NO143741B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive prostaglandinforbindelser av e- og f-serien - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive prostaglandinforbindelser av e- og f-serien Download PDF

Info

Publication number
NO143741B
NO143741B NO2724/73A NO272473A NO143741B NO 143741 B NO143741 B NO 143741B NO 2724/73 A NO2724/73 A NO 2724/73A NO 272473 A NO272473 A NO 272473A NO 143741 B NO143741 B NO 143741B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
acid
compound
thienyl
trans
Prior art date
Application number
NO2724/73A
Other languages
English (en)
Other versions
NO143741C (no
Inventor
Michael Ross Johnson
Hans-Jurgen Ernst Hess
Thomas Ken Schaaf
Jasjit Singh Bindra
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Priority to NO751726A priority Critical patent/NO751726L/no
Publication of NO143741B publication Critical patent/NO143741B/no
Publication of NO143741C publication Critical patent/NO143741C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
    • C07F9/4059—Compounds containing the structure (RY)2P(=X)-(CH2)n-C(=O)-(CH2)m-Ar, (X, Y = O, S, Se; n>=1, m>=0)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B63—SHIPS OR OTHER WATERBORNE VESSELS; RELATED EQUIPMENT
    • B63B—SHIPS OR OTHER WATERBORNE VESSELS; EQUIPMENT FOR SHIPPING 
    • B63B2211/00—Applications
    • B63B2211/02—Oceanography

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av visse
nye analoger av naturlige forekommende prostaglandiner. Den vedrører spesielt fremstilling av nye 15-substituerte io-pentanorprostaglandiner under anvendelse av nye mellomprodukter.
Prostaglandinene er C-20 umettede fettsyrer som har forskjellige fysikalske virkninger. Prostaglandiner av E- og A-seriene er f.eks. kraftige vasodilatatorer (Bergstrom et al,
Acta Physiol. Scand. 64:332-33 1965 og Bergstrom et al, Life Sei. 6:449-455, 1967) og senker systemisk arterielt blodtrykk (vasodepresjon) ved intravenøs administrering (Weeks og King, Federation Proe. 23:327, 1964, Bergstrom et al., 1965, op. eit, Carlson et al., Acta Med. Scand. 183:423-430, 1968, og Carlson
et al., Acta Physiol. Scand. 75:161-169, 1969). En annen velkjent
fysiologisk virkning for PGE^ og PGE2 er som en bronkodilatator (Cuthbert, Brit. Med. J. 4:723-726, 1969).
Enda en annen viktig fysiologisk rolle for de naturlige prostaglandiner er i forbindelse med forplantningscyklusen. ^ GE2
er kjent for å kunne fremkalle veer (Karim, et al., J. Obstet. Gynaec. Brit. Cwlth. 77:200-210, 1970), å fremkalle terapeutisk abort (Bygdeman, et al., Contraception, 4, 293 (1971) og være
■nyttig for reguleringen av fruktbarhet (Karim, Contraception, 3^
173 (1971)). Det er blitt oppnådd patenter for en rekke prostaglandiner av E og F-seriene for fremkalling av veer i pattedyr (belgisk patent 754.158 og vesttysk patent 2.034.641) og for PGF^, F2 °9 F^ for regulering av forplantingscyklusen (sydafrikansk patent 69/6089). Det har vist seg at luteolyse kan finne sted som et resultat av administreringen av <p>GF2a [Labhsetwar, Nature 230, 528
(1971)] og prostaglandiner Kan således anvendes for regulering av
fruktbarheten ved en fremgangsmåte hvor det ikke er nødvendig med stimulering av den glatte muskulatur.
Ytterligere kjente fysiologiske virkninger for PGE^ er ved hemningen av mavesyresekresjon (Shaw og Ramwell, In: Worcester Symp. on Prostaglandins, New York, Wiley, 1968, s. 55-64) og også
av blodplateagglomereringen. (Emmons, et al., Brit. Med. J. 2:468-472, 1967).
Det er velkjent at slike fysiologiske virkninger kan frem-kalles invivo for bare en kort tid efter administreringen av et prostaglandin. Litteratur indikerer at grunnen til denne hurtige opphør av virkningen er at de naturlige prostaglandiner hurtig og effektivt deaktiveres metabolisk ved /3-oksydasjon av karboksylsyre-sidekjeden og ved oksydasjon av 15a-hydroksylgruppen (Anggard, et al., Acta. Physiol.. Scand., 81^ 396 (1971) og referanser angitt her).
Det har vist seg at plasseringen av en 15-alkylgruppe i prostaglandinene øker varighetsvirkningen sannsynligvis ved å hindre oksydasjonen av Cl5-hydroksylgruppen [Yankee og Bundy, JACS 94,
3651 (1972)], Kirton og Forbes, Prostaglandins, 1, 319 (1972).
Det har selvfølgelig vært ansett ønskelig å fremstille analoger av prostaglandiner som har fysiologiske virkninger som er tilsvarende de naturlige forbindelser, men hvor virkningsselektiviteten og virkningsvarigheten er øket. Øket virkningsselektivitet vil forventes å dempe de alvorlige bivirkninger, spesielt mave- og tarm-bivirkninger, som ofte observeres efter systemisk administrasjon av naturlige prostaglandiner (Lancet, 536, 1971).
Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av fysiologisk aktive prostaglandinforbindelser av E- eller F-serien med formelen:
hvor
Ar er a- eller (3-furyl, a- eller (3-tienyl, a- eller 3~naftyl, fenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 3,4-metylendioksyfenyl, 3,4,5-tri-metoksyfenyl eller monosubstituert fenyl hvor substituenten er halogen, trifluormetyl, fenyl, lavere alkyl eller lavere alkoksy; W er en enkeltbinding eller en cis-dobbeltbinding;
Z er en enkeltbinding eller trans-dobbeltbinding;
n er et helt tall fra 0 til 5,
med det forbehold at når Ar er fenyl, substituert fenyl eller naftyl, er n 0 eller 1 og Z er en enkeltbinding;
de lavere alkanoyl-, formyl- eller benzoyl-estere av eventuelle frie hydroksylgrupper i Cg-, C^- og C^t-~stillingenef og farmasøytisk godtagbare salter derav. Fremgangsmåten karakteriseres ved at
(a) en forbindelse med formelen:
hvor Ar, n, M, W og Z er som angitt ovenfor, og THP er 2-tetrahydropyranyl, omsettes med en egnet syre; (b) en forbindelse med formel I ovenfor hvor M er okso, omsettes med et passende reduksjonsmiddel for å danne en forbindelse med formel I hvor M er og Ar, n, W og Z er som angitt ovenfor, og eventuelt separeres 9a- og 93-isomerene; (c) en forbindelse med formel I ovenfor hvor Ar, R, n og M er som angitt ovenfor, W er en enkeltbinding eller en cis-dobbeltbinding når Z er en trans-dobbeltbinding, og W er en cis-dobbeltbinding når Z er en enkeltbinding, hydrogeneres katalytisk for å danne en forbindelse med formel I ovenfor hvor Ar, n og M er som angitt ovenfor, og W og Z er enkeltbindinger; (d) en forbindelse med formel I ovenfor hvor Ar, n og M er som angitt ovenfor, og W og Z er dobbeltbindinger, hydrogeneres selektivt for å danne en forbindelse med formel I hvor Ar, n og M er som angitt ovenfor, W er en enkeltbinding og Z er en trans-dobbeltbinding; og eventuelt fremstilles 9a-, lia- og 15a-lavere alkanoyl-, -formyl- eller -benzoyl-estrene av eventuelle frie hydroksylgrupper ved omsetning av forbindelsen med formel I med et passende acyleringsmiddel,
og eventuelt fremstilles et farmasøytisk godtagbart salt av en forbindelse med formel I.
Nye forbindelser som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, omfatter de følgende: 13 ,14-dihydro-15-fenyl-iu-pentanor-PGE2, 13 ,14-dihydro-16-f enyl-0)-tetranor-PGE2 ,
16-fenyl-ii>-tetranor-13,14-dihydro-PGE.^,
16a-tienyl-a>-tetranor-PGE2,
163-tienyl-ai-tetranor-PGE2
17a-tienyl-co-tris-nor-PGE2;
17a-furyl-io-tris-nor-PGE2
17a-furyl-u)-tris-nor-PGF2a og
17a-tienyl-co-tris-nor-PGE2,
17ÉJ-furyl-u)-trisnor-PGE2
170-furyl-a)-trisnor-PGF2a,
173-tienyl-u)-trisnor-PGF2a,
170-tienyl-u-trisnor-PGE2
og C15~epimerene av disse forbindelser, så som 15-epi-16-fenyl-13,14-dihydro-u-tetranor-PGE2.
Det skal forstås at betegnelsen "prostaglandin av "null"-serien, f.eks. pGEQ, betegner prostaglandiner hvor 5-6 og 13-14 dobbeltbindingene er mettet, dvs. PGEQ er 5-6, 13-14, tetrahydro--PGE2.
Dessuten betyr betegnelsene "null-serien"^ "en-serien" eller "to-serien" her graden av umettethet i sidekjedene, f.eks. er
PGE2 og PGF2q prostaglandiner av "to-serien", mens PGE^ og
- PGFla er prostag^an_di;ne.r;;-avj."enrisjelr-ieh". ^-Betegnelsen "- iåyere' -L"''<*1>'~ alkylgruppe" skål her forstås å omfatte alkylgrupper inne- ,} holdende fra 1 til 4 karbonatomer. i
Fremstilling av utgangsmaterialene som anvendes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, og selye fremgangsmåten for fremstilling av de nye prostaglandinanaloger med formel I er illustrert i de følgende reaks jons skjemaer. '
Som vist i skjema A er første trinnet-^1— r> 2)' ■ kondensa- s-sjonen av den egnede ester med et dialkylmetylfosforiat' s6mygir" ~'\ '^_./'/ oksofqsfonat 2 .v Vanligvis . kondenseres \den ønskede metyl Sst er med dimetylmetylfosfonat. '■. / '• ""'//
I 2_ —>_3 omsettés oksofosfonat 2. med det kjente [Corey et al., J. Org. Chem. , 37., 3043 (1972)] aldehyd H og gir efter kromatografi eller krystall iser ing, enonet s3..
Enonet 3. kan overføres til,,en blanding av tertiære alkoholer
13 og 14 ved omsetning med det passende litiumalkyl eller Grignard
. reagens og de isomere 13. og 14 kan adskilles^ ved kolonne eller høytrykks væskekromatografi. Enonet 3. kan reduseres med sinkborhydrid til en blanding av alkoholer, 4 og 5 kan 'adskilles som angitt ovenfor. Litiumtrietylborhydrid ,'er: ispesi.elt, foretrukket når ,det er. ønskelig med 1-2 reduksjon. I denne reaksj"onen anvendes..yani<v>igvis. etere slik som tetrahydrofuran eller 1,2-dimetoksyetan som'.løsnings ''_ midler, skjønt av og til foretrekkes metanol for å sikre en spesifikk reduksjon. Ytterligere overføringer av 4 er vist i skjema B. 4 — > 6 er en basekatalysert transforestring hvor p-bifenyl-karbonyl beskyttende gruppe er fjernet. Dette utføres passende med kaliumkarbonat i metanol eller metanol-tetrahydrofuran4løsningsmiddel 6_ — > 1_ omfatter beskyttelsen av de to frie hydroksylgrupper med en syrelabil beskyttende gruppe. En hvilken som helst tilstrekkelig syre!~labil gruppe er tilfredsstillende; det mest vanlige er imidlertid en tetrahydropyranyl, som kan innebygges i molekylet ved behandlxng med dihydropyran og en syrekatalysator i et vånnfritt medium. Katalysatorén er vanligvis p-toluensulfonsyre. \ 7 ,.. __■
1_ —> 8 er en reduksjon av laktonet 7_ til hemiacetal £3
ved å anvende diisobutylaluminiumhydrid i et inert løsningsmiddel. Det foretrekkes lave reaksjonstemperaturer og -60 til -70°C er vanlig. Imidlertid kan det anvendes høyere temperatur er dersom det ikke finner sted en over-reduksjon. 8^ renses om ønskelig ved hjelp av kolonnekromatografi. 8 9^ er en Wittig kondensasjon hvor hemiacetalet 8_ omsettes med (4-karbohydroksy-n-butyl)trifenylfosfoniumbromid i dimetylsulfoksyd i nærvær av natriummetylsulfinylmetid. 9_ renses som ovenfor nevnt.
Overføringen 9_ —? 12. er en sur hydrolyse av tetrahydro-pyranylgruppene. En hvilken som helst syre kan anvendes som ikke forårsaker ødeleggelse av molekylet når den beskyttende gruppe skal fjernes; dette utføres som regel ved å anvende 65% vandig eddiksyre. Produktet renses som ovenfor nevnt.
9_ —> 10 er en oksydasjon av den sekundære alkohol 9_ til ketonet 10. Dette kan utføres ved å anvende et hvilket som helst oksydasjonsmiddel som ikke angriper dobbeltbindingene; imidlertid foretrekkes vanligvis Jones reagens. Produktet renses som angitt ovenfor.
10 —> 11 utføres på samme måte som ,9 —* 12_. Produktet renses som ovenfor angitt.
Som angitt i skjema C kan~5_--substitueres
istedenfor 4 i skjema B, og gir prostaglandinderivatene 12_' og 11' .
Skjema D illustrerer syntesen av forløperne til 13,14-dihydro-15-substituert-w-pentanorprostaglandiner.
I .3 - > 19_-» 19_' reduseres, enonet .3 til tetrahydroforbindelsen ved å anvende et hvilket som' helst kompleks metallhydridreduserende middel, LiAlH^, NaBH^T KBH^, LiBH^ og Zn (BH4) 2.'<;> Spesielt foretrukket er NaBH4- Produktene, 19_ og 19.', adskilles fra hverandre ved kolonne- eller høytrykks væskekromatografi.\
Dessuten .kan.-forbindelsene 4 og 5_ reduseres katalytisk med hydrogen til 19. og 19'. Hvilket trinn som dobbeltbindingen
reduseres ved er ikke kritisk; og hydrering ved 6^ eller-7_ i skjema B vil også gi nyttige mellomprodukter for 13,14-dihydro-prostaglandinanaloger ifølge foreliggende oppfinnelse. Denne reduksjon kan oppnås enten med en homogen katalysator slik som tristrifenylfosfin-rhodiumklorid eller med en heterogen katalysator slik som platina, palladium eller rhodium.
Overføringen av JL9_ og 19 1 til de respektive prostaglandiner følger den veien som er vist i skjema B når 4 blir erstattet av .19 eller 19 ' og gir 13,14-dihydro-PGE,, - og PGF^-seriene av prostaglandinderivater.
Skjema E illustrerer fremstillingen av de forskjellige reduserte 15-substituerte-oj-pentanorprostaglandin-forløpere: 19 22. utføres som angitt i skjema B for 4 — f 9_. 22_ kan anvendes både som en forløper til et 13,14-dihydro-15-substituert-<<j-pentanorprostaglandin av "2-seriene" eller som et mellomprodukt til 23., en forløper til et 13,14-dihydro-15-substituert-Cv>-pentanor-prostaglandin av "1-seriene". 22. —> 23. utføres ved katalytisk hydrering ved å anvende den katalysator som er beskrevet for reduksjonen av 4 — i .19 i skjema D. Mellomprodukter av typen 21 fremstilles ved selektiv reduksjon av 5-6 cis-dobbeltbindingen ved lav temperatur ved å anvende katalysatorer slik som de som er beskrevet for 4 —> 19. og 17. —> 23.. Spesielt foretrukket for denne reduksjon er anvendelsen av palladium på karbon som en katalysator og en reaksj onstemperatur på -20°. Mellomprodukter av typen 2_1 er ikke bare forløpere til 15-substituert- -pentanorprostaglandiner av "1-seriene" efter veien 9_ —> 15. i skjema B, men også en forløper til forbindelsene av typen 2_3 via den veien som allerede er omtalt for 2_2_ —> 23.. 15-substituerte-w-pentanorprostaglandiner av E^ og F .^-seriene kan oppnås direkte fra den tilsvarende prosta-glandinanalog i "2-seriene" ved først å beskytte hydroksylgruppen ved å innføre dimetylisopropyl-silyl-grupper, redusere cis-dobbeltbindingen selektivt, og fjerne den beskyttende gruppe. Innføringen av den beskyttende gruppen oppnås vanligvis ved å behandle prostaglandinanalogen med dimetyl-isopropyl-klorsilan og trietylamin, reduksjonen oppnås som angitt ovenfor for 9. —* 21. og fjernelsen av den beskyttende gruppen oppnås ved å bringe den reduserte, beskyttede forbindelsen i berøring med 3:1 eddiksyre: vann i 10 minutter og inntil reaksjonen i alt vesentlig er avsluttet.
C^,--epimerene av 21^, 22_ og 23. kan anvendes som forløpere
til 15-epi-seriene av prostaglandinderivater som er beskrevet ovenfor.
I de foregående fremgangsmåter, hvor det er ønskelig med rensning med kromatografi, omfatter egnede kromatografiske bærere
nøytral aluminiumoksyd og silikagel og 60-200 mesh silikagel er vanligvis foretrukket. Kromatografi utføres passende i reaksjonsinerte løsningsmidler slik som eter, etylacetat, benzen, kloroform, metylenklorid, cykloheksan og n-héksan som ytterligere-skal illustreres i de følgende eksempler.
I tallrike in vivo og in vitro prøver har vi vist. at dé nye prostaglandinanaloger har fysiologiske virkninger som er sammenlignbare med de naturlige prostaglandiner (se ovenfor). Disse prøver omfatter blant annet en prøve på virkningen på isolert glatt muskel fra marsvinuterus, marsvinileum og rotteuterus, hemningen av norepinefrin-fremkalt lipolyse i isolerte fettceller av rotte, hemningen av histaminfremkalt bronkospasme i marsvin-effekten, på blodtrykk av hund, hemningen av stressindusert ulcerasjon i rotte, hemning av pentagastrin-fremkalt saltsyre-, sekresjon i rotte og hund og hemningen av ADP- og kollagen-fremkalt agglomerering av blodplater....
De fysiologiske responser som observeres ved disse prøver er nyttige for å bestemme anvendbarheten av forsøkssubstansen for behandlingen av forskjellige naturlige og patologiske tilstander. Slike bestemte anvendelser omfatter: antihypertensiv virkning, bronkodilatorvirkning, vasodilatorvirkning, antitrombogen virkning, antiarrytmisk virkning, hjertestimulerende virkning, antiulcer-virkning, glatt muskelaktivitet [nyttig som et antifruktbarhets-middel, for fremkalling av veer og som et abortifacient], og anti-fruktbarhetsvirkning gjennom en mekanisme som ikke påvirker glatt muskulatur, f.eks. luteolytiske mekanismer.
De nye forbindelser med formel I er
i besittelse av høye selektive virkningsprofiler sammenlignet med de tilsvarende naturlig forekommende prostaglandiner og, i mange tilfeller, har de en lengere <y>irkningsvarighét. Et godt eksempel på den terapeutiske betydning av disse prostaglandinanaloger er virkningen av 13,14-dihydro-16-fenyl-o-tetranorprostaglandin-E2
som har hypotensiv virkning av meget forbedret styrke og varighet sammenlignet med PGE2 selv. Samtidig er den glatte muskelstimulerende virkning markert nedsatt i sammenligning med PGE2-
På lignende måte viser de andre 13,14-dihydro^L6-Ar-substituerte PGE2-analoger, de nye 16-Ar-substituerte PGEQ (tetra-hydro-PGE2) og 16-Ar-substituerte-PGE2-prostaglandiner ifølge foreliggende oppfinnelse og spesielt 16-a-tienyl-a>-tetranor-PGE2
og 16-0-naftyl-G>-tetranor-PGE2 den ønskede hypotensive virkning.
I tillegg er 16-Ar-substituerte prostaglandiner av E-serien
spesielt kraftige når det gjelder hemningen av mavesyresekresjon.
Ved oral administrering, og er følgelig nyttige for behandling av peptisk ulcus og hyperaktivitet i maven. Det bør bemerkes at 15-substituerte-13,14-dihydro-<*)-pentanorprostaglandiner ifølge foreliggende oppfinnelse er spesielt nyttige på grunn av deres økte selektivitet. 16-Ar-substituert-<»>-tetranor-13,14-dihydro-PGE2 har f.eks. høy selektiv hypotensiv virkning mens 17-Ar-substituert-&>-tris-nor-13,14-dihydro har høy selektiv glatt muskelvirkning. Dessuten har 15-Ar-substituert-6>-pentanor-13,14-dihydro-E2-prostaglandiner fremstilt ifølge oppfinnelsen høy selektiv bronkodilatorvirkning.
På lignende måte har 17-furyl-to-trisnorprostaglandin-F2a og
E2 utmerket glatt muskelstimulerende virkning som er nyttig for fruktbarhetsregulering, abort og fremkalling av veer, mens det samtidig har reduserte blodtrykksvirkninger. Dessuten har de andre nye 17-substituerte-a>-trisnorprostaglandiner av E og F-seriene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, dvs. 17,18,19 og 20-Ar-substituerte
prostaglandiner av E- og F-seriene
ønsket glatt muskelstimulerende virkning. De nye 15-Ar-substituerte u-pentanorprostaglandiner av F-seriene kan også anvendes for fremkalling av veer og abort, og for regulering av fruktbarhet, mens 16-Ar-substituerte-oj-tetranorprostaglandiner av F-seriene er nyttige for fruktbarhetsregulering via mekanismer som ikke påvirker glatt muskulatur.
Dessuten viser 16-tienyl-w-tetranorprostaglandin-E2 og 16-p-bifenyl-a)-tetranorprostaglandin-E2 høy bronkodilatorvirkning med redusert ikke-vaskulær glatt muskelvirkning. På lignende måte viser de andre 16-Ar-substituerte-u-tetranorprostaglandin-E^ og E2~analoger fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse ønsket bronkodilator-virkning.
Alle prostaglandinene fremstilt ifølge oppfinnelsen er også nyttige i form av deres salter med farmasøytisk aksepterbare kationer. Estere av Cg, og C^, hvor acylgruppen er lavere alkanoyl, formyl eller benzoyl har dessuten den samme anvendelighet som for de prostaglandiner som de er avledet fra. I noen til-filer får man en lavere hyppighet av uønskede bivirkninger ved anvendelse av visse estere sammenlignet med de tilsvarende ufor-estrede prostaglandiner. Disse forbindelser omfatter diestere når det gjelder prostaglandiner av E-seriene og triestere når det gjelder F-seriene. Slike estere kan lett fremstilles ved hjelp av standardmetoder som er kjent på området.
Prostaglandinanaloger som har en beta-hydroksylgruppe
ved C15 har en virkning som tilsvarer deres epimerer. I noen tilfeller er selektiviteten av disse forbindelser større enn for de epimere forbindelser.
De nye forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan anvendes i en rekke forskjellige farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsen eller et farmasøytisk aksepterbart salt av denne, og de kan administreres på samme måte som naturlige prostaglandiner på en rekke måter slik som intravenøst, ekstra- og intra-amniotisk, oralt og topisk, og omfatter blant annet aerosol, intravaginal og intranasal.
For fremkalling av abort kan det passende administreres
en vandig suspensjon av 17-substituert-co-trisnorprostaglandin av E- og F-seriene eller tabletter i orale doser på ca. 1-20 mg, og det anvendes 1-7 doser pr. dag. For intravaginal administrering er en passende formulering laktosetabletter eller en impregnert tampong av det samme middel. For slike behandlinger vil passende doser være fra ca. 1-20 mg/dose for 17-a-furyl-PGF2 -derivatet eller fra ca. 10-200 mg/dose for 17-a-furyl-PGE2-derivatet, og det anvendes 1-7 doser.
For abort kan det alternativt administreres intra-amniotisk 17-substituerte-co-trisnorprostaglandiner i doser på 5-40 mg,
1-5 ganger pr. dag, eller intravenøs tilførsel i doser på 5-500 ^ug/ min. i et tidsrom på ca. 1-24 timer.
For abort kan alternativt administreres 17-substituerte-o>-trisnorprostaglandiner ved ekstra-amniotisk tilførsel i doser på 0,5-50^ug/minutt i et tidsrom på 1-24 timer.
En annen egnet anvendelse for 17,18,19 og 20-Ar-substituerte-prostaglandin-analoger ifølge foreliggende oppfinnelse er for fremkalling av veer. For dette formål kan anvendes en etanol/saltvanns-løsning av et 17-substituert-a>-trisnor-PGF2Q! eller PGE2~derivat som en intravenøs tilsetning i en mengde på ca. 0,05-50^ug/minutt i ca. 1-10 timer eller oralt i form av kapsler, tabletter,
løsninger eller suspensjoner i doser på 0,005-5 mg, idet det anvendes 1-7 doser.
For fremkalling av bronkodilasjon vil en passende doseform
være en vandig etanolisk løsning av 16-Ar-substituert-tetranor-PGE^ eller PGE2 anvendt som en aerosol ved å anvende fluorerte hydro-karboner som drivmiddel i en mengde på ca. 3-500^,ug/dose med opptil 16 doser pr. dag. For å øke den nasale kraft, vil en passende doseform være en vandig løsning av 16-Ar-substituert-tetranor-PGE-^ eller PGE2 anvendt i form av nesedråper i en mengde på l-100^ug/dose efter behov.
16-Ar-substituerte-w-tetranorprostaglandiner av og 13,14-dihydro-E2 seriene er nyttige antiulcusmidler. For behandling av peptisk ulcus, administreres disse doser oralt i form av vandige suspensjoner, løsninger eller fortrinnsvis i form av kapsler eller tabletter i doser på 0,001 til 0,10 mg/kg pr. dose,
inntil 12 doser pr. dag.
De ovenfor angitte 15-substituerte-<t>-pentanorprostaglandin av "en"-seriene kan fremstilles ad syntetisk vei som skissert i skjema F. I første trinn omsettes hemiacetalet U med 4-karbo-hydroksy-n-butyl-trifenylfosfonium-bromid, og gir mellomproduktet W.
W —> X omfatter behandlingen med diazometan; efterfulgt av eddiksyreanhydrid og pyridin; efterfulgt av reduksjon med palladium i karbon i etanol:eddiksyre; efterfulgt av oksydasjon med dimetylsulfoksyd, dicykloheksylkarbodiimid og pyridiniumtrifluoracetat.
X —> Y omfatter behandling med natrium eller litiumsalt
av det egnede fosfonat (2) og rensning ved kolonnekromatografi.
Y —^ Z. omfatter reduksjon med sinkborhydrid eller litiumtrietylborhydrid, hydrolyse og adskillelse av Cl5-epimere ved kolonnekromatografi.
Z_ —* ZJL omfatter behandling med dihydropyran med en syrekatalysator efterfulgt av mild, vandig basehydrolyse.
Zl —) PGFiQ og PGE^j^-15-substituerte w-pentanorprostaglandiner følger samme metode som angitt for PGI^q, og PGE2
seriene ovenfor.
Hver av de nye forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er også nyttige i form av deres C^-estere. Eksempler for foretrukne estere er de hvor den forestrende gruppen er alkyl med fra 1-12 karbonatomer; cykloalkyl fra 3 til 8 karbonatomer; aralkyl fra 7 til 9 karbonatomer; fenyl eller /?-naftyl eller monosubstituert fenyl eller /8-naftyl hvor substituenten er: halogen, lavere alkyl, lavere alkoksyl eller fenyl. Spesielt foretrukne er p-bifenylestere. Disse spesifikke estere er verdifulle fordi de er lett krystalliserbare, og at man derved kan gjenvinne dem i meget ren form og i utmerket utbytte, mens prostaglandiner vanligvis gir alvorlige krystallisasjonsproblemer. De nye para-bifenylestere har virkningene til de tilsvarende nye moder-forbindelsene og i tillegg har de den fordel at de har en utflatende aktivitet mot tidskurven som ofte er fordelaktig. De har dessuten reduserte virkninger på glatt muskulatur i mave og tarm, noe som fremkommer ved reduksjon av bivirkninger slik som diaré. De nye forbindelser i form av para-fenylfenolestere fremstilles ved fremgangsmåter som allerede er beskrevet ved egnet substitusjon av de tilsvarende mellomprodukter som er anvendt i de foregående reaksjonsskjemaer. Forbindelsene 9 og 10 kan således f.eks. forestres med para-fenylfenol i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid og gir para-fenylfenolestere av forløpere til 15-omega-pentanor-prostaglandin-para-fenylfenolestere. Disse kan, via trinnene 9-12, 10-11 og 11-12 overføres til de nye para-fenylfenolestere som er nevnt ovenfor. Forbindelsene 11 og 12 kan på samme måte dessuten forestres med para-fenylfenol og dicykloheksylkarbodiimid og gir de ønskede estere. I tillegg kan para-bifenylestergruppen innføres i et tidligere trinn ved i trinn 8-9 å anvende et tri-para-fenylfenol-orto-ester-fosfoniumbromid av strukturen [(C6H5)3POCH2CH2CH2CH2C(OR)3]Br<®>, hvor R er lik para-fenylfenol, og gir den tilsvarende ortoester av 9 som kan føres gjennom trinnene 9-15, og gir de ønskede para-fenylfenolestere.
16-Ar-substituerte-u)-tetranorprostaglandiner av Ej , E^, EQ og 13,14-dehydro-E2-seriene er nyttige hypotensive midler
(dette er også 15-Ar-substituerte-Cc>-pentanorprostaglandiner av E-seriene). For behandling av hypertensjon kan disse legemidler passende administreres som en intravenøs tilførsel i doser på
ca. 0,5-10^ug/kg eller fortrinnsvis i form av kapsler eller
tabletter i doser på 0,005 til 0,5 mgAg/dag.
For fremstillingen av noen av de ovenfor angitte doseformer eller noen av de tallrike andre mulige former kan anvendes forskjellige reaksjonsinerte fortynningsmidler, eksipienter eller bærere. Slike substanser omfatter f.eks. vann, etanol, gelatiner, laktose, stivelser, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske oljer, benzylalkoholer, gummier, polyalkylenglykoler, petroleumsgelé, cholesterol og andre kjente bærere for medikamenter. Om ønsket kan disse farmasøytiske preparater inneholde ytterligere substanser slik som preserveringsmidler, fuktemidler, stabiliseringsmidler eller andre terapeutiske midler slik som antibiotika.
De følgende eksempler er gitt for å illustrere oppfinnelsen.
I disse eksempler er alle temperaturer angitt i °C, alle smelte-
og kokepunkter er ukorrigerte og alle biologiske forsøksdata er uttrykt i % virkning av PGE2 eller administrert ved det samme nivå
(dvs., PGE2 = 100) dersom intet annet er angitt.
Blodtrykk av hund.
Hunder av blandingsrase ble bedøvet med natriumpentobarbitol, 30 mg/kg/i.v. Femoralt arterieblodtrykk ble målt med et kvikksølv-manometer og registrert på et sotsvertet papir og hjertevirksom-
heten ble bestemt fra elektrokardiogrammer som ble opptegnet fra subkutane elektroder. Medisinene ble gitt gjennom en kanyle inn i en femoral vene.
Isolert mave- og tarm- og reproduktivt vev
Alle målinger ble utført i en 2 ml vevbad ved å anvende en "Phipps-Bird Linear Motion Transducer model ST-2". Vevene fikk lov til å reagere til et stabilt maksimum, og ved dette punkt ble de vasket og ble bragt tilbake til basislinjebetingelsene. Alle - bestemmelser er utført som et gjennomsnitt av minst tre individuelle vev ved hver angitt dose. Data for analogene ble sammenlignet med den oppnådde doserespons for et nøytralt PG i et gitt vev. For styrkesammenligninger ble valgt en standard dose av naturlig PG; og alle reaksjoner ble beregnet i % av reaksjonen til dette. Ytterligere data ble registrert som minste effektive dose (MED) og tilsvarende effektive dose (CED) for å fastslå påvisningsnivåer av forbindelsen for hvert vev. Det ble bestemt en standard ekvivalent dose (SED). Denne verdien er definert som den mengde av forbindelsen (ng/ml)
som gir en reaksjon som er ekvivalent med vevets reaksjon på en gitt dose av standard PG.
De biologiske data som er gitt i det følgende ble oppnådd ved
å anvende de følgende forsøksmetoder:
Histamin- fremkalt bronkokonstriksion - marsvin
Bronkodilatorvirkninger ble undersøkt i Reed-Willet
marsvin hunndyr som ikke var bedøvet (200 til 250 g) som hadde fastet natten over efter fremgangsmåten til Van Arman, Miller and 0'Malley (1). Ved på forhånd valgte mellomrom ("pre-challenge interval") efter oral eller aerosol-administreringen av vann eller forsøkssubstansen i vann, ble hvert dyr behandlet med histamin-aerosol som følger: en 0,4% vandig løsning av histamin ble plassert i en "Vaponephrine Standard Nebulizer" (Vaponephrine Company, Edison, New Jersey) og innsprøytet i en lukket 2,0 x 2,0 x 30,4 cm gjennomsiktig plastikkbeholder i 1 minutt under et lufttrykk på
0,42 kg/cm 2. Umiddelbart derefter ble marsvinene plassert i beholderen. Åndedrettstilstanden (et uttrykk for bronkokonstriksjon) av marsvinet efter 1 minutt i beholderen ble angitt som følger: 0. normalt åndedrett; 1, noe dyp ånding; 2, tungt åndedrett;
3, meget tungt åndedrett og ataksi; 4, bevisstløshet. Poengtallene for en kontrollgruppe og en forsøksgruppe (8 dyr/gruppe) ble lagt sammen og sammenlignet og forskjellen uttrykt som % beskyttelse (1)
Marsvinileum:
Ileum ble dissekert fra 200-300 g marsvinhanndyr som ble drept ved cervikal dislokasjon. Vevet ble suspendert i 2 ml Tyrode-løsning (2) ved 37°C. PGE2 (30 ng/ml og/eller PGF2a
(30 ng/ml) ble anvendt for å fastslå vev-virkning.
Marsvinuterus ( 3):
Hunndyr som ikke tidligere hadde født (300-400 g) og som ikke var i brunst ble drept ved cervikal dislokasjon. De dissekerte uteri ble inkubert i 2 ml av en modifisert Krebs løsning (12) ved 37°C. Uterinvirkning ble fastslått ved å anvende PGE2
(1,0 ng/ml) og-eller PGF2q! (10 ng/ml).
1. VAN ARMAN, C. G., Miller, L.M. og 0'Malley, M.P.: SC-10.049:
a catacholamine bronchodilator and hyperglycemic agent.
J. Pharmacol. Exp. Ther. 133 90-97, 1961.
2. Hale, L.J. ed. Biol. Lab Data. s. 92, 1958.
3. Clegg, P.C., P. Hopkinson og V.R. Picles. J. Physiol. 167:1, 1963. 4. W.S. Umbreit, R.H. Burris og J.F. Stauffer. Monometric Techniques 148, 1957. Eksempel 1 (utganqsmateriale) 2-[ 5 g- hvdroksy- 3 a -( tetrahydropyran- 2- yloksv)- 2 P -( 3 a -{ t etrahydropyran-2- yloksv)- 4- fenylbut- l- yl) cyklopent- 1g- yl] acetaldehyd, /-hemiacetal ( 25a) ; En løsning av 1457 mg (3,2 mmol) 2-[ 5o;-hydroksy-3a!-(tetrahydropyran-2-yloksy) -2/3- (3a- {tetrahydropyran-2-yloksy} -4-f enylbut-l-yl) cykl opent-la-yl ] eddiksy re, ^-lakton (24a) i 15 ml tørr toluen ble avkjølt til -78° i tørr nitrogenatmosfære. Til denne avkjølte løsning ble tilsatt dråpevis 5,0 ml 20% diisobutylaluminiumhydrid i n-heksan (Alfa Inorganics) med en slik hastighet at den indre temperatur ikke oversteg ca. -65° (3 minutter). Efter ytterligere omrøring i 30 minutter ved -78°, ble tilsatt vannfri metanol inntil gassutviklingen opphørte og reaksjonsblandingen fikk lov til å varmes opp til værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 150 ml eter, vasket med 50% natriumkaliumtartratløsning (1 x 50 ml), tørket (Na2S04), konsentrert og kromatografert, ga 1200 mg (81,5%) 2-[5a-hydroksy-3a- (tetrahydropyran-2-yloksy)-2Æ-(3 a-(tetrahydropyran-2-yloksy }-4-f enylbut-l-yl) cykl opent-1-yl] acetaldehyd, y-hemiacetal (25a). Eksempel 2 9a- hydroksy- llQ;, 15a- bis- ( tetrahydropyran- 2- yloksy) - 16- f enyl- cis- 5- CJ-tetranor- prostensyre ( 22a): Til en løsning av 5150 mg (11,6 mmol) (4-karbohydroksy-n-butyl)-trifenylfosfonium-bromid i tørr nitrogenatmosfære i 10,1 ml tørr dimetylsulfoksyd ble tilsatt 10,8 ml (21,1 mmol) av en 1,96M løsning av natriummetylsufinylmetid i dimetylsulfoksyd. Til denne røde ylidløsning ble dråpevis tilsatt en løsning av 1200 mg (2,6 mmol) 2-[ 5a-hydroksy-3a- (tet rahydropyran-2 -yloksy) -2/3- (Sa-ft et rahydropyran-2-yloksy} -4-fenyl-but-l-yl)cyklopent-la-yl]-acetaldehyd, ^-hemiacetal (25a) i 7,0 ml tørr dimetylsulfoksyd i løpet av 20 minutter. Efter ytterligere 2 timers omrøring ved værelsestemperatur, ble reaksjonsblandingen hellet ned på isvann.
Den basiske vandige løsningen ble surgjort til pH 3 med 10% vandig saltsyre. Den sure løsningen ble ekstrahert med etylacetat
(3 x 100 ml) og de kombinerte organiske ekstrakter ble vasket en
gang med vann (50 ml), tørket (MgS04) og fordampet til en fast rest. Denne faste resten ble triturert med etylacetat og filtrert.
Filtratet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (Baker "Analyzed" reagens 60-200 mesh) ved å anvende etylacetat som elueringsmiddel. Efter fjernelsen av høye R^ forurensninger fikk man 880 mg 9a-hydroksy-lla!, 15a-bis-(tet rahydropyran-2 -yloksy) -16-fenyl-cis-5-u>-tetranor-prosten (22a) syre.
Infrarødt spektrum (CHC1.) av 22a viste en karbonyl-
-1 J
adsorpsjon ved 1715 cm
Det oppnådde produkt (22a) kan overføres til 16-fenyl-co-tetranor-13,14-dihydro-PGF2a ved hydrolyse med en 65:35 blanding av eddiksyre og vann og rensning ved kolonnekromatografi på Mallinckrodt CC-4 silikagel under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel.
Eksempel 3 9- okso- lla, 15af- bis- ( tetrahydropyran- 2- yloksy) - 16- f enyl- cis- 5- CD-tetranor- prostensyre ( 26a):
Til en løsning, avkjølt til -10° under nitrogen av 880 mg
(1,68 mmol) 9a-hydroksy-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-fenyl-cis-5-w-tetranor-prostensyre (22a) i 15 ml aceton av analysekvalitet ble dråpevis tilsatt 0,75 ml (2 mmol) av Jones reagens.
Efter 20 minutter ved -10° ble tilsatt 0,75 ml 2-propanol og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 5 minutter og ble derefter blandet med 100 ml etylacetat, vasket med vann (3 x 25 ml), tørket (MgSO^) og konsentrert, og gir 775 mg 9-okso-lla,15a-bis-(tet rahydropyran-2 -yloksy) -16-f enyl-cis-5-««*-tetranor-prostensyre (26a). Infrarødt spektrum (CHCl^) viste karbonyladsorbsjoner ved
1710 og 1735 cm"<1>.
Eks empel 4
9- okso- lla, 15a- dihydroksy- 16- fenvl- cis- 5- w- tetranor- prostensvre ( 27a): En løsning av 772 mg 9-okso-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy) -16-f enyl-cis-5-ur-tetranor-prostensyre (26a) i 7,0 ml av en 65:35 blanding av iseddik:vann ble omrørt under nitrogen ved 25° i 20 timer og ble derefter konsentrert ved rotasjonsfordampning. Den resulterende urensede oljen ble renset ved kolonnekromatografi
på silikagel (Mallinckrodt CC-4 100-200 mesh) ved å anvende etylacetat som elueringsmiddel. Efter eluering av mindre polare forurensninger fikk man den oljeaktige 9-okso-lla,15a-dihydroksy-16-fenyl-cis-5-W-tetranor-prostensyre (27a) vekt 361 mg .
Infrarødt spektrum (CHCl3) viste karbonylbånd ved 1710 og 1735 cm<-1>. Biologisk virkning: marsvinuterus 1; marsvinhistaminaerosolprøve 0; blodtrykk, hunder 400 (lang varighetsvirkning).
Eks empel 5
9- okso- lla, 15a- dihydroksy- 16- fenyl-*~ >- tetranor- prostansyre ( 28a) :
En heterogen løsning av 34 mg (0,089 mmol) 9-okso-lla,15a-dihydroksy-16-fenyl-cis-5-trans-13-cO-tetranor-prostadiensyre (lia)
og 13 mg 5% palladium på karbon i 3 ml absolutt metanol ble
hydrert (1 atm) ved 0° i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og fordampet, og gir 30 mg 9-okso-ll, 15o!-dihydroksy-16-f enyl-t*^-tetranor-prostansyre (28a). Infrarødt spektrum (CHCl.,) av 28a
-1 -1
viste karbonylabsorbsjoner ved 1715 cm og 1735 cm , et bredt 0H område og ingen trans-dobbeltbindingadsorbsjon.
Ytterligere forbindelser med formelen (a)
Eksempel 6
9- okso- lla?, 15a- dihydroksy- 16- p- bifenyl- w- tetranorprostansyre
En heterogen løsning av 9-okso-lla,15a-dihydroksy-16-p-bifenyl-cis-5-trans-13-co-tetranorprostadiensyre og 5% palladium på karbon i absolutt metanol ble hydrert (1 atm) ved 25° i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og fordampet, og gir 9-okso-lla, 15a-dihydroksy-16-p-bifenyl-^tetranorprostansyre, sm.p. 120-123°. Infrarødt spektrum (KBr,) viste karbonylabsorbsjoner ved 1715 cm <1>
og 1735 cm -1 , et bredt OH-områ ode og ingen absorbsjon for trans-dobbeltbinding.
Eksempel 7
2-[ 5a- hvdroksy- 3a- ( tetrahydropyran- 2- yloksy) - 2/ 3- ( 3 a- It et rahydropy ran-2- yloksy^- 4-( 2- tienyl)- trans- 1- buten- l- y1) cvklopent- la- yl] acetaldehyd, y- hemiacetal ( 8d) ;
En løsning av 1,2 g (2,5 mmol) 2-[5a-hydroksy-3a-(tetrahydropyran-2 -yloksy) -2 /3- (3 a- ^tetrahydropyran-2-yloksyi -4- (2-tienyl) - trans-l-buten-l-yl)cyklopent-la-yl]eddiksyre, /-lakton (7d) i 25 ml tørr toluen ble avkjølt til -78° i tørr nitrogenatmosfære. Til denne avkjølte løsningen ble dråpevis tilsatt 3,4 ml 0,8 M diisobutylaluminiumhydrid i n-heksan (Alfa Inorganics) med en slik hastighet at den innvendige temperaturen ikke oversteg ca. -65°
(15 minutter). Efter ytterligere 45 minutters omrøring ved -78°
ble tilsatt vannfri metanol inntil gassutviklingen opphørte og reaksjonsblandingen fikk lov til å oppvarmes til værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble kombinert med 150 ml eter, vasket med 50% natriumkaliumtartratløsning (4 x 20 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert, og gir kvantitativt utbytte av oljeaktig 2-[5a-hydroksy-3a- (tetrahydropyran-2-yloksy) -2/3- (3 a-£t et rahydropyran-2 -yl oksy} -4-(2-tienyl)-trans-l-buten-1-yl)cyklopent-1-yl]acetaldehyd,
✓-hemiacetal (8d). Infrarødt spektrum viste en bred absorbsjon ved 3400 cm -1 for hydroksylgruppen. På samme måte ble det fremstilt de tilsvarende /3-tienylforbindelser.
15a-0THP IR: 970 cm"<1>
15/3-OTHP IR: 970 cm"<1>.
Eksempel 8
9a- hvdroksy- lla, 15a- bis( tetrahydropvran- 2- yloksv)- 16-( 2- tienyl)-cis- 5- trans- 13- oj- tetranor- prostadiensyre ( 9d) : Til en løsning av 2,6 g (6 mmol) (4-karbohydroksy-n-butyl)-trifenylfosfonium-bromid i tørr nitrogenatmosfære i 5,0 ml tørt dimetylsulfoksyd ble tilsatt 5,7 ml (11,4 mmol) av en 2,2 M løsning
av natriummetylsufinylmetid i dimetylsulfoksyd. Til denne røde ylidløsningen ble dråpevis tilsatt en løsning av 1,03 g (2,2 mmol) 2-[ 5a-hydroksy-3o!- (tet rahydropyran-2 -yloksy) -2/3- (Sa-^tetrahydropyran-2-yloksyj-4-(2-tienyl)-trans-l-buten-l-yl)cyklopent-la-yl]-acetaldehyd, ^-hemiacetal (8d) i 5,0 ml tørt dimetylsulfoksyd i løpet av 20 minutter. Efter ytterligere 2 timers omrøring ved værelsestemperatur ble reaksjonsblandingen hellet ned på isvann.
Den basiske, vandige løsningen ble vasket to ganger med etylacetat (20 ml) og surgjort til pH 3 med 10% vandig saltsyre. Den sure løsningen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml) og de kombinerte organiske ekstrakter ble vasket 1 gang med vann (10 ml), tørket (MgS04) og fordampet til en fast rest. Denne faste resten ble-triturert med etylacetat og filtratet konsentrert, og gir 1,02 g 9a-hydroksy-llG!, 15a-bis- (tetrahydropyran-2-yloksy) -16- (2-tienyl) - cis-5-trans-13-"J-tetranor-prostadiensyre 9d. Infrarødt spektrum viser et sterkt bånd ved 1700 cm 1 sammen med absorbsjoner mellom 2800 til 2 600 cm for karboksylgruppen.
Produktet i dette eksempel (9d) kan overføres til 16-(2-tienyl)-«^-tetranorprostaglandiner av F-seriene ( F2a' Fla' F0a^
via fremgangsmåten i eksempel 11. På samme måte kan '
de tilsvarende /3-tienylforbindelser fremstilles.
15a<-0THP IR:1710, 970 cm"<1>
15/3-OTHP IR:1710, 970 cm"<1>.
Eksempel 9
9- okso- lla!, 15o;- bis- ( tet rahydropyran- 2 - yloksy) - 16- ( 2- tienyl) - cis- 5-trans- 13- M>- tetranor- prostadiensyre ( lOd) : Til en løsning avkjølt til -10° under nitrogen av 1,02 g (1,86 mmol) 9a-hydroksy-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-(2-tienyl)-cis-5-trans-13-uA-tetranor-prostadiensyre (9d) i 18 ml aceton av analysekvalitet ble dråpevis tilsatt til 0,82 ml (2,04 mmol) av Jones reagens. Efter 20 minutter ved -10° ble tilsatt 0,2 60 ml 2-propanol og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 5 minutter og ble derefter kombinert med 75 ml etylacetat, vasket med vann
(3 x 10 ml), tørket (MgS04) og konsentrert, og gir 952 mg 9-okso-lla;, 15a—bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-(2-tienyl)-cis-5-trans-13--o-tetranor-prostadiensyre (10d) som ble kromatograf ert på silikagel ved å anvende etylacetat som elueringsmiddel og gir 760 mg av ren 10d. På samme måte kan fremstilles de tilsvarende /3-tienylforbindelser som er epimere ved .
Eksempel 10 9- okso- lia, 15a'- dihydroksy- 16- ( 2- tienyl) - cis- 5- trans- 13- <«j- tetranor-prostadiensyre ( lid) : En løsning av 760 mg (1,39 mmol) 9,okso-lla,15a-bis-tetrahydropyran-2-yloksy) -16- (2-tienyl) -cis-5-trans-13-u>-tetranor-prostadiensyre (10d) i" 3,0 ml av en 65:35 blanding av iseddik:vann ble omrørt under nitrogen ved 25° i 18 timer og ble derefter konsentrert ved rotasjonsfordampning. Den resulterende urensede oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (Mallinckrodt CC-4 100-200 mesh) ved å anvende etylacetat som elueringsmiddel. Efter eluering av mindre polare forurénsninger fikk man halvfast 9-okso-lla, 15 a—dihydroksy-16-fenyl-c is-5-tr ans-13--o-t et ranor-prostadiénsyre (lid), vekt 369 mg. ^
"Infrarødt spektrum viser karbonylabsorbsjoner ved 1730 og 1705 cm dg et svakt bånd ved 972 cm'<1> for 13,14-trans,-dobbeltbindingen. - ..... _
Produktet ifølge dette eksempel (lid) kan overføres.til 16-(2-tienyl)-u>-tetranorprostagiåndiher E-, og En via fremgangsmåtene i'eksemplene 17 og 16^ På samme måte kan fremstilles de tilsvarende /J-tienylforbindelser.
15a-0H IR: 1715, 1740, 970 cm 15/3-OH IR: 1715', 1740,' 9-70 cm"<1>
Eksempel H - y- i . OL' I «.SI 9a, lia, 15a- trihydroksy- 16-( 2- tienyl) - cis- 5- trans- 13-~ >- tetranor-prostadiensyre ( 12d) : ' En blanding av 0,76 g 9a-hydroksy-lla,"l5a-bis-(tetrahydrp-pyran-2-yloksy) -16- (2-tienyl) -ci"s-5'-tråhs-13-v^-tetranbrprostadien-syre (9d) i 5 ml av en 65:35 blanding av eddiksyre:vann omrøres under nitrogen ved værelséstemperaturen natten over og konsentreres derefter under redusert trykk til en viskøs olje. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi på Mallinckrodt CC-4 silikagel ved å anvende etylacetat som elueringsmiddel. Efter eluering av mindre_ polare forurensninger fikk man den ønskede 9a,lia,15a-trihydroksy-16-(2-tienyl)-cis-5-trans-13-cO-tetranorprostadiensyre (12d).som en viskøs, farveløs olje, vekt 51 mg.
Det oppnådde produkt (12d) kan overføres til 16-(2-tienyl)-w-tetranorprostaglandin via fremgangsmåten i eksempel 96. 12d kan også overføres til 16-(2-tienyl)-^-tetranorprostaglandin-F0^, via fremgangsmåten i eksempel 16.. ^ .....
Eksempel 12 (utgangsmateriale)
2-[ 5a- hydroksy- 3a- ( tetrahydropyran- 2- yloksy) - 2/ 3- ( 3o;- tetrahydropyran-2- yloksy - 4- 2( tienyl) but- l- yl) cyklopent- lg- yl] acetaldehyd, /- hemiacetal ( 25d): En løsning av 1600 mg (3,2 mmol) 2-[ 5a-hydroksy-3a- (tetrahydropyran-2 -yloksy) -2/3-(3a- tetrahydropyran-2-yloksy -4-2 (tienyl)-but-l-yl)cyklopent-la-yl]eddiksyre, /-lakton (24d) i 15 ml tørr toluen avkjøles til -78° i tørr nitrogenatmosfære. Til den av-kjølte løsningen tilsettes dråpevis 5,0 ml 20% diisobutylaluminiumhydrid i n-heksan (Alfa Inorganics) med en slik hastighet at den innvendige temperaturen ikke overstiger ca. -65° (3 minutter).
Efter ytterligere 30 minutters omrøring ved -78° tilsettes vannfri metanol inntil gassutviklingen opphører og reaksjonsblandingen får lov til å oppvarmes til værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen kombineres med 150 ml eter, vaskes med 50% natriumkaliumtartrat-løsning (1 x 50 ml) , tørket (Na,,S04) , konsentrert og kromatograf ert, og gir 2-[5a-hydroksy-3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-2/3-( 3a-[tetrahydropyran-2-yloksyJ-4-2(tienyl)but-l-yl)cyklopent-l-yl1-acetaldehyd, ^-hemiacetal (25d).
Eksempel 13 9a- hydroksy- lla, 15a- bis-( tetrahydropyran- 2- yloksy) - 16- ( 2- tienyl) - cis- 5- iA>- tetranorprostensyre ( 22d) : Til en løsning av 5150 mg (11,6 mmol) (4-karbohydroksy-n-butyl)trifenylfosfoniumbromid i tørr nitrogenatmosfære i 10,1 ml tørr dimetylsulfoksyd tilsettes 10,8 ml (21,1 mmol) av en 1,96M løsning av natriummetylsulfinylmetid i dimetylsulfoksyd. Til denne røde ylidløsningen tilsettes dråpevis en løsning av 1300 mg (2,6 mmol) 2-[ 5a-hydroksy-3a- (tetrahydropyran-2-yloksy) -2/3- (Sa-tt etrahydropyran-2-yloksyj-4-(2-t i enyl)but-l-yl)cyklopent-1 a- y1]-acetaldehyd, ^-hemiacetal (25d) i 7,0 ml tørt dimetylsulfoksyd i løpet av 20 minutter.. Efter ytterligere 2 timers omrøring ved værelsestemperatur helles reaksjonsblandingen ned på isvann. Den basiske, vandige løsningen surgjøres til pH^ med 10% vandig saltsyre. Den sure løsningen ekstraheres med etylacetat (3 x 100 ml)
og de kombinerte, organiske ekstrakter vaskes en gang med vann
(50 ml), tørkes (MgS04) og fordampes til en fast rest. Denne faste resten tritureres med etylacetat og filtreres. Filtratet renses ved kolonnekromatografi på silikagel (Baker "Analyzed" reagens 60-200 mesh) ved å anvende etylacetat som elueringsmiddel. Efter fjernelsen av. høye R^-f orurensninger oppnås 9a-hydroksy-lla,15a-bis- (tetirahydropyran-2-yloksy) -16- (2-tienyl) -cis-5-w-tetranor-prosten (22d) syre.
Produktet oppnådd ovenfor (22d) kan overføres til 16-(2-tienyl)-u)-tetranor-13,14-dihydro-PGF2Q! via fremgangsmåten i eksempel 11.
Eksempel 14
9- okso- lla, 15a- bis-( tetrahydropyran- 2- yloksv)- 16-( 2- tienyl)- cis-5---^- tetranorprostensyre ( 2 6d) :
Til en løsning avkjølt til -10° under nitrogen av 950 mg (1,68 mmol) 9a-hydroksy-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-(2-tienyl) -cis-5-**>-tetranorprostensyre (22d) i 15 ml i aceton av analysekvalitet tilsettes dråpevis 0,75 ml (2 mmol) av Jones reagens. Efter 20 minutter ved -10° tilsettes 0,75 ml 2-propanol og reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere 5 minutter og kombineres derefter med 100 ml etylacetat, vaskes med vann (3 x 25 ml), tørket (MgS04) og konsentrert, og gir 9-okso-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-(2-tienyl)-cis-5-u>-tetranorprostensyre (26d) „ Eksempel 15 9- okso- lla, 15a- dihydroksy- 16-( 2- tienyl)- cis- 5- w- tetranorprostensyre ( 27d) : En løsning av 800 mg 9-okso-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-(2-tienyl)-cis-5-w-tetranorprostensyre (26d) i 7,0 ml av en 65:35 blanding.av iseddik:vann omrøres under nitrogen ved 25° i 20 timer bg konsentreres derefter ved rotasjonsfordampning. Den resulterende urensede oljen renses ved kolonnekromatografi på silikagel (Mallinckrodt CC-4 100-200 mesh) ved å anvende etylacetat som elueringsmiddel. Efter eluering av mindre polare forurensninger får man oljeaktig 9-okso-lla, 15a-dihydroksy-16- (2-tienyl) -cis-5-a>-tetranorprostensyre (27d).
Eksempel 16 9- okso- lla, 15a- dihydroksy- 16- ( 2- tienyl) - u;- tetranorprostansyre ( 28d) : En heterogen løsning av 37 mg (0,089 mmol) 9-okso-lla,15a-dihydroksy-16- (2-tien<y>l) -cis-5-trans-13-^tetranorprostadiensyre (lid) og 13 mg av 5% palladium på karbon i 3 ml absolutt metanol hydreres (1 atm.) ved 0° i 2 timer. Reaksjonsblandingen filtreres og fordampes, og gir 9-okso-lla, 15a-dihydroksy-16- (2-tienyl) -t>0-tetranorprostansyre (28d). Eksempel 17 9- okso- lla. 15a- dihvdroksy- 16-( 2- tienyl)- trans- 13- uj- tetranorprosten-svre ( 29d): En løsning av 50 mg 9-okso-lla,15a-dihydroksy-16-(2-tienyl)-cis-5-trans-13-u>-tetranorprostadiensyre (lid) i 5 ml tørr eter ble behandlet med 448 mg (3,6 mmol) dimetylisopropylklorsilan og 360 mg (3,6 mmol) trietylamin ved 25° i 48 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til 0°, metanol tilsettes og den resulterende løsningen vaskes med vann (3 x 2 ml), tørkes (MgS04) og fordampes til en rest. Den urensede resten tas derefter opp i 6 ml metanol og 30 mg 50% Pd/C og den resulterende suspensjon hydreres i 4 timer ved -22° (CCl4/tørris). Efter filtrering gjennom super cell og fordampning hydrolyseres det hydrerte produkt i 2 ml eddiksyre-vann (3:1) i 10 minutter, fortynnes med vann (20 ml) og ekstraheres med etylacetat (4 x 15 ml). De kombinerte organiske ekstrakter vaskes med vann (2 x 10 ml), tørket (MgS04) og fordampet, og gir 9-okso-11a, 15o!-dihydroksy-16- (2-tienyl) -trans-13-u^-tetranor-prostensyre (29d).
Eksempel 18
Metyl- 9Q?- acetoksy- llQ'- ( tetrahydropyran- 2- yloksy) - 15- oks o- t rans- 13-16- ( 3- tienyl) - u/- tétranorprostenoat
Til en suspensjon av 110 mg (2,61 mmol) av en 57,0% dispersjon av natriumhydrid i mineralolje i 20 ml dimetoksyetan ble tilsatt 646 mg (2,61 mmol) dimetyl-2-okso-3-(3-tienyl)propyl-fosfonat. Blandingen omrøres i værelsestemperatur i 1 time under nitrogen. Til denne suspensjon tilsettes en løsning av 0,947 g (2,37 mmol) urenset metyl-7-[29-formyl-3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-5a-acetoksycyklopent-la-yl]heptanoat i 4 ml dimetoksyetan. Den resulterende, noe uklare, brune løsning omrøres i værelsestemperatur i 2 timer under nitrogen. Reaksjonen stoppes derefter ved tilsetning av iseddik til pH~7 og konsentreres ved roterende fordampning. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi på silikagel og gir ønsket metyl-9a-acetoksy-llo!-(tetrahydropyran-2-yloksy)-15-okso-trans-13-16-(3-tienyl)-uj-tetranorprostenoat.
Eksempel 19
Metyl- 9o!- acetoksv- lla- ( tetrahydropyran- 2- yloksy) - 15- hydroksy- trans-13- 16-( 3- tienyl) - m- tetranorprostenoat.
Til en løsning av 1,60 g (2,17 mmol) av enonet fremstilt i eksempel 39 i 6,5 ml dimetoksyetan ble dråpevis tilsatt 2,17 ml (1,08 mmol) av en 0,5M Zn(BH4)^-løsning i dimetoksyetan. Efter omrøring ved værelsestemperatur under nitrogen i 3 timer ble reaksjonen stoppet ved dråpevis tilsetning av en mettet, vandig løsning av natriumbitartrat inntil gassutviklingen opphørte. Den heterogene løsningen omrøres ved værelsestemperatur i 5 minutter, fortynnes med metylenklorid, tørkes (vannfri magnesiumsulfat) og
konsentreres, og gir metyl-9a-acetoksy-lla-(tetrahydropyran-2-
y 1 oksy) -15-hydroksiy-t rans.-13-i 6- (3 -1 ienyl) 1 et ranorpros t erioat.
Eksempel 20 Metyl- 9a- acetoksy- llcv, 15/ 3- dihydroksy- trans- 13- 16- ( 3- tienyl) - o>-tetranorprostenbat og metvl- 9a- acetoksy- llQ', 15a- dihydroksy- trans-13- 16- ( 3- tienyl) - c»>- tetrahorprostenoat
En løsning av 1,60 g (2,16 mmol) urenset THP eter fremstilt
i eksempel" 98 i'lO',7"ml av en 65:35 blanding av eddiksyre :vann om-røres' ved "40 - 2° under"nitrogen i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres dérefter og gir urenset epimer diolblanding.
.. •;...<. ■ . '; ;•. ■•;>-.•• - -, .. T v.' ■. :i-0': .. 0 - •• .• Jo-.':•:.<; : Råproduktet renses ved kolonnekromatografi pa silikagel, og gir ønsket" me'tyl-9a-acetoksy-lla, 15^-"dihydroksy-strans-13-16-(3-tienyl) -w-tétranorprbstenoat og den epimere metyi-9a-acetbksy-11a,15a-dihydroksy-trans-13-16-(3-tienyl)-urtetranorprostenoat.
Eksempel 21 "~'~~~.~' t^~ Metyl- 9a- acetoksv- lla, 15a- bis- ( tet f ahvdro' pyråh- 2- yloksy)~ trans- " ' . 13- 16- ( 3- tienyl) - urtetranorprostenoat ""
En blanding av 0,223 g (0,510"" mmol) ay den kromatograf erte
diol i eksempel 99, 0,14 ml (1,53 mmol) dihydropyran, 4,2 ml _ ,.. metylenklorid bg 1 krystall av p-toluensulfonsyre-monohydrat omrøres ved værelsestemperatur under nitrogen i 20 minutter. Reaksjonsblandingen fortynnes derefter med eter, vaskes med mettet vandig natriumbikarbonat, tørkes (vannfri magnesiumsulfåt) og konsentreres. . •- - .'■ -:-; v.. ' .''— •. ■:?<■- :■
og gir ønsket metyl-9a-acetoksy-lla, 15a-bis-(tetrahydropyran-2.-..,..,......,( . yloksy) -trans'-13-16- (3-tienyl) -u*-t et ranorpr os t enoat. ^ ....... ^ .• w,
Eksempel- 2 2 ■ -; - .. ' •■" v rf ».•>.-•. i'.': f->3'-' ~" t> •..» . 9a, Ila, 15a- trihydroksy- trans- 13- 16-( 3- tienyl)- u^ tetranorprbstensyre '"
_,1.Env-blanding_-av 65 mg (0,15 mmol) av den kromatograf erte..diol fremstilt i:eksempel,99, 0,45 ml (0,45 mmol); 1?", O-N: vandig natrium-hydroksyd, 0,45 ml tetrahydrofuran og 0,45 ml absolutt metanol r .... omrøres under nitrogen ved værelsestemperatur i 1, 5^ timer _ _.. Løsningen-Vurgj^Sr es "derefter ved tilsetning ay, 0, 45 ml 1, ON vandig saltsyre (pH av surgjort løsning var ca. 5)..Den surgjbrte løsningen ekstraheres med etylacetat (4 x 2 ml). De, kombinerte ekstrakter... tørkes (vannfri magnesiumsulfat) og konsentreres, og gir ønsket 9a,lia,15a-trihydroksy-trans-13-16-(3-tienyl)-fcortetranorprostensyre.
Eksempel 23
9a- hvdroksv- lla, 15a- bis-( tetrahydropyran- 2- vloksy)- trans- 13- 16-( 3- tienyl) - tv- tetranorprostensyre
En homogen løsning av 0,2 63 g (0,436 mmol) av urenset bis-THP-esteren fremstilt i eksempel 100, 1,3 ml (1,30 mmol)
1,ON vandig natriumhydroksydløsning, 1,3 ml metanol og 1,3 ml tetrahydrofuran omrøres under nitrogen natten over. Reaksjonen stoppes derefter ved tilsetning av 1,30 ml (1,.30 mmol). av en 1,0N vandig saltsyreløsning. Løsningen fortynnes med etylacetat. Det organiske skikt tørkes (vannfri magnesiumsulfat) og konsentreres,
og gir råproduktet. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi på Baker "Analyzed" silikagel (60-200 mesh) , og gir 9a-h<y>droks<y>-lla, 15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-trans-13-16-(3-tienyl) -w-tetranorprostensyre.
Eksempel 24
9- okso- lla, 15a- bis-( tetrahydropyran- 2- yloksy) - 13- trans- 16- ( 3- tienyl) - Co- tetranorprostensyre
Til en løsning, avkjølt under nitrogen til -15 til -20°
av 0,201 g (0,371 mmol) av kromatografert syre fremstilt i eksempel 103 i 4,0 ml aceton tilsettes dråpevis 0,163 ml (0,408. mmol) av Jones reagens. Reaksjonen omrøres kaldt i 15 minutter og stoppes derefter ved tilsetning av 0,194 ml. isopropanol. Reaksjonen omrøres kaldt i 5 minutter og fortynnes derefter med etylacetat.
Den organiske løsningen vaskes med vann (2 x) og mettet saltløSning (1 x), tørkes (vannfri magnesiumsulfat) og konsentreres, og gir ønsket 9-okso-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-13-trans-16-(3-tienyl) -w-tetranorprostensyre.
Eksempel 25
9- okso- lla, 15a- dihydroksv- 13- trans- 16-( 3- tienyl) - iQ- tetranorprostensyre
En homogen løsning av 0,179 g (0,328 mmol) av urenset THP-eter fra eksempel 103 i 2 ml av en 65:35 blanding av eddiksyre: vann omrøres under nitrogen ved 40 ± 2° i 5 timer. Reaksjonen konsentreres ved roterende fordampning efterfulgt av oljepumpe. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi.på silikagel (Mallinckrodt CC-7), og gir den ønskede 9-okso-lla,15a-dihydroksy-13-trans-16-(3-tienyl) -c^-tetranorprostensyre.
Eksempel 26 (Utgangsmateriale)
2-[ 5Q?- hvdroksy- 3Q?- ( tetrahydropyran- 2- yloksy) - 2/ 3- ( 3a- ttetrahydropyran-2- yloksyJ- 5-( 2- furyl)- trans- l- penten- l- yl) cyklopent- lg- yl]-acetaldehyd, /- hemiacetal ( 8j): En løsning av 1,6 g (3,4 mmol) 2- 15a-hydroksy-3Q?- (tetrahydropyran-2-yloksy) -2/3- (3a-tetrahydropyran-2-yloksy-5- (2-furyl) - trans-l-penten-l-yl)cyklopent-la-yl]eddiksyre, ^-lakton (7j) i 16 ml tørr toluen ble avkjølt til -78° i tørr nitrogenatmosfære.
Til den avkjølte løsningen ble dråpevis tilsatt 4,68 ml 0,8M diisobutylaluminiumhydrid i n-heksan (Alfa Inorganics) med en slik hastighet at den innvendige temperaturen ikke oversteg ca. -65°
(15 minutter). Efter ytterligere 45 minutters omrøring ved -78°
ble tilsatt vannfri metanol inntil gassutviklingen opphørte og reaksjonsblandingen fikk lov til å oppvarmes til værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble kombinert med 150 ml eter, vasket med 50% natriumkaliumtartratløsning (4 x 20 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert, og gir et kvantitativt utbytte av oljeaktig 2-[5a-hydroksy-3a- (tet rahydropyran-2-yl oksy) -2/3- (3 a-^.t et rahydropyran-2 - yloksy}-5-(2-furyl)-trans-l-penten-l-yl)cyklopent-1-yl]acetaldehyd, ^--hemiacetal (8j).
Eksempel 27
9a- hydroksy- lla, 15o;- bis- ( tetrahydropyran- 2- yloksy) - 17 - ( 2- furyl) - cis- 5- trans- 13-^- trisnor- prostadiensyre ( 9j);
Til en løsning av 3,36 g (7,6 mmol) (4-karbohydroksy-n-buty1)-trifenylfosfoniumbromid i tørr nitrogenatmosfære i 15,0 ml tørt dimetylsulfoksyd ble tilsatt 7,0 ml (14,0 mmol) av en 2,OM løsning av natriummetylsulfinylmetid i dimetylsulfoksyd. Til denne røde ylidløsningen ble dråpevis tilsatt en løsning av 1,3 g (2,81 mmol) 2-[ 5a-hydroksy-3a-(tetrahydropyran-2-yloksy) -2/3- (3«-{tetrahydropyran-2-yl oksy} -5-(2-furyl)-trans-l-penten-l-yl)cyklopent-la-yl]-acetaldehyd, ^-hemiacetal (8j) i 5,0 ml tørt dimetylsulfoksyd i løpet av 20 minutter. Efter ytterligere 2 timers omrøring ved værelsestemperatur ble reaksjonsblandingen hellet ned på isvann.
Den basiske vandige løsningen ble vasket to ganger med etylacetat
(20 ml) og surgjort til pH~3 med 10% vandig saltsyre. Den sur-
gjbrte løsningen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml) og de kombinerte organiske ekstrakter ble vasket en gang med vann (10 ml), tørket (MgS04) og fordampet til en fast rest. Denne faste resten ble triturert med etylacetat og filtrert. Filtratet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (Baker "Analyzed" reagens
60-200 mesh) ved å anvende etylacetat som elueringsmiddel.
Efter fjernelse av høye R f forurensninger fikk man 1,53 g 9a-hydroksy-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-17-(2-furyl)-cis-5-trans-13-wj-trisnor-prostadiensyre (9j) .
Eksempel 28
9- okso- lla, 15a- bis-( tetrahydropyran- 2- yloksy)- 17-( 2- furyl)- cis-5- trans- 13— v>- trisnor- prostadiensyre ( lOi):
Til en løsning avkjølt til -10° under nitrogen av 1,1 g
(2,01 mmol) 9a-hydroksy-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-17-(2-furyl) ~cis-5-trans-13-i*>-trisnor-prostadiensyre (9j) i 20 ml
aceton av analysekvalitet ble dråpevis tilsatt til 0,88 ml (2,2 mmol)
av Jones' reagens. Efter 20 minutter ved -10° ble tilsatt 0,260 ml 2-propanol og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 5 minutter og ble tilsatt 75 ml etylacetat, vasket med vann (3 x 10 mi), tørket (MgSO^) og kons.entrert, og gir 425 mg 9-okso-lla, 15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy) -17 - (2-furyl) -cis-5-trans-13-u)-trisnor-prostadiensyre (10j).
Eksempel 29
9- okso- lla, 15a- dihydroksy- 17- ( 2- furyl) - cis- 5- trans- 13- uJ- trisnor-prostadiensyre ( lii): En løsning av 425 mg (0,782 mmol) 9-okso-lla,15a-bis-t et rahydropyran-2-yl oksy) -17- (2-furyl) -cis-5-trans-13-i*>-trisnor-prostadiensyre (10j) i 3,0 ml av en 65:35 blanding av iseddik:vann ble omrørt under nitrogen ved 25° i 18 timer og ble derefter konsentrert ved rotasjonsfordampning. Den resulterende urensede oljen ble renset med kolonnekromatografi på silikagel (Mallinckrodt CC-4 100-200 mesh) ved å anvende etylacetat som elueringsmiddel.
Efter eluering av mindre polare forurensninger fikk man krystallinsk 9-okso-lla, 15a-dihydroksy-17- (2-furyl) -cis-5-trans-13—i>-trisnor-prostadiensyre (llj) sm.p. 98-99°, vekt 204 mg.
Produktet ifølge dette eksempel (llj) kan overføres til 17-(2-furyl)-<^-trisnorprostaglandiner-Ej og Eq via
fremgangsmåtene i eksemplene 17 og 16.
Eksempel 30
9a , lia , 15a?- trihvdroksy- 17- ( 2- furyl) - cis- 5- trans- 13- cv>- trisnor-prostadiensyre ( 12j): En løsning av 700 mg (0,334 mmol) 9a;-hydroksy-lla;, 15a-bis-tetrahydropyran-2-yloksy)-17-(2-furyl)-cis-5-trans-13-L^-trisnor-prostadiensyre (9j) i 5 ml av en 65:35 blanding av iseddik:vann ble omrørt under nitrogen ved 25° i 20 timer og ble derefter konsentrert ved rotasjonsfordampning. Den resulterende urensede oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (Mallinckrodt CC-4 100-200 mesh) ved å anvende etylacetat som elueringsmiddel. Efter eluering av mindre polare forurensninger fikk man oljeaktig 9a, Ila, 15o!-trihydroksy-17- (2-furyl) -cis-5-trans-13-LO-trisnor-prostadiensyre (12j), vekt 10.8 mg.
Infrarødt spektrum (CHC1-.) viste en karbonylabsorbsjon ved
-1 -1
1710 cm og en absorbsjon ved 965 cm for en trans-dobbeltbmding.
Produktet ifølge dette eksempel (12j) kan overføres til 17-(2-furyl) -uJ-trisnorprostaglandiner-F^ og F0a via fremgangsmåtene i eksemplene 17 og 16.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av fysiologisk aktive prostaglandinforbindelser av E- eller F-serien med formelen:
    hvor Ar er a- eller &-furyl, a- eller &-tienyl, a- eller p-naftyl, fenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 3,4-metylendioksyfenyl, 3,4,5-tri-metoksyfenyl eller monosubstituert fenyl hvor substituenten er halogen, trifluormetyl, fenyl, lavere alkyl eller lavere alkoksy;
    W er en enkeltbinding eller en cis-dobbeltbinding;
    Z er en enkeltbinding eller trans-dobbeltbinding;
    n er et helt tall fra 0 til 5,
    med det forbehold at når Ar er fenyl, substituert fenyl eller naftyl, er n 0 eller 1 og Z er en enkeltbinding;
    de lavere alkanoyl-, formyl- eller benzoyl-estere av eventuelle frie hydroksylgrupper i Cg-, C^- og C^-stillingene,
    og farmasøytisk godtagbare salter derav, karakterisert ved at (a) en forbindelse med formelen:
    hvor Ar, n, M, W og Z er som angitt ovenfor, og THP er 2-tetrahydropyranyl, omsettes med en egnet syre; (b) en forbindelse med formel I ovenfor hvor M er okso, omsettes med et passende reduksjonsmiddel for å danne en forbindelse med formel I hvor M er og Ar, n, W og Z er som angitt ovenfor,'
    og eventuelt separeres 9a- og 9f}-isomerene; (c) en forbindelse med formel I ovenfor hvor Ar, R, n og M er som angitt ovenfor, W er en enkeltbinding eller en cis-dobbeltbinding når Z er en trans-dobbeltbinding, og W er en cis-dobbeltbinding når Z er en enkeltbinding, hydrogeneres katalytisk for å danne en forbindelse med formel I ovenfor hvor Ar, n og M er som angitt ovenfor, og W og Z er enkeltbindinger; (d) en forbindelse med formel I ovenfor hvor Ar, n og M er som angitt ovenfor, og W og Z er dobbeltbindinger, hydrogeneres selektivt for å danne en forbindelse med formel I hvor Ar, n og M er som angitt ovenfor, W er en enkeltbinding og Z er en trans-dobbeltbinding;
    og eventuelt fremstilles 9a-, lia- 09 15a-lavere alkanoyl-, -formyl- eller -benzoyl-estrene av eventuelle frie hydroksylgrupper ved omsetning av forbindelsen med formel I med et passende acyleringsmiddel,
    og eventuelt fremstilles et farmasøytisk godtagbart salt av en forbindelse med formel I.
NO2724/73A 1972-07-13 1973-07-03 Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive prostaglandinforbindelser av e- og f-serien NO143741C (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO751726A NO751726L (no) 1972-07-13 1975-05-15

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27122072A 1972-07-13 1972-07-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO143741B true NO143741B (no) 1980-12-29
NO143741C NO143741C (no) 1981-04-08

Family

ID=23034697

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2724/73A NO143741C (no) 1972-07-13 1973-07-03 Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive prostaglandinforbindelser av e- og f-serien
NO743492A NO144830C (no) 1972-07-13 1974-09-26 Substituert cyklopentanderivat for anvendelse som mellomprodukt ved fremstilling av en fysiologisk aktiv prostaglandinforbindelse av e- eller f-serien

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO743492A NO144830C (no) 1972-07-13 1974-09-26 Substituert cyklopentanderivat for anvendelse som mellomprodukt ved fremstilling av en fysiologisk aktiv prostaglandinforbindelse av e- eller f-serien

Country Status (25)

Country Link
JP (4) JPS5241257B2 (no)
AR (2) AR209064A1 (no)
AT (1) AT367033B (no)
BE (1) BE802231A (no)
CA (1) CA1041495A (no)
CH (1) CH593254A5 (no)
CS (1) CS201027B2 (no)
DD (2) DD116459A5 (no)
DE (1) DE2334945A1 (no)
ES (4) ES416865A1 (no)
FI (1) FI57583C (no)
FR (1) FR2192834B1 (no)
GB (1) GB1446341A (no)
HU (4) HU171946B (no)
IE (1) IE37909B1 (no)
IL (2) IL42691A (no)
IN (1) IN138789B (no)
LU (1) LU68015A1 (no)
NL (1) NL7309792A (no)
NO (2) NO143741C (no)
PH (1) PH11461A (no)
SE (3) SE7705946L (no)
SU (4) SU644384A3 (no)
YU (1) YU187773A (no)
ZA (1) ZA734769B (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1386146A (en) * 1972-05-03 1975-03-05 Ici Ltd Cyclopentane derivatives
DE2416193C2 (de) 1974-04-03 1985-08-14 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Prostaglandin-Analoge, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als cytoprotektives Mittel
DE2463432C2 (no) * 1974-04-03 1987-06-19 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt, De
ZA747723B (en) * 1974-12-11 1976-11-24 Pfizer 11-desoxy-15-substituted-omega-pentanor prostaglandins
US4149006A (en) * 1977-01-24 1979-04-10 G. D. Searle & Co. Prostaglandin derivatives having alkynyl, hydroxy and aryloxy junctions in the 2β side chain
GB8329559D0 (en) * 1983-11-04 1983-12-07 Erba Farmitalia Furyl derivatives of 16-substituted prostaglandins preparations
SE9002596D0 (sv) * 1990-08-08 1990-08-08 Pharmacia Ab A method for synthesis of prostaglandin derivatives
US5972991A (en) * 1992-09-21 1999-10-26 Allergan Cyclopentane heptan(ene) oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
US6602900B2 (en) 1992-09-21 2003-08-05 Allergan, Inc. Cyclopentane heptan(ENE)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
KR100578616B1 (ko) * 2004-07-23 2006-05-10 한미약품 주식회사 Ｄ-에리트로-2,2-다이플루오로-2-데옥시-1-옥소라이보스화합물의 제조방법
JP2016539994A (ja) * 2013-12-13 2016-12-22 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ α，ω‐二置換ジヒドロキシシクロペンチル化合物の固体形態、並びにその製造及び使用方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1324737A (en) * 1970-11-02 1973-07-25 Upjohn Co Prostaglandins and the preparation thereof
GB1386146A (en) * 1972-05-03 1975-03-05 Ici Ltd Cyclopentane derivatives
SE415756B (sv) * 1972-06-02 1980-10-27 Pfizer Forfarande for framstellning av vissa 18-oxa- och 19-oxa-prostaglandiner

Also Published As

Publication number Publication date
DE2334945A1 (de) 1974-03-07
NO743492L (no) 1974-01-15
AT367033B (de) 1982-05-25
SE7705946L (sv) 1977-05-20
ZA734769B (en) 1974-06-26
FI57583C (fi) 1980-09-10
IE37909L (en) 1974-01-13
CA1041495A (en) 1978-10-31
DD116459A5 (no) 1975-11-20
SU584791A3 (ru) 1977-12-15
SU645563A3 (ru) 1979-01-30
HU171156B (hu) 1977-11-28
DD109210A5 (no) 1974-10-20
IL42691A (en) 1979-07-25
ES437039A1 (es) 1977-01-01
CH593254A5 (no) 1977-11-30
IL50308A0 (en) 1976-10-31
JPS52122349A (en) 1977-10-14
IL42691A0 (en) 1973-10-25
HU171158B (hu) 1977-11-28
JPS5297958A (en) 1977-08-17
YU187773A (en) 1982-02-25
ES416865A1 (es) 1976-03-01
GB1446341A (en) 1976-08-18
NO144830B (no) 1981-08-10
JPS4992053A (no) 1974-09-03
BE802231A (fr) 1974-01-14
FR2192834B1 (no) 1979-04-06
FI57583B (fi) 1980-05-30
NO143741C (no) 1981-04-08
LU68015A1 (no) 1974-01-21
FR2192834A1 (no) 1974-02-15
JPS5293753A (en) 1977-08-06
CS201027B2 (en) 1980-10-31
PH11461A (en) 1978-02-01
NO144830C (no) 1981-11-18
AR214383A1 (es) 1979-06-15
HU171946B (hu) 1978-04-28
HU172058B (hu) 1978-05-28
ES437037A1 (es) 1977-01-01
ES437038A1 (es) 1977-01-01
JPS5241257B2 (no) 1977-10-17
AR209064A1 (es) 1977-03-31
SU644384A3 (ru) 1979-01-25
SU645564A3 (ru) 1979-01-30
NL7309792A (no) 1974-01-15
SE7705947L (sv) 1977-05-20
AU5778473A (en) 1975-01-09
SE7705945L (sv) 1977-05-20
IE37909B1 (en) 1977-11-09
IN138789B (no) 1976-04-03
ATA620773A (de) 1981-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4024179A (en) Substituted ω-pentanorprostaglandins
US4011262A (en) 13,14-Dihydro-15-substituted-ω-pentanorprostaglandins of the two series
NO145381B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive prostaglandin-derivater
IE45863B1 (en) Prostanoic acid derivatives and process for their preparation
FI58912B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva foereningar tillhoerande prostaglandinserierna e och f
CH628028A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer prostaglandin-analoga mit dreifachbindung zwischen c-13 und c-14.
NO147836B (no) Nye 16-aryloksy-substituerte omega-tetranorprostaglandiner for anvendelse som fruktbarhetsregulerende middel, svangerskapsavbrytende middel eller middel for synkronisering av brunstcyklusen hos husdyr
NO143741B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive prostaglandinforbindelser av e- og f-serien
DE2641823A1 (de) Neue prostaglandin-analoga
US3956284A (en) Heterocyclic 15-substituted-ω-pentanorprostoglandins
US3971826A (en) 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandins
IE44016B1 (en) 11-deoxy-16-aryl-17,18,19,20-tetranorprostaglandins
DE2638827A1 (de) Neue 11-deoxy-prostaglandine e, f tief alpha und f tief beta
US3984424A (en) P-biphenyl esters of 15-substituted-ω-pentanorprostaglandins
US3974213A (en) 13,14-Dihydro-15-substituted-ω-pentanorprostaglandins
CH636082A5 (de) Prostanderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel.
JPS6140662B2 (no)
US4036832A (en) 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandins
CH636855A5 (de) Verfahren zur herstellung von prostaglandin-analoga, bei welchen die carbonylgruppe am c-9 durch eine methylengruppe ersetzt ist.
US3980642A (en) 15-Substitute D-ω-pentanorprostaglandins
NO754195L (no)
CH624929A5 (no)
US4102894A (en) 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandins
US4113723A (en) 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandins
US4078021A (en) Dimethyl 2-oxo-6-cyanohexyl-phosphonate