NO145381B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive prostaglandin-derivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive prostaglandin-derivater Download PDF

Info

Publication number
NO145381B
NO145381B NO754174A NO754174A NO145381B NO 145381 B NO145381 B NO 145381B NO 754174 A NO754174 A NO 754174A NO 754174 A NO754174 A NO 754174A NO 145381 B NO145381 B NO 145381B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
tetrazol
phenyl
hydroxy
trans
buten
Prior art date
Application number
NO754174A
Other languages
English (en)
Other versions
NO145381C (no
NO754174L (no
Inventor
Michael Ross Johnson
Thomas Ken Schaaf
James Frederick Eggler
Jasjit Singh Bindra
Hans-Jurgen Ernst Hess
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO754174L publication Critical patent/NO754174L/no
Publication of NO145381B publication Critical patent/NO145381B/no
Publication of NO145381C publication Critical patent/NO145381C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/06—Saturated compounds having a carboxyl group bound to a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1896—Compounds having one or more Si-O-acyl linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
    • C07F9/4059—Compounds containing the structure (RY)2P(=X)-(CH2)n-C(=O)-(CH2)m-Ar, (X, Y = O, S, Se; n>=1, m>=0)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye 2-deskarboksy-2- (tetrazol-5-yl) -15-substituerte-uj-pentanor-prostaglandiner.
Prostaglandinene er C-20-umettede fettsyrer som har forskjellige fysiologiske virkninger. Prostaglandinene av E- og A-seriene er f.eks. sterkt virkende vasodilatorer
(Bergstrom, et al., Acta Physiol. Scand. 64:332-33, 1965 og Bergstrom, et al., Life Sei. 6:449-455, 1967) og reduserer systematisk arterielt blodtrykk (vasodepresjon) ved intravenøs administrering (Weeks og King, Federation Proe. 23:327, 1964;
Bergstrom, et al., 1965, op. eit.; Carlson, et al., Acta Med. Scand. 183:423-430, 1968 og Carlson et al., Acta Physiol. Scand. 75:161-169, 1969). En annen velkjent fysiologisk virkning for PGE^ og PGE2 er som bronkodilatatorer (Cuthbert, Brit. Med. J. 4:723-726, 1969).
En ytterligere viktig fysiologisk virkning av naturlige prostaglandiner er i forbindelse med forplantningscyklusen.
Det er kjent at PGE2 har evnen til å fremkalle veer (Karim,
et al., J. Obstet, Gynaec. Brit. Cwlth. 77:200-210, 1970), fremkaller terapeutisk abort (Bygdeman, et al., Contraception,
4, 293 (1971) og er nyttige for regulering av fruktbarhet (Karim, Contraception, 3, 173 (1971)). Det er oppnådd patenter for en rekke prostaglandiner av E- og F-seriene for fremkalling av veer i pattedyr (belgisk patent 754,158 og vesttysk patent 2.034.641) og når det gjelder PGE^ F2 og F3 for regulering av forplantningscyklusen (syd-afrikansk patent 69/6089). Det har vist seg at det kan finne sted luteolyse som et resultat av administreringen av PGF2a (Labhsetwar, Nature, 230, 528 (1971))
og prostaglandiner kan således anvendes for regulering av fruktbarhet efter en fremgangsmåte hvor det ikke er nødvendig å stimulere glatt muskulatur.
Andre kjente fysiologiske virkninger av PGE^ er ved hemningen av mavesyresekresjonen (Shaw og Ramwell, i:
Worchester Symp. on Prostaglandins, New York, Wiley, 1968,
sidene 55-64) og også i forbindelse med blodplateagglomerering (Emmons, et al., Brit. Med. J. 2:468-472).
Det er kjent at slike fysiologiske virkninger bare er tilstede in vivo i en kort tid, efter administreringen av et prostaglandin. Det antas at årsaken til dette hurtige opphør av virkningen er at de naturlige prostaglandiner hurtig og virkningsfullt deaktiveres metabolisk ved p-oksydasjon av
karboksylsyresidekjeden og ved oksydasjon av 15a-hydroksy-
gruppen (Anggard, et al., Acta. Physiol. Scand. 81, 396 (1971)
og litteraturhenvisninger her). Det har vist seg at innføringen av en 15-alkylgruppe i prostaglandinene har den virkning at man øker virkningsvarigheten ved å hindre oksydasjon av C15-hydroksyl (Yankee og Bundy, JACS 94, 3651 (1972)), Kirton og Forbes, Prostaglandins, 1, 319 (1972).
Det er således ønskelig å fremstille analoger av prostaglandiner som har de fysiologiske virkninger som tilsvarer de naturlige forbindelser, men som har en øket virkningsselektivitet og virkningsvarighet. Øket virkningsselektivitet vil forventes å lindre de alvorlige bivirkningene, særlig mave-
og tarm-bivirkningene som ofte observeres efter systemisk administrering av de naturlige prostaglandiner (Lancet, 536, 1971).
Disse ønsker imøtekommes således av 2-deskarboksy-2-[ tetrazol-5-yl] -ll-desoksy-u)-pentanor prostaglandiner,
C-^-epimerer og magnesiumsalter derav, med formelen:
hvor
Ar er a- eller 3-tienyl; 5-fenyl-a- eller 3-tienyl; 5-lavere-alkyl-a- eller 3~tienyl; a- eller 3-naftyl; tropyl; fenyl; 3,5-dimetylfenyl; 3,4-dimetoksyfeny1; 3,4-metylendioksyfenyl; 3,4-diklorfenyl og monosubstituert fenyl hvor substituenten er brom, klor, fluor, trifluormety1, fenyl, lavere alkyl eller lavere alkoksy; R er hydrogen eller metyl;
hvor M og Q begge er okso,
hvor R' er en acylgruppe,
W er en enkeltbinding eller cis-dobbeltbinding og
Z er en enkeltbinding eller trans-dobbeltbinding.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles forbindelsene med formel I ved at et 15-blokkert prostaglandin med formelen:
hvor M, W, Z, R og Ar er som angitt ovenfor, og
R-^ er 2-tetrahydropyranyl eller dimety 1-tert-butylsilyl,
hydrolyseres med et surt middel for å danne en forbindelse med
formel I hvor Q er
eller og når M i hydrolyseproduktet er okso, reduseres det med et metallborhydrid når man ønsker en forbindelse med formel I hvor M er eller
og dersom det ønskes at Q i formel I skal være okso, oksyderes hydrolyseproduktet med Jones reagens, idet M i produktet også er okso eller beskyttes under oksydasjonen for dannelse av de slutt-produkter hvor M inneholder OH, og om nødvendig acyleres 9- eller 15 OH-grupper, og eventuelt fremstilles farmasøytisk aksepterbare salter.
Særlig foretrukne forbindelser er magnesiumsaltene av forbindelsene med formel I, som er krystallinske, faste stoffer og er lette å isolere og rense.
Særlig foretrukne forbindelser er: 15-keto-ll-deshydroksy-16-(m-tolyl)-2-deskarboksy-2-(tetrazol-5-yl) -co-tetranorprostaglandin-E2, 15-keto-ll-deshydroksy-16-fenyl-2-(tetrazol-5-yl)-u-tetranorprostaglandin-E2, 15-keto-ll-deshydroksy-16-fenyl-2-deskarboksy-2-(tetrazol-5-yl)-ø-tetranorprostaglandin-EQ, 15-keto-ll-deshydroksy-16-fenyl-2-deskarboksy-2- (tetrazol-5-yl) -co-tetranorprostaglandin-E-^, 15-keto-ll-deshydroksy-16-(m-tolyl)-2-deskarboksy-2-(tetrazol-5-yl)-1,3,14-dihydro-o)-tetranorprostaglandin-E2 # 15-keto-ll-deshydroksy-16-(m-tolyl)-2-deskarboksy-2-(tetrazol-5-yl)-co-tetranorprostaglandin-F2a, 15-keto-ll-deshydroksy-16-(m-tolyl)-2-deskarboksy-2-(tetrazol-5-yl)-13,14-dihydro-co-tetranorprostaglandin-F2a, ll-deshydroksy-16-(5-fenyl-a-tienyl)-2-deskarboksy-2-(tetrazol-5-yl) -co-tetranorprostaglandin-E2 , ll-deshydroksy-16- ( (-) -metyl)-16-fenyl-2-deskarboksy-2-(tetrazol-5-yl)-o-tetranorprostaglandin-E2, ll-deshydroksy-16-((±)-metyl)-16-fenyl-2-deskarboksy-2-(tetrazol-5-yl) -co-tetranorprostaglandin-E2 , (±) -ll-deshydroksy-16- (Ø-naf tyl) - 2-deskarboksy-2-(tetrazol-5-yl)-o-tetranorprostaglandin-E2, (±)-15-epi-ll-deshydroksy-16-(3-naftyl)-2-deskarboksy-2-(tetrazol-5-yl)-o)-tetranorprostaglandin-E2, ll-deshydroksy-16-fenyl-2-deskarboksy-2-(tetrazol-5-yl)-io-tetranorprostaglandin-E0 og ll-deshydroksy-16-(m-tolyl)-2-deskarboksy-2-(tetrazol-5-yl)-u-tetranorprostaglandin-E2 såvel som magnesiumsalter av disse.
Som vist i skjema A er første trinn (1 —> 2) en kondensasjon mellom det kjente aldehyd 1 (Corey og Ravindranathan, Tetrahedron Lett., 1971, 4753 med et egnet 3-ketofosfonat, for fremstilling av enon 2. Ketofosfonatet fremstilles vanligvis ved kondensasjon av den egnede karboksylsyreester med et dialkyl-metylfosfonat. Den ønskede metylester kondenseres med dimetyl-metylfosfonat.
Enon 2^ reduseres derefter til enol _3 med sinkborhydrid eller et hindret alkylborhydrid slik som litiumtrietylborhydrid. Denne reduksjon gir en blanding av epimerer, som begge kan anvendes som substrater for ytterligere omsetninger. 3 anvendes for fremstilling av prostaglandinanaloger som har en a-hydroksyl i C-]^. Epimeren av 3 anvendes for fremstilling av prostaglandin-analoger som har en (3-hydroksyl i C^. Dessuten kan blandingen av C^-epimerer anvendes for fremstilling av 15-keto-prostaglandin-analoger. Epimerene som fremstilles ved hydridreduksjonen kan adskilles ved kolonnepreparativ tynnskikt- eller preparativ høytrykks væskekromatografi. Ved reduksjonen anvendes etere slik som tetrahydrofuran eller 1,2-dimetoksyetan som løsnings-midler.
Enon 2 kan reduseres katalytisk med hydrogen til keton j>, et egnet utgangsmateriale for fremstilling av 13,14-dihydro-prostaglandin-tetrazol-analoger ifølge foreliggende oppfinnelse. Denne reduksjonen kan utføres enten med en homogen katalysator, slik som tris-trifenylfosfinrhodiumklorid eller med et heterogent katalysatorsystem, slik som platina, palladium eller rhodium.
Det trinn som reduksjonen utføres i er ikke kritisk, noe som
vil fremgå av det følgende.
Enon 2 kan også reduseres med borhydridion for fremstilling av alkohol 7 i et enkelt trinn, eller alternativt kan enol _3 reduseres katalytisk for fremstilling av alkohol 1_ under de betingelser som skal angis i det følgende.
(3_ —> 4) omfatter beskyttelsen av den frie hydroksylgruppen med en syrelabil beskyttelsesgruppe. Tilstrekkelig syre-labile grupper er tilfredsstillende, de mest vanlige er imidlertid tetrahydropyranyl eller dimetyl-tert-butylsilyl som kan innføres i molekylet ved behandling med dihydropyran og en sur katalysator, vanligvis p-toluensulfonsyre i et vannfritt miljø eller dimetyl-tert-butylsilylklorid og imidazol.
(4^ — > 5) er en reduksjon av lakton £ til hemiacetal 5 ved anvendelse av et egnet reduksjonsmiddel, slik som diisobutylaluminiumhydrid i et inert løsningsmiddel. Det er foretrukket å anvende lave reaksjonstemperaturer og vanlig er -60 til -70°C. Det kan imidlertid anvendes høyere temperaturer dersom ikke det finner sted overreduksjon. Derefter renses 5, om ønsket ved hjelp av kolonnekromatografi. Som angitt i skjema A kan forbindelsene 4 og _5 reduseres katalytisk til Éi og 9 efter fremgangsmåten som er angitt nedenfor.
Overføringen av (jS —>^) skjer slik som angitt under overføringen av ( 2 —* 5).
Resten av syntesen av to-seriene av prostaglandinanaloger ifølge oppfinnelsen er angitt i skjema B. ( 5 —? 10) er en Wittig-kondensasjon hvor hemiacetal 5 omsettes med 4-(tetrazol-5-yl)butyltrifenylfosfoniumbromid (22) i dimetylsulfoksyd i nærvær av natriummetylsulfinylmetid.
10 renses derefter som angitt ovenfor. Overføringen 10 —* 11
er en syrekatalysert hydrolyse av beskyttelsesgruppen. Det kan anvendes en hvilken som helst syre som ikke ødelegger molekylet under fjernelse av beskyttelsesgruppen, imidlertid anvendes ofte 65% vandig eddiksyre. Alternativt kan dimetyl-tert-butylsilyl-beskyttende-gruppe fjernes ved hjelp av tetraalkylammonium-
fluorid i et løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran. Derefter renses produktet.
11 er et ll-desoksy-15-substituert-oo-pentanorprostaglandin
i F2a-seriene. Prostaglandintetrazol-analoger av E2-seriene ifølge oppfinnelsen "( 13) fremstilles fra mellomproduktet 10 som kan oksyderes ved hjelp av et reagens som oksyderer hydroksyl-gruppene, men som ikke angriper dobbeltbindingene. Vanligvis foretrekkes imidlertid Jones reagens. Produktet renses som angitt ovenfor og man får mellomproduktet 12. Mellomproduktet 12^ kan overføres til prostaglandin-analoger av E2~seriene ( 13)
ifølge oppfinnelsen på samme måte som beskrevet for ( 10 —> 11^) . Mellomproduktet 1^2 kan dessuten reduseres med natriumborhydrid
til en blanding av mellomproduktet 15 og dets Cg-epimer som kan adskilles ved kolonnepreparativ tynnskikts- eller preparativ høytrykks-væskekromatografi og som kan overføres til prostaglandintetrazol-analoger i F2a~°9 F23~seriene if<*lge oppfinnelsen efter fremgangsmåten som er angitt for (10 —» 11). Alternativt kan forbindelse 13 reduseres med natriumborhydrid og man får direkte ^ 2a~ °^ ^2jj-prostaglandintetrazol-analoger ifølge oppfinnelsen. Denne epimere blandingen kan adskilles slik som angitt ovenfor for 15 og man får ren PGF2a og PGF2g-
De forskjellige reduserte tetrazolprostaglandinanaloger ifølge oppfinnelsen, dvs. prostaglandiner av en, null og 13,14-dihydro-to-seriene fremstilles som vist i skjema C. Mellomproduktet £ kan overføres til 19 efter trinn som allerede er angitt for overføringen ( 2 —* 10) . _19 kan derefter overføres til 20 ved hjelp av reaksjonstrinn som er angitt ovenfor for overføringen 10 —* 15. 20 kan reduseres katalytisk, og man får 18 (R.^ THP eller (CH-^Si C(CH3)3) som er mellomproduktet for prostaglandin-tetrazolanaloger av nullseriene ifølge oppfinnelsen ved hjelp av reaksjonstrinn som er angitt ovenfor.
( 16 —* r7) er en selektiv katalytisk hydrogenering av 5-6-cis-dobbeltbindingen ved lav temperatur ved anvendelse av
katalysatorer slik som de som er beskrevet ovenfor. Særlig foretrukne er anvendelsen av palladium på karbon som katalysator og en reaksjonstemperatur på -20°C. _17 ( R^ THP eller (CH3)2
Si C(CH3)3) er ikke bare et mellomprodukt for prostaglandintetrazol-analoger av "en"-seriene ifølge oppfinnelsen, men også for "null"-serierie, siden 17 kan reduseres til LB efter metoder som er angitt for (4_ — 8) . På lignende måte kan 3^6 reduseres til 18_ efter samme fremgangsmåte. Fjernelsen av beskyttelses-gruppene utføres som angitt ovenfor og 17_, 1J3, 19 og 20 hvor beskyttelsesgruppen i R1 THP eller (CH3)2 Si C(CH3)3 kan fjernes på denne måten, og man får tetrazolprostaglandiner av "en", "null" og "13,14-dihydro-to"-seriene ifølge oppfinnelsen. Fremstillingen av prostaglandiner av E- og F-seriene hvor prostaglandinet er av "null", "en" eller "13,14-dihydro-to"-seriene fra 16,17, 18, 19. og 20 skjer slik som tidligere angitt for overføring av 10 — 11, 12, 13, _14 og 15.
Dessuten kan 15-substituert-to-pentanorprostaglandin-tetrazol-analoger av E^-, °9 F .^-seriene oppnås direkte fra den tilsvarende prostaglandinanalogen av "2-seriene", ved først å beskytte hydroksylgruppen ved innføring av dimetylisopropyl-silylgrupper, redusere selektivt cis-dobbeltbindingen og fjerne beskyttelsesgruppen.
Reduksjonen utføres vanligvis slik som angitt ovenfor
for 16 —> ]_7 og fjernelsen av beskyttelsesgruppen oppnås ved å bringe den reduserte beskyttede forbindelsen i berøring med eddiksyre:vann, 3:1 i 10 minutter eller inntil reaksjonen i alt vesentlig er avsluttet.
2-deskarboksy-2-(tetrazol-5-yl)-ll-desoksy-15-substituert-u-pentanorprostaglandin-analoger av "en"-seriene kan fremstilles ved den alternative syntesen som er angitt i skjema D. I første trinn ved fremstillingen av de ovenfor nevnte prostaglandinanaloger omsettes hemiacetal-2-[5a-hydroksy-23~ benzyloksymetylcyklopent-la-yl]acetaldehyd, y-hemiacetal med dinatriumsaltet av 4-(tetrazol-5-yl)butyltrifenylfosfonium-bromid (2_2) som beskrevet ovenfor for _5 —> 10. Dette tetrazol-holdige mellomprodukt kan overføres efter fremgangsmåter som er beskrevet i detalj i eksemplene nedenfor.
Som vist i skjema D omsettes hemiacetal 2_1 med
reagenset 22 og man får produktet 23.
23 —) 2A omfatter acylering av 2_3 .med eddiksyreanhydrid og pyridin for fremstilling av et acetat-mellomprodukt. Andre blokkerende grupper kan anvendes, forutsatt at gruppen er stabil mot hydrogenering og mild syrehydrolyse. Slike grupper omfatter alkanoyl med 2-9 karbonatomer, fenalkanoyl med opptil 10 karbonatomer, benzoyl, toloyl, p-fenylbenzoyl eller a- eller naftoyl. Den beskyttede benzyleter gir ved reduksjon med hydrogen og palladium på karbon i et egnet løsningsmiddel som inneholder en egnet sur katalysator, etanol og eddiksyre eller etylacetat og saltsyre er særlig foretrukne, en hydroksy-forbindelse, og oksydasjon av denne med Collins reagens gir aldehyd 24. 24 —> 17_ omfatter behandling av 2_4 med natriumsaltet av det egnede 3-ketofosfonat under betingelser som er angitt for 1 —* 2_, og man får et enon, og reduksjonen av dette med et hindret alkylborhydrid, slik som litiumtrietylborhydrid eller sinkborhydrid gir en enol. Hydroksylgruppen beskyttes derefter ved behandling med dihydropyran, og man får en tetrahydropyranyl-eter. Andre beskyttelsesgrupper kan anvendes forutsatt at de er stabile mot mild basisk hydrolyse og lett lar seg fjerne ved mild syrehydrolyse. Slike grupper omfatter tetrahydrofuryl eller dimetyl-t-butylsilyl. Den beskyttede forbindelsen bringes derefter i berøring med vandig natriumhydroksyd og man får 17. Overføringen av 17 til 2-deskarboksy-2-(tetrazol-5-yl)-11-desoksy-15-substituert-cj-pentanorprostaglandiner av "en"-seriene ifølge oppfinnelsen skjer efter fremgangsmåten som er angitt ovenfor. 2-deskarboksy-2-(tetrazol-5-yl)-ll-desoksy-15-keto-15-substituert-co-pentanorprostaglandiner E ifølge oppfinnelsen kan fremstilles som oppsummert i skjema E. 2J5 — > 26 omfatter oksydasjon av alkoholgruppen av 25^. Enhver reagens som er istand til å oksydere hydroksylgrupper, og som ikke angriper dobbeltbindingene, kan anvendes, imidlertid er det vanligvis foretrukket å anvende Jones reagens. 15-keto-prostaglandin-E-analoger ifølge oppfinnelsen av 13,14-dihydro-to-, en- og null-seriene kan fremstilles fra forbindelser 21_, 2_9 og 31. som angitt for 2j5 —> 2_6 ovenfor. Skjema F oppsummerer fremstillingen av 2-deskarboksy-2-(tetrazol-5-yl)-ll-desoksy-15-keto-15-substituert-u-pentanor-prostaglandin-Fp og F^-analoger ifølge oppfinnelsen. 3_3 —> _34 omfatter acylering av 3_3 med eddiksyreanhydrid og pyridin for fremstilling av et acetat-mellomprodukt. Det kan anvendes andre blokkerende grupper, forutsatt at gruppene er stabile mot mild sur hydrolyse. Slike grupper omfatter alkanoyl med 2-9 karbonatomer, fenalkanoyl med opptil 10 karbonatomer, benzoyl, tolyl, p-fenylbenzoyl eller a- eller 3-naftoyl. Beskyttelsesgruppen i fjernes derefter som angitt ovenfor, og man får et annet mellomprodukt. Neste trinn omfatter oksydasjon av C^-alkoholgruppen for fremstilling av et tredje mellomprodukt. Ethvert reagens som er istand til å oksydere hydroksylgrupper, og som ikke angriper dobbeltbindingene, kan anvendes, imidlertid er det vanligvis foretrukket å anvende Jones reagens. Det siste trinn i denne sekvensen omfatter transforestring av beskyttelsesgruppen i Cg.
Dette utføres vanligvis ved å behandle vannfritt kaliura-karbonat i en alkoholløsning, slik som metanol, som gir 15-keto-F2a eller F2&"analoger med formel I. 15-keto-prostaglandin-
Fa eller F^-analoger med formel I av 13,14-dihydro-to-,
en- og null-seriene kan fremstilles fra forbindelsene J5, 3^7 og 39 som angitt for 33 3_4- Det bør bemerkes at stereokjemien av hydroksylgruppen i ikke er viktig for fremstillingen av alle 15-keto-forbindelser med formel I;
153, 15a eller en epimer blanding vil alle gi den samme 15-keto-analogen.
Rensning ved kolonnekromatografi skjer ved hjelp av egnede kromatografiske bærere, slik som nøytral aluminiumoksyd og silikagel og det er vanligvis foretrukket å anvende 60-200 mesh silikagel. Kromatografien utføres passende i reaksjonsinerte løsningsmidler, slik som eter, etylacetat, benzen, kloroform, metylenklorid, cykloheksan og n-heksan som ytterligere illustreres i eksemplene. Når det er ønskelig med høytrykks-væskekronlatografi, er egnede bærere "Corasil',' "Porasil" og "Lichrosorb" sammen med løsningsmidler slik som eter, kloroform, metylenklorid, cykloheksan og n-heksan.
Magnesiumsaltene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse frem stilles fra prostaglandinanalogen som de er avledet fra på følgende måte: Prostaglandintetrazol oppløses i et reaksjons-inert løsningsmiddel og bringes i berøring med magnesiummetoksyd i metanol ved en omsetningstemperatur på -78°C inntil reaksjonen er avsluttet (vanligvis 5 minutter) og reaksjonsblandingen får lov til å oppvarmes til værelsestemperatur og de flyktige komponentene i blandingen fjernes i vakuum. Triturering av det resulterende faste materiale med eter gir det ønskede magnesiumsalt som et hvitt, fast stoff.
Disse forbindelser er spesielt ønskelige ikke bare på grunn av sin terapeutiske virkning, men også på grunn av sin høye krystallinitet som tillater lett rensning og enkel formulering til legemidler.
Det vil fremgå at formlene omfatter optisk aktive forbindelser. Skjønt bare en optisk antipode er angitt, omfattes begge optiske antipoder (dvs. ent og nat) av den ovenfor nevnte formel. Det vil dessuten fremgå at de tilsvarende racemater
vil ha verdifull biologisk virkning og at disse racemater også omfattes av formlene ovenfor. Racematblandingene fremstilles lett
efter de samme metoder som er anvendt ovenfor for fremstilling av de optisk aktive forbindelser, ved å anvende de tilsvarende racemiske utgangsmaterialer istedenfor de optisk aktive (dvs.
ent og nat) utgangsmaterialer. Dessuten er det i formlene ovenfor, hvor R er metyl, dannet et ytterligere kiralt senter. Både R og S (+ og -), så vel som racemiske former i dette senter omfattes av formlene ovenfor. -
I tallrike forsøk in vivo og in vitro er det vist at de
nye prostaglandinanalogene har fysiologiske virkninger av større selektivitet, virkning og virkningsvarighet i forhold til de naturlige prostaglandiner (se ovenfor). Disse tester om-
fatter bl.a. en test på virkningen på isolert glatt muskulatur fra marsvinuterus, hemning av histaminfremkalt bronkospasme i marsvin, virkning på blodtrykk av hunder, hemning av stress-fremkalt ulcerasjon hos rotter, diarévirkninger hos mus og hemning av stimulert mavesyresekresjon hos rotter og hunder.
De fysiologiske responser som er observert i disse
tester er nyttige for å bestemme anvendelsen av testsubstansene for behandling av forskjellige naturlige og pateologiske til-stander. Bestemte anvendelser omfatter vasodilatorvirkning, antihypertensiv virkning, bronkodilatorvirkning, antifertilitets-virkning og antiulcervirkning.
De nye 2-deskarboksy-2-(tetrazol-5-yl)-ll-desoksy-15-substituert-w-pentanorprostaglandiner med formel I, så vel som magnesiumsalter derav har høyt selektive virkningsprofiler sammenlignet med de tilsvarende naturlig forekommende prostaglandiner og har i mange tilfeller en lenqere virkningsvarighet.
De nye prostaglandinanaloger fremstilt ifølge oppfinnelsen har nyttig vasodilatorvirkning. Et godt eksempel på den terapeutiske betydning av disse prostaglandinanaloger er virkningen av 2-deskarboksy-2-(tetrazol-5-yl)-ll-desoksy-16-fenyl-cj-tetranorprostaglandin-Eo og 2-deskarboksy-2-(tetrazol-5-yl)-11-desoksy-15- ( (+)-1-fenylet-l-yl)-co-pentanorprostaglandin-E2 som har hypotensiv virkning av meget forhøyet virkning og varighet sammenlignet med PGE2 selv. Samtidig er den stimulerende virkningen av glatt muskulatur markert nedsatt sammenlignet med PGE2• På lignende måte har andre E- og F^-analoger ønskelige hypotensive virkninger.
I tillegg har 2-deskarboksy-2-(tetrazol-5-yl)-11-desoksy-16- fenyl-co-tetranorprostaglandin-E2 og 2-deskarboksy-2- (tetrazol-5-yl)-ll-desoksy-16-(5-fenyl-a-tienyl)-co-tetranorprostaglandin-E2 høy bronkodilatorvirkning sammen med redusert ikke-vaskuløs glatt muskulaturvirkning. På lignende måte har andre 2-des-karboksy-2-(tetrazol-5-yl)-1-desoksy-15-substituert-u-pentanor-prostaglandin-E-j^ og E2-analoger med formel I ønskelig bronkodilatorvirkning.
Et annet utmerket eksempel på den terapeutiske betydningen av disse prostaglandinanaloger er den kraftige, selektive antiulcer- og antisekretoriske virkning av 2-des-karboksy-2-(tetrazol-5-yl)-ll-desoksy-16-(3-naf tyl)-00-tetranor-PGE2 og 2-deskarboksy-2-(tetrazol-5-yl)-11-desoksy-15-keto-16-(m-tolyl)-o)-tetranor-PGE2 • På lignende måte har andre PGE- og 15-keto-analoger med formel I de ønskede mave- og tarm-virkninger.
Estere av prostaglandinanaloger fremstilt iflg. oppfinnelsen som er acylert i Cg og/eller CI5 fremstilles lett fra den tilsvarende forbindelse ved acylering, og denne utføres vanligvis ved anvendelse av karboksylsyreanhydrid eller karboksylsyre-klorid som acyleringsmidler. Slike acylgrupper er lavere alkanoyl, benzoyl og substituert benzoyl, hvor substituenten er halogen, trifluormetyl, lavere alkoksy eller fenyl eller formyl. Slike estere har den samme virkning som de prostaglandin-analoger som de er avledet fra.
Prostaglandinanaloger som har et beta-hydroksyl i C-^
og har en C^-lavere alkylgruppe har en tilsvarende virkning som epimerene. I noen tilfeller overgår selektiviteten av disse forbindelser imidlertid de epimere forbindelsene, slik som når det gjelder antiulcervirkningen av 15-epi-16-m-tolyl-PGE2_ analogen. Anvendbare farmakologisk aksepterbare salter som er angitt ovenfor er de som inneholder farmakologisk aksepterbare metallkationer, ammonium, aminkationer eller kvaternære ammoniumkationer.
Særlig foretrukne metallkationer er de som er avledet fra alkalimetaller, f.eks. litium, natrium og kalium, og fra jordalkalimetaller, f.eks. magnesium og kalsium, skjønt kationer av andre metaller, f.eks. aluminium, sink og jern,
også kan anvendes.
Farmakologisk aksepterbare aminkationer er de som er avledet av primære, sekundære eller tertiære aminer. Eksempler på egnede aminer er metylamin, dimetylamin, trietylamin, etylamin, dibutylamin, triisopropylamin, N-metylheksylamin, decylamin, dodecylamin, allylamin, krotylamin, cyklopentylamin, dicyklo-heksylamin, benzylamin, dibenzylamin, a-fenyletylamin, 3-fenyletylamin, etylendiamin, dietylentriamin og lignendé alifatiske, cykloalifatiske og aralifatiske aminer som inneholder opptil 18 karbonatomer, så vel som heterocykliske aminer, f.eks.
piperidin, morfolin, pyrrolidin, piperazin og lavere alkylderivater derav, f.eks. 1-metylpyrrolidin, 1,4-dimetylpiperazin, 2-metyl-piperidin og lignende, så vel som aminer som inneholder vann-løselige eller hydrofile grupper, f.eks. mono-, di- og tri-etanolamin, etyldietanolamin, N-butyletanolamin, 2-amino-l-
butanol, 2-amino-2-etyl-l,3-propandiol, 2-amino-2-metyl-l-
propanol, tris(hydroksymetyl)aminometan, N-fenyletanolamin, N-(p-tert-amylfenyl)dietanolamin, galactamin-N-metylglukamin, N-metylglukosamin, efedrin, fenylefrin, epinefrin, prokain og lignende.
Eksempler på egnede farmakologisk aksepterbare
kvaternære ammoniumkationer er tetrametylammonium, tetraetyl-ammonium, benzyltrimetylammonium,, fenyltrietylammonium og lignende.
De nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen kan anvendes i en rekke farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsen eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav, og de kan administreres på samme måte som naturlige prostaglandiner ad en rekke veier, slik som intravenøst, oralt og topisk, og omfatter bl.a. aerosol, intravaginalt og intranasalt.
For å gi bronkodilasjon eller å øke den nasale virkning
vil en passende dose være en vandig eterløsning av 2-deskarboksy-2-(tetrazol-5-yl)-ll-desoksy-16-Ar-substituert-co-tetran PGE, og PGE2 anvendt som en aerosol ved anvendelse av fluorerte hydrokarboner som drivmiddel i en mengde på ca. 3-500 pg/dose.
16-Ar-substituert-oj-tetranorprostaglandin-analoger av E - og 13,14-dihydro-E2~ eller F^-seriene fremstilt ifølge oppfinnelsen er nyttige hypotensive midler. For behandling av hypertensjon kan disse legemidler passende administreres som en intravenøs injeksjon i doser på 0,5-10 yg/kg eller fortrinnsvis i form av kapsler eller tabletter i doser på 0,005 - 0,5 mg/kg/dag.
15-keto-16-Ar-substituert-co-tetranorprostaglandin-analoger eller 15-epi-16-Ar-substituert-cj-tetranorprostaglandin-E-analoger med formel I er nyttige antiulcermidler. For
behandling av peptisk ulcer kan disse legemidlene administreres i form av kapsler eller tabletter i doser på 0,005 - 0,5 mg/kg/dag.
For fremstilling av doseformene eller andre mulige
former kan anvendes forskjellige reaksjonsinerte fortynnings-midler, eksipienter eller bærere. Slike substanser omfatter f.eks. vann, etanol, gelatiner, laktose, stivelse, magnesium-stearat, talkum, vegetabilske oljer, benzylalkoholer, gummier, polyalkylenglykoler, petroleumsgelé, cholesterol og andre kjente bærere for legemidler. Om ønsket kan disse farmasøytiske preparater inneholde ytterligere stoffer slik som preserverings-midler, fuktemidler, stabiliseringsmidler eller andre terapeutiske midler slik som antibiotika.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. I eksemplene er alle temperaturer angitt i °C og alle smelte-
og kokepunkter er ukorrigerte.
Eksempel I
Dimetyl- 2- okso- 3- fenylpropylfosfonat
En løsning av 6,2 g (50 mmol) dimetyl-metylfosfonat (Aldrich) i 125 ml tørr tetrahydrofuran ble avkjølt til-78°
i en tørr nitrogenatmosfære. Til den omrørte fosfonatløsningen ble dråpevis tilsatt 21 ml 2,37 M n-butyllitium i heksan-
løsning (Alfa Inorganics, Inc.) i løpet av 18 minutter med en slik hastighet at reaksjonstemperaturen ikke oversteg ca. -65°C. Efter ytterligere 5 minutters omrøring ved -78°, ble dråpevis tilsatt 7,5 g (50,0 mmol) metyl med en slik hastighet at reaksjonstemperaturen var lavere enn -70° (20 minutter). Efter 3,5 timer ved -78° fikk blandingen oppvarmes til omgivelses-temperatur, ble nøytralisert med 6 ml eddiksyre og rotasjons-fordampet til en hvit gel. Det gelatinøse materiale ble tatt opp i 75 ml vann, den vandige fasen ble ekstrahert med 100 ml porsjoner av kloroform (3 x), de kombinerte organiske ekstrakter ble tilbakevasket (50 ml H2), tørket (MgS04) og konsentrert (vannaspirator) til en urenset rest og destillert, k.p. 134-5°
(< 0,1 mm), og man får 3,5 g (29%) dimetyl-2-okso-3-fenylpropylfosfonat.
Det kjernemagnetiske resonansspektrum (CDCl^) viser en dublett sentrert ved 3,76 (J = 11,5 eps, 6H) for
en triplett sentrert ved 3,376 (2H) for en singlett ved 3,286 (3H) for CH3-0-CH2-, en dublett sentrert ved 3,146 (J = 23 eps, 2H) en singlett ved 3,96 (2H) for en bred singlett ved 7,26 (6H) for
Eksempel II
2-[ 5a- hydroksy- 23-( 3- okso- 4- fenyl- trans- l- buten- l- yl)- cyklopent-lg- yl] eddiksyre, y- lakton ( 2a):
Metode A:
Dimetyl-2-okso-3-fenylpropylfosfonat (6,93 g, 28,6 mmol) i 420 ml vannfritt THF ble behandlet med 1,21 g (28,6 mmol) 57% natriumhydrid i en tørr nitrogenatmosfære ved værelsestemperatur. Efter 60 minutters omrøring ble tilsatt det kjente 2-[5a-hydroksy-23-formylcyklopent-la-yl]eddiksyre, y-lakton (1) 1 50 ml vannfri THF. Efter 95 minutter ble reaksjonen stoppet
med 4,2 ml iseddik, filtrert, fordampet og slått sammen med
2 50 ml etylacetat ,som ble vasket efter hverandre med 100 ml
mettet natriumbikarbonatløsning (2 x), 150 ml vann (1 x), 150 ml mettet saltløsning (1 x), tørket (Na2S0^) og fordampet, og man får 2,51 g 2-[5a-hydroksy-23-(3-okso-4-fenyl-trans-l-buten-l-yl)-cyklopent-la-yl]eddiksyre, y-lakton (2a) som et fast stoff éfter kolonnekromatografi (silikagel, Baker, 60-200 mesh),
sm. p.
Det kjernemagnetiske resonansspektrum (CDCl^) viser en dublett av dubletter sentrert ved 6,806 (1H, J =7, 16 eps) og en dublett sentrert ved 6,276 (1H, J = 16 eps) for olefinprotoner, en bred singlett ved 7,266 (5H) for en singlett ved 3,826 (2H) for
og multipletter ved 4,78-5,186
(1H) og 1,2-2,86 (8H) for de resterende protoner.
Metode B:
Til en løsning av 6,93 g (28,6 mmol) dimetyl-2-okso-3- fenylpropylfosfonat i 200 ml 1,2-dimetoksyetan, avkjølt til 0°, tilsettes 28 ml av en 1,0M løsning av n-butyllitium i heksan. Løsningen ble omrørt i 5 minutter og derefter ble tilsatt 3,85 g (25 mmol) aldehyd _1. Blandingen ble oppvarmet til værelsestemperatur og omrørt i 2 timer og ble derefter stoppet ved tilsetning av iseddik. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og derefter fortynnet med metylenklorid. Det organiske skikt ble vasket med mettet NaHCO-j, vann og mettet saltløsning, tørket (vannfritt MgSO^) og konsentrert. Rensningen av råproduktet ved kolonnekromatografi gir det ønskede 2-[5a-hydroksy-23~
(3-okso-4-fenyl-trans-l-buten-l-yl)cyklopent-la-yl]eddiksyre, y-lakton (2_a) .
Eksempel III
2-[ 5a- hydroksy- 2p-( 3a- hydroksy- 4- fenyl- trans- l- buten- l- yl)-cyklopent- la- yl] eddiksyre, y- lakton ( 3a) og 2-[ 5a- hydroksy- 23~
( 33~ hydroksy- 4- f enyl- trans- l- buten- l- yj.) cyklopent- la- yl]-eddiksyre, y- lakton ( epi 3a):
Til en løsning av 2,5 g (9,25 mmol) 2-[5a-hydroksy-23~ (3-okso-4-fenyl-trans-l-buten-l-yl)cyklopent-la-yl]eddiksyre, y-lakton (2) i 30 ml tørr THF i en tørr nitrogenatmosfære ved -78° ble dråpevis tilsatt 9,25 ml av en 1,0M litiumtrietyl-borhydridløsning. Efter omrøring ved -78° i 30 minutter ble tilsatt 20 ml eddiksyre/vann (40:60). Efter at reaksjonsblandingen har nådd værelsestemperatur tilsettes 40 ml vann og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med metylenklorid (3 x 50 ml), vasket med saltløsning (2x5 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert (vannaspirator). Den resulterende oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (Baker "Analyzed"-reagens 60-200 mesh) ved anvendelse av cykloheksan og eter som elueringsmidler. Efter eluering av mindre polare forurensninger fikk man en fraksjon som inneholder 365 mg 2-[5a-hydroksy-23-(3a-hydroksy-4-fenyl-trans-l-buten-l-yl)cyklopent-la-yl]eddiksyre, y-lakton (3a), en 578 mg fraksjon av blandet 3a og epi 3a og til slutt en fraksjon (489 mg) av 2-[5a-hydroksy-23-(33-hydroksy-4-fenyl-trans-1-buten-yl)cyklopent-la-yl]eddiksyre, y-lakton-epi 3a.
Produktet i dette eksempel (epi 3a) kan også overføres til 15-epi- eller 15-keto-2-deskarboksy-2-(tetrazol-5-yl)-16-fenyl-ll-desoksy-oj-tetranorprostaglandin-E, -FQ og -F^ av to-, en-, null- og 13,14-dihydro-to-seriene efter fremgangsmåtene i eksemplene IV-XII, XXVI, XXIX-XXXII og XXXVIII.
Produktene i dette eksempel (3a og epi 3a) kan overføres efter fremgangsmåten i eksempel XXVI til 7a og epi 7a, mellomprodukter som er egnet for fremstilling av 2-deskarboksy-2-(tetrazol-5-yl)-13,14-dihydro-16-fenyl-ll-desoksy-co-tetranor-prostaglandiner-E2, F2a og - F2$
Eksempel IV
2-[ 5a- hydroksy- 2p-( 3a-( tetrahydropyran- 2- yloksy)- 4- fenyl- trans- l-buten- l- yl) cyklopent- la- yl ] eddiksyre , Y~ l^ kton ( 4a): Til en løsning av 805 mg (2,96 mmol) 2-[5a-hydroksy-20-(3a-hydroksy-4-fenyl-trans-l-buten-l-yl)cyklopent-la-yl]-eddiksyre, y-lakton (3a) i 20 ml vannfri metylenklorid og 0,7 35 ml 2,3-dihydropyran ved 0° i en tørr nitrogenatmosfaere ble tilsatt 35,3 mg p-toluensulfonsyre, monohydrat. Efter om-røring i 3 minutter ble reaksjonsblandingen blandet med 150 ml eter, eterløsningen ble vasket med mettet natriumbikarbonat
(2 x 100 ml), derefter mettet saltløsning (1x100 ml), tørket
(Na2S04) og konsentrert, og man får 1,2 g (>100%) urenset 2-[5a-hydroksy-2&-(3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-4-fenyl-trans-l-buten-l-yl) cyklopent-la-yl ]eddiksyre, y-lakton (4a).
Det infrarøde spektret (CHC1-) viste en middels
-1 J
adsorpsjon ved 975 cm for trans-dobbeltbindingen og en sterk adsorpsjon ved 1770 cm for laktonkarbonyl.
Eksempel V
2-[ 5a- hydroksy- 2 3-( 3a- dimetyl- tert- butylsilyloksy- 4- fenyl- trans-1- buten- l- yl) cyklopent- la- yl] eddiksyre, Y- lakton ( 4a):
En løsning av 548 mg (2,0 mmol) 2-[5a-hydroksy-2B-(3a-hydroksy-4-fenyl-trans-l-buten-l-yl)cyklopent-la-yl]eddiksyre, Y-lakton (3a), 375 mg (2,5 mmol) dimetyl-tert-butylsilylklorid og 340 mg (5,0 mmol) imidazol i 1,0 ml dimetylformamid oppvarmes ved 35° i 18 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes derefter med vann og det vandige skiktet ekstraheres med metylenklorid. De organiske ekstrakter ble tørket (vannfritt MgS04) og konsentrert, og man får det ønskede 2-[5a-hydroksy-20-(3a-dimetyl-tert-butylsilyloksy-4-fenyl-trans-l-buten-l-yl)cyklopent-la-yl]eddiksyre, Y-lakton (4a). Produktet i dette eksempel (4a) kan overføres efter fremgangsmåten i eksempel XXVI til 7a, et mellomprodukt egnet for fremstilling av 2-deskarboksy-2-(tetrazol-5-yl)-13,14-dihydro-16-f enyl-ll-desoksy-oj-tetranorprostaglandiner-E2, ifølge oppfinnelsen. Eksempel VI 2-[ 5a- hydroksy- 23-( 3a-( tetrahydropyran- 2- yloksy)- 4- fenyl- trans- l-buten- l- yl) cyklopent- la- yl eddiksyre, y- hemiacetal ( 5a): En løsning av 1,1 g (2,96 mmol) 2-[5a-hydroksy-23-[3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-4-fenyl-trans-l-buten-l-yl)-cyklopent-la-yl ]eddiksyre, y-lakton (4a) i 15 ml tørr toluen ble avkjølt til -78°C i tørr nitrogenatmosfære. Til den avkjølte løsningen ble dråpevis tilsatt 4,05 ml 20% diisobutylaluminiumhydrid i n-heksan (Alfa Inorganics) med en slik hastighet at den innvendige temperaturen ikke steg over -65° (15 minutter). Efter ytterligere 30 minutters omrøring ved -78° ble tilsatt vannfri metanol inntil gassutviklingen opphørte og reaksjonsblandingen fikk lov til å oppvarmes til værelsestemperatur.. Reaksjonsblandingen ble slått sammen med 150 ml eter, vasket med 50% natriumkaliumtartratløsning (2x50 ml), saltløsning
(1x75 ml), tørket (Na2S0^) og konsentrert, og man får 883 mg 2-[5a-hydroksy-23-(3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-4-fenyl-trans-l-buten-l-yl) cyklopent-l-yl]acetaldehyd, y-hemiacetal (5a) efter kolonnekromatografi.
Produktet i dette eksempel (5a) kan overføres efter fremgangsmåten i eksempel XXVI til 9a, et mellomprodukt egnet for fremstilling av 2-deskarboksy-2-(tetrazol-5-yl)-13,14-dihydro-16-fenyl-ll-desoksy-co-tetranorprostaglandiner-E2, -F2a °9 -F20 ifølge oppfinnelsen.
Eksempel VII
5a- hydroksy- 23-[ 3a-( tetrahydropyran- 2- yloksy)- 4- fenyl- trans- l-buten- l- yl ]- la- [ 6-( tetrazol- 5- yl)- cis- 2- heksan- l- yl] cyklopentan ( 10a): Til en løsning av 4,6 g (9,8 mmol) [4-(tetrazol-5-yl)-n-butyl-[trifenylfosfoniumbromid i tørr nitrogenatmosfære i 20 ml tørr dimetylsulfoksyd ble tilsatt 9,8 ml (19,6 mmol) av en 2M løsning av natriummetylsulfinylmetid i dimetylsulfoksyd.
Til. den røde ylidløsningen ble dråpevis tilsatt en løsning av 883 mg (2,46 mmol) 2-[5a-hydroksy-23-(3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-4-fenyl-trans-l-buten-l-yl)cyklopent-la-yl]acetaldehyd, y-
hemiacetal (5a) i 10 ml tørr dimetylsulfoksyd i løpet av 20 min. Efter ytterligere 1 times omrøring ved værelsestemperatur ble reaksjonsblandingen hellet ned på isvann, etylacetat (150 ml)
og 20 ml 1,0N HC1. Den sure løsningen ble ytterligere
ekstrahert med etylacetat (2x7 5 ml) og de kombinerte organiske ekstrakter ble vasket to ganger med vann (100 ml), saltløsning (1x100 ml), tørket (MgS04) og fordampet til en fast rest. Resten ble renset ved kolonnekromato<g>rafi på silikagel (Baker "Analyzed"-reagens 60-200 mesh) ved anvendelse av kloroform og etylacetat som elueringsmidler. Efter fjernelse av høye Rf-forurensninger fikk man 57 6 mg 5a-hydroksy-2|l-[ 3a-(tetra-hydropyranyloksy)-4-fenyl-trans-l-buten-l-yl]-la-[6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-heksen-l-yl]cyklopentan (10a).
Produktet i dette eksempel (10a) kan hydrolyseres som angitt i eksempel IX, og man får 2-deskarboksy-2-(tetrazol-5-yl)-ll-desoksy-16-fenyl-co-tetranor-PGF2 (lia).
Produktet (lia) kan hydrogeneres som angitt i eksemplene XI og XII, og man får de tilsvarende PGF^Q- og PGFQa-analoger.
Eksempel VIII
2a-[ 6-( tetrazol- 5- yl)- cis- 2- heksen- l- yl]- 3ft-[ 3a-( tetrahydropyran-2- yloksy)- 4- fenyl- trans- l- buten- l- yl] cyklopentanon ( 12a):
Til en løsning, avkjølt til -10° under nitrogen, av
576 mg (1,24 mmol) (10a) i 20 ml aceton av reagenskvalitet ble-satt dråpevis til 0,56 ml (1,48 mmol) av Jones reagéns.
Efter 15 minutter ved -10° ble tilsatt' 0,4 ml 2-propanol og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 5 minutter og ble derefter slått sammen med 150 ml etylacetat, vasket med vann (2x50 ml), tørket (MgSO^) og konsentrert, og man får 566 mg av ønsket 2a-[6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-heksen-l-yl]-30-[3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-4-fenyl-trans-l-buten-l-yl]cyklopentanon (12a) som ble anvendt uten rensning.
Reduksjonen av produktet i dette eksempel (12a) efter fremgangsmåten i eksempel X, efterfulgt av hydrolyse som beskrevet i eksempel IX, gir 2-deskarboksy-2-(tetrazol-5-yl)-11-desoksy-16-fenyl-oj-tetranor-PGF2a og -PGF,^.
Eksempel IX
2a-[ 6-( tetrazol- 5- yl]- cis- 2- heksen- l- yl]- 33-( 3a- hydroksy- 4- fényl-trans- l- buten- l- yl) cyklopentanon ( 13a): En løsning av 566 mg (12a) i 5,6 ml av en 65:35 blanding av iseddik:vann ble.omrørt under nitrogen ved 25°C i 18 timer og ble derefter konsentrért ved rotasjonsfordampning. Den
resulterende urensede oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (Baker -60-200 mesh) ved anvendelse av kloroform og etylacetat som elueringsmidler. Efter eluering av mindre polare forurensninger fikk man oljeaktig 13a, vekt 89 mg.
Det infrarøde spekteret (CHCl.,) viste en sterk adsorpsjon ved
-1
17 30 cm for cyklopentanonkarbonyl og en middels adsorpsjon ved 973 cm ^ for trans-dobbeltbindingen. Den spesifikke rotasjon
ved tre bølgelengder: Eksempel X 5a- hydroksy- 2 3-[ 3a- hydroksy- 4- fenylbut- l- yl]- la-[ 6-( tetrazol- 5- yl)-heks- l- yl] cyklopentan og 53~ hydroksy- 23-[ 3a- hydroksy- 4- fenylbut-1- yl]- la-[ 6-( tetrazol- 5- yl) heks- l- yl] cyklopentan: Til en løsning, avkjølt til 0° av 100 mg 2a-[6-(tetrazol-5-yl)heks-l-yl]-33-[3a-hydroksy-4-fenylbut-l-yl]cyklopentanon i 10 ml metanol ble tilsatt en avkjølt løsning av 300 mg natriumborhydrid i 35 ml metanol. Blandingen ble omrørt ved 0-5° i 30 minutter og ble derefter tilsatt 2 ml vann. Efter fjernelse av metanol ved rotasjonsfordampning ble det vandige skiktet overskiktet med etylacetat og surgjort til pH 3 med 10% HCl.
Det vandige skiktet ble ekstrahert med etylacetat og de kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann og mettet saltløsning, tørket (vannfritt MgSO^) og konsentrert. Rensning av det urensede produkt ved kolonnekromatograf! ga ønsket 5a-hydroksy-23-[3a-hydroksy-4-fenylbut-l-yl]-la-[6-(tetrazol-5-yl)-heks-l-yl]-cyklopentan og 53-hydroksy-23-[3a-hydroksy-4-fenylbut-l-yl] -la- [6-(tetrazol-5-yl)heks-l-yl]cyklopentan.
Eksempel XI
2a-[ 6-( tetrazol- 5- yl) heks- l- yl]- 3a-[ 3a- hydroksy- 4- fenylbut- l- yl]-cyklopentanon: En blanding av 500 mg 2a-[6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-heksen-l-yl]-33_[3a-hydroksy-4-fenyl-trans-l-buten-l-yl]cyklopentanon og 50 mg 10% palladium på karbon i 50 ml etylacetat omrøres under 1 atmosfære hydrogen i 3 timer. Blandingen filtreres og filtratet konsentreres, og man får, efter rensning
.ved kolonnekromatografi, 2a-[6-(tetrazol-5-yl)-heks-l-yl]-33~
[3a-hydroksy-4-fenylbut-l-yl]-cyklopentanon.
Eksempel XII
2a-[ 6-( tetrazol- 5- yl) heks- l- yl]- 33~[ 3a- hydroksy- 4- fenyl- trans- 1-buten- 1- y1] cyklopentanon: En løsning av 46 mg 2a-[6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-heksen-1- yl]-33_l3a-hydroksy-4-fenyl-trans-l-buten-l-yl]cyklopentanon i 5 ml tørr eter behandles med 448 mg (3,6 mmol) dimetyl-isopropylklorsilan og 360 mg (3,6 mmol) trietylamin ved 25°
i 48 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til 0°, tilsettes metanol og den resulterende løsningen vaskes med vann (3x2 ml), tørkes (MgSO^) og fordampes til en rest (67 mg). Den urensede resten opptas i 6 ml metanol og 30 mg av 5% Pd/C og den resulterende suspensjon hydrogeneres i 4 timer ved -22°
(CCl4/tørr ICH3). Efter filtrering gjennom "super cell" og fordampning hydrolyseres det hydrogenerte produkt' i 2 ml eddiksyrevann (3:1) i 10 minutter, fortynnes med vann (20 ml) og ekstraheres med etylacetat (4 x 15 ml). De kombinerte organiske ekstrakter vaskes med vann (2 x 10 ml), tørkes (MgSO^) og fordampes, og man får 2a-[6-(tetrazol-5-yl)heks-l-yl]-33-[3a-hydroksy-4-fenyl-trans-l-buten-l-yl]cyklopentanon efter kolonnekromatografi.
Eksempel XIII
2- [ 23- benzyloksymetyl- 5a- hydroksycyklopent- l - yl] acetaldehyd, y- hemiacetal ( 21):
Til en løsning, avkjølt til -78° under nitrogen, av
10,0 g (40,5 mmol) av det kjente 2-[23-benzyloksymetyl-5a-hydroksycyklopent-la-yl]eddiksyre, y-lakton i 100 ml toluen ble tilsatt 55,5 ml av en 20% løsning av diisobutylaluminiumhydrid i heksan (Alfa). Løsningen ble omrørt i 40 minutter og ble derefter stoppet i kulde ved dråpevis tilsetning av metanol inntil gassutviklingen opphørte. Reaksjonsblandingen fikk lov til å oppvarmes til værelsestemperatur og ble derefter konsentrert. Den resulterende olje ble suspendert i varm
4
metanol, filtrert og filtratet ble konsentrert. Rensningen av det urensede produkt ved silikagelkromatografi ved anvendelse av blandinger av benzen:etylacetat som elueringsmidler, ga ønsket 2-[23-benzyloksymetyl-5a-hydroksycyklopent-la-yl]-acetaldehyd, y-hemiacetal (21a) som en viskøs olje, vekt 8,91 g (86% utbytte).
Eksempel XIV
5a- hydroksy- 2 3- benzyloksymetyl- la-[ 6-( tetrazol- 5- yl)- cis- 2-heksen- l- ylIcyklopenten ( 23a):
Til en løsning av 11,7 g (25,0 mmol) av [4-(tetrazol-5-yl)-butyl]trifenylfosfoniumbromid i 25 ml dimetylsulfoksyd ble satt dråpevis 27 ml av en 1,81 M løsning av natriummetylsulfinylmetid i dimetylsulfoksyd. Til den resulterende røde ylidløsningen ble tilsatt en løsning av 2,48 g (10,0 mmol) 2-[23_benzyloksymetyl-5a-hydroksycyklopent-la-yl]acetaldehyd, y-hemiacetal (21a) i 20 ml dimetylsulfoksyd. Efter omrøring i 1,5 timer under nitrogen ved værelsestemperatur ble reaksjonsblandingen hellet ned på isvann. Den basiske, vandige løsningen ble ekstrahert med eh blanding av etylacetat:eter 2:1, ble derefter overskiktet med etylacetat, ble surgjort til pH 3 med 10% vandig saltsyre og ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte etylacetatekstrakter ble vasket med vann, tørket (vannfritt magnesiumsulfat) og konsentrert. Det urensede produkt ble oppløst i etylacetat og fikk krystallisere. Konsentrering av filtratet ga ønsket 5a-hydroksy-23~benzyloksymetyl-la-[6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-heksen-l-yl]cyklopentan (23a), vekt 5,32 g som ble anvendt uten rensning. Eksempel XV 5a- acetoksy- 23- benzyloksymetyl- la-[ 6-( tetrazol- 5- yl)- cis- 2-heksen- l- yl] cyklopentan: En blanding av 5,32 g (10,0 mmol) urenset alkohol fra eksempel XIV, 30,0 ml pyridin og 4,43 ml (46,8 mmol) eddiksyreanhydrid ble omrørt under nitrogen ved 50°C i 5,5 timer. Blandingen ble hellet ned på 200 ml kald 6N saltsyre. Det vandige skikt ble ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstrakter ble vasket med vann og mettet saltløsning, ble tørket (vannfritt magnesiumsulfat) og ble konsentrert. Rensningen av det urensede produkt ved silikagelkromatografi ved anvendelse av blandinger av benzen:etylacetat som elueringsmidler ga ønsket 5a-aceto-23-benzyloksymetyl-la-[6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-heksen-l-yl]cyklopentan, vekt 2,78 g (70% utbytte). Eksempel XVI 5ot- acetoksy- 2ft- hydroksymetyl- la-[ 6-( tetrazol- 5- yl)- heks- l- yl]-cyklopentan: En heterogen blanding av 2,38 g (5,97 mmol) av kromatografert benzyleter fra eksempel XV, 500 mg av 10% palladium på karbon og 24 ml av en 20:1 blanding av absolutt etanol:iseddik ble omrørt ved værelsestemperatur under en atmosfære hydrogen i 19 timer. Blandingen ble derefter filtrert gjennom "Celite 545" og filtratet ble konsentrert og ble destillert azeotropt under redusert trykk med toluen, og man får ønsket 5a-acetoksy-23-hydroksymetyl-la-[6-(tetrazol-5-yl)-heks-l-yl]cyklopentan, vekt 1,74 g (94% utbytte) som ble krystallisert fra etylacetat:heksan (sm.p. 65,5-66°).
Eksempel XVII
5ot- acetoksy- 2 3- f ormyl- lot- [ 6- ( tetrazol- 5- yl) - heks- l- yl ] cyklopentan ( 24a) :
Til en omrørt løsning av 3,88 ml (48,0 mmol) pyridin
i 58 ml metylenklorid, avkjølt til 10-15° under nitrogen, ble porsjonsvis tilsatt i løpet av 30 minutter 2,40 g (24,0 mmol) kromtrioksyd. Den mørke burgunderfarvede løsningen fikk lov til å oppvarmes til værelsestemperatur og ble derefter avkjølt til 0°C. Til den kalde løsningen ble tilsatt en løsning av 930 mg (3,0 mmol) av alkoholen i eksempel XVI i 9,0 ml metylenklorid under samtidig dannelse av en tett, sort utfelning.
Suspensjonen ble omrørt i kulde i 45 minutter og ble derefter tilsatt 8,30 g (60,0 mmol) finmalt natriumbisulfit-monohydrat. Efter omrøring i 10 minutter ble tilsatt 7,22 g (60,0 mmol) vannfritt magnesiumsulfat. Efter omrøring i 5 minutter ble den mørke suspensjonen filtrert gjennom en pute av "Celite",
ble vasket med metylenklorid og ble derefter konsentrert. Rensningen av det urensede produkt ved silikagelkromatografi
ved anvendelse av en 1:1 blanding av metylenklorid:etylacetat som elueringsmiddel, ga ønsket 5a-acetoksy-2&-formyl-lo-[6-(tetrazol-5-yl)-heks-l-yl]cyklopentan (24a) som en farveløs olje, vekt 633 mg (69,0% utbytte).
Eksempel XVIII
5a- acetoksy- 23~( 3- okso- 4- fenyl- trans- l- buten- l- yl)-la-[ 6-( tetrazol- 5- yl)- heks- l- yl] cyklopentan: Til en suspensjon av 260 mg (6,18 mmol) av en 57,0% dispersjon av natriumhydrid i mineralolje i 30 ml tetrahydrofuran ble tilsatt 1,58 g (6,18 mmol) av det kjente dimetyl-2-okso-3-fenyl-propylfosfonat. Blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 20 minutter under nitrogen under samtidig dannelse av en gul utfelning. Til denne suspensjonen ble tilsatt en løsning av 6,33 mg (2,06 mmol) aldehyd i eksempel XVII i 5 ml tetrahydrofuran. Løsningen ble omrørt ved værelsestemperatur i 50 minutter under nitrogen og ble derefter stoppet ved tilsetning av iseddik til pH 5 og ble konsentrert. Den resulterende blandingen ble oppløst i etylacetat; det organiske skikt ble vasket med vann og mettet saltløsning, ble tørket (vannfritt magnesiumsulfat) og ble konsentrert. Rensningen av urenset produkt ved tørr kolonnekromatografi (silikagel) ga ønsket 5a-acetoksy-23-(3-okso-4-fenyl-trans-l-buten-l-yl)-la-te- (tetrazol-5-yl)-heks-l-yl]cyklopentan som en farveløs olje, vekt 533 mg (61% utbytte).
Eksempel XIX
5a- acetoksy- 23-( 3a- hydroksy- 4- fenyl- trans- l- buten- l- yl) - la-[ 6- ( tetrazol- 5- yl) heks- l- yl] cyklopentan:
Til en løsning, avkjølt til -78°, av 849 mg (2,0 mmol)
av enonet i eksempel XVIII i 20 ml tetrahydrofuran tilsettes 4,0 ml (4,0 mmol) av en 1,0 M løsning av litium-tri-etylbor-hydrid i tetrahydrofuran. Løsningen ble omrørt ved -78° under nitrogen i % time og ble derefter stoppet ved tilsetning av 10 ml 40% vandig eddiksyre. Reaksjonsblandingen fikk derefter lov til å oppvarmes til værelsestemperatur og ble ekstrahert med etylacetat; de kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med yann og mettet saltløsning, tørket (vannfritt magnesiumsulfat), konsentrert og destillert azeotropisk med toluen. Rensningen av urenset produkt ved silikagelkromatografi gir 5a-acetoksy-23-(3a-hydroksy-4-fenyl-trans-l-buten-l-yl)-la-[6-(tetrazol-5-yl)-heks-l-yl]cyklopentan og 5a-acetoksy-23-(33~hydroksy-4-fenyl-trans-l-buten-l-yl)-la-[6-(tetrazol-5-yl)heks-l-yl]cyklopentan.
5a-acetoksy-23-(33~hydroksy-4-fenyl-trans-l-buten-l-yl)-la-[6-(tetrazol-5-yl)heks-l-yl]cyklopentan kan overføres efter
fremgangsmåten i eksempel XX-XXIII til ll-deshydroksy-15-epi-2-deskarboksy-2-(tetrazol-5-yl) PGE^j^ og -PGFlQ.
Eksempel XX
5a- hydroksy- 2| 3- ( 3a- hydroksy- 4- fenyl- trans- l- buten- l- yl) - lg-[ 6-( tétrazol- 5- yl)- heks- l- yl] cyklopentan ( 17a):
En løsning av 424 mg (1,00 mmol) av alkoholen i
eksempel XIX, 3,0 ml (3,0 mmol) 1,0 N vandig natriumhydroksyd, 3,0 ml tetrahydrofuran og 3,0 ml absolutt metanol omrøres under nitrogen ved værelsestemperatur i 2,5 timer. Løsningen ble derved surgjort ved tilsetning av 3,0 ml 1,0 N saltsyre og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket (vannfritt magnesiumsulfat) og konsentrert. Rensningen av urenset produkt ved silikagelkromatografi gir ønsket 5a-hydroksy-23~ (3ot-hydroksy-4-fenyl-trans-l-buten-l-yl) - la-[6-(tetrazol-5-yl)-heks-l-yl]cyklopentan.
Eksempel XXI
5a- acetoksy- 23-( 3a-( tetrahydropyran- 2- yloksy)- 4- fenyl- trans- l-buten- l- yl) - la-[ 6-( tetrazol- 5- yl)- heks- l- yl] cyklopentan:
En løsning av 250 mg av alkoholen i eksempel XIX,
0,2 50 ml dihydropyran, 2,5 ml metylenklorid og 2,5 mg p-toluensulfonsyre-monohydrat ble omrørt ved værelsestemperatur under nitrogen i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble derefter fortynnet med eter, vasket med vann, tørket (vannfritt magnesiumsulfat) og ble konsentrert, og man får ønsket 5a-acetoksy-23~
(3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-4-fenyl-trans-l-buten-l-yl)-la-[6-(tetrazol-5-yl)-heks-l-yl]cyklopentan.
Eksempel XXII
5a- hydroksy- 23~( 3a-( tetrahydropyran- 2- yloksy)- 4- fenyl- trans- l-buten- l- yl) - la-[ 6- ( tetrazol- 5- yl)- heks- l- ylJcyklopentan: En homogen løsning av 221 mg (0,436 mmol) av urenset THP-eter fra eksempel XXI, 1,30 ml (1,30 mmol) 1,0 N vandig natriumhydroksydløsning, 1,3 ml metanol og 1,3 ml tetrahydrofuran omrøres ved værelsestemperatur natten over. Reaksjonsblandingen stoppes derefter ved tilsetning av 1,30 ml (1,30 mmol) av en 1,0 N vandig saltsyreløsning og fortynnes med etylacetat. Det organiske skikt tørkes, (vannfritt magnesiumsulfat) og konsentreres. Rensningen av urenset produkt ved silikagelkromatografi gir ønsket 5a-hydroksy-23~(3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-4-fenyl-trans-l-buten-l-yl)-la-[6-(tetrazol-5-yl)heks-l-yl]cyklopentan.
Eksempel XXIII
la-[ 6- ( tetrazol- 5- yl)- heks- l- yl]- 2g-( tetrahydropyran- 2- yloksy)-4- fenyl- 1- buten- l- yl) cyklopentanon:
Til en løsning, avkjølt til -23° under nitrogen, av
178 mg (0,371 mmol) av alkoholen fra eksempel XXII i 4,0 ml aceton tilsettes dråpevis 0,163 ml (0,408 mmol) av Jones reagens. Reaksjonen ble omrørt i kulde i 15 minutter og ble derefter stoppet ved tilsetning av 0,163 ml isopropylalkohol. Reaksjonsblandingen omrøres i kulde i 5 minutter og ble derefter fortynnet med etylacetat. Den organiske løsningen ble vasket med vann, tørket (vannfritt magnesiumsulfat) og konsentrert, og man får ønsket la-[6-(tetrazol-5-yl)heks-l-yl]-23-(3a-tetrahydropyran-2-yloksy-4-fenyl-trans-l-buten-l-yl)cyklopentanon som ble anvendt uten rensning.
Eksempel XXIV
la-[ 6- ( tetrazol- 5- yl)-heks-l-yl]-23~( 3a- hydroksy- trans- 4- fenyl- l-buten- l- yl) cyklopentanon:
En homogen løsning av 0,190 g urenset THP-eter fra eksempel XXIII i 2,0 ml av en blanding av iseddikrvann, 65:35, ble omrørt under nitrogen ved værelsestemperatur i 12 timer, og ble derefter konsentrert og destillert azeotropt med toluen. Rensning av urenset produkt ved silikagelkromatografi gir ønsket la-[6-(tetrazol-5-yl)heks-l-yl]-23-(3a-hydroksy-4-fenyl-trans-l-buten-l-yl) cyklopentanon. Eksempel XXV 2-[ 5a- hydroksy- 23-( 3- okso- 4-( m- tolyl) but- l- yl) cyklopent- la- yl]-eddiksyre, y- lakton ( 6b): En blanding av 6,8 g (2 3 mmol) 2-[5a-hydroksy-23-(3-okso-4-(m-tolyl)-trans-l-buten-l-yl)cyklopent-la-yl]eddiksyre, y-lakton, (2b) 50 ml etylacetat og 670 mg av 10% palladium på karbon ble hydrogenert i en Parr-shaker. Blandingen ble filtrert og filtratet konsentrert, og man får 6,8 g av ønsket 2-[5a-hydroksy-23-(3-okso-4-(m-tolyl)but-l-yl)cyklopent-la-yl]-eddiksyre, y-lakton (6b) som en olje som krystalliserer ved henstand (sm.p. 60-62°).
Det infrarøde spektrum (CHCl.,) av 6b viser sterke
-1 J
absorpsjoner ved 1765 og 1700 cm
Produktet i dette eksempel (6b) kan overføres til 2-deskarboksy-2-(tetrazol-5-yl)-ll-desoksy-16-(m-tolyl)-13,14-dihydro-G)-tetranor-PGE2, -PGF^, og -PGF2c(-analoger ifølge oppfinnelsen efter fremgangsmåten i eksemplene III-IX, X-XIII,
XXVIII, XXIX-XXXII og XXXVIII.
Eksempel XXVI
2-[ 5a- hydroksy- 23-( 3a-( tetrahydropyran- 2- yloksy)- 4-( m- tolyl) but- l-yl) cyklopent- la- yl] eddiksyre, y- lakton ( 8b): En blanding av 2,4 g (6,1 mmol) 2-[5a-hydroksy-2 3-(3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-4-(m-tolyl)-trans-l-buten-l-yl)cyklopent-la-yl] eddiksyre, y-lakton (4b), 50 ml etylacetat og 2 50 mg av 10% palladium på karbon ble hydrogenert i en Parr-shaker. Reaksjonsblandingen ble derefter filtrert og filtratet konsentrert, og man får 2,4 g av det ønskede 2-[5a-hydroksy-23-(3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-4-(m-tolyl)but-l-yl)cyklopent-la-yl]eddiksyre, y-lakton (8b) som en farveløs olje som ble anvendt uten rensning.
Det infrarøde spektrum (CHCl,) av 8b viste en sterk
-1 J
absorpsjon ved 1770 cm
Produktet i dette eksempel (8b) kan overføres efter fremgangsmåtene i eksemplene VII-X, XXVIII og XXIX-XXXII til 2-deskarboksy-2-(tetrazol-5-yl)-ll-desoksy-13,14-dihydro-16-(m-tolyl)-u-tetranor-PGE2, -PGF2a og -PGF^-analoger ifølge oppfinnelsen.
Eksempel XXVII
2a-[ 6-( tetrazol- 5- yl) heks- l- yl]- 33-[ 3a-( tetrahydropyran- 2- yloksy)-4- fenylbut- l- y1] cyklopentanon:
En blanding av 618 mg av produktet i eksempel VIII,
100 ml metanol og 135 mg av 10% palladium på karbon ble hydrogenert i en Parr-shaker i 1,0 time. Blandingen ble derefter filtrert gjennom "Super Cell" og filtratet ble konsentrert, og man får ønsket 2a-[6-(tetrazol-5-yl)heks-l-yl]-33~[3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-4-fenylbut-l-yl]cyklopentanon som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Eksempel XXVIII
2a-[ 6-( tetrazol- 5- yl)- cis- 2- heksen- l- yl]- 33-( 3- okso- 4-( m- tolyl)-trans- l- buten- l- yl) cyklopentanon: Til en løsning, avkjølt til -10° under nitrogen av 394 mg (1 mmol) 2a-[6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-heksen-l-yl]-33~(33-hydroksy-
4-(m-tolyl)-trans-l-buten-l-yl)cyklopentanon i 20 ml aceton av reagenskvalitet ble dråpevis tilsatt 0,52 ml (1,1 mmol) av Jones reagens. Efter 3 minutter ved -10° ble tilsatt 0,3 ml 2-propanol og reaksjonsblandingen ble slått sammen med 150 ml etylacetat, vasket med vann (2 x 50 ml), tørket (MgSO^) og konsentrert, og man får 400 mg urenset produkt som ble renset ved kolonnekromatografi, og man får 300 mg 2a-[6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-heksen-l-yl]-33-(3-okso-4-(m-tolyl)-trans-l-buten-l-yl]-cyklopentanon.
Eksempel XXIX
5a- acetoksy- 23-[ 3a-( tetrahydropyran- 2- yloksy)- 4-( m- tolyl)- trans- l-buten- l- yl ] - la- [ 6- ( tetrazol- 5- yl)- cis- 2- heksen- l- yl] cyklopentanon:
En løsning av 300 mg (0,62 mmol) 5a-hydroksy-23~[3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-4-(m-tolyl)-trans-l-buten-l-yl]-la-[6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-heksen-l-yl]cyklopentan i 1,9 ml pyridin som inneholder 0,28 ml eddiksyreanhydrid ble omrørt ved 50° i en tørr nitrogenatmosfære i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble derefter hellet ned på 10 ml iskald 6N saltsyre. Det vandige skiktet ble ekstrahert med EtOAc (4 x 10 ml) og det kombinerte ekstrakt ble vasket med saltløsning, tørket over Na2S0^ og konsentrert, og man får 306 mg av ønsket 5a-acetoksy-23-[3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-4-(m-tolyl)-trans-l-buten-l-yl]-la-[6- (tetrazol-5-yl)-cis-2-heksen-l-yl]cyklopentan. Eksempel XXX 5a- acetoksy- 23-[ 3a- hydroksy- 4-( m- tolyl)- trans- l- buten- l- yl]- la-[ 6-( tetrazol- 5- yl)- cis- 2- heksen- l- yl] cyklopentan: En løsning av 306 mg 5a-acetoksy-23~[3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-4-(m-tolyl)-trans-l-buten-l-yl]cyklopentan i 5 ml av en blanding av iseddik:vann, 65:35 ble omrørt under nitrogen ved 25° i 18 timer og ble derefter konsentrert ved rotasjonsfordampning. Den resulterende urensede oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (Baker 60-200 mesh) ved anvendelse av metylenklorid og etylacetat som elueringsmidler. Efter eluering av mindre polare forurensninger fikk man 8 5 mg
av ønsket 5a-acetoksy-23-[3a-hydroksy-4-(m-tolyl)-trans-l-buten-l-yl ]-la-[6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-heksen-l-yl]cyklopentan. Infrarødt spektrum (CHC1-.) viste en sterk absorpsjon ved 1720 cm ^ for esterkarbonyl og en bred absorpsjon ved 3550 cm -1for hydroksyl.
Eksempel XXXI
5a- acetoksy- 23-[ 3- okso- 4-( m- tolyl)- trans- l- buten- l- yl]- lg-[ 6-( tetrazol- 5- yl)- cis- 2- heksen- 1- y1] cyklopentan;
Til en løsning, avkjølt til -10° under nitrogen av
85 mg (0,2 mmol) 5a-acetoksy-23~[3g<->hydroksy-4-(m-tolyl)-trans-l-buten-l-yl ]-la-[6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-heksen-1-y1]cyklopentan i 2,5 ml aceton av reagenskvalitet ble dråpevis tilsatt 73 yl av Jones reagens. Efter 3 minutter ved -10° ble tilsatt
1 dråpe 2-propanol og reaksjonsblandingen ble slått sammen med
50 ml etylacetat, vasket med vann (2 x 25 ml), tørket (Na2S04)
og konsentrert, og man får det ønskede 5a-acetoksy-23-[3-okso-4-(m-tolyl)-trans-l-buten-l-yl]-lg-[6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-heksen-1- yl]cyklopentan. Det infrarøde spektrum (CHC1.J viste en
-1
sterk absorpsjon ved 1710 cm for esterkarbonyl og absorpsjoner ved 1675, 1650 og 1605 for enonkarbonyl.
Eksempel XXXII
5g- hydroksy- 23~[ 3- okso- 4-( m- tolyl)- trans- l- buten- l- yl]- la-[ 6-( tetrazol- 5- yl)- cis- 2- heksen- 1- y1] cyklopentan: En løsning av 80 mg (0,18 mmol) 5a-acetoksy-23~[3-okso-4-(m-tolyl)-trans-l-buten-l-yl]-la-[6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-heksen-l-yl]cyklopentan i 2 ml tetrahydrofuran som inneholder 0,6 ml 1,0N vandig natriumhydroksyl og 1,5 ml metanol ble omrørt i 8 timer i en tørr nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved rotasjonsfordampning og renset ved kolonnekromatografi på silikagel og eluert med metylenklorid og etylacetat. Efter eluering av mindre polare forurensninger fikk man 18 mg 5a-hydroksy-23~[3-okso-4-(m-tolyl)-trans-l-buten-l-yl ]-la- [6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-heksen-l-yl]cyklopentan. Infrarødt spektrum (CHC1,) viste sterke absorpsjoner ved 1700
-1 -1
og 1600 cm for enonet og brede absorpsjoner ved. 3550 cm for hydroksyl.
Eksempel XXXIII
2- [ 5a- hydroksy- 23-( 3-( 1, 3- dioksolan)- 4-( m- tolyl) but- l- yl) cyklopent- la- yl ] eddiksyre , y- lakton.
En løsning av 2,83 g (9,9 mmol) 2-[5a-hydroksy-23-(3-okso-4-(m-tolyl)but-l-yl)cyklopent-la-yl]eddiksyre, y-lakton,
6,2 g (100 mmol) etylenglykol og 100 mg p-toluensulfonsyre i 30 ml benzen ble oppvarmet under tilbakeløp ved azeotrop fjernelse av vann (Dean-Stark-felle). Reaksjonsblandingen ble avkjølt,
vasket med mettet natriumbikarbonat, tørket over ^£30^ og fordampet, og man får 3,2 g av ønsket 2-[5a-hydroksy-23-(3-(1,3-dioksolan(-4-(m-tolyl)but-l-yl)cyklopent-la-yl]eddiksyre, y-lakton som en olje.
Infrarødt spektrum (CHCl..) viste sterk absorpsjon ved
-1 J
1765 cm
Eksempel XCXIV
2-[ 5a- hydroksy- 2 3-( 3-( 1, 3- dioksolan)- 4-( m- tolyl) but- l- yl) cyklopent- la- yl ] acetaldehyd, Y- hemiacetal:
En løsning av 3,2 g (9,7 mmol) 2-[5a-hydroksy-23-(3-(1,3-dioksolan)-4-(m-tolyl)but-l-yl)cyklopent-la-yl]eddiksyre, Y-lakton i 150 ml tørr toluen ble avkjølt til -78° i tørr nitrogenatmosfære. Til den avkjølte løsningen ble tilsatt dråpevis 13,34 ml av 20% diisobutylaluminiumhydrid i n-heksan (Alfa Inorganics) med en slik hastighet at den innvendige temperaturen ikke oversteg -65° (15 min). Efter ytterligere 30 minutter ved -78° ble reaksjonsblandingen hellet ned i eter, vasket med en mettet løsning av natriumkaliumtartrat, tørket over MgSO^ og fordampet, og man får 3,0 g av ønsket 2-[5a-hydroksy-23-(3-(1,3-dioksolan)-4-(m-tolyl)but-l-yl)cyklopent-la-yl ] acetaldehyd, Y-hemiacetal efter kolonnekromatografi. Eksempel XXXV 5a- hydroksy- 23-[ 3-( 1, 3- dioksolan)- 4-( m- tolyl) but- l- yl]- la-[ 6- ( tetrazol- 5- y1)- cis- 2- heksen- 1- y1] cyklopentan: Til en løsning av 16,81 g (36 mmol) (4-(tetrazol-5-yl)-n-butyl)trifenylfosfoniumbromid i tørr nitrogenatmosfære i 100 ml tørr dimetylsulfoksyd ble tilsatt 32,6 ml (68 mmol) av en 2M løsning av natriummetylsulfinylmetid i dimetylsulfoksyd. Til den røde ylidløsningen ble dråpevis tilsatt en løsning av 3,0 g (9 mmol) 2-[5a-hydroksy-23~(3-(1,3-dioksolan)-4-(m-tolyl)-but-l-yl)cyklopent-la-yl]acetaldehyd, Y-hemiacetal i 10 ml tørr dimetylsulfoksyd. Efter 1 times omrøring ved værelsestemperatur ble reaksjonsblandingen hellet ned på isvann og etylacetat. Blandingen ble surgjort (IN HCl) under kraftig omrøring. Den sure løsningen ble derefter ekstrahert med etylacetat og de kombinerte etylacetatekstrakter ble fordampet til en fast rest. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (Baker "Analyzed"-reagens (60-200 mesh) ved anvendelse av benzen og etylacetat som elueringsmidler. Efter fjernelse av høye R^- forurensninger fikk man 450 mg 5a-hydroksy-23~(3-(1,3-dioksolan)-4-(m-tolyl)but-l-yl]-la-[6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-heksen-1-y1]-cyklopentan.
Eksempel XXXVI
2a-[ 6-( tetrazol- 5- yl)- cis- 2- heksen- l- yl]- 33-( 3-( 1, 3- dioksolan)- 4-( m- tolyl) but- l- yl] cyklopentanon:
Til en løsning, avkjølt til -10° under nitrogen, av
420 mg (0,95 mmol) 5a-hydroksy-23-(3-(1,3-dioksolan)-4-(m-tolyl)-but-l-yl]-la-[6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-heksen-l-yl]cyklopentan ble dråpevis tilsatt 0,4 ml (1,0 mmol) av Jones reagens. Efter 15 minutter ved -10° ble tilsatt 1 dråpe 2-propanol og reaksjonsblandingen ble fortynnet med eter, vasket med vann, tørket over MgSO^ og konsentrert, og man får 400 ml av det ønskede produkt som ble anvendt uten rensning.
Eksempel XXXVII
2a-[ 6-( tetrazol- 5- yl)- cis- 2- heksen- l- yl]- 33- 3- okso- 4-( m- tolyl)-but- l- yl] cyklopentanon: En løsning av 400 mg 2a-[6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-heksen-1-yl]-33-(3-(1,3-dioksolan)-4-(m-tolyl)but-l-yl]cyklopentanon i 5 ml av en blanding av iseddik:vann, 65:35 ble omrørt under nitrogen ved 2 5° i 18 timer og ble derefter konsentrert ved rotasjonsfordampning. Den resulterende urensede oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ("Mallincrodt CC-7") under anvendelse av metylenklorid og eter som elueringsmidler. Efter eluering av mindre polare forurensninger fikk man et oljeaktig produkt, vekt 100 mg.
Det infrarøde spektret viste en sterk absorpsjon ved 17 30 cm og 1700 cm for karbonylgruppen.
Eksempel XXXVIII
2a-[ 6-( tetrazol- 5- yl)- cis- 2- heksen- l- yl]- 33~[ 3a- hydroksy- 4- fenyl-trans- l- buten- 1- y1] cyklopentanon: En blanding av 494 mg (1,0 mmol) 2a-[6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-heksen-yl]-33-[3a-(dimetyl-tert-butylsilyloksy)-4-fenyl-trans-l-buten-l-yl jcyklopentanon og 522 mg (2,0 mmol) tetra-n-butyl-ammoniumfluorid i 5 ml tetrahydrofuran ble omrørt ved 0°
i 5 minutter, og derefter 25° i 30 minutter. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med mettet saltløsning, tørket
(vannfritt MgSO^) og konsentrert, og man får efter kromatografisk rensning 2a-[6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-heksen-l-yl]-33-[3a-hydroksy-4-fenyl-trans-l-buten-l-yl]cyklopentanon.
Eksempel XXXIX
5a- hydroksy- 23-[ 3a-( tetrahydropyran- 2- yloksy)- 4- fenyl- trans- l-buten- l- yl ] - la- [ 6-( tetrazol- 5- yl) heks- l- yl] cyklopentan:
En løsning av produktet fra ekse-pel VII (2 50 mg) og
2 5 mg av 5%« palladium på karbon i 2,5 ml metanol, avkjølt til -20°, ble omrørt under en atmosfære hydrogen i 3 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert, og man får urenset 5a-hydroksy-23-[3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-4-fenyl-trans-l-buten-l-yl]-la-[6-(tetrazol-5-yl)heks-l-yl]cyklopentan som ble anvendt uten rensning.
Produktet i dette eksempel kan hydrolyseres som angitt
i eksempel IX, og man får efter kromatografisk rensning 2-deskarboksy-2-(tetrazol-5-yl)-16-fenyl-ll-desoksy-w-tetranor-PGF^a. Produktet i dette eksempel kan også overføres til 2-deskarboksy-2- (tetrazol-5-yl) -16-f enyl-ll-desoksy-oo-tetranor-PGE2 efter fremgangsmåten i eksemplene Vlli-IX.
Smeltepunktene av alle saltene var større, enn 2 50°C (spaltning).
Ytterligere forbindelser:

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et fysiologisk aktivt 2-deskarboksy-2-[tetrazol-5-yl]-11-desoksy-æ-pentanor-prostaglandin med formelen hvor Ar er a- eller 3-tienyl; 5-fenyl-a- eller (3-tienyl; 5-lavere alkyl-a- eller [3-tienyl; a- eller (3-naftyl; tropyl, fenyl; 3,4-dimetoksyfenyl; 3,4-metylendioksyfenyl; 3,4-diklorfenyl; 3,5-dimetylfenyl og monosubstituert fenyl hvor nevnte substituent er brom, klor, fluor, trifluormetyl, fenyl, lavere alkyl eller lavere alkoksy; R er hydrogen eller metyl; W er en enkeltbinding eller cis-dobbeltbinding; Z er en enkeltbinding eller trans-dobbeltbinding; og hver av M og Q er- okso, hvor R' er en acylgruppe, eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, karakterisert ved at et 15-blokkert prostaglandin med formelen hvor M, W, Z, R og Ar er som angitt ovenfor, og R^ er 2-tetrahydropyranyl eller dimetyl-tert-butylsilyl, hydrolyseres med et surt middel for å danne en forbindelse med formel (I) hvor Q er og når hydrolyseproduktet er en forbindelse med formel (I) hvor M er okso og man ønsker en forbindelse med formel (I) hvor M er reduseres nevnte hydrolyseprodukt med et metallborhydrid/ og når det ønskes en forbindelse med formel (I) hvor Q er okso, oksyderes nevnte hydrolyseprodukt med Jones reagens for å danne en forbindelse med formel (I) hvor enten både Q og M er okso eller bare Q er okso og M beskyttes under oksydasjonen når den omfatter en hydroksygruppe, og eventuelt acyleres 9- eller 15- OH-gruppene, og eventuelt fremstilles et farmasøytisk godtagbart salt.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det fremstilles magnesium-saltet.
NO754174A 1974-12-11 1975-12-09 Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive prostaglandin-derivater. NO145381C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/531,675 US3932389A (en) 1974-12-11 1974-12-11 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11-desoxy-15-substituted-.omega.-pentanorprostaglandins

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO754174L NO754174L (no) 1976-06-14
NO145381B true NO145381B (no) 1981-11-30
NO145381C NO145381C (no) 1982-03-10

Family

ID=24118587

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO754174A NO145381C (no) 1974-12-11 1975-12-09 Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive prostaglandin-derivater.

Country Status (24)

Country Link
US (1) US3932389A (no)
JP (2) JPS5186465A (no)
AR (1) AR222623A1 (no)
BE (1) BE836563A (no)
CA (1) CA1059122A (no)
CH (2) CH614434A5 (no)
CS (3) CS191995B2 (no)
DD (2) DD129644A5 (no)
DK (1) DK560075A (no)
ES (1) ES443422A1 (no)
FI (1) FI62289C (no)
FR (1) FR2293927A1 (no)
GB (2) GB1515414A (no)
GR (1) GR58521B (no)
HU (1) HU175278B (no)
IE (1) IE42937B1 (no)
IL (1) IL48637A (no)
LU (1) LU73996A1 (no)
NL (1) NL163509C (no)
NO (1) NO145381C (no)
NZ (1) NZ179503A (no)
SE (2) SE415759B (no)
YU (1) YU313775A (no)
ZA (1) ZA757754B (no)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4102894A (en) * 1975-11-19 1978-07-25 Pfizer Inc. 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandins
US4035360A (en) * 1974-12-11 1977-07-12 Pfizer Inc. Magnesium salts of 2-descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11-desoxy-15-substituted-omega-pentanoprostaglandins
US3984400A (en) * 1975-10-21 1976-10-05 Pfizer Inc. 11-Desoxy-16-aryl-ω-tetranorprostaglandins
JPS5295670A (en) * 1976-02-04 1977-08-11 Pfizer 22decarboxyy225 tetrazoll55yl**11deoxyy omegaapentanolprostaglandine
US4342868A (en) * 1977-06-13 1982-08-03 Pfizer Inc. 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-16,16-dimethyl-17-(2-furyl)-ω-trisnorprostaglandin E2
US4404372A (en) * 1977-06-13 1983-09-13 Pfizer Inc. 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandin derivatives
US4097601A (en) * 1977-08-26 1978-06-27 Pfizer Inc. Bone deposition by 2-descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11-dexosy-16-aryl prostaglandins
JPS54119465A (en) * 1979-02-02 1979-09-17 Pfizer Intermediate for manufacturing 22decarboxyy 22*tetrasoll55yl**111deoxyyomegaapentanol prostaglandin
JPS54119464A (en) * 1979-02-02 1979-09-17 Pfizer Intermediate for manufacturing 22decarboxyy 22*tetrasoll55yl**111deoxyyomegaapentanol prostaglandin
US4336393A (en) * 1979-04-02 1982-06-22 The Upjohn Company 2-Decarboxy-2-tetrazolyl-13,14-dihydro-PG1 compounds
US4336371A (en) * 1979-04-02 1982-06-22 The Upjohn Company 2-Decarboxy-2-tetrazolyl-13,14-dihydro-PG2 compounds
US4336372A (en) * 1979-04-02 1982-06-22 The Upjohn Company 2-Decarboxy-2-tetrazolyl-PG2 compounds
US4336392A (en) * 1979-04-02 1982-06-22 The Upjohn Company 2-Decarboxy-2-tetrazolyl-PG1 compounds
JPS5991116U (ja) * 1982-12-09 1984-06-20 名倉　啓介 バツクル
HN1996000101A (es) 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
US5703108A (en) * 1996-02-28 1997-12-30 Pfizer Inc. Bone deposition by certain prostaglandin agonists
AU7349298A (en) 1997-06-23 1999-01-04 Pfizer Inc. Prostaglandin agonists
US20010056060A1 (en) * 2000-02-07 2001-12-27 Cameron Kimberly O. Treatment of osteoporsis with EP2/EP4 receptor selective agonists
US20020161026A1 (en) * 2000-11-07 2002-10-31 Paralkar Vishwas M. Combination therapies for the stimulation of bone growth
CA2458230A1 (en) * 2001-08-23 2003-03-06 Sucampo Ag Method and composition for treatment of ocular hypertension and glaucoma
EP1490055A1 (en) * 2002-03-18 2004-12-29 Pfizer Products Inc. Use of selective ep4 receptor agonists for the treatment of liver failure, loss of patency of the ductus arteriosus, glaucoma or ocular hypertension
US20030220377A1 (en) * 2002-05-08 2003-11-27 Richard Chesworth Indole compounds and their use as estrogen agonists/antagonists
US20040002524A1 (en) * 2002-06-24 2004-01-01 Richard Chesworth Benzimidazole compounds and their use as estrogen agonists/antagonists
US20050203086A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-15 Pfizer Inc. Methods of treatment using an EP2 selective receptor agonist
US9284274B2 (en) 2005-12-07 2016-03-15 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Chemical derivatives of jasmonate, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
BRPI0619492A2 (pt) * 2005-12-07 2011-10-04 Univ Ramot derivados quìmicos de jasmonato, composições famacêuticas e métodos de uso dos mesmos
US9284252B2 (en) 2009-06-09 2016-03-15 Sepal Pharma Ltd. Use of jasmonate ester derivatives for treating benign hyperproliferative skin disorders
AU2019223014B2 (en) 2018-02-21 2024-10-17 AI Therapeutics, Inc. Combination therapy with apilimod and glutamatergic agents

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE788209A (fr) * 1971-09-01 1973-02-28 Pfizer Derives tetrazoyliques des prostaglandines naturelles

Also Published As

Publication number Publication date
FI62289C (fi) 1982-12-10
IE42937L (en) 1976-06-11
ES443422A1 (es) 1977-04-16
YU313775A (en) 1982-06-30
GB1515414A (en) 1978-06-21
NL7514447A (nl) 1976-06-15
FI62289B (fi) 1982-08-31
ZA757754B (en) 1976-11-24
GB1515415A (en) 1978-06-21
DD129644A5 (de) 1978-02-01
NO145381C (no) 1982-03-10
US3932389A (en) 1976-01-13
JPS5186465A (en) 1976-07-29
CA1059122A (en) 1979-07-24
DK560075A (da) 1976-06-12
SE7907780L (sv) 1979-09-19
NO754174L (no) 1976-06-14
FI753474A (no) 1976-06-12
FR2293927A1 (fr) 1976-07-09
CH612188A5 (no) 1979-07-13
AU8736375A (en) 1977-06-02
GR58521B (en) 1977-10-29
CS191996B2 (en) 1979-07-31
NZ179503A (en) 1978-07-10
HU175278B (hu) 1980-06-28
CS191995B2 (en) 1979-07-31
DD129648A5 (de) 1978-02-01
IE42937B1 (en) 1980-11-19
CS191960B2 (en) 1979-07-31
AR222623A1 (es) 1981-06-15
IL48637A (en) 1979-12-30
LU73996A1 (no) 1976-11-11
SE415759B (sv) 1980-10-27
SE7513708L (sv) 1976-06-14
IL48637A0 (en) 1976-02-29
JPS52116471A (en) 1977-09-29
NL163509C (nl) 1980-09-15
FR2293927B1 (no) 1979-02-23
JPS568035B2 (no) 1981-02-20
BE836563A (fr) 1976-06-11
CH614434A5 (no) 1979-11-30
NL163509B (nl) 1980-04-15
JPS541711B2 (no) 1979-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO145381B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive prostaglandin-derivater
US4024179A (en) Substituted ω-pentanorprostaglandins
NO147836B (no) Nye 16-aryloksy-substituerte omega-tetranorprostaglandiner for anvendelse som fruktbarhetsregulerende middel, svangerskapsavbrytende middel eller middel for synkronisering av brunstcyklusen hos husdyr
NO143663B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av en fysiologisk aktiv prostaglandinforbindelse av e- eller f-serien
US4169895A (en) Antisecretory 16,16-dimethyl-17-oxaprostaglandins
US4157341A (en) 11-Desoxy-16-aryloxy-ω-tetranorprostaglandins
US4138573A (en) 11-Deoxy-2,2-difluoro-ω-aryl-PGE compounds
US3984400A (en) 11-Desoxy-16-aryl-ω-tetranorprostaglandins
NO143741B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive prostaglandinforbindelser av e- og f-serien
US4154949A (en) 11-Desoxy-15-substituted-ω-pentanor prostaglandins
IE45773B1 (en) 11-deoxy-11-oxaprostaglandin compounds
NO754195L (no)
US4035360A (en) Magnesium salts of 2-descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11-desoxy-15-substituted-omega-pentanoprostaglandins
US4029693A (en) 2A,2B-Dihomo-11-deoxy-17(substituted phenyl)-18,19,20-trinor-PGE2 compounds and their corresponding esters
US4404372A (en) 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandin derivatives
US3969381A (en) 13,14-Dihydro-16-fluoro prostaglandin B1 analogs
US3969376A (en) 13,14-Dihydro-16-fluoro prostaglandin E1 analogs
US3969379A (en) 13,14-Dihydro-16-fluoro prostaglandin A1 analogs
CA1085832A (en) Prostaglandin analogs
US3969377A (en) 16-Fluoro prostaglandin E1 analogs
US3969380A (en) 16-Fluoro prostaglandin F2 analogs
US4067891A (en) 2A,2B-Dihomo-16,16-dimethyl-PGF2 analogs
US3969378A (en) 16-Fluoro prostaglandin A2 analogs
US4092349A (en) 11-Desoxy-15-thiaprostaglandins
EP0022443B1 (en) N-alkanesulfonyl 16,16-dimethyl-17-oxaprostaglandin carboxamides