DE2355731B2 - Derivate von w -nor-Prostaglandinen- E2 und -F2 a , Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents
Derivate von w -nor-Prostaglandinen- E2 und -F2 a , Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische ZusammensetzungenInfo
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Description
HO
(D
H OH
und deren Cis-Epimere, worin
A der 1-Adamantyi-; 2-(l,2,3,4-Tetrahydronaph-
thyl)- oder 2-Indanylrest;
M = O oder die Gruppierung
M = O oder die Gruppierung
OH
η = 0,1 oder 2; und
X (1) ein Substituent der Formel -COOR', worin R' ein Wasserstoffatom, eine Ci- bis
Cio-Alkyl-, C7- bis C-Aralkyl-, C3- bis C8-Cycloalkyl-,
die α- oder jS-Naphthyl-, 5-lndanyl-, Phenyl- oder eine durch
Halogen, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder die Phenylgrupne monosubstituierte
Phenylgruppe is: welcher der niedere Alkylrest 1 bis 4 kohlenstoffatome
enthält oder
(2) die 5-Tetrazolylgruppe sind,
sowie die pharmazeutisch brauchbaren Salze derjenigen Verbindungen, bei denen X die Gruppe -COOH bedeutet.
(2) die 5-Tetrazolylgruppe sind,
sowie die pharmazeutisch brauchbaren Salze derjenigen Verbindungen, bei denen X die Gruppe -COOH bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man die II- und 15-Tetrahydropyranyläther einer
Verbindung der Formel I, worin A, M, η und X die obige Bedeutung besitzen, in an sich bekannter
Weise mit einer Säure, wie 65%iger wäßriger Essigsäure, behandelt, eine gegebenenfalls erhaltene
Verbindung der Formel I
HO
OH
oder deren C^-Epimeres, worin A, η und X die
obigen Bedeutungen besitzen, gegebenenfalls in an sich bekannter Weise mit Natriumborhydrid
reduziert, die 9λ- von den 9/Msomeren abtrennt und
gewünschtenfalls die freien Säuren in üblicher Weise verestert oder in pharmakologisch brauchbare
Salze überführt.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Analoga natürlich vorkommender Prostaglandine, und zwar
Derivate von a)-nor-Prostaglandinen-E2 und -F2,,, Verfahren
zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß den
vorstehenden Ansprüchen 1 bis 3.
Die Prostaglandine sind ungesättigte C20-Fettsäuren,
die verschiedene physiologische Wirkungen ausüben. Beispielsweise sind die Prostaglandine der E- und A-Reihen
wirksame gefäßerweiternde Mittel [vgl. Acta Physiol. Scand„ Bd. 64, S. 332-33 (1965) und Life Sei.,
Bd. 6, S. 449-455 (1967)], die ferner den systemischen
arteriellen Blutdruck bei intravenöser Verabreichung erniedrigen [vgl. z. b. Federation Proa, Bd. 23, S. 327
(1964); Acta Med. Scand, Bd. 183, S. 423-430 (1968) und Acta Physiol. Scand., Bd. 75, S. 161-169
(1969)]. Eine weitere bekannte physiologische Wirkung von PGEi und PGE2 ist die der Bronchienerweiterung
[vgl. Brit. Med. J, Bd. 4, S. 723-726 (1969)].
Eine weitere wichtige Rolle spielen die natürlichen Prostaglandine in der Beeinflussung des Empfängniscyclus.
PGE2 besitzt bekanntlich die Fähigkeit der Einleitung der Wehen [Karim u. a., J. Obstet. Gynaec.
Brit. Cwlth., Bd. 77, S. 200-210, (1970)], zur Einleitung eines therapeutischen Aborts [vgl. Contraception, Bd. 4,
S. 293 (1971)] und zur Empfängsnisverhütung [vgl. Contraception, Bd. 3, S. 173 (1971)]. Patente wurden auf
iahlreiche Prostaglandine der E- und F-Reihen aufgrund ihrer Eigenschaft des Einleitens der Wehen
bei Saugetieren (BE-PS 7 54 158 und DE-PS 20 34 641) und für PGFi, F2 und Fi als empfängnisverhütende
Mittel (ZA-PS 69/6089) erteilt. Es wurde gezeigt, daß Luteolyse als Ergebnis der Verabreichung von PG F2,
auftreten kann [Nature, Bd. 230, S. 528 (1971)], und daher sind die Prostaglandine brauchbar zur Empfängnissteuerung
nach einem Mechanismus, bei dem eine Stimulierung der glatten Muskulatur nicht erforderlich
ist.
Es ist ferner bekannt, daß diese physiologischen Wirkungen in vivo nur kurze Zeit nach der Verabreichung
des Prostaglandins anhalten. Beobachtungen zeigen, daß der Grund dieses raschen Wirkungsabfalls
darin liegt, daß die natürlichen Prostaglandine rasch und wirksam durch ^-Oxidation der Carbonsäure-Seitenkette
und durch Oxidation der 15«-Hydroxylgruppe metabolisch desani viert werden [vgl. Acta. Physiol.
Scand., Bd. 81, S. J96 (1971) und dortiger Literaturnachweis].
Es wurde gezeigt, daß die Einführung einer 15-Alkylgruppe zur Verlängerung der Wirkungsdauer
führt, möglicherweise durch Verhinderung der Oxidation der Ci5-Hydroxylgruppe [vgl. J. Am. Chem. Soc,
Bd. 94, S. 3651 (1972) und Prostaglandins, Bd. 1, S. 319 (1972)].
Es wurde als erstrebenswert angesehen, Prostaglandin-Analoga zu schaffen, deren physiologische
Wirksamkeit derjenigen der natürlichen Verbindungen gleich ist, bei denen jedoch die Selektivität und möe-
liehst auch die Wirkungsdauer erhöht sind. Durch erhöhte
Selektivität wurden schwere Nebenwirkungen vermieden werden, insbesondere Nebenwirkungen im
Magen/Carm-Trakt, die häufig nach systemischer
Verabreichung natürlicher Prostaglandine beobachtet werden (Lancet, 536,1971).
Bevorzugt werden folgende Verbindungen hergestellt, in denen in der Formel I,
7) A den 2-(l,23,4-Tetrahydronaphthyl)- und X den
5-Tetrazolylrest darstellen,
— H
OH
OH
1) A der 2-Indanylrest, η die Zahl O und M =
2) A der 2-Indanylrest, ndie Zahl O und
I--OH
O ist,
und π die Zahl 0 sind.
Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind folgende:
IO
ist,
3) A der 1-Adamantylrest, ndie Zahl 2 und Vi =0 ist,
4) A der 1 -Adamantylrest, π die Zahi 2 und
H=S,
tyl)-5-cis-13-trans-iü-trisnorprostadienoat,
15-epi-16-( 1 - Adamantyl)-co-tetranorprostaglandin-
15-epi-16-( 1 - Adamantyl)-co-tetranorprostaglandin-
E2-äthylester,
Methyl-9a,l 1 α, 15«-trihydroxy-16-(2-indany I)-5-cis-
Methyl-9a,l 1 α, 15«-trihydroxy-16-(2-indany I)-5-cis-
13-trans-ü)-tetranorprostadienoat,
CycIopropyl-fia.llat.lSa-trihydroxy-15-[2-( 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl)]-
CycIopropyl-fia.llat.lSa-trihydroxy-15-[2-( 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl)]-
5-cis-13-trans-ö)-pentanorprostadienoat,
ih
ih
20
OH
5) A den 2-Indanylrest, ndie Zahl O, und
μ / — H
und X den 5-Tetrazolylrest bedeutet,
6) A den 2-Indanylrest, ndie Zahl O, M=O und X den
5-Tetrazoiylrest bedeutet, r>
n-trans-cü-trisporprostadiensäure-trishydroxymethylaminomethansalz,
und
17-(I - Adamantyl)-w-trisnorprostaglandin-F2«.
Im vorliegenden werden unter der Bezeichnung »Prostaglandin« beide Epimeren am Kohlenstoffatom 15 verstanden. Unter »niederen Alkylresten« werden Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden.
17-(I - Adamantyl)-w-trisnorprostaglandin-F2«.
Im vorliegenden werden unter der Bezeichnung »Prostaglandin« beide Epimeren am Kohlenstoffatom 15 verstanden. Unter »niederen Alkylresten« werden Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden.
Die Ausgangsmaterialien zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind im Handel erhältlich
oder können nach an sich bekannten Methoden nach folgendem Reaktionsschema I hergestellt werden,
wobei das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Derivate von ct)-nor-Prostaglandinen-E2 und
-F2, anhand des nachfolgenden Reaktionsschemas gleich mit erläutert wird:
Schema I !A) Ausgangsstoffe
A-(CHj)n-COOCH,
1
1
O
CHj—P(OCHj)j I! t
CHj—P(OCHj)j I! t
A-(CHj)1-C-CH2-P(OCH3);
O^-c—o'
+ 2
CHO
(CHj)11-A
//Zinkborhydrid oder
Lithiunitrialkylborhydricl
Lithiunitrialkylborhydricl
4 (15a-Hydroxylisomeres)
(CH2),-A
(CH2),- A
HO H
5 (15^-Hydroxylisor.iores)
(CH2),,A
(CH2),-A
OTHP
(B) Erfindung
OH
Säure
X NaBH4
(CH2),-Λ «
Siiure
HO
Wenn man anstelle von 4 im obigen Schema das Isomere 5 einsetzt, erhält man die 15-Epimeren der
erfindungsgemäßen Verbindungen 11 und 12.
Die Reaktion 10-* 11 erfolgt wie die Umsetzung von
9-> 12. Das Produkt wird anschließend gereinigt.
Die erfindungsgemäßen neuen Ester können auf verschiedenen Wegen hergestellt werden. Diese unterscheiden
sich voneinander darin, daß die veresternde Gruppe dem Prostaglandin oder einem Vorprodukt
in verschiedenen Synthesestufen einverleibt wird.
HO
H OH
Beispielsweise zeigt Schema II drei verschiedene Wege zur Herstellung der Ester »E«.
Die erfindungsgemäße Umwandlung von 9->
12 ist eine saure Hydrolyse der Tetrahydropyranylgruppen. Man kann beliebige Säuren verwenden, die während
der Entfernung der Schutzgruppe das Molekül nicht zerstören. Am häufigsten wird 65%ige wäßrige
Essigsäure eingesetzt. Das Produkt wird anschließend gereinigt.
Schema II
HO
COOH
HO
THPO
COOH
THPO
COOR1
COOR'
OH
OH
THPO
COOH
THPO
COOR1
OH
in jedeni Fall wird die vereiternde Gruppe durch
eine Veresterungsreaktion eingeführt, die durchgeführt werden kann, indem man das Prostaglandin-Analoge
oder sein Vorprodukt mit dem Alkohol oder Phenol in Gegenwart eines Katalysators in Berührung bringt.
Ferner kann man das Prostaglandin oder sein Vorprodukt mit einem Diazoalkan oder -cycloalkan in
einem inertem Lösungsmittel umsetzen. Beispielsweise kann man die Verbindung 9 durch eine der obigen Veresterungsreaktionen
in 9E umwandeln, und 9E dann seinerseits wie bei der Umwandlung von 9 in 12 beschrieben,
in die Verbindungen 12E überführen. Die Verbindung 1OE kann analog der Umwandlung von 10
nach 11 in 11E bzw. 12E umgewandelt werden.
Die Einführung eines 5-Tetrazolylrestes als Substituent
X ist das zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens erforderliche Ausgangsmaterial ist
beispielsv. jise folgendermaßen möglich:
Man kann die Verbändung 8 mit dem Ylid umsetzen,
welches aus [4-(Tetrazol-5-yl)-n-butyl]-triphenylphosphoniumbromid und Natriummethylsulfinylmethid
erhalten worden ist.
Ist bei dem obigen Verfahren eine Reinigung durch Chromatographieren erwünscht, so können als geeignete
chromatographische Träger z. B. neutrale Tonerde, Silikagel und Magnesiumsilikatgel verwendet
werden. Das Chromatographieren erfolgt zweckmäßig in inerten Lösungsmitteln wie Äther, Äthylacetat,
Benzol, Chloroform, Methylenchlorid, Cyclohexan, n-Hexan und Methanol, wie aus den folgenden Beispielen
noch näher ersichtlich ist.
Man erkennt, daß die obigen Formeln optisch aktive Verbindungen wiedergeben. Selbstverständlich üben
auch die entsprechenden Racemate eine wertvolle biologische Wirkung aufgrund des Gehalts an den genannten
biologisch wirksamen optischen Isomeren aus, so daß die Racemate ebenfalls von obigen Formeln und
den Ansprüchen umfaßt werden sollen. Die racemischen Gemische werden leicht nach denselben
Methoden wie die optisch aktiven Verbindungen hergestellt, indem man lediglich die optisch aktiven
Ausgangsmaterialien durch entsprechende racemische Verbindungen ersetzt
In zahlreichen Tests in vivo und in vitro konnte gezeigt werden, daß die neuen Prostaglandinderivate
insbesondere eine selektivere und oft um ein Vielfaches stärkere Wirkung hinsichtlich der Herbeiführung eines
Aborts als PGF2» und PGE2 aufweisen und somit diesen
als Wirkstoffe für Mittel zur Fruchtbarkeitskontrolle (nach einem luteolytischen Mechanismus) überlegen
sind, wobei sie in der Regel gegenüber diesen uner-
wünschte NeoenwirKungen in weitaus geringerem
Maße zeigen und oft auch eine längere Wirkungsdauer aufweisen. Gerade bei Prostaglandinderivaten, die oft
das breite Wirkungsspektrum der natürlichen Prostaglandine aufweisen, ist eine möglichst hohe Selektivität
in hohem Maße erwünscht.
Besonders geeignet zur Geburtenbeschränkung, medizinisch erforderlichen Abtreibung und Einleitung
der Wehen sind die 15-(2-lndanyl)-ü)-pentanorprostaglandine,
die 15-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl)-o)-pentanorprostagiandine,
17-( 1 -AdamantyO-cj-trisnorprostaglandine
und 16-(l-Adamantyl)-a)-tetranorprostaglandine der E2- und F2^-Reihen, und zwar aufgrund der
starken stimulierenden Wirkung auf die glatte Muskulatur; die Abortwirkung bei Ratten ist hoch,
gleichzeitig sind der Einfluß auf den Blutdruck und der Diarrhoe-Effekt vermindert,
Die erfindungsgemäßen Prostaglandinderivate mit jj-ständiger Hydroxylgruppe in ί 5-Stellung sind im allgemeinen
weniger wirksam, jedoch häufig stärker selektiv als die entsprechenden Epimeren mit α-Stellung
der Hydroxylgruppe. Ferner sind die Prostaglandine mit /i-ständiger Hydroxylgruppen am Kohlenstoffatom
15 wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Prostaglandien mit «-ständiger Hydroxylgruppe
am Kohlenstoffatom 15 über ein Kreislaufverfahren, welches eine Oxidation und Reduktion am Kohlenstoffatom
15 versieht. Die erfindungsgemäßen Prostaglandinderivate sind ferner zur Synchronisierung des
Östron-Cyclus bei Tieren brauchbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in verschiedenen pharmazeutischen Formulierungen verwendet
werden. Sie können in gleicher Weise wie natürliche Prostaglandine auf verschiedenen Wegen
verabreicht werden, z. B. intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal, intra- oder extra-amniotisch.
Zur Einleitung eines Aborts werden Tabletten, eine wäßrige Suspension oder alkoholische Lösung eines
erfindungsgemäßen Derivates von ω-nor-Prostaglandin-E2
oder -F2*, z.B. 15-(2-Indanyl)-a>-pentanorprostagIandin-F2„,
zweckmäßigerweise in oralen Dosen von etwa 0,1 bis 20 mg, mit 1 bis 7 Dosen pro Tag, verwendet.
Bei intravaginaler Verabreichung besteht eine geeignete Formulierung aus Lactosetabletten oder mit
dem Wirkstoff imprägnierten Tampons. Bei dieser Behandlung liegen geeignete Dosen bei etwa 0,1 bis
20 mg pro Dosis, wobei 1 bis 7 Dosen täglich verwendet werden. Eine zur intra-amniotischen Verabreichung geeignete
Formulierung besteht beispielsweise aus einer wäßrigen Lösung mit 0,05 bis 10 mg Wirkstoff pro
Dosis, wobei 1 bis 7 Dosen verwendet werden. Eine zur
extra-amniotischen Verabreichung geeignete Formulierung besteht beispielsweise aus einer wäßrigen Lösung
mit 0,005 bis 1 mg/Dosis, wovon 1 bis 5 Dosen verwendet werden. Ferner können die erfindungsgemäßen
Derivate zur Einleitung eines Aborts auch intravenös infundiert werden, mit Dosen von 0,05 bis
50 μg/Minute während eines Zeitraumes von etwa 1 bis
24 Stunden. Zur Synchronisierung des Empfängniscyclus bei Schweinen, Schafen, Kühen oder Pferden
wird eine Lösung oder Suspension, die 0,03 bis 30 mg Wirkstoff pro Tag enthält, subkutan 1 bis 4 Tage lang
verabreicht.
Zur Herstellung der obigen Dosierungsformen oder anderer pharmazeutischer Formulierungen können
verschiedene inerte Verdünnungsmittel, Streckmittel oder Träger verwendet werden. Geeignete Substanzen
sind z. B. Wasser, Äthanol, Gelatine, Laktose, Stärken, Magnesiumstearat, Talkum, Pflanzenöle, Üenzylalokohole,
Gummis, Polyalkylenglykole, Petroleumgel, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger.
Falls erwünscht, können diese pharmazeutischen Zubereitungen weitere Hilfssubstanzen, wie Konservierungsmittel,
Netzmittel, Stabilisatoren oder andere Therapeutika, z. B. Antibiotika, enthalten.
In den folgenden Beispielen, die zur näheren 2> Erläuterung der Erfindung dienen und Präparatbeschreibungen,
welche die Herstellung von Ausgangsprodukten zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen zeigen, sind sämtliche Schmelz- und Siedepunkte unkorrigiert angegeben. jo
Präparat 1
Dimethyl-2-oxo-2-(2-indanyl)-äthylphosphonat s>
[Formel 2; A = 2-lndanyl; n= 0]
Eine Lösung von 20,4 g (164 Millimol) Dimethylmethylphosphonat
in 200 ml trockenem Tetrahydro- 4<ι furan wird in trockenem Stickstoff auf -78°C abgekühlt.
Unter Rühren werden zu der Phosphonatlösung 82,6 ml 2,25-molare n-Butyllithium-Lösung in Hexan im
Verlauf von 20 Minuten mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, daß die Reaktionstemperatur nie über 4-,
— 65°C ansteigt. Nach weiterem 5minütigem Rühren bei -78°C werden 14,0g (73,5 Millimol) Indan-2-carbonsäuremethylester
mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, daß die Reaktionstemperatur unterhalb -70°C bleibt (20 Minuten). Nach einer Stunde bei -.0
-78°C läßt man das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen, dann wird mit 20 ml Essigsäure
neutralisiert und auf einem Rotationsverdampfer unter Bildung eines weißen Gels eingedampft. Das gelartige
Material wird in 5G ml Wasser aufgenommen, die >■>
wäßrige Phase wird 4 χ mit jeweils 75 m1 Methyienchlorid
extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden mit 75 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und eingeengt (Wasserstrahlpumpe). Der so erhaltene rohe Rückstand wird destilliert t>o
Kp0, = 150-160° C, wobei 17,0 g (86,4%) Dimethyl-2-oxo-2-(2-indanyl)-äthy!phosphonat
[Formel 2; A=2-Indanyl; η=0] erhalten werden.
Das NMR-Spektrum (CDCIj) des destillierten
Produktes zeigt ein Singulett bei 17,15 ό für die aromati- t>5
sehen Protonen, ein Doublett bei 3,76 ö (J = 11 eps) für
OCH3, ein Singulett bei 3,25 <5 für die benzylischen Protonen,
ein Doublett bei 3,18 δ (J = 23 eps) für PCH2 und
ein deformiertes Triplett bei 3,13 ό (J = 2 eps) für CHCO.
Dieses Produkt wird weiter in die als Ausgangsmaterial zur Ausstellung der erfindungsgemäßen 15-(2-Indanyl)-ü)-pentanorprostaglandine-F2
und -E2 erforderlichen Verbindungen der Formeln 9 und 10 umgewandelt.
Weitere Verbindung der Formel
O O
O O
Il Il
(H3C O)2PC H2C(C H2)„A
11
Kp.
NMR-Daten (ρρηι<5)Ί
209-212 C
(0,02 Torr)
(0,02 Torr)
2 195-200 C
(0,02 Torr)
(0,02 Torr)
') Deutliche Resonanzen.
3,70 (d), 2,93 (d),
2,23 (S)
2,23 (S)
3,75 (d), 3.08 (d).
2,53 (m)
2,53 (m)
Präparat 2
2-[3a-p-Phenylbenzoyloxy-5a-hydroxy-2/?-(3-oxo-3-(2-indanyl)-1-trans-propen-1-yl)-cyclopent-1
Λ-yl]-
essigsäure-y-lakton
[Formel 3; A = 2-Indanyl; n=0]
[Formel 3; A = 2-Indanyl; n=0]
Zu einer unter Stickstoff befindlichen in Eis gekühlten Lösung von 17,2 ml (32,6 Millimol) einer 1,90-molaren n-Butyllithiumlösung
in Hexan und 150 ml trockenen 1,2-Dimethoxyethans werden 9,2 g (34,5 Millimol) Dimethyl-2-oxo-2-(2-indanyl)-äthylphosphonat
(vgl. Präparat 1) zugetropft. Die Lösung wird 10 Minuten in der Kälte gerührt, dann werden 11,9g (33,5 Millimol) der
bekannten Verbindung 2-[3«-p-Phenylbenzoyloxy-
5«-hydroxy-2^-formylcyclopent-1 &-yl]-essigsäurej'-lakton
zugegeben. Dann wird das Eisbad entfernt, das Gemisch wird 1 Stunde gewaschen und dann durch
Zusatz von Eisessig (pH-Wert ca. 5) abgeschreckt. Sodann wird das Gemisch konzentriert und der Rückstand
in 300 ml Methylenchlorid gelöst. Die organische Phase wird mit 100 ml Wasser, 50 ml gesättigter
Natriumbicarbonatlösung und 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und unter Bildung einer halbfesten Masse eingeengt. Beim Umkristallisieren des
Rohproduktes aus Isopropylalkohol/Methylenchlorid erhält man das gewünschte 2-[3oc-p-Phenylbenzoyloxy-
5«-hydroxy-2/?-(3-oxo-3-(2-indany I)-1 -trans-propenl-ylj-cyclopent-la-ylj-essigsäure-y-lakton
[Formel 3; A = 2-Indanyl; n=0] in Form weißer Federn, die bei 170 bis 172°Cschmelzen; Ausbeute 6,85 g(42,8%).
Das IR-Spektrum (CHCl3) des Produktes zeigt
Absorptionen bei 1775 cm-1 für die laktonische Carbonylgruppe, bei 1710 cm-' für die Estercarbonylgruppe,
bei 1670 und 1625 cm-1 für die ketonische Carbonylgruppe und bei 975 cm-' für die trans-Doppelbindung.
Weitere Verbindungen der Formel 3
F ("C)
IR-Daten
(cm-1
1-Adamantyl 1 1-Adamantyl 2
199-200 130-132 1770,1710,1680,
1620,975
1770,1710,1680,
1620,975
1620,975
1770,1710,1680,
1620,975
Präparat
2-[3a-p-Phenylbenzoyloxy-5«-hydroxy-2j3-(3a-hydroxy-3-(2-indanyl)-1 -trans-propen-1 -yl)-cyclopent-
lÄ-ylJ-essigsäure-y-lakton [Formel 4; A = Budanyl; /?=0] und 2-[3«-p-Phenylbenzoyloxy-5«-hydroxy-2^-(3jS-hydroxy-3-(2-indanyl)-l-trans-propen-l-ylj-cyclopent-la-ylj-essigsäure-j'-lakton
[Formel5;A = 2-lndanyl;n = 0]
Zu einer Lösung von 6,73 g (14,0 Millimol) 2-[3a-p- jo
Phenylbenzoyloxy-5«-hydroxy-2/?-(3-oxo-3-(2-indanyl)-trans-1
-propen-1 -ylj-cyclopent-1 a-yl]-essigsäure-y-lakton
(vgl. Präparat 2) in 67 ml trockenem Tetrahydrofuran werden in trockenem Stickstoff bei Raumtemperatur
14,0 ml einer 0,5-molaren Zinkborhydridlösung j->
zugetropft. Nach l'/2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird eine gesättigte Natriumbitartratlösung zugetropft,
bis die Wasserstoffentwicklung aufhört. Das Reaktionsgemisch wird dann noch 5 Minuten gerührt,
danach werden 150 ml trockenes Methylenchlorid zugesetzt. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat
und Einengen (Wasserstrahlpumpe) wird die resultierende halbfeste Masse durch Säulenchromatographie
an Silikagel (Teilchengröße 0,25-0,074 mm) unter Verwendung von Gemischen aus Athylacetat und Äther als
Eluierungsmittel gereinigt. Nach Eluierung weniger polarer Verunreinigungen wird eine Fraktion mit 2,21 g
(32.8% Ausbeute) 2-[3«-PhenyIbenzoyloxy-5a-hydroxy-
2/?-(3«-hydroxy-3-(2-indanyl)-1 -trans-propen-1 -yl)-cyclopent-Lv-yl]-essigsäure-}>-lakton
(4) und eine Fraktion mit l,/9g (26,6% Ausbeute) 2-[3*-p-Phenylbenzoyloxy-5a-hydroxy-2/?-(3j9-hydroxy-3-(2-indanyl)-1
-trans-propen-1 -yl)-cyclopent-1 «-yl]-essigsäure-)'-lakton
(5) aufgefangen.
Das IR-Spektrum (Chloroform) beider Produkte
zeigt starke Absorption bei 1770 cm-1 (Laktoncarbonylgruppe) und 1705 cm-' (Estercarbonylgruppe)
und mittlere Absorption bei 970cm-' (trans-Doppelbindung).
Weitere Verbindungen der Formel 4
O >-< O >—CO--
HO
(CH,)„A
IR-Daten (cm-')
| 1-Adamantyl | 1 | LP | A |
| 1-Adamantyl | 1 | MP | A |
| 1-Adamantyl | 2 | LP | B |
| 1-Adamantyl | 2 | MP | B |
185-187
Öl
Öl
Ö!
Öl
Öl
Ö!
1775, 1715,975
1775, 1715,975
1775, 1715,970
1775, 1715,970
") Dünnschichtchromatograph. Mobilität: LP = weniger polar,
: MP = stärker polar.
b) Lösungsmittelsystem bei der säulenchromatographischen Epimerentrennung:
A) Äther/Cyclohexan 9:1, B) Äther.
Präparat V
2-[3.\.5.\-Dihydroxy-2;?-3.\-hydroxy-3-(2-indanv!)-(1
-trans-propen-1 -yl)-cyelopent-1 \-y!]-essigsäurt-
v-lakton
[Formel 6: A = 2-Indanyl: /7= 0]
[Formel 6: A = 2-Indanyl: /7= 0]
tin heterogenes Gemisch aus 2,21 g (4.46 Millimol) 2-[3A-p-Phenylbenzoyloxy-5.\-hydroxy-2/3-(3.\-hydroxy-3-(2-indanyl)-trans-1
-propen-1 -yl)-cyclopentiA-yl]-essigsäure-j'-Iakton
[Formel 4: A = 2-Indanyl: n = 0] (vgl. Präparat 3). 40 ml trockenen Tetrahydrofurans.
40 ml absolutem Methanol und 0.61 g feinteiligem wasserfreiem Kaliumcarbonat wird bei Raumtemperatur
1 Stunde gerührt und dann auf 0cC abgekühlt.
Der abgekühlten Lösung werden 4.46 mi ln-wäßrige Salzsäure zugegeben. Dann wird noch 10 Minuten bei
00C gerührt; danach werden 75 ml Wasser zugegeben,
wobei sich das Methyl-p-phenylber.zoat abscheidet, das abfiltriert wird. Das Filtrat wird auf einem Rotationsverdampfer
eingeengt und dann 3 χ mit Äthylacetat extrahiert, die vereinigten Extrakte werden über
Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt und ergeben 924 mg (66%) 2-[3A.5.vDihydroxy-2/?-(3.\-hy-
droxy-3-(2-indanyl)-1-trans-propen-l-yl)-cyclopentlÄ-ylJ-essigsäure-j'-lakton.
in Form einer viskosen öligen Substanz.
Das IR-Spektrum in Chloroform zeigt starke Absorption bei 1770 cm1 für die Laktoncarbonylgruppe
und mittlere Absorption bei 970 cm ' für die trans-Doppelbindung.
Weitere Verbindungen der Formel d
O
O
HO
ICHiA
HOH
IRDaten
(cm-i)
(cm-i)
| 2-Indanyl | 0 | MP | Öl | 1770.970 |
| 1-Adamantyl | 1 | LP | Öl | 1770.975 |
| 1-Adamantyl | I | MP | Öl | 1770.975 |
| 1-Adamantyl | 2 | LP | Öl | 1775.975 |
| 1-Adamantyl | 2 | MP | Öl | 1775.975 |
a) Dünnschichtchromatographische Mobilität des Ester-Alkohols:
LP = weniger polar. MP = stärker polar.
Präparat 5
2-[5«-Hydroxy-3«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2/?-(3<x-[tetrahydropyran-2-yloxy]-3-(2-indanyl)-1
-transpropen- 1 -yl)-cyclpent-1 <x-y!]-essigsäure-y-lakton W)
[Formel 7; A = 2-Indanyl; /7 = 0]
Zu einer Lösung von 0,924 g (2,94 Millimol) 2-[3«,5«-Dihydroxy-20-(3«-hydroxy-3-(2-indanyl)- „-,
1 -trans-propen-1 -y^-cyclopent-1 «-ylj-essigsäure-y-lakton
[Formel 6; A = 2-Indanyl; n = 0] (vgl. Präparat 4) in 49 ml wasserfreiem Methvlenchlorid und 0.8fi ml 2 ?-
Dihydropyran in trockener Stickstoffatmosphäre wer den bei 0:C wenige Kristalle p-ToluoIsulfonsäure
monohvdrat zugegeben. Nach ISminütigem Rührei wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Äther vereinig1
die Ätherlösung wird mit 15 ml gesättigter Natrium bicarbonatlösung und mit 15 ml gesättigter Natrium
chloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat ge trocknet und eingeengt, wobei 1.38 g (97.8%) rohe
2-[5 λ- Hydroxy-3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2^-
(3.\-[tetrahydropyran-2-yloxy]-3-(2-indanyl)-l-transpropen-1
-y l)-cyclopent-1 Λ-ylj-essigsäure-v-lakton
[Formel 7: A = 2-Indanyl: /7 = 0] erhalten werden
welches ohne weitere Reinigung weiterverwendet wird.
Das IR-Spektrum des Produktes in Chloroform zeig
eine starke Absorption bei 1755 cm-' für die Lakton carbonylgruppe und eine mittlere Absorption be
965 cm -' für die trans-Doppelbindung.
Weitere Verbindungen der Formel 7
CH-LA
THPO
H OTHP
2-Indanyl
1-Adamantyl
1-Adamantyl
1-Adamantyl
1-Adamantyl
| a) | IR-Datcn |
| (cm-1) | |
| MP | 1765,970 |
| LP | 1770.970 |
| MP | 1770.970 |
| LP | 1775.975 |
| MP | 1775.975 |
') Dünmchichtchromatographische Mobilität des Ester-Alkohols:
I.P = weniger polar. MP = stärker polar.
Präparat 6
2-[5--»-Hydroxy-3i\-(tetrahydropyran-2-yloxy)-20-(3rt-[tetrahydropyran-2-yloxy]-3-(2-indanyl)-l
-transpropen- 1 -yl)-cyclopent-1 A-ylj-acetaldehyd-j'-halbacetal
[Formel 8; A = 2-Indanyl; n = 0]
Eine Lösung von 1,39 g (2,9 Millimol) 2-[5a-Hydroxy-3«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2jS-(3*-[tetrahydropyran-2-yloxy]-3-(2-indanyl)-1
-trans-propen-1 -yl)-cyclopent-la-yl]-essigsäure-y-lakton
[Formel 7; A = 2-Indanyl; /7=0] (vgl. Präparat 5) in 20 ml trockenem Toluol wird in trockener Stickstoffatmosphäre
auf -78°C abgekühlt. Zu der kalten Lösung werden 4,2 ml 20%iges Diisobutylaluminiumhydrid
in η-Hexan mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, daß die Innentemperatur nie über -65CC
ansteigt (15 Minuten). Nach weiterem !/2stündigem Rühren bei -78°C wird wasserfreies Methanol zugegeben,
bis die Gasentwicklung aufhört, dann läßt man das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen,
worauf auf einem Rotationsverdampfer eingeengt wird. Das resultierende öl wird in Methanol aufgeschlämmt,
dann werden die Aluminiumsalze abfiltriert. Beim ρ_!π?πσοη des Filtrais erhält msn das Rohprodukt.
030 118/143
welches an Silikagel (Teilchengröße 0.25 - 0.074 mm) unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat-Gemischen
als Eluierungsmittel Säulenchromatographien wird. Nach Entfernung weniger polarer Verunreinigungen
wird das gewünschte 2-[5*-Hydroxy-3.\-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2;J-(3*-[tetrahydropyran-2-yloxy]-3-(2-
indanyl)-trans-1 -propen-1 -ylj-cyclopent-1 .vylj-acetaldehyd-y-halbacetal
(Formel 8: A = 2-lndanyl: /J = O) in Form eines viskosen Öls. Ausbeute 1.17 g (84.3%) erhalten.
Das IR-Spektrum des gereinigten Produktes in Chloroform zeigt eine mittlere Absorption bei
975 cm-' für die trans-Doppelbindung und keine Carbonvlabsorption.
Weitere Verbindungen der Formel S
OH
THPO
(CH.I.A
H OTHP
IR-Daten
(cm-1)
(cm-1)
| 2-lndanyl | 0 |
| 1-Adamantyl | 1 |
| 1-Adamaniyl | 1 |
| 1-Adamantyl | 2 |
| 1-Adamantyl | 2 |
MP
LP
MP
LP
MP
LP
MP
LP
MP
975
975
975
975
975
975
975
975
975
■') Dünnschichichromatographische Mobilu. Jos
Alkohols: LP = « eniger polar. MP = stärker polar
Alkohols: LP = « eniger polar. MP = stärker polar
Ester-
Präparat 7
9.vHydroxy-l 1 vl5Λ-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15·(2·indanyl)■5-cis-l3-trans-ω-pentanorp.Όstadiensäure
[Formel 9: A = 2-lndanyl: /J = 0; A = COOH]
Zu einer Lösung von 3.21 g (7.24 Millimol) (4-Carbo-
hydroxy-n-buiyl)-tripheny!phosphoniumbromid in
6.0 ml trockenem Dimethylsulfoxid werden in trockener Stickstoffatmosphäre 6,96 ml (14,0 Millimol) einer
2.01-molaren Lösung von Natriummethylsulfinylmethid in Dimethylsulfoxid zugegeben. Zu dieser roten Ylid-Lcsung
wird eine Lösung von 1.16 g (2.41 Millimol)
2-[5x-Hydroxy-3\-(tetrahydropyran-2yloxy)-2^-(3A-[tetrahydropyran-2-vIoxy]-3-(2-indanyl)-l-trans-pro-
pen-1 -yl)-cyciopent-1 .vyl]-acetaldehyd-}>-halb·
acetal [Formel 8: A = 2-lndanyl; n-0] (vgl. Präparat 6) in 2.0 ml trockenem Dimethylsulfoxid im Verlauf von 20 Minuten zugetropft. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen. Die wäßrig-basische Lösung wird mit IO%iger wäßriger Salzsäure auf einen pH-Wert von ca. 3 angesäuert. Die saure Lösung wird 3 χ mit Äthylacetat extrahiert und die organischen Extrakte werden 2 χ mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem festen Rückstand eingeengt. Dieser Rückstand wird mit Äther verrieben und filtriert und das Filtrat eingeengt. Man erhält !.99g (>100%) 9\-H\drox\-l 1 \.15\-bis-(tetra-
acetal [Formel 8: A = 2-lndanyl; n-0] (vgl. Präparat 6) in 2.0 ml trockenem Dimethylsulfoxid im Verlauf von 20 Minuten zugetropft. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen. Die wäßrig-basische Lösung wird mit IO%iger wäßriger Salzsäure auf einen pH-Wert von ca. 3 angesäuert. Die saure Lösung wird 3 χ mit Äthylacetat extrahiert und die organischen Extrakte werden 2 χ mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem festen Rückstand eingeengt. Dieser Rückstand wird mit Äther verrieben und filtriert und das Filtrat eingeengt. Man erhält !.99g (>100%) 9\-H\drox\-l 1 \.15\-bis-(tetra-
hydropyran-2-yloxy)-15-(2-indanyi/-5-cis-13-trans-ω-pentanorprostadiensäure
(Formel 9: A = 2-Indanyl: /J=O: X = COOH). die ohne Reinigung im Beispiel 1
weiterverwendet werden.
Das IR-Spektrum des gereinigten Produktes in Chloroform zeigt eine starke Absorption bei 1710 cm-'
für die Säurecarbonylgruppe und eine mittlere Absorption bei 970 cm -' für die trans-Doppelbindung.
Weitere Verbindungen der Formel 9 OH
THPO
CO.H
(C H:)„ A
OTHP
IR-Daten
(cm-·)
2-lndanyl
1-Adamantyl
1-Adamaniyl
1-Adamantyl
1-Adamantyl
MP LP MP LP MP
1705,970 1700,970 1700,970 1710,970 1710.970
a) Dünnschichtchromatographische Mobilität des Ester-Alkohols:
LP = weniger polar. MP = stärker polar.
Präparat 8
9-Oxo-l l.vl5.\-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)·
15-(2-indanyl)-5-cis-13-trans-oj-pentanorprostadien-
säure
[Formel 10; A = 2-lndanyl; n = 0: X = COOH]
Zu einer auf -10:C abgekühlten Lösung von 1,32 g
(2,34 Millimol) 9A-Hydroxy-ll vl5*-bis-(tetrahydrop>
ran-2-yloxy)-15-(2-indanyl)-5-cis-13-trans-o)-pentanorprostadiensäure
(Formel 9; A = 2-Indanyl; /J = O; X = COOH) in 15 ml Aceton werden unter Stickstoff
1.17 ml Jones-Reagens (CrOj/HjSOa) zugetropft. Nach
15 Minuten bei -10=C werden 1,17 ml 2-Propanol
zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird noch 5 Minuten gerührt, dann mit Äthylacetat vereinigt, 2 χ
mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 1,11 g (84.2%) 9-Oxo-l 1λ,15λ-
bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(2-indanyl)-5-cis-13-trans-oi-pentanorprostadiensäure
(Formel 10; A = 2-Indanyl; n = 0; X = COOH) erhalten werden, die ohne Reinigung weiterverwendet wird.
Präparat 9
2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-9*-hydroxy-1
l.\,15*-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(2-indanyl)-
5-cis-13-trans-a>-pentanorprostadien
[Formel 9; A = 2-lndanyl; n = 0; X = 5-Tetrazolyl]
Zu einer Lösung von 4,56 Millimol [4-(Tetrazol-5-yl)-n-butyl]-triphenylphosphoniumbromid
in 5,0 ml trockenem Dimethylsulfoxid werden in trockener Stickstoffatmosphäre 4,50 ml (8,62 Millimol) einer 1,9-molaren
Lösung von Natriummeihylsulfinylmethid in Dimethylsulfoxid
zugegeben. Zu dieser roten Ylid-Lösung wird eine Lösung von 735 mg (1,52 Millimol) 2-[5A-Hydroxy-
3*-(ietrahydropyran-2-y!uxy)-2/3-(3*-[tetrahydropyran-2-yIoxy]-3-(2-indanyl)-1 -trans-propen-1 -yl)-cyclopentlA-ylj-acetaldehyd-y-halbacetal (Formel 8; A = 2-Indanyl; n=0) in 6.0 ml trockenem Dimethylsulfoxid
zugetropft. Nach 1-stündigem weiterem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in
Eiswasser gegossen. Die wäßrig-basische Lösung wird mit 10%iger wäßriger Salzsäure auf einen pH-Wert
von etwa 3 angesäuert, dann wird die saure Lösung 3 χ mit Äthylacetat extrahiert, die vereinigten organischen
Extrakte werden 1 χ mit 10 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein
fester Rückstand erhalten wird. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Silikagel (Teilchengröße 0,25 — 0,074 mm) unter Verwendung von Gemischen aus Chloroform und Äthylacetat als Eluiermittel gereinigt.
Das IR-Spektrum in Chloroform zeigt eine mittlere
Absorption bei 970 cm -' für die trans-Doppelbinduig.
Präparat 10
2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-y[)-9-oxo-
lla,15Äj3-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(2-indanyl)-
5-cis-13-trans-cü-pentanorprostadien
[Cij-Epimerengemisch]
(Formel 10; A = 2-Indanyl; n = 0; X = 5-Tetrazolyl);
jedoch Gemisch der 15-Epimeren
THPO
N — N
Ν —Ν
OTHP H
0,62 Millimol 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yn-9«-hydroxy-11 λ,Ι 5*,/?-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-
15-(2-indanyl)-5-cis-13-trans-ci)-pentanorprostadien
(Formel 9; A = 2-Indanyl; /7=0, X = 5-tetrazolyl); jedoch
Gemisch der 15-Epimeren in 15 ml Aceton werden in Stickstoff atmosphäre 0,31 ml Jones-Reagens zugetropft. Nach 15 Minuten bei -10°C erfolgt Zusatz von
0,31 ml 2-Propanol, dann wird das Reaktionsgemisch noch 5 Minuten gerührt und dann mit Äthylacetat
vereinigt, 2 χ mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei das
2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-9-oxo-ll*,15«,/?-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(2-indanyl)-5-cis-13-trans-ω-pentanorprostadien (Formel 10; A = 2-Indanyl; n=0;
X = 5-Tetrazolyl); jedoch Gemisch der 15-Epimeren, in einer Ausbeute von 91% erhalten wird. Das Produkt
wird ohne Reinigung in Beispiel 8 weiterverwendet.
Präparat 11
Dimethyl-2-oxo-3-(2-indanyl)-propylphosphonat
(Formel2;A = 2-lndanyl;n=l)
Eine Lösung von 20,4 g (164 Millimol) Dimethylmethylphosphonat in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran wird in trockener Stickstoffatmosphäre auf
-78'- C abgekühlt. Unter Rühren werden der Phosphonatlösung 82,6 ml 2,25-molares n-Butyllithium
in Hexanlösung im Verlauf von 20 Minuten mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, daß die Reaktionstemperatur nie über -650C ansteigt Nach weiterem 5minütigem Rühren bei -78°C werden 14,0 g (73,5 Millimo!)
(2-Indanyl)-essigsäuremethyIester mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, daß die Temperatur unterhalb -70° C bleibt (20 Minuten). Nach 1 Stunde bei
— 78° C läßt man das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen, dann wird mit 20 ml Essigsäure
neutralisiert und auf einem Rotationsverdampfer unter Bildung eines weißen Gels eingeengt Das gelartige
ίο Material wird in 50 ml Wasser aufgenommen, die
wäßrige Phase wird 4 χ mit je 75 ml Methylenchlorid extrahiert, die organischen Extrakte werden mit 75 ml
Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und (Wasserstrahlpumpe) unter Bildung eines rohen
Rückstandes eingeengt, der nach der Destillation das Dimethyl-2-oxo-3-(2-indanyl)-propylphosphonat (Formel 2; A = 2-Indanyl; n= 1) ergibt.
Das Produkt dieser Reaktion ist das Ausgangsmaterial zur Synthese der 16-(2-Indanyl)-o)-tetra-
:o norprostaglandine-Fz, und -E2 über Verfahrensstufen,
die analog zu denjenigen der Präparate 2-10 sind Weilere zur Synthese von erfindungsgemäßen 17-substituierten-w-Trisnorprostaglandin-Analogen erforderliche Vorprodukte werden analog hergestellt.
Präparat 12
Dimethyl-2-oxo-2-[2-(l,2,3,4-tetrahydronapl;thyl)J-äthylphosphonat
"' [Formel 2; A = 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl; n = 0]
Eine Lösung von 20,4 g (164 Millimol) Dimethylmethylphosphonat in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran wird in trockener Stickstoffatmosphäre auf
j; -78°C abgekühlt. Unter Rühren werden zur
Phosphonatlösung 82,6 ml 2,25-molares n-Butyilithium in Hexanlösung im Verlauf von 20 Minuten mit solcher
Geschwindigkeit zugetropft, daß die Reaktionstemperatur nie über —65° C ansteigt. Nach weiterem
■><> 5minütigem Rühren bei -78°C werden 14,0g
(73,5 Millimol) Methyl-2-(l,2,3,4-tetrahydronaphthylcarboxylat; mit solcher Geschwindigkeit zugetropft,
daß die Reaktionstemperatur unter — 70cC bleibt
(20 Minuten). Nach einer Stunde bei -78°C läßt man
j das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen, dann wird mit 20 ml Essigsäure neutralisiert
und auf einem Rotationsverdampfer eingedampft, wobei man ein weißes Gel erhält. Das gelartige
Produkt wird in 50 ml Wasser aufgenommen, die
ίο wäßrige Phase wird 4 χ mit je 75 ml Methylenchlorid
extrahiert, die vereinigten Extrakte werden mit 75 ml Wasser rückgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt (Wasserstrahlpumpe), wobei man
einen rohen Rückstand erhält, der bei der Destillation
-,=, das Dimethyl-2-oxo-2-[2-(l,2,3,4-tetrahydronaphthyl)]-äthylphosphonat (Formel 2; A = l,2,3,4-Tetrahydronaphthyl; η=0) ergibt.
Das Produkt der obigen Reaktion stellt das Ausgangsmaterial zur Synthese der 15-[2-(l,2,3,4-Tetra-
Wi hydronaphthyl)]-Gj-pentanorprostaglandine-E2 und -F2,
dar.
Präparat 13
Dimethyl-2-oxo-2-[2-(R-1,2,3,4-tetrahydronaphthyl)]-äthylphosphonat
Eine Lösung von 20,4 g (164 Millimol) Dimethylmethylphosphonat in 200 ml trockenem Tetrahydro-
furan wird in trockener Stickstoffatmosphäre auf -78° C abgekühlt. Unter Rühren werden der
Phosphonatiösung 82,6 ml 2,25-mciares n-Butyllithium
in Hexanlösung im Verlauf von 20 Minuten mit solcher Geschwindigkeit zugetropft daß die Reaktionstemperatur nie über -65° C ansteigt. Nach weiterem 5-minütigem
Rühren bei -78° C werden 14,0 g (73,5 Millimol) Methyl-2-(R-1.2,3.4-tetrahydronaphthylcarboxylat)
mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, daß die Reaktionstemperatur unterhalb — 70=C bleibt
(20 Minuten). Nach 1 Stunde bei -78° C läßt man das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen,
dann wird mit 20 ml Essigsäure neutralisiert und auf einem Rotationsverdampfer eingeengt, wobei man ein
weißes Gel erhält. Das gelartige Produkt wird in 50 ml Wasser aufgenommen, die wäßrige Phase wird
4 χ mit je 75 ml Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Extrakte werden mit 75 "il Wasser rückgewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt (Wasserstrahlpumpe) unter Bildung eines
rohen Rückstandes, der nach Reinigung durch Säulenchromatographie das Dimethyl-2-oxo-2-[2-(R-1.2,3,4-tetrahydronaphthyl)]-äthylphosphonat
ergibt.
Das Produkt der obigen Reaktion stellt das Ausgangsmaterial zur Synthese der 15-[2-(R-l,2,3,4-Tetrahydronaphthyl)]-ü)-pentanorprostaglandhe-F2x
und -E: dar. Weitere zur Synthese der erfinduntsgemäßen 16-
und 17-substituierten Prostaglandin-Analoga erforderliche Vorprodukte werden in gleicher Weise aus den
entsprechenden Methylestern dargestellt.
Präparat 14
Dimethyl-2-oxo-[2-(S-1.2.3.4-tetrahydronaphthyl)]-äthylphosphonat
Eine Lösung von 20,4 g (164 Millimol) Dimethylmethylphosphonat
in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran wird in trockener Stickstoffatmosphäre auf -78°C abgekühlt. Unter Rühren werden dieser
Phosphonatiösung 82,6 ml 2,25-molares n-Butyllithium in Hexaniösung im Verlauf von 20 Minuten mit solcher
Geschwindigkeit zugetropft, daß die Reaktionstemperatur nie über —65° C ansteigt. Nach weiterem 5-minütigem
Rühren bei - 780C werden 14,0 g (73,5 Millimol)
Methyl-2-(S-l,2,3,4-tetrahydronaphthylcarboxylat) mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, daß die
Reaktionstemperatur unterhalb -70°C bleibt (20 Mi-Weitere Verbindungen der Formel
OH
OH
HO
nuten). Nach 1 Stunde bei —78"C läßt man das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmer,
dann wird mit 20 ml Essigsäure neutralisiert und auf einem Rotationsverdampfer eingeengt, wobei man ein
weißes Gel erhält. Das gelartige Material wird in 50 ml Wasser aufgenommen, die wäßrige Phase wird
4 χ mit je 75 ml Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Extrakte werden mit 75 ml Wasser
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Bildung eines rohen Rückstandes eingeengt (Wasserstrahlpumpe),
der nach Reinigung durch Säulenchromatographie das Dimethy!-2-oxo-2-[2-(S-l,2,3,4-tetrahydronaphthyl)]-äthylphosphat
ergibt.
Das Produkt obiger Reaktion ist das Ausgangsmaterial zur Synthese der 15-[2-(S-1.2.3.4-tetrahydronaphthyOj-tü-pentanorprostaglandine-F;,
und -E:.
Weitere zur Synthese der erfindungsgemäßen 16-
und 17-substituierten Prostaglandin-Analoga erforderliche
Vorprodukte werden in gleicher Weise aus den entsprechenden Methylestern hergestellt.
9a.l 1 A.l 5ft-Trihydroxy-15-(2-indanyl)-5-cis-13 trans-ω-pentanorprostadiensäure
[Formel 12; A = 2-Indanyl:/7 = 0; X = COOH]
Eine Lösung von 602 mg 9a-Hydroxy-l la,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(2-indanyl)-5-cis-13-trans-ω-pentanorprostadiensäure
(vgl. Präparat 7) in 10 ml eines 65 : 35-Gemisches aus Eisessig und Wasser wird in
Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt und dann auf einem Trommelverdampfer eingeengt.
Das resultierende rohe öl wird durch Säulenchromatographie an Silikagel (Teilchengröße
0,15 — 0,76 m.n) unter Verwendung von Gemischen aus Chloroform und Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt.
Nach Eluierung der weniger polaren Verunreinigungen erhält man die 9A,ll«.15a-Trihydroxy-15-(2-indanyl)-5-cis-13-trans-o)-pentanorprostadiensäure
in Form eines weißen Feststoffes vom Schmelzpunkt 114- 115eC[(aus Äthylacetat. Ausbeute 156 mg (39%)].
Das IR-Spektrum (in Kaliumbromid) zeigt eine starke Absorption bei 5,77 μ für die Säurecarbonylgruppe
und eine mittlere Absorption bei 10,25 μ für die
trans-Doppelbindung.
Nachfolgende Verbindungen wurden auf analoge Weise erhalten.
FCC)
IRDaten (cm"1)
| 2-Indanyl | 0 | MP | Öl | 1712.975 (CHCl)) |
| 1-Adamantyl | 1 | LP | 135.5-135 | 5.84. 10,25 μ (KBr) |
| 1-Adamantyl | 1 | MP | Ol | 1710. 970(CHCI)) |
| 1-Adamantyl | 2 | LP | 167.5-168 | 5.84. 10,25 μ (KBr) |
| 1-Adamantyl | 2 | MP | Öl | 5.84. 10.25 μ (CHCI) |
a) Dünnschichtchromatographische Mobilität des lis'er-Alkohols: LP = weniger polar. MP =
stärker polar. Die weniger polaren Verbindungen sind die 15/J-lsomeren. die stärker polaren die
15alsomeren.
9-Oxo-11 a,15(v-dihydroxy-15-(2-indanyl)-5-cis-13-trans-w-pentanorprostadiensäure
[Formel 11; A = 2-Indanyl: n = 0; X =COOH]
Eine Lösung von 1,11g 9-Oxo-11a,15«-bis (tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(2-indanyl)-5-cis-13-trans-ω-pentanorprostadiensäure
(vgl. Präparat 8) in 15 ml eines 65 :35-Gemisches aus Eisessig und Wasser wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff 18 Stunden
gerührt und dann auf einem Rotationsverdampfer eingeengt. Das resultierende rohe öl wird durch
Säulenchromatographie an Silikagel, Teilchengröße 0,15-0,74 mm) unter Verwendung von Chloroform/
Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Nach Eluierung der weniger polaren Verunreinigungen wird
die 9-Oxo-l l<x,15<x-dihydroxy-15-(2-indanyl)-5-cis-
13-trans-co-pentanorprostadiensäure in Form eines
weißen Feststoffs vom Schmelzpunkt 110- 112°C (aus
Äthylacetat: Hexan) in einer Ausbeute von 288 mg (37%) erhalten.
Das IR-Spektrum in Kaliumbromid zeigt starke Absorptionen bei 5,68 μ für die Ketocarbonylgruppe und
bei 5,84 μ für die Säurecarbonylgruppe, mittlere
Absorption bei 10,25 μ fürdie trans-Doppelbindung.
Nachfolgende Verbindungen wurden in analogs Weise erhalten.
Weitere Verbindungen der Formel 11
O
O
HO
CO2H
OH
Hca)
IR-Daten
(cm-1)
(cm-1)
2-Indanyl 0 MP öl 1740,1710,970
1-Adamantyl 1 LP öl 1735,1710,970
1-Adamantyl 1 MP öl 1735,1710,970
1-Adamantyl 2 LP öl 1735,1700,970
1-Adamantyl 2 MP öl 1735,1710,970
a) Dünnschichtchromatographische Mobilität des Ester
Alkohols: LP = weniger polar, MP = stärker polar.
Beispiel 3
p-Biphenyl-9-oxo-l li7,l5fl-dihydroxy-15-(2-indanyl)-5-cis-13-trans-(i;-pentanorprostadienoat
p-Biphenyl-9-oxo-l li7,l5fl-dihydroxy-15-(2-indanyl)-5-cis-13-trans-(i;-pentanorprostadienoat
Formel 11; A = 2-Indanyl; η = 0; X=COO-
Zu einem Gemisch aus 60 mg (0,15 Millimol) 9-Oxo-
11 α,15«-dihydroxy-15-(2-indanyl)-5-cis-13-trans-ω-pentanorprostadiensäure
(vgl. Beispiel 2) und 255 mg (1,5 Millimol) p-Phenylphenol in 6 ml trockenem Methylenchlorid
werden 1,65 ml einer 0,1-molaren Lösung von Dicyclohexylcarbodiimid in Methylenchlorid zugegeben.
Das Gemisch wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff 16 Stunden gerührt und dann eingeengt. Der
feste Rückstand wird an Silikagel (Teilchengröße 0,25 — 0,074 mm) chromatographisch gereinigt, wobei
man Gemische aus Chloroform und Äthylacetat als Eluierungsmittel verwendet. Nach Entfernung der
weniger polaren Verunreinigungen wird das feste
p-Biphenyl-9-oxo-11 a.l 5a-dihydroxy-15-(2-indanyl)-cis-5-trans-13-w-pentanorprostadienoat
aufgefangen, welches bei 103 —104,5cC schmilzt (aus Methylenchlorid
: Hexan), Ausbeute 43 mg.
Das IR-Spektrum des Produktes in Kaliumbromid zeigt starke Absorptionen bei 5,65 μ für die Ketocarbonylgruppe
und bei 5,70 μ für die Estercarbonylgruppe, mittlere Absorption bei 10,35 μ für die trans-Doppelbindung.
p-Biphenyl-9-oxo-11 α, 15/l-dihydroxy-15-(2-indanyl)-5-cis-1
S-trans-cü-pentanorprostadienoat
[15/Msomeres der Verbindung gemäß Beispiel 3]
Zu einem Gemisch aus 60 mg (0,15 Millimol) 9-Oxo-
11 «,15/?-dihydroxy-l 5-(2-indanyl)-5-cis- 13-trans-ω-pentanorprostadiensäure
und 255 mg (1,5 Millimol) p-Phenylphenol in 6 ml trockenem Methylenchlorid werden 1,65 ml einer 0,1 molaren Lösung von Dicyclohexylcarbodiimid
in Methylenchlorid zugegeben. Da; Gemisch wird unter Stickstoff 16 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt und dann eingeengt. Die Reinigung des festen Rückstandes erfolgt chromatographisch mil
Silikagel (Teilchengröße 0,25—0,074 mm) unter Verwendung von Gemischen aus Chloroform und Äthylacetat
als Eluierungsmittel. Nach Entfernung weniger polarer Verunreinigungen werden 34 mg festes p-Bisphenyl-9-oxo-11
α,15/?-dihydroxy-15-(2-indanyl)-5-cis-13-trans-o)-pentanorprostadienoat
vom Schmelzpunkt 98—100°C (aus Methylenchlorid : Hexan) erhalten.
Das IR-Spektrum in Kaliumbromid zeigt starke Absorptionen bei 5,66 μ für die Ketoncarbonylgruppe und
bei 5,77 μ für die Estercarbonylgruppe und eine mittlere Absorption bei 10,35 μ für die trans-Doppelbin-
5n dung.
p-Biphenyl-9a,l 1 «,15Ä-trihydroxy-15-(2-indanyl)-
5-cis-13-trans-cu-pentanorprostadienoat
[Formel 12; A = 2-Indanyl; n= 0; X=COOC6H4-P-C6H5]
[Formel 12; A = 2-Indanyl; n= 0; X=COOC6H4-P-C6H5]
Zu einem Gemisch aus 60 mg (0,15 Millimol) 9(X711 Ä,l 5«-Trihydroxy-15-(2-indanyl)-5-cis-13-trans-ω-pentanorprostadiensäure
(vgl. Beispiel l)und 255 mg (1,5 Millimol) p-Phenylphenol in 6 ml trockenem Methylenchlorid
werden 1,65 ml einer O.lmolaren Lösung von Dicyclohexylcarbodiimid in Methylenchlorid zugegeben.
Das Gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt und dann eingeengt Die
Reinigung des festen Rückstandes erfolgt chromatographisch an Silikagel (Teilchengröße 0,25—0,074 mm)
unter Verwendung von Gemischen aus Chloroform und Äthylacetat als Eluierungsmittel. Nach Entfernung der
weniger polaren Verunreinigungen erhält man 41 mg festes p-Biphenyl-9Ä,l l*,15«-trihydroxy-15-(2-indanyl)-5-cis-13-trans-(o-pentanorprostadienoat,
welches bei 134—135°C schmilzt (aus Methylenchlorid : Hexan).
Das IR-Spektrum des Produktes in Kaliumbromid zeigt eine starke Absorption bei 5,68 μ für die Estercarbonylgruppe
und eine mittlere Absorption bei 10,35 μ für die trans-Doppelbindung.
p-Biphenyl-9«,11«,15/?-trihydroxy-15-(2-indanyl)-5-cis-13-irans-oj-pentanorprostadienoat
[15/3-Isomeres der Verbindung des Beispiels 5] ''
Zu einem Gemisch aus 60 mg (0,15 Millimol) 9ä,! !Ä,!5Ä-Trihvdroxv'-!5-'2-ind3nl'!*-5-cis-!3-trar!S-ω-pentanorprostadiensäure
und 255 mg (1,5 Millimol) p-Phenylphenol in 6 ml trockenem Methylenchlorid >n
werden 1,65 ml einer O.lmolaren Lösung von Dicyclohexylcarbodiimid
in Methylenchlorid zugegeben. Das Gemisch wird unter Stickstoff 16 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt und dann eingeengt. Die Reinigung des festen Rückstandes erfolgt chromatographisch an r.
Silikagel (Teilchengröße 0,25-0,074 mm) unter Verwendung von Gemischen aus Chloroform und Äthylacetat
als Eluierungsmittel. Nach Entfernung weniger polarer Verunreinigungen wird das feste p-Biphenyl-
9a, 1 1 a,l 5/J-trihydroxy-15-(2-indanyl)-5-cis-13-transoi-pentanorprostadienoat
vom Schmelzpunkt 98 — 1000C (aus Methyienchlorid : Hexan) in einer Ausbeute
von 40 mg erhalten.
Das IR-Spektrum in Kaliumbromid zeigt eine starke Absorption bei 5,65 μ für die Estercarbonylgruppe und
eine mittlere Absorption bei 10,20 μ für die trans-Doppelbindung.
2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-9«,11a,15a,/?-tri-
hydroxy-15-(2-indanyl)-5-cis-13-trans-uj-pentanor-
prostadien [Cis-Epimerengemischl
[Forme! 12; A=2-!ndanyi; /? = 0; X = 5-Tetrazolyl;
jedoch Gemisch der 15-Epimeren]
jedoch Gemisch der 15-Epimeren]
OH
HO
OH
Eine Lösung von ca. 500 mg 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-9
<x-hydroxy-11«,] 5«JJ-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(2-indanyI)-5-cis-13-trans-(B-pentanorprostadien
in 10 ml eines 65:35-Gemisches aus Eisessig und Wasser wird bei Raumtemperatur in Stickstoffatmosphäre
18 Stunden gerührt und dann durch Rotationsverdampfung eingeengt Das resultierende rohe
öl wird chromatographisch an Silikage! (Teilchengröße 0,15—0,074 mm) unter Verwendung von Gemisch aus
Chloroform und Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt Nach Eluierung der weniger polaren Verunreinigungen
wird die gewünschte Verbindung in einer Ausbeute von 67%; Schmelzpunkt = 125—126°C. Das
b0
b5 IR-Spektrum in KBr zeigt eine mittlere Absorption bei
10,25 μ.
2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-9-oxo-11 λ, 15a,j3-dihy-
droxy-15-(2-indanyl)-cis-5-trans-13-w-pentanor-
prostadien [Cn-Epimerengemisch]
[Formel 11; A = 2-Indanyl; /7 = 0; X = 5-Tetrazolyl;
jedoch Gemisch der 15-Epime-en]
jedoch Gemisch der 15-Epime-en]
Ν —Ν
HO
Eine Lösung von 370 mg 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-9-oxo-ll«,15«-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(2-indanyl)-5-cis-13-trans-(j-pentanorprostadien
(vgl. Präparat 10) in 10 ml eines 65 :35-Gemisches aus Eisessig und Wasser wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt und dann durch Rotationsverdampfung eingeengt. Das resultierende rohe öl wird durch Säulenchromatographie an Silikagel (Teilchengröße 0,15—0,074 mm) unter Verwendung von Gemischen aus Chloroform und Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Nach Eluierung der weniger polaren Verunreinigungen wird das 2-Descarboxy-
(vgl. Präparat 10) in 10 ml eines 65 :35-Gemisches aus Eisessig und Wasser wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt und dann durch Rotationsverdampfung eingeengt. Das resultierende rohe öl wird durch Säulenchromatographie an Silikagel (Teilchengröße 0,15—0,074 mm) unter Verwendung von Gemischen aus Chloroform und Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Nach Eluierung der weniger polaren Verunreinigungen wird das 2-Descarboxy-
2-(tetrazol-5-yl)-9-oxo-lla,l5a,jJ-dihydroxy-15-(2-indany!)-5-cis-!3-trans-fc)-pentanorprostadien
in Form eines viskosen Öls in einer Ausbeute von 21,5% erhalten.
Das IR-Spektrum in Chloroform zeigt starke Absorptionen
bei 1740 cm1 für die Ketocarbonylgruppe und bei 970 cm1 für die trans-Doppelbindung.
16-(l-Adamantyl)-ü)-tetranorprostaglandin-F2.,
[Formel 12; A = 1-Adamantyl; n=l; X = COOH]
[Formel 12; A = 1-Adamantyl; n=l; X = COOH]
Zu einer in Eis gekühlten Lösung von 100 mg (0,233 Millimol) 16-(l-AdamantyI)-£i)-tetranorprostaglandin-E2
in 10 ml absolutem Methanol wird unter Stickstoff eine eiskalte Lösung von 300 mg Natriumborhydrid in Methanol
zugegeben. Die Lösung wird bei 00C 20 Minuten und dann bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Dann
werden 2,0 ml Wasser zugegeben, und das Methanol wird auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Die
resultierende wäßrige Lösung wird mit 10 ml Äthylacetat überschichtet, mit 10%iger Salzsäure angesäuert
und 4 χ mit je 5 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 5 ml Wasser und
5 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt
Die Reinigung des rohen Rückstandes durch Silikagelchromatographie unter Verwendung von Gemischen
aus Methylenchlorid und Methanol als Eluierungsmittel führt zum 16-(l-Adamantyl)-o>-tetranorprostaglandin-F2.i
(Ausbeute 49 mg) [sowie zu 39 mg 16-(l-Adamantyl)-co-tetranorprostaglandin-F2,,·], die
mit dem in Beispiel 1 beschriebenen identisch sind.
17-(I -Adamantyl)-a>-trisnorprostaglandin-F2„
[Formel 12; A = 1-Adamantyl; n = 2; X=COOH]
[Formel 12; A = 1-Adamantyl; n = 2; X=COOH]
Zu einer eisgekühlten Lösung von 100 mg (0,225 Millimol) 17-(l-Adamantyl)-iü-trisnorprostaglandin-E2
in 10 ml absolutem Methanol wird unter Stickstoff eine eiskalte Lösung von 300 mg Natriumborhydrid in Methanol
zugegeben. Die Lösung wird bei 00C 20 Minuten und dann bei Raumtemperatur I Stunde gerührt. Dann
erfolgt Zusatz von 2,0 ml Wasser, und das Methanol wird auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Die
resultierende wäßrige Lösung wird mit 10 ml Äthylacetat überschichtet, mit 10%iger Salzsäure angesäuert
und 4 χ mit je 5 mi Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 5 ml Wasser und
5 ml gesättigter NalriUiViehiui'lu'iosung gewaschen, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Reinigung des rohen Rückstandes durch
Silikagelchromatographie unter Verwendung von Gemischen aus Methylenchlorid und Methanol als Eluierungsmittel
führt zum 17-(l-Adamantyl)-ü)-trisnorprostaglandin-F2„
(Ausbeute 28 mg) [sowie zu 28 mg 17-(l-Adamantyl)-a>-trisnorprostaglandin-F2;i], die mit
den in Beispiel 1 beschriebenen Verbindungen identisch sind.
Die anderen erfindungsgemäßen 15-epi-Prostaglandine
können analog dem obigen Verfahren in die C,5-Epimeren überführt werden.
Vergleichsversuche
Eine Reihe repräsentativer erfindungsgemäßer PGE2- und PGF2x-Derivate wurde folgenden pharmakologischen
Tests unterworfen, wobei die jeweils strukturell eng verwandten, zugrundeliegenden natürlichen
Prostaglandine PGE2 bzw. PGF21 als Vergleichssubstanzen
dienten, für die eine große Anzahl pharmakologischer und klinischer Studien veröffentlicht sind; so ist
PG F2, ein anerkannt gutes Antifruchtbarkeitsmittel.
A) Ermittlung der spasmolytischen Wirksamkeit am isolierten Uterus von Meerschweinchen: ein Test
auf die Wirksamkeit bei der Fruchtbarkeitskontroiie durch einen den Uterus stimulierenden Mechanismus;
B) Schutz von Meerschweinchen gegenüber einer toxischen Aerosoldosis an Histamin durch Verabreichung
des Wirkstoffs als Aerosol: ein Test auf die bronchiendilatatorische Wirksamkeit;
C) Blutdrucksenkende Wirkung des Wirkstoffs, der an anästhetisierte Hunde verabreicht wird: ein Test
auf die antihypertensive Wirksamkeit;
D) Verursachung einer Diarrhöe bei Mäusen: ein Test auf eine übliche gastro-intestinale Nebenwirkung
von Prostaglandin;
E) Hemmung einer durch Pentagastrin stimulierten Magensäuresekretion: ein Test auf antisekretorische
(Antiulcer-)Wirksamkeit;
F) den Abort herbeiführende Wirksamkeit bei Ratten: ein Test für die Fruchtbarkeitskontrolle durch
einen den Uterus nicht stimulierenden (d. h. luteolytischen) Mechanismus.
Die Ergebnisse dieser Versuche für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in nachfolgender Tabelle
II enthalten; sie werden weiter unten, wobei auf die laufenden Nummern der Tabelle II Bezug genom-.
men wird, einzeln diskutiert, wobei zu berücksichtigen ist, daß Prostaglandine — bezüglich toxischer Men-
gen — in derart geringen therapeutischen Dosen verabreicht werden, daß der Toxizität praktisch keine Bedeutung
mehr zukommt.
Diese Aussage wird durch die in nachfolgender Tabelle I für 3 erfindungsgemäße Verbindungen und eine
Vergleichsverbindung angegebenen Ergebnisse von Versuchen zur Ermittlung der lethalen Dosen LD50 indirekt
gestützt, wobei diese intravenös verabreicht wurden. Bei diesem Verabreichungsweg ist die Absorptionsgeschwindigkeit
selbstverständlich viel größer als bei subkutaner Verabreichung. Die Lethalität ist im vorliegenden
Fall zwar nicht mit der Toxizität direkt gleichzusetzen, da die verhältnismäßig hohen, direkt in
die Vene verabreichten Dosen den schnellen Tod der Versuchstiere höchstwahrscheinlich aufgrund einer
schockartigen Blockierung und nicht einer Intoxikation herbeiführten. Der Grund für die Wahl dieses Verabreichungswegs
war, daß zur Herbeiführung einer iethalen Wirkung auf subkutanem Weg derart hohe Dosen
an der jeweiligen Verbindung erforderlich sind, daß der Test nicht mehr aussagekräftig ist.
Tabelle 1
Lethalität
Lethalität
Verbindung
Lfd. LD50
Nr.*) (i. v_ Maus)
Nr.*) (i. v_ Maus)
PGF2, (Vergleich)
15-[2-((R)-1,2,3,4-Tetra-
hydronaphthyl)]-
cü-pentanor-PGF2x
15-(2-lndanyl)-
15-(2-lndanyl)-
ω-pentanor-PGF:,
15-(2-lndanyl)-ü)-pentanor-
15-(2-lndanyl)-ü)-pentanor-
PG Fix-p-bipheny tester
>100 mg/kg
20-25 mg/kg
20-25 mg/kg
7 100 mg/kg
11 80 mg/kg
11 80 mg/kg
Wenn man aus diesen LDso-Werten. intravenös, und
den zugehörigen EDso-Werten. subkutan, den therapeutischen
Index ermittelt (welcher den »wichtigsten therapeutischen Index« darstellt), so ergibt sich, daß aufgrund
der hierbei erhaltenen hohen Werte (beispielsweise ist für die Verbindung der lfd. Nr. 11 dieser therapeutische
Index 1000) die Verbindungen äußerst wenig toxisch sind.
Die orale Einzeldosis von 15-substituierten ω-Pentanorprostaglandinen
beträgt zur Einleitung des Aborts beim Menschen lediglich etwa 0,1 bis maximal 2C mg,
vgl. Sp. 10.
(1) Die Verbindung 16-Adamantyl-£t)-tetranor-PGE2
ist überraschenderweise ein selektiveres Mittel zur Fruchtbarkeitskontrolle als PGE2 dank ihrer
starken uterusstimulierenden Wirksamkeit und jeweils geringeren bronchiendilatatorischen, blutdrucksenkenden,
antisekretorischen und Diarrhöe-Wirkung.
(2) Die Verbindung lS-Epi-lö-adamantyl-cü-tetranor-PGE2
ist überraschenderweise ebenfalls aus den zuvor unter (1) genannten Gründen ein selektiveres
Mittel zur Fruchtbarkeitskontrolle als PGE2.
(3) 16-Adamantyl-cü-tetranor-PGF2.., ist überraschenderweise
ein selektiveres Mittel zur Fruchtbarkeitskontrolle als PGF^ aufgrund seiner starken
uterusstimulierenden Wirksamkeit und einer jeweils geringeren blutdrucksteigernden und
Diarrhöe-Wirkung.
30
(4) 17-Adamantyl-o;-trisnor-PGF2x ist überraschenderweise
ein selektiveres antisekretorisches Mittel (Antiulcermittel) als PGE2 dank seiner starken
antisekretorischen Wirksamkeit und seiner jeweils verminderten uterusstirnulierenden, bron- ">
chiendilatatorischen und Diarrhöe-Wirkung.
(5) 17-Adamantyl-a)-trisnor-PGF2x ist überraschenderweise
ein selektiveres Mittel zur Fruchtbarkeitskontrolle als PGF2.X aufgrund seiner starken,
einen Abort verursachenden Wirksamkeit und i<> seiner jeweils verminderten uterusstimulierenden,
blutdruckerniedrigenden und Diarrhoe-Wirkung.
(6) 15-(2-Indanyl)-ü)-pentanor-PGF2 ist überraschenderweise
aufgrund seiner stärkeren den Abort π
herbeiführenden Wirkung ein stärkeres und aus den unter (5) genannten Gründen auch selektiveres
Mittel als PGE2, wobei noch seine verminderte bronchiendilatatorische Wirkung hinzukommt.
(7) 15-(2-Indanyl)-it)-pentanor-PGF2, ist überraschenderweise
ein stärkeres und selektiveres Mittel zur Fruchtbarkeitskontrolle als PGF2A dank
seiner stärkeren den Abort herbeiführenden Wirkung und seiner jeweils verminderten uterusstimulierenden
und abführenden Wirkung.
(8) 15-[2((R)-1,2,3,4-Tetrahydronaphthy l)]-w-pentanor-PGE2
ist überraschenderweise ein vielfach stärkeres, selektiveres Mittel zur Fruchtbarkeitskontrolle dank seiner beträchtlich stärkeren, den
Abort herbeiführenden Wirksamkeit und seiner jeweils verminderten bronchiendilatatorischen,
antisekretorischen und abführenden Wirkung.
(9) 15-[2-((R)-l,2,3,4-Tetrahydronaphthyl)]-cü-pentanor-PGF2«
ist überraschenderweise ein vielfach ü stärkeres, selektiveres Mittel zur Fruchtbarkeitskontrolle als PGF2/X dank seiner beträchtlich stärkeren,
den Abort herbeiführenden und stärkeren uterusstimulierenden Wirkung sowie seiner jeweils
geringeren blutdrucksteigernden und abführenden Wirkung.
(10) 15-[2-((S)-1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl)]-ü)-pentanor-PGF2*
ist, dank seiner beträchtlich stärkeren, den Abort herbeiführenden Wirksamkeit und
verminderten abführenden Wirkung, überra- « schenderweise ein vielfach stärkeres, selektiveres
Mittel zur Fruchtbarkeitskontrolle als PGF2*.
(11) Aus den unter (10) genannten Gründen, zu denen
noch eine jeweils verminderte uterusstimulierende und blutdrucksteigernde Wirkung hinzukommen,
ist die Verbindung 15-(2-lndanyl)-w-pentanor-PGF2»-p-biphenylester
überraschenderweise wirksamer und selektiver als PGF2·,.
(12) 15-[2-((S)-1 Ä3,4-Tetrahydronaphthyl)]-w-pentanor-PGE2-p-biphenylester
ist überraschenderweise ein vielfach stärkeres, selektiveres Mittel zur Fruchtbarkeitskontrolle als PGE2, und zwar
aufgrund seiner beträchtlich höheren, den Abort herbeiführenden Wirksamkeit und seiner jeweils
verminderten uterusstimulierenden und abführenden Wirkung.
(13) Auch 2-Decarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-15-(2-indanylJ-iu-pentanor-PGFa,
ist überraschenderweise ein stärkeres und selektiveres Mittel zur Fruchtbarkeitskontrolle
als PGF2* dank seiner stärkeren, den Abort herbeiführenden Wirksamkeit
und seiner jeweils geringeren uterusstimulierenden und abführenden Wirkung.
S3
O X
>> fjrj
S?
ca ο •α C
< α
■α W
a
νά α.
— ι_
~ ο
α. C
Fortsetzung!
F. ( C) lfd. Nr. A
Struktur
lo-Adamantyl-wtetranor-PGF2(,
167-168 3
nicht >20
anwendbar
nicht anwendbar HO
OH
CO2H
17-Adamantyl-fc>trisnor-PGE,
Ol
10
<5
| 17-Adamantyl-r,'- | 133-134 | 5 | 1-3 | nicht | 4,0 (+) | <5 | nicht |
| trisnor-PGFi„ | äfln CHu- | anwend | |||||
| bar | bar |
100
HO
OH
OH
OH
CO2H
CO2H
15-(2-Indanyl)-wpentanor-PGE2
110-112
3-10
25
300
OH
CO2H
Fortsetzung
F. ( C)
lfd.Nr. A
Struktur
15-(2-Indanyl)-<ypentanor-PGF2fl
114-115
3,3
nicht anwendbar
50
nicht 300
anwendbar
OH
CO2H
OH
15-((R)-2-(l,2,3,4-tetrahydronaphthyl))-<y-
pentanor-PGEj
103-104
36
40
1000
CO2H
OH
15-((R)-2-(l,2,3,4-tetrahydronaphthyl))-(y- pentanor-PGE2„
175
nicht anwendbar
40
nicht anwendbar
1000
CO2H
OH
15-((S)-2-( 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl))-<ypentanor-PGE2a
127
10
21
nicht anwendbar
10
nicht anwendbar
1000
CO2H
OH
r-ortsct/uni»
F. ( C)
lfd.Nr. A
Struktur
15-C-lndanyl)-wpentunor-PGFiflp-biphenylester
134-135
nicht 10(+) <10 nicht
anwend- anwend
bar bar
OH
15-((S)-2-(1.2,3,4-tetrahydronaphthyl))-wpentanor-PGF2ap-biphenylester
98-99
7,7
2-Descurboxy-2-(tetra- 125-126 zol-5-yl)-15-(2-indanyl)-w-pentanor-PGFiQ
13
nicht anwendbar
nicht anwendbar
OH
CO CTi U)
OH
(A) Relative Wirksamkeit (PGE2ZPGF20 = 100) bezüglich der spasmogenen Wirkung auf den isolierten Meerschweinchenuterus.
(B) Annähernder prozentualer Schutz durch eine äquimolare Aerosol-Dosis (bezogen auf 100 ,ug/ml PGE2; PGE2 = 100).
(C) Schwellenwert i.v (ug/kg) bezüglich der Wirkung auf den Hundeblutdruck (PGE2 = 0,16 (erniedrigend); PGF20 = 1,0 (erhöhend)].
(D) Relative Wirksamkeit (PGE; = H)Di bezüglich des Hervorrufens von Diarrhöe bei Mäusen.
([') Relative Wirksamkeit (Wirksamkeit x Dauer; PGE3 = 100) bezüglich der Hemmung einer Magensäuresekretion bei Ratten.
((I Relative Wirksamkeit (PGF.,/PGF;,, = 100) bezüglich der einen Abort herbeiführenden Wirkung bei Ratten.
Claims (1)
- Patentansprüche:1. Derivate von »i)-nor-Prostaglandinen-E2 und -F2* der allgemeinen Formel I3. Pharmazeutische Zusammensetzung gekennzeichnet durch eine einen Gehalt an Verbindung gemäß Anspruch 1 neben üblichen Trägerstoffen.
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