NO144385B - Mellomprodukt for fremstilling av nye pentanorprostaglandiner av e- eller f-serien - Google Patents

Mellomprodukt for fremstilling av nye pentanorprostaglandiner av e- eller f-serien Download PDF

Info

Publication number
NO144385B
NO144385B NO743616A NO743616A NO144385B NO 144385 B NO144385 B NO 144385B NO 743616 A NO743616 A NO 743616A NO 743616 A NO743616 A NO 743616A NO 144385 B NO144385 B NO 144385B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
indanyl
trans
hydroxy
formula
solution
Prior art date
Application number
NO743616A
Other languages
English (en)
Other versions
NO144385C (no
NO743616L (no
Inventor
Hans Jurgen Ernst Hess
Thomas Ken Schaaf
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO743616L publication Critical patent/NO743616L/no
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO144385B publication Critical patent/NO144385B/no
Publication of NO144385C publication Critical patent/NO144385C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0025—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing keto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/315—Compounds having groups containing oxygen atoms singly bound to carbon atoms not being acetal carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/34—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4018—Esters of cycloaliphatic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5407—Acyclic saturated phosphonium compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

Denne oppfinnelse vedrører bis-tetrahydropyranyletere av prostaglandinforbindelser for anvendelse som mellomprodukter ved fremstilling av nye pentanorprostaglandiner av E- og F-serien.
I vårt patent 143.663, i det følgende betegnet stampatentet, beskrives en analogifremgangsmåte for fremstilling av en fysiologisk aktiv prostaglandinforbindelse av E- eller F-serien med formelen:
eller C^-epimeren derav,
hvor
A er 1-adamantyl, 2-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl) som er racemisk eller optisk aktiv, 2-indanyl eller 2-(5 ,6-dimetoksy-indanyl);
n er 0-, 1 eller 2j
W er en cis-dobbeltbinding»
Z er en trans-dobbeltbinding;
M er Okso eller
X er 5-tetrazolyl, en gruppe med formelen -COOR', hvor R' er hydrogen eller alkyl med fra 1 til 10 karbonatomer, aralkyl med fra 7 til 9 karbonatomer, p-bifenyl eller cykloalkyl med fra 3 ±i. l 8 karbonatomer, eller en gruppe med formelen -CONHR", hvor R" er alkylsulfonyl med fra 1 til 7 karbonatomer,
og de lavere alkanoyl-, formyl- eller benzoylestere av eventuelle frie hydroksylgrupper i Cg-, C^- og C^^-stillingene, eller et farmasøytisk godtagbart salt av en forbindelse med formel (I) hvor X er -C00H.
Fremgangsmåten karakteriseres ved at
(a) en forbindelse med formelen: hvor A, n, M, R, W, X og Z er som angitt ovenfor, og THP er 2-tetrahydropyranyl, omsettes med en passende syre; (b) en forbindelse med formel (I) ovenfor hvor M er okso omsettes med et passende reduksjonsmiddel for å danne en forbindelse med formel (I) hvor M er og A, n, R, W, X og Z er som angitt ovenfor; og eventuelt omdannes forbindelsen med formel (I) hvor X er -COOH til en ester eller et substituert amid, som definert ovenfor, ved omsetning med henholdsvis et passende forestrings- eller amideringsmiddel; '• og eventuelt fremstilles 9a-, lia- og 15a-lavere alkanoyl-, -formyl- eller -benzoyl-estrene av eventuelle frie hydroksylgrupper ved omsetning av forbindelsen med formel-(I) med et passende acyleringsmiddel;
og eventuelt fremstilles et farmasøytisk godtagbårt salt av en forbindelse med formel (I) hvor X er -COOH.
Bis-tetrahydropyranyleter-mellomproduktene med formel II ovenfor er nye forbindelser og er gjenstand for foreliggende oppfinnelse. Disse nye mellomprodukter er derivater av prostaglandiner av "to-serien". Betegnelsen "prostaglandin" omfatter her begge epimerer ved C^,.. Betegnelsen "lavere" alkylgruppe betyr her alkylgrupper inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer.
Utgangsmaterialet som anvendes ved den rekke av trinn som fører til fremstilling av de nye mellomprodukter med formel II ifølge foreliggende oppfinnelse, er tilgjengelige kommersielt eller kan fremstilles efter kjente metoder. For fremstilling av dimetyl-2-okso-2-(2-indanyl)etylfosfonat, som er utgangs-materiale for syntesen av bis-tetrahydropyranyletere av 15-(2-indanyl)-prostaglandiner f> avkjøler man en løsning av dimetylmetylfosfonat i tetrahydrofuran til -78° i tørr nitrogenatmosfære og tilsetter derefter langsomt, dråpevis n-butyllitium i he-k.sranv.1 acEÆttexs-<pn»3s£rSflQcSyribaæfeteSST ^^^ SéKk& r^^ ud- i 2-karbok3.yl.ait^niE;f:teji:'?3j. ti% h& d2jqm& æ&& frtø°z- Q$ Z& ft& iJQ&%^^&S3-<S.ns-blanding1e'ro Æ-aiL joingri^e&seÆteSitøafctfala^crf^^efj^lstÆeje©^ røSfili ejdd^fe-i;5 syre ^dgsJr-bitaSijpnsÆOKtfamiøSsLltiab^&rl^æfett\getfxiif;I?féife g^l^i^Asfåi^ 9 matiemaiec^trais^oppjca- v,amf.;/^éM-iV3n<ligs5fc€^Qj>Ic©fe%eteah^iSQC<<%s -sip k lo r o fosen; log» ndsi ^kdrabiirne^tex iøiSg a^jlskiejlekj^^r^feeri fefe^ ajfeejyy^toesrå tørkes •sage ktomsentjrrejrteTSMrPg^^^ io*?
(Eo^-riikiemsifeOljgiagia^ 15-suhsLtefitn^x;te.-;(fi^ ria.^l&fiøre^ieni-jd^e^ j ;6§'s eg'rie.de^Ls:y:rélé -sx&i ^^sterejvetejBeidS-isfÆr IfeM -j^M^be|>te?is^5-yige&,|j metoder og derefter til fosfonater som angitt ovenfjøjij. jf-.©^ j:dn. o' Y 15-(2-i!ndanYlO":«titgairg;sirøtÆasi^aliejt itsb vb ri3TJns. ilx ja^ s- jj. ' 10I
■-- (JY^EoanBfijBeid$te£l IsMgléiS saswde 1;KSmartee^ gafåitøniP^Gdajl^ ~X) - XI ,18- (2*4*0> (lp2I, 3}:4-téferaibydr^iWity:l)j) Trp&^-t^iaM4n^j£afiM^caq
s toJMreso:(-fe);-a2-£ Ut, 2cp3?:43-in!å>ftalen-jsotaKfeoKaylscyjE^. -:efvber ,ine;%©den \~ j £ til Cohen et al. , n&r.IBfrolriuSftem lyn% <& tii. 2§. §4- ? d%6.>9) ^ov^rf ør>e;s mas til este* ertjlog-odemeftest feiijffo^f oafttefe somnbéskÆe,<y>ie..t;ifQr,<g >15-''02^indan>yl))nf(Spbiindelfseri i. v^Terio^fovir/i-i^s.-ji ) {i) -£) ~ ?i
nsSorefsremstillingén^av.dde^^^^ < R v 15*.f2* (ly2 , 3 H^tétfcåftydrojiaf ty,lf)>) T^EQStaglan&rner KogEgnv? j * stilles (~^92-;(3>v2?3$idna£fea£etil.l?9>tl»o}£SXi9y]7@.i'ei^£- metpden^tijl Cohen et al., J. Biol. Chem. IO, 2664i3.(lM?.)jKoQverføg^sjtil-5 [ estfeeréniégmderef teerrifcilifdsÆonafeétaso^i^skre^etsforjj -~ bq
15- '('2&ihdanytLj).'»f orblijdelsenil Liriamøtl toa rtbnsvae sieq^I^ox vi, manvønskernåvf rems £il<l$Bdefe j ønskede^ me ^LloHig,Eo<3ijkit Q
for 15- (2-indany-lf>??pf ©Sitag^andi ne<r i fremsfeiliefmé©d§B~% Vn ob vo karboksylsyre f.eks. efter metoden til Bergman og Hoffman,
J. Org. Chem., 26, 3555 (1961), overfører den til esteren og derefter til fosfonatet som beskrevet ovenfor^
For fremstillingen av det ønskede mellomprodukt for 16- (2-indanyl)-prostaglandiner fremstilles 2-indanyl^eddiksyre som beskrevet av Berman og Hoffman, J. Org. Chem. 26, 3555
(1961) , overfører den til esteren og derefter til fosfonatet som beskrevet for 15-(2-indanyl)-forbindelsen.
For fremstillingen av det ønskede mellomprodukt for <» >15-(2-(5,6-dimetoksyindanyl)-prostaglandiner må en fremstille den nødvendige 5,6-dimetoksyindan-2-karboksylsyre. Kondensasjon av 4,5-bis-klormetylveratrol (fremstilt som beskrevet av Wood, Perry og Tung, J. Am. Chem. Soc, 72, 2989 (1950)) med etyl-t-butylmalinat i nærvær av natriumhydrid gir 2-karboetoksy-2-kårbo-t-butoksy-5,6-dimetoksyindan. Behandling av denne diester med p-toluensulfonsyre i benzen under tilbakeløp efterfulgt av dekarboksylerende destillasjon av produktet, gir- etyl-5,6-dimetoksyindan-2-karboksylat, som overføres til fosfonatet som beskrevet for 15-(2-indanyl)-forbindelsen.
~ i For fremstillingen av det ønskede mellomprodukt for l|r- (1-adamantyl)-prostaglandiner fremstilles (1-adamantyl)-e'«jjÉdiksyre fra Aldrich Chem. Co. (No. 12, 727-2), overføres
t•-* jt-1 . esteren og derefter til fosfonatet som for 15-(2-indanyl)-
<.*■
'■forbindelsen.
For fremstillingen av det ønskede mellomprodukt for 17-(1-adamantyl)-prostaglandiner, fremstilles 3-(1-adamantyl)-propionsyre efter metoden til Fieser et al., J. Med. Chem., 10, 517 (1967), overføres til esteren og derefter til fosfonatet som beskrevet for 15-(2-indanyl)-forbindelsen.
_F6r fremstillingen av det ønskede mellomprodukt for 15-(2-(I)-(l,2,3,4-tetrahydronaftyl))-prostaglandiner, fremstilles (I) -2- (1,2,3,4-naftalen)karboksylsyre efter metoden til Cbhen et al-, J. Biol. Chem. 10, 2664 (1969) overføres til esteren og derefter'til fosfonatet som beskrevet•for 15-(2-indanyl)-forbindelsen.
Det følgende'reaksjonsskjerna A illustrerer fremstillingen av forløpere anvendt for fremstilling av påfølgende mellomprodukter1 og Utgangsmaterialer for anvendelse ved fremstillingen av de nye "mellomprodukter if ølge' oppf innelseni, .- •
Som vist i skjema A er det første trinnet (1 +- 2) kondensasjonen av den egnede ester med et dialkylmetylfosfonat og gir oksofosfonat 2. Vanligvis kondenseres den ønskede metyl-ester med dimetyImetylfosfonat.
12+3 omsettes ketofosfonatet 2 med det kjente [Corey,
et al., J. Am. Chem. Soc., 93, 1491 (1971)] aldehydet H og man får, efter kromatografi eller krystallisasjon, enonet 3. Forbindelsen hvor p-bifenylkarbonylgruppen er erstattet med en p-bifenyl-karbamoyl beskyttende gruppe er også anvendbar som en substituent for H og har dessuten den fordel at man i reduksjonstrinnet (3+4) får en høyere prosentandel av den ønskede a-isomer.
Enonet 3 kan reduseres med sinkborhydrid eller med et litiumtrialkylborhydrid, slik som litiumtrietylborhydrid til en blanding av alkoholene 4^ og 5_, som kan adskilles ved kolonnekromatografi. I denne reaksjonen kan anvendes som løsningsmidler etere slik som tetrahydrofuran eller 1,2-dimetoksyetan, skjønt det av og til er foretrukket å anvende metanol for å sikre en spesifikk reduksjon. Ytterligere overføringer av 4^ er vist i skjema B.
4_ 6_ er en basekatalysert hydrolyse hvor p-bifenylkarbonyl-beskyttende grupper fjernes. Dette utføres passende med . kaliumkarbonat i metanol eller metanol-tetrahydrofuran-løsningsmiddel. 6_ -+ 1_ omfatter beskyttelsen av de to frie hydroksylgrupper med en beskyttende tetrahydropyrahyl (THP) gruppe. Tetrahydropyranylgruppen innføres i molekylet ved behandling med dihydropyran og en syrekatalysator i et vannfritt medium. Katalysatoren er vanligvis p-toluensulfonsyre.
7 -»• 8 er en reduksjon av laktonet 7 til hemiacetalet 8
ved å anvende diisobutylaluminiumhydrid i et inert løsnings-middel. Det er foretrukket å anvende lave reaksjonstemperaturer og -60° til -70°C er vanlig. Høyere temperaturer kan imidlertid anvendes dersom man ikke får en overreduksjon. 8 renses, om ønsket, ved hjelp av kolonnekromatografi. 8 + 9 er en Wittig-kondensasjon hvor hemiacetal omsettes med f.eks. (4-karbohydroksy-n-butyl)trifenylfosfoniumbromid i dimetylsulfoksyd, i nærvær av natriummetylsulfinylmetid.
9_ renses som ovenfor.
9 + 10 er en oksydasjon av den sekundære alkohol 9 til ketonet 10. Dette kan oppnås ved å anvende et oksydasjonsmiddel som ikke angriper dobbeltbindingene, Jones reagens er imidlertid vanligvis foretrukket. Produktet renses som ovenfor.
Mellomproduktene 9 og 10 ifølge oppfinnelsen kan derefter hydrolyseres ved fremgangsmåten ifølge stampatentet for å danne nye prostaglandinanaloger.
Overføringen 9 -> 12_ er en sur hydrolyse av tetrahydro-pyranylgrupper. Enhver syre kan anvendes som ikke gir ødeleggelse av molekylet under fjernelsen av den beskyttende gruppen; dette utføres imidlertid ofte ved hjelp av 65% vandig eddiksyre. Produktet.renses som ovenfor. 10 +-1_1 utføres på samme måte som 9 1_2. Produktet renses som ovenfor. Reduksjonen av forbindelsen 1_1 med natriumbor-hydrid gir 9&-isomeren av prostaglandinanalogene av F-seriene, dvs. PGF2g_forbindelsene. Disse kan også oppnås via natrium-borhydrid-reduksjon av 10 efterfulgt av hydrolyse som beskrevet ovenfor for 10 ->• 11.
Som vist i skjema C kan forbindelsen 5_ anvendes istedenfor forbindelsen £ i skjema B for å danne prostaglandinanaloger 12<1> og 11'.
De nye estere av forbindelsene med formel II kan fremstilles på en rekke forskjellige måter. Disse adskiller seg fra hverandre ved at den forestrende gruppen bindes til prostaglandinet eller dets forløper i forskjellige trinn i syntesen.
F.eks. illustrerer skjema D to veier til esteren "E".
I hvert tilfelle innføres den forestrende gruppen ved en forestringsreaksjon som kan utføres ved å bringe den egnede prostaglandinanalog eller dens forløper i berøring med alkoholen eller fenolen i nærvær av en katalysator. Alternativt kan prostaglandinet eller dets forløper behandles med et diazoalkan eller cykloalkan i reaksjonsinerte løsningsmidler for å gi den ønskede ester. En prostaglandinanalog kan anvendes som et substrat for forestringsreaksjonene ovenfor og ytterligere forløpere til slike prostaglandiner eller prostaglandinanaloger kan også anvendes som illustrert i Skjema D. F.eks. kan 9_ overføres til 9E ved forestringsreaksjonen som antydet ovenfor og 9E kan derefter overføres til lOE efter de samme metoder som anvendes for å overføre 9^ til 10 som tidligere omtalt.
Forskjellige modifikasjoner er mulig på den øverste sidekjeden av mellomproduktene ifølge foreliggende oppfinnelse.
En 5-tetrazolylgruppe kan plasseres i C^-stillingen.
F.eks. kan forbindelsen £3 omsettes med ylidet som er fremstilt
fra (4-(tetrazol-5-yl)-n-butyl)-trifenylfosfoniumbromid og natriummetylsulfinylmetid og gir C-^-tetrazol-substituert forbindelse j).
En annen modifikasjon av den øverste sidekjeden kan
gjøres i mellomproduktene ifølge foreliggende oppfinnelse ved å erstatte karboksylatgruppen i C-^-stillingen med karboksimid eller karboks-sulfonamidgruppe. F.eks. kan £5 omsettes med ylidet som er oppnådd fra (metansulfonylaminokarbonyl-n-butyl)-trifenylfosfoniumbromid og natriummetylsulfinylmetid, og gir C^-N-metansulfonylkarboksamid-substituert forbindelse 9_. Alternativt kan de nye forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse med formel II (hvor X er COHNR" og hvor R" er som tidligere angitt), fremstilles f.eks. fra forbindelsene 9 og 10
i Skjema B ved omsetning med passende' acyl- eller sulfonyl-isocyanater, efterfulgt av hydrolyse med fortynnet syre.
I de foregående fremgangsmåter, hvor det er ønsket å rense ved hjelp av kromatografi, er passende kromatografiske bærere nøytral aluminiumoksyd, silikagel og fluoracil. Kromatografien utføres passende i reaksjonsinerte løsningsmidler slik som eter, etylacetat, benzen, kloroform, metylenklorid, cykloheksan, n-heksan og metanol.
De tidligere angitte formler fremstiller optisk aktive forbindelser. Det er imidlertid klart at de tilsvarende racemater også* kan anvendes for fremstilling av de endelige prostaglandinanaloger med formel I som vil være i. besittelse av verdifull biologisk virkning på grunn av innholdet av den ovenfor angitte biologisk aktive optiske isomer, og slike racemater omfattes av de foregående formler. De racematiske blandinger fremstilles lett efter samme metoder som anvendes for å syntetisere de optisk aktive forbindelser ved å anvende de til-.svarende racematiske forløpere istedenfor de optisk aktive utgangsmaterialer.
I tallrike in vivo og in vitro tester er det demonstrert at de nye prostaglandinanaloger med formel I fremstilt fra de nye mellomprodukter med formel II, har selektive fysiologiske virkninger som er sammenlignbare med de som utvises av de naturlige prostaglandiner. Det er nærmere redegjort for virkningen av forbindelsene med formel I i patent 14 3.66 3.
De følgende eksempler 1-6 illustrerer fremstilling av utgangsmaterialene som fører til de nye mellomprodukter med formel II, og eksempler 7-10 illustrerer fremstillingen av selve mellomproduktene. Deres anvendelse for fremstilling av de biologisk aktive prostaglandiner med formel I er illustrert i patent 143.66 3. I eksemplene er alle temperaturer angitt i °C, alle smeltepunkter og kokepunkter er ukorrigerte.
Eksempel 1
Dimetyl- 2- okso- 2-( 2- indanyl) etylfosfonat
En løsning av 20,4 g (164 mmol) dimetylmetylfosfonat (Aldrich) i 200 ml tørr tetrahydrofuran ble avkjølt -til -78° i tørr nitrogenatmosfære. Til den omrørte fosfonatløsningen ble tilsatt dråpevis 82>6 ml 2,25M-n-butyllitium i héksariløsning (Alfa Inorganics, Inc.) i løpet av 20 minutter med en slik hastighet at reaksjonstemperaturen ikke oversteg ca. -6 5°. Efter ytterligere 5 minutters omrøring ved -78° ble dråpevis tilsatt 14,0 g (73,5 mmol) metylindan-2-karboksylat med en slik hastighet at man holdt reaksjonstemperaturen lavere enn -70°
(-20 minutter). Efter 1,0 time ved -78° fikk reaksjonsblandingen lov til å oppvarmes til omgivelsestemperatur, ble nøytralisert med 20 ml -eddiksyre og rotasjonsfordampet til en hvit gel. Det gelatinøse materiale ble tatt opp i 50 ml vann, den vandige fasen ble ekstrahert med 75 ml porsjoner av metylenklorid (4 x), de kombinerte organiske ekstrakter ble tilbakevasket (75 ml H20), tørket (MgS04) og konsentrert (vannaspirator) til en uren rest og destillert, k.p. 150-160° (0,1 mm), og gir 17,0 g (86,4%) dimetyl-2-okso-2-(2-indanyl)etylfosfonat.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) av det destillerte produkt viste en singlett ved 7,15 <S for aromatiske protoner, en dublett ved 3,76 (J = 11 eps) for OCH^, en singlett ved 3,25 6 for benzyliske protoner, en dublett ved 3,18 6 (J = 23 eps) for PCH_2 og en deformert triplett ved 3,13 <5 (J = 2 eps) for •
CHCO.
Eksempel 2
2-[ 3a- p- fenylbenzoyloksy- 5a- hydroksy- 2&- ( 3- okso- 3- ( 2- indanyl)-trans- l- propen- l- yl)- cyklopent- la- yl] eddiksyre, y- lakton
Til en løsning, avkjølt i is under nitrogen, av 17,2 ml (32,6 mmol) av en 1,90M løsning av n-butyllitium i heksan i
150 ml tørr 1,2-dimetoksyeten ble dråpevis tilsatt 9,2 g
(34,5 mmol) dimetyl-2-okso-2-(2-indanyl)etylfosfonat. Løsningen ble omrørt kaldt i 10 minutter og ble derefter tilsatt 11,9 g (33,5 mmol) av det kjente 2-[3a-p-fenylbenzoyloksy-5a-hydroksy-a(3-formyl-cyklopent-la-yl ]eddiksyre , y-lakton..Isbadet ble fjernet, blandingen ble omrørt i 1,0 time og bie derefter stoppet ved tilsetning av iseddik (pH ^ 5) . Blandingen ble konsentrert og den resulterende blanding ble oppløst i metylenklorid (300 ml). Det organiske skikt ble vasket med vann (100 ml), mettet natriumbikarbonat (50 ml), mettet saltløsning (50 ml), ble tørket (vannfri magnesiumsulfat) og ble konsentrert til et halv-fast stoff. Rekrystallisasjon av det urensede produkt fra isopropylalkoholimetylenklorid ga det ønskede 2-[3a-p-fenyl^ benzoyloksy-5a-hydroksy-2&-(3-okso-3-(2-indanyl)-trans-l-propen-l-yl ) -cyklopent-la-yl ] eddiksyre , 6-lakton som hvite fjær som smelter ved 170-172°, vekt 6,85 g (42,8%).
Infrarødt spektrum (CHC1,) av produktet viste absorpsjoner ved 1775 cm for laktonkarbonyl, ved 1710 cm for ester-karbohyl, 16 70 og 16 25 cm for ketonkarbonyl og ved 975 cm for trans-dobbeltbinding.
Eksempel 3
2-( 3a- p- fenylbenzoyloksy- 5a- hydroksy- 2g-( 3a- hydroksy- 3-( 2- indanyl)-trans- l- propen- l- yl) cyklopent- la- yl) eddiksyre, y- lakton og 2-( 3a- p- fenylbenzoyloksy- 5a- hydroksy- 23-( 30- hydroksy- 3-( 2- indanyl)- trans- l- propen- l- yl) cyklopent- la- yl) eddiksyre, Y- lakton
Til en løsning av 6,73 g (14,0 mmol) 2-(3a-p-fenylbenzoyloksy-5a-hydroksy-2B- (3-okso-3-(2-indanyl)-trans-l-propen-l-yl) cyklopent-la-yl) eddiksyre, y-lakton i 67 ml tørr tetrahydrofuran i tørr nitrogenatmosfære ved omgivelsestemperatur ble dråpevis tilsatt 14,0 ml av en 0,5M sinkborhydridløsning. Efter omrøring ved værelsestemperatur i 1,5 timer ble en mettet natriumbitartratløsning dråpevis tilsatt 14,0 ml av en 0,5M sink-borhydridløsning. Efter omrøring ved værelsestemperatur i 1,5 timer, ble dråpevis tilsatt en mettet natriumbitartrat-løsning inntil hydrogenutviklingen opphørte. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 minutter og 150 ml tørr metylenklorid ble tilsatt.-Efter tørking (MgSO^) og konsentrering (vannaspirator) ble det resulterende halvfaste materiale renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel (Baker "Analyzed" reagens 60-200 mesh) ved å anvende blandinger av etylacetat:eter som elueringsmidler. Efter eluering av mindre polare forurensninger ble oppsamlet en fraksjon som inneholder 2,21 g (32,8% utbytte) 2-(3a-fenylbenzoyloksy-5a-hydroksy-2&- (Sa-hydroksy-S-(2-indanyl)-trans-l-propen-l-yl) cyklopent-la-yl)eddiksyre, y-lakton og en fraksjon som inneholder 1,79 g (26,6% utbytte) 2-(3a-p-fenylbenzoyloksy-5a-hydroksy-23-(33~hydroksy-3- (2-indanyl)-trans-l-propen-yl)-cyklopent-la-yl)eddiksyre, y-lakton.
Infrarødt spektrum (CHC1-.) av begqe produkter hadde
sterk adsorpsjon ved 1770 cm (laktonkarbonyl) og 1705 cm (esterkarbonyl) og en middels adsorpsjon ved 970 cm (trans-olefin) .
Eksempel 4
2-[ 3a, 5a- dihydroksy- 2B- ( 3a- hydroksy- 3-( 2- indanyl)- trans- l- propen-l- yl) cyklopent- la- yl] eddiksyre, y- lakton
En heterogen blanding av 2,21 g (4,46 mmol) 2-[3a-p-fenylbenzoyloksy-5a-hydroksy-2B-(3a-hydroksy-3-(2-indanyl)-trans-l-propen-l-yl ) cyklopent-la-yl ] eddiksyre , y-lakton, 40 ml tørr tetrahydrofuran, 40 ml absolutt metanol og 0,61 g finpulverisert, vannfri kaliumkarbonat ble omrørt ved værelsestemperatur i 1 time og ble derefter avkjølt til 0°. Til den avkjølte løsningen ble tilsatt 4,46 ml av en 1,0N vandig saltsyre.
Efter omrøring ved 0° i ytterligere 10 minutter, ble tilsatt
75 ml vann under samtidig dannelse av metyl-p-fenylbenzoat som ble oppsamlet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert ved rotasjonsfordampning og ble derefter ekstrahert med etylacetat (3 x), de kombinerte organiske ekstrakter ble tørket (MgSO^)
og ble konsentrert, og gir 924 mg (66%) viskøs, oljeaktig 2-{3a,5a-dihydroksy-2B-(3a-hydroksy-3-(2-indanyl)-trans-l-propen-l-yl) cyklopent-la-yl] -eddiksyre , y-lakton.
Infrarødt spektrum (CHC1,) viste en sterk adsorpsjon ved
-1 J
1770 cm for laktonkarbony1 og en middels adsorpsjon ved 970 cm ^ for trans-dobbeltbinding.
Eksempel 5
2-[ 5a- hydroksy- 3a-( tetrahydropyran- 2- yloksy)- 26-( 3a- tetrahydropyran- 2- yloksy]- 3- ( 2- indanyl)- trans- l- propen- l- yl) cyklopent- la- yl]-eddiksyre, y- lakton
Til en løsning av 0,924 g (2,94 mmol) 2-[3a,5a-dihydroksy-26-(3a-hydroksy-3-(2-indanyl)-trans-l-propen-l-yl)cyklopent-la-yl ] -eddiksyre , y-lakton i 49 ml vannfri metylenklorid og 0,86 ml 2,3-dihydropyran ved 0° i tørr nitrogenatmosfære ble tilsatt noen få krystaller av p-toluensulfonsyre, monohydrat. Efter omrøring i 15 minutter ble reaksjonsblandingen kombinert med 100 ml eter, eterløsningen ble vasket med mettet natriumbikarbonat (1 x 15 ml), derefter mettet saltløsning (1 x 15 ml), tørket (MgS04) og konsentrert, og gir 1,38 g (97,8%) urenset 2- [5a-hydroksy-3a- (tetrahydropyran-2-yloksy) -2-0- (3a- [tetrahydropyran-2-yloksy]-3-(2-indanyl)-trans-l-propen-l-yl)cyklopent-la-yl ] eddiksyre , y-lakton som ble anvendt uten rensning.
Infrarødt spektrum (CHC1-) av produktet viste en sterk
-1
adsorpsjon ved 1755 cm for laktonkarbonyl og en middels absorpsjon ved 965 cm for trans-dobbeltbinding.
Eksempel 6
2- [ 5a- hydroksy- 3a- ( tetrahydropyran- 2- yloksy)- 2B-( 3a-[ tetrahydropyran- 2- yloksy]- 3-( 2- indanyl)- trans- l- propen- l- yl) cyklopent-la- yl]- acetaldehyd, y- hemiacetal
En løsning av 1,39 g (2,9 mmol) 2-[5a-hydroksy-3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-2B- (3a-[tetrahydropyran-2-yloksy]-3- (2-indanyl)-trans-l-propen-l-yl)cyklopent-la-yl]eddiksyre, y-lakton i 20 ml tørr toluen ble avkjølt til -78° i tørr nitrogenatmosfære. Til denne avkjølte løsningen ble tilsatt dråpevis 4,2 ml 20% diisobutylaluminiumhydrid i n-heksan (Alfa Inorganics) med en slik hastighet at den innvendige temperaturen ikke oversteg -65° (15 minutter). Efter ytterligere 30 minutters om-røring ved -78° ble tilsatt vannfri metanol inntil gass-utviklingen opphørte og reaksjonsblandingen fikk lov til å oppvarmes til værelsestemperatur og ble konsentrert ved rotasjonsfordampning. Den resulterende oljen ble suspendert i metanol og ble derefter filtrert for å fjerne aluminiumsalter. Konsentreringen av filtratet gir det urensede produkt som ble renset ved hjelp av silikagel (Baker "Analyzed" 60-200 mesh^ kolonnekromatografi ved å anvende blandinger av benzenretylacetat som elueringsmidler. Efter fjernelsen av mindre polare forurensninger fikk man det ønskede 2-[5a-hydroksy-3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-23-(3a-[tetrahydropyran-2-yloksy]-3-(2-indanyl)-trans-l-propen-l-yl)-cyklopent-la-yl]acetaldehyd, y-hemiacetal som en viskøs olje^ vekt 1,17 g (84,3%).
.Infrarødt spektrum (CHC1-). av det rensede produkt viste
-1 en middels absorpsjon ved 975 cm for trans-dobbeltbinding og ingen karbonylabsorpsjon.
Eksempel 7
9a- hydroksy- lla, 15a- bis-( tetrahydropyran- 2- yloksy)- 15-( 2- indanyl)-cis- 5- trans- 13- co- pentanorprostadierisyre
Til en løsning av 3,21 g (7,24 mmol) (4-karbohydroksy-n-butyl)trifenylfosfoniumbromid i tørr nitrogenatmosfære i 6,0 ml tørr dimetylsulfoksyd ble tilsatt 6,96 ml (14,0 mmol)
av en 2,01M løsning av natriummetylsulfinylmetid i dimetylsulfoksyd. Til denne røde ylidløsningen ble dråpevis tilsatt en løsning av 1,16 g (2,41 mmol) 2-[5a-hydroksy-3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-20-(3a-[tetrahydropyran-2-yloksy]-3-(2-indanyl)-trans-l-propen-l-yl)-cyklopent-la-yl]acetaldehyd, y-hemiacetal i 2,0 ml tørr dimetylsulfoksyd i løpet av 20 minutter. Efter ytterligere omrøring i 2 timer ved værelsestemperatur ble reaksjonsblandingen hellet ned på isvann. Den basiske, vandige løsningen ble surgjort til pH ^ 3 med 10% vandig saltsyre. Den sure oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat (3 x) og de kombinerte organiske ekstrakter vasket med vann (2 x), tørket (MgSO^) og fordampet til en fast rest. Denne faste resten
ble triturert med eter og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og gir 1T99 g (>100%) 9a-hydroksy-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy )-15- (2-indanyl) -cis-5-trans-13-a)-pentanor-prostadien-syre som ble anvendt uten rensning.
Infrarødt spektrum (CHC1-.) av det rensede produkt viste
en sterk absorpsjon ved 1710 cm -1 for syrekarbonyl og en middels absorpsjon ved 970 cm for trans-dobbeltbinding.
Eksempel 8
9- okso- lla, 15a- bis- ( tetrahydropyran- 2- yloksy)- 15-( 2- indanyl)- cis-5- trans- 13- o)- pentanorprostadiensyre
Til en løsning som er avkjølt til -10° under nitrogen
av 1,32 g (2,34 mmol) 9a-hydroksy-lla, 15a-bis- (tetrahydropyran-2-yloksy) -15- (2-indanyl) -cis-5-trans-13-u)-pentanorprostadiensyre i 15 ml aceton av analysekvalitet ble tilsatt dråpevis til 1,17 ml Jones reagens. Efter 15 minutter ved -10° ble tilsatt 1,17 ml 2-propanol og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 5 minutter og ble derefter kombinert med etylacetat, vasket med vann (2 x), tørket (MgS04) og konsentrert, og gir 1,11 g (84 ,2%) 9-okso-lla,15a-bis- (tetrahydropyran-2-yloksy)-15-(2-indanyl)-cis-5-trans-13-o)-pentanorprostadiensyre som ble anvendt uten rensning.
Eksempel 9
N- metansulfonyl- 9a- hydroksy- lla, 15a- bis-( tetrahydropyran-2- yloksy)- 15-( 2- indanyl)- cis- 5- trans- 13- u- pentanorprostadienamid
Til en løsning av 2,37 g (4,56 mmol) (metansulfonylamino-karbonyl-n-butyl)-trifenylfosfoniumbromid i tørr nitrogenatmosfære i 5,0 ml tørr dimetylsulfoksyd ble tilsatt 4,50 ml (8,62 mmol) av en 1,90M løsning av natriummetylsulfinylmetid
i dimetylsulfoksyd. Til denne røde ylidløsningen ble dråpevis tilsatt en løsning av 735 mg (1,52 mmol) 2- [5ct-hydroksy-3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-26-(3a-[tetrahydropyran-2-yloksy]-3- (2-indanyl)-trans-l-propen-l-yl)cyklopent-la-yl]acetaldehyd, Y-hemiacetal i 6,0 ml tørr dimetylsulfoksyd. Efter ytterligere 1 times omrøring ved værelsestemperatur ble reaksjonsblandingen hellet ned på isvann. Den basiske, vandige løsningen ble surgjort til pH ^ 3 med 10%ig vandig saltsyre. Den sure løsningen ble ekstrahert med etylacetat (3 x) og de kombinerte organiske ekstrakter ble vasket en gang med vann (10 ml}, tørket (MgSO^) og fordampet til en fast rest. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (Baker "Analyzed" reagens 6O-200 mesh) ved å anvende blandinger av kloroform: etylacetat som elueringsmidler. Efter fjernelsen av høye Rj-forurensninger ble oppsamlet 899 mg (81,5%) N—metan-sulfonyl-9a-hydroksy-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-15-(2-i-ndany 1) -cis—5-trans-13-a)-pentanorprostadienamid .
Infrarødt spektrum (CHC1,) av produktet viste middels
-1 -1 absorpsjoner ved 1710 cm for karbonylgruppe og ved 970 cm for trans-dobbeltbinding.
Behandlingen av hemiacetalet ovenfor med ylidet fra (4-(tetrazol-5-yl)-n-butyl)-trifenylfosfoniumbromid gir et produkt som kan overføres til 2-deskarboksy-2-(tetrazol-5-yl)-prostaglandiner.
Eksempel 10
N- metans:ulfonyl- 9- okso- lla, 15a- bis- ( tetrahydropyran- 2- yloksy) - 15- ( 2- indanyl) - cls- 5- trans- 13- a)- pentanorprostadienamid
Til en løsning, avkjølt til -10° under nitrogen, av
399 mg (0,6 2 mmol) N-metansulf onyl-9a-hydr;oksy-lla, 15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy) -15- (2-indanyl) -;eis-5-trans-13-(D-pentanorprostadienamid i 15 --ml aceton av ari^alysekvali tet ble dråpevis, tilsatt 0,31 ml 2-p_ropanol og reaj^sjonsblandingen ble omrørt i"ytterligere 5 minutter og ble derjéfter kombinert med etylacetat, vasket med vann (2 x), tørket (MgSO^) og konsentrert, og gir 371 mg (93%). N-metansulfonyl-9-okso-11a , 15a-bis- (tetrahydropyran-2-yloksy) -15- (2-indanyl) -cis-5- £■ trans-13=-w-pentanorprostadienamid som ble anvendt uten rensning,

Claims (1)

  1. Bis-tetrahydropyranyleter av en prostaglandinforbindelse for anvendelse som mellomprodukt ved fremstilling av fysiologisk aktive prostaglandinforbindelser av E- eller F-serien med formelen:
    eller -epimeren derav, hvor
    A er 1-adamantyl, 2-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl) som er racemisk eller optisk aktiv, 2-indanyl eller 2-(5,6-dimetoksyindanyl); n er 0, 1 eller 2;
    M er okso eller
    X er 5-tetrazolyl, en gruppe med formelen -C00R', hvor R' er hydrogen eller alkyl med fra 1 til 10 karbonatomer, aralkyl med fra 7 til 9 karbonatomer, p-bifenyl eller cykloalkyl med fra 3 til 8 karbonatomer, eller en gruppe med formelen -C0NHR", hvor R" er
    alkylsulfonyl med fra 1 til 7 Jcarbonatomer, karakterisert ved at den har den generelle formel:
    hvor A, n, M og X er som angitt ovenfor, og THP er 2-tetrahydropyranyl.
NO743616A 1972-11-08 1974-10-07 Mellomprodukt for fremstilling av nye pentanorprostaglandiner av e- eller f-serien NO144385C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30475072A 1972-11-08 1972-11-08

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO743616L NO743616L (no) 1974-05-09
NO144385B true NO144385B (no) 1981-05-11
NO144385C NO144385C (no) 1981-08-19

Family

ID=23177829

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO4294/73A NO143663C (no) 1972-11-08 1973-11-08 Analogifremgangsmaate for fremstilling av en fysiologisk aktiv prostaglandinforbindelse av e- eller f-serien
NO743616A NO144385C (no) 1972-11-08 1974-10-07 Mellomprodukt for fremstilling av nye pentanorprostaglandiner av e- eller f-serien

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO4294/73A NO143663C (no) 1972-11-08 1973-11-08 Analogifremgangsmaate for fremstilling av en fysiologisk aktiv prostaglandinforbindelse av e- eller f-serien

Country Status (20)

Country Link
JP (1) JPS5714347B2 (no)
AT (1) AT345999B (no)
BE (1) BE807046A (no)
CA (1) CA1033727A (no)
CH (1) CH593930A5 (no)
DE (1) DE2355731C3 (no)
DK (1) DK143499C (no)
ES (3) ES420386A1 (no)
FI (1) FI58912C (no)
FR (3) FR2205338B1 (no)
GB (1) GB1456838A (no)
IE (1) IE40043B1 (no)
IL (2) IL50310A (no)
IN (1) IN139265B (no)
NL (1) NL7315307A (no)
NO (2) NO143663C (no)
PH (2) PH13261A (no)
SE (4) SE412229B (no)
SU (2) SU667131A3 (no)
ZA (1) ZA738595B (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1431561A (en) * 1973-01-31 1976-04-07 Ici Ltd Cyclopentane derivatives
US3929862A (en) * 1974-01-08 1975-12-30 Upjohn Co Substituted tolylesters of PGF{HD 2{B {60
JPS5823393B2 (ja) * 1974-03-14 1983-05-14 オノヤクヒンコウギヨウ カブシキガイシヤ プロスタグランジンルイジカゴウブツ ノ セイゾウホウホウ
US4028396A (en) * 1975-07-02 1977-06-07 American Cyanamid Company 16,16-Spirocycloalkyl prostaglandin derivatives
NZ183136A (en) * 1976-02-11 1978-11-13 Miles Lab Monospiroalkyl derivatives of prostaclandis and pharmaceutical compositions
US4074063A (en) * 1976-02-11 1978-02-14 Miles Laboratories, Inc. Bicycloalkyl derivatives of prostaglandins
US4404372A (en) * 1977-06-13 1983-09-13 Pfizer Inc. 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandin derivatives
DE2753995A1 (de) * 1977-12-03 1979-06-07 Bayer Ag Neue bicycloalkenyl-prostaglandine und verfahren zu ihrer herstellung
TR200000671T2 (tr) * 1997-09-09 2000-07-21 The Procter & Gamble Company FP agonistleri olarak yararlı aromatik C16-C20-ikameli tetrahidro prostaglandinler.
SK3382000A3 (en) * 1997-09-09 2000-10-09 Procter & Gamble A compound having structure of aromatic substituted prostaglandins and its use for the treatment of bone disorders
SK3362000A3 (en) * 1997-09-09 2000-10-09 Procter & Gamble A compound analogous to prostaglandin f and use thereof
NZ513825A (en) 1999-03-05 2001-09-28 Procter & Gamble C 16 unsaturated FP-selective prostaglandins analogs
US20020037914A1 (en) 2000-03-31 2002-03-28 Delong Mitchell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using C16-C20 aromatic tetrahydro prostaglandins
US20020172693A1 (en) 2000-03-31 2002-11-21 Delong Michell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins
US20020013294A1 (en) 2000-03-31 2002-01-31 Delong Mitchell Anthony Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives
DE502007000840D1 (de) * 2007-11-28 2009-07-16 Bauer Maschinen Gmbh Winde
US8722739B2 (en) 2008-10-29 2014-05-13 Novaer Holdings, Inc. Amino acid salts of prostaglandins
US8623918B2 (en) 2008-10-29 2014-01-07 Novaer Holdings, Inc. Amino acid salts of prostaglandins
US20230097470A1 (en) * 2021-08-23 2023-03-30 Chirogate International Inc. Processes and intermediates for the preparations of carboprost and carboprost tromethamine, and carboprost tromethamine prepared therefrom

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4864073A (no) * 1971-04-30 1973-09-05

Also Published As

Publication number Publication date
ES444398A1 (es) 1977-12-01
FR2205338B1 (no) 1978-07-13
FI58912B (fi) 1981-01-30
FR2286147A1 (fr) 1976-04-23
FR2205338A1 (no) 1974-05-31
CA1033727A (en) 1978-06-27
IN139265B (no) 1976-05-29
AU6230273A (en) 1975-05-08
NO143663C (no) 1981-03-25
NO144385C (no) 1981-08-19
IE40043B1 (en) 1979-02-28
SE7612262L (sv) 1976-11-03
CH593930A5 (no) 1977-12-30
IL43571A0 (en) 1974-03-14
DE2355731B2 (de) 1980-04-30
JPS49133357A (no) 1974-12-21
PH13320A (en) 1980-03-13
SU667131A3 (ru) 1979-06-05
PH13261A (en) 1980-02-25
ES456279A1 (es) 1978-11-01
FR2286147B1 (no) 1978-09-22
SE417957B (sv) 1981-04-27
IL50310A (en) 1977-08-31
BE807046A (fr) 1974-05-08
NO743616L (no) 1974-05-09
FR2291200B1 (no) 1979-01-05
IL43571A (en) 1977-08-31
FR2291200A1 (fr) 1976-06-11
DK143499B (da) 1981-08-31
AT345999B (de) 1978-10-10
NO143663B (no) 1980-12-15
FI58912C (fi) 1981-05-11
DE2355731C3 (de) 1981-01-15
SE7612261L (sv) 1976-11-03
ES420386A1 (es) 1976-07-01
DK143499C (da) 1982-01-11
IE40043L (en) 1974-05-08
DE2355731A1 (de) 1974-05-22
ZA738595B (en) 1974-09-25
SE412229B (sv) 1980-02-25
SE7701523L (sv) 1977-02-10
SU704456A3 (ru) 1979-12-15
GB1456838A (en) 1976-11-24
NL7315307A (no) 1974-05-10
ATA941073A (de) 1978-02-15
JPS5714347B2 (no) 1982-03-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO144385B (no) Mellomprodukt for fremstilling av nye pentanorprostaglandiner av e- eller f-serien
US3723469A (en) Process for the preparation of cyclopropane derivatives and compounds produced therein
US4024179A (en) Substituted ω-pentanorprostaglandins
EP0045118B1 (en) Intermediates for the synthesis of bicyclo (2,2,1) heptanes and bicyclo (2,2,1) hept-2z-enes
SU662008A3 (ru) Способ получени оптически активных соединений р да простагландинов или их рацематов
RU2099325C1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ 13,14-ДИГИДРО-15(R)-17-ФЕНИЛ-18,19,20-ТРИНОР PGF2α 13,14-ДИГИДРО-15(R)-17-ФЕНИЛ-18,19,20-ТРИНОР PGF2α СОЕДИНЕНИЯ.
JPH06145085A (ja) カルバサイクリン類似体類
NO145381B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive prostaglandin-derivater
EP0159784B1 (en) Carbacyclin analogues
SU727139A3 (ru) Способ получени оптически активных 11-дезокси-16-арил- тетранорпростагландинов, или их рацематов или их солей
SU645563A3 (ru) Способ получени промежуточных соединений дл получени простагландинов
US4021452A (en) 2,5-Dihydro-2,5-dialkoxyfuran derivatives
US4035415A (en) Omega-nor-cycloalkyl-13,14-dehydro-prostaglandins
US4154949A (en) 11-Desoxy-15-substituted-ω-pentanor prostaglandins
US4229585A (en) Fluoro-prostaglandins
JPS5846510B2 (ja) １３，１４−デヒドロ−１１−デオキシ−プロスタグランジン及びその製造法
NO754195L (no)
JPS5921864B2 (ja) フルオロプロスタグランジン及びその製造法
US3836581A (en) 1-alkoximino-2-(omega-substituted-alkyl)-2-cyclopentenes
US4035360A (en) Magnesium salts of 2-descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11-desoxy-15-substituted-omega-pentanoprostaglandins
US4408066A (en) Methyl cyclopropane-1,3-dicarboxylate
US3935241A (en) 11α-METHYLSUBSTITUTED PROSTAGLANDIN DERIVATIVES
SU1003749A3 (ru) Способ получени производного 2-арилпропионовой кислоты
US4707555A (en) Prostaglandin intermediates
JPS5946946B2 (ja) シクロペンタノン誘導体化合物の製法