfor kan der som udgangsmateriale med formlen (lll) enten anvendes en optisk aktiv eller en racemisk lactol.
I lactolen med formlen (lll) er de to med bølgelinieforbindelsen 30 (j) angivne lactolringbindinger i cis-konfiguration, dvs. de er samtidig begge under cyclopentanringens plan eller begge over cyclopentanring-ens plan, medens, som anført ovenfor, sidekæden er i trans-konfiguration med hensyn til lactolringen, dvs. den er under cyclopentanringens plan, når lactolringen er over cyclopentanringens plan, og omvendt.
35 Lactolhydroxygruppen kan enten være i α-konfiguration, dvs.
under lactolringens plan, eller i β-konfiguration, dvs. over lactolring-ens plan.
6 167468
Udgangsmaterialet kan derfor enten være en forbindelse med formlen
OH
05 0' Rt iAT\-C-C!!-(CHJ -CH_ O I la) H ' ✓ \ - 2 n ?
R
10
eller en forbindelse med formlen Λ *rOH
15 <r c H/\ Vc-CH-(CH2)n-CH3 O··*») 20 eller et racemat heraf.
Når forbindelsen (IIla) anvendes som udgangsmateriale, fås en p o forbindelse (IV), hvori R betegner et hydrogenatom, og R betegner en hydroxygruppe. Når forbindelsen (I I Ib) anvendes som udgangsma- teriale, fås en forbindelse (IV), hvori R betegner en hydroxygruppe, 3 25 og R betegner et hydrogenatom.
De etherificerede hydroxygrupper (dvs. ethergrupper) bør være omdannelige til hydroxygrupper under milde reaktionsbetingelser, f.eks. sur hydrolyse. Eksempler herpå er acetalethere, enolethere og silylethere. De foretrukne grupper er 30
(CH3)3SiO-, [}(0_ ' O-. Q;0''"0hO
hvori W er -O- og -CHg-, og Alk er en lavere alkylgruppe. Wittig-35 -omsætningen udføres passende under brug af mindst 1 mol, fortrinsvis 2-10 mol Wittig-reagens pr. mol lactol.
147Λ68 7
Omsætningen udføres normalt i et organisk opløsningsmiddel, såsom f.eks. diethylether, hexan, dimethylsulphoxid, tetrahyd rof uran, dimethylformamid, hexamethylphosphoramid under tilstedeværelse af en base, fortrinsvis natriumhydrid og kalium tert.-butoxid, mellem 05 0°C og reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur, dog fortrinsvis ved stuetemperatur eller under. Omsætningen kan tage fra få minutter til adskillige dage, afhængigt af temperaturen og koncentrationen for reaktionsblandingen og det særlige Wittig-reagens, der anvendes. Betegnelsen "Wittig-reagens" omfatter forbindelser med den alme-10 ne formel
(Aryl)3 - F® - CHg - CHg - CH2 - CH2 - COOR' HaP
hvori Hal betegner brom eller chlor, og R1 er som defineret ovenfor.
15 Andre phosphorderivater, f.eks. tilsvarende diethylderivater, er også indbefattet.
Fremstillingen af disse reagenser er omtalt i detaljer af Tripett i Quart.
Rev. 1963 XVII, nr. 4, side 406.
I overensstemmelse med de anvendte reaktionsbetingelser er 20 det muligt ud fra en forbindelse med den almene formel (III), hvori
Cl i A betegner -C=C-, at opnå enten en forbindelse med formlen (IV), hvori A betyder -CbC-, eller en forbindelse med formlen (IV),
Cl f 25 hvori A betegner -C=C-.
Cl
Forbindelsen med formlen (IV), hvori A betegner -C=C-, kan fås som eneste produkt under anvendelse f.eks. af 1,5 - 2,5 mol Wittig-reagens pr. mol forbindelse (III) og ved anvendelse af reak-30 tionstider, der ligger i intervallet fra 10 min. til ca. 30 min.
Forbindelsen med formlen (IV), hvori A betyder -C=C-, kan omvendt fås som eneste produkt under brug af f.eks. 1,5 til 2,5 mol Wittig-reagens pr. mol forbindelse (III) og ved brug af reaktionstider, der ligger i intervallet fra ca. 2 timer til ca. 10 timer. End-35 videre kan forbindelsen med formlen (IV), hvori A betegner -C^c-, opnås under anvendelse af reaktionstider på ca. 30 min. og mindst 5 mol Wittig-reagens pr. mol forbindelse (III).
8 147488
Cl i I udgangsmaterialet med formlen (III) er A fortrinsvis -C=C-.
Deetherificeringen af forbindelsen (IV) kan udføres under svagt sure hydrolysebetingelser, f.eks. med mono- eller poly-carboxylsyrer 05 såsom f.eks. myresyre, eddikesyre, oxalsyre, citronsyre og vinsyre, og i et opløsningsmiddel, f.eks. vand, acetone, tetrahydrofuran, dimethoxyethan og lavere aliphatiske alkoholer. Fortrinsvis anvendes 0,1 N til 0,25 N poly-carboxylsyre (f.eks. oxal- eller citronsyre) under tilstedeværelse af et passende lavtkogende hjælpeopløsningsmid-10 del, som er blandbart med vand, og som let kan fjernes i vakuum ved omsætningens afslutning.
Forbindelserne med den almene formel (III) kan fremstilles ved en flertrinsproces under brug af en optisk aktiv eller racemisk lacton som udgangsmateriale, hvilken lacton har den almene formel (VIII) 15 M° <y R‘ (VIII)
H (CHj “CH
20 0 2 n 3 hvori R og n er som defineret ovenfor, og Y' betegner en hydroxy-gruppe, en aliphatisk, aromatisk eller cycloaliphatisk acyloxygruppe 25 eller en etherificeret hydroxygruppe, og hvori lactonringen er i trans-konfiguration med hensyn til den ketoaliphatiske sidekæde.
Den som udgangsmateriale anvendte lacton kan derfor enten være en forbindelse med formlen (Villa) 30 35 147Λ68 9 eller en forbindelse med formlen (VII Ib)
-CH
0 2 n 3 10 eller et racemat heraf.
Forbindelsen med formlen (Villa) kan i det væsentlige fremstilles som beskrevet af E.J. Corey et al. i Annals of N.Y. Ac. of Sciences, 180, 24 (1971). Forbindelsen med formlen (VII Ib) kan i det væsentlige fremstilles som beskrevet i belgisk patentskrift nr. 792.803.
15 Racematerne kan i det væsentlige fremstilles i overensstemmelse med samme fremgangsmåder.
Flertrinsprocessen til opnåelse af forbindelsen med den almene formel (III) omfatter følgende trin: 1) omsætning af en forbindelse med formlen (VIII) med et halo-20 generingsmiddel til dannelse af en forbindelse med formlen (IX) /7’ .
c hvori Y1, R og n er som defineret ovenfor.
30 Et egnet halogeneringsmiddel er f.eks. et sulphonylchlorid, for trinsvis SOgClgi reaktionen kan udføres i et opløsningsmiddel, der fortrinsvis udvælges fra gruppen bestående af pyridin, acetone, eddikesyre, toluen, diethylether, benzen, vand eller deres blandinger.
2) reduktion af 15-oxo-gruppen (prostaglandin-nummerering) i 35 forbindelsen med formlen (IX) til opnåelse af en blanding af 15S- og 15R-olerne med formlerne 147468 ίο rf rj° \_)^\ R6 \) Cl R«· 05 V1^^(CH^n-CH3 H;V^^'(C112^-CN3 (Xa) Γ153—01) (Xb). (lrø-ol) g hvori Y‘, R og n er som defineret ovenfor, efterfulgt af 15S-olens 10 adskillelse fra 15R-olen og herefter, om ønsket, af dehydrohalogene-ring af de adskilte forbindelser til dannelse af en forbindelse med formlen (XIa) 15 ri „.· S\s:hc-c-ch-(ch ) -ch ^Xla^ (15S'01) » Y' Oh'h 2 ° 3 20 eller en forbindelse med formlen (Xlb) /y 25 \r" r‘ H/YrC=C-C-CH-(CH2'»n-CH3 ^X,b^ (l5R-ol) οη'Ή
C
30 hvori Y‘, R og n er som defineret ovenfor; om ønsket kan reduktionen følge efter dehydrohalogeneringen. 15-oxo-gruppens reduktion kan passende udføres i et organisk opløsningsmiddel såsom acetone, diethylether, dimethoxyethan, dioxan eller benzen og deres blandinger under brug af natriumborohydrid, lithiumborhy-35 drid eller zinkborohydrid. Adskillelsen af 15S-olen fra 15R-olen kan udføres ved kromatografi, fortrinsvis søjlekromatografi, eller ved fraktioneret krystallisation.
. 147468 11
Dehydrohalogeneringen kan udføres i et opløsningsmiddel, der fortrinsvis udvælges fra gruppen bestående af dimethyisulphoxid, dimethylformamid, benzen, hexamethylphosphortriamid eller deres blandinger, under tilstedeværelse af en base, der f.eks. udvælges 05 fra gruppen bestående af 1,5-diaza-bicyclof4.3.0. ]-non-5-en eller et alkalimetalhydrid, -carbonat eller -alkoxid; 3) omdannelse af forbindelserne med formlen (XII) 10 Ay Q (XII) 15 6 4
hvori Y1, A, R og n er som defineret ovenfor, og den ene af R
5 og R betegner et hydrogenatom og den anden en hydroxygruppe, til forbindelser med formlen (XIII) 20 É# Η V A>crCH~(CH ) -CH0 (Χφ)- 25 2 n 3 g hvori R og n er som defineret ovenfor, Y" betegner en etherificeret 4 5 hydroxygruppe, og den ene af R" og R" betyder en etherificeret 30 hydroxygruppe, og den anden betegner et hydrogenatom.
Etherificeringen af forbindelserne (XII) til opnåelse af forbindelser (XIII) forudgås, når i forbindelserne med den almene formel (XII) Y1 betegner en aliphatisk, aromatisk eller cycloaliphatisk acyloxy-gruppe, af en hydrolyse, f.eks. ved mild behandling med base, til 35 opnåelse af forbindelser med formlen (XII), hvori Y1 betegner en hydroxygruppe. Etherificeringen udføres fortrinsvis med en vinylether med formlen O —-\
O
12 147468 hvori W betegner -O- eller -CHg- under tilstedeværelse af katalytiske mængder af f.eks. phosphoroxychlorid, p-toluensulphonsyre eller benzensulphonsyre, eller med en silylether, f.eks. en trisubstitueret chlorsilan under tilstedeværelse af en acceptorbase (f.eks. en trialkyl-05 amin) for det dannede hydrogenhalogenid, eller med en enolether, f.eks. en cyclopentanon- eller cyclohexanondiacetal, under tilstedeværelse af en sur katalysator ved tilbagesvalingstemperaturen i et inert opløsningsmiddel og ved destillation af den dannede alkohol til opnåelse af de blandede acetaler eller enolethere svarende til den 10 anvendte katalysatormængde eller opvarmningstid; 4) reduktion af forbindelsen med den almene formel (XIII) til opnåelse af lactolderivater med den almene formel (XIV) <ryf /Vr-A-C-CH-(CH ) -CH (χιν)
R'tV'V
20 6 4 5 hvori A, Y", n, R , R" og R" er som defineret ovenfor.
Reduktionen kan udføres ved behandling med diisobutylaluminium-hydrid eller natriumbis-(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid i et inert opløsningsmiddel, såsom f.eks. toluen, n-heptan, n-hexan eller benzen 25 eller deres blandinger, ved temperaturer under -30°C; 5) eventuel deetherificering af forbindelsen med den almene formel (XIV) til opnåelse af en forbindelse med de frie 11- og 15-hydroxygrup-per; etherspaltningen kan opnås ved mild sur hydrolyse med en opløsning af en mono- eller polycarboxylsyre i et med vand blandbart 30 opløsningsmiddel.
I alle de under punkterne 1) til 5) nævnte forbindelser, der kan være enten optisk aktive eller racemiske forbindelser, er lactol-ringen, eller hhv. lactonringen, i trans-konfiguration med hensyn til sidekæden.
35 Af de ovennævnte mellemprodukter antages følgende forbindelser at være hidtil ukendte: 13 147468 (a) forbindelser med den almene formel (XV) * <y t A'r^ 2n 3 10 og racemater heraf, 6 _ hvori A, R og n er som defineret ovenfor, = X betegner en keto- eller hydroxymethylengruppe, Y1 betyder en hydroxygruppe eller en aliphatisk, aromatisk eller cycloaliphatisk acyloxygruppe eller en etheri- 4 5 ficeret hydroxygruppe, og den ene af R1" og R"1 betegner en hydroxy- 15 gruppe eller etherificeret hydroxygruppe, og den anden betyder et hy- 4 5 drogenatom eller R,M og R"‘ danner sammen en oxogruppe; (b) forbindelser med den almene formel (XVI) R2 R3 CK^CI^-COOR' H/\>A-q~CH--(CH ) -CH„ 1 R"5 R"4 2 n 4 14 147468 samt racemater heraf, hvori R1 betyder et hydrogenatom, eller en C1_1? alkylgruppe, den 2 3 lle~ ene af R og R betyder et hydrogenatom, og den anden betegner en hydroxygruppe, 05 Cl I g A betyder trans-CH=C- eller -C=C-, R betegner et hydrogentaom 4 eller en C^_4 alkylgruppe, n betyder 3 eller 4, den ene af R" og R"^ betegner en etherificeret hydroxygruppe, og den anden betyder et hydrogenatom, og Y" betegner en etherificeret hydroxygruppe.
10 I forbindelserne med den almene formel (XV) er den rumlige konfiguration af lactol-, hhv. lactonringen, og af sidekæden allerede defineret ovenfor. I analogi hermed er sidekæderne i trans-konfigurationen hos forbindelserne med den almene formel (XVI) som defineret ovenfor.
15 Som nævnt ovenfor kan prostansyrederivaterne med formel (I) anvendes til samme lægemiddel-formål som de naturlige prostaglandiner, i forhold til hvilke forbindelser de imidlertid har fordelen af mindsket metabolisk nedbrydningshastighed og endvidere af en mere selektiv terapeutisk virkning.
20 Den ifølge opfindelsen fremstillede 13,14-dehydro-PGF20( udviser i sammenligning med PGFg^-serien af forbindelser god stimulerende virkning på uterin-musklen. Østrogeniseret rotte-uterus gav følgende relative styrkeværdier ved testning in vitro: 25 PGF„ 100 2a 13,14-dehydro-PGF2a 109
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser besidder endvidere fremragende luteolytisk lægemiddel-aktivitet. Denne bestemtes på følgende 30 måde:
Hunrotter, der var konstateret gravide (inspektion af uterushornene og beregning af antallet af implantationer) administreredes med forbindelsen, der skulle testes på graviditetens tiende dag subkutant ved en enkelt dosis på 2000 γ/kg, og på tyvendedagen bereg-35 nedes antallet af overlevende foetus og af re-absorberede implantationer. Mens administreringen af PGF2a var ugunstig i alle tilfælde (100% graviditeter) udviste de ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser de i følgende tabel (I) viste fremragende aktiviteter: 15 147468
TABEL I
Antal af Gravi- Ikke- 05 anvendte dyr diteter graviditeter PGF2a 40 40 0 13,14-dehydro-PGF2a 16 9 7 20-u)-homo-13/14-dehydro-PGF2a 16 0 16 10 ____
Yderligere har f.eks. forbindelserne 5c-9a,11oi,15R-trihydroxy--prosten-13-ynsyre, 5c-13t-14-chlor-9a,11a,15S-trihydroxy-prostadien-syre og 5c-13t-14-chlor-9cf,noi,15R-trihydroxy-prostadiensyre frem-15 ragende aktivitet mod ulcus, hvilket er påvist ved afprøvninger udført in vivo på rotter.
Som eksempel herpå foretoges en sammenligning mellem 13,14-de-hydro-PGF2a fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse, PGF2a og 3-oxa-PGF2ff ifølge beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 3917/70, 20 efter subkutan indgivelse, med hensyn til inhibering af stress-induceret ulcus i rotter i henhold til metoden ifølge Takagi-Okabe (K. Takagi et al., Jap. J. Pharmacol., 18, 9 (1968)). Resultaterne af sammenligningen er vist i Tabel II nedenfor, hvor PGF2o( er tildelt aktivitetsværdien 1.
25
TABEL II
[" Stress-induceret ulcus (styrkeforhold) 30 subkutant __ ; ,3-oxa-PGF2c 0,8 i13,14-dehydro-PGF2a 3 35 _|__ 16 U7468 13,14-dehydro-PGF20f og S-oxa-PGFgg sammenlignedes også med hensyn til inhibering af A.S.A.-induceret (acetylsalicylsyre) ulcus i rotter.
05 Den inhiberende virkning af A.S.A.-inducerede ulcera bestemtes ved hjælp af følgende teknik. ICEM CER (SPF caw) rotter, der vejede 140 - 10 g og var fastet i 16 timer, behandledes per os med acetylsalicylsyre i en dosis på 100 mg/kg (acetylsalicylsyren administreredes i form af en suspension i 0,5% methocel ved et volumen på 0,5 ml/100 g).
10 2 timer efter behandlingen slagtedes forsøgsdyrene, maven fjernedes og præpareredes for makroskopisk undersøgelse af læsionerne i henhold til metoden ifølge Hanson og Brodie (Appl. Physiol. 15, 291, 1960).
De gastriske ulcera vurderedes ved hjælp af en pointskala fra 1 til 7 svarende til en arbitrær skala opbygget efter modellen ifølge Osterloh 15 (Arzneim. Forsch. 16, 89, 901, 1966).
I den følgende tabel III er EDgQ-værdierne (pg/kg ) anført:
TABEL III
20 A.S.A.-induceret ulcus ed50 ^s/kg) 25 13,14-dehydro-PGF2a 450 3-oxa-PGF2a 1820 .____
Forbindelserne med den almene formel (I) kan indgives oralt, 30 parenteralt eller intravenøst, med rektale suppositorier eller ved inhalation. De kan f.eks. indgives ved intravenøs indføring af en steril isotonisk saltopløsning med hastigheden 0,01 til 10, fortrinsvis 0,05 til 1 pg/min. pr. kg. legemsvægt af pattedyret.
Farmaceutiske præparater kan fremstilles på normal vis og kan 35 f.eks. forefindes i form af tabletter, kapsler, piller, suppositorier eller såkaldte bouigies eller på flydende form, dvs. opløsninger, suspensioner eller emulsioner.
17 147468
Eksempler på stoffer, der kan tjene som bære- eller fortyndings-midler, er vand, gelatine, lactose, stivelser, magnesiumstearat, talkum, planteolie, benzylalkohol og cholesterol.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses i det følgende nærmere 05 ved eksempler, hvori forkortelserne "THP", "DIOX" og "DMSO" henviser til hhv. tetrahydropyranyl, dioxanyl og dimethylsulphoxjd.
Eksempel 1
Lithiumborhydrid (200 mg) sættes portionsvis til en omrørt op-10 løsning af 11a-THP-etheren af 13t-14-chlor-9a,11a-dihydroxy-penta-nor-prost-13-en-15-on-6-carboxyl-y-lactonen (2,2 g) i methanol (40 ml). Omrøringen fortsættes i 30 min. Overskud af reagens ødelægges derpå ved tilsætning af en mættet natriumdihydrogenphosphat-opløsning, og reaktionsblandingen inddampes til ringe volumen i vakuum, fortyndes 15 med ether og udvaskes med vand til neutralitet. Efter tørring (Na,,S04) og fjernelse af opløsningemidlerne i vakuum absorberes remanensen pi en kiselkolonne (400 g) og elueres med isopropylether/ethylether (50:50) til dannelse af 1,05 og 0,95 g af henholdsvis de to epimere 15S og 15R af 13t-14-chlor-9or,11a,15-trihydroxy-pentanor-prost-13-en-20 -6-carboxyl-y-lacton-11oi-THP-ether, som omsættes med 2,3-dihydropyran til dannelse af den tilsvarende 11a,15-bis-THP-ether.
Under en nitrogen-atmosfære behandles under omrøring en opløsning af 13t-14-chlor-9a,11a,15S-triol-pentanor-prost-13-en-6-carbox-yl-y-lacton-11a,15S-bis-THP-ether (1,41 g) i tør toluen (43 ml) afkølet 25 til -60° i løbet af 20 min. med 0,5 M diisobutylaluminiumhydrid-opløsning (15,8 ml). Blandingen omrøres i yderligere 30 min. ved -60° og behandles derpå med 12 ml 2M-isopropanol-opløsning i toluen. Efter 10 min. opvarmes blandingen til 0-2° og behandles med vand, natriumsulphat (2,8 g) og CELITE (1,2 g), hvorpå den filtreres. Filtratet inddampes 30 til tørhed i vakuum til dannelse, som en olie, af 13t-14-chlor-9a,11a,l5S--triol-pentanor-prost-13-en-6-al-y-lactol-11a,15S-bis-THP-ether (1,38 g), [a]D = -62° (CHCIg), også betegnet 58-(2"-chlor-oct-1"-trans-en-1,,-yl)-2of,4oi,3l,S-trihydroxycyclopentyl-1oi-ethanal-y-lactol-4a,3"-bis-THP-ether.
35 Under en nitrogen-atmosfære sættes nysublimeret kalium-tert- -butoxid (1,4 g) i tør (ved destillation fra calciumhydrid, F^O ^ 0,02%) DMSO (20 ml) til en opløsning af denne lactol (1,18 g) og af 18 14746« triphenyl (4-carboxybutyl) phosphoniumbromid (2,8 g) i tør DMSO (20 ml) under omrøring, og der afkøles i isvand, siledes at reaktionsblandingens temperatur ikke overskrider 20°C.
Den mørkerøde opløsning omrøres i yderligere 30 min. ved stue-05 temperatur og fortyndes med isvand (70 ml). Den vandige fase eks-traheres gentagne gange med ether, indtil al triphenylphosphoxidet er blevet fjernet, og de forenede organiske lag gen-ekstraheres med 5% natriumhydrogencarbonat. pH-Værdien for de forenede vandige faser indstilles til 4,5-4,7 med 4N-svovlsyre efterfulgt af ekstraktion 10 med ether/pentan (1:1). De organiske lag forenes, udvaskes med mættet ammoniumsulphat-opløsning, tørres (Na2S04) og inddampes i vakuum til dannelse af 5c-13t-14-chlor-9a,11a,15S-trihydroxy-prosta--5,13-dien-1-carboxyl-11a,15S-bis-THP-ether (1,41 g) [a]^ = "41,7° (CHCIg), også betegnet 14-chlor-PGF2a-11a,15S-bis-THP-ether.
15 Denne forbindelse opløses i acetone (100 ml) og opvarmes med 0,1N oxalsyre (70 ml) i 12 timer ved 40°C. Efter fjernelse af acetonen i vakuum ekstraheres den vandige fase gentagne gange med ether, de forenede organiske lag vaskes med mættet ammoniumsulphatopløsning, tørres over NagSO^ og inddampes i vakuum til tørhed til dannelse af 20 14-chlor-PGF2c{, dvs. 5c-13t-14-chlor-9a, 11a,15S-trihydroxy-prosta--5,13-dien-1-syre (1 g), [a]D = -8,9° (ethanol).
Eksempel 2
Under en nitrogen-atmosfære opvarmes en suspension af 80% 25 natriumhydrid (0,78 g) i tør dimethylsulphoxid (23 ml) under omrøring ved 60°, indtil udvikling af hydrogen standser (3 timer).
Under omrøring behandles blandingen indeholdende methylsulphinyl-carbanid afkølet til 5-10° med triphenyl (4-carboxybutyl )phosphonium-bromid (5,78 g) i tør DMSO (23 ml); den mørkt orangerøde opløsning 30 af ylidet behandles derpå med en opløsning af 13t-14-chlor-9ot,11ci,15S--trihydroxy-pentanor-prost-13-en-6-al-Y-lactol-11,15-bis-THP-ether (1,35 g) i tør DMSO (10 ml). Blandingen omrøres i yderligere 45 min. og fortyndes derpå med isvand (50 ml) og ekstraheres gentagne gange med ether, indtil al triphenylphosphoxid er blevet fjernet, og 35 de forenede organiske faser gen-ekstraheres med 5% natriumhydrogencarbonat. pH-Værdien af de forenede vandige faser indstilles på 4,5-4,7 med 4N svovlsyre efterfulgt af ekstraktion med ether/pentan (1:1).
19 147468
De organiske lag forenes, udvaskes med mættet ammoniumsulphat-05 -opløsning, tørres (Na2S04) og inddampes til tørhed til dannelse af en blanding (80:20) af 5c,13t-14-chlor-9a,11a,15S-trihydroxy-prosta--5,13-dien-1-syre-11a,15S-bis-THP-ether, også betegnet 14-chlor--PGF2a-11,15-bis-THP-ether og 5c-9a,11a-15S-trihydroxy-prost-5-en--13-yn-1-syre-11,15-bis-THP-ether, også betegnet 13,14-dehydro-10 -PGF2o(-11,15-bis-THP-ether.
Denne blanding absorberes på en syre-udvasket kiselkolonne (180 g) og elueres med cyclohexan-ethylacetat til opnåelse af i følgende rækkefølge: 13,14-dehydro-PGF2of-bis-THP-ether (0,21 g), [a]D = -18° (CHCIg) og 14-chlor-PGF2c(-b?s-THP-ether (0,98 g), [a]D 15 = -41,7° (CHCI3).
De opnåede forbindelser de-etherificeres i 11- og 15-stillingerne ved hjælp af den tilsidst i eksempel 1 beskrevne metode, til dannelse af henholdsvis 13,14-dehydro-PGF2a [a]^ = +28° (ethanol) og 14-chlor-PGF2o(, [of]^ = -6,9° (ethanol).
20
Eksempel 3
Ved 5-10°C sættes en opløsning af triphenyl (4-carboxybutyl)-phosphoniumbromid (2,56 g) i tør DMSO (10 ml) til en suspension af methylsulphinylcarbanid opnået ud fra 80% NaH (0,35 g) og tør DMSO 25 (10 ml) under brug af den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde.
Den mørkt orangerøde opløsning af ylidet behandles derpå med 13t-14-chlor-9p,11a,15R-trihydroxy-pentanor-8,12-diiso-prost-13-en-6-al-y--lactol-11,15-bis-DlOX-ether (0,6 g) opløst i tør DMSO (13 ml).
Blandingen omrøres kun i 12 min. og fortyndes derpå hurtigt med 30 vand (33 ml).
Efter ekstraktion med ether, indtil al triphenylphosphoxid er fjernet, ekstraheres de forenede organiske lag igen med 5% natrium-h yd rogenca r bon at.
De forenede vandige fasers pH-værdi indstilles på pH-værdien 35 4,5-4,7 med 2N H2SO^ efterfulgt af ekstraktion med ether/pentan (1:1).
Disse organiske lag forenes, udvaskes indtil neutralitet, tørres (Na^O^) og inddampes til tørhed til dannelse af 5c,13t-14-chlor-^,11of,l5R-tnhydroxy-8,12-diiso-prosta-5,13-dien-1-carboxyl-11o(,15R- 20 147468 bis-DIOX-ether (0,55 g), også betegnet 14-chlor-15-epi-8,12-diiso- -PGFOQ-11,15R-bis-DIOX-ether (olie).
Zp
Denne forbindelse de-etherificeres analogt med det i eksempel 1 angivne til opnåelse af 5c,13t-14-chlor-9p,11a,15R-trihydroxy-8,12-diiso-05 -prosta-5,13-diensyre, dvs. 14-chlor-15-epi-8,12-diiso-PGF2|j, [®]q - -11°.
Eksempel 4
Under en nitrogen-atmosfære opvarmes under omrøring en sus-10 pension af 80% natriumhydrid-dispersion i mineralolie (1,08 g) i tør DMSO til 60° til dannelse af en opløsning af methylsulphinylcarbanid i DMSO (ca. 3 timer).
Denne blanding afkøles under omrøring til 5-10° og behandles med triphenyl-(4-carboxybuty!)phosphoniumbromid (7,98 g) i DMSO 15 (24 ml); den mørkt orangerøde opløsning af ylidet behandles derpå med 13t-14-ch Ior-9a, 11α, 15S-trihydroxy-pentanor-prost-13-en -6-al -y--lactol (0,45 g) i DMSO (20 ml).
Efter 8 min. udtages fra den røde opløsning 26 ml af reaktionsblandingen, hvilke 26 ml fortyndes med isvand (26 ml) og ekstraheres 20 gentagne gange med ether, indtil al triphenylphosphoxid er fjernet.
De forenede organiske lag gen-ekstraheres med 5% NaHCOg, og derpå indstilles pH-værdien af de forenede vandige faser til pH-værdien 4,5-4,7 med 2N HgSO^ efterfulgt af ekstraktion med ether.
Disse forenede organiske lag udvaskes med 10% ammoniumsulphat, 25 tørres (NagSO^) og inddampes til tørhed i vakuum til dannelse af et råprodukt (0,15 g), der absorberes på en syre-udvasket kiselkolonne (15 g).
Den efterfølgende eluering med cyclohexan-ethylacetat (1:1) og ethylacetat tilvejebringer ren 5c,13t-14-chlor-9a,11a,15S-trihydroxy-30 -prosta-5,13-dien-1-carboxylsyre (0,131 g), [a] = -6,9°C (ethanol), også kendt som 14-chlor-PGF2a. Efter 12 timer fortyndes den tilbageværende del af reaktionsblandingen (2/3 af startblandingen) med vand (50 ml).
Den vandige fase ekstraheres med ether til fjernelse af triphenyl-35 phosphoxidet, og efter gen-ekstraktion med 0,5N NaOH bortkastes det organiske lag.
21 147468
De forenede alkaliske ekstraktioner syrnes med 2N HgSC^ til 05 pH-værdien 4 og ekstraheres med ether, de forenede organiske lag udvaskes til neutralitet, tørres og inddampes til tørhed i vakuum.
Absorption af remanensen (310 ml) pi en syre-udvasket kiselkolonne (30 g) efterfulgt af eluering med ethylacetat tilvejebringer 5c-9a,11a, 15S-trihydroxy-prost-5-en-13-yn-1-carboxylsyre (0,22 g), 10 [a]D = +28° (ethanol), dvs. 13,14-dehydro-PGF2£(.
På analog måde opnås følgende forbindelser: 5c,13t-14-chlor-9a,11a,15R-trihydroxy-prosta-5,13-diensyre; [a]D = -25,5° (CHCIg) 5c,13t-14-chlor-16-methyl-9a,11a,15S-trihydroxy-prosta-5,13-dien-15 syre; [a]D = -10° (CHCIg) 5c,13t-14-chlor-9a,11a,15S-trihydroxy-20u)-homo-prosta-5,13-diensyre; [ajD = -8° (CHCIg) 5c,13t-14-chlor-9a,11a,15R-trihydroxy-20w-homo-prosta-5,13-diensyre; [a]D = -18° (CHCIg) 20 5c,13t-14-chlor-16-methyl-9a,11a,15R-trihydroxy-prosta-5,13-diensyre; [a]D = -21° (CHCIg) 5c,13t-14-chlor-9p,11a,15S-trihydroxy-8,12-diiso-prosta-5,13-diensyre; [cOD = -17° (CHCIg) 5c,13t-14-chlor-98,11a/15R-trihydroxy-8,12-diiso-prosta-5,13-diensyre; 25 [a]D = -11° (CHCIg) 5c,13t-14-chlor-16-methyl-9p,11a,15S-trihydroxy-8,12-diiso-prosta-5,13-diensyre; [a]D = -14,5° (CHCIg) 5c,13t-14-chlor-16-methyl^,11a,15R-trihydroxy-8,12-diiso-prosta- 5.13- diensyre; [a]D = 13° (CHCIg) 30 5c,13t-14-chlor-98,11a,15S-trihydroxy-20u)-homo-8,12-diiso-prosta-5,13- -diensyre; [α]β = -17° (CHCIg) 5c,13t-14-chlor-98,11a,15R-trihydroxy-20u)-homo-8,12-diiso-prosta- 5.13- diensyre; [α]β = -13° (CHCIg) 5c-9a,11a,15R-trihydroxy-prost-5-en-13-ynsyre; [a]D = +31° (CHCIg) 35 5cis-9p,11a,i5S-trihydroxy-8,12-diiso-prost-5-en-13-ynsyre; [a]D = -15,5° (CHCIg) 5cis-16-methyl-9a,11a,15S-trihydroxy-prost-5-en-13-ynsyre; [a]D = +27,5° (CHCIg) 5cis-16-methyl-9a,11a,15R-trihydroxy-prost-5-en-13-ynsyre; 22 147468 [a]D = +16,2° (CHCip 05 5cis-9a,11a,15S-trihydroxy-20w-homo-prost-5-en-13-ynsyre; [a]D = +30,7° (CHCI3) 5cis-9a,11a,15R-trihydroxy-20uj-homo-prost-5-en-13-ynsyre; [a]D = +33,8° (CHCI3) 5cis-98,11a,15R-trihydroxy-8,12-diiso-prost-5-en-13-ynsyre; 10 [a]D = +14° (CHCI3) 5cis-16-methyl-98,11a,15S-trihydroxy-8,12-diiso-prost-5-en-13-ynsyre; [oelD = +12° (CHCI3) 5cis-16-methy I -9β, 11α,15R -trihyd roxy-8,12-diiso-prost-5-en -13-ynsy re; [a]D = +16° (CHCI3) 15 5cis-9p/11a,15S-trihydroxy-20u)-8/12-diiso-prost-5-en-13-ynsyre; [a]D = +14° (CHCI3) 5cis-9p/11a/15R-tnhydroxy-20u)-8/12-diiso-prost-5-en-13-ynsyre; [a]D = +13° (CHCI3 20 Eksempel 5
Reduktion ved -60°C af 9a,11a,15R-trihydroxy-prost-13-yn-6--carboxy-y-lacton-11a-p-phenylbenzoat (0,82 g) med natrium-bis-2--methoxyethoxy)-aluminiumhydrid (3,5 ækvival.) tilvejebringer efter kromatografisk rensning pi en kiselgel kolonne 9a,11a,15R-trihydroxy- 25 prost-13“yn-6-al-y-iactol (o,31 g).
Idet fremgangsmåden beskrevet i eksempel 4 følges, behandles en opløsning af denne forbindelse i DMSO (10 ml) med ylid-opløsningen, der opnåedes ud fra 5,32 g (4-carboxybutyl)-triphenyl-phosphonium-bromid, til opnåelse efter kromatografisk rensning på syre-udvasket 30 kiselgel (34 g) (cyclohexan/ethylacetat 30:70) af 5cis-9a,11a,15R-tri- hydroxy-prost-5-en-13-ynsyre, [ct]D = +31,5° (ethanol) som en farve løs olie (0,27 g).
Eksempel 6 35 Under en nitrogen-atmosfære sættes kalium-tert-butoxid (1,54 g) (nysublimeret) i tør DMSO (20 ml) til en omrørt blanding af 9a,11a,15S-tnhydroxy-pentanor-prost-13-yn-6-al-Y-lactol-11a,15S-bis-THP-ether (1,3 g) og (4-carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid (3,08 g) i tør DMSO (16,5 ml), afkølet til 15-18°C.
23 147468
Efter yderligere omrøring i 12 timer ved stuetemperatur fortyndes reaktionsblandingen med vand (40 ml), og den ekstraheres gentagne gange med ether til fjernelse af triphenylphosphoxidet.
De forenede organiske lag gen-ekstraheres med 0,5N natrium-05 hydroxid-opløsning og bortkastes.
De forenede vandige faser syrnes til pH-værdien 4,5-4,7 og gen-ekstraheres med en pentan/ether blanding (1:1).
Disse forenede organiske ekstrakter udvaskes med en mættet ammoniumsulphat-opløsning til neutralitet, tørres (Na^SO^) og inddam-10 pes til tørhed i vakuum til dannelse af 5c-9oi,11or,15S-trihydroxy-prost- 5-en-13-ynsyre-11oi,15S-bis-THP-ether [a]D = -18° (1,43 g som en farveløs Olie), dvs. 13,14-dehydro-PGF2o(-11a-15S-bis-THP-ether.
Denne forbindelse de-etherificeres dernæst ved hjælp af fremgangsmåden i eksempel 1 til dannelse af 13,14-dehydro-PGF2a (1 g), [a]p = +28° 15 (ethanol).
Eksempel 7
Under en nitrogen-atmosfære sættes en opløsning af kalium-tert--butoxid (15,68 g) i tør DMSO (180 ml) til en blanding af dM3t-14-20 -chlor-9a,11oi,15S-trihydroxy-pentanor-prost-13-en-6-carboxy-Y-lactol- -11ct,15s-bis-f HP-ether (8,28 g) og af (4-carboxybutyl)triphenylphos-phoniumbromid (27,6 g) i tør DMSO (120 ml) afkølet til 17-20°C under omrøring.
Reaktionsblandingen omrøres derpå i 14 timer ved stuetempera-25 tur, fortyndes med vand (300 ml) og oparbejdes pi normal vis til dannelse af di-5c-9a,11a,15S-trihydroxy-prost-5-en-13-ynsyre-11of,15--bis-THP-ether (7,95 g). Dette produkt (1,95 g) opløses i acetone (100 ml) og opvarmes med 0,1N vandig oxalsyre (70 ml) i 12 timer ved 40°C. Efter fjernelse af acetonen i vakuum ekstraheres den vandige 30 fase gentagne gange med ether, de forenede organiske lag vaskes med mættet ammoniumsulphat-opløsning, tørres (Na,,S04) og inddampes i vakuum til tørhed til dannelse af d[-5c-9a,11Cf,15S-trihydroxy-prost--5-en-13-ynsyre (1,3 g). Dette produkt opløses i benzen og behandles med en etherisk opløsning af diazomethan (1,25 molækv.), og efter 35 15 minutter inddampes reaktionsblandingen i vakuum til tørhed til dannelse af rå d[-5c-9a,11a,15S-trihydroxy-prost-5-en-13-ynsyremethyl-ester (1,3 g). Dette produkt absorberes på en kiselkolonne (30 g), 24 147468 og efterfølgende eluering med cyclohexan/ethylacetat (65:35) muliggør opnåelse af ren dM3,14-dehydro-PGF2a-methylester (1 g), smp.
74,5-75,5°C).
Massespektrum m/e 348 (M+ - HgO), m/e 330 (M+ - 2 H20), m/e 317 05 (M+ - H20-0CH3), m/e 312 (M+ - 3 HgO), m/e 292 (M+ - ch2=c(oh)och3).
En opløsning af denne forbindelse (0,6 g) i methanol (76 ml) -vand (8 ml) behandles med kaliumhydroxid (0,4 g) i 2 timer ved stuetemperatur og derpå med mættet natriumhydrogenphosphat-opløsning 10 til pH-værdien 6,4-6,8, og efter fjernelse af methanolen i vakuum fortyndes reaktionsblandingen med 0,1 N vandig oxalsyre.
Efterfølgende ekstraktion med ether og udvaskning til neutralitet med mættet ammoniumsulphat-opløsning tilvejebringer efter tørring over NagSO^ og fjernelse af opløsningsmiddel i vakuum ren 15 d[-5c-9ot,11ot,15S-trihydroxy-prost-5-en-13-ynsyre (0,52 g, smp.
80-82°C).
Eksempel 8 ΤΠ en opløsning af 5c-9or,11or,15S-trihydroxy-prosten-13-ynsyre 20 (0,6 g) i pyridin (2,75 ml) og methylenchlorid (27 ml) sættes n-octanol (0,9 g) og cyclohexylcarbodiimid (0,5 g). Efter 2¾ time filtreres reaktionsblandingen, og den koncentreres i vakuum til ringe volumen og adsorberes på en kisel kolonne. Efterfølgende eluering med cyclohexan-/ethylacetat/pyridin (800:200:5) tilvejebringer rå 5c-9a,11or,15S-trihy-25 droxy-prosten-13-ynsyre-octyl-ester (0,9 g). Kromatografisk rensning af den opnåede forbindelse (eluering med cyclohexan/ethylacetat 7:3) giver ren 5c-9a,11a,15S-trihydroxy-prosten-13-ynsyre-n-octyiester, [a]D = +19,2° (CHCI3.
På analog måde opnås følgende estere: 30 5c-9or,11ci,15S-trihydroxy-prosten-13-ynsyre-n-decylester, [ct]D = +21° (CHCip 5c-9a,11a,15S-trihydroxy-prosten-13-ynsyre-n-dodecylester, [a]D = +20° (CHCI3) 5c-9a,11oi,15S-trihydroxy-prosten-13-ynsyre-n-hexylester, 35 [«]D = +23° (CHCI3) 5c-9a,11a,15S-trihydroxy-20u)-homo-prosten-13-ynsyre-n-octylester, [a]D = +20° (CHCI3) 25 147468
Sc-Sa/lla^SS-trihydroxy-ZOui-homo-prosten-IS-ynsyre-n-decyiester, [ci]D = +26° (CHCIg) 5c-9a/na,15S-trihydroxy-20ui-homo-prosten-13-ynsyre-n-hexylester/ [of]D = +28° (CHCI3) 05 Sc-ie-methyl-Sa/lla/ISS-trihydroxy-prosten-IS-ynsyre-n-octylester, [a]D = +27° (CHCIg) 5c-16-methyl-9oi,11a,15S-trihydroxy-prosten-13-ynsyre-n-decylester, [«]D = +26° (CHCIg)
Sc-ie-methyl-Sffjllo^lSS-tnhydroxy-prosten-IS-ynsyre-n-hexylester, 10 [a]D = +29° (CHCIg) 5c,13t-14-chlor-9a,11a,15S-tnhydroxy-prostadiensyre-n-octylester, [a]D = +1° (CHCIg) 5c,13t-14-chlor-9oi,11a,15S-trihydroxy-prostadiensyre-n-hexylester, [aJD = -5,4° (CHCIg) 15 ScJSt-K-chlor-gaJIffJSS-tnhydroxy-prostadiensyre-n-decylester, [ff]D = -4° (CHCIg) 5c,13t-14-chlor-9oi,11a,15S-trihydroxy-prostadiensyre-n-dodecylester/ [a]D = -2° (CHCIg) 5c,13t-14-chlor-9a,11ct,15S-trihydroxy-20u)-homo-prostadiensyre-n-hexyl- -1 20 ester, IR: ester-bånd 1720 cm 5c/13t-14-chlor-9a,11of/15S-trihydroxy-20u)-homo-prostadiensyre-n-octyl-ester; IR: ester-bånd 1720 cm 5c,13t-14-chlor-9a,11a,15S-trihydroxy-20u)-homo-prostadiensyre-n-decyl-ester; IR: ester-bånd 1720 cm 25 5c,13t-14-chlor-9«,11cf,15S-trihydroxy-20iu-homo-prostadiensyre-n-dode- cylester; IR: ester-bånd 1720 cm 5c,13t-14-chlor-16-methyl-9a,na,15S-trihydroxy-prostadiensyre-n-hexyl“ ester; IR: ester-bånd 1720 cm 30 5c,13t-14-chior-16-methyl-9oi,11a,15S-trihydroxy-prostadiensyre-n-octyl- ester; IR: ester-bånd 1720 cm
Sc^St-^-chlor-ie-methyl-Øa/lla/ISS-trihydroxy-prostadiensyre-n-decyl-ester; IR: ester-bånd 1720-1 5c-98/11a,15S-trihydroxy-8,12-diiso-prosten-13-ynsyre-n-hexylester; 35 IR: ester-bånd 1720 cm ^ 5c-98,11ci,15S-trihydroxy-8,12-diiso-prosten-13-ynsyre-n-octylester; IR: ester-bånd 1720 cm ^ 26 147468
Sc-Op/lloi/ISS-tnhydroxy-S/IZ-diiso-prosten-IS-ynsyre-n-decylester; 05 |R: ester-bånd 1720 cm 1
Sc-^/llof/ISS-tnhydroxy^Otu-homo-S/IZ-dHso-prosten-IS-ynsyre-n-
mA
hexylester; IR: ester-bind 1720 cm
Sc-Op/llcijISS-trihydroxy-ZOiu-homo-e^Z-dnso-prosten-IS-ynsyre-n--octylester; IR: ester-band 1720 cm 10 Sc^^la/ISS-trihydroxy-ZOuj-homo-e/IZ-diiso-prosten-IS-ynsyre-n- _1 -decylester; IR: ester-bånd 1720 cm 5c-16-methyl-9p,11cf,15S-trihydroxy-8,12-diiso-prosten-13-ynsyre-n--hexylester; IR: ester-bånd 1720 cm 5c-l6-methyl^,11a,15S-trihydroxy-8,12-diiso-prosten-13-ynsyre-n-15 -octylester; IR: ester-bånd 1720 cm
Sc-IS-methyl-SP/lloi/ISS-trihydroxy-SjIZ-diiso-prosten-lS-ynsyre-n--decylester; IR: ester-bånd 1720 cm 5c,13t-14-chlor-9p,11a,15S-trihydroxy-8,12-diiso-prostadiensyre-n--hexylester; IR: ester-bånd 1720 cm 20 SCjlSt-l^chlor-Sp^lc^lSS-trlhydroxy-S/IZ-diiso-prostadiensyre-n- -octylester; IR: ester-bind 1720 cm 5c/13t-14-chlor-98/11a,15S-trihydroxy-8,12-dIlso-prostadiensyre-n--decylester; IR: ester-bånd 1720 cm
Sc/ISt-M-chlor-gpjUoi/ISS-tnhydroxy-ZOiu-homo-SjIZ-dNso-prostadien-25 syre-n-hexylester; IR: ester-bånd 1720 cm 5c,13t-14-chfor-9p/11ci/15S-trihydroxy-20w-homo-8,12-dnso-prostadien-syre-n-octylester; IR: ester-bånd 1720 cm 5c,13t-14-chlor-98,1l0f,15S-trihydroxy-20u)-homo-8,12-diiso-prostadien-
mA
syre-n-decylester; IR ester-bånd 1720 cm 30 SCflSt-H-chlor-ie-methyl-gpflla/ISS-trihydroxy-SilZ-dHso-prostadien- syre-n-hexylester; IR: esterbånd 1720 cm 5c,13t-14-chlor-16-methyl-9p,11a,15S-tnhydroxy-8,12-diiso-prostadien-syre-n-octylester; IR: esterbånd 1720 cm 5c13t-14-chlor~16-methyl^,11a,15S-trihydroxy-8;12-diiso-prostadien-35 syre-n-decylester; IR: ester-bånd 1720 cm
Eksempel 9
En opløsning af Sc-got/lIct/ISS-trihydroxy-S/IZ-diiso-prosten-IS--ynsyre-methylester (0,12 g), [a]D = -42° (CHCI^), behandles i me-thanol med 2N natriumhydroxid (2 ækvival.) under tilbagesvaling i 27 147468 30 min., inddampes i vakuum til ringe volumen og fortyndes med 05 vand. Den vandige fase ekstraheres med ether, og de forenede organiske lag bortkastes efter gen-ekstraktion med 0,5N natriumhydroxid.
De forenede alkaliske lags pH-værdi indstilles til pH-værdien 4,5-4,6 efterfulgt af ekstraktion med ether. De forenede organiske faser udvaskes med mættet ammoniumsulphat-opløsning til neutralitet, tørres 10 (Na2SO^) og inddampes til tørhed til dannelse af ren 5c-9ci,11ot,15S--trihydroxy-8,12-diiso-prosten-13-ynsyre (0,068 g) som en farveløs olie, [a]D = -36° (CHCip På analog måde opnås følgende forbindelser: 5c-9oi,11a,15S-trihydroxy-8,12-diiso-prosten-13-ynsyre; [a]^ = -36° 15 (CHCI3) 5c-9a,11a,15S-trihydroxy-20u)-homo-8,12-diiso-prosten-13-ynsyre; [e]D = -32° (CHCI3) 5c-16-methyl-9a,11or,15S-trihydroxy-8,12-diiso-prosten-13-ynsyre; [a]D = -36° (CHCIg) 20 5c,13t-14-chlor-9a,11a,15S-trihydroxy-8,12-diiso-prostadiensyre; [a]D = -1° (CHCIg) 5c,13t-16-methyl-14-chlor-9a,11a,15S-trihydroxy-8,12-diiso-prostadien-syre; [a]D= -2,4° (CHCIg) 5c,13t-14-chIor-9a,11a,15S-trihydroxy-20u)-homo-8,12-diiso-prostadien-25 syre; [a]Q = -7° (CHCIg) 5c,13t-14-chlor-9p,11a,15S-trihydroxy-prostadiensyre, dvs. 14-chlor--PGF2p; [a]D = -2,6° (EtOH).
5c,13t-14-chlor-9p,110i,15S-trihydroxy-prostadiensyre; [a]^ = -12,° (EtOH) 30 5c,13t-14-chlor-16-methyl-9p,11ci,15S-trihydroxy-prostadiensyre; [a]D * +1/9° (EtOH).
Eksempel 10
En opløsning af 13,14-dehydro-PGF2a (1 g) i acetone (0,5 ml) 35 sattes til en vandig opløsning af sek-n-amylamin (248 mg) i vand (9,5 ml). Opløsningen fordeltes dernæst på 100 medicinflasker, der lyofiliseredes således, at hver flaske gav 12,3 mg 13,14-dehydro--PGF2fl{-2-aminopentyl ammoniumsalt. [ot]p = +30° i ethanol.
28 147468
Eksempel 11
Til en puffer-opløsning (10 ml; 0,1 mol) af natriumphosphat opnået ved blanding af en opløsning af NagHPC^ og NaHgPO^ sattes en opløsning af 5% 13,14-dehydro-PGF2a (1 ml) i dioxan. Opløsningen 05 opdeltes i fem dele og iyofiliseredes til dannelse af natriumsaltet af 13,14-dehydro-PGF2a. En vandig opløsning viser [a]p = +30° - 1°.
Claims (2)
- 05 147468 Analogifremgangsmide til fremstilling af 14-chlor- eller 13,14-di-dehydro-prostaglandin-derivater med den almene formel (I) 10 rZ f rj r6 /V^A-C-CH-(CH2) -ch3 (I) H OH / \
- 15 R5 R4 eller racemater heraf, 2 3 hvori den ene af R og R betegner et hydrogenatom og den anden en hydroxygruppe, A betegner trans-CH=CCI- eller -CfC-, den ene af 4 5 20. og R betegner et hydrogenatom og den anden en hydroxygruppe, g R betegner et hydrogenatom eller en C^^alkylgruppe, n betegner 3 eller 4, og de til carbonatomerne i 8- og i 12-stillingen knyttede kæder har trans-konfiguration, deres farmaceutisk acceptable salte med baser, eller deres estere med C^^alkanoler, KENDETEGNET 25 ved, at man omsætter en optisk aktiv eller racemisk forbindelse med den almene formel (III) Oli ’ i? i* Η Y 'A-C—CH-(CH9) -CH, <5\ ,4 2 n 3 R° R4 g 35 hvori A, R og n er som defineret ovenfor, 4 5 den ene af R' og R1 betegner en hydroxygruppe, der eventuelt er etherificeret, og den anden betegner et hydrogenatom, Y betegner en hydroxygruppe, der eventuelt er etherificeret, og hvori lactol-ringen sidder i trans-konfiguration med hensyn til den hydroxy-ali-phatiske sidekæde, med et Wittig-reagens, der indeholder gruppen
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2306372 | 1972-04-13 | ||
| IT2306372 | 1972-04-13 | ||
| IT2366272 | 1972-04-28 | ||
| IT2366272 | 1972-04-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK147468B true DK147468B (da) | 1984-08-20 |
| DK147468C DK147468C (da) | 1985-02-04 |
Family
ID=26328323
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK193573A DK147468C (da) | 1972-04-13 | 1973-04-10 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 14-chlor- eller 13,14-didehydro-prostaglandinderivater |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US3935254A (da) |
| JP (1) | JPS577148B2 (da) |
| AT (1) | AT351177B (da) |
| CA (1) | CA1016166A (da) |
| CH (2) | CH599149A5 (da) |
| CS (1) | CS174195B2 (da) |
| DE (1) | DE2318785C2 (da) |
| DK (1) | DK147468C (da) |
| FR (2) | FR2187334B1 (da) |
| GB (2) | GB1425962A (da) |
| HK (1) | HK3277A (da) |
| HU (1) | HU169182B (da) |
| IL (1) | IL42223A (da) |
| MY (1) | MY7700132A (da) |
| NL (1) | NL182400C (da) |
| NO (1) | NO143575C (da) |
| SE (1) | SE406762B (da) |
| SU (1) | SU656510A3 (da) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK155316B (da) * | 1974-09-25 | 1989-03-28 | Erba Carlo Spa | Analogifremgangsmaade til fremstilling af omega-nor-cycloalkyl-13,14-dehydroprostaglandiner |
| DK155317B (da) * | 1974-09-25 | 1989-03-28 | Erba Carlo Spa | 13,14-dehydro-prostaglandin-f2alfa-derivater til anvendelse i midler med abortfremkaldende aktivitet |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO150117C (no) * | 1974-09-17 | 1984-08-22 | Erba Farmitalia | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive prostaglandinderivater |
| US4169145A (en) * | 1974-09-25 | 1979-09-25 | Carlo Erba S.P.A. | ω-Nor-cycloalkyl-13,14-dehydro-prostaglandins |
| AU501803B2 (en) * | 1975-03-21 | 1979-06-28 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Fluoro-prostaglandins |
| US4029681A (en) * | 1976-02-13 | 1977-06-14 | The Upjohn Company | 13,14-Didehydro-PG analogs |
| US4058564A (en) * | 1976-07-26 | 1977-11-15 | The Upjohn Company | Aliphatic 2-decarboxy-2-hydroxymethyl-13,14-didehydro-PG compounds |
| US4207422A (en) * | 1976-07-26 | 1980-06-10 | The Upjohn Company | 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-3,7-inter-m-phenylene-13,14-didehydro-PGA, PGD, and PGE compounds |
| US4140721A (en) * | 1976-07-26 | 1979-02-20 | The Upjohn Company | 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-13,14-didehydro-17-phenyl-PGA, PGD and PGE compounds |
| DE2655004C3 (de) * | 1976-12-02 | 1980-06-19 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von bicyclischen Laktonen |
| JPS5662969A (en) * | 1979-10-26 | 1981-05-29 | Mitsubishi Gas Chem Co Inc | Preventing method for corrosion of metal surface |
| US4291175A (en) * | 1980-04-03 | 1981-09-22 | American Cyanamid Company | 1-Hydroxymethyl-11-deoxy-15-hydroxy-prosten-1-ol-derivatives |
| US4288629A (en) | 1980-04-03 | 1981-09-08 | American Cyanamid Company | 1-Hydroxymethyl-11-deoxy-15-hydroxy-prosten-1-ol-derivatives |
| US4310700A (en) | 1980-04-03 | 1982-01-12 | American Cyanamid Company | 1-Hydroxylmethyl-11-deoxy-16-hydroxy-prosten-1-ol-derivatives |
| US4288632A (en) | 1980-04-03 | 1981-09-08 | American Cyanamid Company | 1-Hydroxymethyl-11,16-dihydroxy-prosten-1-ol derivatives |
| US4288633A (en) | 1980-04-03 | 1981-09-08 | American Cyanamid Company | 1-Hydroxymethyl-11-deoxy-16-hydroxy-prosten-1-ol-derivatives |
| US4291174A (en) * | 1980-04-03 | 1981-09-22 | American Cyanamid Company | 1-Hydroxymethyl-15-hydroxy-prosten-1-ol derivatives |
| US4288630A (en) | 1980-04-03 | 1981-09-08 | American Cyanamid Company | 1-Hydroxymethyl-11,15-dihydroxy-prosten-1-ol-derivatives |
| CH656877A5 (de) * | 1981-11-27 | 1986-07-31 | Erba Farmitalia | Optisch aktive oder racemische prostaglandinderivate. |
| CZ306366B6 (cs) * | 2015-06-03 | 2016-12-21 | Univerzita Pardubice | Způsob přípravy intermediátu přípravy prostaglandinového derivátu alfaprostolu |
| CN110256385A (zh) * | 2019-07-10 | 2019-09-20 | 上海玉函化工有限公司 | 一种前列腺素类药物中间体的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3728382A (en) * | 1970-05-04 | 1973-04-17 | Upjohn Co | 15-methyl and 15-ethyl prostaglandin analogs |
| US3711515A (en) * | 1970-11-27 | 1973-01-16 | Upjohn Co | Tricyclic lactone alkene or alkenyne |
-
1973
- 1973-03-23 GB GB2731375A patent/GB1425962A/en not_active Expired
- 1973-03-23 GB GB1422273A patent/GB1425961A/en not_active Expired
- 1973-03-30 US US05/346,249 patent/US3935254A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-04-10 AT AT315173A patent/AT351177B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-04-10 DK DK193573A patent/DK147468C/da not_active IP Right Cessation
- 1973-04-12 SE SE7305181A patent/SE406762B/xx unknown
- 1973-04-12 SU SU731919945A patent/SU656510A3/ru active
- 1973-04-12 CS CS2593A patent/CS174195B2/cs unknown
- 1973-04-12 NO NO1537/73A patent/NO143575C/no unknown
- 1973-04-12 CA CA168,551A patent/CA1016166A/en not_active Expired
- 1973-04-13 JP JP4204973A patent/JPS577148B2/ja not_active Expired
- 1973-04-13 HU HUEA128A patent/HU169182B/hu unknown
- 1973-04-13 CH CH424376A patent/CH599149A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-04-13 CH CH538273A patent/CH591441A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-04-13 FR FR7313538A patent/FR2187334B1/fr not_active Expired
- 1973-04-13 DE DE2318785A patent/DE2318785C2/de not_active Expired
- 1973-04-13 NL NLAANVRAGE7305222,A patent/NL182400C/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-05-08 IL IL42223A patent/IL42223A/en unknown
-
1975
- 1975-02-05 US US05/547,247 patent/US4035392A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-08-26 FR FR7526314A patent/FR2279744A1/fr active Granted
- 1975-11-13 US US05/631,656 patent/US4035414A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-11-13 US US05/631,655 patent/US4021477A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-01-20 HK HK32/77A patent/HK3277A/xx unknown
- 1977-12-30 MY MY132/77A patent/MY7700132A/xx unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK155316B (da) * | 1974-09-25 | 1989-03-28 | Erba Carlo Spa | Analogifremgangsmaade til fremstilling af omega-nor-cycloalkyl-13,14-dehydroprostaglandiner |
| DK155317B (da) * | 1974-09-25 | 1989-03-28 | Erba Carlo Spa | 13,14-dehydro-prostaglandin-f2alfa-derivater til anvendelse i midler med abortfremkaldende aktivitet |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU5361873A (en) | 1974-09-26 |
| DK147468C (da) | 1985-02-04 |
| FR2187334B1 (da) | 1979-02-23 |
| NO143575B (no) | 1980-12-01 |
| AT351177B (de) | 1979-07-10 |
| DE2318785C2 (de) | 1983-01-27 |
| MY7700132A (en) | 1977-12-31 |
| HU169182B (da) | 1976-10-28 |
| NL182400C (nl) | 1988-03-01 |
| ATA315173A (de) | 1978-12-15 |
| FR2187334A1 (da) | 1974-01-18 |
| GB1425961A (en) | 1976-02-25 |
| JPS4913145A (da) | 1974-02-05 |
| NO143575C (no) | 1981-03-11 |
| HK3277A (en) | 1977-01-28 |
| IL42223A0 (en) | 1973-07-30 |
| SE406762B (sv) | 1979-02-26 |
| US4021477A (en) | 1977-05-03 |
| FR2279744B1 (da) | 1979-02-02 |
| NL182400B (nl) | 1987-10-01 |
| CH599149A5 (da) | 1978-05-12 |
| SU656510A3 (ru) | 1979-04-05 |
| GB1425962A (en) | 1976-02-25 |
| DE2318785A1 (de) | 1973-10-25 |
| US3935254A (en) | 1976-01-27 |
| CH591441A5 (da) | 1977-09-15 |
| US4035414A (en) | 1977-07-12 |
| FR2279744A1 (fr) | 1976-02-20 |
| JPS577148B2 (da) | 1982-02-09 |
| NL7305222A (da) | 1973-10-16 |
| US4035392A (en) | 1977-07-12 |
| CA1016166A (en) | 1977-08-23 |
| CS174195B2 (da) | 1977-03-31 |
| IL42223A (en) | 1977-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK147468B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 14-chlor- eller 13,14-didehydro-prostaglandinderivater | |
| EP0196380B1 (en) | Prostaglandin analogues, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4169895A (en) | Antisecretory 16,16-dimethyl-17-oxaprostaglandins | |
| US3978229A (en) | Synergistic composition comprising PGF2.sub.α and PGE2 | |
| US4195183A (en) | ω-Nor-aromatic-13,14-dehydro-prostaglandins and process for their preparation | |
| US4117119A (en) | 15-cyclobutyl-prostaglandins | |
| US4035415A (en) | Omega-nor-cycloalkyl-13,14-dehydro-prostaglandins | |
| IE47549B1 (en) | Acetyleneprostaglandins and process for their production | |
| NO143741B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive prostaglandinforbindelser av e- og f-serien | |
| US3962218A (en) | Novel prostanoic acid derivatives and processes for the preparation thereof | |
| US4774341A (en) | Bicyclo(3.3.0)octane derivative and preparation thereof | |
| JPS624390B2 (da) | ||
| DE2719901A1 (de) | Pge- und 11-deoxy-pge-verbindungen mit einer methylengruppe am c-9 | |
| US4089896A (en) | 8,12-Diisoprostanoic acid derivatives | |
| US4229585A (en) | Fluoro-prostaglandins | |
| JPS6126970B2 (da) | ||
| US4045465A (en) | Cyanoprostaglandins | |
| JPS6125010B2 (da) | ||
| DE2606051A1 (de) | 2,2-difluor-prostaglandin-e, -f tief alpha, -f tief beta, -a und -b-analoga und verfahren zu deren herstellung | |
| US4275075A (en) | 15-cylobutyl-trans-Δ2 -prostaglandin analogues | |
| NO146280B (no) | Bis-tetrahydropyranyleter for anvendelse som mellomprodukt for fremstilling av en fysiologisk aktiv p-bifenylester av en prostaglandinanalog av e- eller f-serien | |
| DE2704932A1 (de) | Prostaglandin-analoga mit dreifachbindung zwischen c-13 und c-14 und verfahren zu ihrer herstellung | |
| US4113766A (en) | Oxaprostaglandins | |
| US4888358A (en) | 13,14-dihydroprostaglandin C-type derivatives | |
| US4133829A (en) | 8,12-Diisoprostanoic acid derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |