FI58912B - Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva foereningar tillhoerande prostaglandinserierna e och f - Google Patents

Description

----1 r«l m« KUUUUTU*JULKAISU CftQlO

^BV W (">UTlAeeNINO*SIUUfT

C Γ"'.trntti my."nn»tty 11 05 1731

Vi® (45) Fac-nt ·· -;l:t ^ ^ (51) Kv.ik.3/im.a.3 C 07 C 177/00 SUOMI —FINLAND (21) l»ttuimih*k*mu.-P«*.nau^knlnI 3^55/73 (22) H»k*ml*pttvt — An*eknlng*d«g 08.11. T 3 (23) AlkupiM—Glftl|hut*l»f 08.11.73

(41) Tulkit luikituksi — Bllvlt affuntllg 09.05.7U

Patentti· ]· r«ki<t«Hh*llitut /iA . . ,, ., , _ * (44) NIMMIctlpunou ft kuuLlulkabun pvm. —

Patent- och ruflsterstyralMn AntOkm utktgd och uti.*kriftuu publkurad 30.01.8l (32)(33)(31) Pyydutcy utuoikum—Buglrd priority 08.11.72 USA (US) 301+750 (71) Pfizer Inc., 235 East *+2nd Street, New York, N.Y., USA(US) (72) Hans-Jurgen Ernst Hess, Old Lyme, Connecticut, Thomas Ken Schaaf,

Old Lyme, Connecticut, USA(US) .(7*0 0y Kolster Ab

(5*+) Analogiamenetelmä uusien, terapeuttisesti aktiivisten prostaglandiini-sarjojen E ja F yhdisteiden valmistamiseksi - Analogiförfarande för framställning av nya, terapeutiskt aktiva föreningar tillhörande prostaglandinserierna E och F

Tämä keksintö kohdistuu luonnossa esiintyvien prostaglandiinien tiettyjen uusien analogien valmistukseen. Erityisesti se kohdistuu uusien 15-substituoitujen-U/ -pentanorprostaglandiinien valmistukseen.

Prostaglandiinit ovat C-20 tyydyttämättömiä rasvahappoja, joilla on erilaisia fysiologisia vaikutuksia. Esimerkiksi ovat E- ja A-sarjojen prostaglandiinit voimakkaita verisuonien laajentajia (Bergström, et ai., Acta Physiol. Scand. 6*1:332-33, 1965 ja Bergström et ai., Life Sei. 6:UL9~U55, 1967) ja alentavat laskimojen sisäistä verenpainetta (vasodepression) suoneen annosteltuina (Weeks ja King, Federation Proc. 23:327, 196^¾ Bergström, et ai., 1965, op.cit.; Carlson, et ai., Acta Med. Scand. 183:1+23-1+30, 1968 ja Carlson, et ai., Acta Physiol. Scand. 75:l6l-l69» 1969). Toinen hyvin tunnettu fysiologinen toiminto PGE^rlle ja PGEgille on niiden toimiminen keuhkoputken laajentajina (Cuthbert, Brit. Med. J. *+:723~726, 1969).

Vielä toinen tärkeä fysiologinen rooli luonnon prostaglandiineille on yhteydessä lisääntymiskiertoon. PGE^lla tiedetään olevan kyky aikaansaada 2 58912 synnytyspolttoja (Karim, et ai., J. Obstet. Gynaec. Britt. Cvlth. 77:200-210, 1970), indusoida terapeuttista keskenmenoa (Bygdeman, et al., Contraception, 1+, 293 (1971)) ja olevan hyödyllinen syntyväisyyden säännöstelyssä (Karim, Contraception, 3, 173 (1971¾. Useille E- ja F-sarjojen prostaglandiineille on saatu patentteja synnytyspolttojen aikaansaajina imettäväisillä (BE-patentti-julkaisu 75U158 ja DE-patenttijulkaisu 2031+61+1) sekä PGF^.lle, F^-.lle ja F^:lle lisääntymiskierron säätelemiseen (ZA-patenttijulkaisu n:o 69/6089).

Ch osoitettu, että luteolyysi voi tapahtua PGFg^n annostuksen seurauksena (Labhsewar, Nature, 230, 528 (1971)) ja tästä syystä Prostaglandiineilla on käyttöä syntyväisyyden säännöstelyssä sellaisen mekanismin kautta, jossa sileälihaksen stimuloiminen ei ole tarpeen.

Vielä muita PGE^-.lle tunnettuja fysiologisia aktiivisuuksia ovat ruuansulatushapon erittymisen ehkäiseminen (Shaw ja Barnwell, In: Worcester Symp. on Prostaglandins, New York, Wiley, 1968, s. 55-61+) ja verihiutaleiden kasaantumisen estäminen (Emmons, et ai., Britt. Med. J. 2:1*68-1+72, 1967).

On tunnettua, että tällaiset fysiologiset vaikutukset aikaansaadaan in vivo vain lyhyeksi aikaa prostaglandiinin annostuksen seurauksena. Qn lukuisia todisteita siitä, että syy tähän nopeaan aktiivisuuden lakkaamiseen on, että luon-nonprostaglandiinit deaktivoituvat nopeasti ja tehokkaasti metabolisesti karboksyyli-happo-sivuketjussa tapahtuvan-oksidaation kautta ja 155(- nydroksyyliryhmän hapettumisen kautta (Anggard, et ai., Acta Physiol. Scand., 81, 396 (1971) sekä siinä esitetyt kirjallisuusviitteet). On osoitettu, että liittämällä prostaglandiineihin·15-alkyyliryhmä, lisääatyy vaikutuksen kestoaika mahdollisesti C^-hydroksyylin hapettumisen estymisen johdosta (Yankee ja Bundy, JACS, 9^, 3651 (1972), Kirton ja Forbes, Prostaglandins, 1 , 319 (1972).

Pidettiin toivottavana aikaansaada sellaisia prostaglandiinien analogeja, joilla olisi samat fysiologiset aktiivisuudet kuin luonnon-prostaglandiineilla, mutta joilla vaikutuksen selektiivisyys ja vaikutuksen kestoaika olisivat lisääntyneet. Lisääntyneen vaikutuksen selektiivisyyden voisi olettaa lieventävän haitallisia sivuvaikutuksia, erityisesti ruuansulatuskanavan alueella esiintyviä, joita usein havaitaan luonnon-prostaglandiinien sisäisen annostuksen seurauksena (Lancet, 536, 1971)·

Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä uusien, terapeuttisesti aktiivisten prostaglandiinisarjojen E ja F yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on 3 5891 2

M

v._I (CH ) A (I) ii>N 2 n

P"^%H

jossa A on 1-adamantyyli, 2-( 1,2,3,U-tetrahydronaftyyli), joka voi olla raseeminen tai optisesti aktiivinen tai 2-indanyyli, joka voi olla substituoitu nietoksilla; R on vety tai metyyli; n on kokonaisluku 0-2; W yksinkertainen sidos tai cis-kaksoissidos; Z on yksinkertainen sidos tai trans-kaksoiasid09; M on okso,-^"^ taiT^^jj ; X on 5-tetratsolyyli tai ryhmä, jonka kaava on -CONHSC^CHj tai -COOR', jossa R' on vety, metyyli,etyyli,bifenyyli tai 3~ö tiili-atomia sisältävä sykloalkyyli, ja niiden C^-epimeerien valmistamiseksi sekä minkä tahansa vapaan, C^-, tai C .^-asemassa olevan hydroksiryhmän esteröimisek- si alemmalla alkanoyyIillä tai fomyyIillä, sekä kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa X on -C00H, farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi. Keksinnölle on tunnusomaista, että a) yhdiste, jonka kaava on

J--L <0H 2>nA

THP^) ΌΤΗΡ jossa A, n, M, R, W, X ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä ja THP on 2-tetra-hydropyranyyli, saatetaan reagoimaan vesipitoisen etikkahapon kanssa; b) kaavan I mukainen yhdiste, jossa M on okso, saatetaan reagoimaan sopivan pelkistimen kanssa sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamisek-

^ ^__^ QJJ

si, jossa M οη<ΤΓ ΛΤΙ tai^ „ ja A, n» R, W, X ja Z tarkoittavat samaa kuin ""//Un "//////n edellä, ja 9*r ja 9^-isomeerit haluttaessa erotetaan; c) kaavan I mukainen yhdiste, jossa A, R, n, M ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, W on yksinkertainen sidos tai cis-kaksoissidos kun Z on trans-kak-soissidos ja Z on yksinkertainen sidos kun W on cis-kaksoissidos. hydra- taan katalyyttisestä sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A, R, n, M ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja W ja Z tarkoittavat yksinkertaista sidosta; d) kaavan I mukainen yhdiste, jossa A, R, n, M ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja W ja Z tarkoittavat kaksoissidosta, hydrataan selektiivisesti reaktiolla yhden ilmakehän vetypaineessa 5~$:isen hiilellä olevan palladiumkatalysaattorin läsnäollessa absoluuttisessa metanolissa sellaisen 11 5891 2 kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A, R, n, M ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, W on yksinkertainen sidos ja Z on trans-kaksoissidos; ja kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on -COOH, haluttaessa muutetaan esteriksi saattamalla reagoimaan sopivan esteröintiaineen kanssa; ja mistä tahansa vapaasta hydroksi-ryhmästä haluttaessa valmistetaan > 11°C— tai 15<*-ai empi alkanoyyli- tai formyyli-esteri saattamalla kaavan I mukainen yhdiste reagoimaan sopivan asylointiaineen kanssa; ja kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on -COOH, haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

Edelleen on ymmärrettävä, että tässä käytettynä viittaa ilmaisu "nolla-sarjojen prostaglandiini", esim. PGEq prostaglandiiniin, jossa 5-6 ja 13-1^-kaksois-sidokset on tyydytetty, ts. PGEq on 5,6-13,1^-tetrahydroprostaglandiini. Lisäksi viittaavat termit "yksi-sarjat" tai "kaksi-sarjat" tässä käytettyinä tyydyttämättÖ-myyden asteeseen sivuketjuissa, ts. PGE2» ja PGF^ovat "kaksi sarjojen" prostaglandiineja, kun taas PGE^ ja PGF^ ovat "yksi-sarjojen" prostaglandiineja. Tässä sekä vaatimuksissa käytettynä termi prostaglandiini käsittää molemmat epimeerit C^:ssa. Edelleen viittaa käsite "alempi alkyyliryhmä" tässä käytettynä 1-U hiiliatomia sisältäviin alkyyliryhmiin.

Lähtöainemateriaalia tämän keksinnön mukaisesti valmistetuille erilaisille uusille yhdisteille on kaupallisesti saatavana tai voidaan valmistaa alan asiantuntevien hyvin tuntemilla menetelmillä. Esimerkiksi dimetyyli-2-okso-2-(2-indanyyli)-etyylifosfonaatin valmistamiseksi, joka on lähtöainemateriaalia 15~(2-indanyyli)-prostaglandiinien synteesissä, jäähdytetään dimetyylimetyylifosfonaatin liuosta tetrahydrofuraanissa lämpötilaan -78°C kuivassa typpi-ilmakehässä ja lisätään sitten hitaasti tipoittain n-butyylilitiumia heksaanissa. 3-^ tunnin lämpötilassa -78°C:ssa pitämisen jälkeen lämmitetään reaktioseos ympäristön lämpötilaan, neutraloidaan etikkahapolla ja pyöröhaihdutetaan valkeaksi geeliksi. Geelimäinen materiaali kootaan veteen, vesifaasia uutetaan kloroformilla ja yhdistetyt orgaaniset uutokset pestään, kuivataan ja väkevöidään halutun tuotteen saamiseksi.

Haluttujen 15-substituoitujen-#-pentanorprostaglandiinien valmistamiseksi muutetaan sopivat hapot alempana kuvatulla tavalla estereiksi tunnetuilla menetelmillä ja tämän jälkeen fosfonaateiksi kuten edellä kuvattiin 15-(2-indanyyli)-lähtöaineiden yhteydessä.

15-(2-(+)(1,2,3,^-tetrahydronaftyyli))-prostaglandiinien valmistamiseksi valmistetaan (+)-2-(1,2,3,U-naftaleeni)-karboksyylihappoa Cohen, et al.'in menetelmällä, J. Biol. Chem., 10, 266U (1969)» muutetaan esteriksi ja tämän jälkeen fosfonaatiksi, kuten 15~(2-indanyyli)-tapauksen yhteydessä kuvattiin.

15-(2-(-)-(1,2,3,U-tetrahydronaftyyli))-prostaglandiinien valmistamiseksi valmistetaan (-)-2-(1,2,3,U-naftaleeni)-karboksyylihappoa Cohen, et al.'i^t menetelmällä, J. Biol. Chem., 10, 266U (1969), muutetaan esteriksi ja 5 58912 tämän jälkeen fosfonaatiksi kuten 15-(2-indanyyli)-yhdisteen yhteydessä kuvattiin.

Kun halutaan 15-(2-indanyyli)-prostaglandiineja, valmistetaan indaani-2-karboksyylihappoa esim. Bergman1in ja Hofftaan'in menetelmällä, J. Org. Chem., 26, 3555 (1961), muutetaan esteriksi ja tämän jälkeen fosfonaatiksi yllä kuva- ; tulla tavalla.

16-(2-indanyyli)-prostaglandiinien valmistamiseksi valmistetaan 2-indanyylietikkahappoa Bergman'in ja Hoffman'in kuvaamalla tavalla, J. Org.

Chem., 26, 3555 (1961), muutetaan se esteriksi ja tämän jälkeen fosfonaatiksi kuten 15-(2-indanyyli)-tapauksen yhteydessä kuvattiin.

15- (2-(5,6-dimetoksi-indanyyli)-prostaglandiinien valmistamiseksi on ensin valmistettava tarvittavaa 5,6-dimetoksi-indaani-2-karboksyylihappoa. U,5-bis-kloorimetyyliveratrolin kondensoiminen (valmistettu Wood, Perry ja Tung'in kuvaamalla tavalla, J. Am. Chem. Soc., 72, 2989 (1950)) etyyli-t-butyylimalinaatin kanssa natriumhydridin läsnäollessa tuottaa ?-karbetoksi- ' 2- karbo-t-butoksi-5»6-dimetoksi-indaanin. Tämän diesterin käsitteleminen p-tolueenisulfonihapolla refluksoituvassa bentseenissä, mitä seuraa tuotteen dekarboksyloiva tislaus, tuottaa etyyli-5,6-dimetoksi-indaani-2-karboksylaatin, joka muutetaan fosfonaatiksi 15-(2-indanyyli)-yhdisteen yhteydessä kuvatulla tavalla.

16— (1-adamantyyli)-prostaglandiinien valmistamiseksi, hankitaan (1-adamantyyli)etikkahappoa Aldrich Chem. Col:lta (n:o 12, 727-2), muutetaan esteriksi ja tämän jälkeen fosfonaatiksi kuten 15~(2-indanyyli)yhdisteen yhteydessä kuvattiin.

17~(1-adamantyyli)-prostaglandiinien valmistamiseksi valmistetaan 3- (1-adamantyyli)-propionihappoa Fieser, et al.'in menetelmällä, J. Med.

Chem., 10, 517 (1967), muutetaan esteriksi ja tämän jälkeen fosfonaatiksi 15-(2-indanyyli)-tapauksen yhteydessä kuvatulla tavalla.

Kun halutaan l6-(2-norbornyyli)prostaglandiineja, hankitaan 2-norborayylietikkahappoa Aldrich Chem. Col:lta (n:o 12, 726-U) , muutetaan se esteriksi ja tämän jälkeen fosfonaatiksi kuten 15~(2-indanyyli)-yhdisteen yhteydessä kuvattiin.

15-(2-(1)-(1,2,3,U-tetrahydronaftyyli))prostaglandiinien valmistamiseksi valmistetaan (1)-2-( 1,2,3,U-naftaleeni)karboksyylihappoa Cohen, et al.’in menetelmällä, J. Biol. Chem., 10, 266k (1969)* muutetaan esteriksi ja tämän jälkeen fosfonaatiksi kuten 15-(2-indanyyli)-tapauksen yhteydessä kuvattiin.

6

Kaavio A

5891 2 0 0 Il t A “(CH2)n'COOCH3 -* A -(CH2)n-C-CH2-P(0CH3)2 1 2 /° / 3 °

__0 ^ V

/M

' ^ ?<*?** + +

H

ό'

]A

T 58912

Kuten kaaviossa A osoitetaan, on ensimmäinen vaihe (l-^2) sopivan esterin kondensoiminen dialkyylimetyylifoefonaatin kanssa ketofosfonaatin 2 saamiseksi. Tavallisesti kondensoidaan haluttu metyyliesteri dimetyylimetyyli-fosfonaatin kanssa.

Reaktiossa 2—^3 reagoitetaan ketofosfonaatti 2 tunnetun aldshydi H:n kanssa (Corey et al.t J. Am. Chem. Soc.t 93» 1491 (1971))» jolloin saadaan kromatografian tai kiteyttämieen jälkeen enoni 3* Yhdiste, jossa p-bife-nyylikarbonyyliryhmä korvataan p-bifenyylikarbamoyyli-suojaavalla ryhmällä, on myös käyttökelpoinen H:n korvaajana ja sillä on se lisäetu, että pelkis-tysvaiheessa (3—k4) saadaan suurempi määrä haluttua a-isomeeria.

Enoni 3 voidaan muuttaa tertiääriaten alkoholien 13 Ja 14 seokseksi reaktiolla sopivan metalloalkyylin kanssa ja isomeerit 13 ja 14 voidaan erottaa pylväs-kromatografisesti. Enosi .3«voidaan pelkistää sinkkiborohydri-dillä tai litiumtrialkyyliborohydrideillä, kuten litiuatrietyyliborohydridil-lä, alkoholien 4 ja 3 seokseksi, joka voidaan erottaa kuten yllä. Tässä reaktiossa käytetään tavallisesti liuottimina eettereitä, kuten tetrahydrofuraania tai 1,2-dimetoksietaania, vaikkakin metanolia suositaan joskus pelkistymisen speisifieyyden varmistamiseksi. Lisämuunnoksia 4:stä on osoitettu kaaviossa B.

4 —> 6 on emäskatalysoitu transesteröinti, jossa p-bif enyylikarbo-nyyli-suojaava ryhmä poistetaan. Tämä suoritetaan sopivimmin kaliumkarbonaatilla metanolissa tai metanolin ja tetrahydrofuraanin seosta liuottimena käyttäen. 6-> 7 sään kuuluu kahden vapaan hydroksyyliryhmän suojaaminen happo-labiililla suojaavalla ryhmällä. Mikä tahansa riittävä happo-labiili-ryhmä on tyydyttävä; kuitenkin tavallisin on tetrahydropyranyyli, joka voidaan tuoda molekyyliin käsittelemällä dihydropyraanilla ja happo-katalyytillä vedettömässä väliaineessa. Katalyytti on tavallisesti p-tolueenisulfonihappo.

8

Kaavio B 0 —(P

5 891 2 6> n oh i y/ 6 o * p~~\

\ C (CHp)r-A

\JL (CH ) -A THP°' ^^XoTH? THPO·' N^'N,^ H"^'*OTHP / / 8 1 << o

-> \_/ .(CH ) -A

\ 7 thpo' £

)-C. . (CH ) -A Hv '' OTHP

THPO- “ JO.

£ °H ° ^ ! ^ ' (S"'

X- )-/ ^ JCH2}n“A

(CH ) -A H0'

H^OH

- li 9 5891 2 7 -> 8 on laktonin 7 pelkistäminen hemiasetaaliksi 8 käyttäen driso- butyylialumiinihydridiä inertissä liuottimessa. Alhaisia reaktiolämpötiloja pidetään edullisina ja alue välillä -60° ja -70° on tavallinen. Kuitenkin voidaan käyttää korkeampia lämpötiloja, jos ei tapahdu ylipelkistymistä. Haluttaessa puhdistetaan 8 pylväskromatografisesti.

8 -on Wittig-kondensaatio, jossa 8 reagoitetaan esim. (H-karbo- hydroksi-n-butyyli)-trifenyylifos'5oniumbroinidin kanssa dimetyylisulfoksidissa natriummetyylisulfinyylimetidin läsnäollessa. 9 puhdistetaan kuten yllä.

Konversio 9 ->12 on tetrahydropyranyyliryhmien hydrolyysi. Voidaan käyttää mitä tahansa happoa, joka ei aiheuta molekyylin hajoamista suojaavan ryhmän poistamisen aikana*, kuitenkin suoritetaan tämä useimmiten 65 öisessä etikkahapon vesiliuoksessa. Tuote puhdistetaan kuten yllä, 9 ->10 on sekundäärisen alkoholin 9 hapettaminen ketoniksi 10. Tämä voidaan suorittaa mitä tahansa hapettavaa ainetta käyttäen, joka ei vaikuta kaksoissidoksiin; kuitenkin suositaan tavallisesti Jones'in reagenssia. Tuote puhdistetaan kuten yllä.

10 ->11 suoritetaan samalla tavalla kuin 9-*12. Tuote puhdistetaan kuten yllä. Yhdisteen 11 pelkistäminen natriumborohydridillä tuottaa F-sarjojen prostaglandiinianalogien 9/5-isomeerin, ts, ts. PGF#-yhdisteitä. Näitä voidaan saada myös pelkistämällä 10 natriumborohydridillä, jota seuraa hydrolyysi kuten yllä 10->11:n yhteydessä kuvattiin.

5891 2 10

Kaavio C OH

i k k ('l'' 'NOTT-/ "" 'NX J2 ’

^ ^0a(ch2> n-A

HO" H0<^ • A .. .

“ --------------------^ 3-/ (CH_) -A 11' 2n

OH

\ x J6 TO' R^-'oh

. - A XX

> V_/^ <CH2)n-A

A/ ho ^ Oh OH _l6’ l

\_/ (CH ) A

A 2 n

^ H0 HO X

R

0 iu As- -> A/. (CH ) -A *' ^ 2 n

HO HO A\D

K

” 58912

Kuten kaaviossa C esitetään, voidaan H kaaviossa B korvata 5:llä, 13:11a ja 1U:11a prostaglandiinijohdannaisten 12', 11', 16, 17, 16' ja 17' saamiseksi.

Kaavio D esittää 13,1^-dihydro-15-substituoitujen-a/-pentanorprostaglan-diinien esituotteiden synteesiä.

Pelkistetään enoni 3 tetrahydroyhdisteeksi käyttämällä mitä tahansa kompleksisista metallihydridiä olevista pelkistävistä aineista, LiAlK^, NaBH^, KBH^, LiBHj^ ja ZniBH^g. Erityisen edullinen on NaBH^. Tuotteet, 19 ja 19* erotetaan toisistaan pylväskromatografisesti.

Edelleen voidaan kaavion yhdisteet b ja 5 pelkistää katalyyttisestä vedyllä 19:ksi ja 19*:ksi, tässä järjestyksessä. Vaihe, jossa kaksoissidos pelkistetään, ei ole kriittinen ja kaavion B 6:n tai 7:n hydraus tuottaa myös hyödyllisiä välituotteita tämän keksinnön mukaisille 13,lU-dihydro-prostaglandiinianalogeille. Tämän pelkistäminen voidaan saada aikaan joko homogeenisella katalyytillä, kuten tris-tri-fenyylifosfiinikloorirodiumilla (i) tai heterogeenisella katalyytillä kuten platinalla, palladiumilla tai rodiumilla. Samalla tavalla syntetisoidaan esituotteita 15-metyyli-15-substituoiduille-u/-pentanorprostaglandiineille korvaamalla juuri kuvatussa synteesissä U ja 5 13:11a ja lU:llä, tässä järjestyksessä. 19:n, 19*:n, 20':n ja 20:n muuttaminen vastaaviksi prostaglandiineiksi seuraa kaaviossa B esitettyä reittiä, kun U korvataan 19:llä, 19':llä, 20'lla ja 20:11a prostaglandiini-johdannaisten 13,1^-dihydro-PGEg- ja PGF^-sarjojen, jotka sisältävät hiili-15:ssä vedyn tai alemman alkyyliryhmän, saamiseksi.

3

Kaavio D

12 5891 2 I \ f H H1 H.

«J-Ck*’*·* φ· ® φ 3 Φ 0 iS 19» g£

Δ A U

dr

.V—0 ^ J.CH2 )n-A

•S:0 toXr Θ - ϋ · go.' 13 5891 2

Kaavio E kuvaa erilaistaa pelkistettyjen 15-substituoitujen-(i>-pen-tanorprostaglandiinien esituotteiden valmistamista.

19->22 suoritetaan kuten kaaviossa B kuvattiin 4-->9*lle.

22 voidaan käyttää sekä esituotteena "kaksi-sarjojen” 13,14-dihydro-15-substituoidulle-(o-pentanorprostaglandiinille tai välituotteena 23:lie, joka on esituote "ykai-earjojen" 13,14-dihydro-15-Bubstituoidulle-u>-pentanorproe-taglandiinille. 22—^23 suoritetaan katalyyttisellä hydraukealla käyttäen katalyyttiä, jota kuvattiin pelkistykselle 4 —H9 kaaviossa D. 21-tyyppisiä välituotteita valmistetaan selektiivisesti pelkistämällä 5*6 cis-kak-soi88ido8ta alhaisessa lämpötilassa käyttäen katalyyttejä, joita kuvattiin 4 —*l9:lle ja 17 ->23:lle. Erityisen edullista tähän tarkoitukseen on palladiumin hiilessä käyttäminen katalyyttinä ja reaktiolämpfftila -20°. 21-tyyppiset välituotteet eivät ole vain esituotteita "yksi-earjojen" 15-subeti-tuoiduille-u>-pentanorpro8taglandiineille kaavion B reikkiä 9 —*15» vaan ne ovat myös esituotteita 23-tyyppisille yhdisteille jo mainittua reittiä 22 ->23· Edelleen voidaan E^- ja P^^-sarjojon 15-substituoituja-u>-penta- norprostaglandiineja saada suoraan vastaavista "kaksi-sarjojen" prostag-landiinianalogeista, suojaamalla ensin hydroksyyli dimetyyli-isopropyyli-silyyliryhmiä tuomalla, selektiivisesti pelkistämällä cis*kaksoieeidos ja poistamalla suojaava ryhmä.

U 58912

Kaavio E

iä £

• I

y v f «

-X—X^^c!I2)n-A

TH?0 Η^ΌΪΗΡ THPÖ ^Χ,ΟΤΠ? SS ' 2i \ /

OH

Λ-VvV·

,J-l.\/(CH2)n-A

ΧΗΡΟ' 23 15.- 5 891 2

Suo jäävein ryhmän tuominen suoritetaein tavallisesti käsittelemällä prostaglandiinianalogia dimetyyli-isopropyylikloorisilaanilla ja trietyyli- emiinilla, pelkistäminen suoritetaan yllä 9---^ 21:lle esitetyllä tavalla ja suojaavan ryhmän poistaminen suoritetaan saattamalla pelkistetty yhdiste kosketuksiin etikkahapon ja veden seoksen (3:1) kanssa 10 minuutin ajaksi tai kunnes reaktio on oleellisesti täydellinen.

21 :n, 22:n ja 23:n C^-epimeerejä voidaan käyttää esituotteina yllä kuvattujen prostaglandiinijohdannaisten 15-episarjoille ja 5*6 - ja/tai 13, lU-asemassa pelkistettyjä 15~nietyyli- 15-substituoituja-li;-pentanorprostaglan-diineja ja näiden C^-epimeerejä voidaan valmistaa 9:n ja 19:n sopivasti eubstituoiduista analogeista, joiden synteesi seuraa kaavioissa A ja B esitettyjen synteesiä.

13, l^-dihydro-^-metyyli-^-substituoituja-u'-pentanorprostaglandiine ja saadaan sopivasti substituoiduista esituotteista kaavio E kautta.

%

Kaavio F

5891 2 16 0 0 J. .1 /\=sss\ i C00H_. rN coor HO HO R H0 HO' Έ 11 11 E* Λ 0 0 I ] > , / / ^IP° THPO' R THPO' THPO''

10 10 E

Λ

OH 0H

1 Λ=/\/\ 1 A=/x/\ i

COOH /N COOR

-> _l /v A I /n:

ΤΗΡ<ί THPO'' Ä THPÖ THPO'* R

9 9 E

OH V

^« /\__^κ\χ\^οο^

/L- \^\-_A

HO />

HO' R

12 E

,τ 5891 2

Esimerkiksi kaavio F esittää eri reittiä esteriksi NE”.

Kussakin tapauksessa tuodaan esteröivä ryhmä esteröintireaktiolla, joka voidaan suorittaa saattamalla sopiva prostaglandiinianalogi tai sen esi» tuote kosketuksiin alkoholin tai fenolin kanssa katalyytin läsnäollessa. Vaihtoehtoisesti voidaan prostaglandiinia tai sen eeituotetta käsitellä diatso-alkaanilla tai sykloalkaanilla reaktioihin nähden inertissä liuottimessa halutun esterin saamiseksi. Mitä tahansa prostaglandiinianalogia voidaan käyttää substraattina yllä esitettyihin esteröintireaktioihin ja lisäksi voidaan käyttää myös tällaisten prostaglandiinien tai prostaglandiinianalogien esi-tuotteitä, kuten kaaviossa F esitettiin. Esimerkiksi voidaan 9 muuttaa 9E:ksi yllä esitetyllä esteröintireaktiolla ja 9E voidaan sitten muuttaa 10E:ksi ja 12E:ksi samoilla menetelmillä, joita käytettiin muuttamaan 9-+d0tksi ja 12:ksi kuten edellä kuvattiin. Yhdiste 10E voidaan muuttaa HE:ksi reaktioilla, joita kuvattiin konversion 10—>11 yhteydessä.

Kuten edellä käy ilmi, voidaan estereitä kuten 9®» 10B, 11E ja 12E käyttää substraatteina erilaisille pelkistyskaavioille, joita aiemmin kuvattiin "yksi-sarjojen" ja "kaksi-sarjojen" prostaglandiinianalogien valmistami- i sen yhteydessä.

Tämän keksinnön mukaisia prostaglandiinianalogeja jotka ovat asyloituja C^sesa ja C^:ssa, valmistetaan helposti vastaavasta kanta-aineesta asyloimalla, joka tavallisesti suoritetaan käyttämällä asy-löivina aineina karboksyylihappo-anhydridiä tai karboksyylihappo-kloridia.

Formyylioksijohdannaisten valmistamiseksi käytetään seka -anhydride jä (muurahais-etikkahappo-anhydri). C^-, C^- ja C^^-asyylioksi-pros-taglandiinianalogeja ja niiden estereitä valmistetaan samalla tavalla halutusta PGF-esituotteesta.

Erilaiset modifikaatiot ovat mahdollisia tämän keksinnön mukaisten prostaglandiinien ylemmässä sivuketjussa. 5-tetratsolyyliosuus voidaan sijoittaa (^-asemaan, kuten esitetään US-patenttihakemuksessa 177102 (jätetty 1,9.1971) sekä siihen liittyvissä esimerkeissä. Esim. voidaan yhdiste Θ reagoittaa((4-tetratsol-5-yyli)-n-butyyli)trifenyylifosfoniumbromidista ja natriummetyylisulfinyylimetidistä johdetun ylidin kanssa C^-tetratsoli-substituoidun yhdisteen 9 saamiseksi. 9 tn muuttaminen vastaaviksi prostag-landiineiksi tapahtuu kuten edellä on kuvattu.

Toinen ylemmän sivuketjun modifiointi, joka voidaan suorittaa tämän keksinnön mukaisissa prostaglandiineissa, on karboksylaattioeuuden (^-asemassa korvaaminen karboksimidi- tai karboksisulfonamidiosuudella. Menetelmiä näiden yhdisteiden valmistamiseksi on esitetty USA-patenttihakemuksessa n:o ,8 5891 2 260518 (jätetty 7*6.1972) ja siihen liittyvissä esimerkeissä. Esimerkiksi voidaan 8 saattaa reagoimaan (metaanisulfonyyliaminokarbonyyli-n-butyyli)-trifenyylifosfoniumbromidista ja natriummetyylisulfinyylimetidistä johdetun ylidin kanssa C^-N-metaanisulfonyylikarboksamidilla substituoidun yhdisteen 9 saamiseksi. 9:n muuttaminen vastaaviksi prostaglandiineiksi tapahtuu kuten edellä on kuvattu.

Vaihtoehtoisesti voidaan tämän keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä valmistaa esimerkiksi kaavion B yhdisteistä 9 ja 10 reaktioilla sopivien sulfonyyli-isosyanaattien kanssa, mitä seuraa hydrolyysi laimealla hapolla.

Edellä esitetyissä menetelmissä, haluttaessa puhdistusta kromatografi-sesti kuuluvat sopiviin kromatografisiin . kantaja-aineisiin neutraali alumiinioksidi, piihappogeeli ja fluorasil. Kromatografia suoritetaan sopivasti reaktioon nähden inerteissä liuottimissa, kuten eetterissä, etyyliasetaatissa, bentseenissä, kloroformissa, metyleenikloridissa, sykloheksaanissa, n-heksaanissa ja metanolissa, kuten edelleen kuvataan seuraavissa esimerkeissä.

Huomataan, että edellä esitetyt kaavat kuvaavat optisesti aktiivisia yhdisteitä. On kuitenkin selvää, että vastaavat rasemaatit osoittavat arvokasta biologista aktiivisuutta niiden sisältämän yllä mainitun biologisesti aktiivisen optisen isomeerin vuoksi ja on tarkoitus, että edellä esitetyt kaavat sekä tässä että patenttivaatimuksissa sisältävät tällaiset rasemaatit.

Raseemisia seoksia valmistetaan helposti samoilla menetelmillä, joita on käytetty optisesti aktiivisten muotojen syntetisoimiseen, pelkästään korvaamalla optisesti aktiiviset lähtöainemateriaalit vastaavilla raseemisilla esituotteilla.

Lukuisissa in vivo- ja in vitro-kokeissa on havainnollistettu, että uusilla prostaglandiinianalogeilla on selektiiviset fysiologiset aktiivisuukdet jotka ovat verrattavissa luonnon prostaglandiinien osoittamiin aktiivisuuksiin.

Näihin kokeisiin kuuluu mm. vaikutuskoe marsun kohdusta, marsun sykkyrä-suolesta ja rotan kohdusta eristettyyn sileä-lihakseen, ripulin stimulointi hiirillä, histamiinilla aikaansaadun keuhkoputken kouristuksen inhiboiminen marsulla, vaikutus koiran verenpaineeseen, ruuansulatushapon erittymisen inhiboiminen rotalla ja koiralla, lipolyyttisen rytmihäiriöitä vastustavan aktiivisuuden inhiboiminen, sydäntä stimuloiva aktiivisuus, kollageenilla tai ADPrllä indusoidun verihiutaleiden kasaantumisen inhiboiminen rotilla ja marsuilla luteolyyttisten ja ei-luteolyyttisten mekanismien kautta.

Näissä kokeissa havaitut fysiologiset vastavaikutukset ovat hyödyllisiä määritettäessä koeaineiden käyttökelpoisuutta erilaisten luonnollisten ja patologisten ilmiöiden käsittelyssä. Tällaisia määritettyjä käyttöaloja ovat: antihypertensiivinen aktiivisuus, keuhkoputkea laajentava aktiivisuus, ,9 5891 2 antitrombogeeninen aktiivisuus, vatsahaavaan vaikuttava aktiivisuus, aktiivisuus sileä-lihakseen (käyttökelpoinen raskautta ehkäisevänä aineena, synnytys-polttojen indusoijana sekä keskenmenoa aikaansaavana aineena) sekä raskautta ehkäisevä aktiivisuus sellaisen mekanismin esim. luteolyyttisten mekanismien kautta, joka ei vaikuta sileä-lihakseen, sekä lisääntymiskierron synkronointi maat alous eläimillä.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla uusilla yhdisteillä on selek- tiivisemmät aktiivisuusprofiilit kuin vastaavilla luonnossa esiintyvillä

Prostaglandiineilla ja ovat monessa tapauksessa voimakkaampia ja osoittavat pitempää vaikutusaikaa. Esimerkiksi 15-(2-indanyyli )-U/-pentanorprostaglandiini 11a, joka osoittaa marsun kohdun sileä-lihasta stimuloivaa aktiivisuutta, joka on verrattavissa PGFOJ :aan, on vain 8 % marsun sykkyräsuolta stimuloivasta aktiivisuudesta ja on vähintään 30 kertaa aktiivisempi kuin PGF keskenmenoon aktiivisuudessa rotilla.

PGF^in, PGF^:n ja 13,1 U-dihydro PGF^ :n 15-substituoidut-w-pentano-prostaglandiinit ovat samalla tavalla selektiivisiä sileä-lihasta stimuloivaan aktiivisuuteen nähden.

Erilaiset modifikaatiot tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen prostaglandiinien ylemmässä sivuketjussa eivät sinänsä muuta perusbiologista aktiivisuutta, vaikka ne voivat lisätä edelleen selektiivisyyttä ja vaikutuksen kestoaikaa ja alentaa nyrkyliisyyttä.

Erityisen käyttökelpoisia syntyvaisyyden säännöstelyyn, keskenmenon aikaansaamiseen ja synnytyspolttojen aikaansaamiseen ovat E0- ja F^-sarjojen 15- (2-indanyy li) -i^-pentanorprostaglandiinit, 15“ (1 »2,3 »^-tetrahydronaftyyli) -\i>-pentanorprostaglandiinit, 17“(1-adamantyyli)-u/-trisnorprostaglandiini ja 16-(1-adamantyyli )-di>-tetranorprostaglandiinit, mikä perustuu voimakkaaseen sileälihasta stimuloivaan aktiivisuuteen ja keskenmenoa aikaansaavaan aktiivisuuteen rotilla ja samanaikaisiin alentuneisiin verenpaine- ja ripulivaikutuksiin.

Samoin ovat PGE^, PGFg^-13, ll+-dihydro PGF^-sarjojen substituoidut-ti) -pentanorprostaglandiinit käyttökelpoisia syntyväisyyden säännöstelyssä, mukaanlukien keskenmeno ja synnytyspolttojen aikaansaaminen niiden selektiivisen sileää lihasta stimuloivan aktiivisuuden perusteella. Uudet prostaglandiinit, joilla on β -liydroksyyli C-15:ssa ovat yleensä vähemmän voimakkaita, vaikkakin usein selektiivisempiä kuin vastaavat c(-hydroksyyliepimeerit. Lisäksi ovat prostaglandiinit, joilla on /Brhydroksyyli C-15:ssa arvokkaita välituotteita sellaisille prostaglandiineille, joissa on c(-hydroksyyli C-15:ssa uudelleenkierrätysproses-sin kautta johon kuuluu hapetus ja pelkistys C-15:ssa. Tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla uusilla prostaglandiinianalogeilla, jolloin mainitut prostaglandiinit edustavat E- tai F-sarjoja» on hyöctyllisiä syntyväisyyttä säännösteleviä 2° 5 8 91 2 ominaisuuksia ja ovat edelleen käyttökelpoisia synkronoitaessa lisääntymis-kiertoa eläimillä.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla uusilla 15-metyyliyhdisteillä on sama aktiivisuusprofiili kuin sellaisilla uusilla prostaglandiinianalogeil-la, joissa R on vety ja joista ne on johdettu. Niiden erityinen käyttökelpoisuus on riippuvainen siitä seikasta, että niiden vaikutusaika on suuresti lisääntynyt niihin yllämainittuihin yhdisteisiin nähden, joissa R on vety ja sellaisissa tapauksissa, joissa tämä on oleellista, pidetään tavallisesti edullisina 15-metyyliyhcListeinä. Prostaglandiinianalogeilla, joilla on beta-hydroksyyli C^:ssa ja joissa on C^-metyyliryhmä, on samanlainen vaikutus kuin niiden epimeereillä. Muutamissa tapauksissa ylittää kuitenkin näiden yhdisteiden osoittama selektiivisyys epimeeriyhdisteiden selektiivisyyden.

Terapeuttiset vertailukokeet I Suoritetut kokeet A. Spasmodinen vaikutus marsun eristettyyn kohtuun: koe osoittaa kohdun ärsytyksellä aikaansaadun syntyvyyden säännöstelyaktiviteetin.

B. Marsun suojaaminen histamiinin aerosolina annettua myrkyllistä annosta vastaan antamalla lääkettä aerosolina: koe osoittaa bronkodilataattoriaktivi-teetin.

C. Nukutetuille koirille annetun lääkkeen hypotoninen vaikutus: koe osoittaa hypotonian vastaisen aktiviteetin.

B. Diarrean aiheuttaminen hiirille: kokeella saadaan selville prostaglan-diinien aiheuttamat tavalliset sivuvaikutukset.

2. Pentagastriinilla stimuloidun vatsahapon erityksen esto: koe osoittaa sekreetion vastaisen (haavauman vastaisen) aktiviteetin.

F. Abortiivinen aktiviteetti rotilla: koe osoittaa kohdun ulkopuolisella ärsytyksellä (esimerkiksi luteolilla) aikaansaadun syntyvyyden säännöstely-aktiviteetin.

II Tutkitut yhdisteet

Vertailuyhdisteinä käytettiin luonnon PGE^ta ja PGF^:a, joista on julkaistu lukuisten farmakologisten ja kliinisten kokeiden tuloksia.

1) l6-adamantyyli-ft)-tetranor PGEg on selektiivisempi syntyvyyden säännöstelyyn sopiva aine kuin PGEg syystä, että sillä on suuri kohtua stimuloiva aktiviteetti ja alhainen bronkodilatorinen, hypotoninen ja diarreaa aiheuttava vaikutus.

2) 15-epi-l6-adamantyyli-ib-tetranor on selektiivisempi syntyvyyden säännöstelyyn sopiva aine kuin PGEg syystä, että sillä on suuri kohtua stimuloiva aktiviteetti ja alhainen bronkodilatorinen, hypotoninen ja diarreaa aiheuttava vaikutus .

3) ΐβ-adamantyyli-Ui-tetranor PGF,^ on selektiivieeiapi syntyvyyden säännöste- ai 5891 2 lyyn sopiva aine kuin PGFg syystä, että sillä on suuri kohtua stimuloiva aktiviteetti ja pienempi hypotoninen ja diarreaa aiheuttava vaikutus.

1+) 17~adamantyyli-fi,rtrisnor PGEg on selektiivisempi sekreetion vastainen (haavauman vastainen) aine kuin PGEg syystä, että sillä on suurempi sekreetion vastainen aktiviteetti ja alhainen kohtua stimuloiva, bronkodilatorinen ja diarreaa aiheuttava vaikutus.

5) 17-adamantyyli-ui-trisnor PGFg^ on selektiivisempi syntyvyyden säännöstelyyn sopiva aine kuin PGF^ syystä, että sillä on suuri abortiivinen aktiviteetti ja alhainen kohtua stimuloiva, hypotoninen ja diarreaa aiheuttava vaikutus.

6) 15-(2-indanyyli)-£^-pentanor PGEg ai tehokkaampi ja selektiivisempi syntyvyyden säännöstelyyn sopiva aine kuin PGE2 syystä, että sillä on suuri abortiivinen aktiviteetti ja alhainen kohtua stimuloiva, hypotoninen ja diarreaa aiheuttava vaikutus.

7) 15-(2-indanyyli)-ft>-pentanor PGFg^ on tehokkaampi ja selektiivisempi syntyvyyden säännöstelyyn sopiva aine kuin PGF_ syystä, että sillä on suurempi abortiivinen aktiviteetti ja alhainen kohtua stimuloiva ja diarreaa aiheuttava vaikutus.

8) 15“&£fa)-1,2,3,l* -tetrahydronaftyylj^ -«/-pentanor PGE,, on tehokkaampi ja selektiivisempi syntyvyyden säännöstelyyn sopiva aine syystä, että sillä on suurempi abortiivinen aktiviteetti ja alhainen bronkodilatorinen, diarreaa aiheuttava ja sekreetion vastainen vaikutus.

9) 15-£2-£(R)-1,2,3,^-tetrahydronaftyyli^ -<</-pentanor PGF^ on tehokkaampi ja selektiivisempi syntyvyyden säännöstelyyn sopiva aine kuin PGF^ syystä, että sillä on suurempi kohtua stimuloiva ja abortiivinen aktiviteetti ja alhainen hypotoninen ja diarreaa aiheuttava vaikutus.

10) 15-£2-/!s)-1 ,2,3,^-tetrahydronaftyyli7^-il>-pentanor PGFg^ on tehokkaampi ja selektiivisempi syntyvyyden säännöstelyyn sopiva aine syystä, että sillä on suurempi abortiivinen aktiviteetti ja alhainen diarreaa aiheuttava vaikutus.

11) 15“ (2-indanyy li) -o>-pent anor PGF*, -p-bi fenyy li esteri on tehokkaampi ja selektiivisen®! syntyvyyden säännöstelyyn sopiva aine syystä, että sillä on suurempi abortiivinen aktiviteetti ja alhainen kohtua stimuloiva, hypotoninen ja diarreaa aiheuttava vaikutus.

12) 15-^£-(S)-1,2,3,1»”tetrahydronaftyyli7^-it/-pentanor PGEg-p-bifenyyliesteri on tehokkaampi ja selektiivisempi syntyvyyden säännöstelyyn sopiva aine syystä, että sillä on suuri abortiivinen aktiviteetti ja alhainen kohtua stimuloiva ja diarreaa aiheuttava vaikutus.

13) 2-deskarboksi-2-(tetratsol-5-yyli)-15-(2-indanyyli)-<i>-pentanor PGF2c< on tehokkaampi ja selektiivisempi syntyvyyden säännöstelyyn sopiva aine kuin PGF^ syystä, että sillä on suuri abortiivinen aktiviteetti ja alhainen kohtua stimuloiva ja diarreaa aiheuttava vaikutus.

22 5891 2 „ w w «

, <M OJ OJ

ΰΰ CG CM O O O /--\ CM CM O CD CD CD/ ~ \ \Φ>\φ\ρ\9 [f U fc>

s A )( /> <3 U P )}S

I A J~{· A °<J S'U °Po (J

I °-X-j..D ^-i.D A -½ S - 8< I

w O

o O O S3 o o o <-00 [>o

<H

<! Il II I I·

Ή CO r-i W rH W

> *g o 3 o d o o) CO -P tO +3 tO +3 0) +J . O +J +3 m ·η a) aj ο ·η <u o5 *h φ e3

<£ O OH » CM DH B O (UrHtO

Ό p

• LT\ if\ W\ lf\ if\ UP, O

S \J v V V V OJ

. o o o *1.

p CM CM CM O O «- • Λ λ. A “ ** ·>

PQ -* «- O

Η ή H In Λ i, A 2*g ?·Εί

p O oj o ai o «J

• to +3 CO -P to .p CM +5 . -P +3 • Ή 1) B ·Η (I d ·Η 4) cd

O PO PO <11 iH CO O O H to O H) H M

a! • o o

DO O

• *- «- „ o

CM I I PO PO

• O PO Oli «

O U~\ PO PO PO

G

ai ai

-P

CO

o X G CM0'1 J-IP, MD t—

O O O O

<0 -—f CM U"\ MD PO »— i—

>» >5 ' >> L 1 T

. -1-3 ·!-> t *03 PO o -3- fto H H CO rH PO »- *— no to :0 *” SO »- — *~

^ S O ^ ^ ^ ^HCM^OI

•g rH CM IS 3 rw . H H tf $ g 3 S

‘g £ S A ^ if fc *w | * £ * p cm i oj £ ft S S? S ^ g it G G MO -P 3, G CM G CM X) O 030

a> 3 g i- l- s h 5 o GG OG

0) s o i 3 |o eGBG -H 3 a 3 p 53 ·ηγ SS ® o 5 2 ι-p ·η+3 to 'ö 3 cm -h S ® SÖSÖ cm o ig .p aj G φ ,_| CM <0 G 3 CO 3t0 Φ CMO) TD l+> | XW I +3 I -rl l-H I p4 ' Ω, XC MO 03 UP> 5 G* MO <13 C~— f-« C— in LTN | | | X ”-+3 +3 ft ^ +3 +3 ^-+3 '" S UM ‘Pj S3 5 891 2 I * ® ® ^ 3- 3v-a © © //0\ (V°) °/\ °) o" _ o" . ' 7<o) \W }0 ?<Z> ((0} to <^<b )>8 u 1¾ j >s i 0 y h )T ^ 0 o \—I '—--o a 'o a Ä

<IH

fr» O O O O Co COO O O Co Ο ο o on Cm T l““ τ— τ α} <υ I I ii ii Λ £ to O H W HU) HOT V, < on S’ -H g -H o> -H > g o§ £ δ £5 ° *

00 -p W .p Cfl -P UJ A

j > j ·> 11 7" t3 ·η <υ cfl ·η a; cd ·η <u a5 yj

. (D H W (D H (0 Q) rl tO

® O o o o o 2

t— ϊ— T- W

V V v

u. T T

Q. '—^ --- . o o pq r- r-

0 II II II I S

H tn HW Hen am r° 1) ·Η ® ·Η 4J ·Η <υ ·Η • ► ζ > > > ί> >> pq θα) οα) θα) 55 • W-P tn a tn a a -p +3 h ti . ·η <u α) h a> a) ·η ω a! ·η ω e> o a)Hra aiHtn a>Htn a5 0 Q_J N—

. \0 ΙΓ\ 1- K

o m t- oo t- o ö a a> <u a to ή3 »5 go σ\ o »— o o o o °n eh co

To o T T T

• on tr\ c- -=f OO Λ P< o o o c\) on I 03 c\i too . »- -L »- a) i-

Jfe .1¾ δ I b tu

Ά O «Sh Ο I ·Η ΗΟ·Η IP

CO 5 It cotdd coed — P 3 d H I is o “öaj «d<3 ·> d 3 ·Η (Τ<υ »des coac • H -OP --o-p I-O+J H ” -P N OP K l d§ θ I il ö I H ö l h a >> co to ·> p d Ö -HI.S5 •h co a a; co a <u co a tu >> a tu -3 «! Ϊ tnikid c i & P< · p« · j? P* s sp ·jj I >> fa » i co § a ®P^CMWP^ «f Φ ?pb P oT P1 ts yF?* ds<2 .^2¾5. -¾sGm ^ • H I H Wo I H CO W I H CO — H -H Q I H C0r* ο ^ TT H ru

t3 i h t»j p i -^t t»> a Tj >> a I o h r Jr >Lw C a o h sL

a ιλ · S o lpn » Se> λ ·βο i^tui ιλ - bo laTlbS

£ r- on a d r-on-p a »-maa »-a a »-m aa-p coi-bffa 2k 5891 2

. te — > o cd o +3 P

o

Il X!

O

CM Pd W

S cd

Ph P

.p 0) " a cm ä

W ft O

ft O

rt t

Il ä u" “o a) cm o ·· W <-

öp O

3L ft it

* O ·*> CM

G o td ft g h- > o g —' aJ ft

P P

xl G G * O (U Φ o

,id G H P

h cd tn G G d)

r*> ® cd M

oJ +3

-P H -P X

p o a> ω ö s tn -p ·η -h g tn t> to · p •H » ft —h 3

Sh 0J O ,Sd <U MD O Ή Cd

cd *- *- «i H

BO * > H

tn o il *—' *h tn ai p

Sh H II CM tn O cd ft w g Sh ö O Op cm ft g —

G W — ,id O

O 0) O -HO

orofttnej’- *- m ^ g > o p n

Il G G g :<d g <u M > tr

ΪΓ 3 IU -H :a) CM

cvi -h tn cd p ft ft H a> > tn o O O CU 11 Ph ft tn g td O -rH > Cd c\|

CM G ® cd H H

W ai ft P rH O

O cd G P ·Η ft ft tl) 3 P ^

— G G Φ O

•'"S <U X! G tn tn o s» ·η g g g cd :cd p P tn G P g g cd : td tn Λ! jd a g h >> ·η •H <U ·Η H P Cd cd G O *ri *H >

> -H M G G

H -H tU G

G cd —« "H (U

ω cd . X3 G G

g g > _ o -h •H P S ft "O G . cd td ·η

Q <U -H <u Xj -H

B tn G CO p

tn o w) G tn G

cd G ,¾ cd p O

w* Λ Ίϊι ’-ö > eJ

G S -- G G G

as g a> a> as

G -H O G G G

• H xCÖ r* ·Η ·Η »H

H in J-» »H fH rH

H :β} «5 H H H

<D td m 0) O <D

a> s >> a> a> p -h a -p -p -p 5 3 | -9 -9 Ί

M P K W W M

cd x> Ο Ό (U dn 25 5891 2 Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja uusia yhdisteitä voidaan käyttää erilaisissa farmaseuttisissa koostumuksissa, jotka sisältävät uutta yhdistettä ja niitä voidaan annostella samoin kuin luonnon prostaglandiineja eri tavoilla, kuten 5a ^onee n, ^ah aJ^s e e n, ihon ai ai s e s 11, s uun k aut ta, emät 11 me e n, i nt r a— ja ekstra-amnioottisesti.

Keskenmenon aikaansaamiseksi voidaan tämän keksinnön mukaisesti valmistettua 15-substituoitua-t0-pentanorprostaglandiinia, kuten 15-(2-indanyyli)-u'-pentar.crprostaglandiinia sisältäviä tabletteja tai vesisuspensiota tai alkoholi-liuosta annostella suun kautta noin 0,1-20 mg käsittävinä annoksina, käyttäen 1-7 päivittäistä annosta. Emättimeen tapahtuvaa annostusta varten on sopiva annosmuoto laktoositabletit tai samalla aineella kyllästetty tempooni. Tällaisiin kasittelyihin olisivat sopivat annokset noin 0,1-20 mg/annos, käyttäen 1-7 päivittäistä annosta. Intra-amnioottisesti annosteltuna on sopiva annos-muoto vesiliuos, joka sisältää 0,05-10 mg/annos, käyttäen päivittäin 1-7 annosta.

Sopiva annosmuoto ekstra-amnioottiseen annostukseen on vesiliuos, joka sisältää 0,005-1 mg/annos, käyttäen päivittäin 1-5 annosta. Vaihtoehtoisesti voidaan tämän keksinnön mukaisia 15-substituoituja-ttf-pentanorprostaglandiineja infusoida suoneen keskenmenon aikaansaamiseksi annoksina 0,05-50 ;ug/min. 1-2U tunnin aikana. Lisääntymiskierron synkronoimiseksi porsailla, lampailla, lehmillä tai hevosilla, annostella liuosta tai suspensiota, joka sisältää 0,03-30 mg/päivä 15-substituoitua-W-pentanorproet^glandiinia, ihonalaisesti 1-H päivän ajan.

Minkä tahansa ylläesitetyistä annosmuodoista ja minkä tahansa lukemattomista muista mahdollisista annosmuodoista valmistamiseen voidaan käyttää erilaisia reaktioon nähden inerttejä laimentimia, lisäaineita tai kantaja-aineita. Tällaisiin aineisiin kuuluvat esim. vesi, etanoli, gelatiinit, laktoosi, tärkkelykset, magnesiumstearaatti, talkki, kasvisöljyt, bentsyylialkoholit , kumit, polyalkyleeniglykolit, petrolihyytelö, kolesteroli ja muut lääkkeitä varten tunnetut kantaja-aineet. Haluttaessa voivat nämä farmaseuttiset koostumukset sisältää lisäaineita, kuten säilöntäaineita, kostutusaineita, stabiloivia aineita tai muita terapeuttisia aineita kuten antibiootteja.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Näissä esimerkeissä ovat kaikki lämpötilat ilmaistu Celsius-asteina, kaikki sulamis- ja kiehumispisteet ovat korj aamattomia.

26 5891 2

Esimerkki 1 9a,lla,15a-trihydroksi-15-(2-indanyyli)-cis-5-trans-13-<A>-pentanor- prostadienoiinihappo

Liuosta» joka sisälsi 602 mg 9«-hydroksi-lla,15a-bis-(tetrahydropy-ran-2-yylioksi)-15-(2-indanyyli)-cis-5-traae-13-U)-pentanorprostadienolini-happoa 10 ml:ssa jääetikan ja veden seosta (63:33)· sekoitettiin typessä huoneen lämpötilassa 18 tunnin ajan ja väkevöitiin sitten pyöröhaihdutta-jassa. Saatu raaka öljy puhdistettiin kolonnikromatograafisesti piihappo-geelillä (Mallinckrodt CC-7 100-22 mesh) käyttäen eluointiaineina kloroformin ja etyyliasetaatin seoksia. Vähemmän polaaristen epäpuhtauksien eluoi-misen jälkeen koottiin 9a,lla»15a-trihydroksi-15-(2-indanyyli)-cis-5-trans-13”W- trisncrprostadienoiinihappo valkeana kiinteänä aineena, joka painoi 156 mg (39 $>) ja joka suli lämpötilassa 114-113° (etyyliasetaatista).

Tuotteen IH-spektri (KBr) osoitti voimakasta absorptiota kohdassa 5»77 yu happo-karbonyylille ja keskinkertaista absorptiota kohdassa 10,23 yu trane-kaksoissidokselle.

27 5891 2 on ΤΓ 77 υ on on § on S o ^ r-i H — H —' -—

«— O O O

I S3 M A W AA.

S o o o o ___ —' LCN —' l/N LTs

CM OJ OJ

LT\ O "O " " +3 t— t— o c— o o O Os 0\ *- <3\ r-

t . A A (t A A A

3 CM LA -3· O -Λ -3 | r- o OO ·— OO ao 03 f— t— « t— « »

IH T- r- ITS ·— l/N LA

O o l/N ao on \o o T 7

On L/N l/N β S ON " >>“ >> Ö « ·ο I on t-j t— t-j e <u A rHOfO-HVDr-l-HÖ

m :0 CT\ · 50 r- tO fg »H

cd cd H <d

O H

A o

A

*I ö ai 1 Λ <υ «d β > m

'cd II II

S 11¾¾¾¾¾¾¾

cd i—I I—I

cd

•H

cd

U

tn

S3 O

CM -P

8 < I

/ ~c 8 \ e s

\ \~g Ö OO-^CMCMP

.. ) 4 I

t> \ / O

9 g / i 1

h '—U> I

| I

i—I Λ *H

rH 5 »H

•rl Ή

O A

•ra β β

•H »H

* t H

tCÖ *H O

p mg

•H O

Φ O ·Η ·Η ·Η *H .Jxj .p +3 r-Ι »H rH r—l 3 •H 3 g k k £ f

•d S, M-J +3 -P +3 +3 -H

s S f 1 i 1 1 s a 3 s 1 i s s

+3 β i/n "d τ3 τί τί W

• H *rl *— cd cd cd cd β I I I I I I -—- S «aJCMCMr-r-'-r-cd 28 5891 2

Esimerkki 2 9-okso-lla,15a-dihydroksi-15-(2-indanyyli)-ci8-5-tran8-13-u>-penta- norprostadienoiinihappo

Liuosta, joka sisälsi 1,11 g 9“Okeo-lle,15e-bis-(tetrahydropyran-2-yyliokBi)-15-(2-indanyyli)-cis-5-trans-13-u>-pentanorpro8tadienoiinihappoa 15 ml:8sa jääetikan ja veden seosta (6505)» sekoitettiin typessä huoneen lämpötilassa 18 tunnin ajan, väkevöitiin sitten pyöröhaihduttajassa. Saatu raaka öljy puhdistettiin kolonnikromatograafisesti piihappogeelillä (Mallin-ckrodt CC-4 100-200 mesh) käyttäen eluointiaineina kloroformin ja etyyliasetaatin seoksia. Vähemmän polaaristen epäpuhtauksien jälkeen koottiin 9-okso-lla,15a-dihydroksi-15-(2-indanyyli)-cie-5-traae-13-t*>-pentanorproeta-dienoiinihappo valkoisena kiinteänä aineena, joka painoi 288 mg (37 $>) ja joka suli lämpötilassa 110-112° (etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta).

Tuotteen IR-spektri (KBr) osoitti voimakkaita absorptioita kohdassa 5,68 ^u ketonikarbonyylille ja kohdassa 5»84 ^u happo-karbonyylille ja keskinkertaista absorptiota kohdassa 10,25 ^u trans-kaksoissidokeelle.

29 5891 2 ^ o o o o o o T— t— t“ t— t— t— t— I _ ON ON ON ON ON On

S

(J A A A A A A

^ O O O O O O

*“ o «- «“ O *“ 4-3 C“— h- t*- t— t*— ΙΟ r- r- r- r* !- r- >

£_| A A A A A A

Oi O O ΙΓΝ LTN ΙΓΝ ΙΓΝ l .3· p"i m m en « t— t— t— t— t— t— I—t T- t— t- <— »- Τ Ο vo O! >» T >»>>>,!>, α> ö

• ·ι-3 ΙΓΝ •'-S ·<-3 -r-3 "~3 C QJ

Ph rHCMrHr—|γ-|γΗ·γ-Ι0 W JO :0 :0 SO sO P ·Η s §

pH CG

O rH

Ph O

Ph o i Ä 0) ia) β > 0)

'ti II II

S £00¾¾¾¾¾ cö

rH

3

W -H

CM ^ O a) r < ä \ Ö o

N CM "S

/ K s / CJ o

\ Vg I

/ / p / \\ Ö 00»-n-CNJCM p ( > 5 ;-f 3 Ϊ J -s

ö OS

s I

•3 νθ tn * « -ä

§ s I

<6 >* M

s 13

H -H

« I H

sai 2 £ 5-8 $ ° 3 ά h s ä .s g s £ £ £ £ f

t) S ·Η +a -P -p -P -H

f, s f i s I s s

^ « VO S S S S +J

α) Ό ·> a co d cd ta _> CitnOOOOw ·η n—' cd «J e) cd 3 i i i i i i g < CMCM'-’-’-'-n) 30 5891 2

Esimerkki 3 p-bifenyyli-9-okso-lla,15a-dihydroksi-15-(2-indanyyli)-cis-5-trane- 13-(b-pentanorprostadienoaatti

Seokseen, joka sisälsi 60 mg (0,15 mmoolia) 9“Okso-ll'»,15e-dihydrok-si-15-(2-indanyyli)-ci8-5-trans-13^<**pentanorprostadienoiinihappoa ja 255 »g (1,5 mmoolia) p-fenyylifenolia 6 ml tasa kuivaa metyleenikloridia, lisättiin 1.65 ml 0,1 molaarista disykloheksyylikarbodi-imidin liuosta metyleeniklo-ridissa. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tunnin ajan typessä ja sitten väkevöitiin. Kiinteä jäännös puhdistettiin piihappogeelillä (Baker, "Analyzed" 60-200 mesh) kromatograafisesti käyttäen eluointiaineina kloroformin ja etyyliasetaatin seoksia. Vähemmän polaaristen epäpuhtauksien poistamisen jälkeen koottiin kiinteä p-bifänyyli-9-okso-lla,15«-dihydroksi-15-(2-indanyyli)-cis-5-trans-13-a>-pentanorproetadienoaatti,joka painoin 43 mg ja suli lämpötilassa 103-104»5° (metyleenikloridin ja heksaanin seoksesta).

Tuotteen IR-spektri (KBr) osoitti voimakkaita adsorptioita kohdassa 5.65 yu ketonikarbonyylille ja kohdassa 5*70 yu esterikarbonyylille ja keskinkertaista absorptiota kohdassa 10,35 yu trans-kaksoiseidokselle.

Esimerkki 4 p-bifenyyli-9-okso-lla,153-dihydroksi-15(2-indanyyli)-cis-5-trans- 13-ω-ρ entanorpro stadi enoaat t i

Seokseen, joka sisälsi 60 mg (0,15 mmoolia) 9-okso-lla,158-dihydrok-si-15-(2-indanyyli)-cis-5-trans-13-U^pentanorprostadienoaattia ja 255 ®g (1,5 mmoolia) p-fenyylifenolia 6 mlsssa kuivaa metyleenikloridia, lisättiin 1,65 ml 0,1 molaarista disykloheksyylikarbodi-imidiä metyleenikloridis-ea. Seosta sekoitettiin 16 tunnin ajan huoneen lämpötilassa typessä ja väkevöitiin. Kiinteän jäännöksen puhdistaminen piihappogeelillä (Baker "Analyzed" 60-200 mesh) kromatograafisesti käyttäen eluointiaineina kloroformin ja etyyliasetaatin seokeia. Vähemmän polaaristen epäpuhtauksien poistamisen jälkeen koottiin kiinteä p-bifenyyli-9-okso-lla,15£-dihydroksi-15-(2-indanyyli)-cis-5-trans-13-i*>-pentanorprostadienoaatti, joka painoi 34 mg ja suli lämpötilassa 98-100° (metyleenikloridin ja heksaanin seoksesta).

Tuotteen IH-spektri (KBr) osoitti voimakkaita absorptioita kohdassa 5.66 yu ketonikarbonyylille ja kohdassa 5,77 yu esterikarbonyylille ja keskinkertaista absorptiota kohdassa 10,35 yu trans-kaksoissidokselle.

Esimerkki 5 p-bifenyyli-9a»lla»15d-trihydrokei-15“(2-indanyyli)-cie-5-trans-13- ω-pentanorprostadienoaatti

Seokseen, joka sisälsi 60 mg (0,15 mmoolia) 9a,lla,15<x-trihydroksi- 3' 5891 2 15-(2-indanyyli)-cis-5“trans-13-fi/"pentanorprostadienoaattia ja 255 mg (1,5-mmoolia) p-fenyylifenolia 6 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia, lisättiin 1.65 ml 0,1 molaarista disykloheksyylikarbodi-imidiliuosta metyleenikloridissa. Seosta sekoitettiin 16 tunnin ajan huoneen lämpötilassa typessä, sitten väkevöi-tiin. Kiinteän jäännöksen puhdistaminen piihappogeelillä (Baker "Analyzed" 60-200 mesh) kromatografisesti käyttäen kloroformin ja etyyliasetaatin seoksia eluointiaineina tuotti vähemmän polaaristen epäpuhtauksien poistamisen jälkeen kiinteän p-bi fenyy li-9°f, 11*, 15</-trihydroksi-15~ (2-indanyy li) - ci s~5“t rans-13 ~W -pentanorprostadienoaatin, joka painoi 1+1 mg ja suli lämpötilassa 13^-135° (metyleenikloridin ja heksaanin seoksesta).

Tuotteen IR-spektri (KBr) osoitti voimakkaan absorption kohdassa 5,68 μ esterikarbonyylille ja keskinkertaista absorptiota kohdassa 10,35 μ trans-kaksoissidokselle.

Esimerkki 6 p-bi fenyy li-9-x, 11 °<, 15/0-trihydroks i-15“ (2-indanyy li)-ci s-5~trans-13”u/ -pentanorprostadienoaatti

Seokseen, joka sisälsi 60 mg (0,15 mmoolia) 11<<, 1%>(-trihydroksi-15-(2-indanyyli)-cis-5-trans-13-i(/-pentanorprostadienoaattia ja 255 mg (1,5~ mmoolia) p-fenyylifenolia 6 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia, lisättiin 1,65 ml 0,1 molaarista disykloheksyylikarbodi-imidin liuosta metyleenikloridissa.

Seosta sekoitettiin 16 tunnin ajan huoneen lämpötilassa typessä, sitten väke-vöitiin. Kiinteän jäännöksen puhdistaminen piihappogeelillä (Baker "Analyzed" 60-200 mesh) kromatograafisesti käyttäen kloroformin ja etyyliasetaatin seoksia eluointiaineina, tuotti vähemmän polaaristen epäpuhtauksien poistamisen jälkeen kiinteän p-bi fenyy 11-9^, 1 H, 15/$-trihydroksi-15“(2-indanyyli )-cis-ö-trans-S-U^pentanorprostadienoaattia, joka painoi Uo mg ja suli lämpötilassa 98-100° (metyleenikloridin ja heksaanin seoksesta).

Tuotteen IR-spektri (KBr) osoitti voimakasta absorptiota kohdassa 5.65 μ esterikarbonyylille ja keskinkertaista absorptiota kohdassa 10,20 μ trans-kaksoissidokselle.

32 5891 2

Esimerkki 7 N-metaanisulfonyyli-9a,lla,15a-trihydroksi-15-(2-indanyyli)-cie-5- trans-15-u>-pentaaorprostadienainidi

Liuosta, joka sisälsi 500 mg N-metaanisulfonyyli-9a-hydroksi-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-15-(2-indanyyli)-cis-5-trans-15-w-penta-norprostadienamidia 10 ml:ssa jääetikan ja veden seosta (65:35)» sekoitettiin typessä huoneen lämpötilassa 1Θ tunnin ajan ja väkevöitiin sitten pyö-röhaihduttajassa. Saatu raaka öljy puhdistettiin kolonnikromatograafisesti piihappogeelillä (Hallinckrodt CC7 100-200 mesh) käyttäen eluointiaineina kloroformin ja etyyliasetaatin seoksia. Vähemmän polaaristen epäpuhtauksien eluoimisen jälkeen koottiin N-metaanisulfonyyli-9a(11a,15a-trihydroksi-15--(2-indanyyli)-cis-5-trans-13-t*>-pentanorprostadienamidi viskoosina öljynä, joka painoi 257 mg (69*6 #).

Tuotteen IE-spektri (CHC1-) osoitti voimakasta absorptiota kohdassa • 1 ^ i 1705 cm karbonyyliryhmälle ja keskinkertaista absorptiota kohdassa 965 cnTA trane-kak8oi88idokselle.

33 5891 2 r—s

rH

a o —' μ -P Λ _ s? O i1S O ^

> '-r t'· H

a 1. ^ i J a « r

fi O O

M O r'-. r1 rH rH O' • c · o> c ϋ φ » 1 H Sj

p, VO Η -H

° a s >» 3 ö • rH a)

m rH rH O rH

cm :o :o p, o Ή P, 11

© I

Xi « :rt a ^ > Φ £ » .

« I a Si 04 j P« P< .

•J ^ a

fH

H

05 •rl

M

O

"rt

=T I

** w 1 · b

C / <4 25=» o ^-rS CD

a / I1 it co I I λ 1 \ s· V\ I \A {j μ / “, Iwo I K J< * >i >~§ i H / V) o rH S / fl O O O 3 Ή 1->-f 3

£> Ä / j H

. °"'\ £

H rt H H

* “ 6 δ s

t0 d Ö rH

•rl Π Cj Ό Ό Ό β Λ Ö fl Η

>» H H rH

I I Ο rt Η H J3 +> nuo •Η

Ρ O O rH

S -p -p rt

•H Φ ' φ I

*H ΗΘΗ p> H H μ p> »cl 1d Φ Q I l +> CO VO vö ^ »tj 1 1 <v c m trv

•r| W W

I ι i ^ -rt OJ CM CM rt 5891 2

Esimerkki θ N-metaanieulfonyyli-9-ok8o-lla,15a-dihydrokei“15-(2-indanyyli)-ciB- 5-trans-13-w-pentanorprostadienamidi

Liuosta, joka sisälsi 371 mg N-metaanisulfonyyli-9-okso-lle,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-I5-(2-indanyyli)-cis-5-trans-13-w-penta-norproetadienamidia 10 ml:ssa jääetikan ja veden seosta (63:33), sekoitettiin typessä huoneen lämpötilassa 16 tunnin ajan ja väkevöitiin sitten pyö-röhaihduttajalla. Saatu raaka öljy puhdistettiin kolonnikromatograafisesti piihappogeelillä (Mallinckrodt CC-7 100-200 mesh) käyttäen eluointiaineina kloroformin ja etyyliasetaatin seoksia. Vähemmän polaaristen epäpuhtauksien eluoimisen jälkeen koottiin H-metaanisulfonyyli-9-okeo-lla,15a-dihydrokei-15-(2-indanyyli)-cis-5-trans-13-(iV-pentanorprostadienamidi viskoosina öljynä, joka painoi 63 mg (23,8 56).

Tuotteen IR-spektri (CHC1.) osoitti voimakkaita absorptioita kohdassa -1 * -1 1740 cm ketonikarbonyylille, 1720 cm sulfonimidikarbonyylille ja kohdassa 970 cm”^ trans-kaksoiseidokselle.

35 - 5891 2 «,

-—N

r-t a o w o 4» ^ 0 > «3 5 e 1 rt o> g

Mr-4 G, ® h -n a 3 a , rH Cfl

0 rH

Λ © P.

$ § φ I

t& si &

—' pt, :<d C

O _} > to

W

1 I

3 δ Φ / < to

\ d -H

{ s δ, n y§ * 1 to Y 2 1 Γ 8

« \ M

O '-4 4» ' to to ο Λ

rH K O

rH

•Η a o to •O p o

* CO -H

:d a $ £

Φ C

4* 3 «Π ·Η •Η Ή

•to H

* (A in

4» O

•Η Λ

5 O

S .M

rH

Ή <4

rH I

δ ϊ S 2 x( n C Φ

H

«4 N (A

36 5891 2

Esimerkki 9

16- ( 1-adamantyyli )-ll/-tetranorprostaglandiini-F

Typessä ja jäässä jäähdytettyyn liuokseen, joka sisälsi 100 mg (0,233 mmoolia) 16— (1-adamantyyli)-u-'-tetranorprostaglandiini-E2 10 ml:ssa absoluuttista metanolia, lisättiin jäässä jäähdytetty 300 mg:n natriumborohyd-ridiä liuos metanolissa. Liuosta sekoitettiin lämpötilassa 0° 20 minuutin ajan, sitten huoneen lämpötilassa 1,0 tunnin ajan. Liuos sammutettiin lisäämällä 2,0 ml vettä ja metanoli poistettiin pyöröhaihduttajalla. Saatu vesiliuos ylikyllästettiin etyyliasetaatilla (10 ml), tehtiin happamaksi lisäämällä 10 #:sta suolahappoa ja uutettiin etyyliasetaatilla (k x 5 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin vedellä (5 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (5 ml), kuivattiin (vedetön magnesiumsulfaatti) ja väkevöitiin. Raa’an jäännöksen puhdistaminen piihappogeeli-kromatografialla käyttäen eluointi-aineina metyleenikloridin ja metanolin seoksia, tuotti 16-(1-adamantyyli)ttf-tetranorprostaglandiini F0 :n (1+9 mg) ja 16-(1-adamantyyli)-fi/-tetranor- prostaglandiini F„ :n (39 mg) f/3 .. ...

Taman keksinnön mukaisia muita prostaglandiini F -analogeja valmis-petaan samalla tavalla vastaavista E-esituotteista.

Esimerkki 10

17— (1-adamantyyli )-tt>-trisnorprostaglandiini F

2P

Typessä ja jäässä jäähdytettyyn liuokseen, joka sisälsi 100 mg (0,225 mmoolia) 17-(1-adamantyyli)-w-trisnorprostaglandiini E2 10 ml:ssa absoluuttista metanolia, lisättiin jäässä jäähdytetty 300 mg:n natriumboro-hydridiä liuos metanolissa. Liuosta sekoitettiin lämpötilassa 0° 20 minuutin ajan, sitten huoneen lämpötilassa 1,0 tunnin ajan. Liuos sammutettiin lisäämällä 2,0 ml vettä ja metanoli poistettiin pyöröhaihduttajalla.

Saatu vesiliuos ylikyllästettiin etyyliasetaati11a (10 ml), tehtiin happamaksi lisäämällä 10 %:st& suolahappoa ja uutettiin etyyliasetaatilla (k x 5 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin vedellä (5 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (5 ml), kuivattiin (vedetön magnesiumsulfaatti) ja väkevöitiin. Raa'an jäännöksen puhdistaminen piihappogeeli-kromatografialla käyttäen eluointiaineina metyleenikloridin ja metanolin seoksia, tuotti 17-( 1-adamantyyli )-ti/-trisnorprostaglandiini F :n (28 mg) ja 17-( 1-adamantyyli)-

“K

co-trisnorprostaglandiini F0 :n (28 mg).

2β

Muita tämän keksinnön mukaisia prostaglandiini I)5-analogeja valmistetaan samalla tavalla vastaavista E-esituotteista.

Esimerkki 11

Syklo-oktyyli-9oi, 11tf, 15oi-trihydroksi-17~ (1-adamantyyli)-5-cis-13- trans—ti/~t risnorprostadienoaatti 37 5 8 91 2

Liuokseen, joka sisältää 130 mg (0,30 mmoolia) 9°ς, 11«^, 15^~trihydroksi-17~( 1-adamantyyli )-5-cis-13-trans-i*;-trisnorprostadienoiinihappoa 7 ml: ssa kuivaa metyleenikloridia, lisätään 33 mg (0,33 mmoolia) trietyyliamiinia.

Seosta sekoitetaan 5 minuutin ajan, sitten lisätään 36 mg (0,33 mmoolia pi-valoyylikloridia. Liuosta sekoitetaan ^5 minuutin ajan huoneen lämpötilassa typessä, sitten lisätään 192 mg (1,5 mmoolia) syklo-oktyylialkoholia ja 225 ^ul pyridiiniä. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa vielä 2,0 tunnin ajan, sitten laimennetaan etyyliasetaatilla. Laimennettua liuosta pestään vedellä (2 x) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (1 x), kuivataan (vedetön magnesiumsulfaatti) ja väkevöidään. Raa’an jäännöksen puhdistaminen piihappogeelikroma-tografialla tuottaa syklo-oktyyli-9x »1 K» 15°ctrihydroksi-17-( 1-adamantyyli )- 5-ci s-13-t rans -iJJ-t ri snorprost adi enoaatin.

Muita tämän keksinnön mukaisia prostaglandiini-syklo-oktyyliesterei-tä valmistetaan samalla tavalla vastaavista E- tai F-esituotteista.

Esimerkki 12 15-epi-l6-( 1-adamantyyli)-<#-tetranorprostaglandiini :n etyyliesteri

Liuokseen, joka sisälsi 15-epi-l6-( 1-adamantyyli)-u/-tetranorprosta-glandiini E2 (25 mg) 5 ml:ssa eetteriä, lisättiin diatsoetäänin eetteri-liuosta kunnes reaktioseos pysyy keltaisena 5 minuutin ajan. Reaktioseoksen väkevöiminen, jota seurasi jäännöksen piihappogeeli-kolonnikromatografoin-ti käyttäen eluointiaineena kloroformia, tuotti halutun 15-epi-l6-(1-adaman-tyyli)-W-tetranorprostaglandiini Eg:n etyyliesterin, joka painoi 22 mg.

Muita tämän keksinnön mukaisia prostaglandiini-etyyliestereitä valmistetaan samalla tavalla vastaavista E- tai F-esituotteista.

Esimerkki 13

Metyyli-9b< , 11c<,150<c-trihydroksi-l6-(2-indanyyli)-5-cis-13-trans-!xf- tetranorprostadienoaatti

Liuokseen, joka sisältää 75 mg 9ή»11^,15<*-trihydroksi-l6-(2-indanyyli)-5-cis-13-trans-6i)-tetrano:rprotaäienoiinihappoa 10 ml:ssa eetteriä lisätään diatsometäänin keltainen eetteriliuos (valmistettu N-metyyli-K’-nitro-N-nitrosoguanidiinista) tipoittain kunnes keltainen väri pysyy 5 minuuttia. Liuoksen väkevöinti ja raa'an jäännöksen puhdistaminen piihappogeeli-kroma-tograafisesti tuottaa metyyli-9^ , 11<x.,15«<“trihydroksi-l6-(2-indanyyli)-5~cis-13-t r ans-tU-t et r anorp roe t adi enoaat in.

Tämän keksinnön muita prostaglandiini-metyyliestereitä voidaan valmistaa samalla tavalla vastaavista E- tai F-esituotteista.

38 5 891 2

Muita tämän keksinnön mukaisia prostaglandiini-fenetyylieetereitä valmistetaan samalla tavalla vastaavista E-ftai 7-·· i tuot tele ta.

i

Esimerkki 14

Syklopropyyli-9a,11a,15a-trihydroksi-15-(2-(l,2,3,4-tetrahydronaf tyyli ) )-5-cis-13-trans-u>-pentanorprostadienoaatti Liuokseen, joka sisältää 82 mg (0,20 mmoolia) 9a,lla,15a-trihydroksi-15-(2-(1,2,3* 4-tetrahydronaftyyli))-5-cis-13-trans-u>-pentanorprostadieno-iinihappoa (12a) 5 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia, lisätään 22 mg (0,22 mmoolia) trietyyliamiinia. Seosta sekoitetaan 5 minuutin ajan, sitten lisätään 24 mg (0,22 mmoolia) pivaloyylikloridia. Liuosta sekoitetaan 43 minuutin ajan huoneen lämpötilassa typessä, sitten lisätään 58 mg (1,0 mmoolia^ syk-lopropyylialkoholia ja 150 yul pyridiiniä. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2,0 tunnin ajan vielä, sitten laimennetaan etyyliasetaatilla. Laimennettu liuos pestään vedellä (2 x) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (l x) kuivataan (vedetön magnesiumsulfaatti) ja väkevöidään. Raa'an tuotteen puhdistaminen piihappo-geeli-gromatografialla tuottaa eyklopropyyli-9a,lla,15a-trihydroksi-15-(2-(1,2,5,4-tetrahydronaftyyli))-5-cis-13-trans-U)-pentanor-prostadienoaatin.

Muita tämän keksinnön prostaglandiini-syklopropyyliestereitä valmistetaan samalla tavalla vastaavista E- tai 7-esltuotteista.

Esimerkki 15 9β,11α, 15a*trihydrok8i-17-(l-adamantyyli )-5-cis-13-trans-u)-trisnor— prostadienoiinihapon tris-hydroksimetyyliaminometaanisuola Lämpötilassa 80° kuumennettuun liuokseen, joka sisältää 319 mg (0,70 mmoolia) 93,lla,15a-trihydroksi-17-(l-adamantyyli)-5-cis-13-trane-(»)-tri8-norprostadienoiinihappoa (12b) 35 ml:ssa kuivaa asetonitriiliä, lisätään voimakkaasti sekoittaen 86 mg (0,86 mmoolia) trisnor-hydroksimetyyliamino-metaania liuos 0,15 ml:ssa vettä· Seoksen annetaan jäähtyä huoneen lämpötilassa ja 93,Ha, 15a-trihydroksi-17-(l-adamantyyli)-5-cis-13-trans-a>-tris-norpostadienoiinihapon trie-hydrokeimetyyliaminometaanisuola kootaan Esimerkki 16 9a,lla,15a-trispivaloyylioksi-15-(2-indanyyli)-5-cis-13-trane-u>- pentanorprostadienoiinihappo

Liuokseen, joka sisältää 80 mg (0,2 mmoolia) 9a,Ha, 15a-trihydroksi-15-(2-indanyyli)-5-cis-13-trane-a>-pentanorprostadienoiinihappoa 1 ml:ssa pyridiiniä lisätään 120 mg (1,0 mmoolia) pivaloyylikloridia. Liuosta sekoitetaan 4 tunnin ajan lämpötilassa 43° typessä ja jäähdytetään huoneen lämpötilassa. Sitten liuokseen lisätään 36 mg (2,0 mmoolia) vettä. Sitten liuosta 39 5 8 91 2 sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2,0 tunnin ajan, sitten laimennetaan etyyliasetaatilla. Laimennettua liuosta pestään 0,1 normaalisella suolahapolla (2 x), vedellä (1 x) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (1 x), kuivataan (vedetön magnesiumsulfaatti) ja väkevöidään. Raa'an jäännöksen puhdistaminen piihappogeelikromatograafisesti tuottaa 9·λ, 11«*, 150‘,“trispivaJ.oyylioksi-15-(2-indanyyli)-5-ciB-13-trans-fcd-pentanorprostadienoiinihapon.

Esimerkki 17 9-okso-11o^, 15^“bisformyylioksi-15-(2-(5,6-dimetoksi-indanyyli))-5-cis-13-trans-u/-pentanorprostadi enoiinihappo

Liuokseen, joka sisältää U6 mg (0,1 mmoolia) 9-okso-11* ,15‘\“dihydroksi- 15- (2-(5,6-dimetoksi-indanyyli) )-5-cis-13“trans4x>-pentanorprostadienoiinihap-poa 0,5 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraaniä, lisätään 29 mg (0,33 mmoolia) muurahais-etikkahappoanhydridiä ja 35 mg (0,33 mmoolia) 2,β-lutidiiniä. Liuosta sekoitetaan 1 tunnin ajan typessä huoneen lämpötilassa, sitten lisätään 36 mg (2,0 mmoolia) vettä. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa vielä 1,0 tunnin ajan, sitten laimennetaan etyyliasetaatilla. Laimennettua liuosta pestään 0,1 normaalisella suolahapolla (1 x), vedellä (1 x) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (1 x), kuivataan (vedetön magnesiumsulfaatti) ja väkevöidään. Raa'an jäännöksen puhdistaminen piihappogeeli-kromatograafisesti tuottaa 9-okso-11ος,15·Λ~ bi s fornyy li oksi-15-(2-(5 ,6-dimetoksi-indanyyli) )-5-cis-13-trans-<jU-pentanor-prostadienoiinihapon.

Esimerkki 18 9-okso-11 o<, 1¾ -dihydroksi-l6-(2-indanyyli )-13-trans-&rtetranor-prostanoiinihappo

Liuosta, joka sisältää 7*+ mg (0,18 mmoolia) 9-okso-1 W,15o(-dihydroksi- 16- (2-indanyyli)-cis-5-trans-13-to-tetranorprostadienoiinihappoa 6 mi:ssa vedetöntä eetteriä, käsitellään hkö mg:11a (3,6 mmoolia) dimetyyli-isopropyyli-kloorisilaania ja 36,0 mg:11a (3,6 mmoolia) trietyyliamiinia huoneen lämpötilassa typessä U8 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään lämpötilaan 0°, lisätään metanolia ja saatua liuosta pestään vedellä, kuivataan (vedetön magnesium-sulfaatti) ja väkevöidään. Jäännös liuotetaan metanoliin (6 ml), lisätään 5 #:sta palladiumia hiilessä (30 mg) ja saatua heterogeenista seosta sekoitetaan lämpötilassa -22° yhdessä vety-ilmakehässä 1+ tunnin ajan. Suodattamisen (Celite) ja suodoksen väkevöimisen jälkeen liuotetaan jäännös etikkahapon ja veden seokseen(65:35)· Liuosta sekoitetaan 10 minuutin ajan huoneen lämpötilassa, laimennetaan sitten vedellä ja uutetaan etyyliasetaatilla (1 x). Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestään suolaliuoksella, kuivataan (vedetön magnesium-sulfaatti) ja väkevöidään, puhdistamisen piihappogeeli-kromatografialia jälkeen 9~okso-1 H, 15^-dihydroksi- l6-(2-indanyyli) -13-trans-tU-tetranorprostenoiinihapon saamiseksi.

Muita tämän keksinnön mukaisia prostaglandiini E^analogeja valmistetaan samalla tavalla vastaavista Eg-esituotteista.

ta 58912

Esimerkki 19 N-metaanisulfonyyli-9tX, 11cX> 150-trihydroksi-15-(2-( 5 ,6-dimetoksi- indanyyli ) )-1 3-trans-u/-pentanorprostenamidi

Liuosta, joka sisältää 58 mg N-metaanisulfonyy li-9 o, 1Ify, 15/5-trihydroksi-5-(2-(5,6-dimetoksi-indanyyli)-5~cis-13-trans-u/~pentanorprostadienamidia 6 ml:ssa vedetöntä eetteriä, käsitellään ΗΛ8 mg:11a (3,6 mmoolia) dimetyyli-isopropyylikloorisilaania ja 36,0 mg:11a (3,6 mmoolia) trietyyliamiinia lämpötilassa 25° 18 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään lämpötilaan 0°, lisätään metanolia ja saatua liuosta pestään vedellä, kuivataan (vedetön magnesium-sulfaatti) ja väkevöidään. Jäännös liuotetaan metanoliin (6 ml), lisätään 5 $"sta~ialladiumia hiilessä (30 mg) ja saatua lietettä hydrogenoidaan 1 tunnin ajan lämpötilassa -22°. Suodattamisen (Celite) jälkeen ja suodoksen väkevöimisen jälkeen hydrolysoidaan tuotetta 2 ml:ssa etikkahapon ja veden seosta (65=35) 10 minuutin ajan, laimennetaan vedellä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestään suolaliuoksella, kuivataan (vedetön magnesium-sulfaatti) ja väkevöidään N-metaanisulfonyyli-9o<,11o,15/6'trihydroksi-15-(2-(5,6-dimetoksi-indanyyli))-13-trans-U/-pentanorprostanoeiinihapon saamiseksi puhdistamisen piihappogeeli-kromatografiällä jälkeen.

Samalla taveilla valmistetaan tämän keksinnön muita prostaglandiini F

tai F. ,-anoalogeja vastaavista Fn - tai F0 -esituotteista.

1P c-Oc d ff

Esimerkki 20

1T_( 1-adamantyyli )-ti/-trisnorprostaglandiini F

Heterogeenista seosta, joka sisältää II7 mg (1,0 mmoolia) 15-epi-17 (1-adamantyyli )-u/-trisnorprostaglandiini FgÄ ja ,5 g aktivoitua mangaanidioksidia 1+5 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia, sekoitetaan yli yön huoneen lämpötilassa, suodatetaan ja väkevöidään 15-keto-17~(1-adamantyyli)-«/-trisnorprostaglandiini F^n saamiseksi, jota käytetään puhdistamatta.

Jäässä jäähdytettyyn liuokseen, joka sisältää 223 mg (0,50 mmoolia) 15“keto-17-(1-adamantyyli)-u/-trisnorprostaglancLiini F 22 ml:ssa absoluuttista metanolia, lisätään jäässä jäähdytetty liuos, joka sisältää 669 mg natriumboro-hydridiä 85 ml:ssa absoluuttista metanolia. Sen jälkeen kun on sekoitettu 20 minuutin ajan lämpötilassa 0° ja 1,0 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, keskeytetään reaktio lisäämällä 6,6 ml vettä. Metanoli poistetaan pyöröhaihduttajalla ja saatu vesiliuos ylikyllästetään etyyliasetaatilla, tehdään happamaksi 10 #:lla suolahapolla ja uutetaan vielä etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestään vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivataan (vedetön magnesium-sulfaatti) ja väkevöidään. Raa’an jäännöksen puhdistaminen piihappogeeli-kroma-tografialla tuottaa 17-( 1-adamantyyli)-ii)-trisnorprostaglandiini F,,^:n ja 15-ep.i- 17-( 1-adamantyyli)-U/-trisnorprostaglandiini Y^.n.

, 58912 41

Muut tämän keksinnön 15-epi-prostaglandiinit, joilla ei ole aiempi alkyyli-ryhmää C^:ssä voidaan samalla tavalla muuttaa yllä esitetyllä menetelmällä niiden C^-epimeereiksi.

Esimerkki 21 2-deskarboksi-2-(tetratsol-5-yyli)“9ckso-11<y, 150-dihydroksi-l6-(2- ' indanyyli) -U/-tet ranorprostanoiinihappo.

Heterogeenista seosta, joka sisältää 120 mg 2-deskarboksi-2-(tetratsol-5-yyli) -9-okso-11i>, 15C*t-dihy droks i-16- (2-indanyyli) -5~cis-13~ irans-a'-tetranor-prostadienoiinihappoa ja 12 mg 5 #:sta palladiumia hiilessä 12 ml:ssa absoluuttista metanoiia, sekoitetaan yhdessä vetyilmakehässä lämpötilassa 0° 3 tunnin ajan. Reaktioseos suodatetaan (Celite) ja väkevöidään. Raaka jäännös puhdistetaan piihappogeeli-kromatograafisesti 2-deskarboksi-2-(tetratsol-5-yyli)-9-okso-110', lö^dihydroksi-16-(2-indanyyli)H^Atetranorprostanoiinihapon saamiseksi.

Yllä esitetyllä menetelmällä voidaan muut yksi-, kaksi- tai 13,1 **-dihydro-2-sarjojen E-, Foe- tai F/3-tyyppiset prostaglandiini-analogit muuttaa vastaaviksi "nolla"-sarjojen analogeiksi.

Esimerkki 22 9-okso-11cx, 15/5-dihydroksi-l6-( 1-adamantyyli)-K/-tetranorprostanoiinihappo

Heterogeenista seosta, joka sisältää 150 mg 9-okso-1 lev, 15/6"dihydroksi-16—(1-adamantyyli)-5-cis-13“trans-13"U/-tetranorprostadienoiinihappoa (11a) ja 15 mg 5 $:sta palladiumia hiilessä 15 ml:ssa absoluuttista metanoiia, sekoitetaan yhdessä vetyilmakehässä lämpötilassa 0° 3 tunnin ajan. Reaktioseos suodatetaan (Celite) ja väkevöidään. Raaka tuote puhdistetaan piihappogeeli-kromato-graafisesti 9-okso-110e, 15/S-dihydroksi-l6-( 1-adamantyyli)-UAtetranorprostanoiini-hapon saamiseksi.

Yllä esitetyllä menetelmällä voidaan muita yksi-, kaksi- tai 13,1**-dihydro-kaksisarjojen E-, Fcr- tai F/J-tyyppisiä tämän keksinnön muita prostaglandiini analogeja vastaaviksi nolla-sarjojen analogeiksi.

Lähtöaineiden valmistus

Esimerkki I

Dimetyyli-2-okso-2-(2-indanyyli)etyylifosfonaatti

Liuosta, jo&a sisälsi 20,1* g (16** mmoolia) dimetyyli-metyylifosfonaattia (Aldrich) 200 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, jäähdytettiin lämpötilaan -780 kuivassa typpi-ilmakehässä. Sekoitettuun fosfonaattiliuokseen lisättiin 82,6 ml 2,25 molaarista n-butyylilitiumin heksaaniliuosta (Alfa Inorganics, Inc.) tipoittain 20 minuutin aikana sellaisella nopeudella, ettei reaktioseoksen . . - o lämpötila kertaakaan noussut yli -65 · 5 minuutin lisasekoittamisen lämpötilassa “70° jälkeen, lisättiin tipoittain 1**,** g (73,5 mmoolia) metyyli-indaani-2-karboksylaattia sellaisella nopeudella, että reaktiolämpötila pysyi pienempänä kuin -70° (20 minuuttia). 1,0 tunnin -78°:ssa jälkeen, annettiin reaktioseok- 1.2 5891 2 sen lämmetä ympäristön lämpötilaan, neutraloitiin 20 ml:11a etikkahappoa ja pyöröhaihdutettiin valkeaksi geeliksi. Geelimäinen materiaali koottiin 50 ml:aan vettä, vesifaasia uutettiin 75 ml:n osilla metyleenikloridia (U x), yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin (75 ml HgO), kuivattiin (MgSO^) ja väkevöitiin (vesisuihkupumppu) raa'aksi jäännökseksi ja tislattiin, kp. 150-160° (0,1 mm) 17,0 g:n (86,U %) dimetyyli-2-okso-2-(2-indanyyli)etyylifosfonaattia saamiseksi.

Tislatun tuotteen NMR-spektri (CDCl^) osoitti yksinkertaisen viivan kohdalla 7,15 ό aromaattisille protooneille, pariviivan kohdalla 3,76 ό (J = 11 cps) OCH^lle, yksinkertaisen viivan kohdalla 3,25 bentsyyliprotooneil-le, pari viivan kohdassa 3,18 ö (J = 23 cps) PCH^ille ja epämuotoisen kolmi-viivan kohdalla 3,13 ö (J 2 cps) CHC0:lle.

i+3 5891 2 *3

CM

CM

* m ts n3 to 0

x co on OO

cö t— CVJ IPs _____ a n a

on CM CM

AM A

-O tn td Ό a ^ on co P< oo σ\ o

#* Λ A

— on cm on

I A A A A

> Μ Ό Ό cd "en "o un ie— t— t— a ·> * » ö co on on ,»—s *—x

^ CM CM

CM O O

A fk A

0 o o o o o on cm o -a- «- o

CM CM CM

1 I I

• ο σ\ un P« -3- o o\ .M CM CM »- Φ -p ä ·Η ö w <υ tn ä s

G G

C O CM O

C tn O 0) fn cd '-i -e H ei •H j> O td • I-J -p

«*! P

- ö _ a>

:cfl ' /-\ -P

P CM / \ O

IL f w @ ® I

CM / \ H

aj ^ O O <U

+3 O d) o tn •3 S S S _ S < cd 5891 2 kk

Esimerkki II

2«(3c^-p-fenyylibentsoyylioksi-5<*rhydroksi-2^-(3-okso-3-(2-indanyyli)-trans-l-propen-l-yyli)-syklopent-lcc-yyli)etikkahappo, γ-laktoni Liuokseen, Joka oli jäähdytetty jäissä typpi-ilmakehässä ja joka sisälsi 17,2 ml (32,6 mmoolia) 1,90 molaarista n-butyylilitiumin heksaani-liuosta ja 150 ml kuivaa 1,2-dimetoksieteeniä, lisättiin tipoittain 9#2 g (34*3 mmoolia) dimetyyli-2-okso-2-(2-indanyyli)-etyylifosfonaattia. Liuosta sekoitettiin kylmässä 10 minuutin ajan, sitten lisättiin 11,9 g (33*3 mmoolia) tunnettua 2— (3Ot— p—fenyylibenteoyylioksi-5tf-hydroksi-2|3-formyy.lisyk-lopent-le-yyli)-etikkahappo, γ-laktonia. Jäähaude poistettiin; seosta sekoitettiin tunnin ajan, sitten reaktio pysäytettiin lisäämällä jääetikkaa (pH noin 3)· Seos väkevöitiin ja saatu seos liuotettiin metyleenikloridiin (300 ml). Orgaaninen kerros pestiin vedellä (lOO ml), kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla (50 ml) ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella (50 ml), kuivattiin (vedetön magnesiumsulfaatti) ja väkevöitiin puolikiinteäksi aineeksi. Haa'an tuotteen uudelleenkiteyttäminen isopropyylialkoholin ja metyleeni-kloridin seoksesta tuotti halutun 2-(3α-ρ-fenyy1ikentsoyy1ioksi-5a-hydrok-si-2β-(3-okso-3-(2-indanyyli)-trans-1-propen-l-yyli)syklopent-la-yyli)etik-kahappo, 6-laktonin valkoisina höyheninä, jotka sulivat lämpötilassa I70-I720 ja painoivat 6,85 g (42,8 56).

Tuotteen IH-spektri (CHCl^) osoitti absorptioita kohdassa 1773 cm”1 laktonikarbonyylille, kohdassa 1710 cm**1 esterikarbonyylille, kohdissa 1670 ja 1625 cm"1 ketonikarbonyylille ja kohdassa 975 cm"1 trans-kaksoissi-dokselle.

>»5 5891 2

LA LA LA

c— t— t— C7\ 0\ Os

A Λ A

O O O

CO (M <\J

VO VO MO

A A A

O O O

^ o CO CO

C— Ό VO

1Ö O Λ Λ λ —^ o o o t*— t"— t— s 3 IA o o | t*— t— t— __K ^ e ^

C\J

Ä o \=o °V ^ > V^\ ) o o o 6. /W ® ° \ «b «k ά

\___I Ph t- CT\ PH

m h- >- *— o 0=0 q>

1 VS) O O ^ CM

<u \__/ ä u c ^

O -H

ai Vl rH C? f-I g O njj -r5 Ö •ed ^ -¾ β *H 3d S $33 •3 8 fc

'Ö ·Η +3 -P

£ fas «i i°. i i p ia «d >ö •h — <ö a) 1 . I I 1 - <ί CM *— «- 1*6 5891 2

Esimerkki III

2-(5 ot-p-f enyylibent soyylioksi-5a-hydr oksi-2 β- ( 3 α-hydr oksi-3- ( 2-indanyyli)-trans-l-propsn-l-yyli)syklopsnt-la-yyli)etikkahappo, γ-laktoni ja 2-(3a-p-fenyylibentsoyylioksi-5a-hydroksi-3-(2-inda-nyyli)-)-trans-l-propen-l-yyli)syklopsnt-la-yyli)-etikkahappo, Y-laktoni

Liuokseen, joka sisälsi 6,75 g (14*0 mmoolia) 2-(3a-p-fenyylibentso-yylioksi-5a-hydroksi-28-(3-okeo-3-(2-indanyyli)-trans-l-propen-l-yyli)eyklo-pent-la-yyli)etikkahappo, γ-laktonia 67 al:ssa kuivaa tetrahydrofuraania kuivassa typpi-ilmakehässä ympäristön lämpötilassa, lisättiin tipoittain 14,0 ml 0,5 molaarista sinkkiborohydridi-liuosta. 1,5 tunnin huoneen lämpötilassa sekoittamisen jälkeen lisättiin tipoittain kyllästettyä natriumbi-tartraattiliuosta kunnes vedyn kehittyminen lakkasi. Heaktioeeoksen annettiin sekoittua 5 minuutin ajan, jolloin lisättiin 150 ml kuivaa metyleeni-kloridia. Kuivaamisen (MgSO^) ja väkevöimisen (vesisuihkupumppu) jälkeen puhdistettiin saatu puolikiinteä aine kolonnikromatograafisesti piihappogee-lillä (Baker "Analyzed” Reagent 60-200 mesh) käyttäen eluointiaineina etyyliasetaatin ja eetterin seoksia. Vähemmän polaaristen epäpuhtauksien eluoimi-sen jälkeen koottiin fraktio, joka sisälsi 2,21 g (32,8 # saanto) 2-(3«-fenyy1ibentsoyy1ioksi-5α-hydroksi-2β-(3«-hydroksi-3-(2-indanyyli)-trans-l-propen-l-yyli)syklopent-la-yyli)etikkahappo, γ-laktonia ja fraktio, joka sisälsi 1,79 g (26,6 i» saanto) 2-(3α-p-fenyylibentBoyylioksi-5α-hydrok8i-2β-(3 a-hydroksi-3-(2-indanyyli)-trans-l-propen-yyli)syklopsnt-l«-yyli)etikka-happo, laktöniä.

Molempien tuotteiden IR-spektreillä (CHClj) oli voimakas adsorptio kohdassa 1770 cm-1 (laktonikarbonyyli) ja kohdassa 1705 cm**1 (esterikarbo-nyyli) ja keskinkertainen adsorptio kohdassa 970 cm”1 (trans-olefiini).

1ιΤ 5 891 2 ^ Ο Ο ITS LA Ο Ο 1— t— t-— C— t— I On On Os 0\ On On

Q A A A <1 A A

o O LTN IT\ L/Λ LA

+> t*— t— ir— t— t— t-— > T- T- ^ 1- ^

t , A A A A «I A

3 l/V lf\ t/Λ LTV U"\ LTV ·Η

I f— t— t— t— t— t— P

Ρΰ c— c— t— t— t— t— p

|_(A— T-r-T— r-T— CO

cO

p 0) o o w vo t— a 3

LTV OO Φ -H

i— «- β H

J. I r>* ·γΗ

» H ‘r-3 LA ·<~1 Ό "-7> P S

PitAHOOHHrHCd p <3 to >- :0 *- :θ :0 :0 3 Ο

a H

*-» Ο -H

c\j ft β w u 0 ö <υ — W :3 cn V I i \ . Il Ö \\ o p o on

\) « ft -P

rx _. / to S H ^ C / to o o <3 <3 pq PQ 3 o \ /~~~" β .

o/ (U 3

o" \ β P

\_. t .2

\ 3 3 .H

% HP fn op a> O ft p p

π - n β P

°-ui a a) v 3 :3 3 r/yi I afeasasa||s 1 V_y J :3 d) \ / > Ö

ΊΓ S

I I! ·Η ft ryvi & φ KJJ .5 \/ / (U 03

^ rH · H

3 ^ •H 3 ft in 3 to ϊ & 5 P β 00*-^CMCVI 03 ö -P Ö 2 a °

1 2 -H

* s -a rj ^ W β g Ο Η ·Η O O 3 H H P, H 3 aj >» f*» Jn O to

H >? b <u Λί M

H S S Ai 4>

•g -Ö Ό ‘i O

.P, Ö Ö Λ H H

•rt ·γΙ O Q) M

» II -P >» ·Η -rl ω to to 5 to to P ω M M P ·π ·η 2 O O ·Η ·Η ·Η ·Η Μ Pt fn ·Ρ-ΡΗΗ^Η·Ηϊο5<Ι)

H Η . H -P P P P P -H <U

1 ,, s i i 1¾¾ ^ Λ vovo a g a a -h p ·- 2 irvirv'd'O'dOpii.qov — -— 3 3 3 3 P I I I I I I -7 — g *3 CM CM 3 ,Q -3 5891 2 kb

Esimerkki IV

2-(3a# 5a-dihydroksi-2p-(3tt-hydroksi-3-(2-indanyyli)-trans-l-propen- 1-yyli)syklopent-la-yyli)etikkahappo# γ-laktoni

Heterogeenista seosta# joka sisälsi 2#21 g (4,46 mmoolia) 2-(3a-p-fenyylibentsoyyliokei-5a-hydroksi-2 β- (3 a-hydroksi-3-(2-indanyyli)-trans- 1-propen-l-yyli)syklopent-la-yyli)etikkahappo, γ-laktonia, 40 ml kuivaa tet-rahydrofuraania# 40 ml absoluuttista metanolia ja 0,61 g hienoksi jauhettua vedetöntä kaliumkarbonaattia, sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa# sitten jäähdytettiin lämpötilaan 0°. Jäähdytettyyn liuokseen lisättiin 4,46 ml 1,0 normaalista suolahapon vesiliuosta. Vielä 10 minuutin lämpötilassa 0° sekoittamisen jälkeen# lisättiin 73 ml vettä# metyyli-p-fenyylibentsoaa-tin samanaikaisesti muodostuessa# joka koottiin suodattamalla. Suodos vä-kevöitiin pyöröhaihduttajassa ja uutettiin etyyliasetaatilla (3x), yhdistetyt orgaaniset uutokset kuivattiin (MgSO^) ja väkevöitiin 924 mg:n (66 f) viskoosia, öljymäistä 2-(3a#5a-dihydroksi-2P-(3a-hydrokei-3-(2-indanyyli)-trans-l-propen-l-yyli)syklopent-la-yyli)etikkahappo, γ-laktonia saamiseksi.

IR-spektri (CHCl^) osoitti voimakasta adsorptiota kohdassa 1770 cnT^ laktonikarbonyylille ja keskinkertaista adsorptiota kohdassa 970 cm”1 trans-kaksoissidokselle.

1+9 5891 2

TT

0 10 fr

O CM

w A

O O LT\ LPv LTN LT\ +5 b— t— t1— t— t— 0 On On On On On > » t. « A A A f> ai o o o u~\ ltn 1 t— LTN t— t1— t— C— Ρΐ t— « t- t- t— c— H «- l+N *-«-·- *- c <υ ö ö o) •h ö ä t a) 3 i—I a)

O OH

CO ft O

E— ft t>> 7 >»>>>»>» «| g • *rs CM ·ι~3 ·ι~3 * r~3 Ή S !3

ft Ηδ—HHHHSS

0) :0 ^ :0 :θ :0 :0 O 5 Λ <D- •·<ύ ti > 0)

Il II

as

CM

K <+i υ h ^ ® Tl 'ä /^° ä 1¾¾¾¾¾¾ ) &

°Y"\_/ S

V /1 2 \ id

'6 S

K ϋ

AS

.. Λ (1) o

ö β O O *- *- CM CM

S s a s

* 'S

§ o · § - £ a

rH λ *H

r—! y »H

•H 3 H

O Ό

•’-s O G

•H «H

- I H

:aJ ·Η O

P W Λ

• H ÄO

a) O ·Η *r+ ·Η ·(+ ,id

-P P H H r—I H H

•2 a 8 S δ δ S i

Xl S ·Η P p p p ·Η t f f s a s a s

« I 'fl. S 8 S S S

P GiA^xJOxJPi} -h *rt '—' aJ co cd a) 3 l I I l l l

S «<CMCM,-*-T~'-«J

50 5891 2

Esimerkki 7 2-(5a-hydroksi-3 a-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-2 β-(3 α-tetrahydro-pyran-2-yylioksi)-3-(2-indanyyli)-trans-l-propen-l-yyli)syklopent-la-yyli)etikkahappo, γ-laktoni

Liuokseen, Joka sisälsi 0,924 g (2,94 mmoolia) 2-(3α,5a-dihydroksi-2 β-(3<x-hydrokei-3-(2-indanyyli)-trans-l-propen-l-yyli)syklopent-la-yyli)-etikkahappo, γ-laktonia 49 mlissa vedetöntä metyleenikloridia ja 0,86 ml 2,3-dihydropyraania lämpötilassa 0° kuivassa typpi-i Ilmakehässä, lisättiin muutamia p-tolueenisulfonihappo-τ· monohydraatti-kiteitä. 13 minuutin sekoittamisen jälkeen yhdistettiin reaktioseos 100 ml:n eetteriä kanssa, eetteri-liuos pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla (l x 19 ml), sitten kyllästetyllä suolaliuoksella (l x 19 ml), kuivattiin (MgSO^) ja väkevöitiin 1,38 gm (97*8 ?6) raakaa 2-(5a-hydroksi-3a-(tetrahydropyran-2-yylioksi)- 28-(3a-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-3-(2-indanyyli)-trans-l-propen-l-yyli)— syklopent-la-yyli)etikkahappo, γ-laktonia saamiseksi, jota käytettiin puhdistamatta.

Tuotteen IR-spektri (CHC1.) osoitti voimakasta adsorptiota kohdassa «.1 ' 1733 cm laktonikarbonyylille ja keskinkertaista absorptiota kohdassa 963 cm-1 trane-kaksoissidokeelle.

' 51 5 8 91 2 a α> c «- ö α> I „ ·Η c

- ä I

O O O O LTV H ® -fj t— t— t— t— f— f— O r—1 o σ\σ\σ\σ\σ\σ\Ρ<ο S P< L Λ Λ Λ Λ Λ ·* Ö aj ir\ooOiAir\:§ö | VO t— t— t— t~- C~- g !«

P5 t— t— t— t— t— c— E S

M *— i— r— T— *- 1— (U y Λ «3 o

> (U

Il II

a g α>

f—I

”βί aj ^¾¾¾¾¾¾¾ «W & >* 1

^ I

\ fc \/"6> |j (0¾ o

Ö EhGOO’-’-CMOJ

s a i w u '3 § ^ § - £ 3 f—I Λ ·Η H S ·Η • H ® ^ O 'ö ••”3 Ö Ö

•H *H

* I H

:θ5 ·Η O

43 m ,C

•H ^ O

a; O ·η *h »h *h M

-p 43 rH cH r—I 1—l 1—1 .2 5 § £ & & fc f λ bvSSSS^ >> g I S g ® g d aj π3 ^ § § § § to

4J

.h ή — oJ <β a3 aj 3 I I I I I I —-

S < oJOJ'-’-'-'-M

52 5891 2

Esimerkki YI

2- ( 5<x-hydr oksi-3 a-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-2 β- ( 3 a- (tetrahydro- pyran-2-yylioksi)-3-(2-indanyyli)-trans-l-propen-l-yyli)syklopent- 1α-yy1i)as etaid ehyd i, γ-hemiasetaali 1,39 g:n (2,9 mmoolia) 2-(5a-hydroksi-Ja-(tetrahydropyran-2-yyli-oksi)-2β-(3α-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-3-(2-indanyyli)-trans-l-propen- l-yyli)syklopent-la-yyli)etikkahappo, γ-laktonia 20 ml:ssa kaivaa tolueenia jäähdytettiin lämpötilaan -76° kuivassa typpi-ilmakehässä. Tähän jäähdytettyyn liuokseen lisättiin 4,2 ml 20 ^:sta di-isobutyylialuminiumhydridiä n-heksaanisea (Alfa Inorganics) tipoittain sellaisella nopeudella, ettei seoksen lämpötila kertaakaan noussut yli -63° (15 minuuttia). 30 lisäsekoit-tamisen lämpötilassa -78° jälkeen, lisättiin vedetöntä metanolia kunnes kaasun kehittäminen lakkasi ja reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja väkevöitiin pyöröhaihduttajassa. Saatu öljy liotettiin etanoliin ja suodatettiin sitten alumiinisuolojen poistamiseksi. Suodoksen väkevöiminen tuotti raa'an tuotteen, joka puhdistettiin piihappogeelillä (Baker "Analyzed" 60-200 mesh) kolonnikromatograafisesti käyttäen eluointi-aineina bentseenin ja etyyliasetaatin seoksia. Vähemmän polaaristen epäpuhtauksien poistamisen jälkeen koottiin haluttu 2-(5a-hydroksi-3a-(tetrahyd-ropyran-2-yyliokβi)-2β-(3α-(tβtrahydropyran-2-yylioksi)-3-(2-indanyyli)-trans-l-propen-l-yyli)syklopent-le-yyli)asetaldehydi, γ-hemiasetaali viskoosina öljynä, joka painoi 1,17 g (84,3 f>) *

Puhdistetun tuotteen IR-spektri (CHC1,) osoitti keskinkertaista —1 ^ absorptiota kohdassa 973 cm trans-kaksoissidokselle eikä osoittanut karbo-nyyliabsorptiota.

53 5891 2 ö * 0) β «- c α> i ·η c S Η ·η 3 3 ä H «1

4J OH

g * & . .

«3 !§ C

| LP» O LT\ LPv t/\ ΙΓ\ Β'Ώ K t— t— t— t— t— t— ö g

H 0\0\0\ONO\0\(UH

3 - s

>· <U

Il II

a i! «5

rH

< ”cö e! g ö>

~\J I

/ o tn / u S Λ * s \ ·* -p o 2 05¾ o

C [H C OO^^CMOJ

g 1 s s * '3 § H £ 05 £ a Ή λ

rH Ö *H

•H 3 H

O 13

·<-» CC

•H *rH

Ä I rH

!Q) Ή O

+? CQ rC

•H Λ O

<D O ·Η ·Η ·Η ·Η ,Μ

-p -p pH rH rH rH rH

.2 S § & § £ & f £ i -i ! 1 i I ® 05 Is0. § I § 3 ^

p C IA T5 Tl tj W

• h ·Η ' o5 <d o5 o) 5 I I t I I 1 -r· 2 <! OJcvl’-'-'-'-o) 5I* 5 8 91 2

Esimerkki VII

9 α-hydroks i-lla, 15ot-bis-(t strahydropyran-2-yylioksi )-15-(2-indanyyli )- c i s-5-trans-13-ω-pentanorprostadianoiinihappo

Liuokseen, joka sisälsi 5(21 g (7(24 mmoolia) (4-karbohydroksi-n-butyyli)trifenyylifoBfoniumbromidia kuivassa typpi»£lmakehässä 6,0 mltssa kuivaa dimetyylisulfoksidia, lisättiin 6,96 ml (14,0 mmoolia) 2,01 molaa-rista natriummetyylisulfinyylimetidi-liuosta dimetyylisulfoksidissa. Tähän punaiseen ylidi-liuokseen lisättiin tipoittain liuos, joka sisälsi 1,16 g (2,41 mmoolia) 2-(5<x-hydroksi-3a-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-2β-(3«-(tetra-hydropyran-2-yylioksi)-3-(2-indanyyli)-trans-l-propen-l-yyli)syklopent-la-yyli)asetaldehydi, γ-hemiasetaalia 2,0 ml:ssa kuivaa dimetyylisulfoksidia 20 minuutin aikana. 2,0 tunnin lisäsekoittamisen huoneen lämpötilassa jälkeen, kaadettiin reaktioeeos jääveteen. Emäksinen vesiliuos tehtiin happamaksi pH-arvoon noin 3 10 Soilla suolahapon vesiliuoksella. Vesiliuosta uutettiin etyyliasetaatilla (5x) ja yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin vedellä (2x), kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kiinteäksi jäännökseksi. Tätä kiinteätä jäännöstä hierrettiin eetterillä ja suodatettiin. Suodos väkevöitiin 1,99 g:n ( 100 f») 9e-bydroksi-lla,15o-bis-(tetrahydropyran-2- yylioksi)-15-(2-indanyyli)-cis-5-trans-13-w-pentanorprostadienoiinihappoa saamiseksi, jota käytettiin ilman lisäpuhdistusta.

Puhdistetun tuotteen IR-spektri (CHC1,) osoitti voimakasta absorp-tiota kohdassa 1710 cm happo-karbonyylille ja keskinkertaista absorptiota kohdassa 970 cm"^ trans-kakeolssidokselle.

5 891 2 ö a) a »- Ö Φ

'a t .S

z § a OOOOOOH CÖ

-p t— t— t— t— t— t— O H

0 0\CT\CT\ChC»N0\ft0 > ft t I o » ft Λ » » 3 uNoooooosroc 1 OOOO’"'-»^ K c— ε— t— t— t— t— g g XX 0) i(Ö ö >· φ

II II

a a w < <u a a)

O -·— rH

O OJ —' H

/ δ £ .2 \ ~\ a s a a a a a a s <" ) ο ω \ / °

/ > I

--f M

/ w §-/ ° \ s

'O

a ,3

0) Eh O

β COO’-’-CVJCM

C W

Φ P

•a 3 * -Ö o r~I p> ·Η 3 I ^ o »ö •n) ö ö •Η ·Η

• I rH

:00 ·Η O

+3 U1 XS

•H .¾ O

Φ Ο ·Η ·Η ·Η »H

Η-3 Η-3 rH rH rH rH r—]

.3 H I & & Ö fe I

Ό >> ·Η -p +3 +3 +3 .H

xx k -ö g 0 0 0 β >3 g 1 § g g 5 <u os i i i i m +3 β u> tJ nd >ϋ τ) pq • η ·η — aJ <d cd οβ

P I I I I I I O

S raJCMCVJr- *”· ·- r-n) 56 5891 2

Esimerkki VIII

9-okso-110S 150f-bis-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-15"(2_indanyyli)-cis-5“ t r ans -13-U/-p ent anorpr os t adi enoi inihappo Lämpötilaan -10° typessä jäähdytettyyn liuokseen, joka sisälsi 1,32 g (2,3^ mmooli a) 9tf-hydroksi-11<y, 150*-1>ΐs-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-15“(2-indanyyli)-cis-5“trans-13“Ui-pentanorprostaclienoiinihappoa 15 ml:ssa reagenssi-puhdasta asetonia, lisättiin tipoittaan 1,17 ml Jones'in reagenssia. 15 minuutin lämpötilassa -10° jälkeen, lisättiin 1,17 ml 2-propanolia ja reaktioseoksen annettiin sekoittua vielä 5 minuutin ajan, jonka jälkeen se yhdistettiin etyyliasetaatin kanssa, pestiin vedellä (2 x), kuivattiin (MgSO^) ja väkevöitiin 1,11 g:n (8U,2 %) 9~okso-1 lev, 15tf-bis-(tetrahydro-pyran-2-yylioksi )-15-(2-indanyyli)-cis-5-trans-13-iCh?entanorprostadienoiini-happoa saamiseksi, jota käytettiin puhdistamatta.

57 5891 2

Muita yhdisteitä, joilla on rakenne: C02h

J_“W

TBP° Up A n TLC (a)

2-indanyyli 0 MP

2-(5,6-dimetoksi-indanyyli) 0 LP

1-adamantyyli 1 LP

1-adamantyyli 1 MP

1-adamantyyli 2 LP

1-adamantyyli 2 MP

a) Esteri-alkoholin liikkuvaisuus ohutkerroskromatografialle.

LP * vähemmän polaarinen. MP = enemmän polaarinen

Esimerkki IX

2-k arb oet oks i-2-k arbo-t-but oks i~5,6-dimetoksi-indaani

Typessä sekoitettuun suspensioon, joka sisälsi 12,9 g (306 mmoolia) 57 %iat& natriumhydridisyspensiota 280 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin tipoittaan 28,8 g (153 mmoolia) etyyli-t-butyylimalonaattia. Kun lisäys oli suoritettu sekoitettiin liuosta vielä 20 minuutin ajan, sitten lisättiin 2,49 g (15 mmoolia) kaliumjodidia, sitten liuos, joka sisälsi 58 5 8 91 2 36.0 g (153 mmoolia) l,2-dimetoksi-4,5-bie-kloorimetyylibentseeniä 180 ml: eea kuivaa tetrahydrofuraania. Seosta kuumennettiin refluksoiden 2,5 tunnin ajan, annettiin sitten jäähtyä, ja väkevöitiin pyöröhaihduttajalla. Saatu liete liuotettiin metyleenikloridiin (300 ml), pestiin vedellä (2 x 100 ml), ja kuivattiin (vedetön magnesiumsulfaatti), ja väkevöitiin halutun kiteisen 2-karboetokei-2-karbo-t-butoksi-5,6-dimetoksiindaanin saamiseksi, joka painoi 46,2 g (86,2 96) ja suli lämpötilassa 70-73° (eetteristä).

Uudelleenkiteytetyn tuotteen XB-spektri (KBr) osoitti voimakasta absorptiota kohdassa 5»77 ^ karbonyyliryhmille.

Esimerkki X

2-karboksi-5,6-dimetoksi-indaani-2-karboksyylihappo

Liuosta, joka sisälsi 46,2 g (132 mmoolia) 2-karbokaietoksi-2-karbo-t-butoksi-5,6-dimetok8i-indaania ja 2,25 g (13,2 mmoolia) p-tolueenieulfoni-happo-monohydraattia 460 ml:ssa bentseeniä, kuumennettiin refluksoiden Deans-Stark-loukkua käyttäen 4 tunnin ajan. Liuoksen annettiin jäähtyä, pestiin vedellä (3 x 50 ml), kuivattiin (vedetön magnesiumsulfaatti) ja väkevöitiin halutun kiteisen 2-karboetoksi-5,6-dimetoksi-indaani-2-karboksyylihapon saamiseksi, joka painoi 38,9 g (lOO #) ja suli lämpötilassa 146-148° (etyyliasetaatin ja sykloheksaanin seoksesta).

Uudelleenkiteytetyn tuotteen IR-spektri (KBr) osoitti voimakasta absorptiota kohdassa 5,77 esterikarbonyylille ja kohdassa 5,67 ^u happo-karbonyylille.

Esimerkki XI

Etyyli-5,6-dimetoksi-indaani-2-karbokeylaatti 46,8 g:n (159 mmoolia) osaa 2-karboetokei-5,6-dimetoksi-indaani-2-karboksyylihappoa kuumennettiin (öljyhaude 200-210°) alennetussa paineessa (öljypumppu). Haluttu etyyli-5,6-dimetoksi-indaani-2-karboksylaatti koottiin tislaamalla, ja painoi 29,6 g (74,6 $), kp. 170-176°, paineessa 1,0 mm; sp. 46-48°.

Tuotteen XR-epektri (KBr) osoitti voimakasta absorptiota kohdassa 5,75 esterikarbonyylille.

Esimerkki XII

N-metaanieulfonyyli-9a-hydroksi-lla,15erbis-(tetrahydropyran-2-yyli- oks i)-15-(2-indanyyli)-cis-5-trans-13-w-pentanorprostadienamidi

Liuokseen, joka sisälsi 2,37 g (4»56 mmoolia) (metaanisulfonyyliamino-karbonyyli-n-butyyli)trifenyylifosfoniumbromidia kuivassa typpi-ilmakehässä 5.0 ml:ssa kuivaa dimetyylisulfoksidia, lisättiin 4,50 ml (8,62 mmoolia) 59 5 891 2 1,90 molaarista natriummetyylisulfinyylimetidin liuosta dimetyylisulfoksidissa. Tähän punaiseen ylidi-liuokseen lisättiin tipoittain liuosta, joka sisälsi 735 mg (l,52 mmoolia) 2-(5a-hydroksi-3a-(tetrahydropyran-2-yyli-oks i)-2 By(3 a-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-3-(2-indanyyli)-trans-l-propen-l-yyli)eyklopentrl-yyli)asetaldehydi, γ-hemiasetaalia 6,0 ml:esa kuivaa dime-tyylisulfoksidia. Vielä yhden tunnin sekoittamisen huoneen lämpötilassa jälkeen, kaadettiin reaktioseos Jääveteen. Emäksinen vesiliuos tehtiin happamaksi pH-arvoon noin 10 $:lla suolahapon vesiliuoksella. Hapanta liuosta uutettiin etyyliasetaatilla (3 x) ja yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin kerran vedellä (10 ml), kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kiinteäksi jäännökseksi. Raaka tuote puhdistettiin kolonnikromatograafisesti piihappo-geelillä (Baker '^Analyzed" Reagent 60-200) mesh) käyttäen eluointiaineina kloroformin ja etyyliasetaatin seoksia. Suuren Rf-arvon omaavien epäpuhtauksien poistamisen jälkeen koottiin 899 mg (81,3 ?6) N-metaanisulfonyyli-9o-hydroksi-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-15-(2-indanyyli)-cis- 5-trans-13-w-pentanorprostadienamidia.

Tuotteen IR-spektri (CHC1-) osoitti keskinkertaisia absorptioita koh- -1 ' -1 dassa 1710 cm karbonyyliryhmälle ja kohdassa 970 cm trans-kaksoiesidokselle.

Käsiteltäessä yllämainittua hemiasetaalia (4-(tetratsol-5-yyli)“n-butyyli)trifenyylifosfoniumbromidista saatavan ylidin kanssa, saadaan tuote, joka voidaan muuttaa 2-deskarboksi-2-(tetrat8ol-5-yyli)prostaglan-diineiksi.

' . 60 5891 2 (Η

S

o

•P S

? - ä 0“ * O M O' W r>. r·· r» •“’O' M O' d Φ ö d ©

•a -S

% a

H (Q

0 H P< O

P* :S d rt g :rt ^ ¢4 CU CU s g o ij >j j φ a M MM Ä Φ :rt d t» Φ

1 I

a a «P ή υ 'll «M .3 52—53 S 52=53 *5 · I 35 1 1 {« ,* > y\ % γ\« ! s ( i* a g > x s 2 s \ V s -s * ) 4, ö § < 7 5 rt ) | d MK/ Ä

1—I o I|if O

o \_ d o 00 “ ' d * _ 01

:rt g H

-p rt •h S ^ > φ ^ -h m d

P h «H

ai S S 3

•H γϊ rt *H

ό d d -h

Λ rt rt M

>> Ό >ö rt -S -S 5

+J I I M

•H Ή -H O

d Φ O jC

g Λ * O

O O M

•P -P M

•h Φ « rt

rH aa I

S Ή, *H ·Η

P* Xf X) M

SI I ® VO VO +» «O > * (0 a v

•H >w' W

I II ^-S

CM CM CM rt 61 5891 2

Esimerkki XIII

•N-metaanisulfonyyli-9-ok8o-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-15-( 2-indariyyli )-c is-5-trane-13~u>-pentanorpr 031 adi enamid i Lämpötilaan -10° typessä Jäähdytettyyn liuokseen, joka sisälsi 399 ®e (0,62 mmoolia) N-metaanisulfonyyli-9a*“bydrokai-lla,15a-bi8-(tetrahydropyTan-2-yylioksi)-15~(2-indanyyli)-cis-5“'trans-13-(*>-pentanorprostadienamidia 15 ml:ssa reagenssipuhdasta asetonia, lisättiin tipoittain 0,31 ml Jonesin rea·» genssia. 15 minuutin lämpötilassa -10° jälkeen, lisättiin 0,31 ml 2-propa-nolia ja reaktioseoksen annettiin sekoittua 5 minuutin ajan, jonka jälkeen se yhdistettiin etyyliasetaatin kanssa, pestiin vedellä (2 x), kuivattiin (MgSO^) ja väkevöitiin 371 mg:n (93 $>) N-metaanisul;fonyyli-9-okso-lla,15«-bie-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-15-(2-indanyyli)-cis-5-trans-13-i*>-penta-norprostadienamidia saamiseksi, jota käytettiin puhdistamatta.

Muita yhdisteitä, joilla on rakenne:

\ I (CHo)^A

TKPO^-"

OTHP

A n X He (a)

2-indanyyli 0 χ,Ν-Ν LP

H

a) esteri-alkoholin liikkuvaisuus ohutkorroskromatografiällä.

LP vähemmän polaarinen MP * enemmän polaarinen ♦ 62 5891 2

Esimerkki XIV

Dimetyyli-2-okso-3-(2-indanyyli)propyylifosf©naatti 20.4 gsn (164 mmoolia) dimetyylimetyylifoefonaattia (Aldrich) liuosta 200 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania jäähdytetään lämpötilaan -78° kuivassa typpi-ilmakehässä. Sekoitettuun fosfonaattiliuokseen lisätään 82,6 ml 2,23 molaarista n-butyylilitiumin liuosta heksaanissa (Alfa Inorganics, Inc.) tipoittain 20 minuutin aikana sellaisella nopeudella, ettei reaktiolämpöti-la kertaakaan nouse yli -63°. Vielä 3 minuutin sekoittamisen lämpötilassa -78° jälkeen, lisätään 14,0 g (73t5 mmoolia) metyyli-(2-indanyyli)asetaat-tia sellaisella nopeudella, joka pysyttää reaktiolämpötilan pienempänä kuin -70° (20 minuuttia). 1,0 tunnin lämpötilassa -78° jälkeen, annetaan reak-tioseoksen lämmetä ympäristön lämpötilaan, neutraloidaan 20 ml:11a etikka-happoa ja pyöröhaihdutetaan valkeaksi geeliksi. Geelimäinen materiaali kootaan 30 ml:aan vettä, vesifaasia uutetaan 73 ml:n osilla metyleenikloridia (4 x), yhdistetyt orgaaniset uutokset pestään (73 »1 HgO), kuivataan (MgSO^) ja väkevöidään (vesisuihkupumpussa aikaansaadussa vakuumissa) raa'aksi jäännökseksi ja tislataan, dimetyyli-2-okso-3-(2-indanyyli)propyylifosfonaatti.

Tämän reaktion tuote on lähtöaine materiaalia E- tai F-sarjojen l6-(2-indanyyli)-u>-tetranorprostaglandiinien synteesissä . Muita tämän keksinnön mukaisten 17-20 substituoitujen prostaglandiinianalogAen synteesissä tarvittavia esituotteita valmistetaan samalla tavalla sopivista metyyliesterelAtä. 1

Esimerkki XV

Bimetyyli-2-okso-2-(2-(1,2,3,4-tetrahydronaftyyli)etyylifosfonaatt i 20.4 g:n (164 mmoolia) dimetyylimetyylifosfonaattiliuosta (Aldrich) 200 ml:sea kuivaa tetrahydrofuraania jäähdytetään lämpötilaan -78° kuivassa typpi-ilmakehässä. Sekoitettuun fosfonaattiliuokseen lisätään 82,6 ml 2,23 molaarista n-butyylilitiumliuosta heksaanissa (Alfa Inorganics, Inc.) tipoittain 20 minuutin aikana sellaisella nopeudella, ettei reaktion lämpötila kertaakaan nouse yli -63°« Vielä 3 minuutin sekoittamisen lämpötilassa -78° jälkeen, lisätään tipoittain 14,0 g (73,5 mmoolia) metyyli-2-(l,2,3»4-tetra-hydronaftyylikarboksylaattia) sellaisella nopeudella, että joka pitää reaktion lämpötilan pienempänä kuin -70° (20 minuuttia). 1,0 tunnin lämpötilassa -78° jälkeen, annetaan reaktioseoksen lämmetä ympäristön lämpötilaan, neutraloidaan 20 ml:11a etikkahappoa ja pyöröhaihdutetaan valkeaksi geeliksi. Geelimäinen materiaali kootaan 30 ml:n vettä, vesifaasia uutetaan 75 ml:n osilla metyleenikloridia (4 x), yhdistetyt orgaaniseteuutokset pestään 63 5891 2 (75 ml H20)# kuivataan (MgSO^) ja väkevöidään (vesisuihkupumppu) raa'aksi jäännökseksi ja tislataan 2-okso-2-(2-(l,2,3,4-tetrahydronaftyyli)etyyli-fosfonaatin saamiseksi.

Tämän reaktion tuote on lähtöainemateriaalia E» tai F-earjojon 15- (2-(1,2,3» 4-tetrahydronaftyyli))-o-tetranorprostaglandiinien synteesissä. Muita tämän keksinnön mukaisten 16- 2C substituoitujen prostaglandiinianalogiön synteesissä vaadittavia esituotteita valmistetaan samalla tavalla sopivista metyyliestereistä.

Esimerkki XVI

Dimetyyli-2-okeo-2-(2-(R-l,2,3,4-tetrahydronaftyyli))etyylifosfo-naatti 20,4 g (164 mmoolia) dimetyylimetyylifosfonaattia (Aldrich) liuosta 200 ml:s8a kuivaa tetrahydrofuraania jäähdytetään lämpötilaan -78° kuivassa typpi-ilmakihässä. Sekoitettuun fosfonaattiliuokseen lisätään 82,6 ml 2,25 molaarista n-butyylilitiumin hekeaaniliuosta (Alfa Inorganics Inc.) tipoit-tain 20 minuutin aikana sellaisella nopeudella, ettei reaktion lämpötila kertaakaan nouse yli -65°. Vielä 5 minuutin sekoittamisen lämpötilassa -78° jälkeen, lisätään tipoittain 14,0 g (73,5 mmoolia) metyyli-2-(R-l,2,3,4-tetrahydronaftyylikarbokeylaattia) sellaisella nopeudella, joka pitää reaktion lämpötilan pienempänä kuin -70° (20 minuuttia). 1,0 tunnin lämpötilassa -78° jälkeen annetaan reaktioseoksen lämmetä ympäristön lämpötilaan, neutraloidaan 20 ml:11a etikkahappoa ja pyöröhaihdutetaan valkeaksi geeliksi. Geelimäinen materiaali kootaan 50 ml:aan vettä, vesifaasia uutetaan 75 ml:n osilla metyleenikloridia (4 z), yhdistetyt orgaaniset uutokset pestään (75 ml H20), kuivataan (MgSO^) ja väkevöidään (vesisuihkupumppu) raa'aksi jäännökseksi, joka puhdistetaan kolonnikromatograafisesti dimetyyli-2-okso-2-(2-(R-l,2,3,4-tetrahydronaftyyli))etyylifosfonaattia saamiseksi.

Tämän reaktion tuote on lähtöainemateriaalia E- tai F-sarfojen 15- (2-(R-l,2,3,4-tetrahydronaftyyli))-u>-tetranorprostaglandiinien synteesissä. Multa tämän keksinnön mukaisten 16- 20 substituoitujen prostaglandiinianalogden synteesissä vaadittavia esituotteita valmistetaan samalla tavalla sopivista metyyliestereistä.

Esimerkki XVII

Dimetyyli-2-okso-2-(2-(S-l,2,3,4-tetrahydronaftyyli))etyylifosfo-naatti 5891 2 6h 20,U g:n (16^ mmoolia) dimetyylimetyylifosfonaattia (Aldrich) liuosta 200 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania jäähdytetään lämpötilaan -780 kuivassa typpi-ilmakehässä. Sekoitettuun fosfonaattiliuokseen lisätään 82,6 ml 2,25 molaarista n-butyylilitiumin heksaaniliuosta (Alfa Inorganics, Ind.) tipoittaan 20 minuutin aikana sellaisella nopeudella, ettei reaktion lämpötila kertaakaan nouse yli -65°· Vielä 5 minuutin lämpötilassa ~T8° sekoittamisen jälkeen lisätään tipoittain 1^,0 g (T3,5 mmoolia) metyyli-2-(S~1,2,3,*+“ tetrahydronaftyyliä) sellaisella nopeudella, joka pitää reaktion lämpötilan pienempänä kuin -70° (20 minuuttia). 1,0 tunnin lämpötilassa -78° jälkeen annetaan reaktioseoksen lämmetä ympäristön lämpötilaan, neutraloidaan 20 ml:11a etikkahappoa ja pyöröhaihdutetaan valkeaksi geeliksi. Geelimäinen materiaali kootaan 50 ml:aan vettä, vesifaasia uutetaan 75 ml:n osilla metyleenikloridia (4 x), yhdistetyt orgaaniset uutokset pestään (75 ml HgO), kuivataan (MgSO^) ja väkevöidään (vesisuihkupumppu) raa'aksi jäännökseksi, joka puhdistetaan kolonnikromatograafisesti dimetyyli-2-okso-2-(2-(S-1,2,3 »U-tetrahydronaftyyli))-etyylifosfonaatin saamiseksi.

Tämän reaktion tuote on lähtöainemateriaalia E- tai F-sarjojen 15-(2-(S-1 »2,3,^-tetrahydronaftyyli) )-U/-tetranorprostaglandiinien synteesissä. Muita tämän keksinnön mukaisia 16-20 substituoitujen prostaglandiinianalogien synteesissä tarvittavia esitetuotteita valmistetaan samalla tavalla sopivista metyyliestereistä.

Esimerkki XVIII

N-metaanisulfonyyli-9CX-hydroksi-1 l£y, 15c*-bis-(tetrahydropyran-2-yylioksi)- 15-(2-( 1,2,3,^-tetrahydronaftyyli) )-u/-pentanorprostanamidi

Heterogeenista seosta, joka sisältää 1,52 g N-metaanisulfonyyli-9-hydroksi-110', 15o*-bis-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-5-cis-13-trans-15-(2-( 1,2,3,^-tetrahydronaftyyli) )-cy-pentanorprostadienamidia ja 152 mg 5 $:sta palladiumia hiilessä 15 ml:ssa absoluuttista metanolia, sekoitetaan yhdessä vetyatmosfäärissä lämpötilassa 0° neljän tunnin ajan. Reaktioseos suodatetaan (Celite) ja väkevöidään N-metaanisulfonyyli-St<-hydroksi-11c*, 15tf-bis-(tetrahydropyran-2-yy li oksi )-15-(2-(1,2,3 »U-tetrahydronaftyyli)) -^/-pentanorprost an amidin s aamiseksi.

Esimerkki XIX

2-(50t-hydroksi-3c^-(tetrahy dropyran-2-yy li oksi )-2/3-( 3oc-tetrahy dropyran- 2-yylioksi )-8- (1-adamantyyli) okt-1-yyli )syklopent-loOetikkahappo, T~ laktoni (2Ue)

Heterogeenista seosta, joka sisältää 2,39 g (*+,2 mmoolia) 2-(5<y-hydroksi-3<y-(tetrahydropyran-2-yylioksi )-2fi-{ 30-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-8-( 1-adamantyyli )-trans- 1-okten- 1-yyli)syklopent- 1<>-yyli) etikkahappo, V-laktonia ja 239 mg 5 #:sta palladiumia hiilessä 25 ml:ssa absoluuttista metanolia, ¢5 5 8 91 2 sekoitetaan yhdessä vetyatmosfäärissä 2 tunnin ajan. Reaktioseos suodatetaan (Celite) ja väkevöidään 2-(5c*-hydroksi-3C*-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-2/}-(3x-(tetrahydropyran-2-yyli oksi )-8-( 1-adamantyyli )okt-1-yyli) syklopent- 1<y-yyli ) etikkahappo, T-laktonin saamiseksi.

Esimerkki XX

2- (3 &"P“ f enyy lib ent s oyy li oksi- öo^hydrok s i - 2/5- (3c/~hy dr ok s i - 3/5 -me tyy li - 5 -(1-adamantyyli )-trans-1-penteeni-1-yy li) syklopent-"Icx-yy li )etikkahapuo. y-laktoni ja 2- (3α*-ρ- f enyy lib ent s oyy li oksi- 5a~hy drok s i - 2/3- (3/?-hy d r ok si-30f-metyyli-5-( 1-adamantyyli) -trans- 1-penten-1-yyli) syklopent- 10i-yyli )-etikkahappo, y-laktoni

Liuokseen, joka sisältää 2,15 g (*+,0 mmoolia) 2-(3#-p-fenyylibentso-yylioksi-5Cyr-hydroksi-2/6-(3~okso-5-( 1-adamantyyli)-trans-1-penten-1-yyli )-syklopent- IQA-yyli)etikkahappo, Y'-laktonia 21 ml:ssa vedetöntä eetteriä ja 20 ml tetrahydrofuraania kuivassa typpi-ilmakehässä lämpötilassa -78°, lisätään tipoittaan 1+ ,0 ml (1,0 molaarista) metyyli lit iumliuos ta eetterissä (Alfa). Sen jälkeen kun on sekoitettu lämpötilassa -78° 15 minuutin ajan, keskeytetään reaktio lisäämällä jääetikkaa kunnes seoksen pH on noin 7· Sitten seos laimennetaan metyleenikloridilla ja laimennettu orgaaninen liuos pestään vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivataan (vedetön magnesiumsulfaatti) ja väkevöidään epimeerialkoholien saamiseksi.

Raaka tuote puhdistetaan kolonnikromatograafisesti piihappogeelillä 2- (SOi-p-fenyylibentsoyyliQksi-öiy-hydroksi^/S- (SP-hydroksi-S/Hnetyyli-ö- (1-adamantyy li)-trans- 1-pent en- 1-yy li) syklopent- 10~yyli) etikkahappo, y-laktonin j a 2- (3^-p-fenyylibentsoyyliaksi-5c/-hydroksi—2/3— (3/Vjydroksi-SfX-metyyI1-5- (1 -adamantyy li) -trans- 1-penten- 1-yy li) syklopent-1 P-yyli) etikkahappo, y-laktoni n saamiseksi.

Esimerkki XXI

2-( ö^jöo-dihydroksi^/i- (3<*-hydroksi-3- (2-indanyyli) -trans- 1-propen-1-yyli) syklopent- 1(X-yyli) asetaldehydi , y-hemiasetaali Lämpötilaan -78° jäähdytettyyn liuokseen, joka sisältää 750 mg (1,5 mmoolia) 2-(3<*-p-fenyylibentsoyylioksi-5ÖHiydroksi-2/e-(30'<-hydroksi-3-(2-indanyy li )-trans- 1-propen- 1-yy li) syklopent- 1<X-yy li) etikkahappo, y-laktoni a 15 ml:ssa tolueenia, lisätään 7»5 ml 20 /i:sta di-isobutyylialumiinihydridin liuosta heksaanissa (Alfa). Reaktioseosta sekoitetaan kylmässä 1,0 tunnin ajan, sitten se sammutetaan lisäämällä metanolia kunnes kaasun kehitys lakkaa. Sammutetun seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, sitten väkevöidään. Jäännös sekoitetaan metanolin kanssa (3 x) ja väkevöidään. Raa'an tuotteen puhdistaminen piihappogeelikromatograafisesti tuottaa halutun 2-(S^-hydroksi-3-(2-indanyyli)-trans- 1-propen- 1-yy li) syklopent- NX-yyli) asetaldehydi , y-hemiasetaalin.

66 5 8 91 2

Yllä mainittu tuote voidaan muuttaa tämän keksinnön mukaisiksi 15-(2-indanyyli )-u>-pentanor PGF^-analogeiksi. Yllä esitetyllä proseduurilla voidaan valmistaa muita tämän keksinnön mukaisia F-tyyppisiä prostaglandiini-anaiogeja.

Claims (1)

1. 67 5891 2 Patenttivaatimus: Analogiamenetelmä uusien, terapeuttisesti aktiivisten prostaglandiini-sarjojen E ja F yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on M Z (CH-) A (*) RX OH jossa A on 1-adamantyyli, 2-(1,2,3Λ-tetrahydronaftyyli), joka voi olla raseeminen tai optisesti aktiivinen tai 2-indanyyli , joka voi olla substituoitu metcksilla; R on vety tai metyyli; n on kokonaisluku 0-2; W on yksinkertainen sidos tai cis-kaksoissidos; Z on yksinkertainen sidos tai trans-kaksoissidos: M on okso, -^7 „„ tai -r; ; X on 5-tetratsolyyli tai ryhmä, jonka kaava on * Un ' * > xl -CONHSOgCH^tai -C00R', jossa R* on vety, metyyli»etyyli-bifenyyli tai 3-8 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli, ja niiden C^-epimeerien valmistamiseksi sekä minkä tahansa vapaan, C^-, C^- tai C^-asemassa olevan hydroksiryhmän esteröimisek-si alemmalla alkanoyylillä tai formyylillä, sekä kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa X on -C00H, farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on M (CHj_A ---2 n THPO R /^''OTHP jossa A, n, M, R, W, X ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä ja THP on 2-tetra-hydropyranyyli, saatetaan reagoimaan vesipitoisen etikkahapon kanssa; b) kaavan I mukainen yhdiste, jossa M on okso, saatetaan reagoimaan sopivan pelkistimen kanssa sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamisek-si, jossa M on tai*i£^ ja A, n, R, W, X ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, ja 9<X.~ ja S$-isomeerit**haluttaessa erotetaan; c) kaavan I mukainen yhdiste, jossa A, R, n, M ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, W on yksinkertetinen sidos tai cis-kaksoissidos kun Z on trans-kak-soissidos ja Z on yksinkertainen sidos kun W on cis-kaksoissidos, hydra- taan katalyyttisesti sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A, R, n, M ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja W ja Z tarkoittavat yksinkertaista sidosta; 66 5 891 2 d) kaavan I mukainen yhdiste, jossa A, R, n, M ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja W ja Z tarkoittavat kaksoissidosta, hydrataan selektiivisesti reaktiolla yhden ilmakehän vetypaineessa 5-#:isen hiilellä olevan palladium-katalysaattorin läsnäollessa absoluuttisessa metanolissa sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A, R, n, M ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, W on yksinkertainen sidos ja Z on trans-kaksoissidos; ja kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on -COOH, haluttaessa muutetaan esteriksi saattamalla reagoimaan sopivan esteröinti-aineen kanssa; ja mistä tahansa vapaasta hydroksiryhmästä haluttaessa valmistetaan 1H- tai liri-alempi alkanoyyli- tai formyyliesteri saattamalla kaavan I mukainen yhdiste reagoimaan sopivan asylointiaineen kanssa; ja kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on -COOH, haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. 69 5891 2 Analogiförfarande för framställning av ny a, terapeutiskt aktiva föreningar tillhörande prostaglandinserierna E och F med formeln M w ,*!-1 R-' ’"'OH väri A är 1-adamantyl, 2-(1,2,3,^-tetrahydronaftyl), vilken k an vara racemisk eller optiskt aktiv, eller 2-indanyl, vilken kan vara substituerad med metoxi; R är väte eller metyl; n är ett heltal 0-2; W är en enkelbindning eller en cis- dubbelbindning; Z är en enkelbindning eller en trans-dubbelbindning, M är oxo, H ———— OH ou eller X är 5-tetrazolyl eller en grupp med formeln -C0NHS0oCHo Un d 3 eller -C00R', väri R1 är väte,metyl, etyl,bi f enyl eller cykloalkyl med 3-8 kolatoraer; deras C^-epimerer, samt för förestring av vilken som heist fri hydroxigrupp i Cg-, C^- eller C^-ställningen med lägre alkanoyl eller formyl, samt farmaceutiskt godtagbara salter av föreningarna med formeln I, väri X är -C00H, kännete cknat därav, att a) en förening med formeln M TT ___ (CH2)nA THPÖ' R ''-0THP väri A, n, M, R, W, X och Z har ovan angiven betydelse och THP är 2-tetra-hydropyrahy1, omsättes med vattenhaltig ettiksyra; b) en förening med formeln I, väri M är oxo, omsättes med ett lämpligt reduktionsmedel för erhällande av en förening med formeln I, i vilken M är H OH nu eller ' och A, n, R, W, X och Z har ovan.angiven betydelse, och " UH '’ttn n om sä önskas, 9°*“ och 9/3risomererna separeras; c) en förening med formeln I, i vilken A, R, n, M och X har ovan angiven betydelse, W är en enkelbindning eller en cis-dubbelbindning dä Z är en trans-dubbelbindning och Z är en enkelbindning di W är en cis-dubbelbindning, hydreras katalytiskt för framställning av en förening med formeln I, väri A, R, n, VL och X har ovan angiven betydelse och W och Z betecknar en enkelbindning; d) en förening med formeln I, väri A, R, n, M och X har ovan. angiven