FI62289B - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 2-deskarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11-desoxy-omega-pentanorprostaglandiner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 2-deskarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11-desoxy-omega-pentanorprostaglandiner Download PDFInfo
- Publication number
- FI62289B FI62289B FI753474A FI753474A FI62289B FI 62289 B FI62289 B FI 62289B FI 753474 A FI753474 A FI 753474A FI 753474 A FI753474 A FI 753474A FI 62289 B FI62289 B FI 62289B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- phenyl
- tetrazol
- trans
- hydroxy
- oxo
- Prior art date
Links
- -1 TETRAZOLE-5-YL Chemical class 0.000 title claims description 53
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims description 69
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 16
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000008180 Piper betle Nutrition 0.000 claims 1
- 240000008154 Piper betle Species 0.000 claims 1
- 241000277284 Salvelinus fontinalis Species 0.000 claims 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 29
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 abstract description 21
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 13
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 68
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 33
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 28
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 27
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 10
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 9
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 8
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 8
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 6
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910018540 Si C Inorganic materials 0.000 description 5
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 5
- HQJAUSGLWRLGOI-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3-phenylpropan-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)CC1=CC=CC=C1 HQJAUSGLWRLGOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 3
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- GJVUAUBGMGCLEB-UHFFFAOYSA-M triphenyl-[4-(2h-tetrazol-5-yl)butyl]phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].N=1N=NNC=1CCCC[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GJVUAUBGMGCLEB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 2
- RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethylpiperazine Chemical compound CN1CCN(C)CC1 RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRZQGDNQQAALAY-UHFFFAOYSA-N Methyl benzeneacetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC=C1 CRZQGDNQQAALAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl methylphosphonate Chemical compound COP(C)(=O)OC VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N magnesium;methanolate Chemical compound [Mg+2].[O-]C.[O-]C CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- WPHGSKGZRAQSGP-UHFFFAOYSA-N methylenecyclohexane Natural products C1CCCC2CC21 WPHGSKGZRAQSGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHRLAQFSTRDURS-UHFFFAOYSA-N triphenyl-[4-(2h-tetrazol-5-yl)butyl]phosphanium Chemical compound N=1N=NNC=1CCCC[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HHRLAQFSTRDURS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FREVLFDWUBEIFH-WEVVVXLNSA-N (E)-4-phenylbut-1-en-1-ol Chemical compound O\C=C\CCC1=CC=CC=C1 FREVLFDWUBEIFH-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXPBDCBTMSKCKZ-XQHNHVHJSA-N 15-dehydro-prostaglandin E1 Chemical class CCCCCC(=O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O VXPBDCBTMSKCKZ-XQHNHVHJSA-N 0.000 description 1
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJDSTRZHPWMDPG-UHFFFAOYSA-N 2-(butylamino)ethanol Chemical compound CCCCNCCO LJDSTRZHPWMDPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpiperidine Chemical compound CC1CCCCN1 NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAQDKJJAUOPRQM-UHFFFAOYSA-N 2-[n-(2-hydroxyethyl)-4-(2-methylbutan-2-yl)anilino]ethanol Chemical compound CCC(C)(C)C1=CC=C(N(CCO)CCO)C=C1 RAQDKJJAUOPRQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOAOAKDONABGPZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-ethylpropane-1,3-diol Chemical compound CCC(N)(CO)CO IOAOAKDONABGPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058020 2-amino-2-methyl-1-propanol Drugs 0.000 description 1
- JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 2-aminobutan-1-ol Chemical compound CCC(N)CO JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWGATWIBSKHFMR-UHFFFAOYSA-N 2-anilinoethanol Chemical compound OCCNC1=CC=CC=C1 MWGATWIBSKHFMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- RHBWUVCXWHGHOI-UHFFFAOYSA-N 5-(1-hexylcyclopentyl)-2H-tetrazole Chemical compound N1N=NN=C1C1(CCCC1)CCCCCC RHBWUVCXWHGHOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYDZXCXAOUYZPF-IWQZZHSRSA-N 5-[(Z)-6-cyclopentylhex-4-enyl]-2H-tetrazole Chemical compound N=1N=NNC=1CCC\C=C/CC1CCCC1 UYDZXCXAOUYZPF-IWQZZHSRSA-N 0.000 description 1
- FJRPBODWQHUFGR-UHFFFAOYSA-N 5-hexyl-2h-tetrazole Chemical compound CCCCCCC1=NN=NN1 FJRPBODWQHUFGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- AUSDALOZZROHGL-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)N(CCC1=CC=CC=C1)C1CCCCC1 Chemical compound C1(CCCCC1)N(CCC1=CC=CC=C1)C1CCCCC1 AUSDALOZZROHGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQENDLAVTKRQMS-SBBGFIFASA-L Carbenoxolone sodium Chemical compound [Na+].[Na+].C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@@](C)(C([O-])=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](OC(=O)CCC([O-])=O)C1(C)C BQENDLAVTKRQMS-SBBGFIFASA-L 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N Decylamine Chemical compound CCCCCCCCCCN MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010093488 His-His-His-His-His-His Proteins 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000201282 Limonium Species 0.000 description 1
- 101150079116 MT-CO1 gene Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 101100148253 Mus musculus Rttn gene Proteins 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKNUHUCEWALCOI-UHFFFAOYSA-N N-ethyldiethanolamine Chemical compound OCCN(CC)CCO AKNUHUCEWALCOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- OHTQJCDBPVJIAR-HYXAFXHYSA-N N1N=NN=C1C(\C=C/CC1C(CCC1)=O)CC Chemical compound N1N=NN=C1C(\C=C/CC1C(CCC1)=O)CC OHTQJCDBPVJIAR-HYXAFXHYSA-N 0.000 description 1
- WCKUBVYYAMPHJQ-SNAWJCMRSA-N OC(C/C=C/C1CC(CC1)=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound OC(C/C=C/C1CC(CC1)=O)C1=CC=CC=C1 WCKUBVYYAMPHJQ-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- DTAFLBZLAZYRDX-UHFFFAOYSA-N OOOOOO Chemical compound OOOOOO DTAFLBZLAZYRDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFEFMUSTGZNOPY-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOOOOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOOOOOOOOOO HFEFMUSTGZNOPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150095573 Ostn gene Proteins 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FPTFFTMXBKQFKC-JZKKULJYSA-N Tetranor-PGE1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCC(O)=O FPTFFTMXBKQFKC-JZKKULJYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 101000870331 Vasconcellea cundinamarcensis Cysteine proteinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N benzyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003180 beta-lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 102000014974 beta2-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006828 beta2-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000530 carbenoxolone Drugs 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- YCXVDEMHEKQQCI-UHFFFAOYSA-N chloro-dimethyl-propan-2-ylsilane Chemical compound CC(C)[Si](C)(C)Cl YCXVDEMHEKQQCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- LMKPHJYTFHAGHK-UHFFFAOYSA-N cyclodrine Chemical compound C1CCCC1(O)C(C(=O)OCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 LMKPHJYTFHAGHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N dodecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCN JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 239000002638 heterogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002815 homogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 244000239634 longleaf box Species 0.000 description 1
- 230000029860 luteolysis Effects 0.000 description 1
- 125000004401 m-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanol Chemical compound CNCO IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-L methylphosphonate(2-) Chemical compound CP([O-])([O-])=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- YRCHYHRCBXNYNU-UHFFFAOYSA-N n-[[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]carbamothioyl]-2-(4-fluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CC(CNCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=S)NC(=O)CC=4C=CC(F)=CC=4)=CC=3)F)=C2S1 YRCHYHRCBXNYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJINZNWPEQMMBV-UHFFFAOYSA-N n-methylhexan-1-amine Chemical compound CCCCCCNC XJINZNWPEQMMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- YLHXSKZGPASTOD-ZMZOTGGVSA-N otophylloside B Chemical compound O1[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@H]2[C@H](C[C@@H](O[C@@H]2C)O[C@@H]2CC3=CC[C@@]4(O)[C@@]5(O)CC[C@](O)([C@@]5(C)[C@H](OC(=O)\C=C(/C)C(C)C)C[C@@H]4[C@@]3(C)CC2)C(C)=O)OC)O[C@@H]1C YLHXSKZGPASTOD-ZMZOTGGVSA-N 0.000 description 1
- SQYNKIJPMDEDEG-UHFFFAOYSA-N paraldehyde Chemical compound CC1OC(C)OC(C)O1 SQYNKIJPMDEDEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCQRKDSALKMOGU-UHFFFAOYSA-K rhodium(3+);triphenylphosphane;trichloride Chemical compound Cl[Rh](Cl)Cl.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FCQRKDSALKMOGU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- XODPQKCXGFBFHX-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen sulfite;hydrate Chemical compound O.[Na+].OS([O-])=O XODPQKCXGFBFHX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003033 spasmogenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- JJPVWQWOOQYHCB-UHFFFAOYSA-N triethyl(phenyl)azanium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)C1=CC=CC=C1 JJPVWQWOOQYHCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N triisopropylamine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C(C)C RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C61/06—Saturated compounds having a carboxyl group bound to a five-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1896—Compounds having one or more Si-O-acyl linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
- C07F9/4059—Compounds containing the structure (RY)2P(=X)-(CH2)n-C(=O)-(CH2)m-Ar, (X, Y = O, S, Se; n>=1, m>=0)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
ESäF^l [ft] (11)KUULUTUSjULICAISU ^ Q 0 o Q
jEET* lDJ ' V UTLÄGGNINGSSKRIFT 0 22Ö9
cW P.ttir.lti -y"nn;tty 10 IZ IZZZ
(51) Ky.ik.VaA c 07 c 177/00, C 07 D 257/06 SUOMI —FINLAND (21) Htuuttlhukumu· — tauncmBknlng 753^7^ (22) H»k*ml»pllv· — Anteknlngfdtf 10.12.75 (Fl) (23) AlkupUvt—GIHlghttsdtf 10.12.75 (41) Tullut luikituksi — Bllvlt offuntllg 12.06.76
Patentti· ja rekisterihallitus (44) Nlhtivikjipunon |t kuuL|ulkaiwn twin. — 31.08.82
Pftttnt- och registerstyrelsen Antök&n utltgd och ucLskrlftan publlcwtd
(32)(33)(31) Pyydetty utuolkuut — 8ugird prlorltut II.12.7U
USA(US) 531ÖT5 (71) Pfizer Inc., 235 East H2nd Street, New York, N.Y., USA(US) (72) Michael Ross Johnson, Gales Ferry, Connecticut, Thomas Ken fchaaf,
Old Lyme, Connecticut, James Frederick Eggler, Stonington, Connecticut, Jasjit Singh Bindra, Groton, Connecticut, Hans-Jttrgen Ernst Hess, Old Lyme, Connecticut, USA(US) (7U) Oy Kolster Ah (5U) Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 2-deskarhoksi-2-(tetratsol-5_ -yyli )-ll-desoksi-w-pentanorprostaglandiinien valmistamiseksi -Förfarande för framställning av farmaceutiskt aktiva 2-deskarhoxy-2--(tetrazol-5~yl)-ll-desoxy- ω-pentanorprostaglandiner
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää farmaseuttisesti aktiivisten 2-deskarboksi-2- (tetratsol-5-yyli) -11 -desoksi-<*3 -pentanorprostaglandiinien, joilla on kaava
H
M | i|
Q
jossa Ar on c^- tai ^-tienyyli; 5-fenyyli-*(.- tai -ytf-tienyyli; 5-alempi-alkyyli-A- tai -yff-tienyyli; o(- tai /fl-naftyyli; tai fenyyli tai monosubstituoitu fenyyli, 62289 jossa substituenttina on bromi, kloori, fluori, trifluorimetyyli, fenyyli, alempi alkyyli tai alempi alkoksi; R on vety tai metyyli; W on yksinkertainen sidos tai cis-kaksoissidos; Z on yksinkertainen sidos tai trans-kaksoissidos; M on oksi Ί. , |. tai j. ; ja Q on okso, , tai'] ,
ΌΗ M H ’\OOCCH3 <iOH 'l^H
ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Prostaglandiinit ovat C-20 tyydyttämättömiä rasvahappoja, joilla on erilaisia fysiologisia vaikutuksia. Esim. E ja A sarjojen prostaglandiinit ovat voimakkaita verisuonien laajentajia (Bergstrom, et ai.; Acta Physiol. Scand. 64:332-22, 1965 ja Bergstrom, et ai.; Life Sei. 6:449-455, 1967) ja alentavat systeemistä valti-monverenpainetta (verisuonilamaus) annosteltaessa laskimonsisäisesti (Weeks ja King; Federation Proc. 23:327, 1964; Bergstrom, et ai.; 1965, op. cit.; Carson, et ai.; Acta Med. Scand. 183:423-30, 1968; ja Carson et ai.; Acta Physiol. Scand. 75:161-169, 1969). Toinen hyvin tunnettu fysiologinen vaikutus koskien yhdisteitä BGE1 ja BGE2 on niiden vaikutus keuhkoputken laajentajana (Cuth-bert; Brit. Med J. 4:723-726, 1969).
Luonnossa esiintyvien prostaglandiinien vielä eräs tärkeä fysikaalinen vaikutus ilmenee lisääntymistä välittävän kierron yhteydessä. Yhdisteellä PGE2 on tunnetusti kyky indusoida synnytystä (Karim, et ai., J. Obstet. Gynaec. Brit. Cwlth. 77:200-210, 1970), indusoida terapeuttista keskenmenoa (Bygdeman, et ai., Contraception, 4, 293 (1971) ja se on käyttökelpoinen säädettäessä hedelmällisyyttä (Karim, Contraception, 3, 173 (1971)). Patentteja on myönnetty E ja F sarjojen erilaisille prostaglandiineille synnytyksen indusoijina nisäkkäissä (belgialainen patentti 754,158 ja saksalainen patentti 2,034,641) ja yhdisteille BGE^, -F2 ja -F^ lisääntymistä välittävän kierron säätämiseksi (Etelä-Afrikan patentti 69/6089). Myös on osoitettu, että luteolyysi voi tapahtua PGE2q-annostuksen tuloksena ^Labhsetwar, Nature, 230, 528 (1971 )J ja siten Prostaglandiineilla on käyttöä hedelmällisyyden säätämistä varten menetelmällä, jossa sileälihas-stimulointia ei tarvita.
Yhdisteellä PGE^ on vielä tunnettuna fysiologisena vaikutuksena vatsahapon erittymisen estäminen (Shaw and Ramwell: Worchester Symp. on Prostaglandins, New York, Wiley, 1968, ρ. 55-64) ja myös 62289 verihiutaleiden kasautumisen estäminen (Emmons et ai., Brit. Med., J. 2:468-472, 1967).
Nyt on tunnettua, että sellaisia fysiologisia vaikutuksia muodostuu in vivo ainoastaan lyhyenä aikana prostaglandiinin annostelun jälkeen. Tutkimukset osoittavat, että syynä vaikutuksen tähän nopeaan päättymiseen on se, että luonnossa esiintyvät pros-taglandiinit nopeasti ja tehokkaasti deaktivoituvat metabolisesti karbonihappo-sivuketjun ^-hapettumisen ja 15^(-hydroksiryhmän hapettumisen johdosta (Anggard, et ai., Acta. Physiol. Scand. 81, 396 (1971) ja siinä viitatut referaatit). On osoitettu, että sijoittamalla 15-alkyyliryhmä prostaglandiineihin saadaan vaikutuksen kestoaika pidentymään mahdollisesti C15-hydroksyylin hapettumisen estyessä ^Yankee ja Bundy; JACS 94, 3651 (1972), Kirton ja Forbes;
Prostaglandins, 1, 319 (1972)^.
Luonnollisesti on erittäin haluttua löytää prostaglandiinien sellaisia analogeja, joilla on samankaltaiset fysiologiset vaikutukset kuin luonnossa esiintyvillä yhdisteillä, mutta joiden vaikutuksen selektiivisyys ja vaikutuksen kestoaika on parantunut. Vaikutuksen parantunut selektiivisyys aikaansaa vakavien sivuvaikutuksien pienenemisen, erikoisesti koskien vaikutuksia suolistoon, joita useasti on todettu luonnossa esiintyvien prostaglandiinien systeemisen annostelun jälkeen (Lancet, 536, 1971).
Edellä esitetyt kohteet on saavutettu keksinnön mukaisesti valmistetuilla 2-keskarboksi-2- (tetratsol-5-yyli) -11 -desoksi-(A>-pentanorprostaglandiineilla ja niiden C^-epimeereillä ja magnesium-suoloilla .
Menetelmälle niiden valmistamiseksi on tunnusomaista se, että 15-suojattu prostaglandiini, jolla on kaava
H
^___™ N-N
Ar 0R1 jossa M, w, Z, R ja Ar merkitsevät samaa kuin edellä ja R1 on 2-tetrahydropyranyyli tai dimetyyli-tert.-butyylisilyyli, hydrolysoidaan sopivalla happamella aineella kaavan I mukaisen yhdisteen 4 62289 muodostamiseksi, jossa Q on —'—"H ^—OH, -a
v n ^ J
^'.OH '" ^H
kun hydrolyysituotteessa M on okso, se mahdollisesti pelkistetään kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa M on----H tai “'""'Ή , tai hydrolyysituote hapetetaan Jones-reagenssilla kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa Q on okso, jolloin M on suojattu hapettumisen aikana sellaisten lopputuotteiden saamiseksi, jossa M on OH-ryhmä, ja mahdollisesti valmistetaan farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voidaan jakaa seuraaviin ryhmiin, jolloin esitetyissä kaavoissa R, W, Z ja Ar merkitsevät samaa kuin edellä: a) k
T£Lr '“OH
ja sen C^-epimeeri ja magnesiumsuolat.
b)
0H - IT
I 6h K
ja sen C^-epimeeri ja magnesiumsuolat.
62289 C) ί? 1T " π (__1 Ζ L li CK^.Ar Η ^‘·0Η ja sen C^-epimeeri ja magnesiumsuola.
Uusien yhdisteiden muuta erikoisen edullista sarjaa esittää kaava:
OH - N
' : jy | i-—X^^v^l'-Ar
O
ja sen magnesiumsuola, e)
OH - K
iH W _ ^ I! (Ar^Nö/yv t - n o ja sen magnesiumsuola, f) O · N -
JL N — N
f | „ V 1
J--H
o ja sen magnesiumsuola.
6 62289
Erikoisen edullisia ovat: 15-keto-11-deshydroksi-16-(m-tolyyli)-2-deskarboksi-2-(tetratsol-5-yyli)-w-tetranorprostaglandiini-E2, 15-keto-11-des-hydroksi-16-fenyyli-2-(tetratsol-5-yyli)- CO-tetranorprostaglandiini-E^, 15-keto-11-deshydroksi-16-fenyyli-2-deskarboksi-2-(tetratsol-5-yyli)-CO-tetranorprostaglandiini-EQf 15-keto-11-deshydroksi-16-fenyyli-2-deskarboksi-2-(tetratsol-5-yyli)-CO -tetranorprostaglan-diini-E1, 15-keto-11-deshydroksi-16-(m-tolyyli)-2-deskarboksi-2-(tetratsol-5-yyli)-13,14-dihydro-C0 -tetranorprostaglandiini-E2, 15-keto-11-deshydroksi-16-(m-tolyyli)-2-deskarboksi-2-(tetratso1-5-yyli)-(O -tetranorprostaglandiini-F2^, 15-keto-11-deshydroksi-16-(m-tolyyli) -2-deskarboksi-2- (tetratsol-5-yyli)-13,14-dihydro-A>-tetranorprostaglandiini-F^, 11-deshydroksi-16- (5-fenyyli-ot-tienyy-li)-2-deskarboksi-2-(tetratsol-5-yyli)-oo-tetranorprostaglandiini-E2, 11-deshydroksi-16-((-)-metyyli)-16-fenyyli-2-deskarboksi-2-(tet-ratsol-5-yyli)-GO-tetranorprostaglandiini-E2, 11-deshydroksi-16-((1)-metyyli)-16-fenyyli-2-deskarboksi-2-(tetratsol-5-yyli)-60-tetranorprostaglandiini-E2, (t)-11-deshydroksi-16-(β -naftyyli)-2-deskarboksi-2-(tetratsol-5-yyli)-42-tetranorprostaglandiini-E2, (ί) -1 5-epi-11 -deshydroksi-16- ( fl -naftyyli) -2-deskarboksi-2- (tet-ratsol-5-yyli)- G4 -tetranorprostaglandiini-E2, 11-deshydroksi-16-fenyyli-2-deskarboksi-2-(tetratsol-5-yyli)~CO -tetranorprostaglan-diini-EQ ja11-deshydroksi-16-(m-tolyyli)-2-deskarboksi-2-(tetrat-sol-5-yyli)-o)-tetranorprostaglandiini-E2 samoinkuin niiden magne-siumsuolat.
Uusien yhdisteiden kokonaissynteesiä kuvaavat seuraavat reaktiokaaviot A-F, joissa on esitetty myös lähtöaineiden valmistus.
Kuten reaktiokaaviossa A on esitetty niin ensimmäinen vaihe (1-^.2) on kondensaattio tunnetun aldehydin 1 (Corey ja Ravindra- nathan, Tetrahedron Lett., 1971, 4753) ja 3-keto-fosfonaatin välillä enonin 2 saamiseksi. Ketofosfonaattia valmistetaan tavallisesti kondensoimalla tarkoituksenmukainen karbonihappoesteri dial-kyylimetyylifosfonaatin kanssa. Tyypillisesti haluttu metyylies-teri kondensoidaan dimetyylimetyylifosfonaatin kanssa.
Enoni 2 pelkistetään sen jälkeen enoliksi 3 käyttäen sinkki-boorihydridiä tai suojattua alkyyliboorihydridiä, kuten litium-trietyyliboorihydridiä. Tällä pelkistämisellä saadaan epimeerien seos, joita kumpaakin epimeeriä voidaan käyttää substraattina seu-raavia reaktioita varten. Yhdistettä 3 käytetään sellaisten pros- 7 62289 taglandiini-analogien saamiseksi, joissa on ^?-hydroksyyli asemassa Yhdisteen 3 epimeeriä käytetään prostaglandiini-analogien saamiseksi, joissa on ^-hydroksyyli asemassa C,^. Lisäksi voidaan käyttää C^-epimeerien seosta 15-keto-prostaglandiini-analogien saamiseksi. Hydridi-pelkistyksessä saadut epimeerit voidaan erottaa kolonni-, preparatiivisella ohutkerros- tai preparatiivisella kor-keapaine-neste-kromatografiän avulla. Pelkistysreaktiossa käytetään tavallisesti liuottimina eettereitä, kuten tetrahydrofuraania tai 1 ,2-dimetoksietaania.
Enoni 2 voidaan pelkistää katalyyttisesti vedyllä ketoniksi 6, joka on sopiva lähtöaine keksinnön mukaisten 13,14-dihydro-pros-taglandiini-tetratsoli-analogien valmistamiseksi. Tämä pelkistys voidaan suorittaa käyttäen joko homogeenista katalyyttiä, kuten tris-trifenyylifosfiinirodiumkloridia tai heterogeenista katalyytti-järjestelmää, kuten platinaa, palladiumia tai rodiumia. Vaihe, jossa pelkistys suoritetaan ei ole kriitillinen, kuten ilmenee myöhemmin.
8 62289
Kaavio A
°^° X7^° dx —» h' cho / 2 o
.0 LX / yP
o-S / o ^ v liC-A / tX^r- 6 ° / 3 fr ./ S O-^ "Γ : l/ rr * --/ H OR.
7 X '°K y/ 4 1 ./ °H O / O-( pi , X fY^ r ^ Ar H UK1 8 0R! 5
OF
o—( IX
! >✓* yA / R
l-L^/v/NAr '0R1 9 9 62289
Enoni 2 voidaan myös pelkistää boorihydridi-ionilla alkoholiksi 7 yhdessä vaiheessa tai vaihtoehtoisesti enoli 3 voidaan kata-lyyttisesti pelkistää alkoholiksi 7 käyttäen edellä kuvattuja olosuhteita .
(3->-4) käsittää vapaan hydroksyyliryhmän suojaamisen happo- labiililla suojaryhmällä. Mitä tahansa happo-labiilia ryhmää voidaan käyttää, mutta tavallisimmat niistä ovat tetrahydropyranyyli tai dimetyyli-tert.-butyylisilyyli, jotka voidaan yhdistää molekyyliin käsittelemällä dihydropyraanilla ja happokatalyytillä, tavallisesti p-tolueenisulfonihapolla, vedettömässä väliaineessa tai di-metyyli-tert.-butyylisilyylikloridilla ja imidatsolissa vastaavasti .
(4-^5) on laktonin 4 pelkistäminen hemiasetaaliksi 5 käyt täen sopivaa pelkistysainetta, kuten di-isobutyyli-aluminiumhydri-diä inertissä liuottimessa. Alhaiset reaktiolämpötilat ovat edullisia ja -60 - -70°C ovat käyttökelpoisia. Kuitenkin voidaan käyttää korkeampia lämpötiloja mikäli ei tapahdu ylipelkistymistä. Yhdiste 5 puhdistetaan sen jälkeen haluttaessa kolonni-kromatograafisesti. Kuten kaaviossa A on esitetty niin yhdisteet 4 ja 5 voidaan katalyyt-tisesti pelkistää yhdisteeksi 8 ja 9 edellä kuvatuilla menetelmillä.
Muuttuminen (6-^ 9) tapahtuu samalla tavalla kuin mitä edellä on esitetty muuttumisen (2-p> 5) yhteydessä.
Kaksi-sarjojen prostaglandiini-analogien synteesin loppuosa tapahtuu kaavion B mukaan. (5-^10) käsittää Witting-kondensaation, jossa hemiasetaalin 5 annetaan reagoida 4-(tetratsol-5-yyli)butyyli-trifenyylifosfonium(22)bromidin kanssa dimetyylisulfoksidissa nat-riumetyylisulfinyy1imetidin läsnäollessa.
Kaavio B
10 62289
OH H
o / O N-N
5 R1 / 12 r1
^ H / Q ^ HN
^ >k N N /'-^ λ v- -Ar
H^'n °H
»1 ^ 10 R / / "f
w H * H
0 ^ - / H OH \
1 | / ' /OH N—N
X.-— -^ν,^Χ/'^ΝΑΓ " N / IX^^X><^\Ar
hAob / ^ li H "0H
V" .X7 H
11 0H H \i_ N
Il ΑΤ
R
11 11 62289
Yhdiste 10 puhdistetaan kuten edellä on kuvattu. Muuttuminen (10-^11) käsittää suojaryhmän happo-katalysoidun hydrolyysin. Mitä tahansa happoa voidaan käyttää, mikä ei aiheuta molekyylin hajoamista suojaryhmän poistamisen aikana, mutta se suoritetaan useimmiten käyttämällä 65 %:sta etikkahappoa. Vaihtoehtoisesti dimetyyli-tert.-butyylisilyyli-suojaryhmä voidaan poistaa antamalla tetra-alkyyli-ammoniumfluoridin vaikuttaa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa. Tuote puhdistetaan kuten edellä on kuvattu.
11 on F ^-sarjojen 11 -desoksi-1 S-substituoitu-c*)-pentanorpros-taglandiini. E2_sarjojen prostaglandiini-tetratsol-analogit (13) valmistetaan välituotteesta 10, joka voidaan hapettaa reagenssilla, joka voi hapettaa hydroksyyliryhmän, vaikuttamatta kaksoissidoksiin. Kuitenkin Jones-reagenssi on tavallisesti edullinen. Tuote puhdistetaan edellä kuvatulla tavalla välituotteen 12 saamiseksi. Välituote 12 voidaan muuttaa E^-sarjojen keksinnön mukaisiksi prostag-landiini-analogeiksi (13) samalla tavalla kuin mitä on kuvattu reaktion (10-^-11) yhteydessä. Lisäksi välituote 12 voidaan pelkistää natriumboorihydridillä välituotteen 15 ja sen Cg-epimeerin seokseksi, joka voidaan erottaa kolonni-, preparatiivisilla ohutkerros-tai preparatiivisella korkeapainenestekromatografiällä ja joka voidaan muuttaa F^- F2(2>-Sar j°3en prostaglandiini-tetratsol-analo- geiksi menetelmien avulla, jotka on kuvattu reaktion (10-;>· 11) yh teydessä. Vaihtoehtoisesti yhdiste 13 voidaan pelkistää natriumboorihydridillä keksinnön mukaisten F ja F^^-prostaglandiini-tetratsol-analogien saamiseksi suoraan. Tämä epimeerinen seos voidaan erottaa edellä kuvatulla tavalla (15), jolloin saadaan puhdasta PGF2* ja PGF2/3*
Erilaiset pekistetyt tetratsoli-prostaglandiini-analogit, so. yksi-, nolla- ja 13,14-dihydro-kaksi-sarjojen prostaglandiinit valmistetaan kaaviossa C kuvatulla tavalla. Välituote 6 voidaan muuttaa yhdisteeksi 19 vaiheiden avulla, jotka edellä on jo kuvattu muuttumisen (2-^10) yhteydessä. Yhdiste 19 voidaan sen jälkeen muuttaa yhdisteeksi 20 vaiheiden avulla, jotka edellä on kuvattu muuttumisen 10—-^15 yhteydessä. Yhdiste 20 voidaan katalyytti-sesti pelkistää yhdisteeksi 18 (R1 = TPH tai (CH3)9Si C(CH )3), joka on nolla-sarjojen keksinnön mukaisten prostaglandiini-tetrat-soli-analogien prekursori, edellä kuvattujen vaiheiden avulla.
12 62289 (16->17) on 5-6-cis-kaksoissidoksen selektiivinen kata lyyttinen hydraus alhaisessa lämpötilassa käyttäen katalyyttinä edellä kuvattuja katalyyttejä. Erikoisen edullista tätä pelkistämistä varten on käyttää hiilellä olevaa palladiumia katalyyttinä ja reaktiolämpötilaa -20°C. Yhdiste 17 (R^ = TPH tai (CH^) Si C(CH3)3) ei ole ainoastaan "yksi"-sarjojen keksinnön mukaisten prostaglandiini-tetratsoli-analogien prekursori, vaan myös "nolla"-sarjojen prekursori, koska 17 voidaan pelkistää yhdisteeksi 18 pelkistämällä menetelmien mukaan, jotka on kuvattu (4->8) yhteydessä.
Samoin 16 voidaan pelkistää yhdisteeksi 18 samalla tavalla. Suoja-ryhmien poistaminen suoritetaan edellä kuvatulla tavalla ja suoja-ryhmä voidaan poistaa yhdisteistä 17, 18, 19 ja 20, joissa R1 = THP tai (CH3)2 Si C(CH3)3, tällä tavalla "yksi"-, "nolla"- tai 13,14-dihydroksi-sarjojen prostaglandiinien saamiseksi. E- ja F-sarjojen prostaglandiinien muodostaminen, joissa sarjoissa mainittu prostaglandiini on "nolla"-, "yksi"- tai 13,14-dihydro-kaksi-sarjasta, yhdisteistä 16, 17, 18, 19 ja 20 tapahtuu edellä kuvatulla tavalla siten kuin muuttumisien 10, 11, 12, 13, 14 ja 15 yhteydessä on jo kuvattu.
1 3 i
Kaavio C
62289 M ‘ __Λ
tl . N 9 J
r li n R
I I N-N ! li · P'k ^Ar jf Ar U '0R1 1 H 1 6 0 16
M ^ n_— is PH n/ I
H I N_N
OR, 1 r7 X J h^n
ry" ’ li R h II
I H _I 1; N_N
H'^>^'"OR1 h V°R1 18 10 R1 = H, TPH tai (CH3)2 Si C(CH3)3
jOH
M = O, / tai <T
'"-OH '"Ή 14 62289
Lisäksi E^-, F^- ja F^-sarjojen 1 5-substituoitu-GD-penta-norprostaglandiini-tetratsoli-analogeja voidaan saada suoraan "2-sarjan" vastaavista prostaglandiini-analogista ensinnä suojaamalla hydroksyyli liittämällä dimetyyli-isopropyylisilyyli-ryhmät, pelkistämällä selektiivisesti cis-kaksoissidos ja poistamlla suoja-ryhmä .
Pelkistys suoritetaan tavallisesti siten kuin edellä on kuvattu muuttumisen 16-^17 yhteydessä ja suojaryhmän poistaminen suoritetaan käsittelemällä pelkistettyä suojattua yhdistettä etikka-hapon ja veden seoksella suhteessa 3:1 10 minuuttia tai siihen saakka kunnes reaktio on olennaisesti päättynyt.
"Yksi"-sarjän keksinnön mukaisia 2-deskarboksi-2-(tetratsol-5-yyli)-desoksi-15-substituoitu-Qo-pentanorprostaglandiini-analogeja voidaan valmistaa vaihtoehtoisella synteesillä, joka on yhteenvetona esitetty kaaviossa D. Edellä mainittujen prostaglandiini-analo-gien valmistuksen ensimmäisessä vaiheessa heraiasetaali-2-/5ölw-hydrok-si-2^-bentsyylioksimetyylisyklopent-1<s(-yyli^asetaldehydi, ^-hemi-asetaali saatetaan reagoimaan 4-(tetratsol-5-yyli)butyylitrifenyyli-fosfoniumbromidin dinatriumsuolan (22) kanssa siten kuin edellä on kuvattu reaktioiden 5 -^ 10 yhteydessä. Tämä tetratsolin sisäl tävä välituote voidaan muuttaa esimerkeissä yksityiskohtaisesti kuvattavalla tavalla.
Kuten kaaviossa D on esitetty niin hemiasetaalin 21 annetaan reagoida reagenssin 22 kanssa yhdisteen 23 saamiseksi.
15 62289
Kaavio P OH
0 f
J ΘΘ N-N
[ | + ‘03PCH2CH2CH2CH2 —<N_J] -> °-CIi2 Na+ 21 22 OH N-n N -i! ----
[-L°-®2-@ H
23 OAc | _ΐ
Li"" N -> ^
CHO H
24 16 62289 23 -> 24 käsittää yhdisteen 23 asyloimisen etikkahappoanhydri- dillä ja pyridiinillä asetaatti-välituotteeksi. Muita suojaryhmiä voidaan käyttää edellytettynä että ryhmä on pysyvä hydrauksen ja lievän happohydrolyysin aikana. Sellaisia ryhmiä ovat 2-9 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli, korkeintaan 10 hiiliatomia sisältävä fenalkano-yyli, bentsoyyli, toluoyyli, p-fenyylibentsoyyli tai Jc tai/tf-nafto-yyli. Kun suojattu bentsyylieetteri pelkistetään vedyllä ja hiilellä olevalla palladiumilla sopivassa liuottimessa, joka sisältää sopivan happo-katalyytin, jolloin etanoli ja etikkahappo tai etyyliasetaatti ja kloorivetyhappo ovat erikoisen edullisia, saadaan hydroksiyhdiste, josta hapettamalla Collins’in reagenssilla saadaan aldehydi 24.
24 -f- 17 käsittää yhdisteen 24 käsittelyn tarkoituksenmukaisen 3-ketofosfonaatin natriumsuolalla olosuhteissa, jotka on kuvattu reaktion 1—>2 yhteydessä, jolloin muodostuu enoni, jonka pelkistäminen suojatulla alkyyliboorihydridillä, kuten litiumtrietyyliboori-hydridillä tai sinkkiboorihydridillä antaa tulokseksi enolin. Hydrok-syyliryhmä suojataan sen jälkeen käsittelemä llä dihydropyraanilla tetrahydropyranyylieetterin muodostamiseksi. Muita suojaryhmiä voidaan käyttää edellytettynä että ne ovat pysyviä lievässä emäksisessä hydrolyysissä ja helposti poistettavissa lievällä happohydroly''Sillä. Sellaisia ryhmiä ovat tetrahydrofuryyli tai dimetyyli-t-butyylisi-lyyli. Tämä suojattu yhdiste saatetaan sen jälkeen kosketukseen vesipitoisen natriumhydroksidin kanssa yhdisteen 17 saamiseksi. Se muutetaan "yksi"-sarjan 2rdeskarboksi-2-(tetratsol-5-yyli)-ll-deoksi-15-substituoitu-^pentanorprostaglandiiniksi menetelmän avulla, joka on kuvattu edellä.
4
Kaavio E
17 62289
M N f °. ^ N -N
jl —i Jl II
r^y' r I Γ Τ' — ,—N
LTl^i^ h _Τ^>Τ\αγ «
OH Γ O
25 26
^ ^ N
h H
OH O
21_ 2_8
M O
Ä—y<r;
^ ^ fi^Ar H
v Ar H I
OH
li li Ι,^-^γ-ιι Ar--^r-<N_"
Y Ar H I
OH
* 31 32
O H ^OH HO JH
m = , 2^-T, tai T><^ 18 62289 2-deskarboksi-2-(tetratsol-5-yyli)-11-desoksi-15-keto-15-substituoitu-oi-pentanorprostaglandiinit E voidaan valmistaa siten kuin kaaviossa E on esitetty yhteenvetona. 25 -^26 käsittää yh disteen 25 alkoholiosan hapetuksen. Mitä tahansa ainetta, joka voi hapettaa hydroksyyliryhmät ja joka ei vaikuta kaksoissidoksiin, voidaan käyttää, mutta Jonesin reagenssi on tavallisesti edullinen.
13,14-dihydro-kaksi-,-yksi- ja nolla-sarjojen 15-keto-prostaglandii-ni-E-analogeja voidaan valmistaa yhdisteistä 27, 29 ja 31 siten kuin on kuvattu reaktion 25 -26 yhteydessä edellä.
Kaavio F kuvaa yhteenvetona 2-deskarboksi-2-(tetratsol-5-yyli)-11-desoksi-15-keto-15-substituoitu-co-pentanorprostaglandii- ni-F^^- ja -F2|kanalogien valmistusta. 33 -> 34 käsittää yhdisteen 33 asyloimisen etikkahappoanhydridillä ja pyridiinillä asetaatti-välituotteen muodostamiseksi. Muita suojaryhmiä voidaan käyttää edellytettynä että ryhmä on pysyvä lievässä happo-hydrolyysissä. Sellaisia ryhmiä ovat 2-9 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli, korkeintaan 10 hiiliatomia sisältävä fenalkanoyyli, bentsoyyli, tolyo-yyli, p-fenyylibentsoyyli, tai tai ^ί-naftoyyli. Suojaryhmä kohdassa poistetaan sen jälkeen edellä kuvatulla tavalla toisen välituotteen saamiseksi. Seuraava vaihe käsittää ^-alkoholiosan hapettamisen kolmannen välituotteen saamiseksi. Mitä tahansa sopivaa reagenssia, joka voi hapettaa hydroksyyliryhmät ja joka ei vaikuta kaksoissidoksiin, voidaan käyttää, mutta Jonesin reagenssi on tavallisesti edullinen. Viimeinen vaihe tässä kaaviossa käsittää suojaryhmän asemassa Cg transesteröimisen.
Kaavio F
62289 19
„ N N M
M ^ Il N -N
li N 1 X ^ il
rr^ “ r 1 Γτ r Ϊ—N
_1 I h _I !> jj
OR1 O
23 34
M N_N
Λ-οε^Η 22cX2TV
1-H -^> ΑΓ H
OR1 ° 35 36
H
H
M M II
il ^ /n—i? I _ —tf Λ—-gr—^Si—H rV^iT " ->> '^''^'jf""' ΑΓ OR1 0 37 38
H H
-S °1
OR
39 40 R = THP tai (CH3)2 Si C(CH3)3
HO ^H H __,OH
M = tai ,2-^-2.
20 622 8 9 Tämä suoritetaan tavallisesti käsittelemällä vedettömällä kaliumkarbonaatilla alkoholi-liuottimessa kuten metanolissa, jolloin saadaan keksinnön mukaiset 15-keto-F2j£- tai -F2yj "analogit. 13 ,14-di-hydro-kaksi-, -yksi- ja -nolla-sarjojen keksinnön mukaiset 15-keto-prostaglandiini-Fjt tai -Y β -analogit saadaan yhdisteestä 35, 37 ja 39 reaktion 33—>-34 yhteydessä kuvatulla tavalla. On huomattava että hydroksyyliryhmän stereokemia asemassa ei ole tärkeä keksinnön mukaisten kaikkien 15-ketoyhdisteiden valmistuksessa; 15^ , 15JL ja epimeerinen seos kaikki antavat tuloseksi saman 15-ke-to-analogin.
Edellä esitetyissä menetelmissä silloin kun suoritetaan puhdistus kolonni-kromatografiän avulla on yleensä edullista käyttää neutraalia aluminiumoksidia ja silikageeliä ja 60-200 meshi’n silika-geeliä. Kromatografia suoritetaan sopivasti inertissä liuottimessa, kuten eetterissä, etyyliasetaatissa, bentseenissä, kloroformissa, metyleenikloridissa, sykloheksaanissa tai n-heksaanissa siten kuin seuraavissa esimerkeissä on kuvattu. Käytettäessä puhdistukseen suu-paine-neste-kromatografiaa käytetään "Corasil", "Porasil" tai "Lichrosrbia" inerttien liuottimien kuten eetterin, kloroformin, metyleenikloridin, sykloheksaanin tai n-heksaanin kanssa.
Uusien yhdisteiden magnesiumsuolat valmistetaan prostaglandiini-analogista, josta ne on johdettu seuraavalla tavalla: pr^staglandii-ni-tetratsoli liuotetaan inerttiin liuottimeen ja annetaan reagoida magnesiummetoksidin kanssa metanolissa lämpötilassa -78°C (noin 5 minuuttia) ja reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan ja seoksen haihtuvat komponentit poistetaan tyhjössä. Trituroitaessa saatu kiinteä aine eetterin kanssa saadaan haluttu magnesiumsuola valkoisena aineena.
Nämä yhdisteet ovat erikoisen haluttuja ei vain johtuen niiden terapeuttisesta aktiviteetista vaan myös siitä, että johtuen niiden hyvästä kiteytyvyydestä on niitä helppo puhdistaa ja valmistaa lääkemuotoon.
Voidaan todeta, että edellä esitettyihin kaavoihin sisältyvät optisesti aktiiviset yhdisteet. Vaikkakin vain toinen antipodeista on esitetty, niin on tarkoitettu että molemmat optiset antipod.it (nat ja ent) sisältyvät edellä esitettyihin kaavoihin ja patenttivaatimuksiin. Lisäksi on selvää, että vastaavilla rasemaateilla on 21 62289 arvokas analoginen aktiviteetti, ja siten tarkoituksena on että sellaiset rasemaatit myös sisältyvät edellä esitettyihin kaavoihin ja patenttivaatimuksiin. Raseemiset seokset valmistetaan helposti samojen menetelmien mukaan, joita käytetäään optisesti aktiivisten lajien syntetisoimiseksi, pelkästään käyttämällä vastaavia raseemi-sia prekursoreita optisesti aktiivisten (nat ja ent) lähtöaineiden asemasta. Lisäksi voidaan nähdä, että edellä esitettyihin kaavoihin sisältyy optinen keskus silloin kun R on metyyli. On tarkoitettu, että molemmat R ja S (+ ja -) sekä raseemiset muodot tässä keskuksessa sisältyvät edellä mainittuihin kaavoihin ja patenttivaatimuksiin .
Lukuisissa in vivo ja in vitro kokeissa on todettu, että uusilla prostaglandiini-analogeilla on fysiologiset aktiviteetit, jotka on verrattavissa luonnossa esiintyviin prostaglandiineihin, mutta ne ovat paljon enemmän kudos-selektiivisiä ja vaikuttavat voimakkaammin ja pidemmän aikaa kuin viimeksimainitut.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla 2-deskarboksi-2-{tetrat-sol-5-yyli)-11—desoksi-15-substituoitu-oO-pentanorprostaglandii-neilla ja niiden magnesiumsuoloilla on voimakkaasti selektiivinen aktiviteetti verrattuna vastaaviin luonnossa esiintyviin prostaglandiineihin ja useissa tapauksissa vaikutuksen pitempi kestoaika.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden paremman vaikutuksen osoittamiseksi verrattiin niitä tunnettuihin lähisukuisiin yhdisteisiin seuraavien vaikutusten suhteen: 1) spasmogeeninen in vitro -vaikutus marsun kohtuun, 2) suojahistamiinilla indusoitua keuhkoputkikouristusta vastaan marsussa, 3) verenpainetta alentava vaikutus annostelemalla i.v. yhdistettä nukutetuille koirille, 4) ripulin laukaiseminen hiiressä - ripuli prostaglandiinien sivuvaikutus, 5) estovaikutus rasituksella aikaansaatuun haavautumaan rotassa .
Kokeiden tulokset on esitetty taulukoissa I-III. Taulukossa I on esitetty vertailuyhdisteiden 1-3 vaikutukset. Yhdiste 1 on läheisin tunnettu yhdiste (US-patentti 4,152,527 ja SE 412229). Yhdiste 2 on kuvattu suomalaisessa patenttihakemuksessa 249/74. Yhdiste 3 on tunnettu 11-desoksi-yhdiste. Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden vaikutukset on esitetty yhteenvetona taulukoissa II-III. Kaikki esitetyt vaikutukset on ilmoitettu suhteessa PGE2:n vaikutukseen.
£2289 22 z — z
I I
v γη γ . g 0 Y «U'-V \ \ £ / \/ \ \ \ \ a φ φ \ Y > \ > > > 3 -p i \ Y ο \ 'C-® \ /-"Ο Λ » I / < / C ° / \ 5
;-/ />-f >-/ CO
—\ N- p to a: s o *o -h o
O SB E <p X
a o φ
cn Π3 :rd -P
O O rH m
OP rH tfl H
«- Φ (0 Φ
, cn Φ p P C
P .- 3 H < II -Η -P —'
v C O -P
> <S :<« * Φ ιο m -6 Φ .* .d tr> S E 4Jrlw «. - cm C £ ^ ? o p · w in . 0U Φ > .* (C I -M \ in · φ o •P -Η § O CM rH -P 03
^ i2 £ h — ^ WO -P X
0,3 ^ CECne
•rT φ m p >3 ^3 ™ a -H ^ φ CM
Ci rH ffi * — > \ CO
, , λ: Cn -p (0 M L L I I tn <u as to r—t I §3 cn cn 3 \ .* m O-P-HH 3 3 3 Φ — 3 <1) .V ffl φ φ -P -P .* CO φ 0) 5 & _ > Tr -P 3 o :nJ 3 ,* cn ο ή ,* P S 3 - 3 ->ι,*φ*,*,*φ o « id > 0
£ Ö4JSU) OÄPM CM £ Φ P C C
p φ Φ iti 3 >1 nj -P -P Φ -P y\ -P -P Φ -P C
3 > C -P -P Η > φ Dj > φ Ο -P (0 rH Φ H > Φ >. 3 - C C Λ · S C C C -P o ä cd o n >1 p · +3 > c Μ a 3 ra cn -p (0 ~ &-P3 M-ocom
ySpS1 © M3 -HO Φ O CO
2·η5 O r- Γ- φ P CO r- W
3 «3^ Φ cn λ: 03 „Φ Φ Φ +J P II 4.) w ^ > X C 4-1 0 P Φ P CM p
• in cn c .* W
oi p -P -p o cn Q-P o o CrP-^ajdip
Sri O r- oo φ φ cm > ~ -P
*- m nw 3 aS oo ,* p e> c w .*
CO > p -P &, φ p -P
PC > 3 Φ . p φ P φ ,* > A] .* cn ε p> .*
•H c -P OM C Hi M
'ΟΦΟ Φ P C7> Φ £ > ,3 Φ ·· t- cm m > ft3 h p »)
** -P C \ φ ο -P
C C > in I Φ Φ o to φ I I ή cn c o -p c — Ό -ρ-Ρτ-ρ)Φα3 1 CM -p -pi c :Φ Φ C Φ
-PW I H I rH P* OPCC-PE
HO (Μ>|·Ρ (M >1 r- φ Λ φ H H P
>ι(Ρ Ι>ιιΡ I >1 ^ t? ·Ό) -P Hl P 4J
>ι I ·ΡΙ>ι -Pim 0£Φ0ίΦ3 cnp cnin^, cn in τ- Ε-ρριρΦΦ w ^ίΟ Λ I 4J ,*ιι ω^ίΦφρ)> >, Φ d Ο ή Φ OrH-Pr- cecniflpjdco p x:<c3 jQO£ ΛΟΦω Dl Φ > Φ 3 (0
•3 op pcn-p ρμλ;ο coxi'^>rJ)K
.3 rH+J ¢41¾ ¢+1 Oft z * φ *!Φΐ jrinjcni >i-p m pin φρφο ccxjooo cn I φ+Jr-cM 0) +ι Ό ρ — — ΙΟ Ό Φ - ω ΌΦΙΌ CJO* 1+JcoO I +> τ- >1 r-| CM—r-CP CM τ- Xj 62289
Yhdisteellä 1 on lyhyen aikaa kestävä verenpainetta alentava vaikutus, siltä puuttuu haavautumaa estävä vaikutus ja sillä on huomattava kohtua stimuloiva ja ripulia laukaiseva vaikutus. Yhdisteellä 2 on pitkäaikainen verenpainetta alentava vaikutus ja haavautumaa estävä vaikutus. Sillä on kuitenkin myös voimakas ripulia laukaiseva vaikutus ja voimakas kohtua stimuloiva vaikutus. Yhdisteeltä 3 (11-desoksi-yhdiste) puuttuu verenpainetta alentava vaikutus .
A. Verenpainetta alentava vaikutus
Seuraavassa taulukossa II esitetyt arvot osoittavat että keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on annoksilla 0,04 -4 ^,ug/kg ruumiin painoa i.v. todettu olevan koiriin kauan aikaa kestävä verenpainetta alentava vaikutus. Koska PGE2:n verenpainetta alentava vaikutus kestää vain hyvin lyhyen ajan ja koska lisäksi keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on pienempi keskenmenoa aiheuttava, keuhkoputkea laajentava ja ripulia laukaiseva vaikutus kuin PGE2:lla, ovat keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet sekä tehokkaampia että myös selektiivisempiä verenpainetta alentavia aineita kuin PGE2.
Eräs ryhmä tavanomaisia kaupallisia verenpainetta alentavia aineita käsittää ^ί-adrenoreseptorisalpaajat, kuten esim propranolo-lin. On tunnettua että tämä ryhmä voi kuitenkin laukaista astma-herkissä potilaissa astmakohtauksen, niin että y^-reseptorisalpaa-jien annostusta astmaatikoille ei suoriteta. Sensijaan keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on huomattava keuhkoputkea laajentava vaikutus. Siten ne ovat ei vain astmaaitisille, korkeaa verenpainetta sairastaville potilaille sopivia, vaan itse asiassa ne samalla aikaansaavat tietyn edullisen keuhkoputkea laajentavan vaikutuksen.
Annosteltaessa prostaglandiineja ihmiselle todetaan tavallisesti rajoitettuja sivuvaikutuksia, kuten ripulia, mutta sensijaan akuuttinen kuolleisuus ei ole mikään probleema. Niinpä annosteltaessa yhdistettä 6 hiirelle annoksena 3 mg/kg i.v. ei se aiheuta yhtään kuolemantapausta. Siten saadaan keksinnön mukaisesti valmistetuille yhdisteille verenpainetta alentavasta vaikutuksesta ja kuolleisuudesta LDq terapeuttinen indeksi >750 - 75000.
24 62289 *"* z-z z-z
1 1 If I i I I
=-2 3 4 5 6 7 8 9yz =—z z r-z Z = -z Z
I < ^ ^ö> ^ <£> °<ij °<z °=c: c”Czzf jo (0 '!> Ί — < < < «g 3 tn «3 K +J ffl > (Ö I -rd •H »H {y >h ta ? in o •H 1¾ <D 3 ^ K H « Ji
Mil I I I I
H I m 3 Μ 0 &1 -rl n! M tn M It)
n MMM CT> (0 Ai 3 «Λ! 01 (UrVI 0 rs X
S 33 > M \>M 33 > M \>M
•n a, > —. \ro xrro •± C id u <- :<0 in o :id in r- :ra tn o :3 tn Z, S i] m W ' Ai P ' X 0 ' X 0 - X 0
~ m m Ä S O+J+3 0+3+3 O-P-P O-P-P
i £ g S 3 Ή 3 M 33 M3 M3
^ O.A! CP X CUX ChX
(0 3 Ε,Β 3 0 c -P ο σι σ, Ξ ·μ χ ο νο LO tn 3 3 M 0 0 0 M J> • tn tp 3 Q -p (N m T— g 33 —
W ^ (0 o O O
to > tn
O 0 O ^ 10 M
Ml)·· >H -P c 2
>1 (N II I >1 I (N
3
I >iW —·« I M — >ι -x W
4 — CU M — M M c O M I I u 5 I M ® H I H + >i N I M .01 W I HM >idi CNMMI (N >,w ΓΜ >,+-< O Hl >, T- >, | 6
I >1 I VH I >i I C O I >ι I CU I >1 'C V
M >1VO O M I VO Q1 CU M I VO | M | Γ0 0) O
7
Ul|r-c OllTli-MHI ui tn r- M K) UI r- p c u, AC tn | <t) AC I 1 I P Ailio Ai I I I (0
sL OI MP 0 M M VO O OM MC 0 M M VO P
X? λη mu λ o m T- c λ o t» o jaow’-'p M P O AC OI PUlAilfO P U) AC P P U) AC I 0)
§ (Ol/lO-P (0 -P O m p I04JO-P (O-POO-P
x Ai -P w i ac (0 tn m oi AC <ö tn o) Aifltnpi ^ t/l fl B n M p J) >, 0) W P Q) +3 tl) 3 Cl Ό Λ 8
® ΡΌ 3 O p 3 >,p 01+3331 ® ΡΌ >iO
OPM 330)1+31 ΌΟΙίγ Ό 0) I X! I
9
I 0) T- M I +J — 0) ~ I Pt-M ! +3 *— MM
10
(N +J t- M (N '— »— E (Ν'-'t- M (M — t- 3 H
25 62289 z-z -__i i z*»z z—z
“ y _ll ! 1 II
/ <0> =—z , z =—z z x—'/- z
(u \ xl* \ \ ^2/* <T
jjj I ^ _^-ö ^j| 5 p ~X ö
ΐ °=α °<u °-<^ I
I w 3 ;(fl 3 3 3 > +3 > 3 :3 A* <D ., (tJ E 4-> ·η tn 3 w (d ^ k 4-j ω > 3 .
3 ¢1.-¾ ,ΪΖ Ή ·Η 3 +j r-ι 3 - cn <c 3 X ¢3 3 — .3, CL, 3 > 4-> Ό O -h 3 ω 3 — C« r-t Ö5 ^
H I I I I I I
H C 3 Οι -H 3 cy> -H 3 -H (0 -H 3 „ J, <iJ -¾ 3 UJ< 3 3 .X tri (0J< &|
9 3 3 3 ^ > -H \ > -H 3 > -H 3 > -H
S > —. ^3 3 3 ''v 3 -¾ c id υ o :3 ω o :3 in n· -.3 cn — :3 cn 3 -P, £5 r„ — - A* 3 - A* 3 - X! 3 - 3 « ft P 3 2 O-P-P O-P-P O-P-P o-p-p 2 § C -P -P -3 3 -H 3 -H 3 -H 3 «s ^ α,,χ cuaä cux cl-x (0 0) 4$ 5 S3 £ 0 3 ^ ^ σι o m m rn 3 3 -H Ο « Λ ÄH > •3 _ fD ^ { 1 ^ T— 3 — O - m3 3 v o S m ω > cn 0 ,_ ϋ S o 00 *- *“ x aj .. cm £ -p c w o
Pj
I II III II
•Η λ I -H I -H P I -H
tn I -H — W Tl^ Μ Ο -Η (Λ
,X -H I H I Λ CM I "H I AÄ C I Ή + Α*ί O
O I -H CM >|— O W CM >,— 0 3 CM >i —' O W
Λιη >ι I I Nl «ΰ I >, I 3 P I >ι I tn o P I >1 /} O -HlVOOft -H I VO φ -P -H I v£> 0) ft,
njrHCOW βιλγΌ i (Λιη»-π3α; m in >- 3 I
Ai O dl I Ο 1 I I M Jilll-P 3>< l I l M
cn cn u-i -H cl, O rH *h i— ο Ο »“Μ ή *— ι o *—ι -h *— o
Xj <D -P I 3 I ΛΟΉτ-C .Q 0 <H r- jQOHi-C
•Η TJ 3 LO A* P P W >ι I 3 P (Λ >, I O P til >, I fl § I P »— O O 3 -p >, -Η p <0-Ρ>ι·ΗΙ d +J >iH p
X N4J I ID fi ΛίΠ33·Η-Ρ A! d C H +J
^ 0)-0)3 W P 0) >i 0) 1/) H J) >ιΛ tnpQJ>i0)
.^J-HOP Q) 4) W >(+) dl+JH >iJ) OP>MH>i4J
o --Ή ι Ο Ό <D I -P I Ό 0 I -p I Ό 0) I -P I
3 I >1 — a) I 4MD 1) . I +MO min Ι-ΡνβφΛ OS CM 4J CM - ^ 4 CM — ' £ ι m-'r- £ 5 26 62289 Z»“Z z = z z —z
Γ I II II
x—2 z =—z z x—z z X y—\ = X /—\ x X y—\ £ \ \Oy—o \ \0 V-u \ (o)“u g \ >-§ \ V-5 \ V§ 5 <_S <_S <_\ o o °=<^ I o I w § ro 1> ~ I 1:J3 3 3 < « 3 M 15 _ K -U ¢) > 3 .
3 ι5 I -i -π -Μ θ
Jj r—I Π3 ^ W
(« C3 ^ Π3 3 .—.
.Ji a3 > 4J T3 ^ -rl (3 (J) 3 '— ~ os γη 35 λ;
h I I I I I
H , Jr 3 C> Ή (5 ·Η 0 ·Η 0 Ο ·η rH *H 3 0> Ι5Λ tr Ι5ϋ H ro ro ro -^>·η 3 > -η 3 > -h '5&>— ^ ro ·ν. (ο ro -¾ £ 3 _ υ ο :ro tn o :ro tn >* :ro tn 2 u £ g m ~ - Λ 3 ».*3 ' 3 ~ > G -M 4J -H 3 -H 3 Ή 3 g® a,* cl,* cl,* 0 0) 45 ·> 3 ro tn S'1 2 3 4 5-* 3 2-".5 e VO ^ ™ 3 ro -h ω ro ro x h > • tn f 3 6 ro tn > i •H C 04 ™ "* 'ti O O <“ ^ T- •C G ··
? 4» C
2
I I *4 I I
3 o —' i i — i i ω 4 •H *- c Ή '--^ ·Η ·Η λ: u
I ιΗ I ro I r4 i— 'ύ. I H H O
(N . >4 Γ4 >1 I I <N >i >1 tn | l>i-H+J I >i -* -H I >, >i (U «4
•H I iH G -ro | -r4 04 (N -H | 4-> Π O
tn m >i 4J m in h oj ω «m o i c m Λίΐ>ιΐ ,* ι >ι i o x \ ε r- ro X, Or-1 rH ^ Or-I >i Ui CL O Ή ·Η τ— |4 4J ΛΟΟ^ Λ O Ή *- i ΛΟΌΙ-Ρ •d i4 to 4J 1 V4 to o 1 M m tn I —. ai § 15 4J 1 ή ro -P 4-> -h o ro 4J m -h 4-> 5 ^roecn ϋ fl 1 »1 e x ro -.-h i ^ tn t4 —' in li Eä « tn >4 m >, n G 4J I O «N J) 4 ^ O M QJ J-> '— >~, ro jjvo ww ro ai 1 ui 41 ro ti 1 e 1 1 jj t- ro o 1 4) 10 o o 1 410 Φ4 N - I ro dl tN — Γ-Ό4Ι tN — »- >44 tn 27 62289
2—Z /—v. Z=Z Z“Z
I I <(o> Il I I u.
I—Z Z y—' I — Z 2 I—Z Z y g ^ ^ <(o/
Jj < \^x ^ o=<^I c—_ 0=\ I 1 5 (01> § —» 6 i :s 3 ^ rt 3 w rt K +j φ >
P
B rt I -i 32 -H -W Ö -ft -—i rr3 tn
rt 3 ^ A 3S
•rv ft 3 > +JO
JJ -H 03 (D 3 -
Kh
H I I I I I
H C P Ή (0 ·Η <0 ·Η <0 ~ .L JH :¾ tn «λ tr m x tn rt 32 | a * g ~ ^> > ρ ^> rt ·*· c rt u o :rt w rr M tn r-:rttn
2 - Λ p “ 32 P * M O
3 Φ Φ & 3 -«· +j -¾ ° °
3 S C -P -P Ή 3 -rt P -HP
α32 a. 32 a* rt a) äjs n 0 c -ft -tr T- vo |.®jg a -* «n 3 dj ·Η m <o m X H > • W ^ § 3 o o o 1¾ ^ & rt co > .B <-. in vo r- rtD o O *- <- <- £3 c
Il I — I
I *— M I I S-l I -H rt ^.T-O 1-0 -* r-t ft •HIP -H T- c -H >,+> I rt I Ή I I rt I rl >1 o
<N >1 -H ft CN >, -H — ft <N >1 C -P
I >iH 4J | >, ft -W +J I >4 0) I
•H I φ -H I O r-H φ -H I VW -o win>t+J mm 3 >,4J tn in -h ^3
U, y I C I ΛΙ I H >, I 32 I ft I
J O Ή O) O ΟΗΉ C O Ori O-H
ΧΓ Λ0ΉΟ JOO-HOIO Λ O 3 M
•H ft W ·Η | ft rt ft VH I ft rt rH 32 O
§ rt-Pja-H rt-u-P-w-w rt-pvwOW
£ 32 rt 1 1n 32 rt 1 h w 32 rt 1 in o ^ rt ft Q<32 rt ft E >ι32 rt ft ft α> cw
φ-Ρ-rOCM IN D 3 •'Ό I
fl ¢) I in w Ό jj I +) inw τ3 Φ 1 1 ft
I (DO I 4J VO (D ¢) ϋ I-Pvor-O
CM —’ *- Ό 1¼ CN -r τ- E T3 Λ CN'-'r-r-C
28 62289 Ή Ζ=»Ζ ο ζ-ζ „ I I £ I I " /—\ C χ: X— ζ Ζ > / /-<θ) 3 <υ ο ν' _/ < < ο >—' 3 -ρ c / /Τ\ > Ν_/ -ρ
c \ < ° > / / χ: II
3 > y—^ \ \ ι ο ώ \ \χ ) 2"“° χ φ Μ
J < S CO
/ \ '>-/ 3 C (0 y o—<r wc m >—f \ ^ m x ο·»<γ m -p o >-f +Γ Ξ >—11 x; - O 0)
—. in to :to -P
o O i-i in
OP iH W II
1-01 CO) , yj ns p p < 1 P 11 -H -P —
ro <B !> Ο ι_. C O -P
b ffl :nl Ä 0) QJ -X -C Cn
ro g -P -p -- < <n q E
- ιβ 3 10 «j W-h^-h 3 E -P 01 > OP · tl) in 3 CP «3 > ,χ x: to ι -p ^ to · α> o P ·Η Ή 0 CN 1—I ·Η tn
tC γ-h ro p tn WO-HX
'π Q, 3 i> -Ρ 9 oecng
~ -PC 0 3 ^ Οι ·Ρ ,Χ 01 <N
K h ui λ — > \ in m X Cn ·ρ to M l_ I I I W 0) 3 <0 Ή , js 3 p Id -PIT) 3 \X ,Ρ Λ in η σ>Γ0,Χ O' to X 3 fö ~ 3 01 2 to to ία 3>-p 3>-p x in nj to ^ ft > — '-•to to x tn ο ή x
~ C « o o «o tn o :to tn to <u > O
3 S ij 5 ,I> " "MO "MO B O PCC
" OOC3 rT4J-P TT+J4J -p+j to -PC
2 ;> c ΰ S -H 3 -PC Ο -P W rH <0 5 αm CUM > a >, 3 e c a, · $ C C C -P o » fl (1) (0 >! P · 5 ? C M Cl, 3 n tn -p to —« 0ι·Ρ3 rH -r-ι β o (0 S £ t; 7? <" oo .ρ ο οι o in Ξ·πχ =- i- <n aictni-tn 3 «3 . <u en m n ai ta e -p ? n +j μ .π > x: c -p o 3 H 3 cn q
. m tn C X W
m p *rH ·Η O 0) g -u c rH —. ra a, a
S3--. 0) dl (N > ι- P
5 tn ίο ω o Η/;* x 3 a q tn χ
0> 3 -P ft <0 3 -P
-pc > 3 <c , 3 0) P (OX > I m tn e -p λ; .¾ c 00 cn -p o C 3 :<0 Ό ¢) O i- 10 P tT> 01 E > x: <5 ·· > ft 3 rP -p :r0 >0 -p C \ (0 O 4-> ι ι c c > tn — — ι ι ai o o to a)
1-P t-Pr-p WCOXJC
— rl I -P ι—I ♦— Ο -P -P t— -p O t0 •p >i-p tn >, t e c :hj oi c nj I H >i ft O M >1~ to 0) P C C -p ε
(N >, G a) W Ol-pp ¢) :t0 01 ·Ρ ·Ρ D
ι >. Φ ι Ο X! tn ,-1 xl ijitto-pto-p-p -p ι p κι a p ι >1 οι ostoa.tu3 oiinpr- ι to ι—ι >i 4-1 S-p-PC(Uto UJ X I Ρ I Ρ X Ο -Ρ I K X in (D JJ > 0 r-ι ο ·ρ O tntnu-4-, tctniOPXJtfl xT X303WC d>-P(OV ao)>0)3t0 •p pwr-i^3 o ui c ι c/i x: > tn s s m up o p iPi-p ~ AttOitnxi fs-Pi—tn ^ Ä tn p a, ai Q> oi^oi to X3 υ ό oi 01-P—"3X> . 4-) '— o fN — — — Ό ο ι ι ι u «— ι tn ω
1 4ΡΟΓ-Λ (0 I tO Q1 O
tN'-i-T-C OStN^TlÖ, 29 62289 B. Vaikutus haavautumamuodostusta vastaan
Seuraavassa taulukossa III on esitetty yhteenvetona tulokset, jotka osoittavat että keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat tehokkaita haavautumamuodostusta vastaan annoksilla 0,2 - 1,0 mg/kg suun kautta annettuna. Koska PGE2 on tässä kokeessa tehoton annoksella 3 mg/kg p.o. ja koska lisäksi keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on pienempi keskenmenoa aiheuttava, keuhkoputkea laajentava, verenpainetta alentava ja ripulia laukaiseva vaikutus kuin PGE2:lla, ovat keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet sekä tehokkaampia että myös selektiivisempiä aineita haavautumamuodostusta vastaan kuin PGE2
Kaupallinen aine haavautumamuodostusta vastaan, karbenokso-loni, on samassa kokeessa haavautumamuodostusta vastaan vasta tehokas annoksella 60 mg/kg i.p. määrättynä rotalla. Siten keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat 60-300 kertaa tehokkaampia kuin tämä vertailuaine. Lisäksi on keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä 20, 24 ja 27 annoksella 50 ^ug/kg p.o. koiraan vaikutus vatsahapon erittymistä vastaan, kun taas karbenoksolonilla ei ole sellaista estovaikutusta.
Annosteltaessa prostaglandiineja ihmiselle todetaan tavallisesti rajoitettuja sivuvaikutuksia, kun sensijaan akuuttinen kuolleisuus ei ole mikään probleema. Niinpä annosteltaessa yhdistettä 20 hiirelle ja rotalle annoksella 10 mg/kg i.v. ei esiintynyt yhtään kuolemantapausta. Siten keksinnön mukaisesti valmistetuille yhdisteille saadaan vaikutuksesta p.o. haavautumamuodostusta vastaan ja kuolleisuudesta LDQ i.v. terapeuttinen indeksi >10-50 ja vaikutuksesta p.o. vatsahapon erittymistä vastaan ja kuolleisuudesta LDq i.v. terapeuttinen indeksi >200. Tässä yhteydessä viitataan siihen että annosteltaessa i.v. esiintyy pikemmin kuolleisuutta kuin annosteltaessa suun kautta, joten terapeuttinen indeksi, joka perustuu kuolleisuuteen p.o., on olennaisesti suurempi.
30 62289 z=z z —z z—z z—z
II II II II
= —z z x—z z x—z Z X—z z \ \0y> 6 <6o\—ϋ \Py <6 <6c>y> 1 y y° / > ° < y° < >~5 c =<^ 5--<^ I ο—o=<^
1 M
0 :(0 5 iti iti > p — > <3 :iti X CD ' U S+Ja- O < < < <fi is 3 cn <o K P 0) > n I -h
•H *ri 5 O
r—1 (¾ ^ t/) r™
D X C 2 ~ V
a 3 > -P Tj " S O 3 '—
K I—I U) X
<—»I I I I
H 1 § X m m 5
π ·η <—I ή (7> <0 X
^ ® fO Π3 3 > -H
1/ ft _ — -3· "ή nj 3 § 3 «, -H- ö ^ g r-ι ρ ρ > cn 3
OCJOlmP .C P
% > C -P P >,3
Eh XX
Iti 01 £ 5 2 rd w
Cm -P 3 9 § 3 2 <* oo <- ·¥> .Rri cB σ> T- n o-, 3 Iti -Ή 0 O rti X rH > • (Λ S ^ W V "iti iti -H " Ä (ti CO > H C ? *“ ™
ti Q O N CN CN CN
X o ·· >< p c i ΙΟ |
«— I VO I
IIP II II | *— p -'OO — O I — O —10 x -P C -h P _ -H -P -H -H c I I—I 0) (0 II—10)¾ II—10) II—I Q, Iti
(N >iM p «N >iX | CN >, X CN >, 0) P
I >i I -P I >, | — I >i I I I >, I P
•h i ir> o) ή i ιη·Η in ·η I m.-, m -h i in qj «uni- 4) ιηΐΛτ-1-iCi, in in r· ^ m m in - p
(Λ XIII XII >iO X I I I O XIII
·>, O i—I Ή λ O P Ή >ι O O H P Ή ft O —I -H —> P Λ O <n jQ O W i—I I Λ O MH I 13010¾ rj n «X i p in χ o M ρ tn x >, ρ ρ tn χ i 5 iti-PO-H iti ρ O P O iti-PO>iO iju ο·Η 5» XitiWiH Xitiinic x iti tn g c x m in h wpo)>i cnptDSiti in h o a ie w ρ cd >, 0) Ρ T3 >i O OJP'Tti'-p φ p to lp p φ Ρ Ό Se o
Ό φ I C W ti ¢) I 1 P Ό φ | | ρ Ό Ο I CM
I P t- φ U Ipr-VOO) I pi— VO φ lpi-0)O
CM ·—r- IH φ CM — I— t— p CN h— i- r- p IN - r- Ιμ ft 31 62289 z=*z Z«=Z z=z
Il II I 1 i r—z z z—z z z—z z - y- QJ <6cT> <o)> <2ζ> V <^)>
Jj S ^ V-o N V-o ^)i /35° o«<~ OÄ=<\ ) 0==\ ° <1 Ή I tn 3 :ifl Ϊ Π3 r3 > 3 -—.
> 03 :n3 QJ _ 0! £ +J -H w < < < _ rG P W <o 3 K 4-) Q) > I « . 4, (0 Η fl ? 01 -n 3 M JO 2 JJ &, P > P Ό •H 03 0) P — K H Ui Λ
M
H I I I
H I 3 tn -H (0 0 -H ^ Ώ _ 3 * ·* ^ S»
XfOröd 0> \>*H CT» 3 ττ(τ3 3 \ = Sis« -a o" =55 o'' ° •3 S S ä" S o 33 ° 1 > c s " -3,5
fO
Φ P (¾ t/l 8*e3 _ :*·Μ β O ^ P ra -H ai n ro « -H > • tn ! 3 a jp ω > 1 .h c ^ m u> r- Ό ω O M (N r\i cm _C 33 · >> 4-1 c I I t
— I II — I —« I
I Ή I (d I -rl _ I -H (0 I -H I ftJ
•H I—I 0 Μ Ό -HrHIP -Hr-HOP
tn >iP Q ή I I n n-h -P tn >,+j 4J
P* >1 <1> <1) Ir-t-V-H Λ! >| Qj Φ Λ4>ιΦα) ο i a: p γ^>,τ-γη οΐφ-ρ ο ι a; p .Quill I >1 ' >ι J3 UO I I Λιοιι li I οι ο ·γΙ I m >! tN Pim«a μ i lo <0i—it— ^ tn tn t— c w (dr-it— >5 rOr-it—
w Ai O I I A! I I Φ Ο AJ O I I Λί 0 I I
>, tn tn ·η -ri ο η ή m ft en tn ·α -h tn tn h -h 4J <u -m tn i—t ja o tn i i m -p h tn dph w •d d >i o ptnft<t£>p d m >ιΛί o ό m >,ϋ o
s I Q O >1W <0 P O t— O I P >i O W IP>tOW
'•5 (np in CO a: <0 tn i e <n P e tn u np e »O
tututuoi in μ m o m tu οι φ cp φ ji o a •POP I Φ-ΡΌΜΜ .4Jt4-inp| . jj ιμι το |
P —' I I ft( dl Φ I d! P P I I Ρ O'— IIP
C I t- vD O I P t~ >1 Q) β I tor o (0 I VO t- o
W N I- T- C (N -'f JC +1 w N r r C ft (N r r C
6 2 2 8 9 32 z*z z—z z—z z—z
I I II II _ I I
=—z z =—z z =—z z z z \ S \°>~c \ <fo/ ? X^z-^ I I j ~ςδ P' ς ° p /“° X ° I w 3 :3 3 _ 3 3 > 3 ^ ^ *“ > 51 « ii 1) . ' - 3 £ -p -p < o <c o< a —. 3 3 W 3 '-'Ή, «.
0 K -P Ο > 1 « , 4.
4P -P -P 3 to ή 3 ·> w -r-> (β 3- 0,3 > -P Ό •p 3 o 3 — « -P « Ai M C 3 -P 3 rö ° p p p 3>ίπ en S' ^ 3 λ: p* S ^ g _ > 3 α X 3>·Η
3 L· 3 £ X £§ ο"- Ο ->44 S
*3 |jtl s 3 o II ° A o λ3 3 > e -P -P >1 3 >, o E-i M ·* <h λ; 3 o 3 3 tn O -P 3 -§ § 3 3 ® ^ ^ £ -πλ; m ai »- «- 3 3 -p 0 3 3 « P > • en g -p «>
E 3 O
S3 s 0 3 CO >
H C ® <* O
Ό O O AI (N n CO
5Sc •H |
I 1 > I I I r—I CtJ
71 —* — >1 p •H 03 0 -H«- -H | I -P >, -p
I P I A* G I H r | CM I H Γ- I Λ | P G O
<N >i—» 0 3 <N >i | 0 W <N >n— O <3 OI >, O -p I >, + W p I >ι->+»ΰ I >ι I -P | I >i U-l | •P I Τ’ 0) -P ·Η | -H <U On -P I ^ O O OI -P | -P o in ut e 3 0) tn m p a* i ninp a; p W tn m ρ o w £ ' r i ^ i >ι i p Ai i Sp ι ό o αϊ ι o i >, O ή i T- i O «h >iin o O iH >,m >,α, o p O -p -p Xl O -P >- λ Λ Opi- e Λ OHrr i J3 Op in •p PWrHivJ Ptnoi3 ρΐηοι·ρρ p in ,y Ai o
5 3 4J >1·Ρ | 3 4-> -P -P p 3 -P 4J -P Ό O 3 4-> | O W
_ Ai 3 >ιΡ ·Ρ Ai 3 I <fl -P Ai 3 I 31 G Ai 5) Q, M O
tn p e >i O m P E Ai ¢) mi E a<t n tnp'—occ 0 -P O >, o oi ο-P— O-P 0-P— θ'-P o *P i Ό i 3 op p i ω Όοιιηι ό o i tn ·» +j ό a> ua i p 1 P I 0)i(3 I Pi (D-η i p ib on jj i pr- r— o OI —'ID E r- (1, oi — r- Ό C$ OI —’ r- Ό 4J N “ | ^ g 622 C 9 Ζ=Ζ Ζ=Ζ 7=ζ ζ=ζ
II II I I I I
I—2 2 3C —Ζ 2 ^ **—2 I <(ÖVo / <0^>-ϋ \°)^ ^ο>-^ °=α” §· ο -<ζι 3 :«β 3 <0 rt > 3 —· > r3 :π3 ^-ΐ QJ _ . . .
3 Ε -Ρ ·3 ^ ^ ^ ^ .—. ITj 3 !Λ fc 3 Ε -Ρ Φ > 3 , ΐϋ Π3 I -d -Ρ Ή Ή (Ρ ί0 ι—I Π3 3 ϋ) -ι-, 3 ^ to α —
Cu 3 > -ρ ne •Η 3 0 3 »— «Η «>;
Μ I I
H C 3 tn tn tn tn * a * g ~ ^ ^ ^ ^cquo o o o
^ p ^ 5 ,ft ^ CM <N (N CM
3 GJ (1) 3 A A A A
Π3 > C 43 +u H
3 <D _ 3 (ti tn CU -P 3 £ §3 S £ 2- nx - ^ ^
3 3 -H
<1) (ti <0 « r-H > • w Q 5 - E 3 .—. o o
W * 5 VV
Φ ·Ή s'“'* a fp LO > .“} c (M 00 ^ m Π3 <U O ^ oo 00 ro
£ JS C
I 'S' ·3< 1
·Η I ' Cl , ' Cl I
•— r-i I ~ I O O A I o O --»l •H ί>ι -H -H r— t— C -H -3 t— <— C -3 <— li-1 >i tn on) ι <—It— i ro .p ' ι h γ- ι β ι h *— ι o
M >iCÄW <N >, I o C 3 «N >ι I O P (N >, | O U
I >1 <U O O I >~t — 4-* -4-J Π3 I >1—. -P -P | >,Λ P o •H | 13 tn CC -3 I ·3 φ φ (ti 3 I -rl dl n ·3 I -H φ Cu w m ·η a> ι m m 3 x p p inmn^ e w tn 3 λ ι m Ml Cl Ό Cl Λ I >ι I I <U I >3 I I Λί I Sn I Cl ϊ 0Ή0Ι0 0 ή >,tn 3 tn 0 h ioin 0 O 3 >,m o
Jj C O 0<- C XJ0r3t-'3(C £1 O --f *- O Λ O H -- C
•3 ci en .n r- rt Sucnoiii P tn o 1 1 m tn o 1 ta E Π3 4J M I Li ((J -Ρ -P -3 O Ot B) i) il 3 o Π3 .p -P -3 Cl
M Λ Λ I '3 UJ to I tn Cl I 0*: (ti I tn Ρ Pi (ti I (Λ -P
3- ιλ u a a ai oi u e λ; ό / w p e ,* ne -t? μρε^φ
φ -Ρ φ -Ρ O -M — e > (N φ -P -— O >1 r\j <D p O -P
Ό φ I I I Ό φ I 'Λ £ k P OI 01 C i, 03 0) t tn I
I 3 to tn o | -O vo o -3 o I +J vo o -3 'j ι e to 0 o
(M-^v-r-vJ OU Ti Oj Oi (N — r- t? 3 £1, CSJ T
34 62289 z=z o _ I I _ = V2 ^oS <2ζ> β Ä / /7Γ\ ° / I I y—' ? φ \0>—' x—z z / 3 -u
0) / f </> -C II
I J1 // ·§ to h
I <_> Λ V-S >= S
a /—r )< 3 c w O =( / \ (Λ rtj (13 \-1 ··.,_/ >4 -η λ: +! °“< SO x3 '-1 tO (1)
—· O (d :5) -M
O 1-( .H (0
O o r-l CO II
T-. (0 (d CJ
H fti < II c -Η -H —
, CO Φ 0 -H
i:«dä id id > 13 — csT-h s > m :53 -X Φ - .
id £ 4-> -h — C < o d · in m —. rj 3 to (d cl. 55 s _v: «.
5 , · CM O ·Η CO
* rd I -¾ W E ή x
+J ^ -H Ö 0 -H tn S
5, Ί S η - (¾ > AC Φ CM
3 C ? 3 - (UCP-Hld
β! H Ö5 ^ CO 3 53 rH
H 3 (d --- a; f—i HU' I 3 to —· 3 Φ H,n,3 -h 55 to ro to o ι-i h h _ ^ ·* φ ο ή a: 3 rd 53 55 01 3 > -H Id (J > o
ί & > ·7T 3 ^td S-PMCC
t S ^ ^ ϋ ^ o 4-) to -H-Pid-Hc ° * >i 3 Ο Φ to h to 3 Ο Φ 3 3 ™ 1- JC +> > C 1* 3 m > C -3 4-> >i3 CCO(·
/ Ή AC CidC-HO
_, a) >, m 8 c (d -x cu
Jz (d -Η -Π ~ 43 > Ή O C O (d 3mto r-ι 3 φ o to
fi4 "3 jj CD to to T- tD
9§d3 00 φ a: rd S-PiA ^ VD 4-) C 3 II 4-1 3 rd ή x; φ 4-1 o Φ 53 53 · 3 G 3 CM fti
Ϊ4 Ή > to ·η ac W
-Η Ή o CO
. to C fd — 3 Dv 3
Γη 3 = ¢1 id CM > - D
Q 4-1 - CO 3 W 3 5 3 ς o a: 4-) o c to a:
Ä5 3 v 3 C Pj id 3 -H
2L 3 44 CD > 3 (d co > 3torHrd>;> a: o E 4-> a: . -H 14 \ c id :id U (d a> tn CD 6 > -H 3 'O Γ- > 3 Ή -H :rd ΐ φ o 00 00 \ (d o 4-1
3 Φ " C c > CO
^ +5 c ΦΦΟ(0 φ
t CO c O 4-> C
*H *H r— JJ Q) (¾ I ·Η I I C :rd Φ C 53 •H-Hr-i —. φ V4 c c ·η ε W >1»- O -H I I φ :53 φ -H H 3
AÄ >1 I 'll I H I III 1( DPt:(d4->53iH4-J
O I — I CM >1 CM (DO O S 53 Q. CD 3
Xim-H-H I >1 I Ό C E -H 4-1 c Φ id SH I I—I Qj CM ·ΗΙ·ΗΙ53 CO AC CO (U 4-> > 51 h >1 οι w 10 m h r- 1( id to id μ £ it! m Ji O >1 I U -X I >ir 4-1 a Φ > CD 3 53
sL (0 CO 4-) LO CU O H >1 I φ w K- > w K
44 CD4JU-lr-| Λ 0 C^+J
•Η Ό O (O I Μ ΜΙΟΦ-ΗΙ — _ 6 imc-ho id 4) iw h H 5543 ο Ό φ g CM 4-) I CO C 4»C 53 I >1 ^ “ — — — ~
^ Φ'ζΛίιΰ ίο nm >, I
.4-)--01-1 Φ 4-) —' C Ή CM
0—1(04-) ο φ I oj iow 53 I ο φ φ 14-)0 ή λ; 0 C3 CM r- 53 4-) N-r-4J Oft 35 62289
Prostaglandiini-analogeilla, joissa on ^3-hydroksyyli asemassa ja joissa on alempi alkyyliryhmä, on vaikutus, joka on samankaltainen kuin niiden epimeereillä. Kuitenkin muutamissa tapauksissa näiden yhdisteiden selektiivisyys, kuten 15-epi-16-m-to-lyyli-PGE2~analogin haavautumaa estävä aktiviteetti on parempi kuin epimeeristen yhdisteiden. Farmakologisesti hyväksyttävät suolat, joita käytetään edellä kuvattuja tarkoituksia varten, ovat suolat farmakologisesti hyväksyttävien metallikationien, ammoniumin, amii-nikationien tai kvaternääristen ammoniumkationien kanssa.
Erikoisen edullisia metallikationeja ovat ne, jotka on johdettu alkalimetalleista, esim. litium, natrium ja kalium, ja maa-alkalimetalleista, esim. magnesium ja kalsium, vaikkakin muiden metallien kationit, esim. aluminium, sinkki ja rauta kuuluvat keksinnön piiriin.
Farmakologisesti hyväksyttäviä amiini-kationeja ovat sellaiset, jotka on johdettu primäärisistä, sekundäärisistä tai tertiääri-sistä amiineista. Esimerkkejä sopivista amiineista ovat metyyli-amiini, dimetyyliamiini, trimetyyliamiini, etyyliamiini, dibutyyli-amiini, tri-isopropyyliamiini, N-metyyliheksyyliamiini, dekyyli-amiini, dodekyyliamiini, allyyliamiini, krotoyyliamiini, syklopen-tyyliamiini, disykloheksyyliamiini, bentsyyliamiini, dibentsyyli-amiini, ^-fenyylietyyliamiini, yj-fenyylietyyliamiini, etyleeni-diamiini, dietyleenitriamiini ja samankaltaiset alifaattiset, syklo-alifaattiset ja aralifaattiset amiinit, jotka sisältävät korkeintaan noin 18 hiiliatomia, samoin kuin heterosykliset amiinit, esim. pipe-ridiini, morfoliini, pyrroliini, piperatsiini ja niiden alempi-alkyyli-johdannaiset, esim. 1-metyylipyrrolidiini, 1,4-dimetyyli-piperatsiini, 2-metyylipiperidiini ja senkaltaiset, samoin kuin amiinit, jotka sisältävät veteenliukoiseksi tekeviä tai hydrofiili-siä ryhmiä, esim. mono-, di- ja trietanoliamiini, etyylidietanoli-amiini, N-butyylietanoliamiini, 2-amino-1-butanoli, 2-amino-2-etyy-li-1,3-propaanidioli, 2-amino-2-metyyli-1-propanoli, tris(hydroksi-metyylDaminometaani, N-fenyylietanoliamiini, N-(p-tert.-amyyli-fenyyli)dietanoliamiini, galaktamiini, N-metyyliglukamiini, N-metyyliglukosamiini, efedriini, fenyylieftriini, epinefriini, pro-kaiini ja senkaltaiset.
Esimerkkejä sopivista farmakologisista hyväksyttävistä kva-ternäärisistä ammonium-kationeista ovat tetrametyyliammonium, tetra-etyyliammonium, bentsyylitrimetyyliammonium, fenyylitrietyyliammo-nium ja senkaltaiset.
36 62289
Uusia yhdisteitä voidaan käyttää erilaisina farmaseuttisina valmisteina, jotka sisältävät yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan, ja niitä voidaan annostella samalla tavalla kuin luonnossa esiintyviä prostaglandiineja usealla tavalla, kuten laskimonsisäisesti, suun kautta tai paikallisesti, kuten aerosolina, emättimensisäisesti ja nenänsisäisesti muun muassa.
Keuhkoputken laajentamiseksi tai nenän tehon parantamiseksi tarkoituksenmukainen annos voi olla 2-deskarboksi-2-(tetratsol-5-yyli)-11-desoksi-16-Ar-substituoitu-£ö-tetranor-PGE^:n tai -PGE2:n vesipitoinen etanoliliuos, jota käytetään aerosolina, jolloin ponneaineena on fluorattu hiilivety, määrässä noin 3-500 ^ug/annos.
Eq— ja 13,14-dihydro-E2” tai F-sarjojen keksinnön mukaiset 16-Ar-substituoitu-Αί-tetranorprostaglandiini-analogit ovat käyttökelpoisia verenpainetta alentavia aineita. Hoidettaessa verenpainetta näitä lääkkeitä annostellaan laskimonsisäisesti annoksina noin 0,5-10/ug/kg tai edullisesti kapseleina tai tabletteina annoksina 0,005 - 0,5 mg/kg/päivä.
Uudet 15-keto-16-Ar-substituoitu-^J-tetranorprostaglandiini-analogit tai 15-epi-16-Ar-substituoitu-^-tetranor-prostaglandiini-E-analogit ovat käyttökelpoisia haavautumista estäviä aineita. Käsiteltäessä peptisiä haavautumia annostellaan näitä lääkkeitä kapseleina tai tabletteina annoksina 0,005-0,5 mg/kg/päivä.
Muiden annosmuotojen tai minkä tahansa annosmuodon valmistamiseksi voidaan käyttää erilaisia inerttejä laimennusaineita, lisäaineita tai kantoaineita. Sellaisiin aineisiin kuuluvat esim. vesi, etanoli, gelatiini, laktoosi, tärkkelykset, magnesiumstearaatti, talkki, kasvisöljyt, bentsyylialkoholit, kasviliimat, polyalkyleeni-glykolit, vaseliini, kolesteroli ja muut tunnetut kantoaineet. Haluttaessa nämä farmaseuttiset koostumukset voivat sisältää lisäaineita, kuten säilöntäaineita, kostutusaineita, stabiloimisaineita tai muita terapeuttisia aineita kuten antibiootteja.
Seuraavissa esimerkeissä kaikki lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina ja kaikki sulamis- ja kiehumispisteet ovat korjaamattomia.
Esimerkki 1 (tetratsol-5-yyli) -cis-2-heksen-1 -yyli}-3^$- (3^-hydrok- si-4-fenyyli-trans-1-buten-1-yyli)-syklopentanoni(13a) A. Dimetyyli-2-okso-3-fenyylipropyylifosfonaatti
Liuos, jossa on 6,2 g (50 millimoolia) dimetyyli-metyylifosfo-naattia (Aldrich) 125 mlrssa kuivaa tetrahydrofuraania, jäähdytetään -78°C:seen kuivassa typpiatmosfäärissä. Sekoitettuun fosfonaatti-liuokseen lisätään 21 ml 2,37M n-butyylilitiumia heksaaniliuoksessa 37 62289 (Alfa Inorganics, Inc.) pisaroittain 18 minuutin aikana sellaisella nopeudella että reaktion lämpötila ei milloinkaan nouse yli -65°.
Sen jälkeen kun on vielä sekoitettu lisää 5 minuuttia -78°:ssa lisätään 7,5 g (50,0 millimoolia) metyylifenyyliasetaattia, pisaroittain sellaisella nopeudella että reaktion lämpötila on alle -70° (20. minuuttia!. Sen jälkeen kun on pidetty 3,5 tuntia -7 8°:ssa annetaan reaktioseoksen lämmetä huoneenlämpötilaan, neutraloidaan 6 ml :11a etikkahappoa ja haihdutetaan valkoiseksi geeliksi. Geeli-mäinen aine otetaan 75 ml:aan vettä, vesipitoinen faasi uutetaan 1Q0 ml:n erillä kloroformia (kolmasti), yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään (50 ml HjO), kuivataan (MgSO^) ja väkevöidään (vesisuihku! raa’aksi jäännökseksi ja tislataan, kp. 134-135° (0,1 mm), jolloin saadaan 3,5 g (29 %) dimetyyli-2-okso-3-fenyylipropyylifos-fonaattia (21.
NMR-spektri (CDCl^l osoittaa kaksoisnauhaa keskittyneenä kohtaan 3,7^(1 = 11,5 cps, 6H) ryhmälle (CH.j0)_p_ kolmoisnauha keskittyneenä kohtaan 3,37 </'(2H) ryhmälle CH^-O-Ch^- CHj-, yksi nauha kohdassa 3,28 S (3H) ryhmälle CH^-O-CH^-, kaksois-
O O
nauha keskittyneenä kohtaan 3,14 £ (J = 23 cps, 2H) ryhmälle-c-CH2-P-, yksi nauha kohdassa. 3,9 / (2H) ryhmälle 0 tt -CH2-C- ja leveä yksi nauha kohdassa 2,7 S (6H) ryhmälle CgHg-.
B. 2-/'5cjchydroksi-2/# ~ (3-okso-4-fetyyli-trans-l-buten-l-yyl i) - syklopent-lq/ryyli^etikkahapon Y^-laktonl ( 2a): ~
Menetelmä A: Dimetyyli-2-okso-3-fenyylipropyylifosfonaat-tia (6,93 g, 28,6 millimoolia) 420 ml:ssa vedetöntä THt:ää käsitellään 1,21 g:lla (28,6 millimoolia) 57 %:sta natriumhydridiä kuivassa typpiatmosfäärissä huoneen lämpötilassa. 60 minuutin sekoittamisen jälkeen lisätään 2-^5 ct=hydroksi-2y3 -formyylisyklopent-lc>(ryyliJ)-etik-kahapon ^-laktonia (1) 50 ml:ssa vedetöntä THF:ää. 95 minuutin kuluttua reaktioseokseen lisätään 4,2 ml jääetikkaa, suodatetaan, haihdutetaan ja siihen yhdistetään 250 ml etyyliasetaattia ja pestään peräkkäin 100 ml :11a kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta (kahdesti), 15Q ml:lla vettä (kerran), 150 ml :11a kyllästettyä suolaliuosta (kerran), kuivataan (Na2S0^) ja haihdutetaan, jolloin saadaan 2,51 g 2-^5ck-hydroksi-2/2>-(3-okso-4-fenyyli-trans-l-buten-l-yyli)syklopent-lotyyli^etikkdhapon '^-laktonia (2) kiinteänä aineena puhdistamisen jälkeen kolonni-kromatografiän avulla (silikageeli , Baker 60-200 meshiä), sp. 52-56°, = +35,0° (C = 0,8, CHClg).
38 62289
Nmr-spektri (CDCl^) osoittaa kaksoisnauhaa keskittyneenä kohtaan 6,80 *Γ(1Η, J = 7, 16 cps) ja kaksoisnauha keskittyneenä kohtaan 6,27(1H, J = 16 cps) olefiinisille protoneille, leveä yksi nauha kohdassa 7,26<f(5H) ryhmälle CcHc m 6 5 -CH0-C-, 0 ‘ tf yksi nauha kohdassa 3,82«i'(2H) ryhmälle CgH5 -CHj-C-, ja moninauhat kohdissa 4,78-5,18^(111) ja 1,2-2,8 <T(8H) jälellä oleville protoneille.
Menetelmä B: Liuokseen, jossa on 6,93 g (28,6 millimoolia) dimetyyli-2-okso-3-fenyylipropyylifosfonaattia 200 ml:ssa 1,2-di-metoksietaania jäähdytettynä 0°:seen, lisätään 28 ml n-butyyli-litiumin 1,0M liuosta heksaanissa. Liuoksen annetaan seistä 5 minuuttia ja sen jälkeen lisätään 3,85 g (25 millimoolia) aldehydiä 1. Seos lämmitetään huoneen lämpötilaan ja sekoitetaan 2 tuntia ja sen jälkeen lisätään jääetikkahappoa. Reaktioseos väkevöidään ja laimennetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen kerros pestään kyllästetyllä NaHCOgilla, vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivataan (vedetön MgSO^) ja väkevöidään. Puhdistettaessa raakatuote kolonni-kromatografiän avulla saadaan haluttu 2-£5</.-hydroksi-2/^-(3-okso-4-fenyyli-trans-l-buten-l-yyli)syklopent-ljL-yyli7etikkahapon ^lakto-ni (2a).
C. 2-^5 ofchydroksi-?β-(3ckhydroksi-ty-fenyyli-trans-l-buten-l- yyli)-syklopent-l<j<-yyli7etikkahapot. ^-laktoni (3a) ja 2-/1>ci.-hydroksi-2/3> - (3Jb -hydroksi-4-fenyyli-trans-l-buten-l-yyli)syklopent-lJ.-yyli7etikkahapon V^laktoni (epi 3a): Liuokseen, jossa on 2,5 g (9,25 millimoolia) 2-^5 Jt-hydroksi-2p> - (3-okso-4-fenyyli-trans-l-buten-l-yyli)syklopent-lJtr-yyl4),etikka-hapon ^laktoni (2) 30 ml:ssa kuivaa THF:ää kuivassa typpiatmosfäärissä -78°:ssa lisätään pisaroittaan 9,25 ml 1,0M litiumtrietyyliboo-rihydridiliuosta. Sen jälkeen kun on sekoitettu -78°:ssa 30 minuuttia lisätään 20 ml etikkahappo/vettä (40:60). Sen jälkeen kun reaktio-seos on tullut huoneenlämpötilaan lisätään 40 ml vettä ja reaktioseos uutetaan metyleenikloridilla (3 x 50 ml), pestään suolaliuoksella (2x5 ml), kuivataan (Na2S04) ja väkevöidään (vesi-imu). Saatu öljy puhdistetaan kolonni-kromatografiän avulla käyttäen silikageeliä (Baker "Analyzed" Reagent 60-200 meshiä) ja käyttäen eluoimisaineena 39 62289 sykloheksaania ja eetteriä. Sen jälkeen kun on eluoitu vähemmän polaariset epäpuhtaudet saadaan fraktio, joka sisältää 36 5 mg 2-^5<<-hydroksi-2β -(3^-hydroksi-4-fenyyli-trans-1-buten-1-yyli)-syklopent-M-yyli^etikkahapon ^-laktonia (3a), 578 mg fraktiota, joka sisältää yhdisteenä 3a:ta ja epi-3a:ta ja lopuksi fraktio (498 mg) 2-^5c(~ hydroksi-2/5 -hydroksi-4-fenyyli-trans-1-buten-1 -yyli) syklopent-1o( -yyli?etikkahapon ^-laktoni-epi-3a: ta.
3a: 11a on +6/623° (C = 1,0, CHCl^) ja epi-3:lla on M)l5= 24 / 305° (C = 1,69, CHC13) .
Tämän esimerkin tuotteet (3a ja epi-3a) voidaan muuttaa esimerkin 5D mukaisella menetelmällä 7a:ksi ja epi-7a:ksi, jotka ovat välituotteita keksinnön mukaisten 2-deskarboksi-2-(tetratsol-5-yyli)-13,14-dihydro-16-fenyyli-11-desoksi-^O-tetranorprostaglan-diini-E2:n, F^jn ja F2^:n valmistainiseksi · D. 2-/^-hydroksi-2^3- (3gC~ (tetrahydropyran-2-yylioksi) -4-fenyyli-trans-1-buten-1-yyli) syklopent-1i(-yyli?etikkahapon ^-lakto-ni (4a)
Liuokseen, jossa on 805 mg (2,96 millimoolia) 2-^5^-hydroksi- 2|5- (3(A-hydroksi-4-fenyyli-trans-1 -buten-1 -yyli^-syklopent-l^-yyli?- etikkahaponJ^-laktonia (3a) 20 ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia ja 0,735 ml 2,3-dihydropyraania 0°:ssa kuivassa typpiatmosfäärissä, lisätään 35,3 mg p-tolueenisulfonihappomonohydraattia. Sen jälkeen kun on sekoitettu 35 minuuttia yhdistetään reaktioseokseen 150 ml eetteriä, eetteriliuos pestään kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla (2 x 100 ml), sitten kyllästetyllä suolaliuoksella (1 x 100 ml), kuivataan (Na2S04) ja väkevöidään, jolloin saadaan 1,2 g (>100 %) raakaa 2-^5(|s-hydroksi-2|i- (3(fc- (tetrahydropyran-2-yylioksi) -4-fenyyli- trans-1-buten-1-yyli) syklopent-10v-yyli?etikkahpon ^-laktonia (4a) .
Ir (CHCl^)-spektrillä on keskiadsorptio kohdassa 975 cm 1 koskien trans-kaksoissidosta ja voimakas adsorptio kohdassa -1 1770 cm koskien laktonikarbonyyliä.
E. 2-?5^-hydroksi-2^- (3jfc-clin>etyyli-tert .-butyylisilyylioksi-4-fenyyli-trans-1-buten-1-yyli) syklopent-l^.yyli/etikkahapon l^-laktoni (4a)
Liuosta, jossa on 548 mg (2,0 millimoolia) 2-^5e(-hydroksi-2{l- (3c/v-hydroksi-4-fenyyli-trans-1 -buten-1 -yyli?syklopent- V(-yy 1 i/-etikkahappo,J^-laktonia (3a), 375 mg (2,5 millimoolia) dimetyyli-tert.-butyylisilyylikloridia ja 340 mg (5,0 millimoolia) imidatso-lia 1,0 ml:ssa dimetyyliformamidia kuumennetaan 35°:ssa 18 tuntia.
ίο 6 2289
Sitten reaktioseos laimennetaan vedellä ja vesikerros uutetaan me-tyleenikloridillä. Orgaaniset uutteet kuivataan (vedetön MgSO^) ja väkevöidään, jolloin saadaan haluttu 2-^o^-hydroksi-2/^-Oo^-dime-tyyli-tert.-butyylisilyylioksi-4-fenyyli-trans-1-buten-Ί -yyli)syklo-pent- 1(^-yyli)etikkahapon ^-laktoni (4a) .
F. 2-/5A-hydroksi-2/3- (3^- (tetrahydropyran-2-yylioksi) -4-fenyyli-trans-1-buten-1-yyli) syklopent-lck-yyli^asetaldehydin Jf'-hemi-asetaali (5a)
Liuos, jossa on 1,1 g (2,96 millimoolia) 2-/5e<v-hydroksi-2^-,^3^- (tetrahydropyran-2-yylioksi) -4-fenyyli-trans-1 -buten-1 -yyli^syklopent-1^-yyli^etikkahapon ^-laktonia (4a) 15 mlrssa kuivaa tolueenia, jäähdytetään -78°C:seen kuivassa typpiatmosfäärissä. Tähän jäähdytettyyn liuokseen lisätään 4,05 ml 20 %:sta di-isobutyy-lialuminiumhydridiä n-heksaanissa (Alfa Inorganics) pisaroittain sellaisella nopeudella ettei lämpötila milloinkaan nouse yli -65° (15 minuuttia). Sen jälkeen kun on vielä sekoitettu 30 minuuttia -78°:ssa lisätään vedetöntä metanolia siihen saakka kunnes kaasun kehittyminen on päättynyt ja reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan. Reaktioseokseen lisätään 150 ml eetteriä, pestään 50 %:lla natriumkaliumtartraattiliuoksella (2 x 50 ml), suolaliuoksella (1 x 75 ml), kuivataan (Na2SO^) ja väkevöidään, jolloin saadaan 883 mg 2-^5^-hydroksi-2^-(3^-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-4-fenyyli-trans-1-buten-1-yyli)syklopent-1^-yyli^asetaldehydin γ'-hemiasetaalia (5a) kolonni-kromatografiän jälkeen.
G. 5^<-hydroksi-2^-/3^- (tetrahydropyran-2-yylioksi) -4-fenyyli-trans-1-buten-l-yyli^-1^-/1)- (tetratsol-5-yyli) -cis-2-heksen- 1-yyli^-syklopentaani (10a)
Liuokseen, jossa on 4,6 g (9,8 millimoolia) ^4-(tetratsol-5-yyli)-n-butyyli^-trifenyylifosfoniumbromidia kuivassa typpiatmosfää-rissä 20 ml:ssa kuivaa dimetyylisulfoksidia lisätään 9,8 ml (19,6 millimoolia) natriummetyylisulfinyylimetidin 2M liuosta dimetyylisulf oksidissa . Tähän punaiseen ylidir liuokseen lisätään pisaroittain liuos, jossa on 883 ml (2,46 millimoolia) 2-<^Sc^-hydroksi-2^-(3^-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-4-fenyyli-trans-1-buten-1-yyli)syklo-pent-l^-yyli^asetaldehydin ^-hemiasetaalia (5a) 10 ml:ssa kuivaa dimetyylisulfoksidia, 20 minuutin aikana. Sen jälkeen kun on sekoitettu vielä 1 tunti huoneen lämpötilassa kaadetaan reaktioseos jää-veteen, jossa on 150 ml etyyliasetaattia ja 20 ml 1,0N HC1. Hapan liuos uutetaan etyyliasetaatilla (2 x 75 ml) ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään kahdesti vedellä (100 ml), suolaliuoksella (1 x 100 ml), <ι 62289 kuivataan (MgS04> ja haihdutetaan kiinteäksi jäännökseksi. Jäännös puhdistetaan kolonni-kromatografiän avulla käyttäen silikageeliä (Baker "Analyzed" Reagent 60-200 meshiä) ja käyttäen kloroformia ja etyyliasetaattia eluoimisaineena. Sen jälkeen kun korkean R^-arvon omaavat epäpuhtaudet on poistettu saadaan 576 mg 5<^-hydroksi-2^-^3A-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-4-fenyyli-trans-1-buten-1-yyli^-1A~/6-(tetratsol-5-yyli)-cis-2-heksen-1-yyli^-syklopentaania (10a).
Tämän esimerkin tuote (10a) voidaan hydrolysoida vaiheen 1 mukaisesti 2-deskarboksi-2-(tetratsol-5-yyli)-11-deoksi-16-fenyyli-6J-tetra-PGF2j^:ksi (11a).
Tämä tuote (11a) voidaan hydrata esimerkeissä 2 ja 3 kuvatulla tavalla vastaaviksi PGF^- ja PGFg^-analogeiksi· H. 2Λ.-/6- (tetratsol-5-yyli) -cis-2-heksen-1 -yyli^-3p-/3<*- (tetra-hydropyran-2-yylioksi)-4-fenyyli-trans-1-buten-1-yyli^ syklo-pentanoni (12a)
Liuokseen jäähdytettynä -10°:seen typpiatmosfäärissä, jossa on 576 mg (1,24 raillimoolia) yhdistettä 10a 25 ml:ssa reagenssi-puhdasta asetonia, lisätään pisaroittain 0,56 ml (1,48 millimoolia) Jones'in reagenssia. 15 minuutin kuluttua -10°:ssa lisätään 0,4 ml 2-propanolia ja reaktioseoksen annetaan olla vielä 5 minuuttia, jonka jälkeen se yhdistetään 150 ml:n kanssa etyyliasetaattia, pestään vedellä (2 x 50 ml), kuivataan (MgSO^) ja väkevöidään, jolloin saadaan 566 mg haluttua 2^-^6-(tetratsol-5-yyli)-cis-2-heksen-1-yyli/-£>-(->A“ (tetrahydropyran-2-yylioksi) -4-fenyyli-trans-1 -buten-1 -yyli)'-syklopentanonia (12a), jota käytetään puhdistamatta edelleen.
Pelkistämällä tämän esimerkin tuote (12a) esimerkin 2 mukaisella menetelmällä ja sen jälkeen hydrolysoimalla esimerkin 1, vaihe 1, mukaisesti saadaan2-deskarboksi-2-(tetratsol-5-yyli)-11-desoksi-16-fenyyli-öO-tetranor-PGF2|^ ja -PGF^a· I. ^-/6- (tetratsol-5-yyli) -cis-2-heksen-1 -yyliy-3^/3- (3^,-hydroksi- 4-fenyyli-trans-1-buten-1-yyli)syklopentanoni (13a)
Liuosta, jossa 566 mg yhdistettä (12a) 5,6 ml:ssa jääetikan ja veden seosta 65:35, sekoitetaan typpiatmosfäärissä 25°:ssa 18 tuntia ja sen jälkeen haihdutetaan pyrivässä haihduttimessa. Saatu raaka-aine puhdistetaan kolonni-kromatografiän avulla käyttäen silikageeliä (Baker 60-200 meshiä) ja käyttäen kloroformia ja etyyliasetaattia eluoimisaineena. Sen jälkeen kun vähemmän polaariset epäpuhtaudet on eluoitu saadaan talteen öljymäinen 13a, joka painaa 89 mg. IR-spektri (CHCl^) osoittaa voimakasta absorptiota kohdassa 1730 cm1 syklopentanoni-karbonyylille ja keskinkertaista absorptiota kohdassa 973 cm 1 trans-kaksoissidokselle. Ominaiskiertokyky (C 0,89, CHCl^) 42 62289 todettiin kolmella aallonpituudella:/ö<7^5= -20,8° /cm = -73,5°; f A] Us - -239,9°. '
Esimerkki 2 5<jL-hvdroks 1-2 /^-Z^^/rhydroksi-H-fenyylibut-l-vvli^-l^/fi-tetrat-sol-5-yyli)-heks-l-yyli7syklopentaani ja S/^-hvdroksi-?^-^3</rhydroksi-4-fenyylibut-l-yyli7-l<^^6- (tetrat so 1-5-yy li )-heks-l-yyli^syklopentaani:
Liuokseen, jäähdytettynä 0°:seen, jossa on 100 mg 2jL— ^6 — (tetratsol-5-yyli)-heks-l-yyli7-3/9-^3c£rhydroksi-4-f enyylibut-l-yy li,}-syklopentanonia 10 ml:ssa metanolia, lisätään jäähdytetty liuos, jossa on 300 mg natriuniboorihydridiä 35 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitetaan 0-5°:ssa 30 minuuttia ja sen jälkeen lisätään 2 ml vettä. Sen jälkeen kun metanoli on poistettu pyörivässä haihduttimessa peitetään vesipitoinen kerros etyyliasetaatilla ja tehdään happameksi pH-arvoon 3 käyttäen 10 %:sta HC1. Vesipitoinen kerros uutetaan etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivataan (vedetön MgSO^) ja väkevöi-dään. Puhdistettaessa raakatuote kolonni-kromatografiän avulla saadaan haluttu 5otrhydroksi-2/5-^et-hydroksi-U-fenyylibut-l-yyli?-!^-^6-(tetratsol-5-yyli)-heks-l-yyli7syklopentaani ja 5/3 -hydroksi-2/3-£3 cthydroksi-4-fenyylibut-l-yyli7-l,/c-^6- (tetratsoi-5-yyli )-heks-l-yyli7 syklop':ntaani.
* Esimerkki 3~ 2jz-/S- (tetratsol-5-yyli)-heks-l-yylj?-3/^-^3 ^rhydroks i-4 -fenyylibut-l-yylj^-syklopentanoni:
Seosta, jossa on 500 mg 2ok-.(6-(tetratsol-5-yyli )-cis-2-heksen-1-yyl v?-3 fb -^3c/chydroksi-4-fenyyli-trans-l-buten-l-yyl v'-syklopenta-nonia ja 50 mg 10 %:sta palladiumia hiilellä 50 ml:ssa etyyliasetaattia, sekoitetaan 1 atmosfäärissä vetyä 3 tuntia. Seos suodatetaan ja suodos väkevöidään, jolloin puhdistamalla kolonni-3-kromatograa-fisesti saadaan haluttu 2^-^6-(tetratsol-5-yyli)-heks-l-yyli?-3/3-Q dtrhydroksi-ij-fenyylibut-l-yyl^-syklopentanoni.
Esimerkki 4 20fc-^6-(tetratsol-5-yyli)-heks-l-yyli,7-3/3-/l3<ic-hydroksi-4-fe-nyyli-trans-l-buten-l-yyli^syklopentanoni:
Liuosta, jossa on 46 mg 2<4r^>-(tetratsol-5-yyli)-cis-2-heksen-i-yyl^-3/3-^¾ Jchydroksi-4-fenyyli-trans-l-buten-l-yyli?-syklopentano-nia 5 ml:ssa kuivaa eetteriä, käsitellään 448 mg:lla (3,6 millimoolia) 43 62289 dimetyyli-isopropyylikloorisilaania ja 360 mg:ila (3,6 millimoolia) trietyyliamiinia 25°:ssa 48 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään 0°:seen, lisätään metanolia ja saatu liuos pestään vedellä (3 x 2 ml), kuivataan (MgSO^) ja haihdutetaan jäännökseksi (67 mg). Raakajäännös otetaan 6 ml:aan metanolia ja lisätään 30 mg 5 %: Pd/C ja saatu liete hydrataan 4 tunnin aikana -22°:ssa (CCl^/kuivajää). Sen jälkeen kun on suodatettu suporcellin lävitse haihdutettu hydraustuote hydrolysoidaan 2 mlrssa etikkahappo/vettä (3:1) 10 minuutin aikana, laimennetaan vedellä (20 ml) ja uutetaan etyyliasetaatilla (4 x 15 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään vedellä (2 x 10 ml), kuivataan (MgSO^) ja haihdutetaan, jolloin saadaan 2 -/6-(tetratsol-5-yyli)-heks-l-yyl1^-3/^-^3 Jchydroksi-4-fenyyli-trans-l-buten-l-yyli7syklo-pentanoni käsittelyn jälkeen kolonnikrcmatcgrafiän avulla.
Esimerkki 5 5A“asetoksi-2^- (3-okso-4-fenyyli-trans-1 -buten-1 -yyli) - V-y6-(tetratsol-5-yyli)heks-1-yyli^ syklopentaani 2-/2/3 - bent syy lioksimetyy li-Sj^-hydroksisyklopent-l^yyli,/-asetaldehydin ^hemiasetaali (21):
Liuokseen jäähdytettynä -78°:seen typpiatmosfäärissä, jossa on 10,0 g (40,5 millimoolia) tunnettua 2-(2 -bentsyylioksimetyyli-Scirhydroksisyklopent-li^cyyli^etikkahapon ^laktonia 100 ml:ssa to-lueenia, lisätään 5 5,5 ml di-isobutyylialuminiumhydridin 20 %::;ta liuosta heksaanissa (alfa). Liuosta sekoitetaan 40 minuuttia ja sen jälkeen lisätään kylmässä pisaroittain metanolia siihen saakka kunnes kaasun kehittyminen päättyy. Reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja sen jälkeen väkevöidään. Saatu öljy lietetään kuumaan metanoliin, suodatetaan ja suodos väkevöidään. Puhdistettaessa raaka-tuote silikageeli-kroinatografiän avulla käyttäen bentseenin ja etyyliasetaatin seoksia eluoimisaineena saadaan haluttu 2-/2/2>-bentsyyli-oksimetyyli-Sj^-hydroksisyklopent-l^fc-yyli^-asetaldehydin ^hemi-asetaali (21) viskoosisena öljynä, joka painaa 8,91 g (86 % saanto).
B. 5 <irhvdroksi-2/fr-bentsyylioksimetyyli-lc/r/~6- (tetratsol-5-yyli )-cis-2-heksen-l-yyli^syklopentaani (23a):
Liuokseen, jossa on 11,7 g (25,0 millimoolia) ^-(tetratsol- 5-yyli)-butyyli7trifenyylifosfoniumbromidia 25 ml:ssa dimetyyli-sulfoksidia, lisätään pisaroittain 27 ml natriummetyylisulfinyyli-metidin 1,81M liuosta dimetyylisulfoksidissa. Saatuun punaiseen 44 6 2 2 8 9 ylidi-liuokseen lisätään liuos, jossa on 2,48 g (10,0 millimoolia) 2-Ofi -bent syy lioksimetyyli-So/rhydroksisyklopent-l^ryyli^setaldehydin ^•hemiasetaalia (21a) 20 ml:ssa dimetyylisulfoksidia. Sen jälkeen kun on sekoitettu 1,5 tuntia typpiatmosfäärissä huoneen lämpötilassa kaadetaan reaktioseos jääveteen. Emäksinen vesiliuos uutetaan etyyliasetaalin ja eetterin seoksella 2:1 ja sen jälkeen peitetään etyyliasetaatilla, tehdään happameksi pH-arvoon 3 käyttäen 10 %:sta kloorivetyhappoa ja uutetaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt etyyliase-taattiuutteet pestään vedellä, kuivataan (vedetön magnesiumsulfaatti) ja väkevöidään. Raakatuote liuotetaan etyyliasetaattiin ja annetaan kiteytyä. Väkevöitäessä suodos saadaan haluttu S^hydroksi-2/*-bent syy lioksimetyyli-lJLr ^6-( tetratsol-5-yy li)-cis-2-heksen-l-yyli7~ syklopentaani (23a), joka painaa 5,32 g ja jota käytetään puhdistamatta edelleen.
C. 5^-asetoks i-2/> -bentsyylioksimetyyli-l0^-/6-(tetratsol-5-yyli)- cis-2-heksen-l-yylij'syklopentaanl:
Seosta, jossa on 5,32 g (10,0 millimoolia) vaiheen B mukaista raakaa alkoholia, 30,0 ml pyridiiniä ja 4,43 ml (46,8 millimoolia) etikkanappoanhydridiä sekoitetaan typpiatmosfäärissä 50°:ssa 5,5 tuntia. Seos kaadetaan 200 ml:aan kylmää 6N kloorive+yhappoa. Vesipitoinen kerros uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaniset uutteet pestään vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivataan (vedetön magnesiumsulfaatti) ja väkevöidään. Puhdistettaessa raakatuote sili-kageeli-kromatografiän avulla käyttäen ber.tseeninä etyyliasetaatin seoksia eluoimisaineena saadaan haluttu 2^6-(tetratsol-5-yyli)-heks-l-yyli7“3^> -^3 j!rhydroksi-4-fenyyli-trans-l~buten-l-yylii7'syklo-pentanoni, joka painaa 2,78 g (70 % saanto).
D. 5j.-asetoksi-2/?? -hvdroksimetvvli-1 «k/6-(tetratsol-5-vvli)-heks- l-yyl\7 syklopentaani:
Heterogeenista seosta, jossa on 2,38 g (5,97 millimoolia) vaiheen C mukaista kromatografoitua bentsyylieetteriä, 500 mg 10 %:sta palladiumia hiilellä ja 24 ml absoluuttisen etanolin ja jää-etikan seosta 20:1, sekoitetaan huoneenlämpötilassa yhdessä atmosfäärissä vetyä 19 tuntia. Sen jälkeen seos suodatetaan Celite 545 lävitse 45 62289 ja suodos väkevöidään ja tislataan atseotrooppisesti vähennetyssä paineessa tolueenin kanssa, jolloin saadaan haluttu 5<>£.-asetoksi- v»-hydroksimetyyli-ljtr^B" (tetratsol-5-yyli)-heks-i-yyli?syklopentaani, joka painaa 1,74 g (94 % saanto), ja joka uudelleenkiteyttämisen jälkeen etyyliasetaatti/heksaanista sulaa 65,5-66°:ssa.
E· 5 ctrasetoks i-2 /fr-formyyli-1 Jcfö- (tetratsol-5-yyli )-heks-l-yyli7~ syklopentaani (24a):
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 3,88 ml (48,0 millimoolia pyridiiniä 58 ml:ssa metyleenikloridia jäähdytettynä 10-15°:seen typpiatmosfäärissä, lisätään annoksittain 30 minuutin aikana 2,40 g (24,0 millimoolia) kromitrioksidia. Tummanburgundinvärisen liuoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja sen jälkeen jäähdytetään 0°:seen. Kylmään liuokseen lisätään liuos, jossa on 930 mg (3,0 millimoolia) vaiheen D mukaista alkoholia 9,0 ml:ssa metyleenikloridia, jolloin muodostuu tiivis musta saostuma. Suspensiota sekoitetaan kylmässä 45 minuuttia ja sen jälkeen lisätään 8,30 g (60,0 millimoolia) hienoksijauhettua natriumbisulfiittimonohydraattia. Sen jälkeen kun on sekoitettu 10 minuuttia lisätään 7,22 g (6C,0 millimoolia) vedetöntä magnesiumsulfaattia. Sen jälkeen kun on sekoitettu 5 minuuttia suodatetaan tumma suspensio Cel^en lävitse, pestään metyleenikloridilla ja väkevöidään. Puhdistettaessa raakatuote sili-kageelikromatogrefiän avulla käyttäen metyleenikloridia ja etyyliasetaatin seos 1:1 eluoimisaineena saadaan haluttu 2-«£2/£-bentsyylioksi-metyyli-5-hydroksisyklopent-ldk-yyli7-asetaldehydin '^-hemiasetaa-li (21) värittömänä öljynä, joka painaa 633 mg (69,0 % saanto).
F. 5 ejcasetoks i-2 Jb- (3-okso-4-fenyvli-trans-l-buten-l-yy li )-1^- /6-(tetratsoi-5-yyli)-heks-l-yylj7 syklopentaani:
Suspensioon, jossa on 260 mg (6,18 millimoolia) natrium-hydridin 57,0 % dispersiota mineraaliöljyssä 30 ml:ssa tetrahydro-furaania, lisätään 1,58 g (6,18 millimoolia) tunnettua dimetyyli-2-. okso-3-fenyyli-propyylifosfonaattia. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 20 minuuttia typpiatmosfäärissä, jolloin muodostuu keltainen sakka. Tähän suspensioon lisätään liuos, jossa on 6,33 mg (2,06 millimoolia) vaiheen E mukaista aldehydiä 5 ml:ssa tetra- 4« 622 8 9 hydrofuraania. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 50 minuuttia typpiatmosfäärissä, sen jälkeen lisätään jääetikkaa pH-arvoon 5 saakka ja väkevöidään. Saatu seos liuotetaan etyyliasetaattiin; orgaaninen kerros pestään vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivataan (vedetön magnesiumsulfaatti) ja väkevöidään. Puhdistettaessa raakatuote kuivakolonni-kromatografian (silikageeli) avulla saadaan haluttu 50irasetoksi-2/i> -(3-okso-4-fenyyli-trans-l-buten-l-yyl i) - lJl-^6- (tetratsoi-5-yyli)-heks-l-yyli)'syklopentaani värittömänä öljynä, joka painaa 533 mg (51 % saant.o).
Esimerkki 6 5cL-asetoksi-2/£ - (3o(-hydroksi-4-fenyyli-trans-l-buten-l-yyli)- . l<kr (tetrat soi-5-yylj )-heks-l-yyl O syklopentaani :
Liuokseen jäähdytettynä -7 8°:seen, jossa on 849 mg (2,0 ir.il-limoolia) esimerkin 5, vaihe F mukaista enonia 20 mlrssa tetrahydrofu-raania, lisätään 4,0 ml (4,0 millimoolia) litium-tri-etyyliboori-hydridin 1,0M liuosta tetrahydrofuraanissa. Liuosta sekoitetaan -78°:ssa typpiatmosfäärissä 0,5 tuntia ja sen jälkeen lisätään 10 ml %:sta etikkahappoa. Reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja uutetaan etyyliasetaatilla; yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivataan (vedetön magnesiumsulfaatti), väkevöidään ja tislataan atseotroop-pisesti tolueenin kanssa. Puhdistettaessa raakatuote silikageeli-kromatografiän avulla saadaan 5j!rasetoksi-2/£-(3ct-hydroksi-4-fenyyli-trans-l-buten-l-yyli)-1^-^6-(tetratsol-5-yyli)-heks-l-yyli^ syklopentaani ja 5*4-asetoksi-2/5-(3/£-hydroksi-4-fenyyli-trans-l-buten-l-yyli )-lJL-^6- (tetrat s oi-5-yy li )heks-l-yylij? syklopentaani.
5drasetoksi-2^-(3 y^-hydroks i-4-fenyyli-trans-l-buten-l-yyli)-lJs-<6- (tetratsol-5-yyli)heks-l-yyli7syklopentaani voidaan muuttaa esimerkkien 7 ja 8 mukaisilla menetelmillä yhdisteeksi 11-deshydroksi-15-epi-2-deskarboksi-2-(tetratsol-5-yyli)-PGE^ ja -PGF^^.
Esimerkki 7 5 Jchydroks x-7f*) - (3o4-hydroksi-4-fenyvli-trans-l-buten-l-vvli )-lebfb-(tetratsol-5-yyli)-heks-l-yyliy syklopentaani (17a): Liuosta, jossa on 424 mg (1,00 millimoolia) esimerkin 6 mukaista alkoholia, 3,0 ml (3,0 millimoolia) natriumhydroksidin 1,0N vesiliuosta, 3,0 ml tetrahydrofuraania ja 3,0 ml absoluuttista me- 47 62289 tanolia, sekoitetaan typpiatmosfäärissä huoneen lämpötilassa 2,5 tuntia. Sen jälkeen liuos tehdään happameksi lisäämällä 3,0 ml 1,0N kloorivetyhappoa ja uutetaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivataan (vedetön magnesiumsulfaatti) ja väkevöidään. Puhdistettaessa raakatUQte silikageelikromatografiän avulla saadaan haluttu 5 Jchydroks i-2/5 - ( 3«4-hydroksi-4-f enyyli-trans-l-but en-l-yyli ) -ljc^6-(tetratsol-S-yyli)-heks-l-yyl^syklopentaani (17a).
Esimerkki 8 1 ¢(.-/6- (tetratsol-5-yyli) -heks-1 -yylQ-2-3- (3fc4-hydroksi-4-fenyyli-trans-1-buten-1-yyli)-syklopentanoni A. 5 cL~ asetoksi-2/ft - (3<Jc (tetrahydropyran-2-yyl joksi )-H-fenyyli-trans-1-but en-l-yyli )-l<lr <(6- (tetrat soi-5-yy li ) -heks-l-yyli/-syklopentaani:
Liuosta, jossa on 250 mg esimerkin 6 mukaista alkoholia, 0,250 ml dihydropyraania, 2,5 ml metyleenikloridia ja 2,5 mg p-to-lueenisulfonihappo-monohydraattia, sekoitetaan huoneenlämpötilassa typpiatmosfäärissä 15 minuuttia. Sen jälkeen reaktioseos laimennetaan eetterillä, pestään vedellä, kuivataan (vedetön magnesiumsulfaatti) ja väkevöidään, jolloin saadaan haluttu 5 Jc-asetoks i-2/3-(3 Jr (tetrahydropyran-2-yylioksi)-4-fenyyli-trans-1-buten-l-yyli)-iJc^- (tetrat soi-5-yyli)-heks-l-yyl4?syklopentaani.
B. 5olrhydroks i-1/2? - (3olr (tetrahydropvran-2-yylioksi) -4-fenyyli-trans-l-but en-l-yyli )-lJj-^6- (te erät s oi-5-yyli )-heks-1-yyliy-syklopentaani:
Homogeenista liuosta, jossa on 221 mg (0,435 millimoolia) esimerkin .8 mukaista raakaa THP-eetteriä, 1,30 ml (1,30 millimoolia) natriumhydroksidin 1,0N vesiliuosta, 1,3 ml metanolia ja 1,3 ml tetrahydrofuraania, sekoitetaan huoneen lämpötilassa yli yön. Sen jälkeen reaktioseokseen lisätään 1,30 ml (1,30 millimoolia) kloori-vetyhapon 1,0N vesiliuosta ja laimennetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivataan (vedetön magnesiumsulfaatti) ja väkevöidään. Puhdistettaessa raakatuote silikageelikromatografiän avulla saadaan haluttu So(rhydroksi-2y£ - (3<Jr (t-etrahydropyran-2-yylioksi) -4-fenyyli-trans-l-buten-l-yyli)-lcfe*^*6- (tetratsol-5-yyli)-heks-l-yyli^-syklo-pentaani.
48 6 2 2 8 9 C. 'U-/'5- (tetratsol-5-yyli) -heks-1 -yyli^-2/^- (3,/- (tetrahydro-pyran-2-yylioksi)-4-fenyyli-1-buten-1-yyli)syklopentanoni
Liuokseen jäähdytettynä -23°:seen typpiatmosfäärissä, jossa liuoksessa on 178 mg (0,371 millimoolia) vaiheen B mukaista alkoholia 4,0 ml:ssa asetonia, lisätään pisaroittain 0,163 ml (0,408 millimoolia) Jones’in reagenssia. Reaktioseosta sekoitetaan kylmässä 15 minuuttia ja sen jälkeen lisätään 0,163 ml isopropyylialkoholia. Reaktioseosta sekoitetaan kylmässä 5 minuuttia ja sen jälkeen laimennetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen liuos pestään vedellä, kuivataan (vedetön magnesiumsulfaatti) ja väkevöidään, jolloin saadaan haluttu 1</-^6- (tetratsol-5-yyli) -hek-1 -yyli^-2y$- (3<A- (tetrahydro-pyran-2-yylioksi)-4-fenyyli-1-buten-1-yyli)syklopentanoni, jota käytetään edelleen puhdistamatta.
D. 1</-/6- (tetratsol-5-yyli) heks-1 -yyli^-2/3- (3^-hydroksi-trans- 4-fenyyli-1-buten-1-yyli)syklopentanoni
Homogeenista liuosta, jossa on 0,190 g vaiheen C mukaista raakaa THP-eetteriä 2,0 ml:ssa jääetikan ja veden seosta 65:35, sekoitetaan typpiatmosfäärissä huoneen lämpötilassa 12 tuntia ja väkevöidään ja tislataan atseotrooppisesti tolueenin kanssa. Puhdistettaessa raakatuote silikageeli-kromatografiän avulla saadaan haluttu 1^,-/^6- (tetratsol-5-yyli) -heks-1 -yyli)-^4- (3</-hydroksi-trans- 4-fenyyli-1-buten-1-yyli)syklopentanoni.
Esimerkki 9 2(^-/6-tetratsol-5-yyli) -cis-2-heksen-1 -yyli^-3^- (3-okso-4-(m-tolyyli)-trans-1-buten-1-yyli)syklopentanoni
Liuoksen jäähdytettynä -10°:seen typpiatomosfäärissä, jossa liuoksessa on 394 mg (1 millimooli) 2c^-/6-tetratsol-5-yyli)-cis-2- 49 62289 heksen-l-yyli^-3/3-(3/^-hydroksi-4-(m-tolyyli)-trans-l-buten-l-yyli)-syklopentanonia 20 ml:ssa reagenssipuhdasta asetonia, lisätään pisa-roittain 0,52 ml (1,1 millimoolia) Jonesin reagenssia. Sen jälkeen kun on pidetty 3 minuuttia -10°:ssa lisätään 0,3 ml 2-propanolia ja reaktioseos yhdistetään 150 ml:n kanssa etyyliasetaattia, pestään vedellä (2 x 50 ml), kuivataan (MGSO^) ja väkevöidään, jolloin saadaan M-00 mg raakatuotetta , joka puhdistetaan kolonni-kromatograf iän avulla, jolloin saadaan 300 mg 2otc^6-(tetratsol-5-yyli)-cis-2-heksen- 1- yyli7"3 (S-okso-^-(m-tolyy)i)-trans-1-buten-l-yyli)syklopentanonia.
Esimerkki 10 A> 5<jc-asetoksi-2/2?-/3^ (tetrahydropyran-2-yylioksi)-U - (m-tolyyli)- trans-1-buten-l-yy 1 ϊ)ΐ<£τ fc~ (tetratsol-5-yyli )-cis-2-heksen-1-yylQsyklopentanoni:
Liuosta, jossa on 300 mg (0,62 millimoolia) 5 5^rhydroksi-2y^-ζζ Jc (tetrahydropyran-2-yylioksi )-4- (m-tolyyli ) -trans -1-but en-l-yy 1¾)1-löir(^“ (tetratsoi-5-yyli)-cis-2-heksen-l-yy1^7-syklopentaania 1,9 ml:ssa pyridiiniä, joka sisältää 0,28 ml etikkahappoanhgdridiä, sekoitetaan 50°:ssa kuivassa typpiatmosfäärissä 5 tuntia. Reaktioseos kaadetaan sitten 10 ml:aan jääkylmää 6N kloorivetyhappoa. Vesipitoinen kerros uutetaan EtOAcrlla (4 x 10 ml) ja yhdistetyt uutteet pestään suolaliuoksella, kuivataan käyttäen Na2S01+:ää ja väkevöidään, jolloin saadaan 306 mg haluttua asetoksi-2y^-/3o£- (tetrahydropy ran-2-yy Iloksi)-4- (m-tolyyli)-trans- 1-buten-l-yy 14?} c/r ^6- (tetratsol-5-yyli) -cis- 2- heksen-l-yyli7syklopentanonia.
B. 5 Oraset oksi-2 fb -rt ofc.hvdroksi-4-(m-tolvvli)-trans-l-buten-l- vyli7-ltjtr/6-(tetratsol-5-yyli)-cis-2-heksen-l-yyli7 syklopen- taani:
Liuosta, jossa on 306 mg 5^asetoksi-2/3-^3o£· (tetrahydropyran- 2-yylioksi)-4-(m-tolyyli)-trans-1-buten-l-yyli/syklopentaania 5 ml:ssa jääetikan ja veden seosta 65:35 , sekoitetaan typpiatmosfäärissä 25°:ssa 18 tuntia ja sen jälkeen väkevöidään pyörivässä haihduttumissa. Saatu raakaöljy puhdistetaan kolonnikromatografiän avulla käyttäen silika-geeliä (Baker 60-200 meshiä) ja käyttäen metyleenikloridia ja etyyliasetaattia eluoimisaineena. Sen jälkeen kun vähemmän polaariset epäpuhtaudet on eluoitu saadaan 85 mg haluttua 5tAs-asetoksi-2/3>-/3 Jc-hydroks i-<+- (m-tolyyli)- trans- 1-but en-l-yy li,7-l Jcfö- (tetrat soi- 5-yyli)-cis-2-heksen-l-yyli7syklopentaania. Ir-spektri (CHC1_) osoit-taa voimakkaita absorptioita kohdassa 1720 cm nsterikarbonyylille ja leveätä absorptiota kohdassa 3550 cm”^ hydroksyylille.
50 6 2 2 8 9
Esimerkki 11 5c^c,asetoksi-2y2>-^-okso-Lt- (m-tolyyli) -trans-l-buten-l-yyli^-W>-/*6 - (tetratsol-5-yyli)- cis-2-heksen-l-yylpsyklopentaani : Liuokseen jäähdytettynä -10°:seen typpiatmosfäärissä, jossa liuoksessa on 85 mg (0,2 millimoolia) 5j^asetcksi-2yG>-£3oichydroksi- 4-(m-tolyyli)-trans-l-buten-l-yyli^-l^ £6-(tetratsol-5-yyli)-cis-2-heksen-l-yyli7syklopentaania 2,5 ml:ssa reagenssipuhdasta asetonia, lisätään pisaroittain 73 1 Jonesin reagenssia. Sen jälkeen kun on pidetty 3 minuuttia -10°:ssa lisätään 1 pisara 2-propanolia ja reak-tioseokseen lisätään 50 ml etyyliasetaattia, pestään vedellä (2 x 25 ml), kuivataan (Na2S01+) ja väkevöidään, jolloin saadaan 80 mg haluttua 5„fc:asetoksi-2y3-£3-okso-4-(m-tolyyli)-trans-l-buten-l-yyli?-ljsr^6“ (tetratsol-5-yyli )-cis-2-heksen-l-yyli^syklopentaania. Ir- spektri (CHC1,) osoittaa voimakasta absorptiota kohdassa 1710 cm ^ ύ . . .-1 esterikarbonyylille ja absorptiota kohdissa 1675, 1650 ja 1605 cm enonikarbonyylille.
Es imerkki 1 2 5c^rhydroksi-2/?> -/^-okso-U- (m-tolyyli ) -trans-l-buten-l-yyl4^-1^-/6-(tetratsol-5-yyli)-cis-2-heksen l-yyli7syklopentaani Liuosta, jossa on 80 mg (0,18 millimoolia) 5öU-asetoksi -ψ-ρ-okso-4-(m-tolyyli)-trans-l-buten-l-yyl:p-l -£S-(tetratsol-5-yyli)-cis-2-heksen-l-yylp'-syKiopentaania 2 ml:ssa tetrahydrofuraania, joka sisältää 0,6 ml natriumhydroksyylin 1,0N vesiliuosta ja 1,5 ml meta-nolia, sekoitetaan 8 tuntia kuivassa typpiatmosfäärissä. Reaktioseos väkevöidään pyörivässä haihduttimessa ja puhdistetaan kolonni-kroma-tografian avulla käyttäen silikageeliä ja eluoiden metyleeniklori-dilla ja etyyliasetaatilla. Sen jälkeen kun vähemmän polaariset epäpuhtaudet on eluoitu saadaan 18 mg 5ekhydroksi-2/^-£3-okso-U-(m-tolyy li )- trans -l-buten-l-yyli^-loir^ö- (tetrat soi-5-yyli)-ci s-2-heksen- l-yyli7syklopentaania. Ir-spektri (CHC1-) osoittaa voimakasta absorp- -1 6 tiota kohdissa 1700 ja 1600 cm enonille ja leveätä absorptiota kohdassa 3550 cm ^ hydroksyylille.
Esimerkki 13 2A-/β- (tetratsol-5-yyli) -cis-2-heksen-1-yyliy-^-/3-okso- 4-(m-tolyyli)-but-Ί-yyli^-syklopentanoni A. 2-^5Jbhydroks1-2^5-(3-(1,3-dioksolääni)-u-(m-tolyyli )but-l- yyli ) -syklopent- ldtryyl i^et i kkahapon γ^-laktoni :
Liuosta, jossa on 2,83 g (9,9 millimoolia) 2-^5«/rhydroksi-2yb- ( 3-okso-U - (m-tolyyli)-but-l-yyli )syklopent-lc)*-yy li^T"et ikkahapon ^laktonia, 6,2 g (100 millimoolia) etyleeniglykolia ja 100 mg p-to- 51 6 22 8 9 lueenisulfonihappoa 30 ml:ssa bentseeniä, kuumennetaan palauujäähdyt-täen atseotrooppisesti samalla poistaen vettä (Dean-Stark-vedeneroi-tin). Reaktioseos jäähdytetään, pestään kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla, kuivataan käyttäen Na2S0^ ja haihdutetaan, jolloin saadaan 3,2 g haluttua 2-/5Xhydroksi-2/3-(3-(1,3-dioksolaani)-4-(m-tolyyli)-but-l-yyli)-syklopent-lc^tyyli7etikkahapon ^laktonia öljynä. Ir-spektri (CHCl^) osoittaa voimakasia absorptiota kohdassa 1765 cm ^.
B. 2-/5 Jchydroksi-2^ -(3-(1,3-dioksolaani)-4-(m-tolyyli)-but-1-yyli )syklopent-l<j<;vvli7asetaldehydin Trhemiasetaali:
Liuos, jossa on 3,2 g (9,7 millimoolia) 2-^5</-rhydroksi-2y2>- (3- (1,3-dioksolaani)-4- (m-tolyyli)but-l-yyli)syklopent-lc/cyyli/-etikkahapon ^laktonia 150 ml:ssa kuivaa tolueenia, jäähdytetään -78°:seen kuivassa typpiatmosfäärissä. Tähän jäähdytettyyn liuokseen lisätään 13,34 ml di-isobutyylialuminiumhydridin 20 %:sta liuosta n-heksaanissa (alfa Ionorganics) pisaroittaan sellaisella nopeudella että lämpötila ei nouse yli -65° (15 minuuttia). Sen jälkeen kun on vielä pidetty 30 minuuttia -78°:ssa kaadetaan reaktioseos eetteriin, pestään kyllästetyllä natriumkaliumtartraatilla, kuivataan käyttäen MgSO^ ja haihdutetaan, jolloin saadaan 3,0 g haluttua 2-/5 Jrhycroksi-ip>-(3-(1,3-dioksolaani)-4-(m-tolyyli)-but-1-yyli)syklopent-loUyyli^-asetaldehydia kolonni-kromatografiän käsittelyn jälkeen.
C. 5jc-hydroksi-2/^ -/3-(1,3-dioksolaani )-4- (m-tolvyli )but-l-yylj|/- 1 (tecratsol-5-yyli)-cis-2-heksen-l-yyii7syklopentaani :
Liuokseen, jossa on 16,81 g (36 millimoolia) (4-(tetratsol- 5-yyli)-n-butyl)trifenyylifosfoniumbromidia kuivassa typpiatmosfäärissä 100 ml:ssa kuivaa dimetyylisulfoksidia, lisätään 32,6 ml (68 millimoolia) natriummetyylisulfinyylimetidin 2M liuosta dimetyylisulf oksidissa. Tähän punaiseen ylidi-liuokseen lisätään pisaroittaan liuos, jossa on 3,0 g (9 millimoolia) 2 - (% o4hydroks i-Ίβτ (3- (1,3-dioksolaani) -4- (m-tolyyli )but-l-yyli )syklopent-loZryyli^asetaldehydin ^hemiasetaalia 10 ml:ssa kuivaa dimetyylisulfoksid ia. Sen jälkeen kun on sekoitettu 1 tuntia huoneen lämpötilassa kaadetaan reaktio-seos jääveteen ja etyyliasetaattiin. Tämä seos tehdään happameksi (IN HC1) samalla voimakkaasti sekoittaen. Hapan liuos uutetaan etyyli- 52 6 2 2 8 9 asetaatilla ja yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet haihdutetaan kiinteäksi jäännökseksi. Jäännös puhdistetaan kolonni-kromatografiän avulla käyttäen silikageeliä (Baker "Analyzed" Reagent 60-200 meshiä) ja eluoimisaineena bentseeniä ja etyyliasetaattia. Sen jälkeen kun on poistettu korkeammat R^-arvot omaavat epäpuhtaudet saadaan 450 mg 5cthydroks i-2/^-^3-( 1,3-dioksolaani)-4-(m-tolyyli)but-l-yyli7]o£-£6-(tetratsol-5-yyli)-cis-2-heksen-l-yyli7 syklopentaania.
D. 2 <^c^6 - (tetratsol-5-yyli )-cis-2-heksen-l-yyli^-3^-/3-(1,3- dioksolaani)-4-(m-tolyyli)but-l-yyli7syklopentanoni:
Liuos jäähdytettynä -10°:seen typpiatmosfäärissä, jossa liuoksessa on *+20 mg (0,95 millimoolia) 5<^=-hydroks dioksolaani)-4-(m-tolyyli)but-l-yyldp'-lot^6-(tetratsol-5-yyli)-cis- 2-heksen-l-yyl.iT'syklopentaania, lisätään pisaroittain 0,4 ml (1,0 millimoolia) Jonesin reagenssia. Sen jälkeen kun on pidetty 15 minuuttia -10°:ssa lisätään 1 pisara 2-propanolia ja reaktioseos laimennetaan eetterillä, pestään vedellä, kuivataan (MgSO^) ja väkevöidään, jolloin saadaan 400 ml otsikoitua tuotetta, jota käytetään puhdistamatta .
E 2^-^6- (tetratscl-5-yyli )-ois-2-heksen-l-yylQr-3 /£-/3-okso- 4-(m-tolyyli)but-l-yyli7 syklopentanoni:
Liuosta, jossa on 400 mg 2jb£6-(te':ratsol-5-yyii)-cis-2-heksen-l-yyli7-3/^-{3-(l,3 -dioks olaani)-4- (m-tolyyli) but-1-yyl i]7syklopenta-nonia 5 ml:ssa jääetikan ja veden seosta 65 :35 , sekoitetaan typpiatmosfäärissä 25°:ssa 18 tuntia ja väkevöidään senjälkeen pyörivässä haihduttimessa. Saatu raakaöljy puhdistetaan kolonni-kromatografiän avulla käyttäen silikageeliä (Mallincrodt CC-7) ja eluoimisaineina mety-leenikloridia ja eetteriä. Sen jälkeen kun vähemmän polaariset epäpuhtaudet on eluoitu saadaan öljymäinen tuote, joka painaa 100 mg. Ir-spektri osoittaa voimakasta absorptiota kohdassa 1730 cm ^ ja 1700 cm ^ karbonyyleille.
Esimerkki 14 2cX-i(^-(tetratsol-5-yyli)-cis-2-heksen-l-yyli7-3^-^3/-hydroksi-4-fenyyli-trans-1-buten-1-yyl^syklopentanoni:
Seosta, jossa on 494 mg (1,0 millimoolia) 2cJ=/o-(tetratsol- 5-yyli )-cis-2-heksen-l-yyli/sp-feo((dimetyyli-tert. -butyylisilyyli-oksi)-4-fenyyli-trans-l-buten-l-yyli/syklopentar.onia ia 522 mg 2,0 mil- 6 2 2 8 9 53 limoonia) tetra-n-butyyliamxnoniumfluoridia 5 ml:ssa tetrahydrofu-raania, sekoitetaan 0°:ssa 5 minuuttia ja sitten 25°:ssa 30 minuuttia. Seos laimennetaan vedellä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivataan (vedetön MgSO.) ja väkevöidään, jolloin saadaan kromato-graafisen puhdistamisen jälkeen 2c^-^6-(tetratsol-5-yyli)-cis-2-heksen-1-yyli7-3^3/3^-hydroksi-4-fenyyli-trans-1-buten-1-yyli^syklo-pentanoni.
Esimerkki 15 5^~hydroks1-2^-/3^-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-4-fenyyli-trans-1 -buten-1 -yyli7~1g(~/6~ (tetratso 1-5-yyli) heks — 1 -yyli^-syklopentaanl
Esimerkin 1 G. mukaisen tuotteen (250 mg) liuosta ja 25 mg 5 %:sta palladiumia hiilellä 2,5 ml:ssa metanolia jäähdytettynä -20°:seen sekoitetaan yhdessä atmosfäärissä vetyä 3 tuntia. Seos suodatetaan ja suodos väkevöidään, jolloin saadaan raaka 5^,-hydrok-si-2/C>-/3^·" (tetrahydropyran-2-yylioksi) -4-fenyyli-trans-1 -buten-1 -yyli^-1^-/6-(tetratsol-5-yyli)heks-1-yyli^syklopentaani, jota käytetään puhdistamatta.
Tämän esimerkin tuote voidaan hydrolysoida esimerkissä 10 kuvatulla tavalla, jolloin kromatogaafisen puhdistamisen jälkeen saadaan 2-deskarboksi-2-(tetratsol-5-yyli)-16-fenyyli-11-desoksi-Ä/-tetranor-PGF^. Tämän esimerkin tuote voidaan myös muuttaa 2-deskarboksi-2-(tetratsol-5-yyli)-16-fenyyli-11-desoksi-^D-tetranor-PGE2:ksi esimerkin 1, vaiheet H. ja I. mukaisilla menetelmillä.
Esimerkin 1 mukaisesti voidaan valmistaa myös seuraavat yhdisteet: 54 6 2 2 8 9 oooooooooc ιτμλοοοο c— t— t— — c— r^>- Γ'-'Ό c·— c—tc-C"- ^c^onoac-nonon enenen OMncncncncn *\ ‘ ooooooooykococoo
-=}· -=.· -rr Af -=t -=J- -'-f -7' -Γ4 rf "C
— r-— r— c— — c— t— c—~_, c— r— C— C— C— C^—
Hi—I HHHHHH HHHHr-iH
H
6 o δ OOOOOOOOoo oooooo φ in m m in m in in mSo rK m m m m m in K tn m in m in m m m <-> [n iri in m in in in n cnrf~. commcoo'lon^jy-j-cocorn cocoro I 9 a «·.» ^ \ / *
t j N QPPPPPPPPPPPPPPP
JS / 3 * /K~\W *
£ \ A i: COORPÖPÖÖOOOQRRO
•° sl /&« ^ \\ o»oo
£ '}$ty P5 KKKKXKX XÄ s: w . 'S
#r-1 € O
>2 O r-\ 1 Ό tf) * » g c ς tC te id K tri tx tri fCS rc Γτΐ tC W tri W K <y
o o o o o o o oo o OOOOOO
<u ς ύ ΰ >> >> c c O oo
CO
in ·*> o W Ό Ο ·Η Ό tn ., ·Η (Λ *Η «r-i <j) ·η 'Τ) ^ _J . en o
. & δ S3 o S
•rH ·Η CC >i >> (Λ (D
HH <U<U ·Η -H >4 S XX
>>>. -H -H rHrHCC "S I
>>S +J -M >. >,,<0 ,0) to CC II O—( 0-4 | <1> <D ·Η -H CM CM ·Η ·Η C C ·Η ·ιΗ c/3 φ lM II * i—I Ή I I -—! i—I CU CU p—I ι-l ·γ-| i-I -i-i >, 5-,·Η ·γΗ > >'Ih Uh Λ >. O +-> H h > >irH i—1 Si >^cH "C ^ !>i >, >, C C >, >1 4-1 4_> e C 4-> +J T-ι ·γΗ ·η ·Η cc
P*> Φ Q> !>> O Ο-j Q O C C rH f—l >—! i—I O O
U +J 4-i o-ι U-t e C
^ g g !α Λ «M <£ f II QQ
k O 0 ui lo Q, h Cl (X& & 55 -5 22 8 9
Esimerkki 16
Liuokseen jäähdytettynä -78°:seen kuivassa typpiatmosfääris-sä, jossa liuoksessa on 1,68 g (4,40 millimoolia) 2-deskarboksi-2-(tetratsol-5-yyli)-9,15-diketo-16-fenyyli-^tetranor-prostanoiini-happoa 25 mlrssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään pisaroittain 7,04 ml (3,52 millimoolia) magnesiummetoksidin 0,5M liuosta metano-lissa· Sekoittamisen jälkeen -78°:ssa 5 minuuttia reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan. Haihtuvat aineet poistetaan pyörivässä haihduttimessa ja saatu öljy sekoitetaan eetterin kanssa, jolloin saadaan valkoinen aine. Se pestään hyvin eetterillä ja kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan 1,60 g magnesiumsuolaa.
E ja F sarjojen prostaglandiini-analogien muita magnesium-suoloja valmistetaan edellä esitetyn menetelmän mukaan.
56 6 2 2 8 9
Esimerkin 16 mukaan valmistetut suolat: JL v f
N . W Z At R
nat-stereokemia 0 yksinkertai- yksinkertainen fenyyli H
nen sidos sidos
raseeminen 0 yksinkertai- yksinkertainen fenyyli H
nen sidos sidos
ent-stereokemia Q yksinkertai- yksinkertainen fenyyli H
nen sidos sidos
0 kaksoissidos kaksoissidos m-tolyyli H
Q kaksoissidos yksinkertainen m-tolyyli H
sidos
0 yksinkertai- yksinkertainen m-tolyyli H
nen sidos sidos
0 yksinkertai- yksinkertainen p-tclyyli H
nen sidos sidos
H, yksinkertai- yksinkertainen fenyyli H
oirOK nen sidos sidos H, <A-0H kaksoissidos kaksoissidos fenyyli Me H, «fc-OH yksinkertai- yksinkertainen fenyyli Me sidos sidos
. kaksoissidos kaksoissidos p-bifenyyli H
Kaikkien suolojen sulamispiste on suurempi kuin 250°C (hajoavat).
Claims (4)
- 57 6 2 2 89
- 1. Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisen 2-deskarboksi-2-(tetratsol-5-yyli)-1l-desoksi-Λ)-pentanorprostaglandiinin, jolla on kaava M f Q jossa Ar on<K- tai β-tienyyli; 5-fenyyli-oC- tai -β -tienyyli? 5-alempi-alkyyli-c^ - tai -β -tienyyli;^- tai^S -naftyyli? fenyyli tai monosubstituoitu fenyyli, jossa substituenttina on bromi, kloori, fluori, trifluorimetyyli, fenyyli, alempi alkyyli tai alempi alkoksi; R on vety tai metyyli; W on yksinkertainen sidos tai cis-kaksois-sidos; Z on yksinkertainen sidos tai trans-kaksoissidos; M on okso .H H ^OH 0, ' tai -ζ ; ja Q on okso, < tai ^ , 'OH '’ H ''/OOCCH3 '/[OH ''/H ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 15-suojattu prostaglandiini, jolla on kaava H N 1 JL, —n \_/ Z j -N ÖR1 jossa M, W, Z, R ja Ar merkitsevät samaa kuin edellä ja R1 on 2-tetrahydropyranyyli tai dimetyyli-tert -butyylisilyyli, hydrolysoidaan sopivalla happamella aineella kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa Q on ^___tai » ja ''-OH \h S3 62289 kun hydrolyysituotteessa M on okso, se mahdollisesti pelkistetään kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa M on „-'*** tai ^ - OH ^ OH h ' tai hydrolyysituote hapetetaan Jones-reagenssilla kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi', jossa 0 on okso, jolloin M on suojattu hapettumisen aikana sellaisten lopputuotteiden saamiseksi, joissa M on OH-ryhmä, ja mahdollisesti valmistetaan farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan magnesiumsuola. 59 6228 9 Pa,teivtkrav:
- 1. Förfarande för framställning av ett farmaceutiskt aktivt 2-deskarboxi-2-(tetrazol-5-yl)-11-desoxi-W-pentanorprostaglandin H med forme In j \ f N-N ... I Q väri Ar är σζ - eller/-3-tienyl; 5-fenyl-<=s- eller -/3-tienyl? 5-lägre alkyl-cs^- eller -/^-tienyl; c^-eller ^-naf tyl; fenyl eller mono-substituerad fenyl, varvid nämnda substituent är brom, klor, fluor, trifluormetyl, fenyl, lägre alkyl eller lägre alkoxi; R är väte eller metyl; W är en enkelbindning eller cisdubbelbindning; Z är en enkelbindning eller en trans-dubbelbindning; M är oxo, ^OH >OH , <7 eller < ; och Q är oxo, £ eller < OH H //l OOCCH^ *'> OH * H och farmaceutiskt godtagbara salter därav, kännetecknat därav, att ett 15-blockerat prostaglandin med formeln H M -1 Ar °R, väri M, W, Z, R och Ar har den angivna betydelsen och R1 är 2-tetra-hydropyranyl eller dimetyl-tert-butylsilyl, hydrolyseras med ett lämpligt surt medel tili bildning av en förening med formeln I, väri Q betecknar / eller , och när i hydrolys- *>"0B %H
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI803527A FI803527L (fi) | 1974-12-11 | 1980-11-11 | Som mellanprodukt anvaendbart substituerat pentan foer framstaellning av 2-deskarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11-desoxy-w -pentanorprostaglandiner |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US53167574 | 1974-12-11 | ||
US05/531,675 US3932389A (en) | 1974-12-11 | 1974-12-11 | 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11-desoxy-15-substituted-.omega.-pentanorprostaglandins |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI753474A FI753474A (fi) | 1976-06-12 |
FI62289B true FI62289B (fi) | 1982-08-31 |
FI62289C FI62289C (fi) | 1982-12-10 |
Family
ID=24118587
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI753474A FI62289C (fi) | 1974-12-11 | 1975-12-10 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 2-deskarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11-desoxy-omega-pentanorprostaglandiner |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3932389A (fi) |
JP (2) | JPS5186465A (fi) |
AR (1) | AR222623A1 (fi) |
BE (1) | BE836563A (fi) |
CA (1) | CA1059122A (fi) |
CH (2) | CH614434A5 (fi) |
CS (3) | CS191995B2 (fi) |
DD (2) | DD129644A5 (fi) |
DK (1) | DK560075A (fi) |
ES (1) | ES443422A1 (fi) |
FI (1) | FI62289C (fi) |
FR (1) | FR2293927A1 (fi) |
GB (2) | GB1515414A (fi) |
GR (1) | GR58521B (fi) |
HU (1) | HU175278B (fi) |
IE (1) | IE42937B1 (fi) |
IL (1) | IL48637A (fi) |
LU (1) | LU73996A1 (fi) |
NL (1) | NL163509C (fi) |
NO (1) | NO145381C (fi) |
NZ (1) | NZ179503A (fi) |
SE (2) | SE415759B (fi) |
YU (1) | YU313775A (fi) |
ZA (1) | ZA757754B (fi) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4102894A (en) * | 1975-11-19 | 1978-07-25 | Pfizer Inc. | 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandins |
US4035360A (en) * | 1974-12-11 | 1977-07-12 | Pfizer Inc. | Magnesium salts of 2-descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11-desoxy-15-substituted-omega-pentanoprostaglandins |
US3984400A (en) * | 1975-10-21 | 1976-10-05 | Pfizer Inc. | 11-Desoxy-16-aryl-ω-tetranorprostaglandins |
JPS5295670A (en) * | 1976-02-04 | 1977-08-11 | Pfizer | 22decarboxyy225 tetrazoll55yl**11deoxyy omegaapentanolprostaglandine |
US4342868A (en) * | 1977-06-13 | 1982-08-03 | Pfizer Inc. | 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-16,16-dimethyl-17-(2-furyl)-ω-trisnorprostaglandin E2 |
US4404372A (en) * | 1977-06-13 | 1983-09-13 | Pfizer Inc. | 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandin derivatives |
US4097601A (en) * | 1977-08-26 | 1978-06-27 | Pfizer Inc. | Bone deposition by 2-descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11-dexosy-16-aryl prostaglandins |
JPS54119465A (en) * | 1979-02-02 | 1979-09-17 | Pfizer | Intermediate for manufacturing 22decarboxyy 22*tetrasoll55yl**111deoxyyomegaapentanol prostaglandin |
JPS54119464A (en) * | 1979-02-02 | 1979-09-17 | Pfizer | Intermediate for manufacturing 22decarboxyy 22*tetrasoll55yl**111deoxyyomegaapentanol prostaglandin |
US4336393A (en) * | 1979-04-02 | 1982-06-22 | The Upjohn Company | 2-Decarboxy-2-tetrazolyl-13,14-dihydro-PG1 compounds |
US4336371A (en) * | 1979-04-02 | 1982-06-22 | The Upjohn Company | 2-Decarboxy-2-tetrazolyl-13,14-dihydro-PG2 compounds |
US4336372A (en) * | 1979-04-02 | 1982-06-22 | The Upjohn Company | 2-Decarboxy-2-tetrazolyl-PG2 compounds |
US4336392A (en) * | 1979-04-02 | 1982-06-22 | The Upjohn Company | 2-Decarboxy-2-tetrazolyl-PG1 compounds |
JPS5991116U (ja) * | 1982-12-09 | 1984-06-20 | 名倉 啓介 | バツクル |
HN1996000101A (es) | 1996-02-28 | 1997-06-26 | Inc Pfizer | Terapia combinada para la osteoporosis |
US5703108A (en) * | 1996-02-28 | 1997-12-30 | Pfizer Inc. | Bone deposition by certain prostaglandin agonists |
AU7349298A (en) | 1997-06-23 | 1999-01-04 | Pfizer Inc. | Prostaglandin agonists |
US20010056060A1 (en) * | 2000-02-07 | 2001-12-27 | Cameron Kimberly O. | Treatment of osteoporsis with EP2/EP4 receptor selective agonists |
US20020161026A1 (en) * | 2000-11-07 | 2002-10-31 | Paralkar Vishwas M. | Combination therapies for the stimulation of bone growth |
CA2458230A1 (en) * | 2001-08-23 | 2003-03-06 | Sucampo Ag | Method and composition for treatment of ocular hypertension and glaucoma |
EP1490055A1 (en) * | 2002-03-18 | 2004-12-29 | Pfizer Products Inc. | Use of selective ep4 receptor agonists for the treatment of liver failure, loss of patency of the ductus arteriosus, glaucoma or ocular hypertension |
US20030220377A1 (en) * | 2002-05-08 | 2003-11-27 | Richard Chesworth | Indole compounds and their use as estrogen agonists/antagonists |
US20040002524A1 (en) * | 2002-06-24 | 2004-01-01 | Richard Chesworth | Benzimidazole compounds and their use as estrogen agonists/antagonists |
US20050203086A1 (en) * | 2004-03-04 | 2005-09-15 | Pfizer Inc. | Methods of treatment using an EP2 selective receptor agonist |
US9284274B2 (en) | 2005-12-07 | 2016-03-15 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Chemical derivatives of jasmonate, pharmaceutical compositions and methods of use thereof |
BRPI0619492A2 (pt) * | 2005-12-07 | 2011-10-04 | Univ Ramot | derivados quìmicos de jasmonato, composições famacêuticas e métodos de uso dos mesmos |
US9284252B2 (en) | 2009-06-09 | 2016-03-15 | Sepal Pharma Ltd. | Use of jasmonate ester derivatives for treating benign hyperproliferative skin disorders |
AU2019223014B2 (en) | 2018-02-21 | 2024-10-17 | AI Therapeutics, Inc. | Combination therapy with apilimod and glutamatergic agents |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE788209A (fr) * | 1971-09-01 | 1973-02-28 | Pfizer | Derives tetrazoyliques des prostaglandines naturelles |
-
1974
- 1974-12-11 US US05/531,675 patent/US3932389A/en not_active Expired - Lifetime
-
1975
- 1975-12-04 SE SE7513708A patent/SE415759B/xx unknown
- 1975-12-09 GR GR49561A patent/GR58521B/el unknown
- 1975-12-09 NO NO754174A patent/NO145381C/no unknown
- 1975-12-09 IL IL48637A patent/IL48637A/xx unknown
- 1975-12-09 IE IE2672/75A patent/IE42937B1/en unknown
- 1975-12-10 NZ NZ179503A patent/NZ179503A/xx unknown
- 1975-12-10 HU HU75PI500A patent/HU175278B/hu unknown
- 1975-12-10 DK DK560075A patent/DK560075A/da not_active Application Discontinuation
- 1975-12-10 FI FI753474A patent/FI62289C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-12-10 CA CA241,440A patent/CA1059122A/en not_active Expired
- 1975-12-11 CS CS77453A patent/CS191995B2/cs unknown
- 1975-12-11 YU YU03137/75A patent/YU313775A/xx unknown
- 1975-12-11 CS CS77454A patent/CS191996B2/cs unknown
- 1975-12-11 GB GB50912/75A patent/GB1515414A/en not_active Expired
- 1975-12-11 BE BE1007075A patent/BE836563A/xx unknown
- 1975-12-11 FR FR7537943A patent/FR2293927A1/fr active Granted
- 1975-12-11 GB GB16030/77A patent/GB1515415A/en not_active Expired
- 1975-12-11 NL NL7514447.A patent/NL163509C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-11 LU LU73996A patent/LU73996A1/xx unknown
- 1975-12-11 CS CS758427A patent/CS191960B2/cs unknown
- 1975-12-11 AR AR261579A patent/AR222623A1/es active
- 1975-12-11 ES ES443422A patent/ES443422A1/es not_active Expired
- 1975-12-11 ZA ZA757754A patent/ZA757754B/xx unknown
- 1975-12-11 JP JP50148318A patent/JPS5186465A/ja active Granted
- 1975-12-11 CH CH1319278A patent/CH614434A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-11 CH CH1610975A patent/CH612188A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1976
- 1976-01-07 DD DD7600197620A patent/DD129644A5/xx unknown
- 1976-01-07 DD DD7600197621A patent/DD129648A5/xx unknown
-
1977
- 1977-03-16 JP JP2912877A patent/JPS52116471A/ja active Granted
-
1979
- 1979-09-19 SE SE7907780A patent/SE7907780L/sv not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI62289B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 2-deskarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11-desoxy-omega-pentanorprostaglandiner | |
US4116989A (en) | 16-Phenoxy prostaglandin F1α analogs | |
US4029681A (en) | 13,14-Didehydro-PG analogs | |
FI58912B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva foereningar tillhoerande prostaglandinserierna e och f | |
US3883513A (en) | Tetrazoyl derivatives of naturally occurring prostaglandins | |
IE43916B1 (en) | 16-phenoxy-and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives and processes for the production thereof | |
FI60389C (fi) | Nya 16-aryloxisubstituerade omega-tetranorprostaglandiner vilka aer anvaendbara saosom befruktning foerhindrande medel | |
US3931206A (en) | Prostanoic acid derivatives | |
US4205178A (en) | 6-Keto prostaglandin E-type compounds | |
US4013695A (en) | 4,4,5,5-Tetradehydro-PGE1 analogs | |
US4169895A (en) | Antisecretory 16,16-dimethyl-17-oxaprostaglandins | |
US4138575A (en) | 11-Deoxy-16-phenoxy-PGF compounds | |
US3931279A (en) | 5-Oxa prostaglandin F2.sub.α analogs | |
US4154949A (en) | 11-Desoxy-15-substituted-ω-pentanor prostaglandins | |
NO143741B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive prostaglandinforbindelser av e- og f-serien | |
US4000305A (en) | 15-, 16- AND 17-Indolyl or indolinyl nor prostanoic acid derivatives | |
JPS5846510B2 (ja) | 13,14−デヒドロ−11−デオキシ−プロスタグランジン及びその製造法 | |
NO754195L (fi) | ||
US4001300A (en) | 2,2-Difluoro-16-phenoxy-PGF2 analogs | |
FI58116C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva parabifenylestrar av prostaglandinserierna e och f | |
US4029693A (en) | 2A,2B-Dihomo-11-deoxy-17(substituted phenyl)-18,19,20-trinor-PGE2 compounds and their corresponding esters | |
US4074044A (en) | Cyanoprostaglandins | |
US4035360A (en) | Magnesium salts of 2-descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11-desoxy-15-substituted-omega-pentanoprostaglandins | |
CA1085832A (en) | Prostaglandin analogs | |
US3993686A (en) | Phenyl substituted prostaglandins-C-type analogs |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |