NO143663B

NO143663B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av en fysiologisk aktiv prostaglandinforbindelse av e- eller f-serien

Info

Publication number: NO143663B
Application number: NO4294/73A
Authority: NO
Inventors: Hans-Jurgen Ernst Hess; Thomas Ken Schaaf
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1972-11-08
Filing date: 1973-11-08
Publication date: 1980-12-15
Also published as: IE40043L; CH593930A5; FI58912C; IN139265B; PH13261A; FR2205338A1; ES444398A1; JPS49133357A; PH13320A; NL7315307A; IE40043B1; DK143499B; AT345999B; AU6230273A; ZA738595B; DE2355731C3; IL43571A0; FR2286147B1; FR2205338B1; DK143499C

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av visse

nye analoger av naturlig forekommende prostaglandiner av E- eller F-serien.

Prostaglandiner er C-20 umettede fettsyrer som har

diverse fysiologiske virkninger. F.eks. er prostaglandiner av E- og A-seriene kraftige vasodilatatorer (BergstrSm et al.,

Acta Physiol. Scand. 64:332-33, 1965 og Bergstrom et al.,

Life Sei. 6:449-455, 1967) og senker systemisk arterielt blodtrykk (vasodepresjon) ved intravenøs administrering (Weeks og King,

Federation Proe. 23:327, 1964; Berstrom et al., 1965, op. eit.;

Carlson et al., Acta Med. Scand. 183: 423-430, 1968, og Carlson

et al., Acta Physiol. Scand. 75:161-169, 1969).

En annen velkjent fysiologisk virkning for PGE^ og PGE2 er som en bronkodilator (Cuthbert, Brit. Med. J. 4:723-726, 1969).

En ytterligere viktig fysiologisk virkning av de naturlige prostaglandiner er i forbindelse med forplantingscyklusen. PGE.,

er kjent for å ha evnen til å fremkalle veer (Karim, et al.,

J. Obstet, Gynaec. Brit. Cwlth. 77:200-210, 1970) og fremkalle terapeutisk abort (Bygdema.n et al., Contraception, A, 293 (1971)

og å være nyttig for regulering av fruktbarhet (Karim, Contraception,

3<_>, 173 (1971) ) . Det er oppnådd patenter for en rekke prosta-

glandiner av E- og F-seriene som middel for fremkalling av veer i pattedyr (belgisk patent 754.158 og vest-tysk patent 2.034.641),

og når det gjelder PGF-^, F2 og F^ for regulering av forplantnings-cyklusen (syd-afrikansk patent 69/6089). Det har vist seg at det kan finne sted luteolyse som et resultat av administreringen av PGF2a [Labhsetwar, Nature 230, 528 (1971)] og at prostaglandiner

således er anvendbare for fruktbarhetsregulering ved en fremgangs-

måte hvor det ikke er nødvendig med stimuleringen av den glatte muskulatur.

<y>tterligere kjente fysiologiske virkninger for PGE^ er hemningen av mavesyreutskillelsen (Shaw og Ramwell, i:

Worcester Symp. on Prostaglandins, New York, Wiley> 196 8,

s. 55-64) og av plate-agglomereringen (Emmons, et al., Brit. Med.

J. 2:468-472, 1967) .

Det er kjent at slike fysiologiske virkninger kan

produseres in vivo bare i en kort tid efter administreringen av et prostaglandin. Et omfattende materiale indikerer at grunnen

til det hurtige opphør av virkningen er at de naturlige prostaglandiner hurtig og effektivt deaktiveres metabolisk ved &-oksydasjon i karboksylsyre-sidekjeden og ved oksydasjon av 15a-hydroksylgruppen (Anggard, et al., Acta Physiol. Scand., 81, 396 (1971) og referanser angitt der). Det har vist seg at inn-føringen av en 15-alkylgruppe i prostaglandiner har den virkning at den øker varighetsvirkningen ved å hindre oksydasjonen ved C15-hydroksyl [Yankee og Bundy, JACS, 94, 3651 (1972)], Kirton

og Forbes, Prostaglandins, 1, 319 (1972).

Det var således ønskelig å frembringe analoger av prostaglandiner som ville ha fysiologiske virkninger som var ekvivalente til de naturlige forbindelser, men hvor den selektive virkningen og varighetsvirkningen var øket. Økende varighetsvirkning forventes å dempe de alvorlige bivirkninger, spesielt mave- og tarm-bivirkninger, som ofte efterfølges av systemisk administrering av naturlige prostaglandiner (Lancet, 536, 1971).

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes en analogi-f remgangsmåte for fremstilling.,, av en fysiologisk aktiv prostaglandinforbindelse av E- eller F-serien med formelen:

eller C^-epimeren derav, hvor

A er 1-adamantyl, 2-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl) som er racemisk eller optisk aktiv,. 2-indanyl eller 2-(5,6-dimetoksyindanyl) ;

n er 0, 1 eller 2;

W er en cis-dobbeltbinding,

Z er en trans-dobbeltbinding,

M er okso eller

X er 5-tetrazolyl, en gruppe med formelen -C00R', hvor R' er hydrogen eller alkyl med fra 1 til 10 karbonatomer, aralkyl med fra 7 til 9 karbonatomer, p-bifenyl eller cykloalkyl med fra 3 til 8 karbonatomer, eller en gruppe med formelen -C0NHR", hvor R" er alkylsulfohyl med fra 1 til 7 karbonatomer,

og de lavere alkanoyl-, formyl- eller benzoylestere av eventuelle

frie hydroksylgrupper i cg~/ c^\~ 0(? C^^-stillingene,

eller et farmasøytisk godtagbart salt av en forbindelse med formel (I) hvor X er -COOH. Fremgangsmåten karakteriseres ved at

(a) en forbindelse med formelen:

hvor A, n, M, R, w, X og Z er som angitt ovenfor, og THP er 2-tetrahydropyranyl, omsettes med en passende syre; (b) en forbindelse med formel (I) ovenfor hvor M er okso omsettes med et passende reduksjonsmiddel for å danne en forbindelse med formel (I) hvor M er og eventuelt omdannes forbindelsen med formel (I) hvor X er -COOH til en ester eller et substituert amid, som definert ovenfor, ved omsetning med henholdsvis et passende forestrings- eller amideringsmiddel; og eventuelt fremstilles 9a-, lia- og 15a-lavere alkanoyl-, -formyl- eller -benzoyl-estrene av eventuelle frie hydroksylgrupper ved omsetning av forbindelsen med formel (I) med et passende acyleringsmiddel;

og eventuelt fremstilles et farmasøytisk godtagbart salt av en forbindelse med formel (I) hvor X er -COOH.

Foretrukne prostaglandiner fremstilt ifølge oppfinnelsen er som følger: Forbindelser med formel I hvor prostaglandinene er av E-seriene, forbindelser av formel I hvor prostaglandinene er av Fa~seriene, forbindelser med formel I hvor prostaglandinene er av Fp-seriene, forbindelser av formel I hvor n er 0, forbindelser

av formel I hvor n er 1, forbindelser av formel I hvor n er 2, forbindelser av formel I hvor n er 0 og prostaglandinet er av E-seriene, forbindelser av formel I hvor n er 0 og prostaglandinet er av F-seriene, forbindelser av formel I hvor n er 1 og prostaglandinet er av E-seriene, forbindelser med formel I hvor

n er 1 og prostaglandinet er av F-seriene, forbindelser méd formel I hvor n er 2 og prostaglandinet er av E-seriene, forbindelser med formel I hvor n er 2 og prostaglandinet er av

F-seriene, forbindelser med formel I hvor A er 1-adamantyl, forbindelser med formel I hvor A er 2-indanyl, forbindelser med formel I hvor A er 2-(5,6-dimetoksy-indanyl), en forbindelse med formel I hvor W er en cis-dobbeltbinding og Z er en trans-dobbeltbinding, en forbindelse med formel I hvor A er 2-indanyl,

n er 0 og prostaglandinet er PGE2, en forbindelse med formel I hvor A er 2-indanyl, n er 0 og prostaglandinet er PGF2a, en forbindelse med formel I hvor A er 2-(5,6-dimetoksy-indanyl), n er 0 og prostaglandinet er PGE2, en forbindelse med formel I hvor A er 2-(5,6-dimetoksy-indanyl), n er 0 og prostaglandinet er PGF2q/ en forbindelse med formel I hvor A er 1-adamantyl, n er 2 og prostaglandinet er PGE2, og en forbindelse med formel I hvor A er 1-adamantyl, n er 2 og prostaglandinet er PGF2a, en forbindelse med formel I hvor A er 2-indanyl, n er 0, prostaglandinet er PGF2q, X er 5-tetrazolyl og R er hydrogen, en forbindelse med formel I hvor A er 2-indanyl, n er 0, prostaglandinet er PGF2a,

X er -C0NHR", R" er metylsulfonyl, og R er hydrogen, en forbindelse med formel I hvor A er 2-indanyl, n er 0, prostaglandinet er PGE2, X er valgt fra den annen undergruppe, og R er hydrogen, en forbindelse med formel I hvor A er 2-indanyl, n er 0, prostaglandinet er PGE2, X er -C0NHR", R" er metylsulfonyl og R er hydrogen,

en forbindelse med formel I hvor A er 2-(1,2,3,4-tetrahydronafty1), X er 5-tetrazolyl, R er hydrogen, prostaglandinet er PGF2q og n er 0, en forbindelse med formel I hvor A er 2-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl), X er -C0NHR", R" er metylsulfonyl, n er 0, R er hydrogen og

prostaglandinet er PGF2q, en forbindelse med formel I hvor X er -C00R', 15-(2-indanyl)-w-pentanor-prostaglandin-E2, 15-(2-indanyl)-w-pentanorprostaglandin-F2a, 15-[2-(5,6-dimetoksy-indanyl)]-w-pentanorprostaglandin-E2, 15-[2-(5,6-dimetoksy-indanyl)]-w-pentanorprostaglandin-F2a og 17- (1-adamantyl) -cu-trinorprosta-glandin-F2a.

Nye mellomprodukter med de nedenstående formler kan anvendes for fremstilling av utgangsmaterialene for fremgangsmåten :

En forbindelse med formelen

hvor R er hydrogen, og Q er hydrogen eller p-fenylbenzoyl, og Ar Z og n er som angitt ovenfor;

en forbindelse med formelen

en forbindelse med formelen hvor THP er tetrahydropyranyl, n er 0, 1 eller 2, Z er en trans-dobbeltbinding og X' er =0 eller en forbindelse med forme: len: en forbindelse med formelen:

hvor A har den ovenfor angitte betydning.

De følgende nye mellomprodukter anvendes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen:

Forbindelser med formelen:

og CQ- og C.c-epimerer derav, hvor R er hydrogen,

THP er 2-tetrahydropyranyl, og

A, W, Z, X og n er som angitt ovenfor for formel I.

Fagmannen vil forstå at i strukturene som angir hemi-acetaler er det ikke angitt noen stereokjemi for laktolkarbonet.

Prostaglandinene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, f.eks. PGE2 og PGF^^ i er prostaglandiner av "to-seriene". Betegnelsen prostaglandin skal også forstås å omfatte begge epimerer ved . Betegnelsen "lavere alkylgruppe" betyr alkylgrupper som

inneholder 1-4 karbonatomer.

Utgangsmaterialet som anvendes i de trinn som fører til fremstilling av de nye forbindelser med formel I er tilgjengelige kommersielt eller kan fremstilles efter kjente metoder. For fremstilling av dimetyl-2-okso-2-(2-indanyl)etylfos fonat, som er utgangsmateriale for syntesen av 15-(2-indanyl)-prostaglandiner, avkjøler man en løsning av dimetylmetylfosfonat i tetrahydrofuran til -78°C i tørr nitrogenatmosfære og tilsetter derefter langsomt, dråpevis n-butyllitium i heksan. Efter omrøring tilsettes dråpevis etyl-indan-2-karboksylat. Efter 3 til 4 timer ved -78°C oppvarmes reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur, nøytraliseres med eddiksyre og rotasjonsfordampes til en hvit gel. Det gelatinøse materiale tas opp i vann, den vandige fasen ekstraheres i kloroform og de kombinerte organiske ekstrakter tilbakevaskes, tørkes og konsentreres og gir det ønskede produkt.

For fremstilling av de ønskede 15-substituerte-a)-pentanor-prostaglandiner overfører en de egnede syrer som beskrevet nedenfor til estere efter vanlige metoder og derefter til fosfonater som angitt ovenfor for 15-(2-indanyl)-utgangsmaterialet.

For fremstillingen av 15-(2-(+)-(1,2,3,4-tetrahydronfatyl))-prostaglandiner, fremstilles (+)-2-(l,2,3,4-naftalen)karboksylsyre efter metoden til Cohen et al., J. Biol. Chem., 10, 2664 (1969), overfører til esteren og derefter til fosfonatet som beskrevet for 15-(2-indanyl)-forbindelsen.

For fremstillingen av 15-(2-(-)-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl))-prostaglandiner, fremstilles (-)-2-(l,2,3,4-naftalen)karboksylsyre efter metoden til Cohen et al., J. Biol. Chem., 10, 2664 (1969), overføres til esteren og derefter til fosfonatet som beskrevet for 15-(2-indanyl)-forbindelsen.

Dersom man ønsker å fremstille 15-(2-indanyl)-prostaglandiner fremstilles indan-2-karboksylsyre, f.eks. efter metoden til Bergman og Hoffman, J. Org. Chem., 26_, 3555 (1961), overfører den til esteren og derefter til fosfonatet som beskrevet ovenfor.

For fremstillingen av 16-(2-indanyl)-prostaglandiner fremstilles 2-indanyl-eddiksyre som beskrevet av Berman og Hoffman, J. Org. Chem., 26^, 3555 (1961), overfører den til esteren og derefter til fosfonatet som beskrevet for 15-(2-indanyl)-forbindelsen.

For fremstillingen av 15-(2-(5,6-dimetoksyindanyl)-prostaglandiner må en fremstille den nødvendige 5,6-dimetoksyindan-2-karboksylsyre. Kondensasjon av 4,5-bis-klormetylveratrol

(fremstilt som beskrevet av Wood, Perry og Tung, J. Am. Chem. Soc., 72, 2989 (1950)) med etyl-t-butylmalinat i nærvær av natrium-hydrid gir 2-karboetoksy-2-karbo-t-butoksy-5,6-dimetoksyindan. Behandling av denne diester med p-toluensulfonsyre i benzen

under tilbakeløp efterfulgt av dekarboksylerende destillasjon av produktet, gir etyl-5,6-dimetoksyindan-2-karboksylat, som overføres til fosfonatet som beskrevet for 15-(2-indanyl)-forbindelsen.

For fremstillingen av 16-(1-adamantyl)-prostaglandiner fremstilles (1-adamantyl)-eddiksyre fra Aldrich Chem. Co.

(nr. 12, 727-2) overføres til esteren og derefter til fosfonatet som for 15-(2-indanyl)-forbindelsen.

For fremstillingen av 17-(1-adamantyl)-prostaglandiner, fremstilles 3-(1-adamantyl)-propionsyre efter metoden til Fieser et al., J. Med. Chem. 10, 517 (1967), overføres til esteren og derefter til fosfonatet som beskrevet for 15-(2-indanyl)-forbindelsen.

For fremstillingen av 15-(2-(I)-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl))-prostaglandiner, fremstilles (I)-2-(1,2,3,4-naftalen)karboksylsyre efter metoden til Cohen et al., J. Biol. Chem. 10, 2664 (1969), overføres til esteren og derefter til fosfonatet som beskrevet for 15-(2-indanyl)-forbindelsen.

Det følgende reaksjonsskjema A illustrerer fremstillingen av mellomprodukter som anvendes for fremstilling av de påfølgende utgangsmaterialer for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.

Som vist i skjema A er det første trinnet (1 -» 2) kondensasjonen av den egnede ester med et dialkylmetylfosfonat og gir oksofosfonat 2. Vanligvis kondenseres den ønskede metyl-ester med dimetylmetylfosfonat.

I 2 ■» 3 omsettes oksofosfonatet 2 med det kjente [Corey, et al., J. Am. Chem. Soc., 93, 1491 (1971)] aldehydet H og man får, efter kromatografi eller krystallisasjon, enonet 3_. Forbindelsen hvor p-bifenylkarbonylgruppen er erstattet med en p-bifenyl-karbamoyl beskyttende gruppe er også anvendbar som en substituent for H og har dessuten den fordel at man i reduksjons-trinnet (3 -» 4) får en høyere prosentandel av den ønskede a-isomer.

Enonet _3 kan reduseres méd sinkborhydrid eller med et litiumtrialkylborhydrid, slik som litiumtrietylborhydrid til en blanding av alkoholene 4_ og 5_, som kan adskilles ved kolonnekromatografi. I denne reaksjonen kan anvendes som løsningsmidler etere slik som tetrahydrofuran eller 1,2-dimetoksyetan, skjønt det av og til er foretrukket å anvende metanol for å sikre en spesifikk reduksjon. Ytterligere overføringer av 4_ er vist i skjema B.

4 ■) 6 er en basekatalysert hydrolyse hvor den p-bifenyl-karbonyl-beskyttende gruppen fjernes. Dette utføres passende med kaliumkarbonat i metanol eller metanol-tetrahydrofuran-løsningsmiddel. 6_ -> 1_ omfatter beskyttelsen av de to frie hydroksylgrupper med en syrelabil beskyttende gruppe. Enhver tilstrekkelig syrelabil gruppe er tilfredsstillende, den vanligste er imidlertid tetrahydropyranyl, som kan innføres i molekylet ved behandling med dihydropyran og en syrekatalysator i et vannfritt medium. Katalysatoren er vanligvis p-toluensulfonsyre. e

7 -» 8 er en reduksjon av laktonet 1_ til hemiacetalet 8^ ved å anvende diisobutylaluminiumhydrid i et inert løsningsmiddel. Det er foretrukket å anvende lave reaksjonstemperaturer og -60° til -70°C er vanlig. Høyere temperaturer kan imidlertid anvendes dersom man ikke får en overreduksjon. 81 renses, om ønsket, ved hjelp av kolonnekromatografi. 8 -» 9 er en Wittig-kondensasjon hvor hemiacetal j3 omsettes med, f.eks. (4-karbohydroksy-n-butyl)trifenylfosfoniumbromid i dimetylsulfoksyd, i nærvær av natriummetylsulfinylmetid. 9_ renses som ovenfor.

Overføringen 9_ -* 12_ er en sur hydrolyse av tetrahydro-pyranylgrupper. Enhver syre kan anvendes som ikke gir ødeleggelse av molekylet under fjernelsen av den beskyttende gruppen ; dette utføres imidlertid ofte ved hjelp av 65% vandig eddiksyre. Produktet renses som ovenfor. 2. ** A9- er en °ksydasjon av den sekundære alkohol 9. til ketonet 10. Dette kan oppnås ved å anvende et oksydasjonsmiddel som ikke angriper dobbeltbindingene, Jones reagens er imidlertid vanligvis foretrukket. Produktet renses som ovenfor. 10 -» 11^ utføres på samme måte som 9 -» lj2. Produktet renses som ovenfor. Reduksjonen av forbindelsen 11 med natriumborhydrid gir 93-isomeren av prostaglandinanalogene av F-seriene, dvs. PGFOQ-forbindelsene. Disse kan også oppnås via natriumborhydrid-reduksjon av 10 efterfulgt av hydrolyse som beskrevet ovenfor for 10 -» 11.

Som illustrert i skjema C, kan forbindelse 5_ anvendes istedenfor forbindelse 4_ i skjema B for å danne prostaglandin-derivater 12_' og 11_' .

De nye estere med formel I kan fremstilles på en rekke forskjellige måter. Disse adskiller seg fra hverandre ved at den forestrende gruppen bindes til prostaglandinet eller dets forløper i forskjellige trinn i syntesen.

F.eks. Skjema F viser tre forskjellige veier til esteren "E".

I hvert tilfelle innføres den forestrende gruppen ved en forestringsreaksjon som kan utføres ved å bringe den egnede

prostaglandinanalog eller dens forløper i berøring med alkoholen eller fenolen i nærvær av en katalysator. Alternativt kan prostaglandinet eller dets forløper behandles med et diazoalkan eller cykloalkan i reaksjonsinerte løsningsmidler for å gi den ønskede ester. En prostaglandinanalog kan anvendes som et substrat for forestringsreaksjonene ovenfor og ytterligere forløpere til slike prostaglandiner eller prostaglandinanaloger kan også anvendes som illustrert i Skjema F. F.eks. kan 9 overføres til 9E ved forestringsreaksjonen som antydet ovenfor og 9_E kan derefter overføres til 10E og 12E efter de samme metoder som anvendes for å overføre £ til 10 og 12 som tidligere omtalt. Forbindelsen 10E kan overføres til 11E ved reaksjoner som er beskrevet for over-føringen av 10 til 11.

Prostaglandinanalogene med formel I og deres estere som er acylert ved og C15 kan lett fremstilles fra de tilsvarende utgangsforbindelser ved acylering, og denne utføres vanligvis ved å anvende karboksylsyreanhydrid eller karboksylsyreklorid som acyleringsmidler. For fremstillingen av formyloksyderivatene anvendes de blandede anhydrider (f.eks. maursyre-eddiksyre-anhydrid). Cg, C^ og C^ acyloksy-prostaglandinanalogene og deres estere fremstilles på samme måte som for de ønskede PGF-forløpere.

Forskjellige modifikasjoner er mulig på den øverste sidekjeden av prostaglandinene ifølge foreliggende oppfinnelse.

En 5-tetrazolylgruppe kan plasseres i C^-stillingen. F.eks. kan forbindelsen 8 omsettes med ylidet som er fremstilt fra (4-(tetrazol-5-yl)-n-butyl)-trifenylfosfoniumbromid og natriummetylsulfinylmetid og gir C^-tetrazol-substituert forbindelse 3_. Overføringen av 9_ til de tilsvarende prostaglandiner skjer som angitt ovenfor.

En annen modifikasjon av den øverste sidekjeden kan gjøres i prostaglandinene med formel I ved å erstatte karboksylat-gruppen i C^-stillingen med karboksimid eller karboks-sulfonamid-gruppe. F.eks. kan forbindelse 8 omsettes med ylidet som er oppnådd fra (metansulfonylaminokarbonyl-n-butyl)tri fenylfosfonium-bromid og natriummetylsulfinylmetid, og gir C^-N-metansulfonyl-karboksamid-substituert forbindelse £. Overføringen av 9_ til de tilsvarende prostaglandiner skjer som angitt ovenfor. Alternativt kan de nye forbindelser med formel I hvor X er COHNR", og hvor

R" er som tidligere angitt, fremstiles f.eks. fra forbindelsene

9 og 10 i Skjema B ved omsetning med passende acyl- eller_sulfonyl-isocyanater, efterfulgt av hydrolyse med.fortynnet syre..

I de foregående fremgangsmåter, hvor det er ønsket å rense ved hjelp av kromatografi, er passende kromatografiske bærere nøytral aluminiumoksyd, silikagel og .fluoracil. Kromatografien utføres passende i reaksjonsinerte løsningsmidler slik som .eter, ., etylacetat, benzen, kloroform, metylenklorid, cykloheksan, ....... n-heksan og metanol.

Man vil se at de tidligere angitte formler fremstiller optisk aktive forbindelser. Det er imidlertid klart at de til-, svarende racemater vil være i besittelse av verdifull biologisk virkning på gr,unn av innholdet av den ovenfor, angitte biologisk aktive optiske isomer, og slike racemater omfattes av de foregående formler. De racematiske blandinger fremstilles lett efter samme metoder som-anvendes for å syntetisere de optisk aktive for-, bindelser ved å anvende de tilsvarende racematiske forløpere, istedenfor de optisk aktive utgangsmaterialer.

I tallrike in vi<y>o og in vi tro tester har vi demonstrert

at de nye prostaglandinanaloger med formel I har selektive fysiologiske virkninger som er sammenlignbare med de som utvises av de naturlige prostaglandiner. Disse . tester, omfatter, bl.a., en test på virkningen på.isolert glatt muskulatur fra marsvinuterus, marsvinileum og rotteuterus, stimulering av diaré.i mus, hemning av histaminindusert bronkospasme i marsvin, virkning på blodtrykk hos hunder, hemning av stressfremkalt ulcerasjon i rotte, hemning av mavesyreutskillelse i rotte og hund, hemning av lipolyse antiarytmisk virkning, hjertestimulerende virkning, .hemning av kollagen eller ADP-fremkalt blodplateagglomerering og aborticid virkning på rotter og marsvin ved luteolytiske og ikke-luteolytiske mekanismer.

De fysiologiske responser som er observert i- disse tester . er nyttige for å bestemme anvendelsen av forsøkssubstansen■for behandlingen av forskjellige naturlige og patologiske tilstander. Slike påviste anvendelser omfatter: antihypertensiv virkning, bronkodilatorvirkning, antitr.ombogen-yirkning,. antiulcervirkning,, glatt muskulatur-virkning - (anvendbar som et antif ruktbarhetsmi.dde 1, for fremkalling av veer og som et aborticid), og anti-fruktbarhets-virkning via en mekanisme som ikke påvirker glatt muskulatur, f.eks. luteolytiske mekanismer, og synkroniseringen av brunstcyklusen i husdyr.

De nye forbindelser med formel I har mer selektive virkningsprofiler enn de tilsvarende naturlig forekommende prostaglandiner og er i mange tilfeller kraftigere og viser en lengere varighetsvirkning. F.eks. viser 15-(2-indanyl) -uj-pentanor-prostaglandin-F2a marsvinlivmor-, glatt muskulatur-stimulerende virkning som er sammenlignbar med PGF2Q, har bare 8% marsvinileumstimulerende virkning, og er minst 30 ganger kraftigere enn <p>GF2a når det gjelder aborticid virkning i rotter.

De forskjellige modifikasjoner av den øverste side-

kjeden av prostaglandinene med formel I forandrer som regel ikke den vesentlige biologiske virkning, skjønt de kan øke selektiviteten og varighetsvirkningen ytterligere og redusere toksisiteten.

Spesielt nyttig for fruktbarhetsregulering, abort og fremkalling av veer er 15-(2-indanyl)-w-pentanorprostaglandiner, 15-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl)-w-pentanorprostaglandiner, 15-(2-(5,6-dimetylindanyl))-w-pentanorprostaglandiner, 17-(1-adamantyl)-u)-trisnorprostaglandin og 16-(1-adamantyl)-w-tetranor-prostaglandiner av og F2a~seriene basert på kraftig stimulerende virkning av glatt muskulatur, og aborticid virkning på rotter og samtidig redusert blodtrykk og diaréokale virkninger. De nye prostaglandiner med en 0-OH i 15-stillingen er vanligvis mindre kraftige, skjønt de er ofte mer selektive enn de tilsvarende a-hydroksylepimerer. Dessuten er prostaglandiner som har en Ø-hydroksyl i C-15 verdifulle mellomprodukter for prostaglandiner som har en a-hydroksyl i C-15 via en resirkulasjonsfremgangsmåte som omfatter en oksydasjon og en reduksjon i C-15. De nye prostaglandinanaloger med formel I har nyttige antifruktbarhetsegenskaper og er dessuten nyttige for synkroniseringen av brunst-cyklusen i dyr.

De nye forbindelser med formel I kan .anvendes i en rekke farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsen og de kan administreres på samme måte som naturlige prostaglandiner på en rekke måter, slik som intravenøst, intramuskulært, subkutant, oralt, intravaginalt, intra- og ekstra-amniotisk etc.

For fremkalling av abort administreres passende tabletter, en vandig suspensjon eller alkoholisk løsning av en 15-substituert-w-pentanorprostaglandin slik som 15-(2-indanyl) -co-pentanor-prostaglandin, i orale doser på 0,1-20 mg, og 1-7 doser pr. dag.

For intravaginal administrering vil en egnet formulering være laktosetabletter eller en impregnert tampong av det samme middel. For slike behandlinger vil egnede doser være fra ca. 0,1-20 mg/dose og det anvendes 1-7 doser. For intraamniotisk administrering er en passende formulering en vandig løsning som inneholder 0,05-10 mg/dose og det anvendes 1-7 doser.

For ekstraamniotisk administrering er en passende formulering en vandig løsning som inneholder 0,005-1 mg/dose og det anvendes 1-5 doser. Alternativt kan det tilføres intravenøst 15-substituerte-tø-pentanor-prostaglandiner ifølge foreliggende oppfinnelse for fremkalling av abort, i doser på 0,05-50 pg/min.

i et tidsrom på fra ca. 1-24 timer. For synkronisering av brunst-cyklusen i griser, sauer, kuer eller hester administreres en løsning eller suspensjon som inneholder 0,03-30 mg/dag av 15-substituert-cj-pentanorprostaglandin subkutant fra 1-4 dager.

For fremstillingen av de ovenfor angitte doseformer

eller andre mulige former kan anvendes forskjellige reaksjonsinerte fortynningsmidler, eksipienser og bærere. Slike substanser omfatter f.eks. vann, etanol, gelatiner, laktose, stivelser, magnesiumstearat, talk, vegetabilske oljer, benzylalkoholer,

gummier, polyalkylenglykoler, petroleumsgelé, cholesterol og andre kjente bærere for medisiner. Om ønsket kan disse farmasøytiske preparater inneholde ytterligere forbindelser slik som preserveringsmidler, fuktemidler, stabiliseringsmidler og andre terapeutiske midler slik som antibiotika.

De følgende eksempler illustrerer fremstilling av mellom-produktene og selve fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. I disse eksempler er alle temperaturer angitt i °C, alle smeltepunkter og kokepunkter er ukorrigerte.

Eksempel 1

pimetyl- 2- okso- 2-( 2- indanyl) etylfosfonat:

En løsning av 20,4 g (164 mmol) dimetylmetylfosfonat (Aldrich) i 200 ml tørr tetrahydrofuran ble avkjølt til -78° i

tørr nitrogenatmosfære. Til den omrørte fosfonatløsningen ble tilsatt dråpevis 82,6 ml 2,25 M n-butyllitium i heksanløsning (Alfa Inorganics, Inc.) i løpet av 20 minutter med en slik hastighet at reaksjonstemperaturen ikke oversteg ca. -65°. Efter ytterligere 5 minutters omrøring ved -78° ble dråpevis tilsatt

14,0 g (73,5 mmol) metylindan-2-karboksylat med en slik hastighet at man holdt reaksjonstemperaturen lavere enn -70

(20 minutter). Efter 1,0 time ved -78° fikk reaksjonsblandingen lov til å oppvarmes til omgivelsestemperatur, ble nøytralisert med 20 ml eddiksyre og rotasjonsfordampet til en hvit gel. Det gelatinøse materiale ble tatt opp i 50 ml vann, den vandige fasen ble ekstrahert med 75 ml porsjoner av metylenklorid (4 x),

de kombinerte organiske ekstrakter ble tilbakevasket (75 ml H20), tørket (MgSO^) og konsentrert (vannaspirator) til en uren rest og destillert, k.p. 150-160° (0,1 mm), og gir 17,0 g (86,4%) dimetyl-2-okso-2-(2-indanyl)etylfosfonat.

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) av det destillerte produkt viste en singlett ved 7,15 6 for aromatiske protoner,

en dublett ved 3,76 6 (J = 11 eps) for OCH^, en singlett ved 3,25 6 for benzyliske protoner, en dublett ved 3,18 6 (J = 23 eps) for PCH_2 og en deformert triplett ved 3,13 6 (J = 2 eps) for

CHCO.

Eksempel 2

2-[ 3a- p- fenylbenzoyloksy- 5a- hydroksy- 2p-( 3- okso- 3-( 2- indanyl)- trans- 1-propen- l- yl)- cyklopent- la- yl] eddiksyre, y- lakton:

Til en løsning, avkjølt i is under nitrogen, av 17,2 ml

(32,6 mmol) av en 1,90M løsning av n-butyllitium i heksan i 150 ml av tørr 1,2-dimetoksyeten ble dråpevis tilsatt 9,2 g (34,5 mmol) dimetyl-2-okso-2-(2-indanyl)etylfosfonat. Løsningen ble omrørt kaldt i 10 minutter og derefter ble tilsatt 11,9 g (33,5 mmol) av det kjente 2-[3ap-fenylbenzoyloksy-5a-hydroksy-23-formyl-cyklopent-la-yl]eddiksyre, y-lakton. Isbadet ble fjernet; blandingen ble omrørt i 1,0 time og ble derefter stoppet ved tilsetning av iseddik (pH ~ 5). Blandingen ble konsentrert og den resulterende blanding ble oppløst i metylenklorid (300 ml).

Det organiske skikt ble vasket med vann (100 ml), mettet natriumbikarbonat (50 ml), mettet saltløsning (50 ml), ble tørket (vannfri magnesiumsulfat) og ble konsentrert til et halv-

fast stoff. Rekrystallisasjon av det urensede produkt fra isopropylalkohol:metylenklorid ga det ønskede 2-[3a-p-fenylbenzoyloksy-5a-hydroksy-20-(3-okso-3-(2-indanyl)-trans-l-propen-1-yl)-cyklopent-la-yl]eddiksyre, 6-lakton som hvite fjær som smelter ved 170-172°, vekt 6,85 g (42,8%).

Infrarødt spektrum (CHC1,) av produktet viste absorbsjoner

-1 -1

ved 1775 cm for laktonkarbonyl, ved 1710 cm for ester-

karbonyl, 1670 og 1625 cm ^ for ketonkarbonyl og ved 975 cm ^

for trans-dobbeltbinding.

Eksempel 3

2-( 3a- p- fenylbenzoyloksy- 5a- hydroksy- 2g-( 3a- hydroksy- 3-( 2- indanyl)-trans- l- propen- l- yl) cyklopent- la- yl) eddiksyre, y~ lakton og 2-( 3a- p- fenylbenzoyloksy- 5a- hydroksy- 3-( 2- indanyl)-)-trans-1-propen- l- yl) cyklopent- la- yl) eddiksyre, ylakton

Til en løsning av 6,73 g (14,0 mmol) 2-(3a-p-fenylbenzoyloksy-5a-hydroksy-2 3-(3-okso-3-(2-indanyl)-trans-l-propen-l-yl) cyklopent-la-yl) eddiksyre , y-lakton i 67 ml tørr tetrahydrofuran i tørr nitrogenatmosfære ved omgivelsestemperatur ble dråpevis tilsatt 14,0 ml av en 0,5 M sinkborhydridløsning.

Efter omrøring ved værelsestemperatur i 1,5 timer ble en mettet natriumbitartratløsning dråpevis tilsatt 14,0 ml av en 0,5M sink-borhydridløsning. Efter omrøring ved værelsestemperatur i 1,5 timer, ble dråpevis tilsatt en mettet natriumbitartrat-løsning inntil hydrogenutviklingen opphørte. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 minutter og 150 ml tørr metylenklorid ble tilsatt. Efter tørking (MgSO^) og konsentrering (vannaspirator) ble det resulterende halvfaste materiale renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel (Baker "Analyzed" reagens 60-200 mesh) ved å anvende blandinger av etylacetat:eter som eluerings.midler. Efter eluering av mindre polare forurensninger ble oppsamlet en fraksjon som inneholder 2,21 g (32,8% utbytte) 2-(3a-fenylbenzoyloksy-5a-hydroksy-2(3- (3a-hydroksy-3- (2-indanyl) -trans-l-propen-l-yl) cyklopent-la-yl) eddiksyre, y-lakton og en fraksjon som inneholder 1,79 g (26,6% utbytte) 2-(3a-p-fenylbenzoyloksy-5a-hydroksy-23-(33-hydroksy-3-(2-indanyl)-trans-l-propen-yl)-cyklopent-la-yl)eddiksyre, lakton.

Infrarødt spektrum (CHC1,) av begge produkter hadde

-1 -1

sterk adsorbsjon ved 1770 cm (laktonkarbonyl) og 1705 cm (esterkarbonyl) og en middels adsorbsjon ved 970 cm 1 (trans-olefin).

Eksempel 4 2-[ 3a, 5a- dihydroksy- 2g-( 3a- hydroksy- 3-( 2- indanyl)- trans- l- propen-l- yl) cyklopent- la- yl ] eddiksyre, y- lakton: En heterogen blanding av 2,21 g (4,46 mmol) 2-[3a-p-fenylbenzoyloksy-5a-hydroksy-23- (3a-hydroksy-3-(2-indanyl)-trans-l-propen-l-yl) cyklopent-la-yl ]eddiksyre, Y-lakton, 40 ml tørr tetrahydrofuran, 40 ml absolutt metanol og 0,61 g finpulverisert, vannfri kaliumkarbonat ble omrørt ved værelsestemperatur i 1 time og ble derefter avkjølt til 0°. Til den avkjølte løsningen ble tilsatt 4,46 ml av en 1,0N vandig saltsyre. Efter omrøring ved 0° i ytterligere 10 minutter, ble tilsatt 75 ml vann under samtidig dannelse av metyl-p-fenylbenzoat som ble oppsamlet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert ved rotasjonsfordampning og ble derefter ekstrahert med etylacetat (3x), de kombinerte organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) og ble konsentrert, og gir 924 mg (66%) viskøs, oljeaktig 2-t3a,5a-dihydroksy-2B-(3ahydroksy-3-(2-indanyl)-trans-l-propen-l-yl)cyklopent-la-yl]-eddiksyre, y-lakton. Infrarødt spektrum (CHC10) viste en sterk adsorbsjon ved -1 -1 1770 cm for laktonkarbonyl og en middels adsorbsjon ved 970.cm for trans-dobbeltbinding.

Eksempel 5

2-[ 5o- hydroksy- 3a-( tetrahydropyran- 2- yloksy)- 23-( 3g- tetrahydropyran- 2-yloksy]- 3- ( 2- indanyl)- trans- l- propen- l- yl) cyklopent- la- yl]-eddiksyre, y- lakton

Til en løsning av 0,924 g (2,94 mmol) 2-[3a,5a-dihydroksy-23-(3a-hydroksy-3-(2-indanyl)-trans-l-propen-l-yl)cyklopent-la-yl]-eddiksyre, y-lakton i 49 ml vannfri metylenklorid og 0,86 ml 2,3-dihydropyran ved 0° i tørr nitrogenatmosfære ble tilsatt noen få krystaller av p-toluensulfonsyre, monohydrat. Efter omrøring i 15 minutter ble reaksjonsblandingen kombinert med 100 ml eter, eterløsningen ble vasket med mettet natriumbikarbonat (1 x 15 ml), derefter mettet saltløsning (1 x 15 ml), tørket (MgSO^) og konsentrert, og gir 1,38 g (97,8%) urenset 2-[5a-hydroksy-3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-23-(3a-[tetrahydropyran-2-yloksy]-3-(2-indanyl)-trans-l-propen-l-yl)cyklopent-la-yl]eddiksyre,

y-lakton som ble anvendt uten rensning.

Infrarødt spektrum (CHCl,) av produktet viste en sterk

-1

adsorbsjon ved 1755 cm for laktonkarbonyl og en middels absorbsjon ved 965 cm 1 for trans-dobbeltbinding.

Eksempel 6 2-[ 5a- hydroksy- 3a-( tetrahydropyran- 2- yloksy)- 23-( 3a-[ tetrahydropyran- 2- yloksy]- 3-( 2- indanyl)- trans- l- propen- l- yl) cyklopent- la- yl3-acetaldehyd, Y~ hemiacetal: En løsning av 1,39 g (2,9 mmol) 2-[5a-hydroksy-3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-23-(3a-[tetrahydropyran-2-yloksy]-3-(2-indanyl)-trans-l-propen-l-yl)cyklopent-la-yl]eddiksyre, Y-lakton i 20 ml tørr toluen ble avkjølt til -78° i tørr nitrogenatmosfære. Til denne avkjølte løsningen ble tilsatt dråpevis 4,2 ml 20% diisobutylaluminiumhydrid i n-heksan (Alfa Inorganics) med en slik hastighet at den innvendige temperaturen ikke oversteg -65° (15 minutter). Efter ytterligere 30 minutters omrøring ved -78° ble tilsatt vannfri metanol inntil gassutviklingen opphørte og reaksjonsblandingen fikk lov til å oppvarmes til værelsestemperatur og ble konsentrert ved rotasjonsfordampning. Den 'resulterende oljen ble suspendert i metanol og ble derefter filtrert for å fjerne aluminiumssalter. Konsentreringen av filtratet gir det urensede produkt som ble renset ved hjelp av silikagel (Baker "Analyzed" 60-200 mesh) kolonnekromatografi ved å anvende blandinger av benzen:etylacetat som elueringsmidler. Efter fjernelsen av mindre polare forurensninger fikk man det ønskede 2-[5a-hydroksy-3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-23-(3a-[tetrahydropyran-2-yloksy]-3- (2-indanyl)-trans-l-propen-l-yl)-cyklopent-la-yljacetaldehyd, Y-hemiacetal som en viskøs olje, vekt 1,17 g (84,3%). Infrarødt spektrum (CHC1,) av det rensede produkt viste ^1 en middels absorbsjon ved 975 cm for trans-dobbeltbinding og ingen karbonylabsorbsjon. Eksempel 7 9ahydroksy- lla, 15a- bis-( tetrahydropyran- 2- yloksy)- 15-( 2- indanyl)-cis- 5- trans- 13-( j- pentanorprostadiensyre: Til en løsning av 3,21 g (7,24 mmol) (4-karbohydroksy-n-butyl)trifenylfosfoniumbromid i tørr nitrogenatmosfære i 6,0 ml tørr dimetylsulfoksyd ble tilsatt 6,96 ml (14,0 mmol) av en 2,01M løsning av natriummetylsulfinylmetid i dimetylsulfoksyd. Til denne røde ylidløsningen ble dråpevis tilsatt en løsning av 1,16 g (2,41 mmol) 2-[5a-hydroksy-3ct- (tetrahydropyran-2-yloksy)-26-(3a-[tetrahydropyran-2-yloksy ]-3- (-2-indanyl) -trans-l-propen-l-yl) - cyklopent-la-yl]acetaldehyd, y-hemiacetal i 2,0 ml tørr dimetylsulfoksyd i løpet av 20 minutter. Efter ytterligere omrøring i 2 timer ved værelsestemperatur ble reaksjonsblandingen hellet ned på isvann. Den basiske, vandige løsningen ble surgjort til pH ~ 3 med 10% vandig saltsyre. Den sure løsningen ble ekstrahert med etylacetat (3x) og de kombinerte organiske ekstrakter vasket med vann (2x), tørket (MgSO^) og fordampet til en fast rest. Denne faste resten ble triturert med eter og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og gir 1,99 g (>100%) 9a-hydroksy-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-15-(2-indanyl)-cis-5-trans-13-u-pentanor-prostadiensyre som ble anvendt uten rensning.

Infrarødt spektrum (CHCl^) av det rensede produkt viste en

-1 J

sterk absorbsjon ved 1710 cm for syrekarbonyl og en middels absorbsjon ved 970 cm ^ for trans-dobbeltbinding.

Eksempel 8

9a, lia, 15a- trihydroksy- 15-( 2- indanyl)- cis- 5- trans- 13- co- pentanor-prostadiensyre

En løsning av 602 mg 9a-hydroksy-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-15-(2-indanyl)-Gis-5-trans-13-w-pentanor-prostadiensyre i 10 ml av en 65:35 blanding av iseddik:vann ble omrørt under nitrogen ved værelsestemperatur i 18 timer og ble derefter konsentrert ved roterende fordampning. Den resulterende urensede oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (Mallinckrodt CC-7 100-22 mesh) ved å anvende blandinger av kloroform:etylacetat som elueringsmidler. Efter eluering av mindre polare forurensninger ble oppsamlet 9a,lia,15a-trihydroksy-15- (2-indanyl)-cis-5-trans-13-ø-trinorprostadiensyre som et hvitt, fast stoff, vekt 156 mg (39%) og som smelter ved 114-115° (fra etylacetat).

Infrarødt spektrum (KBr) av produktet viste en sterk absorbsjon ved 5,77 u for syrekarbonyl og en middels absorbsjon ved 10,25 u for trans-dobbeltbinding.

Eksempel 9

9- okso- llp, 15a~ bis- ( tetrahydropyran- 2- yloksy)- 15-( 2- indanyl)-cis-5- trans- l 3-( o- pentanorprostadiensyre

Til en løsning som er avkjølt til -10° under nitrogen av 1,32 g (2,34 mmol) 9a-hydroksy-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy) -15- (2-indanyl) -cis-5-trans-13-a)-pentanorprostadiensyre i 15 ml aceton av analysekvalitet ble tilsatt dråpevis til 1,17 ml Jones reagens. Efter 15 minutter ved -10° ble tilsatt 1,17 ml 2-propanol og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 5 minutter og ble derefter kombinert med etylacetat, vasket med vann (2x), tørket (MgS04) og konsentrert, og gir 1,11 g (84,2%) 9-okso-lla,15a-bis- (tetrahydropyran-2-yloksy)-15-(2-indanyl)-cis-5-trans-13-u-pentanorprostadiensyre som ble anvendt uten rensning.

Eksempel 10

9- oksc— lia, 15a- dihydroksy- 15-( 2- indanyl)- cis- 5- trans- 13- co- pentanorprostadiensyre;

En løsning av 1,11 g 9-okso-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-15-(2-indanyl)-cis-5-trans-13-u-pentanorprostadiensyre

i 15 ml av en 65:35 blanding av iseddik:vann ble omrørt under nitrogen ved værelsestemperatur i 18 timer og ble derefter konsentrert ved rotasjonsfordampning. Den resulterende urensede oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (Mallinckrodt CC-4 100-200 mesh) ved å anvende blandinger av kloroform:etylacetat som elueringsmidler. Efter eluering av mindre polare forurensninger ble oppsamlet 9-okso-lla,15a-dihydroksy-15-(2-indanyl)-cis-5-trans-13-u-pentanorprostadiensyre som et hvitt, fast stoff, vekt 288 mg (37%) og som smelter ved 110-112° (fra etylacetat:heksan).

Infrarødt spektrum (KBr) av produktet viste sterke absorbsjoner ved 5,68 u for ketonkarbonyl og ved 5,84 u for syrekarbonyl og en middels absorbsjon ved 10,25 u for trans-dobbeltbinding.

Eksempel 11 p- bifenyl- 9- okso- lla, 15a- dihydroksy- 15- ( 2- indanyl) - cis- 5- trans- 13- co-pentanor- prostadienoat: Til en blanding av 60 mg (0,15 mmol) 9-okso-lla,15a-dihydroksy-15- (2-indanyl)-cis-5-trans-13-u-pentanorprostadiensyre og 255 mg (1,5 mmol) p-fenylfenol i 6 ml tørr metylenklorid ble tilsatt 1,65 ml av en 0,1M løsning av dicykloheksylkarbodiimid i metylenklorid. Blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 16 timer under nitrogen og ble derefter konsentrert. Den faste resten ble renset ved hjelp av silikagel (Baker "Analyzed" 60-200 mesh) kromatografi ved å anvende blandinger av kloroform:etylacetat som elueringsmidler. Efter fjernelsen av mindre polare forurensninger fikk man p-bifenyl-9-okso-lla,15a-dihydroksy-15-(2-indanyl)-cis-5-trans-13-w-pentanorprostadienoat, vekt 43 mg

og sm.p. 103-104,5° (fra metylenklorid:heksan).

Infrarødt spektrum (KBr) av produktet viste sterke adsorbsjoner ved 5,65 y for ketonkarbonyl og 5,70 y for esterkarbonyl og en middels absorbsjon ved 10,35 y for trans-dobbeltbinding.

Eksempel 12

p- bifenyl- 9- okso- lla, 15B- dihydroksy- 15-( 2- indanyl)- cis- 5- trans-13-( j- pentanor- pros tadienoat

Til en blanding av 60 mg (0,15 mmol) 9-okso-lla,153-dihydroksy-15- (2-indanyl)-cis-5-trans-13-u-pentanorprostadienoat og 255 mg (1,5 mmol) p-fenylfenol i 6 ml tørr metylenklorid ble tilsatt 1,65 ml av en 0,1M løsning av dicykloheksylkarbodiimid i metylenklorid. Blandingen ble omrørt i 16 timer ved værelsestemperatur under nitrogen og ble derefter konsentrert. Rensningen av den faste resten ved hjelp av silikagel (Baker "Analyzed"

60-200 mesh) kromatografi ved å anvende blandinger av kloroform: etylacetat som elueringsmiddel. Efter fjernelsen av mindre polare forurensninger fikk man det faste p-bifenyl-9-okso-lla,153-dihydroksy-15- (2-indanyl) -cis-5-trans-13-co-pentanoirprostadienoat, vekt 34 mg og sm.p. 98-100° (fra metylenklorid:heksan).

Infrarødt spektrum (KBr) av produktet viste sterke absorbsjoner ved 5,66 y for ketonkarbonyl og 5,77 y for esterkarbonyl og en middels absorbsjon ved 10,35 y for trans-dobbeltbinding.

Eksempel 13

p- bifenyl- 9a, lia, 15a- trihydroksy- 15-( 2- indanyl)- cis- 5- trans- 13-co- pentanorprostadienoat: Til en blanding av 60 mg (0,15 mmol) 9a,lia,15a-trihydroksy-15-(2-indanyl) -cis-5-trans-l3-co-pentanorprostadienoat og 255 mg (1,5 mmol) p-fenylfenol i 6 ml tørr metylenklorid ble tilsatt 1,65 ml av en 0,1M løsning av dicykloheksylkarbodiimid i metylenklorid. Blandingen ble omrørt i 16 timer ved værelsestemperatur under nitrogen og ble derefter konsentrert. Den faste resten ble renset ved hjelp av silikagel (Baker "Analyzed" 60-200 mesh) kromatografi ved å anvende blandinger av kloroform:etylacetat som elueringsmidler. Efter fjernelsen av mindre polare forurensninger fikk man det faste p-bifenyl-9a,lia,15a-trihydroksy-15-(2-indanyl)-cis-5-trans-13-u-pentanorprostadienoat, vekt 41 mg og smelter ved 134-135° (fra metylenklorid:heksan).

Infrarødt spektrum (KBr) av produktet viste en sterk absorbsjon ved 5,6 8 y for esterkarbonyl og en middels absorbsjon ved 10,35 y for trans-dobbeltbinding.

Eksempel 14

p- bifenyl- 9a, lla, 153- trihydroksy- 15-( 2- indanyl)- cis- 5- trans- 13-( j- pentanorprostadienoat: Til en blanding av 60 mg (0,15 mmol) 9a,lia,15a-trihydroksy-15-(2-indanyl) -cis-5-trans-13-co-pentanorprostadienoat og 255 mg (1,5 mmol) p-fenylfenol i 6 ml tørr metylenklorid ble tilsatt

1,65 ml 0,1M løsning av dicykloheksylkarbodiimid i metylenklorid. Blandingen ble omrørt i 16 timer ved værelsestemperatur under nitrogen og ble derefter konsentrert. Den faste resten ble renset ved hjelp av silikagel (Baker "Analyzed" 60-200 mesh) kromatografi ved å anvende blandinger av kloroform:etylacetat som elueringsmidler. Efter fjernelsen av mindre polare forurensninger fikk man det faste p-bifenyl-9a,lia,15a-trihydroksy-15-(2-indanyl)-cis-5-trans-13-co-pentanorprostadienoat, vekt 40 mg og smelter ved 98-100° (fra metylenklorid:heksan).

Infrarødt spektrum (KBr) av produktet viste en sterk absorbsjon ved 5,65 y for esterkarbonyl og en middels absorbsjon ved 10,20 y for trans-dobbeltbinding.

Eksempel 15

2- karbetoksy- 2- karbo- t- butoksy- 5, 6- dimetoksyindan

Til en suspensjon, omrørt under nitrogen, av 12,9 g

(306 mmol) av en 57% natriumhydridsuspensjon i 280 ml tørr tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt 28,8 g (153 mmol) etyl-t-butyl-malonat. Efter at tilsetningen var avsluttet, ble løsningen omrørt i ytterligere 20 minutter og derefter ble tilsatt 2,49 g

(15 mmol) kaliumjodid efterfulgt av en løsning av 36,0 g

(153 mmol) 1,2-dimetoksy-4,5-bis-klormetylbenzen i 180 ml tørr tetrahydrofuran. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2,5 timer, ble derefter avkjølt, og ble konsentrert ved rotasjonsfordampning. Den resulterende suspensjon ble oppløst i metylenklorid (300 ml), ble vasket med vann (2 x 100 ml), ble tørket (vannfri magnesiumsulfat), og ble konsentrert, og gir det ønskede krystallinske 2-karboetoksy-2-karbo-t-butoksy-5,6-dimetoksyindan,

vekt 46,2 g (86,2%) og smelter ved 70-73° (fra eter).

Infrarødt spektrum (KBr) av det rekrystalliserte produkt

viste en sterk absorbsjon ved 5,77 y for karbonylgrupper.

Eksempel 16

2- karboksy- 5, 6- dimetoksyindan- 2- karboksylsyre:

En løsning av 46,2 g (132 mmol) 2-karboetoksy-2-karbo-t-butoksy-5,6-dimetoksyindan og 2,25 g (13,2 mmol) p-toluensulfonsyre-monohydrat i 460 ml benzen ble oppvarmet under tilbakeløp ved å anvende en Deans-Stark-felle i 4 timer. Løsningen ble avkjølt, vasket med vann (3 x 50 ml), ble tørket (vannfri magnesiumsulfat)

og ble konsentrert, og gir den ønskede, krystalline 2-karboetoksy-5,6-dimetoksyindan-2-karboksylsyre, vekt 38,9 g (100%) og smelter ved 146-148° (fra etylacetatrcykloheksan).

Infrarødt spektrum (KBr) av det rekrystalliserte produkt

viste sterke absorbsjoner ved 5,77 y for esterkarbonyl og 5,67 y for syrekarbonyl.

Eksempel 17

Etyl- 5, 6- dimetoksyindan- 2- karboksylat:

En 46,8 g (159 mmol) porsjon av 2-karboetoksy-5,6-dimetoksy-indan-2-karboksylsyre ble oppvarmet (oljebad 200-210°)

under redusert trykk (oljepumpe). Det ønskede etyl-5,6-dimetoksyindan-2-karboksylat ble oppsamlet ved destillasjon,

vekt 29,6 g (74,6%); k.p. 170-176° ved 1,0 mm, sm.p. 46-48°.

Infrarødt spektrum (KBr) av produktet viste, en sterk absorbsjon ved 5,75 y for esterkarbonyl.

Eksempel 13

N- metansulfonyl- 9a- hydroksy- lla, 15a- bis-( tetrahydropyran- 2- yloksy) - 15-( 2- indanyl)- cis- 5- trans- 13- d)- pentanorprostadienamid: Til en løsning av 2,37 g (4,56 mmol) (metansulfonylamino-karbonyl-n-butyl)-trifenylfosfoniumbromid i tørr nitrogenatmosfære i 5,0 ml tørr dimetylsulfoksyd ble tilsatt 4,50 ml (8,62 mmol)

av en 1,90M løsning av natriummetylsulfinylmetid i dimetylsulfoksyd. Til denne røde ylidløsningen ble dråpevis tilsatt en løsning av

735 mg (1,52 mmol) 2-[5a-hydroksy-3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-2B- (3a-1 tetrahydropyran-2-yloksy]-3-(2-indanyl)-trans-l-propen-l-yl) cyklopent-la-yl ] acetaldehyd, Y-hemiacetal i 6,0 ml tørr dimetylsulfoksyd. Efter ytterligere 1 times omrøring ved værelsestemperatur ble reaksjonsblandingen hellet ned på isvann.

Den basiske, vandige løsningen ble surgjort til pH ~ 3 med

10%ig vandig saltsyre. Den sure løsningen ble ekstrahert med etylacetat (3x) og de kombinerte organiske ekstrakter ble vasket en gang med vann (10 ml), tørket (MgSO^) og fordampet til en fast rest. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (Baker "Analyzed" reagens 60-200 mesh) ved å anvende blandinger

av kloroform:etylacetat som elueringsmidler.. Efter fjernelsen av høye R^ forurensninger ble oppsamlet 899 mg (81,5%) N-metansulfonyl-9a-hydroksy-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-15-(2-indanyl) -cis-5-trans-13-co-pentanorprostadienamid.

Infrarødt spektrum (CHC1,) av produktet viste middels absorbsjoner ved 1710 cm for karbonylgruppe og ved 970 cm for trans-dobbeltbinding.

Behandlingen av hemiacetalet ovenfor med ylidet fra (4-(tetrazol-5-yl)-n-butyl)-trifenylfosfoniumbromid gir et produkt som kan overføres til 2-deskarboksy-2-(tetrazol-5-yl)-prostaglandiner som beskrevet i eksemplene 19-21.

Eksempel 19

N- metansulfonyl- 9a, lia, 15a— trihydroksy- 15-( 2- indanyl)- cis- 5-trans- 13- o- pentanorprostadienamid: En løsning av 500 mg N-metansulfonyl-9a-hydroksy-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-15-(2-indanyl)-cis-5-trans-13-u-pentanorprostadienamid i 10 ml av 65:35 blanding av iseddik:vann ble omrørt under nitrogen ved værelsestemperatur i 18 timer og ble derefter konsentrert ved rotasjonsfordampning. Den resulterende urensede oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (Mallinckrodt CC7 100-200 mesh) ved å anvende blandinger av kloroform:etylacetat som elueringsmidler. Efter eluering av mindre polare forurensninger ble oppsamlet N-metansulfonyl-9a,lia,15a-trihydroksy-15-(2-indanyl)-cis-5-trans-13-u-pentanorprostadienamid som en viskøs olje, vekt 257 mg (69,6%).

Infrarødt spektrum (CHC1,) av produktet viste en sterk absorbsjon ved 1705 cm -1 for karbonylgruppe og en middels absorbsjon ved 96 5 cm for trans-dobbeltbindingen.

Eksempel 20

H- metansulfonyl- 9- okso- lla, 15a- bis-( tetrahydropyran- 2- yloksy)- 15-( 2- indanyl) - cis- 5- trans- 13- oj- pentanorprostadienamid:

Til en løsning, avkjølt til -10° under nitrogen, av

399 mg (0,62 mmol) N-metansulfonyl-9a-hydroksy-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy) -15- (2-indanyl) -cis-5-trans-13-cj-pentanorprostadienamid i 15 ml aceton av analysekvalitet ble dråpevis tilsatt til 0,31 ml Jones reagens. Efter 15 minutter ved

-10° ble tilsatt 0,31 ml 2-propanol og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 5 minutter og ble derefter kombinert med etylacetat, vasket med vann (2x), tørket (MgSO^) og konsentrert, og gir 371 n<j (93%). N-metansulfonyl-9-okso-lla,15a-bis- (tetrahydropyran-2-yloksy) -15- (2-indanyl) -cis-5-trans-13-6)-pentanorprostadienamid som ble anvendt uten rensning.

Eksempel 21

N- metansulfonyl- 9- okso- lla, 15a- dihydroksy- 15-( 2- indar;yl)- cis- 5-trans- 13- cj- pentanorprostadienamid: En løsning av 371 mg N-metansulfonyl-9-okso-lla,15a-bis-(tetrahyuropyran-2-yloksy)-15-(2-indanyl)-cis-5-trans-13-w-pentanorprostadienamid i 10 ml av en 65:35 blanding av iseddik:vann ble omrørt under nitrogen ved vÆrelsestemperatur i 16 timer og ble derefter konsentrert ved rotasjonsfordampning. Den resulterende urensede oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (Mallinckrodt CC-7 100-200 mesh) ved å anvende blandinger av kloroform:etylacetat som elueringsmidler. Efter eluering av mindre polare forurensninger ble oppsamlet N-metansulfonyl-9-okso-11a,15adihydroksy-15-(2-indanyl)-cis-5-trans-13-w-pentanorprostadienamid som en viskøs olje, vekt 65 mg (23,8%) .

Infrarødt spektrum (CHC1_) av produktet viste sterke

-1 -1 absorbsjoner ved 1740 cm for ketonkarbonyl, 1720 cm for sulfonimidkarbonyl, og ved 970 cm 1 for trans-dobbeltbinding.

Eksempel 22 .

Dimetyl- 2- oksc— 3-( 2- indanyl) propylfosfonat:

En løsning av 20,4 g (164 mmol) dimetyl-metylfosfonat (Aldrich) i 200 ml tørr tetrahydrofuran ble avkjølt til -78° i tørr nitrogenatmosfære. Til den omrørte fosfonatløsningen ble tilsatt 82,6 ml 2,25M n-butyllitium i heksanløsning (Alfa Inorganics, Inc.) dråpevis i løpet av 20 minutter med en slik hastighet at reaksjonstemperaturen ikke oversteg -65°. Efter ytterligere 5 minutters omrøring ved -78° ble dråpevis tilsatt 14,0 g (73,5 mmol) metyl-(2-indanyl)acetat med en slik hastighet at reaksjonstemperaturen holdes lavere enn -70° (20 minutter). Efter 1,0 time ved -78° fikk reaksjonsblandingen lov til å oppvarmes til omgivelsestemperatur, ble nøytralisert med 20 ml eddiksyre og rotasjonsfordampet til en hvit gel. Det gelatinøse materiale ble tatt opp i 50 ml vann, den vandige fasen ble ekstrahert med 75 ml porsjoner av metylenklorid (4x), de kombinerte organiske ekstrakter ble tilbakevasket (75 ml H20), tørket (MgSO^) og konsentrert (vannaspirator) til en uren rest og destillert, dimetyl-2-okso-3-(2-indanyl)propylfosfonat.

Produktet fra denne reaksjon er utgangsmaterialet for syntesen av 16-(2-indanyl)-o>-tetranorprostaglandiner av E-eller F-seriene via fremgangsmåtene i eksemplene 2-10, 18-21, 26

og 35.

Eksempel 2 3

Dimetyl- 2- okso- 2-( 2-( 1, 2, 3, 4- tetrahydronaftyl) etylfosfonat:

En løsning av 20,4 g (164 mmol) dimetyl-metylfosfonat (Aldrich) i 200 ml tørr tetrahydrofuran ble avkjølt til -78° i tørr nitrogenatmosfære. Til den omrørte fosfonatløsningen ble tilsatt 82,6 ml 2,25M n-butyllitium i heksanløsning (Alfa Inorganics, Inc.) dråpevis i løpet av 20 minutter med en slik hastighet at reaksjonstemperaturen ikke steg over -65°. Efter ytterligere 5 minutters omrøring ved -78° ble dråpevis tilsatt 14,0 g

(73,5 mmol) metyl-2-(1,2,3,4-tetrahydronaftylkarboksylat) med en slik hastighet at reaksjonstemperaturen var mindre enn -70°

(20 minutter). Efter 1,0 time ved -78° fikk reaksjonsblandingen lov til å oppvarmes til omgivelsestemperatur, ble nøytralisert med 20 ml eddiksyre og rotasjonsfordampet til en hvit gel. Det

gelatinase materiale ble tatt opp i 50 ml vann, den vandige fasen ble ekstrahert med 75 ml porsjoner av metylenklorid (4 x), de kombinerte organiske ekstrakter ble tilbakevasket (75 ml H20), tørket (MgSO^), og konsentrert (vannaspirator) til en urenset rest og destillert, og gir dimetyl-2-okso-2-(2-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl))etylfosfonat.

Reaksjonsproduktet er utgangsmateriale for syntesen av 15-(2-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl)) -to-tetranorprostaglandiner av E eller F-seriene via fremgangsmåtene i eksemplene 2-10, 18-21, 26 og 35.

Eksempel 24

Dimetyl- 2- okso- 2-( 2-( R- l, 2, 3, 4- tetrahydronaftyl)) etylfosfonat:

En løsning av 20,4 g (164 mmol) dimetyl-metylfosfonat (Aldrich) i 200 ml tørr tetrahydrofuran avkjøles til -78° i tørr nitrogenatmosfære. Til den omrørte fosfonatløsningen tilsettes dråpevis 82,6 ml 2,25M n-butyllitium i heksanløsning (Alfa Inorganics, Inc.) i løpet av 20 minutter med en slik hastighet

at reaksjonstemperaturen ikke stiger over -65°. Efter ytterligere 5 minutters omrøring ved -78° ble dråpevis tilsatt 14,0 g

(73,5 mmol) metyl-2-(R-l, 2 , 3., 4-tetrahydronaftylkarboksylat)

med en slik hastighet at man holdt reaksjonstemperaturen under -70°

(20 minutter). Efter 1,0 time ved -78° lot man reaksjonsblandingen oppvarmes til omgivelsestemperatur, nøytraliserte med 20 ml eddiksyre og rotasjonsfordampet til en hvit gel. Det

gelatinøse materiale ble tatt opp i 50 ml vann, den vandige fasen ble ekstrahert med 75 ml porsjoner av metylenklorid (4x), de kombinerte organiske ekstrakter ble tilbakevasket (75 ml H20), tørket (MgS04) og konsentrert (vannaspirator) til en urenset rest som ble renset ved kolonnekromatografi, og gir dimetyl-2-okso-2-(2-(R-l,2,3,4-tetrahydronaftyl))etylfosfonat.

Reaksjonsproduktet er utgangmsmateriale for syntesen

av 15-(2-(R-l,2,3,4-tetrahydronaftyl))—-tetranorprostaglandiner av É eller F-seriene via fremgangsmåtene i eksemplene 2-10, 18-21, 26 og 35.

Eksempel 25

Dimetvl- 2- okso- 2-( 2-( S- l, 2, 3, 4- tetrahydronaftyl)) etylfosfonat:

at reaksjonstemperaturen ikke overstiger -65°. Efter ytterligere omrøring i 5 minutter ved -78° tilsettes dråpevis 14,0 g (73,5 mmol) metyl-2-(S-l,2,3,4-tetrahydronaftyl) med en slik hastighet at reaksjonstemperaturen holdes lavere enn -70° (20 minutter).

Efter 1,0 time ved -78° lar man reaksjonsblandingen oppvarmes til omgivelsestemperatur, nøytraliserer med 20 ml eddiksyre og rotasjonsfordamper til en hvit gel. Det gelatinøse materiale opptas i 50 ml vann, den vandige fasen ekstraheres med 75 ml porsjoner av metylenklorid (4 x), de kombinerte organiske ekstrakter tilbakevaskes (75 ml H20), tørket (MgS04) og konsentreres (vannaspirator) til en urenset rest som renses ved kolonnekromatografi,

og man får dimetyl-2-okso-2-(2-(S-l,2,3,4-tetrahydro-naftyl))etylfosfonat.

Reaksjonsproduktet er utgangsmateriale for syntesen av 15- (2-(S-l,2,3,4-tetrahydronaftyl))-w-tetranorprostaglandiner av E eller F-seriene via fremgangsmåtene i eksemplene 2-10, 18-21. 26 og 35.

Eksempel 2 6

16- ( 1- adamantyl)- u>tetranorprostaqlandin- F2ø

Til en løsning, under nitrogen avkjølt i is, av 100 mg (0,233 mmol) 16- (1-adamantyl) -ui-tetranorprostaglandin-E2 i 10 ml absolutt metanol ble tilsatt en isavkjølt løsning av 300 mg natriumborhydrid i metanol. Løsningen ble avkjølt ved 0 i

20 minutter og derefter ved værelsestemperatur i 1,0 time.

Løsningen ble tilsatt 2,0 ml vann og metanolen ble fjernet ved rotasjonsfordampning. Den resulterende vandige løsningen ble overskiktet med etylacetat (10 ml), ble surgjort ved tilsetning av 10%ig saltsyre og ble ekstrahert med etylacetat (4x5 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann (5 ml) og mettet saltløsning (5 ml), ble.tørket (vannfri magnesiumsulfat)

og ble konsentrert. Rensningen av den urensede resten ved hjelp av silikagelkromatografi ved å anvende blandinger av metylenklorid: metanol som elueringsmiddel ga 16-(1-adamantyl)-^tetranorprostaglandin-F2Q (49 mg) og 16-(1-adamantyl) -CA>-tetranorprostaglandin-F2i3 (39 mg).

De andre prostaglandin-F^-analogene

med formel I fremstilles på lignende måte fra de egnede E-forløpere.

Eksempel 27

17- ( 1- adamantyl) - u>- trisnorprostaglandin- F2p:

Til en løsning, under nitrogen avkjølt i is, av 100 mg

(0,225 mmol) 17-(1-adamantyl)-u>-trisnorprostaglandin-E2 i 10 ml absolutt metanol ble tilsatt en isavkjølt løsning av 300 mg

natriumborhydrid i metanol. Løsningen ble omrørt ved 0° i

20 minutter og derefter i værelsestemperatur i 1,0 time.

Løsningen ble tilsatt 2,0 ml vann og metanolen ble fjernet ved rotasjonsfordampning. Den resulterende vandige løsningen ble beskiktet med etylacetat (10 ml), ble surgjort ved tilsetning av 10%ig saltsyre og ble ekstrahert med etylacetat (4x5 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann (5 ml) og mettet saltløsning (5 ml), ble tørket (vannfri magnesiumsulfat)

og ble konsentrert. Rensningen av den urensede resten ved hjelp av silikagelkromatografi ved å anvende blandinger av metylenklorid:

metanol som elueringsmiddel ga 17-(1-adamantyl)-u-»-trisnorprostaglandin-

F2a (28 mg) og 17-(1-adamantyl) -^'-trisnorprostaglandin-F,^ (28 mg).

De andre prostaglandin-F^-analogene

med formel I fremstilles på lignende måte fra de tilsvarende

E-forløperne.

Eksempel 28

Cvklooktyl- 9Q!, 11 a . 15a- trihydroksy- 17-( 1- adamantyl) - 5- cis- 13-trans- o^- trisnorprostadienoat: Til en løsning av 130 mg (0,30 mmol) 9a, Ila, 15a- trihydroksy-17-(1-adamantyl)-5-cis-13-trans-o^-trisnorprostadiensyre

i 7 ml tørr metylenklorid ble tilsatt 33 mg (0,33 mmol) trietyl-

amin. Blandingen omrøres i 5 minutter og derefter tilsettes 36 mg (0,33 mmol) pivaloylklorid. Løsningen omrøres i 45 minutter ved værelsestemperatur under nitrogen og derefter tilsettes 192 mg (1,5 mmol) cyklooktylalkohol og 225 ^ul pyridin. Blandingen om-

røres ved værelsestemperatur i ytterligere 2 timer og fortynnes derefter med etylacetat. Den fortynnede løsningen vaskes med vann (2x) og mettet saltløsning (lx), tørkes (vannfri magnesiumsulfat)

og konsentreres. Rensningen av den urensede resten ved hjelp av silikagelkromatograf i gir cyklooktyl-9cv,lla!,15G!-trihydroksy-17-(1-adamantyl) -5-cis-13-trans-o^>-trisnorprostadienoat.

De andre prostaglandin-cyklooktylestere

med formel I fremstilles på lignende måte fra de til-

svarende E eller F-forløperne.

Eksempel 29

15- epi- 16-( 1- adamantyl) - ou- tetranorprostaglandin- E^- etylester:

Til en løsning av 15-epi-15-(1-adamantyl) -w-tetranorprostaglandin-E2 (25 mg) i 5 ml eter ble tilsatt en løsning av diazoetan i eter inntil reaksjonsblandingen forble gul i 5

minutter. Konsentrering av reaksjonsblandingen efterfulgt av silikagelkolonnekromatografi av resten ved å anvende kloroform som elueringsmiddel, ga den ønskede 15-epi-15-(l-adamantyl)-U>-tetranorprostaglandin-E2-etylester, vekt 22 mg.

De andre prostaglandin-etylestere

med formel I fremstilles på lignende måte fra de tilsvarende E eller F-forløperne.

Eksempel 30

Metyl- 9a, lla, 15a- trihydroksy- 16-( 2- indanyl) - 5- cis- 13- trans- u>-tetranorprostadienoat;

Til en løsning av 75 mg 9a,Ila,15a-trihydroksy-16-(2-indanyl)-5-cis-13-trans-w-tetranorprostadiensyre i 10 ml eter tilsettes dråpevis en gul løsning av diazometan i eter (fremstilt fra N-metyl-N'nitro-N-nitrosoguanidin) inntil den gule farven vedvarer i 5 minutter. Konsentrering av løsningen og rensning ved silikagelkromatografi av den urensede resten gir metyl-9a,lla,15a-trihydroksy-16-(2-indanyl)-5-cis-13-trans-w-tetranorprostadienoat.

De andre prostaglandin-metylestere

med formel I fremstilles på lignende måte fra de tilsvarende

E eller F-forløperne.

Eksempel 31

Cyklopropyl- 9a, lia, 15a- trihydroksy- 15-( 2-( 1, 2, 3, 4- tetrahydronaftyl))-5 - cis- 13- trans- to- pentanorprostadienoat: Til en løsning av 82 mg (0,20 mmol) 9a,lla,15a-trihydroksy-15-(2-(l,2,3,4-tetrahydronaftyl))-5-cis-13-trans- -pentanorprostadiensyre ( 12a) i 5 ml tørr metylenklorid tilsettes 22 mg (0,22 mmol) trietylamin. Blandingen omrøres i 5 minutter og tilsettes derefter 24 mg (0,22 mmol) pivaloylklorid. Løsningen omrøres i 45 minutter ved værelsestemperatur under nitrogen og derefter tilsettes 58 mg (1,0 mmol) cyklopropylalkohol og 150 ^ul pyridin. Blandingen omrøres ved værelsestemperatur i ytterligere 2, 0 timer og fortynnes derefter med etylacetat. Den fortynnede løsningen vaskes med vann (2x) og mettet saltløsning (lx), tørkes (vannfri magnesiumsulfat) og konsentreres. Rensningen av den urensede resten ved hjelp av silikagelkromatograf i gir cyklopropyl-9a, Ila, 15a-trihydroksy-15-(2-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl))-5-cis-13-trans pentanorprostadienoat.

De andre prostaglandin-cyklopropyl-estere med formel I fremstilles på lignende måte fra de tilsvarende E eller F-forløperne.

Eksempel 32

9/ 3, Ila. 15a- trihydroksv- 17-( 1- adamantyl) -5-cis-13-trans transnorprostadiensyre- tris- hydroksymetylaminometansalt: Til en løsning av 319 mg (0,70 mmol) 9/3,lia, 15a-trihydroksy-17-(1-adamantyl)-5-cis-13-trans-<^-trisnorprostadien-

syre (12b) i 35 ml tørr acetonitril, oppvarmet til 80 , tilsettes under kraftig omrøring en løsning av 86 mg (0,68 mmol) tris-hydroksymetylamino-metan i 0,15 ml vann. Man lar blandingen avkjøles til værelsestemperatur og man får 9/3,lla,15a-trihydroksy-17-(1-adamantyl)-5-cis-13-trans-u>-trisnorprostadiensyre-tris-hydroksymetylamino-metansalt.

Eksempel 33

9a, lia, 15a- trispivaloyloksv- 15-( 2- indanyl)- 5- cis- 13- trans- - pentanorprostadiensyre: Til en løsning av 80 mg (0,2 mmol) 9a,lia,15a-trihydroksy-15-(2-indanyl)-5-cis-13-trans- -pentanorprostadiensyre i 1 ml pyridin ble tilsatt 120 mg (1,0 mmol) pivaloylklorid.

Løsningen omrøres i 4 timer ved 45° under nitrogen og avkjøles derefter til værelsestemperatur. Til løsningen tilsettes derefter 36 mg (2,0 mol) vann. Løsningen omrøres ved værelsestemperatur i 2,0 timer, og fortynnes derefter med etylacetat. Den fortynnede løsningen vaskes med 0,ln saltsyre (2x), med vann (lx) og mettet saltløsning (lx), tørkes (vannfri magnesiumsulfat) og konsentreres. Rensningen av den urensede resten ved hjelp av silikagelkromatografi gir 9a,lia,15a-tris-pivaloyloksy-15-(2-indanyl)-5-cis-13-trans- - pentanorprostadiensyre.

Eksempel 34

9- okso- lla. 15a- bisformyloksy- 15-( 2-( 5, 6- dimetoksyindanyl))-5-cis-13- trans- cJ- pentanorprostadiensyre: Til en løsning av 46 mg (0,1 mmol) 9-okso-lla,15a-dihydroksy-15- (2- (5 ,6-.dimetoksyindanyl) ) -5-cis-13-trans-w-pentanorprostadiensyre i 0,5 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt 29 mg

(0,33 mmol) maursyre-eddiksyreanhydrid og 35 mg (0,33 mmol) 2,6-lutidin. Løsningen omrøres i 1 time under nitrogen ved

værelsestemperatur og tilsettes derefter 36 mg (2,0 mmol) vann. Blandingen omrøres ved værelsestemperatur i ytterligere 1,0 time

og fortynnes derefter med etylacetat. Den fortynnede løsningen vaskes med 0,lN saltsyre (lx), med vann (lx) og med mettet salt-løsning (lx), tørkes (vannfri magnesiumsulfat) og konsentreres. Rensningen av den urensede resten ved hjelp av silikagelkromatografi gir 9-okso-lla,15a-bisformyloksy-15-(2-(5,6-dimetoksyindanyl))-5-cis-13-trans-^0-pentanorprostadiensyre.

Eksempel 35

17-( l- adamantvl) - t**- trisnorprostaglandin- F2a;

En heterogen blanding av 447 mg (1,0 mmol) 15-epi-17-(1-adamantyl)-c*>-trisnorprostaglandin-F2a og 4,5 g aktivert mangandioksyd i 45 ml tørr metylenklorid omrøres natten over ved værelsestemperatur, filtreres og konsentreres og man får 15-keto-17-(l-adamantyl)-w-trisnorprostaglandin-F2Q! som anvendes uten rensning.

Til en løsning, avkjølt i is, av 223 mg (0,50 mmol) 15-keto-17-(1-adamantyl)-tJ-trisnorprostaglandin-F2a i 22 ml absolutt metanol tilsettes en isavkjølt løsning av 669 mg natriumborhydrid i 85 ml absolutt metanol. Efter omrøring i 20 minutter ved 0° og 1,0. time ved værelsestemperatur, stoppes reaksjonen ved tilsetning av 6,6 ml vann. Metanolen fjernes ved rotasjonsfordampning og den resulterende vandige løsningen over-skiktes med etylacetat, surgjøres med 10%ig saltsyre og ekstraheres ytterligere med etylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter vaskes med vann og med mettet saltløsning, tørkes (vannfri magnesium-sulf at) og konsentreres. Rensningen av den urensede resten ved hjelp av silikagelkromatograf i gir 17-(1-adamantyl)-uJ-t r isnor-prostaglandin-F2a og 15-epi-17-(1-adamantyl)-oJ-trisnorprostaglandin-F„ .

2a

De andre 15-epi-prostaglandinene med formel I kan på lignende måte overføres til deres C^-epimerer ved hjelp av fremgangsmåten ovenfor.

Eksempel 36

N- benzoyl- 9- okso- lla, 15a- bis-( tetrahydropyran- 2- yloksy)- 15-( 2-( 5, 6-dimetoksyindanyl))- 5- cis- 13- trans- oJ- pentanorprostadienamid: Til en løsning, under nitrogen, av 594 mg (1,0 mmol) 9-okso-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-15-(5,6-dimetoksy-indanyl )) -5-cis-13-trans-u>-pentanorprostadiensyre i 6 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt 102 mg (1,0 mmol) trietylamin. Løsningen omrøres i 1 minutt og derefter tilsettes 1,2 ml av en 1,0M løsning av benzoylisocyanat i tetrahydrofuran. Løsningen omrøres i ytterligere 10 minutter og reaksjonen stoppes ved tilsetning av iseddik. Løsningen konsentreres og resten oppløses i etylacetat (20 ml), vaskes med vann (lx), tørkes (vannfri magnesium-sulf at) og konsentreres, og gir det ønskede N-benzoyl-9-okso-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-15-(2-(5,6-dimetoksyindanyl))-5-cis-13-trans-i>>-pentanorprostadienamid som anvendes uten rensning.

Produktet ovenfor kan overføres til N-benzoyl-9-okso-11a, 15a-dihydroksy-15 - (2- (5 , 6-dimetoksyindanyl) ) -5-cis-13-trans-uj-pentanorprostadienamid ved hjelp av fremgangsmåten i eksempel 10. Ved hjelp av fremgangsmåten ovenfor kan de andre prostaglandin-syreanalogene overføres til de

tilsvarende N-substituerte prostaglandinkarboksamider.

Eksempel 37

2 - 1 3a, 5a- dihydroksy- 2/ 3- ( 3a- hydroksy- 3- ( 2- indanyl) - trans- l- propen- l-yl) cyklopent- la- yl ] acetaldehyd, /- hemiacetal: Til en løsning, avkjølt til -78°, av 750 mg (1,5 mmol) 2-[ 3a-p-f enylbenzoyloksy-5a-hydroksy-2( 3- (3a-hydroksy-3- (2-indanyl) - trans-l-propen-l-yl)cyklopent-la-yl]eddiksyre, /-lakton i 15 ml toluen ble tilsatt 7,5 ml av en 20% løsning av diisobutylaluminiumhydrid i heksan (Alfa). Reaksjonsblandingen omrøres kaldt i 1,0 time og reaksjonen stoppes ved tilsetning av metanol inntil gassutviklingen opphører. Blandingen oppvarmes til værelsestemperatur og konsentreres derefter. Resten omrøres med metanol (3x) og konsentreres. Rensningen av det urensede produkt ved hjelp av silikagelkromatograf i gir det ønskede 2-[ 3a,5a-dihydroksy-2/3-(3a-hydroksy-3-(2-indanyl)-trans-l-propen-l-yl)cyklopent-la-yl]-acetaldehyd, ^-hemiacetal.

Produktet ovenfor kan overføres til 15-(2-indanyl) -oo-pentanor-PGF2o;-analogene med formel I. Ved hjelp av fremgangsmåten ovenfor kan fremstilles de andre prostaglandinanaloger av F-typen med formel I.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av en fysiologisk aktiv prostaglandinforbindelse av E- eller F-serien med formelen:

eller C^,.-epimeren derav,

hvor

A er 1-adamantyl, 2-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl) som er racemisk eller optisk aktiv, 2-indanyl eller 2-(5,6-dimetoksy-indanyl) ;

n er 0, 1 eller 2;

W er en cis-dobbeltbinding;

Z er en trans-dobbeltbinding;

M er okso eller

r

X er 5-tetrazolyl, en gruppe med formelen -COOR', hvor R' er hydrogen eller alkyl med fra 1 til 10 karbonatomer, aralkyl med fra 7 til 9 karbonatomer, p-bifenyl eller cykloalkyl med fra 3 til 8 karbonatomer, eller en gruppe med formelen -CONHR" , hvor R" er alkylsulfonyl med fra 1 til 7 karbonatomer,

og de lavére alkanoyl-, formyl- eller benzoylestere av eventuelle frie hydroksylgrupper i Cg-, C^- og C-^-stillingene,

eller et farmasøytisk godtagbart salt av en forbindelse med formel (I) hvor X er -COOH,

karakterisert ved at: (a) en forbindelse med formelen:

hvor A, n, M, R, W, X og Z er som angitt ovenfor, og THP er 2-tetrahydropyranyl, omsettes med en passende syre; (b) en forbindelse med formel (I) ovenfor hvor M er okso omsettes med et passende reduksjonsmiddel for å danne en forbindelse med formel (I) hvor M er

, og A, n, R, W, X og Z er som angitt ovenfor;

og eventuelt omdannes forbindelsen.med formel (I) hvor X er -COOH til en ester eller et substituert amid, som definert ovenfor, ved omsetning med henholdsvis et passende forestrings- eller amideringsmiddel;

og eventuelt fremstilles 9a-, lia- og 15a-lavere alkanoyl-, -formyl- eller -benzoyl-estrene av eventuelle frie hydroksylgrupper ved omsetning av forbindelsen med formel (I) med et passende acyleringsmiddel;

og eventuelt fremstilles et farmasøytisk godtagbart salt av en forbindelse med formel (I) hvor X er -COOH.