JPS5823393B2 - プロスタグランジンルイジカゴウブツ ノ セイゾウホウホウ - Google Patents

プロスタグランジンルイジカゴウブツ ノ セイゾウホウホウ

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JPS5823393B2
JPS5823393B2 JP49028544A JP2854474A JPS5823393B2 JP S5823393 B2 JPS5823393 B2 JP S5823393B2 JP 49028544 A JP49028544 A JP 49028544A JP 2854474 A JP2854474 A JP 2854474A JP S5823393 B2 JPS5823393 B2 JP S5823393B2
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acid
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Ono Pharmaceutical Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はプロスタグランジン類似化合物の新規な製造方
法に関する。
さらに詳しくいえば、本発明はプロスタグランジン（以
下ＰＧと略記する。
）類似化合物、特に炭化水素側鎖の１６位に４員環構造
をもつ種々のＰＧ類の新規な製造方法に関するものであ
る。
プロスタグランジンは動物の各組織に存在し、生体内で
分泌され、極微量で平滑筋、血圧、脂質代謝、血小板凝
集、胃酸分泌抑制等に作用する脂溶性物質として知られ
ている。
したがってプロスタグランジンは降圧利尿剤、血栓治療
剤、気管支拡張剤、胃酸分泌抑制剤、潰瘍治療剤、陣痛
促進および妊娠中絶剤、動脈硬化予防剤として有用であ
る。
天然のプロスタグランジンは式 で示される基本骨格を有し、主要な５員環の構造により
、ＰＧＦ群、ＰＧＦ群、ＰＧＡ群が存在しその構造は次
式の通りである。
これはさらに二重結合の存在する位置によって、ＰＧ−
１群（トランス−Δ１３）、ＰＧ−２群（シス−Δ５、
トランス−Δ１３）、ＰＧ−３群（シス−Δ５、トラン
ス−Δ１３．シスーΔ１７）が存在する。
これらの環構造や二重結合の差異によって生じる種々の
ＰＧはそれぞれ特異的な薬理作用を示す。
また天然には存在しないが、生物学的あるいは化学的に
合成された炭火水素側鎖構造の変化したＰＧで、天然の
ＰＧ同様あるいはそれよりも遥かに優れた薬理作用を示
すものがあることは既によく知られている。
しかしそれらの天然及び合成プロスタグランジンの薬理
作用が多様であるため、その一つの作用に着目すると、
その他の作用が副作用となりうる欠点があるので、本発
明者らは特異的な作用を有するプロスタグランジン類似
化合物を合成するために種々の検討を重ねた。
本発明により得られる最終化合物の特徴はいずれも天然
のＰＧとは異って１６位に４員環をもつ側鎖を有する点
であり、これらの化合物は血圧下降作用を殆んど有しな
いに拘らず胃酸分泌抑制作用と抗潰瘍作用が強力である
ことが見出された。
例えば１６．１６−プロパノ−ＰＧＥ２は、アロバルビ
タール麻酔犬に静注した場合、血圧下降作用は全くなく
、一過性の上昇作用がみとめられたに過ぎない。
しかしウレタン麻酔ラットにおけるペンタガストリン（
２μ９７ｋｇ／ｈｒ）刺激時の胃酸分泌に対する抑制作
用は、ＰＧＥ１の２７０倍であり、現在までに当社でテ
ストしたＰＧ誘導体のなかでは最も強力な活性を示した
。
ライスクール系雄ラットを１９℃の水槽中に６時間浸す
ことにより発生するストレス潰瘍に対しても５０μｇ／
ｋｇの経口投与で６０．２％、１００μ！９／ｋｇでは
８３．５％とＰＧＥ１の２０〜５０倍という強力な抑制
活性を示した。
これらの事により、本発明化合物は血圧下降作用を伴な
わない胃酸分泌抑制剤として、また抗潰瘍剤として特異
性があるため非常に有用である。
なおプロスタグランジンには天然型とラセミ型（天然型
とエナンチオマーの等景況合物）の２種が存在するが、
本発明はそのいずれをも包含するものである。
本発明に従えば、一般式 （Ｒ１は炭素数が１２個以下のアルキル基および置換ア
ルキル基、またはアリール基および置換アリール基を表
わし、Ｒ４は２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラ
ヒドロフラニル基又は１−エトキシエチル基を表わし、
〜ＯＲ’はαまたはβ配置を表わすか、両者の混合物を
表わす）で表わされる脂環式ラクトールに、強塩基の存
在下、４−カルボキシ−ｎ−ブチル−トリフェニルホス
ホニウムプロミドを反応させることにより、一般式 （）ｊｌ 、 Ｒ４および〜ＯＲ４は前記と同じ意味を
表わす） で表わされるプロスタグランジン類似化合物を得ること
ができる。
この反応はＷｉｔｔｉｇ反応であり、次のようにして行
なう。
溶媒としては４−カルボキシ−ｎ−ブチルトリフェニル
ホスホニウムプロミドがテトラヒドロフラン等の非プロ
トン性溶媒に難溶なこと、またＷｉｔｔｉｇ反応で立体
特異的にシスの二重結合を形成するような溶媒が望まし
い等の点から、ジメチルスルホキシド中でＷｉｔｔｉｇ
反応を行なうのが最も望ましい。
又Ｗｉｔｔｉｇ反応を完全に行なわせるためには２〜４
当量のホスホランを必要とする。
ホスホランはジメチルスルホキシド中では短時間で形成
され、生じたホスホランは鮮赤色を呈する。
このＷｉｔｔｉｇ反応は２５°Ｃ前後で１．５；−４時
間で完了する。
反応混合物から通常の抽出操作で酸性成分のみを抽出し
減圧濃縮して得られた残留物をカラムクロマトグラフィ
ーで精製する。
ラクトール（１）は新規化合物であり次のようにして合
成された。
（Ｒ１、Ｒ４および＝ＯＲ’は前記と同じ意味を表わし
、Ｒ５は低級アルキル基であり、Ａｃはアセチル基を表
わす） 式（Ｍで表わされるホスホン酸エステルをジメトキシエ
タンやテトラヒドロフラン等の非プロトン溶媒中で水素
化ナトリウムと反応させてイリドを製造する。
これに式（Ｉｌ［）で表わされる脂環式アルデヒドを加
えてＷｉｔｔｉｇ反応を行ない化合物（Ｖ）のエノンを
製造し、これをジメトキシエタン、メタノール、テトラ
ヒドロフランのような溶媒中で硼水素化亜鉛、硼水素化
ナトリウムなどを用いて還元して、化合物（資）を得る
。
ここでα体とβ体の分離を行なわず最終生成物の段階で
分離を行なってもよい。
この化合物（Ｖｌ）をメタノール中無水炭酸カリウムを
用い２０℃前後で加水分解でアセチル基を除きジオール
■とし、これを二塩化メチレンなどの不活性な溶媒中、
酸縮合触媒例えばＰ−１−ルエンスルホン酸を用いて例
えばジヒドロピランと反応させるとビスエーテル■が得
られる。
次いでこのエーテル■を不活性溶媒中水素化ジイソブチ
ルアルミニウムで還元するとラクトール（Ｉ）が得られ
る。
この反応に使用するアルデヒド（Ｉ）は公知化合物であ
リラセミ型はアメリカ化学会誌（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ。
Ｓｏｃ、）第９１巻５６７５頁（１９６９年）に、天然
型は同誌９２巻３９７頁（１９７０年）に記載斗くされ
ている。
ラセミ型または天然型のアルデヒドを使用すると、それ
ぞれそれからラセミ型、または天然型のプロスタグラン
ジン類似化合物が得られる。
ホスホン酸エステル側は次式に従って製造される。
（Ｒ１、Ｒ５は前記と同じ意味を表わす）この反応の原
料であるカルボン酸は次式に従てて容易に合成できる。
（Ｒ１は前記と同じ意味を表わし、Ｘはハロゲン原子を
表わす） すなわち、シクロブタンカルボン酸（ＸＩ）を、テトラ
ヒドロフラン等の非プロトン溶媒中で、２当量以上のリ
チウムジイソプロピルアミドと反応させ１更にハロゲン
化アルキルまたはハロゲン化置換アルキルを作用させる
と目的とする１−置換−シクロプロパンカルボン酸（２
）が得られる。
上記シクロブタンカルボン酸僚）を常法により塩化チオ
ニルと反応させると酸塩化物（Ｘ）が得られるこれを更
にテトラヒドロフラン等の非プロトン溶媒中で２当量以
上のジシチルα−リチオメタンホスホン酸リチウムと反
応させると目的とする中間体化合物ＱＶ）が得られる。
Ｗｉｔｔｉｇ反応のもう一方の原料である４−カルボキ
シ−ｎ−ブチル−トリフェニルホスホニウムプロミドは
公知化合物であり、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｃｍ。
５ｏｃ−ｐ第９１巻５６７５頁（１９６９年）に記載さ
れている。
本発明に従えば下式に示すような反応によって種々のプ
ロスタグランジン類似化合物を得ることができる。
（Ｒ１１Ｒ’ｔ”−ＯＲ’ ？−、ｙＯＨは前記と同じ
意味を表わし、Ｙは−ＣＨ２−ＣＨ２−あるいは−ＣＨ
＝ＣＨ−を表わす） 化合物（ＩＩ）は酢酸やトルエンスルホン酸のような有
機酸または塩酸のような無機酸の水溶液に、必要ならば
メタノール、エタノール、テトラヒドロフランのような
水と混和する有機溶媒を加えて、室温あるいは加温下で
加水分解をおこなうと化合物（ＸＩＶ）、すなわち、Ｐ
ＧＦ２．に類似した化合物が合成される。
次に化合物（ＩＩ）をおだやかな酸化剤、例えば種々の
方法によるクロム酸酸化によって酸化し、化合物（ＸＶ
）を得る。
この（ＸＶ）は上述の酸性条件で加水分解することによ
り化合物（ＸＶＩ）、すなわちＰＧＥ２に類似した化合
物が合成される。
化合物へ■を加水分解する場合に、更に強い酸性条件で
処理すると化合物α■）すなわちＰＧＡ２に類似した化
合物が得られる。
このように得られたプロスタグランジン類似化合物は更
に、現在プロスタグランジンについて知れているような
種々の方法により、それぞれの特徴をもつ誘導体に変換
できる。
例えば当量のアルカリまたは有機アミンと共に処理する
と、プロスタグランジン類似化合物の金属塩または有機
アミン塩を形成し、水にとけやすくなる。
またシクロデキストリン等の包接形成能のある分子によ
って包接化合物を形成し、安定なプロスタグランジンに
なる。
エステルはｉ）ジアゾアルキルでエステル化する方法、
１１）ジシクロへキシルカルボジイミドを縮合剤にして
アルコールまたはチオールを反応させる方法、１１１）
はじめに第３級アミンとハロゲン化ピバロイルまたはハ
ロゲン化アリールスルホニルを加えて混合酸無水物を形
成させ、次にアルコール類を反応させる方法（特公昭４
９−２０７６６号、特公昭４９−２４９１１号）により
合成される。
またプロスタグランジンのカルボキシル基のアルコール
への変換は特公昭４５−１３３３２号に示されるように
ＰＧＥ類のメチルエステルをオキシムにして、次に水素
化リチウムアルミニウムで還元してオキシムアルコール
とし、次にオキシムを加水分解して目的のアルコールを
得る。
ＰＧＥ類のアルコールはＰＧＦまたはそのメチルエステ
ルを直接水素化リチウムアルミニウムで還元して得る。
次に本発明の実施例及び参考例を示す。
参考例 １ ２．２−プロパノヘキサン酸の合成 テトラヒドロフラン２８５ｍ１とジイソプロピルアミン
５６ｇ（０，５５モル）の溶液に、窒素気流下で、温度
を０℃以下に下げて、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶
液０．５５モルを攪拌下に滴下した。
この溶液にシクロブタンカルボン酸２６ｇ（０，２６モ
ル）を０℃以下で加えて、３０分間放置後、ｎ−臭化ブ
チルを０℃で一度に加えた。
反応液を室温で２時間放置した後、０℃で１０％塩酸を
加えて酸性にした。
水相を石油エーテルで抽出し、１０％塩酸で５回洗い、
更に水、次いで飽和食塩水で洗った後、無水硫酸すｌ−
ＩＪウムで乾燥して減圧濃縮を行なった。
油状物質の真空蒸留を行ない、１１０〜１１５°Ｃｌ３
ｍｍＨｇの留分を集め２．４ｇの表題物質を得た。
なお、初留８５〜１００’Ｃ１５龍Ｈｇ１．７ｇもまた
ＮＭＲ，ＩＲよりアルキル化物であると同定した（収率
：６３％）。
ＩＲ（液膜法） ： ｖ ＝ ３７００〜２３００．１
７００ｃＴＬ’。
ＮＭＲ（四塩化炭素溶液）：δ−１２，０１（ＩＨ１Ｄ
２０で消失）、２．７５〜２．２５（２Ｈ１多重線）、
２．１３〜１．６６（６Ｈ１多重線）、１．５２〜１．
０５ （４Ｈ，多重線）、０．９３（３Ｈ１三重線、Ｊ
＝６゜５ Ｈｚ ）。
Ｍａｓｓ（メチルエステルでのデータ）：ｍ／ｅ＝１７
０（Ｍ＋）、１４２（Ｍ”−２３）、１３９（Ｍ＋−５
１）、１２７ （Ｍ＋−４３）、１１４（Ｍ＋−３６）
。
参考例 ２ 塩化２，２−プロパノヘキサノイルの合成参考例１で得
た２、２−プロパノヘキサン酸２８ｇに蒸留した塩化チ
オニル１００ｍ１を加え、室温で１．５時間攪拌した後
、７５℃に温度を上げ２時間一定に保った。
アスピレークーで減圧下に塩化チオニルを除去した後、
油状物質を真空蒸留し、〜５０℃／ｌｍｍＨｇの留分を
集め、はぼ定量的に表題物質を得た。
ＩＲ（液膜法）ニジ−１３００ｃＩｒＬ’。
参考例 ３ ジメチル−２−オキソ−３，３−プロパノ−ヘプチル−
ホスホン酸の合成 ジメチルメチルホスホン酸５４．９を３００ｍ１のテト
ラヒドロフランに溶かし、窒素気流下で一７０℃に冷却
した。
この溶液にｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液をジメチ
ルメチルホスホン酸に対して等モル量になるように約３
０分かけて加えた。
その後参考例２で得た塩化２，２−プロパノヘキサノイ
ル３２！！を３００ＴＬｌのテトラヒドロフランに溶か
して３０分間で加え、−７０℃で３０分間攪拌した。
更に室温で１時間攪拌した。反応溶液を２５ｍ１の酢酸
で酸性にした後減圧濃縮して、残渣を少量の水に溶かし
てエーテルで５回抽出、水相を減圧濃縮して再度エーテ
ル抽出を行なった。
有機相を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃
縮して溶媒を除去後、真空蒸留により１１９〜１２３°
Ｃ／ｌｍｍＨｇの留分を集めた。
以上の操作により表題物質３４，９（７０％）を得た。
ＩＲ（液膜法）ニジ＝ １７０５．１２６０．１０４０
ｃＩ！ｌ’。
ＮＭＲ（四塩化炭素溶液）：δ−３，７５（６Ｈ１二重
線、Ｊ＝１１Ｈｚ）、２．９１ （２Ｈ，二重線、Ｊ＝
２２Ｈｚ）、２．５５〜２．３０（２Ｈ１多重線）、２
．００〜１．００ （１０Ｈ，多重線）、０．９１（３
Ｈ１三重線、Ｊ＝７Ｈｚ）。
Ｍａｓｓ ：ｍ／ｅ＝２６２ （Ｍ＋）、２０６（Ｍ”
−３６）、１５１（Ｍ”−１ｌ１）、１２４（Ｍ＋−１
５８）。
参考例 ４ １Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−（５−オキソ−
４，４−７’ロバノー１−トランス−オクテニル）−７
Ｒ−アセトキシ−シス−ビシクロ（３，３，０）オクタ
ンの合成 乾燥二塩化メチレン３１０ｍ１に乾燥ピリジン１９．１
ｍｌを加え、１０〜２０℃で攪拌下に三酸化クロム１１
．６．９を加え１５分間攪拌した後、セライト５４５
８５．５ｍｌを加え、０℃にした。
アルコール４．７ｇを二塩化メチレン２０ｍ１に溶かし
て加え、１５分間攪拌し、硫酸水素ナトリウム・−水和
物８５．５ｇを加えて０℃で１０分間攪拌した後、硫酸
マグネシウムを通して吸引ろ過を行ない、０液を水温で
減圧濃縮してアルデヒド化合物を得た。
アルゴン気流下で水素化すｌ−ＩＪウム（６３，９％含
有）ｏ、９２６ｇ（０，０２４６モル）をジメトキシエ
タン２２２ｍ１に懸濁させ、これに参考例３で得たジメ
チル−２−オキソ−３，３−プロパノ−ヘプチル−ホス
ホン酸６．４ｇ（０，０２４４モル）のジメトキシエタ
ン１１７ｍ１溶液を加え、泡が出なくなるけで室温で攪
拌した（２５℃で約３０分）。
この反応溶液に３〜５℃で、先に得られたアルデヒド化
合物のジメトキシエタン１１７ｍ１溶液を加えた後、室
温で４０分間攪拌後、酢酸６ｍで反応を止めた。
３０℃以下で溶媒を除去し、残渣を水にとかして酢酸エ
チルで抽出した。
有機相を水で２回洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥して減圧濃縮を行ない、油状物質を得た。
真空ポンプで酢酸を除き、残った油状物質をシリカケ’
／ｌ／１００ｇを用いてカラムクロマトを行なった。
ベンゼン：酢酸エチル−８：１の溶媒系で溶出して３．
３ｇの表題物質を得た（収率：４４％）。
ＩＲ（クロロホルム溶液）ニジ＝１７８０，１７４５゜
１６９５ 、１６３５ 、１２４５ 、９９０ｃ１ｒＬ
−１゜ＮＭＲ（重クロロホルム溶液）：δ＝６．６４（
ＩＨｌｄｄ、Ｊ ＝ １５Ｈｚ、 Ｊ ＝８Ｈｚ）、６
．２８ （ＩＨに重線、Ｊ＝１５Ｈｚ）、４．８７〜５
．１２（２Ｈ１多重線）、１．９９（３Ｈ１−重線）、
０．８８ （３Ｈ，三重線、Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
Ｍａｓｓ ： ｍ／ ｅ ＝ ３４８ （Ｍ＋）、 ２
９２（Ｍ”−３６）、２８８（Ｍ＋−６Ｏ）。
ＵＶ（メタノール溶液）：λｍａｘ−２２６ｍμ（ε１
１．５００）。
旋光度：〔α周′＝−１３，１（Ｃ＝２４４、クロロホ
ルム）。
参考例 ５ １Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−（５Ｒ−ヒドロ
キシ−４，４−プロパノ−１−トランス−オクテニル）
−７Ｒ−アセトキシ−シス−ビシクロ（３，３，０）オ
クタンの合成 参考例４で得たｌ５−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−
（５−オキソ−４，４−プロパノ−１−トランス−オク
テニル）−７Ｒ−アセトキシ−シス−ビシクロ（３，３
，０）オクタン２．９ｇを乾燥メタノール５７ｍ１．乾
燥テトラヒドロフラン２９ｍ１の混合溶媒に溶かし、更
に一３０℃で徐々に水素化硼素すｌ−ＩＪウム１．５４
ｇを加えた。
１５分間反応させてから酢酸５．１ ｍｌで反応を止め
、溶媒を減圧濃縮で除去した。
残渣を水に溶かしてクロロホルムで抽出を行ない、油状
物質３．０ｇを得た。
真空ポンプで充分に酢酸を除去した後、シリカゲル３０
０ｇを用いてカラムクロマトグラフィーを行なった。
エーテル：ヘキサン−８：２で溶出すると、まず最初に
Ｒ体が、次いで８体が溶出されてくる。
最終的にＲ体１．４１ｇ、８体０．７．ｌ、両者の混合
物０．８２ｇを得た。
Ｒ体 ＩＲ（クロロホルム溶液）ニジ＝ ３５００ 、１７７
５．１７４０．１２５０，９８０ｃｍ’。
ＮＭＲ（重クロロホルム溶液）：δ−５，７０〜５．５
０（２Ｈ１多重線）、５．１０〜４．８７ （２Ｈ。
多重線）、４．０４（ＩＨ，二重線、Ｊ ＝ ５．０Ｈ
ｚ）、２．０４ （３Ｈ，−重線）、０．９２（３Ｈ１
三重線）。
Ｍａｓｓ ： ｍ／ｅ＝３５１ （Ｍ”＋１ ）、３５
０（Ｍ”）２７３（Ｍ＋＋１−１８）、２７２（Ｍ＋−
１３）。
旋光度：〔α：ｌ］ Ｍ’−−１４，８ＣＣ＝１．６３
、クロロホルム）。
８体 ＩＲ（クロロホルム溶液）ニジ−３５００，１７８０゜
１７４５ 、１２５０ 、９８０ＣｒｒＬ’。
ＮＭＲ（重クロロホルム溶液）：δ−５，８２〜５．３
８（２Ｈ，多重線）、５．１２〜４．８０ （２Ｈ１多
重線）、４．００（ＩＨ１二重線、Ｊ ＝ ５．５Ｈ２
）、２．０２（３Ｈ１−重線）、０．９１（３Ｈ１三重
線）。
Ｍａｓｓ ： ｍ／ ｅ ＝ ３５１ （Ｍ＋＋１ ）
、３５０（Ｍ＋）、２７３（Ｍ”＋１−１８）、２７２
（Ｍ＋−１３）。
旋光度：〔α）２５０＝−２，４２（Ｃ＝ ２．４１、
クロロホルム）。
参考例 ６ １Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−（５Ｒ−ヒドロ
キシ−４，４−プロパノ−１−トランス−オクテニル）
−７Ｒ−ヒドロキシ−シス−ビシクロ〔３，３，０オ
クタンの合成 参考例５で得たｌ５−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−
（５Ｒ−ヒドロキシ−４，４−プロパノ−１−トランス
−オクテニル）−７Ｒ−アセトキシ−シス−ビシクロ（
３，３，０）オクタン１．４ｇの乾燥メタノール１２ｍ
１溶液に室温で無水炭酸カリウム０．５５５ｇを加え、
そのまま室温で１５分間攪拌してから、０℃に冷却して
一規定塩酸７．１ ＴＬｌを加えた。
クロロホルムで希釈して３回抽出を行ない、有機相を合
わせて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で１回洗った。
有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後減圧濃縮により
油状物質を得た。
イソプロピルエーテルで結晶化を行ない白色結晶の表題
物質０．９３０ｇ（収率ニア５％）を得た。
ＩＲ（クロロホルム溶液）ニジ＝３４００．１７７０゜
９８０ ａｍ−’。
ＮＭＲ（重クロロホルム溶液）：δ＝ ５．８２〜５．
３０（２Ｈ１多重線）、５．０５〜４．７７（ＩＨ。
多重線）、３．９５（ＩＨ１四重線、Ｊ ＝ ７．５Ｈ
ｚ）、３．９６（ＩＨ１二重線、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、０
．９２（３Ｈ，三重線）。
Ｍａｓｓ ： ｍ／ｅ＝３０９（Ｍ”＋１）、３０８（
Ｍ”）、２９１（Ｍ”＋１−１８）、２７３（Ｍ”＋１
−３６）、１９８（Ｍ”＋１−１１１）。
旋光度：〔α）２３０＝−５，６１（Ｃ＝ １．２６、
クロロホルム）。
１融点：１１０〜１１２℃。
参考例６と同様の反応を行ない２−オキサ−３−オキソ
−６Ｒ−（５Ｓ−ヒドロキシ−４，４−プロパノ−１−
トランス−オクテニル）−７Ｒ−アセトキシ−シス−ビ
シクロ（３，３，０）オクタンを得た。
ＩＲ（クロロホルム溶液）ニジ＝３４５０，１７７０．
９８０ｃｒｒｔ−１゜ ＮＭＲ（重クロロホルム溶液）：δ−５，８３〜５．４
２（２Ｈ１多重線）、５．０７〜４．７９（ＩＨ。
多重線）、４．２５〜３．８０（２Ｈ１多重線）、０．
９１ （３Ｈ，三重線）。
Ｍａｓｓ ： ｍ／ｅ ＝ ２９０（Ｍ＋−１８）、
１９８（Ｍ＋十−１１１）。
旋光度：〔α〕２３°＝−４１，０（Ｃ＝ １．４５、
クロロホルム）。
参考例 ７ １Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−（５Ｒ−２アト
ラヒドロビラニルオキシ−４，４−プロパノ−１−トラ
ンス−オクテニル）−７Ｒ−２−７トラヒドロビラニル
オキシーシスービシクロ（３，３，０）オクタンの合成 参考例６で得たジオール化合物０．９３０！！を二塩化
メチレンｌｉｄに溶かし蒸留したジヒドロピラン３ｄを
加え、次いで無水ｐ−トルエンスルホン酸１０〜を加え
、室温で１５分間攪拌した。
反応後７滴のピリジンを加え、クロロホルムで希釈して
、飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
して、減圧濃縮を行ない無色の油状物質Ｌ７ｇ（計算量
１．５ｇ）を得た。
これを精製することなく次の反応に使用した。
ＩＲ（クロロホルム溶液）ニジ−１７７０，１１９０゜
１１４０．１１２０，１０８０，１０４０゜１０３０．
９８０ｃｆＩＬ−１゜ ＮＭＲ（重クロロホルム溶液）：δ＝ ５．８５〜５．
１８（２Ｈ１多重線）、５．１８〜４．７８（ＩＨ１多
重線）、４．７８〜４．４８（２Ｈ１多重線）。
４．３７〜３．２０（６Ｈ，多重線）、０．９１（３Ｈ
１三重線）。
Ｍａｓｓ ：ｍ／ｅ＝４２０（Ｍ”−３６）、３７４（
Ｍ”−１Ｏ２）、３６５ （Ｍ”−１１１）。
旋光度：〔α〕２３°＝−３５１（Ｃ＝１．３６、クロ
ロホルム）。
参考例７と同様の反応を行なうことによりｌ５−２−オ
キサ−３−オキソ−６Ｒ−（３Ｓ −２’ −テトラヒ
ドロピラニルオキシ−４，４−プロパノ−１−トランス
−オクテニル） −７Ｒ−２’−テトラヒドロピラニル
オキシ−シス−ビシクロ（３，３，０）オクタンを得た
。
ＩＲ（クロロホルム溶液）ニジ−１７８０，１１９０゜
１１４０．１０８０，１０４０，１０３０゜９８０Ｃｒ
Ｉｌ−１゜ ＮＭＲ（重クロロホルム溶液）：δ−５，６２〜５．３
０（２Ｈ１多重線）、５．１０〜４．７８（ＩＨ。
多重線）、４．７５〜４．５０（２Ｈ１多重線）、４．
２０〜３．３０（６Ｈ，多重線）、０．９１（３Ｈ１三
重線）。
Ｍａｓｓ ：ｍ／ ｅ＝３７４ （Ｍ”−１０２）。
旋光度：〔α〕２４°＝＋１０．２ （Ｃ＝２．９４、
クロロホルム）。
参考例 ８ １８−２−オキサ−３（ξ）ヒドロキシ−６Ｒ−（５Ｒ
−２′テトラヒドロピラニルオキシ−４，４−プロパノ
−１−トランス−オクテニル）７Ｒ−２′−テトラヒド
ロピラニルオキシ−シス−ビシクロ（３，３，０）オク
タンの合成 参考例７で得たｌ５−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−
（５Ｒ−２’−テトラヒドロピラニルオキシ−４，４−
プロパノ−１−トランスーオクテニＪｖ）−７Ｒ−２’
−テトラヒドロピラニルオキシ−シス−ビシクロ（３，
３，０）オクタン４１５１ｎ９を乾燥トルエン８ｍｌに
溶かし一７０℃付近で水素化ジイソブチルアルミニウム
（２５％トルエン溶液（Ｗ／Ｖ ） ） ２ｍｌ！を５
分間で滴下した。
そのままの温度で２０分間攪拌した後、メタノール５ｒ
ｎｌを加えて温度を室温にもどし、更に室温で１５分間
攪拌した。
反応混合物をエーテルで希釈して、飽和食塩水で洗った
。
ゲル状物質はスーパーセルを用いた吸引ろ過により除去
した。
エーテル相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃
縮して、表題物質をほぼ定量的に得た。
これを精製することなく直ちに、次の反応に使用した。
参考例８と同様の反応を行ない、ｌ５−２−オキサ−３
（ξ）ヒドロキシ−６Ｒ−（５８−２’−テトラヒドロ
ピラニルオキシ−４，４−プロパノ−１−トランス−オ
クテニル）−７Ｒ−２’−テトラヒドロピラニルオキシ
−シス−ビシクロ（３，３，０）オクタンを得た。
参考例 ９ ９α−ヒドロキシ−１１α、１５Ｒ−ビス（２−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）＝１６．１６−プロパノ−５−
シス−１３−トランス−プロスタジエン酸の合成 微粉末の４−カルボキシ−ｎ−ブチル−トリフェニルホ
スホニウムプロミド１．３ｇを一夜乾燥した（７５°Ｃ
／１ｍｍＨｇ）後、アルゴン気流下でジメチルスルホキ
シド３７７１１に溶かし、その溶液を２５℃にする。
それにすｌ−ＩＪウムメチルスルフイニルカルバニオン
のジメチルスルホキシド溶液（２モル濃度）を３．６６
ｍ１を加えると赤く着色した。
反応溶液を５分間２５℃で攪拌してから参考例８で得た
粗へミアセクール化合物のジメチルスルホキシド３ｒｎ
ｌ溶液を加えた。
２５±１℃で２時間攪拌した後、更に３０分間５０℃一
定に保ってから反応を終えた。
反応混合物に少量の氷水を加えて反応を止めた。
まず反応混合物をエーテル：酢酸エチル（１：１）で希
釈し炭酸カリウム水溶液で振った。
有機相に生成物のスポットがないことをＴＬＣで確認し
てから水相を１規定塩酸でｐＨ２〜３にして、今度はエ
ーテル：ペンタン（１：１）で抽出を行なった（途中析
出してくるアモルファスは綿栓吸引ろ過により除去した
。
）。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮
後７１１１ｎ９の油状物質を得た。
これをＴＬＣにより分離して３２８ｍ９の表題物質を得
た。
ＩＲ（クロロホルム溶液）ニジ−３６００〜２３００゜
３５００．１７１５，１１４０，１１２０゜１０８０
、ｌ ０４０．１０２５．９８０ＣＩｒＬ’。
ＮＭＲ（重クロロホルム溶液）：δ−６，９５〜６．０
０（２Ｈ１多重線）、５．７８〜５．１８（４Ｈ１多重
線）、４．８５〜４．５２（２Ｈ１多重線）、４．３０
〜３．３０ （７Ｈ，多重線）、０．９１（三１重線）
。
Ｍａｓｓ ：ｍ／ｅ＝４６０（Ｍ＋−１０２）、３５８
（Ｍ”−２Ｏ４）。
旋光度：〔α）２”＝＋ ７．２８ （Ｃ＝ １．７８
５、りロロホルム）。
参考例９と同様の反応を行ない、９α−ヒドロキシ−１
１α、１５Ｓ−ビス−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−１６，１６−ブロパノー５−シス、１３−トラン
ス−プロスタジエン酸を得た。
ＩＲ（クロロホルム溶液）ニジ−３６００〜２３００゜
３５００．１７１０，１１４０，１１２０゜１０８０
、ｌ ０４０．１０３０．９８０ｃＩｒＬ’。
ＮＭＲ（重クロロホルム溶液）：δ＝ ６．６０〜５．
７２（２Ｈ，Ｄ２０で消失）、５．７０〜５．２０（４
Ｈ１多重線）、４．８５〜４．５５ （２Ｈ，多重線）
、４．２５〜３．３０ （７Ｈ，多重線）、０．９１（
３Ｈ，三重線）。
Ｍａｓｓ ：ｍ／ｅ＝４６０（Ｍ”−１Ｏ２）、３７６
（Ｍ＋−１３６）、３５８（Ｍ”−２Ｏ４）。
旋光度：〔α）２００−＋４０．１ （Ｃ＝ １．７８
５、クロロホルム）。
参考例 １０ １６．１６−プロパン−ＰＧＦ２ａの合成参考例９で得
た９α−ヒドロキシ−１１α、１５Ｒ−ビス−（２−テ
トラヒドロピラニルオキシ）−１６，１６−ブロパノー
５−シス、１３−１−ランス−プロスタジエン酸８８〜
をメタノール１１ｒＬｌに溶かし、過剰のジアゾメタン
エーテル溶液を加えてエステル化を行なった。
常温で減圧濃縮を行なった後、真空ポンプで充分乾燥し
てから次の反応に使用した。
以上のようにして得たエステルを乾燥メタノール３ｍｌ
に溶かし、無水Ｐ−１ルエンスルホン酸５ηを加えて室
温で２時間攪拌して、ＴＬＣで原料のスポットのないこ
とを確認してから１規定水酸化ナトリウム２．５＋７１
１を加えて室温で１時間攪拌した。
１規定塩酸で酸性にして二塩化メチレンで抽出を行ない
、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して約１００
ｍ９の油状物質を得た。
これをＴＬＣで分離精製して４０〜の表題物質を得た（
収率：６５％）。
ＩＲ（クロロホルム溶液）ニジ−３７００〜２３００゜
３３７５．１７１５，９８０鑵−１゜ ＮＭＲ（重クロロホルム溶液）：δ−５，５７〜５．４
５（２Ｈ１多重線）、５．０〜５．３（２Ｈ１多重線）
、５．７０〜４．７０ （４Ｈ，Ｄ２０で消失）、４．
３５〜３．５６ （３Ｈ，多重線）、０．９１（３Ｈ１
三重線）。
Ｍａｓｓ ： ｍ／ ｅ ＝ ３７６ （Ｍ” −１８
）、３５８（Ｍ”−５６）、３４０（Ｍ”−３４）。
旋光度：〔α〕２δ−＋３３．１ （Ｃ＝２．１６、ク
ロロホルム）。
参考例１０と同様の反応を行ない１６．１６−プロパノ
−１５ｅｐｉＰ Ｇ Ｆ２ （１を得た。
ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール−２０： ３）：Ｒ
ｆ＝０．６１゜ ＩＲ（クロロホルム溶液）ニジ＝３７００〜２３００゜
３４００．１７１５，９８０ｍ−１゜ ＮＭＲ（重クロロホルム溶液）：δ−５，７０〜５．３
５（４Ｈ１多重線）、４．９０〜４００（４Ｈ１Ｄ２０
で消失）、４．１５〜３９０（３Ｈ，多重線）、０．９
１（３Ｈ１三重線）。
旋光度：〔α〕甘せ−＋８．１２ （Ｃ＝０．８２５、
クロロホルム）。
参考例 １１ ９−オキソ−１１α、１５Ｒ−ビス−（２−テトラヒド
ロピラニルオキシ）−１６，１６−ブロパノー５−シス
、１３−トランス−プロスタジエン酸の合成 参考例８で得た９α−ヒドロキシ−１１α、１５Ｒ−ビ
ス−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１６，１６
−ブロパノー５−シス、１３−トランス−プロスタジエ
ン酸４６０ｍ９をエーテル２ｍｌに溶かし、０℃でクロ
ム酸溶液（硫酸マンガン５．７ｇ、三酸化クロム１．２
ｉ、濃硫酸１．３６ｍ１を水２８ｍ１に溶かして調製し
た。
）を１３．４ｍｌ加え、更に０℃で２時間半反応させた
。
酢酸エチルで希釈して有機相を飽和食塩水で洗った後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧濃縮により得た油状物質を２３．９のシリカゲルを
用いてカラムクロマトを行なうことにより分離して３８
５〜（収率：８４％）の表題物質を得た。
溶出溶媒：二塩化メチレン：メタノール−２０：ＩＩＲ
（クロロホルム溶液）ニジ−３６００〜２４００１７４
５．１７１５，１１４０，１０８０゜１０４０．１０３
０，９８０Ｃｒ／ｌ’。
ＮＭＲ（重クロロホルム溶液）：δ−９，６０〜８．９
０（ＩＨ１多重線）、５．７５〜５．４５（２Ｈ１多重
線）、５．５０〜５．３０（２Ｈ１多重線）４．８６〜
４．４７ （２Ｈ，多重線）、４．４０〜３．２７（６
Ｈ，多重線）、０．９２（３Ｈ，三重線）。
Ｍａｓｓ ：ｍ／ｅ＝４５８（Ｍ＋−１Ｏ２）、３７４
（Ｍ＋−１３６）、３５６（Ｍ＋−２Ｏ４）。
旋光度：〔α〕ｙ０＝−６５，９（Ｃ＝２．１９、クロ
ロホルム）。
参考例１１と同様の反応を行なうことにより９−オキソ
−１１α、１５Ｓ−ビス−（２−テトラヒドロピラニル
オキシ）−１６，１６−ブロパノー５−シス、１３−ト
ランス−プロスタジエン酸を得た。
ＩＲ（クロロホルム溶液）ニジ＝３６００〜２３００゜
１７５０．１７２０，１１４０，１０８０゜１０４０
、１０３０ 、９８０ｃｍ−１゜ＮＭＲ（重クロロホル
ム溶液）：δ−８，９０〜８．８０（ＩＨ１多重線）、
５．８０〜５．２０（４Ｈ。
多重線）、４．８０〜４．５５（２Ｈ１多重線）、４．
３０〜３．３０ （６Ｈ，多重線）、０．９３ （３Ｈ
１三重線）。
旋光度：〔α〕２５°−−３０．８ （Ｃ＝２．９７、
クロロホルム）。
実施例 １ １６．１６−プロパノ−ＰＧＥ２の合成 参考例１１で得た９−オキソ−１１α、１５Ｒ−ビス−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１６，１６−ブ
ロパノー５−シス、１３−トランス−プロスタジエン酸
２１０ｍ９をテトラヒドロフラン０．７ ｍｌに溶かし
、酢酸：水−６５：３５の溶液７．’ ５ ｍｌを加え
て３７℃で２５時間攪拌した。
減圧濃縮後トルエンを加えて、減圧濃縮する操作を３回
くり返し最後に真空ポンプでひいて酢酸をほぼ完全に除
去しＴＬＣ（展開溶媒クロロホルム：エタノール−２０
：３）により精製して８２ｍ９（収率：５６％）の表題
物質を得た。
ＩＲ（クロロホルム溶液）ニジ−３６００〜２３００゜
３４００．１７５０，１７１５，９８０ｃＩｒＬ’。
ＮＭＲ（重クロロホルム溶液）：δ−６，００〜５．０
０（３Ｈ，Ｄ２０で消失）、５．７４〜５．５２（２Ｈ
１多重線）、５．００〜５．２８（２Ｈ１多重線）、４
．５０〜３．６０ （２Ｈ，多重線）、０．９３（３Ｈ
１三重線）。
Ｍａｓｓ ：ｍ／ｅ＝３７４（Ｍ＋−１３）、３５６（
Ｍ＋−５６）。
旋光度：〔α〕２０°−−５５．３ （Ｃ＝４．０８５
、りロロホルム）。
実施例１と同様の反応を行ない、１６．１６−プロパノ
−１５ｅｐｉ−Ｐ ＧＥ２を得た。
ＩＲ（クロロホルム溶液）ニジ−３６００〜２３００゜
３４００．１７４５，１７１５，９８０ｍ”。
ＮＭＲ（重クロロホルム溶液）：δ−５，８２〜５．６
０（２Ｈ１多重線）、５．５５〜５．３０（２Ｈ。
多重線）、５．７０〜４．７０ （３Ｈ，Ｄ２０で消失
）、４．２５〜３．９０（２Ｈ１多重線）、０．９３（
３Ｈ，三重線）。
Ｍａｓｓ ： ｍ／ ｅ ＝ ３７４ （Ｍ＋−１８）
、３５６（Ｍ”−５６）。
旋光度：〔α〕１８°−−７９，２（Ｃ＝ １．２９、
クロロホルム）。
ＴＬＣ（クロロホルム：エタノール−２０：１で３回展
開した。
）：Ｒｆ＝０．５７゜実施例 ２ １６．１６−プロパノ−ＰＧＥ２メチルエステルの合成 実施例１で得た１６．１６−プロパノ−ＰＧＥ２１００
ηをメタノール５ｒｎｌに溶かし、その溶液にジアゾメ
タンのエーテル溶液を、反応溶液が黄色味を呈するまで
加えた。
数分間室温で攪拌した後、減圧濃縮を行ない、得られた
残渣をＴＬＣ（展開溶媒クロロホルム：メタノール＝２
０：１で３回展開した）で分離精製して６１ｍ９の表題
物質を得た。
ＩＲ（クロロホルム溶液）： ３４００，１７４５゜９
８０ ｃｍ−’。
ＮＭＲ（重クロロホルム溶液）：δ＝ ５．７４〜５．
６０（２Ｈ１多重線）、５．５０〜５．２８ （２Ｈ。
多重線）、４．１１〜３．９６（２Ｈ１多重線）。
３．６６ （３Ｈ１−重線）、０．９３（３Ｈ１三重線
バＭａｓｓ ： ｍ／ ｅ ＝ ４０６ （Ｍ”）、３
８８（Ｍ”−１３）、３７０ （Ｍ＋−３６）、２９５
（Ｍ”−１１１）、２７７（Ｍ＋−１２９）。
ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール−２０：１で３回展
開した）：Ｒｆ＝０．６６゜ 実施例２と同様の反応を行ない、１６．１６−プロパノ
−１５ｅｐｉ−Ｐ ＧＥ２メチルエステルを得た。
ＩＲ（クロロホルム溶液）： ３４５０，１７４５ 。
９８０ｃｍ−’。
ＴＬＣ（クロロホルム：エタノール−２０：Ｉで３回展
開した）：Ｒｆ＝０．５７゜ 参考例 １２ １６．１６−プロパノ−１５−ｅｐｉ−ＰＧＡ２の合成 実施例１で得た１６．１６−プロパー１５ｅｐｉ−ＰＧ
Ｅ２１８３〜をテトラヒドロフラン１０ｍＡに溶かし、
これに１規定塩酸１０ｍ１を加えて、５７℃で３．５時
間放置した後、反応混合物を５０ｍ１の水で希釈し、ジ
クロルメタンで抽出した。
無水硫酸ナトリウム上で乾燥してから、減圧濃縮を行な
い、１７９■の油状物質を得た。
ＴＬＣ（展開溶媒：クロロホルム：エタノール＝５０：
１で２回、次いでクロロホルム：エタノール−２０：１
で３回展開した。
）ＩＲ（クロロホルム溶液）：３７００〜２３００゜３
４００．１７１０，１６００，９８０ｃｍ’。
ＮＭＲ，（重クロロホルム溶液） ： ７．４８ （ｄ
ｄ、Ｊ＝ ５．５Ｈｚ、 Ｊ ＝ ２．０Ｈｚ）、６．
１９（ｄｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、 Ｊ＝１．８Ｈｚ）、６
．２０〜５．７５ （２Ｈ，Ｄ２０で消失）、５．７３
〜５．５７（２Ｈ１多重線）、５．５２〜５．３４（２
Ｈ１多重線）、４．１０〜３．９７（ＩＨ，多重線）、
３．３５〜３．１７（ＩＨ，多重線）、０．９２（３Ｈ
１三重線）。
Ｍａｓｓ ：ｍ／ｅ＝３７４（Ｍ”）、３５６ （Ｍ”
−１３）、２６４（Ｍ”−１ｌ０）、２４６（Ｍ＋−１
２３）。
ＵＶ（メタノール溶液）：λｍａ ｘ＝ ２１７ ｍμ
（ｅ６３００）。
旋光度：〔α）””’＝＋ ９５５ （Ｃ＝ １．４２
、クロロホルム）。
ＴＬＣ（クロロホルム：エタノールで３回展開した）：
Ｒｆ＝０．５９゜

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （Ｒ１は炭素数カ月２個以下のアルキル基を表わし、Ｒ
    ４は２−テトラヒドロフラニル基、２−テトラヒドロフ
    ラニル基又はＩ−エトキシエチル基を表わし、 ＯＲ
    ４はαまたはβ配置を表わすか、それら両者の混合物を
    表わす） で表わされる化合物を酸性条件で加水分解して、一般式 （Ｒ１は前記と同じ意味を表わし、□〇Ｈはαまたはβ
    配置を表わすか、それら両者の混合物を表わす） で表わされる化合物を得、さらに所望によりエステル化
    することを特徴とするプロスタグランジン類似化合物の
    製造方法。
JP49028544A 1974-03-14 1974-03-14 プロスタグランジンルイジカゴウブツ ノ セイゾウホウホウ Expired JPS5823393B2 (ja)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP49028544A JPS5823393B2 (ja) 1974-03-14 1974-03-14 プロスタグランジンルイジカゴウブツ ノ セイゾウホウホウ
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