FI62289B - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 2-deskarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11-desoxy-omega-pentanorprostaglandiner - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 2-deskarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11-desoxy-omega-pentanorprostaglandiner Download PDF

Info

Publication number
FI62289B
FI62289B FI753474A FI753474A FI62289B FI 62289 B FI62289 B FI 62289B FI 753474 A FI753474 A FI 753474A FI 753474 A FI753474 A FI 753474A FI 62289 B FI62289 B FI 62289B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
phenyl
tetrazol
trans
hydroxy
oxo
Prior art date
Application number
FI753474A
Other languages
English (en)
Other versions
FI62289C (fi
FI753474A (fi
Inventor
Michael Ross Johnson
Thomas Ken Schaaf
James Frederick Eggler
Jasjit Singh Bindra
Hans-Juergen Ernst Hess
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI753474A publication Critical patent/FI753474A/fi
Priority to FI803527A priority Critical patent/FI803527L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI62289B publication Critical patent/FI62289B/fi
Publication of FI62289C publication Critical patent/FI62289C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/06—Saturated compounds having a carboxyl group bound to a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1896—Compounds having one or more Si-O-acyl linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
    • C07F9/4059—Compounds containing the structure (RY)2P(=X)-(CH2)n-C(=O)-(CH2)m-Ar, (X, Y = O, S, Se; n>=1, m>=0)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

ESäF^l [ft] (11)KUULUTUSjULICAISU ^ Q 0 o Q
jEET* lDJ ' V UTLÄGGNINGSSKRIFT 0 22Ö9
cW P.ttir.lti -y"nn;tty 10 IZ IZZZ
(51) Ky.ik.VaA c 07 c 177/00, C 07 D 257/06 SUOMI —FINLAND (21) Htuuttlhukumu· — tauncmBknlng 753^7^ (22) H»k*ml»pllv· — Anteknlngfdtf 10.12.75 (Fl) (23) AlkupUvt—GIHlghttsdtf 10.12.75 (41) Tullut luikituksi — Bllvlt offuntllg 12.06.76
Patentti· ja rekisterihallitus (44) Nlhtivikjipunon |t kuuL|ulkaiwn twin. — 31.08.82
Pftttnt- och registerstyrelsen Antök&n utltgd och ucLskrlftan publlcwtd
(32)(33)(31) Pyydetty utuolkuut — 8ugird prlorltut II.12.7U
USA(US) 531ÖT5 (71) Pfizer Inc., 235 East H2nd Street, New York, N.Y., USA(US) (72) Michael Ross Johnson, Gales Ferry, Connecticut, Thomas Ken fchaaf,
Old Lyme, Connecticut, James Frederick Eggler, Stonington, Connecticut, Jasjit Singh Bindra, Groton, Connecticut, Hans-Jttrgen Ernst Hess, Old Lyme, Connecticut, USA(US) (7U) Oy Kolster Ah (5U) Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 2-deskarhoksi-2-(tetratsol-5_ -yyli )-ll-desoksi-w-pentanorprostaglandiinien valmistamiseksi -Förfarande för framställning av farmaceutiskt aktiva 2-deskarhoxy-2--(tetrazol-5~yl)-ll-desoxy- ω-pentanorprostaglandiner
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää farmaseuttisesti aktiivisten 2-deskarboksi-2- (tetratsol-5-yyli) -11 -desoksi-<*3 -pentanorprostaglandiinien, joilla on kaava
H
M | i|
Q
jossa Ar on c^- tai ^-tienyyli; 5-fenyyli-*(.- tai -ytf-tienyyli; 5-alempi-alkyyli-A- tai -yff-tienyyli; o(- tai /fl-naftyyli; tai fenyyli tai monosubstituoitu fenyyli, 62289 jossa substituenttina on bromi, kloori, fluori, trifluorimetyyli, fenyyli, alempi alkyyli tai alempi alkoksi; R on vety tai metyyli; W on yksinkertainen sidos tai cis-kaksoissidos; Z on yksinkertainen sidos tai trans-kaksoissidos; M on oksi Ί. , |. tai j. ; ja Q on okso, , tai'] ,
ΌΗ M H ’\OOCCH3 <iOH 'l^H
ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Prostaglandiinit ovat C-20 tyydyttämättömiä rasvahappoja, joilla on erilaisia fysiologisia vaikutuksia. Esim. E ja A sarjojen prostaglandiinit ovat voimakkaita verisuonien laajentajia (Bergstrom, et ai.; Acta Physiol. Scand. 64:332-22, 1965 ja Bergstrom, et ai.; Life Sei. 6:449-455, 1967) ja alentavat systeemistä valti-monverenpainetta (verisuonilamaus) annosteltaessa laskimonsisäisesti (Weeks ja King; Federation Proc. 23:327, 1964; Bergstrom, et ai.; 1965, op. cit.; Carson, et ai.; Acta Med. Scand. 183:423-30, 1968; ja Carson et ai.; Acta Physiol. Scand. 75:161-169, 1969). Toinen hyvin tunnettu fysiologinen vaikutus koskien yhdisteitä BGE1 ja BGE2 on niiden vaikutus keuhkoputken laajentajana (Cuth-bert; Brit. Med J. 4:723-726, 1969).
Luonnossa esiintyvien prostaglandiinien vielä eräs tärkeä fysikaalinen vaikutus ilmenee lisääntymistä välittävän kierron yhteydessä. Yhdisteellä PGE2 on tunnetusti kyky indusoida synnytystä (Karim, et ai., J. Obstet. Gynaec. Brit. Cwlth. 77:200-210, 1970), indusoida terapeuttista keskenmenoa (Bygdeman, et ai., Contraception, 4, 293 (1971) ja se on käyttökelpoinen säädettäessä hedelmällisyyttä (Karim, Contraception, 3, 173 (1971)). Patentteja on myönnetty E ja F sarjojen erilaisille prostaglandiineille synnytyksen indusoijina nisäkkäissä (belgialainen patentti 754,158 ja saksalainen patentti 2,034,641) ja yhdisteille BGE^, -F2 ja -F^ lisääntymistä välittävän kierron säätämiseksi (Etelä-Afrikan patentti 69/6089). Myös on osoitettu, että luteolyysi voi tapahtua PGE2q-annostuksen tuloksena ^Labhsetwar, Nature, 230, 528 (1971 )J ja siten Prostaglandiineilla on käyttöä hedelmällisyyden säätämistä varten menetelmällä, jossa sileälihas-stimulointia ei tarvita.
Yhdisteellä PGE^ on vielä tunnettuna fysiologisena vaikutuksena vatsahapon erittymisen estäminen (Shaw and Ramwell: Worchester Symp. on Prostaglandins, New York, Wiley, 1968, ρ. 55-64) ja myös 62289 verihiutaleiden kasautumisen estäminen (Emmons et ai., Brit. Med., J. 2:468-472, 1967).
Nyt on tunnettua, että sellaisia fysiologisia vaikutuksia muodostuu in vivo ainoastaan lyhyenä aikana prostaglandiinin annostelun jälkeen. Tutkimukset osoittavat, että syynä vaikutuksen tähän nopeaan päättymiseen on se, että luonnossa esiintyvät pros-taglandiinit nopeasti ja tehokkaasti deaktivoituvat metabolisesti karbonihappo-sivuketjun ^-hapettumisen ja 15^(-hydroksiryhmän hapettumisen johdosta (Anggard, et ai., Acta. Physiol. Scand. 81, 396 (1971) ja siinä viitatut referaatit). On osoitettu, että sijoittamalla 15-alkyyliryhmä prostaglandiineihin saadaan vaikutuksen kestoaika pidentymään mahdollisesti C15-hydroksyylin hapettumisen estyessä ^Yankee ja Bundy; JACS 94, 3651 (1972), Kirton ja Forbes;
Prostaglandins, 1, 319 (1972)^.
Luonnollisesti on erittäin haluttua löytää prostaglandiinien sellaisia analogeja, joilla on samankaltaiset fysiologiset vaikutukset kuin luonnossa esiintyvillä yhdisteillä, mutta joiden vaikutuksen selektiivisyys ja vaikutuksen kestoaika on parantunut. Vaikutuksen parantunut selektiivisyys aikaansaa vakavien sivuvaikutuksien pienenemisen, erikoisesti koskien vaikutuksia suolistoon, joita useasti on todettu luonnossa esiintyvien prostaglandiinien systeemisen annostelun jälkeen (Lancet, 536, 1971).
Edellä esitetyt kohteet on saavutettu keksinnön mukaisesti valmistetuilla 2-keskarboksi-2- (tetratsol-5-yyli) -11 -desoksi-(A>-pentanorprostaglandiineilla ja niiden C^-epimeereillä ja magnesium-suoloilla .
Menetelmälle niiden valmistamiseksi on tunnusomaista se, että 15-suojattu prostaglandiini, jolla on kaava
H
^___™ N-N
Ar 0R1 jossa M, w, Z, R ja Ar merkitsevät samaa kuin edellä ja R1 on 2-tetrahydropyranyyli tai dimetyyli-tert.-butyylisilyyli, hydrolysoidaan sopivalla happamella aineella kaavan I mukaisen yhdisteen 4 62289 muodostamiseksi, jossa Q on —'—"H ^—OH, -a
v n ^ J
^'.OH '" ^H
kun hydrolyysituotteessa M on okso, se mahdollisesti pelkistetään kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa M on----H tai “'""'Ή , tai hydrolyysituote hapetetaan Jones-reagenssilla kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa Q on okso, jolloin M on suojattu hapettumisen aikana sellaisten lopputuotteiden saamiseksi, jossa M on OH-ryhmä, ja mahdollisesti valmistetaan farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voidaan jakaa seuraaviin ryhmiin, jolloin esitetyissä kaavoissa R, W, Z ja Ar merkitsevät samaa kuin edellä: a) k
T£Lr '“OH
ja sen C^-epimeeri ja magnesiumsuolat.
b)
0H - IT
I 6h K
ja sen C^-epimeeri ja magnesiumsuolat.
62289 C) ί? 1T " π (__1 Ζ L li CK^.Ar Η ^‘·0Η ja sen C^-epimeeri ja magnesiumsuola.
Uusien yhdisteiden muuta erikoisen edullista sarjaa esittää kaava:
OH - N
' : jy | i-—X^^v^l'-Ar
O
ja sen magnesiumsuola, e)
OH - K
iH W _ ^ I! (Ar^Nö/yv t - n o ja sen magnesiumsuola, f) O · N -
JL N — N
f | „ V 1
J--H
o ja sen magnesiumsuola.
6 62289
Erikoisen edullisia ovat: 15-keto-11-deshydroksi-16-(m-tolyyli)-2-deskarboksi-2-(tetratsol-5-yyli)-w-tetranorprostaglandiini-E2, 15-keto-11-des-hydroksi-16-fenyyli-2-(tetratsol-5-yyli)- CO-tetranorprostaglandiini-E^, 15-keto-11-deshydroksi-16-fenyyli-2-deskarboksi-2-(tetratsol-5-yyli)-CO-tetranorprostaglandiini-EQf 15-keto-11-deshydroksi-16-fenyyli-2-deskarboksi-2-(tetratsol-5-yyli)-CO -tetranorprostaglan-diini-E1, 15-keto-11-deshydroksi-16-(m-tolyyli)-2-deskarboksi-2-(tetratsol-5-yyli)-13,14-dihydro-C0 -tetranorprostaglandiini-E2, 15-keto-11-deshydroksi-16-(m-tolyyli)-2-deskarboksi-2-(tetratso1-5-yyli)-(O -tetranorprostaglandiini-F2^, 15-keto-11-deshydroksi-16-(m-tolyyli) -2-deskarboksi-2- (tetratsol-5-yyli)-13,14-dihydro-A>-tetranorprostaglandiini-F^, 11-deshydroksi-16- (5-fenyyli-ot-tienyy-li)-2-deskarboksi-2-(tetratsol-5-yyli)-oo-tetranorprostaglandiini-E2, 11-deshydroksi-16-((-)-metyyli)-16-fenyyli-2-deskarboksi-2-(tet-ratsol-5-yyli)-GO-tetranorprostaglandiini-E2, 11-deshydroksi-16-((1)-metyyli)-16-fenyyli-2-deskarboksi-2-(tetratsol-5-yyli)-60-tetranorprostaglandiini-E2, (t)-11-deshydroksi-16-(β -naftyyli)-2-deskarboksi-2-(tetratsol-5-yyli)-42-tetranorprostaglandiini-E2, (ί) -1 5-epi-11 -deshydroksi-16- ( fl -naftyyli) -2-deskarboksi-2- (tet-ratsol-5-yyli)- G4 -tetranorprostaglandiini-E2, 11-deshydroksi-16-fenyyli-2-deskarboksi-2-(tetratsol-5-yyli)~CO -tetranorprostaglan-diini-EQ ja11-deshydroksi-16-(m-tolyyli)-2-deskarboksi-2-(tetrat-sol-5-yyli)-o)-tetranorprostaglandiini-E2 samoinkuin niiden magne-siumsuolat.
Uusien yhdisteiden kokonaissynteesiä kuvaavat seuraavat reaktiokaaviot A-F, joissa on esitetty myös lähtöaineiden valmistus.
Kuten reaktiokaaviossa A on esitetty niin ensimmäinen vaihe (1-^.2) on kondensaattio tunnetun aldehydin 1 (Corey ja Ravindra- nathan, Tetrahedron Lett., 1971, 4753) ja 3-keto-fosfonaatin välillä enonin 2 saamiseksi. Ketofosfonaattia valmistetaan tavallisesti kondensoimalla tarkoituksenmukainen karbonihappoesteri dial-kyylimetyylifosfonaatin kanssa. Tyypillisesti haluttu metyylies-teri kondensoidaan dimetyylimetyylifosfonaatin kanssa.
Enoni 2 pelkistetään sen jälkeen enoliksi 3 käyttäen sinkki-boorihydridiä tai suojattua alkyyliboorihydridiä, kuten litium-trietyyliboorihydridiä. Tällä pelkistämisellä saadaan epimeerien seos, joita kumpaakin epimeeriä voidaan käyttää substraattina seu-raavia reaktioita varten. Yhdistettä 3 käytetään sellaisten pros- 7 62289 taglandiini-analogien saamiseksi, joissa on ^?-hydroksyyli asemassa Yhdisteen 3 epimeeriä käytetään prostaglandiini-analogien saamiseksi, joissa on ^-hydroksyyli asemassa C,^. Lisäksi voidaan käyttää C^-epimeerien seosta 15-keto-prostaglandiini-analogien saamiseksi. Hydridi-pelkistyksessä saadut epimeerit voidaan erottaa kolonni-, preparatiivisella ohutkerros- tai preparatiivisella kor-keapaine-neste-kromatografiän avulla. Pelkistysreaktiossa käytetään tavallisesti liuottimina eettereitä, kuten tetrahydrofuraania tai 1 ,2-dimetoksietaania.
Enoni 2 voidaan pelkistää katalyyttisesti vedyllä ketoniksi 6, joka on sopiva lähtöaine keksinnön mukaisten 13,14-dihydro-pros-taglandiini-tetratsoli-analogien valmistamiseksi. Tämä pelkistys voidaan suorittaa käyttäen joko homogeenista katalyyttiä, kuten tris-trifenyylifosfiinirodiumkloridia tai heterogeenista katalyytti-järjestelmää, kuten platinaa, palladiumia tai rodiumia. Vaihe, jossa pelkistys suoritetaan ei ole kriitillinen, kuten ilmenee myöhemmin.
8 62289
Kaavio A
°^° X7^° dx —» h' cho / 2 o
.0 LX / yP
o-S / o ^ v liC-A / tX^r- 6 ° / 3 fr ./ S O-^ "Γ : l/ rr * --/ H OR.
7 X '°K y/ 4 1 ./ °H O / O-( pi , X fY^ r ^ Ar H UK1 8 0R! 5
OF
o—( IX
! >✓* yA / R
l-L^/v/NAr '0R1 9 9 62289
Enoni 2 voidaan myös pelkistää boorihydridi-ionilla alkoholiksi 7 yhdessä vaiheessa tai vaihtoehtoisesti enoli 3 voidaan kata-lyyttisesti pelkistää alkoholiksi 7 käyttäen edellä kuvattuja olosuhteita .
(3->-4) käsittää vapaan hydroksyyliryhmän suojaamisen happo- labiililla suojaryhmällä. Mitä tahansa happo-labiilia ryhmää voidaan käyttää, mutta tavallisimmat niistä ovat tetrahydropyranyyli tai dimetyyli-tert.-butyylisilyyli, jotka voidaan yhdistää molekyyliin käsittelemällä dihydropyraanilla ja happokatalyytillä, tavallisesti p-tolueenisulfonihapolla, vedettömässä väliaineessa tai di-metyyli-tert.-butyylisilyylikloridilla ja imidatsolissa vastaavasti .
(4-^5) on laktonin 4 pelkistäminen hemiasetaaliksi 5 käyt täen sopivaa pelkistysainetta, kuten di-isobutyyli-aluminiumhydri-diä inertissä liuottimessa. Alhaiset reaktiolämpötilat ovat edullisia ja -60 - -70°C ovat käyttökelpoisia. Kuitenkin voidaan käyttää korkeampia lämpötiloja mikäli ei tapahdu ylipelkistymistä. Yhdiste 5 puhdistetaan sen jälkeen haluttaessa kolonni-kromatograafisesti. Kuten kaaviossa A on esitetty niin yhdisteet 4 ja 5 voidaan katalyyt-tisesti pelkistää yhdisteeksi 8 ja 9 edellä kuvatuilla menetelmillä.
Muuttuminen (6-^ 9) tapahtuu samalla tavalla kuin mitä edellä on esitetty muuttumisen (2-p> 5) yhteydessä.
Kaksi-sarjojen prostaglandiini-analogien synteesin loppuosa tapahtuu kaavion B mukaan. (5-^10) käsittää Witting-kondensaation, jossa hemiasetaalin 5 annetaan reagoida 4-(tetratsol-5-yyli)butyyli-trifenyylifosfonium(22)bromidin kanssa dimetyylisulfoksidissa nat-riumetyylisulfinyy1imetidin läsnäollessa.
Kaavio B
10 62289
OH H
o / O N-N
5 R1 / 12 r1
^ H / Q ^ HN
^ >k N N /'-^ λ v- -Ar
H^'n °H
»1 ^ 10 R / / "f
w H * H
0 ^ - / H OH \
1 | / ' /OH N—N
X.-— -^ν,^Χ/'^ΝΑΓ " N / IX^^X><^\Ar
hAob / ^ li H "0H
V" .X7 H
11 0H H \i_ N
Il ΑΤ
R
11 11 62289
Yhdiste 10 puhdistetaan kuten edellä on kuvattu. Muuttuminen (10-^11) käsittää suojaryhmän happo-katalysoidun hydrolyysin. Mitä tahansa happoa voidaan käyttää, mikä ei aiheuta molekyylin hajoamista suojaryhmän poistamisen aikana, mutta se suoritetaan useimmiten käyttämällä 65 %:sta etikkahappoa. Vaihtoehtoisesti dimetyyli-tert.-butyylisilyyli-suojaryhmä voidaan poistaa antamalla tetra-alkyyli-ammoniumfluoridin vaikuttaa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa. Tuote puhdistetaan kuten edellä on kuvattu.
11 on F ^-sarjojen 11 -desoksi-1 S-substituoitu-c*)-pentanorpros-taglandiini. E2_sarjojen prostaglandiini-tetratsol-analogit (13) valmistetaan välituotteesta 10, joka voidaan hapettaa reagenssilla, joka voi hapettaa hydroksyyliryhmän, vaikuttamatta kaksoissidoksiin. Kuitenkin Jones-reagenssi on tavallisesti edullinen. Tuote puhdistetaan edellä kuvatulla tavalla välituotteen 12 saamiseksi. Välituote 12 voidaan muuttaa E^-sarjojen keksinnön mukaisiksi prostag-landiini-analogeiksi (13) samalla tavalla kuin mitä on kuvattu reaktion (10-^-11) yhteydessä. Lisäksi välituote 12 voidaan pelkistää natriumboorihydridillä välituotteen 15 ja sen Cg-epimeerin seokseksi, joka voidaan erottaa kolonni-, preparatiivisilla ohutkerros-tai preparatiivisella korkeapainenestekromatografiällä ja joka voidaan muuttaa F^- F2(2>-Sar j°3en prostaglandiini-tetratsol-analo- geiksi menetelmien avulla, jotka on kuvattu reaktion (10-;>· 11) yh teydessä. Vaihtoehtoisesti yhdiste 13 voidaan pelkistää natriumboorihydridillä keksinnön mukaisten F ja F^^-prostaglandiini-tetratsol-analogien saamiseksi suoraan. Tämä epimeerinen seos voidaan erottaa edellä kuvatulla tavalla (15), jolloin saadaan puhdasta PGF2* ja PGF2/3*
Erilaiset pekistetyt tetratsoli-prostaglandiini-analogit, so. yksi-, nolla- ja 13,14-dihydro-kaksi-sarjojen prostaglandiinit valmistetaan kaaviossa C kuvatulla tavalla. Välituote 6 voidaan muuttaa yhdisteeksi 19 vaiheiden avulla, jotka edellä on jo kuvattu muuttumisen (2-^10) yhteydessä. Yhdiste 19 voidaan sen jälkeen muuttaa yhdisteeksi 20 vaiheiden avulla, jotka edellä on kuvattu muuttumisen 10—-^15 yhteydessä. Yhdiste 20 voidaan katalyytti-sesti pelkistää yhdisteeksi 18 (R1 = TPH tai (CH3)9Si C(CH )3), joka on nolla-sarjojen keksinnön mukaisten prostaglandiini-tetrat-soli-analogien prekursori, edellä kuvattujen vaiheiden avulla.
12 62289 (16->17) on 5-6-cis-kaksoissidoksen selektiivinen kata lyyttinen hydraus alhaisessa lämpötilassa käyttäen katalyyttinä edellä kuvattuja katalyyttejä. Erikoisen edullista tätä pelkistämistä varten on käyttää hiilellä olevaa palladiumia katalyyttinä ja reaktiolämpötilaa -20°C. Yhdiste 17 (R^ = TPH tai (CH^) Si C(CH3)3) ei ole ainoastaan "yksi"-sarjojen keksinnön mukaisten prostaglandiini-tetratsoli-analogien prekursori, vaan myös "nolla"-sarjojen prekursori, koska 17 voidaan pelkistää yhdisteeksi 18 pelkistämällä menetelmien mukaan, jotka on kuvattu (4->8) yhteydessä.
Samoin 16 voidaan pelkistää yhdisteeksi 18 samalla tavalla. Suoja-ryhmien poistaminen suoritetaan edellä kuvatulla tavalla ja suoja-ryhmä voidaan poistaa yhdisteistä 17, 18, 19 ja 20, joissa R1 = THP tai (CH3)2 Si C(CH3)3, tällä tavalla "yksi"-, "nolla"- tai 13,14-dihydroksi-sarjojen prostaglandiinien saamiseksi. E- ja F-sarjojen prostaglandiinien muodostaminen, joissa sarjoissa mainittu prostaglandiini on "nolla"-, "yksi"- tai 13,14-dihydro-kaksi-sarjasta, yhdisteistä 16, 17, 18, 19 ja 20 tapahtuu edellä kuvatulla tavalla siten kuin muuttumisien 10, 11, 12, 13, 14 ja 15 yhteydessä on jo kuvattu.
1 3 i
Kaavio C
62289 M ‘ __Λ
tl . N 9 J
r li n R
I I N-N ! li · P'k ^Ar jf Ar U '0R1 1 H 1 6 0 16
M ^ n_— is PH n/ I
H I N_N
OR, 1 r7 X J h^n
ry" ’ li R h II
I H _I 1; N_N
H'^>^'"OR1 h V°R1 18 10 R1 = H, TPH tai (CH3)2 Si C(CH3)3
jOH
M = O, / tai <T
'"-OH '"Ή 14 62289
Lisäksi E^-, F^- ja F^-sarjojen 1 5-substituoitu-GD-penta-norprostaglandiini-tetratsoli-analogeja voidaan saada suoraan "2-sarjan" vastaavista prostaglandiini-analogista ensinnä suojaamalla hydroksyyli liittämällä dimetyyli-isopropyylisilyyli-ryhmät, pelkistämällä selektiivisesti cis-kaksoissidos ja poistamlla suoja-ryhmä .
Pelkistys suoritetaan tavallisesti siten kuin edellä on kuvattu muuttumisen 16-^17 yhteydessä ja suojaryhmän poistaminen suoritetaan käsittelemällä pelkistettyä suojattua yhdistettä etikka-hapon ja veden seoksella suhteessa 3:1 10 minuuttia tai siihen saakka kunnes reaktio on olennaisesti päättynyt.
"Yksi"-sarjän keksinnön mukaisia 2-deskarboksi-2-(tetratsol-5-yyli)-desoksi-15-substituoitu-Qo-pentanorprostaglandiini-analogeja voidaan valmistaa vaihtoehtoisella synteesillä, joka on yhteenvetona esitetty kaaviossa D. Edellä mainittujen prostaglandiini-analo-gien valmistuksen ensimmäisessä vaiheessa heraiasetaali-2-/5ölw-hydrok-si-2^-bentsyylioksimetyylisyklopent-1<s(-yyli^asetaldehydi, ^-hemi-asetaali saatetaan reagoimaan 4-(tetratsol-5-yyli)butyylitrifenyyli-fosfoniumbromidin dinatriumsuolan (22) kanssa siten kuin edellä on kuvattu reaktioiden 5 -^ 10 yhteydessä. Tämä tetratsolin sisäl tävä välituote voidaan muuttaa esimerkeissä yksityiskohtaisesti kuvattavalla tavalla.
Kuten kaaviossa D on esitetty niin hemiasetaalin 21 annetaan reagoida reagenssin 22 kanssa yhdisteen 23 saamiseksi.
15 62289
Kaavio P OH
0 f
J ΘΘ N-N
[ | + ‘03PCH2CH2CH2CH2 —<N_J] -> °-CIi2 Na+ 21 22 OH N-n N -i! ----
[-L°-®2-@ H
23 OAc | _ΐ
Li"" N -> ^
CHO H
24 16 62289 23 -> 24 käsittää yhdisteen 23 asyloimisen etikkahappoanhydri- dillä ja pyridiinillä asetaatti-välituotteeksi. Muita suojaryhmiä voidaan käyttää edellytettynä että ryhmä on pysyvä hydrauksen ja lievän happohydrolyysin aikana. Sellaisia ryhmiä ovat 2-9 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli, korkeintaan 10 hiiliatomia sisältävä fenalkano-yyli, bentsoyyli, toluoyyli, p-fenyylibentsoyyli tai Jc tai/tf-nafto-yyli. Kun suojattu bentsyylieetteri pelkistetään vedyllä ja hiilellä olevalla palladiumilla sopivassa liuottimessa, joka sisältää sopivan happo-katalyytin, jolloin etanoli ja etikkahappo tai etyyliasetaatti ja kloorivetyhappo ovat erikoisen edullisia, saadaan hydroksiyhdiste, josta hapettamalla Collins’in reagenssilla saadaan aldehydi 24.
24 -f- 17 käsittää yhdisteen 24 käsittelyn tarkoituksenmukaisen 3-ketofosfonaatin natriumsuolalla olosuhteissa, jotka on kuvattu reaktion 1—>2 yhteydessä, jolloin muodostuu enoni, jonka pelkistäminen suojatulla alkyyliboorihydridillä, kuten litiumtrietyyliboori-hydridillä tai sinkkiboorihydridillä antaa tulokseksi enolin. Hydrok-syyliryhmä suojataan sen jälkeen käsittelemä llä dihydropyraanilla tetrahydropyranyylieetterin muodostamiseksi. Muita suojaryhmiä voidaan käyttää edellytettynä että ne ovat pysyviä lievässä emäksisessä hydrolyysissä ja helposti poistettavissa lievällä happohydroly''Sillä. Sellaisia ryhmiä ovat tetrahydrofuryyli tai dimetyyli-t-butyylisi-lyyli. Tämä suojattu yhdiste saatetaan sen jälkeen kosketukseen vesipitoisen natriumhydroksidin kanssa yhdisteen 17 saamiseksi. Se muutetaan "yksi"-sarjan 2rdeskarboksi-2-(tetratsol-5-yyli)-ll-deoksi-15-substituoitu-^pentanorprostaglandiiniksi menetelmän avulla, joka on kuvattu edellä.
4
Kaavio E
17 62289
M N f °. ^ N -N
jl —i Jl II
r^y' r I Γ Τ' — ,—N
LTl^i^ h _Τ^>Τ\αγ «
OH Γ O
25 26
^ ^ N
h H
OH O
21_ 2_8
M O
Ä—y<r;
^ ^ fi^Ar H
v Ar H I
OH
li li Ι,^-^γ-ιι Ar--^r-<N_"
Y Ar H I
OH
* 31 32
O H ^OH HO JH
m = , 2^-T, tai T><^ 18 62289 2-deskarboksi-2-(tetratsol-5-yyli)-11-desoksi-15-keto-15-substituoitu-oi-pentanorprostaglandiinit E voidaan valmistaa siten kuin kaaviossa E on esitetty yhteenvetona. 25 -^26 käsittää yh disteen 25 alkoholiosan hapetuksen. Mitä tahansa ainetta, joka voi hapettaa hydroksyyliryhmät ja joka ei vaikuta kaksoissidoksiin, voidaan käyttää, mutta Jonesin reagenssi on tavallisesti edullinen.
13,14-dihydro-kaksi-,-yksi- ja nolla-sarjojen 15-keto-prostaglandii-ni-E-analogeja voidaan valmistaa yhdisteistä 27, 29 ja 31 siten kuin on kuvattu reaktion 25 -26 yhteydessä edellä.
Kaavio F kuvaa yhteenvetona 2-deskarboksi-2-(tetratsol-5-yyli)-11-desoksi-15-keto-15-substituoitu-co-pentanorprostaglandii- ni-F^^- ja -F2|kanalogien valmistusta. 33 -> 34 käsittää yhdisteen 33 asyloimisen etikkahappoanhydridillä ja pyridiinillä asetaatti-välituotteen muodostamiseksi. Muita suojaryhmiä voidaan käyttää edellytettynä että ryhmä on pysyvä lievässä happo-hydrolyysissä. Sellaisia ryhmiä ovat 2-9 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli, korkeintaan 10 hiiliatomia sisältävä fenalkanoyyli, bentsoyyli, tolyo-yyli, p-fenyylibentsoyyli, tai tai ^ί-naftoyyli. Suojaryhmä kohdassa poistetaan sen jälkeen edellä kuvatulla tavalla toisen välituotteen saamiseksi. Seuraava vaihe käsittää ^-alkoholiosan hapettamisen kolmannen välituotteen saamiseksi. Mitä tahansa sopivaa reagenssia, joka voi hapettaa hydroksyyliryhmät ja joka ei vaikuta kaksoissidoksiin, voidaan käyttää, mutta Jonesin reagenssi on tavallisesti edullinen. Viimeinen vaihe tässä kaaviossa käsittää suojaryhmän asemassa Cg transesteröimisen.
Kaavio F
62289 19
„ N N M
M ^ Il N -N
li N 1 X ^ il
rr^ “ r 1 Γτ r Ϊ—N
_1 I h _I !> jj
OR1 O
23 34
M N_N
Λ-οε^Η 22cX2TV
1-H -^> ΑΓ H
OR1 ° 35 36
H
H
M M II
il ^ /n—i? I _ —tf Λ—-gr—^Si—H rV^iT " ->> '^''^'jf""' ΑΓ OR1 0 37 38
H H
-S °1
OR
39 40 R = THP tai (CH3)2 Si C(CH3)3
HO ^H H __,OH
M = tai ,2-^-2.
20 622 8 9 Tämä suoritetaan tavallisesti käsittelemällä vedettömällä kaliumkarbonaatilla alkoholi-liuottimessa kuten metanolissa, jolloin saadaan keksinnön mukaiset 15-keto-F2j£- tai -F2yj "analogit. 13 ,14-di-hydro-kaksi-, -yksi- ja -nolla-sarjojen keksinnön mukaiset 15-keto-prostaglandiini-Fjt tai -Y β -analogit saadaan yhdisteestä 35, 37 ja 39 reaktion 33—>-34 yhteydessä kuvatulla tavalla. On huomattava että hydroksyyliryhmän stereokemia asemassa ei ole tärkeä keksinnön mukaisten kaikkien 15-ketoyhdisteiden valmistuksessa; 15^ , 15JL ja epimeerinen seos kaikki antavat tuloseksi saman 15-ke-to-analogin.
Edellä esitetyissä menetelmissä silloin kun suoritetaan puhdistus kolonni-kromatografiän avulla on yleensä edullista käyttää neutraalia aluminiumoksidia ja silikageeliä ja 60-200 meshi’n silika-geeliä. Kromatografia suoritetaan sopivasti inertissä liuottimessa, kuten eetterissä, etyyliasetaatissa, bentseenissä, kloroformissa, metyleenikloridissa, sykloheksaanissa tai n-heksaanissa siten kuin seuraavissa esimerkeissä on kuvattu. Käytettäessä puhdistukseen suu-paine-neste-kromatografiaa käytetään "Corasil", "Porasil" tai "Lichrosrbia" inerttien liuottimien kuten eetterin, kloroformin, metyleenikloridin, sykloheksaanin tai n-heksaanin kanssa.
Uusien yhdisteiden magnesiumsuolat valmistetaan prostaglandiini-analogista, josta ne on johdettu seuraavalla tavalla: pr^staglandii-ni-tetratsoli liuotetaan inerttiin liuottimeen ja annetaan reagoida magnesiummetoksidin kanssa metanolissa lämpötilassa -78°C (noin 5 minuuttia) ja reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan ja seoksen haihtuvat komponentit poistetaan tyhjössä. Trituroitaessa saatu kiinteä aine eetterin kanssa saadaan haluttu magnesiumsuola valkoisena aineena.
Nämä yhdisteet ovat erikoisen haluttuja ei vain johtuen niiden terapeuttisesta aktiviteetista vaan myös siitä, että johtuen niiden hyvästä kiteytyvyydestä on niitä helppo puhdistaa ja valmistaa lääkemuotoon.
Voidaan todeta, että edellä esitettyihin kaavoihin sisältyvät optisesti aktiiviset yhdisteet. Vaikkakin vain toinen antipodeista on esitetty, niin on tarkoitettu että molemmat optiset antipod.it (nat ja ent) sisältyvät edellä esitettyihin kaavoihin ja patenttivaatimuksiin. Lisäksi on selvää, että vastaavilla rasemaateilla on 21 62289 arvokas analoginen aktiviteetti, ja siten tarkoituksena on että sellaiset rasemaatit myös sisältyvät edellä esitettyihin kaavoihin ja patenttivaatimuksiin. Raseemiset seokset valmistetaan helposti samojen menetelmien mukaan, joita käytetäään optisesti aktiivisten lajien syntetisoimiseksi, pelkästään käyttämällä vastaavia raseemi-sia prekursoreita optisesti aktiivisten (nat ja ent) lähtöaineiden asemasta. Lisäksi voidaan nähdä, että edellä esitettyihin kaavoihin sisältyy optinen keskus silloin kun R on metyyli. On tarkoitettu, että molemmat R ja S (+ ja -) sekä raseemiset muodot tässä keskuksessa sisältyvät edellä mainittuihin kaavoihin ja patenttivaatimuksiin .
Lukuisissa in vivo ja in vitro kokeissa on todettu, että uusilla prostaglandiini-analogeilla on fysiologiset aktiviteetit, jotka on verrattavissa luonnossa esiintyviin prostaglandiineihin, mutta ne ovat paljon enemmän kudos-selektiivisiä ja vaikuttavat voimakkaammin ja pidemmän aikaa kuin viimeksimainitut.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla 2-deskarboksi-2-{tetrat-sol-5-yyli)-11—desoksi-15-substituoitu-oO-pentanorprostaglandii-neilla ja niiden magnesiumsuoloilla on voimakkaasti selektiivinen aktiviteetti verrattuna vastaaviin luonnossa esiintyviin prostaglandiineihin ja useissa tapauksissa vaikutuksen pitempi kestoaika.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden paremman vaikutuksen osoittamiseksi verrattiin niitä tunnettuihin lähisukuisiin yhdisteisiin seuraavien vaikutusten suhteen: 1) spasmogeeninen in vitro -vaikutus marsun kohtuun, 2) suojahistamiinilla indusoitua keuhkoputkikouristusta vastaan marsussa, 3) verenpainetta alentava vaikutus annostelemalla i.v. yhdistettä nukutetuille koirille, 4) ripulin laukaiseminen hiiressä - ripuli prostaglandiinien sivuvaikutus, 5) estovaikutus rasituksella aikaansaatuun haavautumaan rotassa .
Kokeiden tulokset on esitetty taulukoissa I-III. Taulukossa I on esitetty vertailuyhdisteiden 1-3 vaikutukset. Yhdiste 1 on läheisin tunnettu yhdiste (US-patentti 4,152,527 ja SE 412229). Yhdiste 2 on kuvattu suomalaisessa patenttihakemuksessa 249/74. Yhdiste 3 on tunnettu 11-desoksi-yhdiste. Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden vaikutukset on esitetty yhteenvetona taulukoissa II-III. Kaikki esitetyt vaikutukset on ilmoitettu suhteessa PGE2:n vaikutukseen.
£2289 22 z — z
I I
v γη γ . g 0 Y «U'-V \ \ £ / \/ \ \ \ \ a φ φ \ Y > \ > > > 3 -p i \ Y ο \ 'C-® \ /-"Ο Λ » I / < / C ° / \ 5
;-/ />-f >-/ CO
—\ N- p to a: s o *o -h o
O SB E <p X
a o φ
cn Π3 :rd -P
O O rH m
OP rH tfl H
«- Φ (0 Φ
, cn Φ p P C
P .- 3 H < II -Η -P —'
v C O -P
> <S :<« * Φ ιο m -6 Φ .* .d tr> S E 4Jrlw «. - cm C £ ^ ? o p · w in . 0U Φ > .* (C I -M \ in · φ o •P -Η § O CM rH -P 03
^ i2 £ h — ^ WO -P X
0,3 ^ CECne
•rT φ m p >3 ^3 ™ a -H ^ φ CM
Ci rH ffi * — > \ CO
, , λ: Cn -p (0 M L L I I tn <u as to r—t I §3 cn cn 3 \ .* m O-P-HH 3 3 3 Φ — 3 <1) .V ffl φ φ -P -P .* CO φ 0) 5 & _ > Tr -P 3 o :nJ 3 ,* cn ο ή ,* P S 3 - 3 ->ι,*φ*,*,*φ o « id > 0
£ Ö4JSU) OÄPM CM £ Φ P C C
p φ Φ iti 3 >1 nj -P -P Φ -P y\ -P -P Φ -P C
3 > C -P -P Η > φ Dj > φ Ο -P (0 rH Φ H > Φ >. 3 - C C Λ · S C C C -P o ä cd o n >1 p · +3 > c Μ a 3 ra cn -p (0 ~ &-P3 M-ocom
ySpS1 © M3 -HO Φ O CO
2·η5 O r- Γ- φ P CO r- W
3 «3^ Φ cn λ: 03 „Φ Φ Φ +J P II 4.) w ^ > X C 4-1 0 P Φ P CM p
• in cn c .* W
oi p -P -p o cn Q-P o o CrP-^ajdip
Sri O r- oo φ φ cm > ~ -P
*- m nw 3 aS oo ,* p e> c w .*
CO > p -P &, φ p -P
PC > 3 Φ . p φ P φ ,* > A] .* cn ε p> .*
•H c -P OM C Hi M
'ΟΦΟ Φ P C7> Φ £ > ,3 Φ ·· t- cm m > ft3 h p »)
** -P C \ φ ο -P
C C > in I Φ Φ o to φ I I ή cn c o -p c — Ό -ρ-Ρτ-ρ)Φα3 1 CM -p -pi c :Φ Φ C Φ
-PW I H I rH P* OPCC-PE
HO (Μ>|·Ρ (M >1 r- φ Λ φ H H P
>ι(Ρ Ι>ιιΡ I >1 ^ t? ·Ό) -P Hl P 4J
>ι I ·ΡΙ>ι -Pim 0£Φ0ίΦ3 cnp cnin^, cn in τ- Ε-ρριρΦΦ w ^ίΟ Λ I 4J ,*ιι ω^ίΦφρ)> >, Φ d Ο ή Φ OrH-Pr- cecniflpjdco p x:<c3 jQO£ ΛΟΦω Dl Φ > Φ 3 (0
•3 op pcn-p ρμλ;ο coxi'^>rJ)K
.3 rH+J ¢41¾ ¢+1 Oft z * φ *!Φΐ jrinjcni >i-p m pin φρφο ccxjooo cn I φ+Jr-cM 0) +ι Ό ρ — — ΙΟ Ό Φ - ω ΌΦΙΌ CJO* 1+JcoO I +> τ- >1 r-| CM—r-CP CM τ- Xj 62289
Yhdisteellä 1 on lyhyen aikaa kestävä verenpainetta alentava vaikutus, siltä puuttuu haavautumaa estävä vaikutus ja sillä on huomattava kohtua stimuloiva ja ripulia laukaiseva vaikutus. Yhdisteellä 2 on pitkäaikainen verenpainetta alentava vaikutus ja haavautumaa estävä vaikutus. Sillä on kuitenkin myös voimakas ripulia laukaiseva vaikutus ja voimakas kohtua stimuloiva vaikutus. Yhdisteeltä 3 (11-desoksi-yhdiste) puuttuu verenpainetta alentava vaikutus .
A. Verenpainetta alentava vaikutus
Seuraavassa taulukossa II esitetyt arvot osoittavat että keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on annoksilla 0,04 -4 ^,ug/kg ruumiin painoa i.v. todettu olevan koiriin kauan aikaa kestävä verenpainetta alentava vaikutus. Koska PGE2:n verenpainetta alentava vaikutus kestää vain hyvin lyhyen ajan ja koska lisäksi keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on pienempi keskenmenoa aiheuttava, keuhkoputkea laajentava ja ripulia laukaiseva vaikutus kuin PGE2:lla, ovat keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet sekä tehokkaampia että myös selektiivisempiä verenpainetta alentavia aineita kuin PGE2.
Eräs ryhmä tavanomaisia kaupallisia verenpainetta alentavia aineita käsittää ^ί-adrenoreseptorisalpaajat, kuten esim propranolo-lin. On tunnettua että tämä ryhmä voi kuitenkin laukaista astma-herkissä potilaissa astmakohtauksen, niin että y^-reseptorisalpaa-jien annostusta astmaatikoille ei suoriteta. Sensijaan keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on huomattava keuhkoputkea laajentava vaikutus. Siten ne ovat ei vain astmaaitisille, korkeaa verenpainetta sairastaville potilaille sopivia, vaan itse asiassa ne samalla aikaansaavat tietyn edullisen keuhkoputkea laajentavan vaikutuksen.
Annosteltaessa prostaglandiineja ihmiselle todetaan tavallisesti rajoitettuja sivuvaikutuksia, kuten ripulia, mutta sensijaan akuuttinen kuolleisuus ei ole mikään probleema. Niinpä annosteltaessa yhdistettä 6 hiirelle annoksena 3 mg/kg i.v. ei se aiheuta yhtään kuolemantapausta. Siten saadaan keksinnön mukaisesti valmistetuille yhdisteille verenpainetta alentavasta vaikutuksesta ja kuolleisuudesta LDq terapeuttinen indeksi >750 - 75000.
24 62289 *"* z-z z-z
1 1 If I i I I
=-2 3 4 5 6 7 8 9yz =—z z r-z Z = -z Z
I < ^ ^ö> ^ <£> °<ij °<z °=c: c”Czzf jo (0 '!> Ί — < < < «g 3 tn «3 K +J ffl > (Ö I -rd •H »H {y >h ta ? in o •H 1¾ <D 3 ^ K H « Ji
Mil I I I I
H I m 3 Μ 0 &1 -rl n! M tn M It)
n MMM CT> (0 Ai 3 «Λ! 01 (UrVI 0 rs X
S 33 > M \>M 33 > M \>M
•n a, > —. \ro xrro •± C id u <- :<0 in o :id in r- :ra tn o :3 tn Z, S i] m W ' Ai P ' X 0 ' X 0 - X 0
~ m m Ä S O+J+3 0+3+3 O-P-P O-P-P
i £ g S 3 Ή 3 M 33 M3 M3
^ O.A! CP X CUX ChX
(0 3 Ε,Β 3 0 c -P ο σι σ, Ξ ·μ χ ο νο LO tn 3 3 M 0 0 0 M J> • tn tp 3 Q -p (N m T— g 33 —
W ^ (0 o O O
to > tn
O 0 O ^ 10 M
Ml)·· >H -P c 2
>1 (N II I >1 I (N
3
I >iW —·« I M — >ι -x W
4 — CU M — M M c O M I I u 5 I M ® H I H + >i N I M .01 W I HM >idi CNMMI (N >,w ΓΜ >,+-< O Hl >, T- >, | 6
I >1 I VH I >i I C O I >ι I CU I >1 'C V
M >1VO O M I VO Q1 CU M I VO | M | Γ0 0) O
7
Ul|r-c OllTli-MHI ui tn r- M K) UI r- p c u, AC tn | <t) AC I 1 I P Ailio Ai I I I (0
sL OI MP 0 M M VO O OM MC 0 M M VO P
X? λη mu λ o m T- c λ o t» o jaow’-'p M P O AC OI PUlAilfO P U) AC P P U) AC I 0)
§ (Ol/lO-P (0 -P O m p I04JO-P (O-POO-P
x Ai -P w i ac (0 tn m oi AC <ö tn o) Aifltnpi ^ t/l fl B n M p J) >, 0) W P Q) +3 tl) 3 Cl Ό Λ 8
® ΡΌ 3 O p 3 >,p 01+3331 ® ΡΌ >iO
OPM 330)1+31 ΌΟΙίγ Ό 0) I X! I
9
I 0) T- M I +J — 0) ~ I Pt-M ! +3 *— MM
10
(N +J t- M (N '— »— E (Ν'-'t- M (M — t- 3 H
25 62289 z-z -__i i z*»z z—z
“ y _ll ! 1 II
/ <0> =—z , z =—z z x—'/- z
(u \ xl* \ \ ^2/* <T
jjj I ^ _^-ö ^j| 5 p ~X ö
ΐ °=α °<u °-<^ I
I w 3 ;(fl 3 3 3 > +3 > 3 :3 A* <D ., (tJ E 4-> ·η tn 3 w (d ^ k 4-j ω > 3 .
3 ¢1.-¾ ,ΪΖ Ή ·Η 3 +j r-ι 3 - cn <c 3 X ¢3 3 — .3, CL, 3 > 4-> Ό O -h 3 ω 3 — C« r-t Ö5 ^
H I I I I I I
H C 3 Οι -H 3 cy> -H 3 -H (0 -H 3 „ J, <iJ -¾ 3 UJ< 3 3 .X tri (0J< &|
9 3 3 3 ^ > -H \ > -H 3 > -H 3 > -H
S > —. ^3 3 3 ''v 3 -¾ c id υ o :3 ω o :3 in n· -.3 cn — :3 cn 3 -P, £5 r„ — - A* 3 - A* 3 - X! 3 - 3 « ft P 3 2 O-P-P O-P-P O-P-P o-p-p 2 § C -P -P -3 3 -H 3 -H 3 -H 3 «s ^ α,,χ cuaä cux cl-x (0 0) 4$ 5 S3 £ 0 3 ^ ^ σι o m m rn 3 3 -H Ο « Λ ÄH > •3 _ fD ^ { 1 ^ T— 3 — O - m3 3 v o S m ω > cn 0 ,_ ϋ S o 00 *- *“ x aj .. cm £ -p c w o
Pj
I II III II
•Η λ I -H I -H P I -H
tn I -H — W Tl^ Μ Ο -Η (Λ
,X -H I H I Λ CM I "H I AÄ C I Ή + Α*ί O
O I -H CM >|— O W CM >,— 0 3 CM >i —' O W
Λιη >ι I I Nl «ΰ I >, I 3 P I >ι I tn o P I >1 /} O -HlVOOft -H I VO φ -P -H I v£> 0) ft,
njrHCOW βιλγΌ i (Λιη»-π3α; m in >- 3 I
Ai O dl I Ο 1 I I M Jilll-P 3>< l I l M
cn cn u-i -H cl, O rH *h i— ο Ο »“Μ ή *— ι o *—ι -h *— o
Xj <D -P I 3 I ΛΟΉτ-C .Q 0 <H r- jQOHi-C
•Η TJ 3 LO A* P P W >ι I 3 P (Λ >, I O P til >, I fl § I P »— O O 3 -p >, -Η p <0-Ρ>ι·ΗΙ d +J >iH p
X N4J I ID fi ΛίΠ33·Η-Ρ A! d C H +J
^ 0)-0)3 W P 0) >i 0) 1/) H J) >ιΛ tnpQJ>i0)
.^J-HOP Q) 4) W >(+) dl+JH >iJ) OP>MH>i4J
o --Ή ι Ο Ό <D I -P I Ό 0 I -p I Ό 0) I -P I
3 I >1 — a) I 4MD 1) . I +MO min Ι-ΡνβφΛ OS CM 4J CM - ^ 4 CM — ' £ ι m-'r- £ 5 26 62289 Z»“Z z = z z —z
Γ I II II
x—2 z =—z z x—z z X y—\ = X /—\ x X y—\ £ \ \Oy—o \ \0 V-u \ (o)“u g \ >-§ \ V-5 \ V§ 5 <_S <_S <_\ o o °=<^ I o I w § ro 1> ~ I 1:J3 3 3 < « 3 M 15 _ K -U ¢) > 3 .
3 ι5 I -i -π -Μ θ
Jj r—I Π3 ^ W
(« C3 ^ Π3 3 .—.
.Ji a3 > 4J T3 ^ -rl (3 (J) 3 '— ~ os γη 35 λ;
h I I I I I
H , Jr 3 C> Ή (5 ·Η 0 ·Η 0 Ο ·η rH *H 3 0> Ι5Λ tr Ι5ϋ H ro ro ro -^>·η 3 > -η 3 > -h '5&>— ^ ro ·ν. (ο ro -¾ £ 3 _ υ ο :ro tn o :ro tn >* :ro tn 2 u £ g m ~ - Λ 3 ».*3 ' 3 ~ > G -M 4J -H 3 -H 3 Ή 3 g® a,* cl,* cl,* 0 0) 45 ·> 3 ro tn S'1 2 3 4 5-* 3 2-".5 e VO ^ ™ 3 ro -h ω ro ro x h > • tn f 3 6 ro tn > i •H C 04 ™ "* 'ti O O <“ ^ T- •C G ··
? 4» C
2
I I *4 I I
3 o —' i i — i i ω 4 •H *- c Ή '--^ ·Η ·Η λ: u
I ιΗ I ro I r4 i— 'ύ. I H H O
(N . >4 Γ4 >1 I I <N >i >1 tn | l>i-H+J I >i -* -H I >, >i (U «4
•H I iH G -ro | -r4 04 (N -H | 4-> Π O
tn m >i 4J m in h oj ω «m o i c m Λίΐ>ιΐ ,* ι >ι i o x \ ε r- ro X, Or-1 rH ^ Or-I >i Ui CL O Ή ·Η τ— |4 4J ΛΟΟ^ Λ O Ή *- i ΛΟΌΙ-Ρ •d i4 to 4J 1 V4 to o 1 M m tn I —. ai § 15 4J 1 ή ro -P 4-> -h o ro 4J m -h 4-> 5 ^roecn ϋ fl 1 »1 e x ro -.-h i ^ tn t4 —' in li Eä « tn >4 m >, n G 4J I O «N J) 4 ^ O M QJ J-> '— >~, ro jjvo ww ro ai 1 ui 41 ro ti 1 e 1 1 jj t- ro o 1 4) 10 o o 1 410 Φ4 N - I ro dl tN — Γ-Ό4Ι tN — »- >44 tn 27 62289
2—Z /—v. Z=Z Z“Z
I I <(o> Il I I u.
I—Z Z y—' I — Z 2 I—Z Z y g ^ ^ <(o/
Jj < \^x ^ o=<^I c—_ 0=\ I 1 5 (01> § —» 6 i :s 3 ^ rt 3 w rt K +j φ >
P
B rt I -i 32 -H -W Ö -ft -—i rr3 tn
rt 3 ^ A 3S
•rv ft 3 > +JO
JJ -H 03 (D 3 -
Kh
H I I I I I
H C P Ή (0 ·Η <0 ·Η <0 ~ .L JH :¾ tn «λ tr m x tn rt 32 | a * g ~ ^> > ρ ^> rt ·*· c rt u o :rt w rr M tn r-:rttn
2 - Λ p “ 32 P * M O
3 Φ Φ & 3 -«· +j -¾ ° °
3 S C -P -P Ή 3 -rt P -HP
α32 a. 32 a* rt a) äjs n 0 c -ft -tr T- vo |.®jg a -* «n 3 dj ·Η m <o m X H > • W ^ § 3 o o o 1¾ ^ & rt co > .B <-. in vo r- rtD o O *- <- <- £3 c
Il I — I
I *— M I I S-l I -H rt ^.T-O 1-0 -* r-t ft •HIP -H T- c -H >,+> I rt I Ή I I rt I rl >1 o
<N >1 -H ft CN >, -H — ft <N >1 C -P
I >iH 4J | >, ft -W +J I >4 0) I
•H I φ -H I O r-H φ -H I VW -o win>t+J mm 3 >,4J tn in -h ^3
U, y I C I ΛΙ I H >, I 32 I ft I
J O Ή O) O ΟΗΉ C O Ori O-H
ΧΓ Λ0ΉΟ JOO-HOIO Λ O 3 M
•H ft W ·Η | ft rt ft VH I ft rt rH 32 O
§ rt-Pja-H rt-u-P-w-w rt-pvwOW
£ 32 rt 1 1n 32 rt 1 h w 32 rt 1 in o ^ rt ft Q<32 rt ft E >ι32 rt ft ft α> cw
φ-Ρ-rOCM IN D 3 •'Ό I
fl ¢) I in w Ό jj I +) inw τ3 Φ 1 1 ft
I (DO I 4J VO (D ¢) ϋ I-Pvor-O
CM —’ *- Ό 1¼ CN -r τ- E T3 Λ CN'-'r-r-C
28 62289 Ή Ζ=»Ζ ο ζ-ζ „ I I £ I I " /—\ C χ: X— ζ Ζ > / /-<θ) 3 <υ ο ν' _/ < < ο >—' 3 -ρ c / /Τ\ > Ν_/ -ρ
c \ < ° > / / χ: II
3 > y—^ \ \ ι ο ώ \ \χ ) 2"“° χ φ Μ
J < S CO
/ \ '>-/ 3 C (0 y o—<r wc m >—f \ ^ m x ο·»<γ m -p o >-f +Γ Ξ >—11 x; - O 0)
—. in to :to -P
o O i-i in
OP iH W II
1-01 CO) , yj ns p p < 1 P 11 -H -P —
ro <B !> Ο ι_. C O -P
b ffl :nl Ä 0) QJ -X -C Cn
ro g -P -p -- < <n q E
- ιβ 3 10 «j W-h^-h 3 E -P 01 > OP · tl) in 3 CP «3 > ,χ x: to ι -p ^ to · α> o P ·Η Ή 0 CN 1—I ·Η tn
tC γ-h ro p tn WO-HX
'π Q, 3 i> -Ρ 9 oecng
~ -PC 0 3 ^ Οι ·Ρ ,Χ 01 <N
K h ui λ — > \ in m X Cn ·ρ to M l_ I I I W 0) 3 <0 Ή , js 3 p Id -PIT) 3 \X ,Ρ Λ in η σ>Γ0,Χ O' to X 3 fö ~ 3 01 2 to to ία 3>-p 3>-p x in nj to ^ ft > — '-•to to x tn ο ή x
~ C « o o «o tn o :to tn to <u > O
3 S ij 5 ,I> " "MO "MO B O PCC
" OOC3 rT4J-P TT+J4J -p+j to -PC
2 ;> c ΰ S -H 3 -PC Ο -P W rH <0 5 αm CUM > a >, 3 e c a, · $ C C C -P o » fl (1) (0 >! P · 5 ? C M Cl, 3 n tn -p to —« 0ι·Ρ3 rH -r-ι β o (0 S £ t; 7? <" oo .ρ ο οι o in Ξ·πχ =- i- <n aictni-tn 3 «3 . <u en m n ai ta e -p ? n +j μ .π > x: c -p o 3 H 3 cn q
. m tn C X W
m p *rH ·Η O 0) g -u c rH —. ra a, a
S3--. 0) dl (N > ι- P
5 tn ίο ω o Η/;* x 3 a q tn χ
0> 3 -P ft <0 3 -P
-pc > 3 <c , 3 0) P (OX > I m tn e -p λ; .¾ c 00 cn -p o C 3 :<0 Ό ¢) O i- 10 P tT> 01 E > x: <5 ·· > ft 3 rP -p :r0 >0 -p C \ (0 O 4-> ι ι c c > tn — — ι ι ai o o to a)
1-P t-Pr-p WCOXJC
— rl I -P ι—I ♦— Ο -P -P t— -p O t0 •p >i-p tn >, t e c :hj oi c nj I H >i ft O M >1~ to 0) P C C -p ε
(N >, G a) W Ol-pp ¢) :t0 01 ·Ρ ·Ρ D
ι >. Φ ι Ο X! tn ,-1 xl ijitto-pto-p-p -p ι p κι a p ι >1 οι ostoa.tu3 oiinpr- ι to ι—ι >i 4-1 S-p-PC(Uto UJ X I Ρ I Ρ X Ο -Ρ I K X in (D JJ > 0 r-ι ο ·ρ O tntnu-4-, tctniOPXJtfl xT X303WC d>-P(OV ao)>0)3t0 •p pwr-i^3 o ui c ι c/i x: > tn s s m up o p iPi-p ~ AttOitnxi fs-Pi—tn ^ Ä tn p a, ai Q> oi^oi to X3 υ ό oi 01-P—"3X> . 4-) '— o fN — — — Ό ο ι ι ι u «— ι tn ω
1 4ΡΟΓ-Λ (0 I tO Q1 O
tN'-i-T-C OStN^TlÖ, 29 62289 B. Vaikutus haavautumamuodostusta vastaan
Seuraavassa taulukossa III on esitetty yhteenvetona tulokset, jotka osoittavat että keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat tehokkaita haavautumamuodostusta vastaan annoksilla 0,2 - 1,0 mg/kg suun kautta annettuna. Koska PGE2 on tässä kokeessa tehoton annoksella 3 mg/kg p.o. ja koska lisäksi keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on pienempi keskenmenoa aiheuttava, keuhkoputkea laajentava, verenpainetta alentava ja ripulia laukaiseva vaikutus kuin PGE2:lla, ovat keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet sekä tehokkaampia että myös selektiivisempiä aineita haavautumamuodostusta vastaan kuin PGE2
Kaupallinen aine haavautumamuodostusta vastaan, karbenokso-loni, on samassa kokeessa haavautumamuodostusta vastaan vasta tehokas annoksella 60 mg/kg i.p. määrättynä rotalla. Siten keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat 60-300 kertaa tehokkaampia kuin tämä vertailuaine. Lisäksi on keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä 20, 24 ja 27 annoksella 50 ^ug/kg p.o. koiraan vaikutus vatsahapon erittymistä vastaan, kun taas karbenoksolonilla ei ole sellaista estovaikutusta.
Annosteltaessa prostaglandiineja ihmiselle todetaan tavallisesti rajoitettuja sivuvaikutuksia, kun sensijaan akuuttinen kuolleisuus ei ole mikään probleema. Niinpä annosteltaessa yhdistettä 20 hiirelle ja rotalle annoksella 10 mg/kg i.v. ei esiintynyt yhtään kuolemantapausta. Siten keksinnön mukaisesti valmistetuille yhdisteille saadaan vaikutuksesta p.o. haavautumamuodostusta vastaan ja kuolleisuudesta LDQ i.v. terapeuttinen indeksi >10-50 ja vaikutuksesta p.o. vatsahapon erittymistä vastaan ja kuolleisuudesta LDq i.v. terapeuttinen indeksi >200. Tässä yhteydessä viitataan siihen että annosteltaessa i.v. esiintyy pikemmin kuolleisuutta kuin annosteltaessa suun kautta, joten terapeuttinen indeksi, joka perustuu kuolleisuuteen p.o., on olennaisesti suurempi.
30 62289 z=z z —z z—z z—z
II II II II
= —z z x—z z x—z Z X—z z \ \0y> 6 <6o\—ϋ \Py <6 <6c>y> 1 y y° / > ° < y° < >~5 c =<^ 5--<^ I ο—o=<^
1 M
0 :(0 5 iti iti > p — > <3 :iti X CD ' U S+Ja- O < < < <fi is 3 cn <o K P 0) > n I -h
•H *ri 5 O
r—1 (¾ ^ t/) r™
D X C 2 ~ V
a 3 > -P Tj " S O 3 '—
K I—I U) X
<—»I I I I
H 1 § X m m 5
π ·η <—I ή (7> <0 X
^ ® fO Π3 3 > -H
1/ ft _ — -3· "ή nj 3 § 3 «, -H- ö ^ g r-ι ρ ρ > cn 3
OCJOlmP .C P
% > C -P P >,3
Eh XX
Iti 01 £ 5 2 rd w
Cm -P 3 9 § 3 2 <* oo <- ·¥> .Rri cB σ> T- n o-, 3 Iti -Ή 0 O rti X rH > • (Λ S ^ W V "iti iti -H " Ä (ti CO > H C ? *“ ™
ti Q O N CN CN CN
X o ·· >< p c i ΙΟ |
«— I VO I
IIP II II | *— p -'OO — O I — O —10 x -P C -h P _ -H -P -H -H c I I—I 0) (0 II—10)¾ II—10) II—I Q, Iti
(N >iM p «N >iX | CN >, X CN >, 0) P
I >i I -P I >, | — I >i I I I >, I P
•h i ir> o) ή i ιη·Η in ·η I m.-, m -h i in qj «uni- 4) ιηΐΛτ-1-iCi, in in r· ^ m m in - p
(Λ XIII XII >iO X I I I O XIII
·>, O i—I Ή λ O P Ή >ι O O H P Ή ft O —I -H —> P Λ O <n jQ O W i—I I Λ O MH I 13010¾ rj n «X i p in χ o M ρ tn x >, ρ ρ tn χ i 5 iti-PO-H iti ρ O P O iti-PO>iO iju ο·Η 5» XitiWiH Xitiinic x iti tn g c x m in h wpo)>i cnptDSiti in h o a ie w ρ cd >, 0) Ρ T3 >i O OJP'Tti'-p φ p to lp p φ Ρ Ό Se o
Ό φ I C W ti ¢) I 1 P Ό φ | | ρ Ό Ο I CM
I P t- φ U Ipr-VOO) I pi— VO φ lpi-0)O
CM ·—r- IH φ CM — I— t— p CN h— i- r- p IN - r- Ιμ ft 31 62289 z=*z Z«=Z z=z
Il II I 1 i r—z z z—z z z—z z - y- QJ <6cT> <o)> <2ζ> V <^)>
Jj S ^ V-o N V-o ^)i /35° o«<~ OÄ=<\ ) 0==\ ° <1 Ή I tn 3 :ifl Ϊ Π3 r3 > 3 -—.
> 03 :n3 QJ _ 0! £ +J -H w < < < _ rG P W <o 3 K 4-) Q) > I « . 4, (0 Η fl ? 01 -n 3 M JO 2 JJ &, P > P Ό •H 03 0) P — K H Ui Λ
M
H I I I
H I 3 tn -H (0 0 -H ^ Ώ _ 3 * ·* ^ S»
XfOröd 0> \>*H CT» 3 ττ(τ3 3 \ = Sis« -a o" =55 o'' ° •3 S S ä" S o 33 ° 1 > c s " -3,5
fO
Φ P (¾ t/l 8*e3 _ :*·Μ β O ^ P ra -H ai n ro « -H > • tn ! 3 a jp ω > 1 .h c ^ m u> r- Ό ω O M (N r\i cm _C 33 · >> 4-1 c I I t
— I II — I —« I
I Ή I (d I -rl _ I -H (0 I -H I ftJ
•H I—I 0 Μ Ό -HrHIP -Hr-HOP
tn >iP Q ή I I n n-h -P tn >,+j 4J
P* >1 <1> <1) Ir-t-V-H Λ! >| Qj Φ Λ4>ιΦα) ο i a: p γ^>,τ-γη οΐφ-ρ ο ι a; p .Quill I >1 ' >ι J3 UO I I Λιοιι li I οι ο ·γΙ I m >! tN Pim«a μ i lo <0i—it— ^ tn tn t— c w (dr-it— >5 rOr-it—
w Ai O I I A! I I Φ Ο AJ O I I Λί 0 I I
>, tn tn ·η -ri ο η ή m ft en tn ·α -h tn tn h -h 4J <u -m tn i—t ja o tn i i m -p h tn dph w •d d >i o ptnft<t£>p d m >ιΛί o ό m >,ϋ o
s I Q O >1W <0 P O t— O I P >i O W IP>tOW
'•5 (np in CO a: <0 tn i e <n P e tn u np e »O
tututuoi in μ m o m tu οι φ cp φ ji o a •POP I Φ-ΡΌΜΜ .4Jt4-inp| . jj ιμι το |
P —' I I ft( dl Φ I d! P P I I Ρ O'— IIP
C I t- vD O I P t~ >1 Q) β I tor o (0 I VO t- o
W N I- T- C (N -'f JC +1 w N r r C ft (N r r C
6 2 2 8 9 32 z*z z—z z—z z—z
I I II II _ I I
=—z z =—z z =—z z z z \ S \°>~c \ <fo/ ? X^z-^ I I j ~ςδ P' ς ° p /“° X ° I w 3 :3 3 _ 3 3 > 3 ^ ^ *“ > 51 « ii 1) . ' - 3 £ -p -p < o <c o< a —. 3 3 W 3 '-'Ή, «.
0 K -P Ο > 1 « , 4.
4P -P -P 3 to ή 3 ·> w -r-> (β 3- 0,3 > -P Ό •p 3 o 3 — « -P « Ai M C 3 -P 3 rö ° p p p 3>ίπ en S' ^ 3 λ: p* S ^ g _ > 3 α X 3>·Η
3 L· 3 £ X £§ ο"- Ο ->44 S
*3 |jtl s 3 o II ° A o λ3 3 > e -P -P >1 3 >, o E-i M ·* <h λ; 3 o 3 3 tn O -P 3 -§ § 3 3 ® ^ ^ £ -πλ; m ai »- «- 3 3 -p 0 3 3 « P > • en g -p «>
E 3 O
S3 s 0 3 CO >
H C ® <* O
Ό O O AI (N n CO
5Sc •H |
I 1 > I I I r—I CtJ
71 —* — >1 p •H 03 0 -H«- -H | I -P >, -p
I P I A* G I H r | CM I H Γ- I Λ | P G O
<N >i—» 0 3 <N >i | 0 W <N >n— O <3 OI >, O -p I >, + W p I >ι->+»ΰ I >ι I -P | I >i U-l | •P I Τ’ 0) -P ·Η | -H <U On -P I ^ O O OI -P | -P o in ut e 3 0) tn m p a* i ninp a; p W tn m ρ o w £ ' r i ^ i >ι i p Ai i Sp ι ό o αϊ ι o i >, O ή i T- i O «h >iin o O iH >,m >,α, o p O -p -p Xl O -P >- λ Λ Opi- e Λ OHrr i J3 Op in •p PWrHivJ Ptnoi3 ρΐηοι·ρρ p in ,y Ai o
5 3 4J >1·Ρ | 3 4-> -P -P p 3 -P 4J -P Ό O 3 4-> | O W
_ Ai 3 >ιΡ ·Ρ Ai 3 I <fl -P Ai 3 I 31 G Ai 5) Q, M O
tn p e >i O m P E Ai ¢) mi E a<t n tnp'—occ 0 -P O >, o oi ο-P— O-P 0-P— θ'-P o *P i Ό i 3 op p i ω Όοιιηι ό o i tn ·» +j ό a> ua i p 1 P I 0)i(3 I Pi (D-η i p ib on jj i pr- r— o OI —'ID E r- (1, oi — r- Ό C$ OI —’ r- Ό 4J N “ | ^ g 622 C 9 Ζ=Ζ Ζ=Ζ 7=ζ ζ=ζ
II II I I I I
I—2 2 3C —Ζ 2 ^ **—2 I <(ÖVo / <0^>-ϋ \°)^ ^ο>-^ °=α” §· ο -<ζι 3 :«β 3 <0 rt > 3 —· > r3 :π3 ^-ΐ QJ _ . . .
3 Ε -Ρ ·3 ^ ^ ^ ^ .—. ITj 3 !Λ fc 3 Ε -Ρ Φ > 3 , ΐϋ Π3 I -d -Ρ Ή Ή (Ρ ί0 ι—I Π3 3 ϋ) -ι-, 3 ^ to α —
Cu 3 > -ρ ne •Η 3 0 3 »— «Η «>;
Μ I I
H C 3 tn tn tn tn * a * g ~ ^ ^ ^ ^cquo o o o
^ p ^ 5 ,ft ^ CM <N (N CM
3 GJ (1) 3 A A A A
Π3 > C 43 +u H
3 <D _ 3 (ti tn CU -P 3 £ §3 S £ 2- nx - ^ ^
3 3 -H
<1) (ti <0 « r-H > • w Q 5 - E 3 .—. o o
W * 5 VV
Φ ·Ή s'“'* a fp LO > .“} c (M 00 ^ m Π3 <U O ^ oo 00 ro
£ JS C
I 'S' ·3< 1
·Η I ' Cl , ' Cl I
•— r-i I ~ I O O A I o O --»l •H ί>ι -H -H r— t— C -H -3 t— <— C -3 <— li-1 >i tn on) ι <—It— i ro .p ' ι h γ- ι β ι h *— ι o
M >iCÄW <N >, I o C 3 «N >ι I O P (N >, | O U
I >1 <U O O I >~t — 4-* -4-J Π3 I >1—. -P -P | >,Λ P o •H | 13 tn CC -3 I ·3 φ φ (ti 3 I -rl dl n ·3 I -H φ Cu w m ·η a> ι m m 3 x p p inmn^ e w tn 3 λ ι m Ml Cl Ό Cl Λ I >ι I I <U I >3 I I Λί I Sn I Cl ϊ 0Ή0Ι0 0 ή >,tn 3 tn 0 h ioin 0 O 3 >,m o
Jj C O 0<- C XJ0r3t-'3(C £1 O --f *- O Λ O H -- C
•3 ci en .n r- rt Sucnoiii P tn o 1 1 m tn o 1 ta E Π3 4J M I Li ((J -Ρ -P -3 O Ot B) i) il 3 o Π3 .p -P -3 Cl
M Λ Λ I '3 UJ to I tn Cl I 0*: (ti I tn Ρ Pi (ti I (Λ -P
3- ιλ u a a ai oi u e λ; ό / w p e ,* ne -t? μρε^φ
φ -Ρ φ -Ρ O -M — e > (N φ -P -— O >1 r\j <D p O -P
Ό φ I I I Ό φ I 'Λ £ k P OI 01 C i, 03 0) t tn I
I 3 to tn o | -O vo o -3 o I +J vo o -3 'j ι e to 0 o
(M-^v-r-vJ OU Ti Oj Oi (N — r- t? 3 £1, CSJ T
34 62289 z=z o _ I I _ = V2 ^oS <2ζ> β Ä / /7Γ\ ° / I I y—' ? φ \0>—' x—z z / 3 -u
0) / f </> -C II
I J1 // ·§ to h
I <_> Λ V-S >= S
a /—r )< 3 c w O =( / \ (Λ rtj (13 \-1 ··.,_/ >4 -η λ: +! °“< SO x3 '-1 tO (1)
—· O (d :5) -M
O 1-( .H (0
O o r-l CO II
T-. (0 (d CJ
H fti < II c -Η -H —
, CO Φ 0 -H
i:«dä id id > 13 — csT-h s > m :53 -X Φ - .
id £ 4-> -h — C < o d · in m —. rj 3 to (d cl. 55 s _v: «.
5 , · CM O ·Η CO
* rd I -¾ W E ή x
+J ^ -H Ö 0 -H tn S
5, Ί S η - (¾ > AC Φ CM
3 C ? 3 - (UCP-Hld
β! H Ö5 ^ CO 3 53 rH
H 3 (d --- a; f—i HU' I 3 to —· 3 Φ H,n,3 -h 55 to ro to o ι-i h h _ ^ ·* φ ο ή a: 3 rd 53 55 01 3 > -H Id (J > o
ί & > ·7T 3 ^td S-PMCC
t S ^ ^ ϋ ^ o 4-) to -H-Pid-Hc ° * >i 3 Ο Φ to h to 3 Ο Φ 3 3 ™ 1- JC +> > C 1* 3 m > C -3 4-> >i3 CCO(·
/ Ή AC CidC-HO
_, a) >, m 8 c (d -x cu
Jz (d -Η -Π ~ 43 > Ή O C O (d 3mto r-ι 3 φ o to
fi4 "3 jj CD to to T- tD
9§d3 00 φ a: rd S-PiA ^ VD 4-) C 3 II 4-1 3 rd ή x; φ 4-1 o Φ 53 53 · 3 G 3 CM fti
Ϊ4 Ή > to ·η ac W
-Η Ή o CO
. to C fd — 3 Dv 3
Γη 3 = ¢1 id CM > - D
Q 4-1 - CO 3 W 3 5 3 ς o a: 4-) o c to a:
Ä5 3 v 3 C Pj id 3 -H
2L 3 44 CD > 3 (d co > 3torHrd>;> a: o E 4-> a: . -H 14 \ c id :id U (d a> tn CD 6 > -H 3 'O Γ- > 3 Ή -H :rd ΐ φ o 00 00 \ (d o 4-1
3 Φ " C c > CO
^ +5 c ΦΦΟ(0 φ
t CO c O 4-> C
*H *H r— JJ Q) (¾ I ·Η I I C :rd Φ C 53 •H-Hr-i —. φ V4 c c ·η ε W >1»- O -H I I φ :53 φ -H H 3
AÄ >1 I 'll I H I III 1( DPt:(d4->53iH4-J
O I — I CM >1 CM (DO O S 53 Q. CD 3
Xim-H-H I >1 I Ό C E -H 4-1 c Φ id SH I I—I Qj CM ·ΗΙ·ΗΙ53 CO AC CO (U 4-> > 51 h >1 οι w 10 m h r- 1( id to id μ £ it! m Ji O >1 I U -X I >ir 4-1 a Φ > CD 3 53
sL (0 CO 4-) LO CU O H >1 I φ w K- > w K
44 CD4JU-lr-| Λ 0 C^+J
•Η Ό O (O I Μ ΜΙΟΦ-ΗΙ — _ 6 imc-ho id 4) iw h H 5543 ο Ό φ g CM 4-) I CO C 4»C 53 I >1 ^ “ — — — ~
^ Φ'ζΛίιΰ ίο nm >, I
.4-)--01-1 Φ 4-) —' C Ή CM
0—1(04-) ο φ I oj iow 53 I ο φ φ 14-)0 ή λ; 0 C3 CM r- 53 4-) N-r-4J Oft 35 62289
Prostaglandiini-analogeilla, joissa on ^3-hydroksyyli asemassa ja joissa on alempi alkyyliryhmä, on vaikutus, joka on samankaltainen kuin niiden epimeereillä. Kuitenkin muutamissa tapauksissa näiden yhdisteiden selektiivisyys, kuten 15-epi-16-m-to-lyyli-PGE2~analogin haavautumaa estävä aktiviteetti on parempi kuin epimeeristen yhdisteiden. Farmakologisesti hyväksyttävät suolat, joita käytetään edellä kuvattuja tarkoituksia varten, ovat suolat farmakologisesti hyväksyttävien metallikationien, ammoniumin, amii-nikationien tai kvaternääristen ammoniumkationien kanssa.
Erikoisen edullisia metallikationeja ovat ne, jotka on johdettu alkalimetalleista, esim. litium, natrium ja kalium, ja maa-alkalimetalleista, esim. magnesium ja kalsium, vaikkakin muiden metallien kationit, esim. aluminium, sinkki ja rauta kuuluvat keksinnön piiriin.
Farmakologisesti hyväksyttäviä amiini-kationeja ovat sellaiset, jotka on johdettu primäärisistä, sekundäärisistä tai tertiääri-sistä amiineista. Esimerkkejä sopivista amiineista ovat metyyli-amiini, dimetyyliamiini, trimetyyliamiini, etyyliamiini, dibutyyli-amiini, tri-isopropyyliamiini, N-metyyliheksyyliamiini, dekyyli-amiini, dodekyyliamiini, allyyliamiini, krotoyyliamiini, syklopen-tyyliamiini, disykloheksyyliamiini, bentsyyliamiini, dibentsyyli-amiini, ^-fenyylietyyliamiini, yj-fenyylietyyliamiini, etyleeni-diamiini, dietyleenitriamiini ja samankaltaiset alifaattiset, syklo-alifaattiset ja aralifaattiset amiinit, jotka sisältävät korkeintaan noin 18 hiiliatomia, samoin kuin heterosykliset amiinit, esim. pipe-ridiini, morfoliini, pyrroliini, piperatsiini ja niiden alempi-alkyyli-johdannaiset, esim. 1-metyylipyrrolidiini, 1,4-dimetyyli-piperatsiini, 2-metyylipiperidiini ja senkaltaiset, samoin kuin amiinit, jotka sisältävät veteenliukoiseksi tekeviä tai hydrofiili-siä ryhmiä, esim. mono-, di- ja trietanoliamiini, etyylidietanoli-amiini, N-butyylietanoliamiini, 2-amino-1-butanoli, 2-amino-2-etyy-li-1,3-propaanidioli, 2-amino-2-metyyli-1-propanoli, tris(hydroksi-metyylDaminometaani, N-fenyylietanoliamiini, N-(p-tert.-amyyli-fenyyli)dietanoliamiini, galaktamiini, N-metyyliglukamiini, N-metyyliglukosamiini, efedriini, fenyylieftriini, epinefriini, pro-kaiini ja senkaltaiset.
Esimerkkejä sopivista farmakologisista hyväksyttävistä kva-ternäärisistä ammonium-kationeista ovat tetrametyyliammonium, tetra-etyyliammonium, bentsyylitrimetyyliammonium, fenyylitrietyyliammo-nium ja senkaltaiset.
36 62289
Uusia yhdisteitä voidaan käyttää erilaisina farmaseuttisina valmisteina, jotka sisältävät yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan, ja niitä voidaan annostella samalla tavalla kuin luonnossa esiintyviä prostaglandiineja usealla tavalla, kuten laskimonsisäisesti, suun kautta tai paikallisesti, kuten aerosolina, emättimensisäisesti ja nenänsisäisesti muun muassa.
Keuhkoputken laajentamiseksi tai nenän tehon parantamiseksi tarkoituksenmukainen annos voi olla 2-deskarboksi-2-(tetratsol-5-yyli)-11-desoksi-16-Ar-substituoitu-£ö-tetranor-PGE^:n tai -PGE2:n vesipitoinen etanoliliuos, jota käytetään aerosolina, jolloin ponneaineena on fluorattu hiilivety, määrässä noin 3-500 ^ug/annos.
Eq— ja 13,14-dihydro-E2” tai F-sarjojen keksinnön mukaiset 16-Ar-substituoitu-Αί-tetranorprostaglandiini-analogit ovat käyttökelpoisia verenpainetta alentavia aineita. Hoidettaessa verenpainetta näitä lääkkeitä annostellaan laskimonsisäisesti annoksina noin 0,5-10/ug/kg tai edullisesti kapseleina tai tabletteina annoksina 0,005 - 0,5 mg/kg/päivä.
Uudet 15-keto-16-Ar-substituoitu-^J-tetranorprostaglandiini-analogit tai 15-epi-16-Ar-substituoitu-^-tetranor-prostaglandiini-E-analogit ovat käyttökelpoisia haavautumista estäviä aineita. Käsiteltäessä peptisiä haavautumia annostellaan näitä lääkkeitä kapseleina tai tabletteina annoksina 0,005-0,5 mg/kg/päivä.
Muiden annosmuotojen tai minkä tahansa annosmuodon valmistamiseksi voidaan käyttää erilaisia inerttejä laimennusaineita, lisäaineita tai kantoaineita. Sellaisiin aineisiin kuuluvat esim. vesi, etanoli, gelatiini, laktoosi, tärkkelykset, magnesiumstearaatti, talkki, kasvisöljyt, bentsyylialkoholit, kasviliimat, polyalkyleeni-glykolit, vaseliini, kolesteroli ja muut tunnetut kantoaineet. Haluttaessa nämä farmaseuttiset koostumukset voivat sisältää lisäaineita, kuten säilöntäaineita, kostutusaineita, stabiloimisaineita tai muita terapeuttisia aineita kuten antibiootteja.
Seuraavissa esimerkeissä kaikki lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina ja kaikki sulamis- ja kiehumispisteet ovat korjaamattomia.
Esimerkki 1 (tetratsol-5-yyli) -cis-2-heksen-1 -yyli}-3^$- (3^-hydrok- si-4-fenyyli-trans-1-buten-1-yyli)-syklopentanoni(13a) A. Dimetyyli-2-okso-3-fenyylipropyylifosfonaatti
Liuos, jossa on 6,2 g (50 millimoolia) dimetyyli-metyylifosfo-naattia (Aldrich) 125 mlrssa kuivaa tetrahydrofuraania, jäähdytetään -78°C:seen kuivassa typpiatmosfäärissä. Sekoitettuun fosfonaatti-liuokseen lisätään 21 ml 2,37M n-butyylilitiumia heksaaniliuoksessa 37 62289 (Alfa Inorganics, Inc.) pisaroittain 18 minuutin aikana sellaisella nopeudella että reaktion lämpötila ei milloinkaan nouse yli -65°.
Sen jälkeen kun on vielä sekoitettu lisää 5 minuuttia -78°:ssa lisätään 7,5 g (50,0 millimoolia) metyylifenyyliasetaattia, pisaroittain sellaisella nopeudella että reaktion lämpötila on alle -70° (20. minuuttia!. Sen jälkeen kun on pidetty 3,5 tuntia -7 8°:ssa annetaan reaktioseoksen lämmetä huoneenlämpötilaan, neutraloidaan 6 ml :11a etikkahappoa ja haihdutetaan valkoiseksi geeliksi. Geeli-mäinen aine otetaan 75 ml:aan vettä, vesipitoinen faasi uutetaan 1Q0 ml:n erillä kloroformia (kolmasti), yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään (50 ml HjO), kuivataan (MgSO^) ja väkevöidään (vesisuihku! raa’aksi jäännökseksi ja tislataan, kp. 134-135° (0,1 mm), jolloin saadaan 3,5 g (29 %) dimetyyli-2-okso-3-fenyylipropyylifos-fonaattia (21.
NMR-spektri (CDCl^l osoittaa kaksoisnauhaa keskittyneenä kohtaan 3,7^(1 = 11,5 cps, 6H) ryhmälle (CH.j0)_p_ kolmoisnauha keskittyneenä kohtaan 3,37 </'(2H) ryhmälle CH^-O-Ch^- CHj-, yksi nauha kohdassa 3,28 S (3H) ryhmälle CH^-O-CH^-, kaksois-
O O
nauha keskittyneenä kohtaan 3,14 £ (J = 23 cps, 2H) ryhmälle-c-CH2-P-, yksi nauha kohdassa. 3,9 / (2H) ryhmälle 0 tt -CH2-C- ja leveä yksi nauha kohdassa 2,7 S (6H) ryhmälle CgHg-.
B. 2-/'5cjchydroksi-2/# ~ (3-okso-4-fetyyli-trans-l-buten-l-yyl i) - syklopent-lq/ryyli^etikkahapon Y^-laktonl ( 2a): ~
Menetelmä A: Dimetyyli-2-okso-3-fenyylipropyylifosfonaat-tia (6,93 g, 28,6 millimoolia) 420 ml:ssa vedetöntä THt:ää käsitellään 1,21 g:lla (28,6 millimoolia) 57 %:sta natriumhydridiä kuivassa typpiatmosfäärissä huoneen lämpötilassa. 60 minuutin sekoittamisen jälkeen lisätään 2-^5 ct=hydroksi-2y3 -formyylisyklopent-lc>(ryyliJ)-etik-kahapon ^-laktonia (1) 50 ml:ssa vedetöntä THF:ää. 95 minuutin kuluttua reaktioseokseen lisätään 4,2 ml jääetikkaa, suodatetaan, haihdutetaan ja siihen yhdistetään 250 ml etyyliasetaattia ja pestään peräkkäin 100 ml :11a kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta (kahdesti), 15Q ml:lla vettä (kerran), 150 ml :11a kyllästettyä suolaliuosta (kerran), kuivataan (Na2S0^) ja haihdutetaan, jolloin saadaan 2,51 g 2-^5ck-hydroksi-2/2>-(3-okso-4-fenyyli-trans-l-buten-l-yyli)syklopent-lotyyli^etikkdhapon '^-laktonia (2) kiinteänä aineena puhdistamisen jälkeen kolonni-kromatografiän avulla (silikageeli , Baker 60-200 meshiä), sp. 52-56°, = +35,0° (C = 0,8, CHClg).
38 62289
Nmr-spektri (CDCl^) osoittaa kaksoisnauhaa keskittyneenä kohtaan 6,80 *Γ(1Η, J = 7, 16 cps) ja kaksoisnauha keskittyneenä kohtaan 6,27(1H, J = 16 cps) olefiinisille protoneille, leveä yksi nauha kohdassa 7,26<f(5H) ryhmälle CcHc m 6 5 -CH0-C-, 0 ‘ tf yksi nauha kohdassa 3,82«i'(2H) ryhmälle CgH5 -CHj-C-, ja moninauhat kohdissa 4,78-5,18^(111) ja 1,2-2,8 <T(8H) jälellä oleville protoneille.
Menetelmä B: Liuokseen, jossa on 6,93 g (28,6 millimoolia) dimetyyli-2-okso-3-fenyylipropyylifosfonaattia 200 ml:ssa 1,2-di-metoksietaania jäähdytettynä 0°:seen, lisätään 28 ml n-butyyli-litiumin 1,0M liuosta heksaanissa. Liuoksen annetaan seistä 5 minuuttia ja sen jälkeen lisätään 3,85 g (25 millimoolia) aldehydiä 1. Seos lämmitetään huoneen lämpötilaan ja sekoitetaan 2 tuntia ja sen jälkeen lisätään jääetikkahappoa. Reaktioseos väkevöidään ja laimennetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen kerros pestään kyllästetyllä NaHCOgilla, vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivataan (vedetön MgSO^) ja väkevöidään. Puhdistettaessa raakatuote kolonni-kromatografiän avulla saadaan haluttu 2-£5</.-hydroksi-2/^-(3-okso-4-fenyyli-trans-l-buten-l-yyli)syklopent-ljL-yyli7etikkahapon ^lakto-ni (2a).
C. 2-^5 ofchydroksi-?β-(3ckhydroksi-ty-fenyyli-trans-l-buten-l- yyli)-syklopent-l<j<-yyli7etikkahapot. ^-laktoni (3a) ja 2-/1>ci.-hydroksi-2/3> - (3Jb -hydroksi-4-fenyyli-trans-l-buten-l-yyli)syklopent-lJ.-yyli7etikkahapon V^laktoni (epi 3a): Liuokseen, jossa on 2,5 g (9,25 millimoolia) 2-^5 Jt-hydroksi-2p> - (3-okso-4-fenyyli-trans-l-buten-l-yyli)syklopent-lJtr-yyl4),etikka-hapon ^laktoni (2) 30 ml:ssa kuivaa THF:ää kuivassa typpiatmosfäärissä -78°:ssa lisätään pisaroittaan 9,25 ml 1,0M litiumtrietyyliboo-rihydridiliuosta. Sen jälkeen kun on sekoitettu -78°:ssa 30 minuuttia lisätään 20 ml etikkahappo/vettä (40:60). Sen jälkeen kun reaktio-seos on tullut huoneenlämpötilaan lisätään 40 ml vettä ja reaktioseos uutetaan metyleenikloridilla (3 x 50 ml), pestään suolaliuoksella (2x5 ml), kuivataan (Na2S04) ja väkevöidään (vesi-imu). Saatu öljy puhdistetaan kolonni-kromatografiän avulla käyttäen silikageeliä (Baker "Analyzed" Reagent 60-200 meshiä) ja käyttäen eluoimisaineena 39 62289 sykloheksaania ja eetteriä. Sen jälkeen kun on eluoitu vähemmän polaariset epäpuhtaudet saadaan fraktio, joka sisältää 36 5 mg 2-^5<<-hydroksi-2β -(3^-hydroksi-4-fenyyli-trans-1-buten-1-yyli)-syklopent-M-yyli^etikkahapon ^-laktonia (3a), 578 mg fraktiota, joka sisältää yhdisteenä 3a:ta ja epi-3a:ta ja lopuksi fraktio (498 mg) 2-^5c(~ hydroksi-2/5 -hydroksi-4-fenyyli-trans-1-buten-1 -yyli) syklopent-1o( -yyli?etikkahapon ^-laktoni-epi-3a: ta.
3a: 11a on +6/623° (C = 1,0, CHCl^) ja epi-3:lla on M)l5= 24 / 305° (C = 1,69, CHC13) .
Tämän esimerkin tuotteet (3a ja epi-3a) voidaan muuttaa esimerkin 5D mukaisella menetelmällä 7a:ksi ja epi-7a:ksi, jotka ovat välituotteita keksinnön mukaisten 2-deskarboksi-2-(tetratsol-5-yyli)-13,14-dihydro-16-fenyyli-11-desoksi-^O-tetranorprostaglan-diini-E2:n, F^jn ja F2^:n valmistainiseksi · D. 2-/^-hydroksi-2^3- (3gC~ (tetrahydropyran-2-yylioksi) -4-fenyyli-trans-1-buten-1-yyli) syklopent-1i(-yyli?etikkahapon ^-lakto-ni (4a)
Liuokseen, jossa on 805 mg (2,96 millimoolia) 2-^5^-hydroksi- 2|5- (3(A-hydroksi-4-fenyyli-trans-1 -buten-1 -yyli^-syklopent-l^-yyli?- etikkahaponJ^-laktonia (3a) 20 ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia ja 0,735 ml 2,3-dihydropyraania 0°:ssa kuivassa typpiatmosfäärissä, lisätään 35,3 mg p-tolueenisulfonihappomonohydraattia. Sen jälkeen kun on sekoitettu 35 minuuttia yhdistetään reaktioseokseen 150 ml eetteriä, eetteriliuos pestään kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla (2 x 100 ml), sitten kyllästetyllä suolaliuoksella (1 x 100 ml), kuivataan (Na2S04) ja väkevöidään, jolloin saadaan 1,2 g (>100 %) raakaa 2-^5(|s-hydroksi-2|i- (3(fc- (tetrahydropyran-2-yylioksi) -4-fenyyli- trans-1-buten-1-yyli) syklopent-10v-yyli?etikkahpon ^-laktonia (4a) .
Ir (CHCl^)-spektrillä on keskiadsorptio kohdassa 975 cm 1 koskien trans-kaksoissidosta ja voimakas adsorptio kohdassa -1 1770 cm koskien laktonikarbonyyliä.
E. 2-?5^-hydroksi-2^- (3jfc-clin>etyyli-tert .-butyylisilyylioksi-4-fenyyli-trans-1-buten-1-yyli) syklopent-l^.yyli/etikkahapon l^-laktoni (4a)
Liuosta, jossa on 548 mg (2,0 millimoolia) 2-^5e(-hydroksi-2{l- (3c/v-hydroksi-4-fenyyli-trans-1 -buten-1 -yyli?syklopent- V(-yy 1 i/-etikkahappo,J^-laktonia (3a), 375 mg (2,5 millimoolia) dimetyyli-tert.-butyylisilyylikloridia ja 340 mg (5,0 millimoolia) imidatso-lia 1,0 ml:ssa dimetyyliformamidia kuumennetaan 35°:ssa 18 tuntia.
ίο 6 2289
Sitten reaktioseos laimennetaan vedellä ja vesikerros uutetaan me-tyleenikloridillä. Orgaaniset uutteet kuivataan (vedetön MgSO^) ja väkevöidään, jolloin saadaan haluttu 2-^o^-hydroksi-2/^-Oo^-dime-tyyli-tert.-butyylisilyylioksi-4-fenyyli-trans-1-buten-Ί -yyli)syklo-pent- 1(^-yyli)etikkahapon ^-laktoni (4a) .
F. 2-/5A-hydroksi-2/3- (3^- (tetrahydropyran-2-yylioksi) -4-fenyyli-trans-1-buten-1-yyli) syklopent-lck-yyli^asetaldehydin Jf'-hemi-asetaali (5a)
Liuos, jossa on 1,1 g (2,96 millimoolia) 2-/5e<v-hydroksi-2^-,^3^- (tetrahydropyran-2-yylioksi) -4-fenyyli-trans-1 -buten-1 -yyli^syklopent-1^-yyli^etikkahapon ^-laktonia (4a) 15 mlrssa kuivaa tolueenia, jäähdytetään -78°C:seen kuivassa typpiatmosfäärissä. Tähän jäähdytettyyn liuokseen lisätään 4,05 ml 20 %:sta di-isobutyy-lialuminiumhydridiä n-heksaanissa (Alfa Inorganics) pisaroittain sellaisella nopeudella ettei lämpötila milloinkaan nouse yli -65° (15 minuuttia). Sen jälkeen kun on vielä sekoitettu 30 minuuttia -78°:ssa lisätään vedetöntä metanolia siihen saakka kunnes kaasun kehittyminen on päättynyt ja reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan. Reaktioseokseen lisätään 150 ml eetteriä, pestään 50 %:lla natriumkaliumtartraattiliuoksella (2 x 50 ml), suolaliuoksella (1 x 75 ml), kuivataan (Na2SO^) ja väkevöidään, jolloin saadaan 883 mg 2-^5^-hydroksi-2^-(3^-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-4-fenyyli-trans-1-buten-1-yyli)syklopent-1^-yyli^asetaldehydin γ'-hemiasetaalia (5a) kolonni-kromatografiän jälkeen.
G. 5^<-hydroksi-2^-/3^- (tetrahydropyran-2-yylioksi) -4-fenyyli-trans-1-buten-l-yyli^-1^-/1)- (tetratsol-5-yyli) -cis-2-heksen- 1-yyli^-syklopentaani (10a)
Liuokseen, jossa on 4,6 g (9,8 millimoolia) ^4-(tetratsol-5-yyli)-n-butyyli^-trifenyylifosfoniumbromidia kuivassa typpiatmosfää-rissä 20 ml:ssa kuivaa dimetyylisulfoksidia lisätään 9,8 ml (19,6 millimoolia) natriummetyylisulfinyylimetidin 2M liuosta dimetyylisulf oksidissa . Tähän punaiseen ylidir liuokseen lisätään pisaroittain liuos, jossa on 883 ml (2,46 millimoolia) 2-<^Sc^-hydroksi-2^-(3^-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-4-fenyyli-trans-1-buten-1-yyli)syklo-pent-l^-yyli^asetaldehydin ^-hemiasetaalia (5a) 10 ml:ssa kuivaa dimetyylisulfoksidia, 20 minuutin aikana. Sen jälkeen kun on sekoitettu vielä 1 tunti huoneen lämpötilassa kaadetaan reaktioseos jää-veteen, jossa on 150 ml etyyliasetaattia ja 20 ml 1,0N HC1. Hapan liuos uutetaan etyyliasetaatilla (2 x 75 ml) ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään kahdesti vedellä (100 ml), suolaliuoksella (1 x 100 ml), <ι 62289 kuivataan (MgS04> ja haihdutetaan kiinteäksi jäännökseksi. Jäännös puhdistetaan kolonni-kromatografiän avulla käyttäen silikageeliä (Baker "Analyzed" Reagent 60-200 meshiä) ja käyttäen kloroformia ja etyyliasetaattia eluoimisaineena. Sen jälkeen kun korkean R^-arvon omaavat epäpuhtaudet on poistettu saadaan 576 mg 5<^-hydroksi-2^-^3A-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-4-fenyyli-trans-1-buten-1-yyli^-1A~/6-(tetratsol-5-yyli)-cis-2-heksen-1-yyli^-syklopentaania (10a).
Tämän esimerkin tuote (10a) voidaan hydrolysoida vaiheen 1 mukaisesti 2-deskarboksi-2-(tetratsol-5-yyli)-11-deoksi-16-fenyyli-6J-tetra-PGF2j^:ksi (11a).
Tämä tuote (11a) voidaan hydrata esimerkeissä 2 ja 3 kuvatulla tavalla vastaaviksi PGF^- ja PGFg^-analogeiksi· H. 2Λ.-/6- (tetratsol-5-yyli) -cis-2-heksen-1 -yyli^-3p-/3<*- (tetra-hydropyran-2-yylioksi)-4-fenyyli-trans-1-buten-1-yyli^ syklo-pentanoni (12a)
Liuokseen jäähdytettynä -10°:seen typpiatmosfäärissä, jossa on 576 mg (1,24 raillimoolia) yhdistettä 10a 25 ml:ssa reagenssi-puhdasta asetonia, lisätään pisaroittain 0,56 ml (1,48 millimoolia) Jones'in reagenssia. 15 minuutin kuluttua -10°:ssa lisätään 0,4 ml 2-propanolia ja reaktioseoksen annetaan olla vielä 5 minuuttia, jonka jälkeen se yhdistetään 150 ml:n kanssa etyyliasetaattia, pestään vedellä (2 x 50 ml), kuivataan (MgSO^) ja väkevöidään, jolloin saadaan 566 mg haluttua 2^-^6-(tetratsol-5-yyli)-cis-2-heksen-1-yyli/-£>-(->A“ (tetrahydropyran-2-yylioksi) -4-fenyyli-trans-1 -buten-1 -yyli)'-syklopentanonia (12a), jota käytetään puhdistamatta edelleen.
Pelkistämällä tämän esimerkin tuote (12a) esimerkin 2 mukaisella menetelmällä ja sen jälkeen hydrolysoimalla esimerkin 1, vaihe 1, mukaisesti saadaan2-deskarboksi-2-(tetratsol-5-yyli)-11-desoksi-16-fenyyli-öO-tetranor-PGF2|^ ja -PGF^a· I. ^-/6- (tetratsol-5-yyli) -cis-2-heksen-1 -yyliy-3^/3- (3^,-hydroksi- 4-fenyyli-trans-1-buten-1-yyli)syklopentanoni (13a)
Liuosta, jossa 566 mg yhdistettä (12a) 5,6 ml:ssa jääetikan ja veden seosta 65:35, sekoitetaan typpiatmosfäärissä 25°:ssa 18 tuntia ja sen jälkeen haihdutetaan pyrivässä haihduttimessa. Saatu raaka-aine puhdistetaan kolonni-kromatografiän avulla käyttäen silikageeliä (Baker 60-200 meshiä) ja käyttäen kloroformia ja etyyliasetaattia eluoimisaineena. Sen jälkeen kun vähemmän polaariset epäpuhtaudet on eluoitu saadaan talteen öljymäinen 13a, joka painaa 89 mg. IR-spektri (CHCl^) osoittaa voimakasta absorptiota kohdassa 1730 cm1 syklopentanoni-karbonyylille ja keskinkertaista absorptiota kohdassa 973 cm 1 trans-kaksoissidokselle. Ominaiskiertokyky (C 0,89, CHCl^) 42 62289 todettiin kolmella aallonpituudella:/ö<7^5= -20,8° /cm = -73,5°; f A] Us - -239,9°. '
Esimerkki 2 5<jL-hvdroks 1-2 /^-Z^^/rhydroksi-H-fenyylibut-l-vvli^-l^/fi-tetrat-sol-5-yyli)-heks-l-yyli7syklopentaani ja S/^-hvdroksi-?^-^3</rhydroksi-4-fenyylibut-l-yyli7-l<^^6- (tetrat so 1-5-yy li )-heks-l-yyli^syklopentaani:
Liuokseen, jäähdytettynä 0°:seen, jossa on 100 mg 2jL— ^6 — (tetratsol-5-yyli)-heks-l-yyli7-3/9-^3c£rhydroksi-4-f enyylibut-l-yy li,}-syklopentanonia 10 ml:ssa metanolia, lisätään jäähdytetty liuos, jossa on 300 mg natriuniboorihydridiä 35 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitetaan 0-5°:ssa 30 minuuttia ja sen jälkeen lisätään 2 ml vettä. Sen jälkeen kun metanoli on poistettu pyörivässä haihduttimessa peitetään vesipitoinen kerros etyyliasetaatilla ja tehdään happameksi pH-arvoon 3 käyttäen 10 %:sta HC1. Vesipitoinen kerros uutetaan etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivataan (vedetön MgSO^) ja väkevöi-dään. Puhdistettaessa raakatuote kolonni-kromatografiän avulla saadaan haluttu 5otrhydroksi-2/5-^et-hydroksi-U-fenyylibut-l-yyli?-!^-^6-(tetratsol-5-yyli)-heks-l-yyli7syklopentaani ja 5/3 -hydroksi-2/3-£3 cthydroksi-4-fenyylibut-l-yyli7-l,/c-^6- (tetratsoi-5-yyli )-heks-l-yyli7 syklop':ntaani.
* Esimerkki 3~ 2jz-/S- (tetratsol-5-yyli)-heks-l-yylj?-3/^-^3 ^rhydroks i-4 -fenyylibut-l-yylj^-syklopentanoni:
Seosta, jossa on 500 mg 2ok-.(6-(tetratsol-5-yyli )-cis-2-heksen-1-yyl v?-3 fb -^3c/chydroksi-4-fenyyli-trans-l-buten-l-yyl v'-syklopenta-nonia ja 50 mg 10 %:sta palladiumia hiilellä 50 ml:ssa etyyliasetaattia, sekoitetaan 1 atmosfäärissä vetyä 3 tuntia. Seos suodatetaan ja suodos väkevöidään, jolloin puhdistamalla kolonni-3-kromatograa-fisesti saadaan haluttu 2^-^6-(tetratsol-5-yyli)-heks-l-yyli?-3/3-Q dtrhydroksi-ij-fenyylibut-l-yyl^-syklopentanoni.
Esimerkki 4 20fc-^6-(tetratsol-5-yyli)-heks-l-yyli,7-3/3-/l3<ic-hydroksi-4-fe-nyyli-trans-l-buten-l-yyli^syklopentanoni:
Liuosta, jossa on 46 mg 2<4r^>-(tetratsol-5-yyli)-cis-2-heksen-i-yyl^-3/3-^¾ Jchydroksi-4-fenyyli-trans-l-buten-l-yyli?-syklopentano-nia 5 ml:ssa kuivaa eetteriä, käsitellään 448 mg:lla (3,6 millimoolia) 43 62289 dimetyyli-isopropyylikloorisilaania ja 360 mg:ila (3,6 millimoolia) trietyyliamiinia 25°:ssa 48 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään 0°:seen, lisätään metanolia ja saatu liuos pestään vedellä (3 x 2 ml), kuivataan (MgSO^) ja haihdutetaan jäännökseksi (67 mg). Raakajäännös otetaan 6 ml:aan metanolia ja lisätään 30 mg 5 %: Pd/C ja saatu liete hydrataan 4 tunnin aikana -22°:ssa (CCl^/kuivajää). Sen jälkeen kun on suodatettu suporcellin lävitse haihdutettu hydraustuote hydrolysoidaan 2 mlrssa etikkahappo/vettä (3:1) 10 minuutin aikana, laimennetaan vedellä (20 ml) ja uutetaan etyyliasetaatilla (4 x 15 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään vedellä (2 x 10 ml), kuivataan (MgSO^) ja haihdutetaan, jolloin saadaan 2 -/6-(tetratsol-5-yyli)-heks-l-yyl1^-3/^-^3 Jchydroksi-4-fenyyli-trans-l-buten-l-yyli7syklo-pentanoni käsittelyn jälkeen kolonnikrcmatcgrafiän avulla.
Esimerkki 5 5A“asetoksi-2^- (3-okso-4-fenyyli-trans-1 -buten-1 -yyli) - V-y6-(tetratsol-5-yyli)heks-1-yyli^ syklopentaani 2-/2/3 - bent syy lioksimetyy li-Sj^-hydroksisyklopent-l^yyli,/-asetaldehydin ^hemiasetaali (21):
Liuokseen jäähdytettynä -78°:seen typpiatmosfäärissä, jossa on 10,0 g (40,5 millimoolia) tunnettua 2-(2 -bentsyylioksimetyyli-Scirhydroksisyklopent-li^cyyli^etikkahapon ^laktonia 100 ml:ssa to-lueenia, lisätään 5 5,5 ml di-isobutyylialuminiumhydridin 20 %::;ta liuosta heksaanissa (alfa). Liuosta sekoitetaan 40 minuuttia ja sen jälkeen lisätään kylmässä pisaroittain metanolia siihen saakka kunnes kaasun kehittyminen päättyy. Reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja sen jälkeen väkevöidään. Saatu öljy lietetään kuumaan metanoliin, suodatetaan ja suodos väkevöidään. Puhdistettaessa raaka-tuote silikageeli-kroinatografiän avulla käyttäen bentseenin ja etyyliasetaatin seoksia eluoimisaineena saadaan haluttu 2-/2/2>-bentsyyli-oksimetyyli-Sj^-hydroksisyklopent-l^fc-yyli^-asetaldehydin ^hemi-asetaali (21) viskoosisena öljynä, joka painaa 8,91 g (86 % saanto).
B. 5 <irhvdroksi-2/fr-bentsyylioksimetyyli-lc/r/~6- (tetratsol-5-yyli )-cis-2-heksen-l-yyli^syklopentaani (23a):
Liuokseen, jossa on 11,7 g (25,0 millimoolia) ^-(tetratsol- 5-yyli)-butyyli7trifenyylifosfoniumbromidia 25 ml:ssa dimetyyli-sulfoksidia, lisätään pisaroittain 27 ml natriummetyylisulfinyyli-metidin 1,81M liuosta dimetyylisulfoksidissa. Saatuun punaiseen 44 6 2 2 8 9 ylidi-liuokseen lisätään liuos, jossa on 2,48 g (10,0 millimoolia) 2-Ofi -bent syy lioksimetyyli-So/rhydroksisyklopent-l^ryyli^setaldehydin ^•hemiasetaalia (21a) 20 ml:ssa dimetyylisulfoksidia. Sen jälkeen kun on sekoitettu 1,5 tuntia typpiatmosfäärissä huoneen lämpötilassa kaadetaan reaktioseos jääveteen. Emäksinen vesiliuos uutetaan etyyliasetaalin ja eetterin seoksella 2:1 ja sen jälkeen peitetään etyyliasetaatilla, tehdään happameksi pH-arvoon 3 käyttäen 10 %:sta kloorivetyhappoa ja uutetaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt etyyliase-taattiuutteet pestään vedellä, kuivataan (vedetön magnesiumsulfaatti) ja väkevöidään. Raakatuote liuotetaan etyyliasetaattiin ja annetaan kiteytyä. Väkevöitäessä suodos saadaan haluttu S^hydroksi-2/*-bent syy lioksimetyyli-lJLr ^6-( tetratsol-5-yy li)-cis-2-heksen-l-yyli7~ syklopentaani (23a), joka painaa 5,32 g ja jota käytetään puhdistamatta edelleen.
C. 5^-asetoks i-2/> -bentsyylioksimetyyli-l0^-/6-(tetratsol-5-yyli)- cis-2-heksen-l-yylij'syklopentaanl:
Seosta, jossa on 5,32 g (10,0 millimoolia) vaiheen B mukaista raakaa alkoholia, 30,0 ml pyridiiniä ja 4,43 ml (46,8 millimoolia) etikkanappoanhydridiä sekoitetaan typpiatmosfäärissä 50°:ssa 5,5 tuntia. Seos kaadetaan 200 ml:aan kylmää 6N kloorive+yhappoa. Vesipitoinen kerros uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaniset uutteet pestään vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivataan (vedetön magnesiumsulfaatti) ja väkevöidään. Puhdistettaessa raakatuote sili-kageeli-kromatografiän avulla käyttäen ber.tseeninä etyyliasetaatin seoksia eluoimisaineena saadaan haluttu 2^6-(tetratsol-5-yyli)-heks-l-yyli7“3^> -^3 j!rhydroksi-4-fenyyli-trans-l~buten-l-yylii7'syklo-pentanoni, joka painaa 2,78 g (70 % saanto).
D. 5j.-asetoksi-2/?? -hvdroksimetvvli-1 «k/6-(tetratsol-5-vvli)-heks- l-yyl\7 syklopentaani:
Heterogeenista seosta, jossa on 2,38 g (5,97 millimoolia) vaiheen C mukaista kromatografoitua bentsyylieetteriä, 500 mg 10 %:sta palladiumia hiilellä ja 24 ml absoluuttisen etanolin ja jää-etikan seosta 20:1, sekoitetaan huoneenlämpötilassa yhdessä atmosfäärissä vetyä 19 tuntia. Sen jälkeen seos suodatetaan Celite 545 lävitse 45 62289 ja suodos väkevöidään ja tislataan atseotrooppisesti vähennetyssä paineessa tolueenin kanssa, jolloin saadaan haluttu 5<>£.-asetoksi- v»-hydroksimetyyli-ljtr^B" (tetratsol-5-yyli)-heks-i-yyli?syklopentaani, joka painaa 1,74 g (94 % saanto), ja joka uudelleenkiteyttämisen jälkeen etyyliasetaatti/heksaanista sulaa 65,5-66°:ssa.
E· 5 ctrasetoks i-2 /fr-formyyli-1 Jcfö- (tetratsol-5-yyli )-heks-l-yyli7~ syklopentaani (24a):
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 3,88 ml (48,0 millimoolia pyridiiniä 58 ml:ssa metyleenikloridia jäähdytettynä 10-15°:seen typpiatmosfäärissä, lisätään annoksittain 30 minuutin aikana 2,40 g (24,0 millimoolia) kromitrioksidia. Tummanburgundinvärisen liuoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja sen jälkeen jäähdytetään 0°:seen. Kylmään liuokseen lisätään liuos, jossa on 930 mg (3,0 millimoolia) vaiheen D mukaista alkoholia 9,0 ml:ssa metyleenikloridia, jolloin muodostuu tiivis musta saostuma. Suspensiota sekoitetaan kylmässä 45 minuuttia ja sen jälkeen lisätään 8,30 g (60,0 millimoolia) hienoksijauhettua natriumbisulfiittimonohydraattia. Sen jälkeen kun on sekoitettu 10 minuuttia lisätään 7,22 g (6C,0 millimoolia) vedetöntä magnesiumsulfaattia. Sen jälkeen kun on sekoitettu 5 minuuttia suodatetaan tumma suspensio Cel^en lävitse, pestään metyleenikloridilla ja väkevöidään. Puhdistettaessa raakatuote sili-kageelikromatogrefiän avulla käyttäen metyleenikloridia ja etyyliasetaatin seos 1:1 eluoimisaineena saadaan haluttu 2-«£2/£-bentsyylioksi-metyyli-5-hydroksisyklopent-ldk-yyli7-asetaldehydin '^-hemiasetaa-li (21) värittömänä öljynä, joka painaa 633 mg (69,0 % saanto).
F. 5 ejcasetoks i-2 Jb- (3-okso-4-fenyvli-trans-l-buten-l-yy li )-1^- /6-(tetratsoi-5-yyli)-heks-l-yylj7 syklopentaani:
Suspensioon, jossa on 260 mg (6,18 millimoolia) natrium-hydridin 57,0 % dispersiota mineraaliöljyssä 30 ml:ssa tetrahydro-furaania, lisätään 1,58 g (6,18 millimoolia) tunnettua dimetyyli-2-. okso-3-fenyyli-propyylifosfonaattia. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 20 minuuttia typpiatmosfäärissä, jolloin muodostuu keltainen sakka. Tähän suspensioon lisätään liuos, jossa on 6,33 mg (2,06 millimoolia) vaiheen E mukaista aldehydiä 5 ml:ssa tetra- 4« 622 8 9 hydrofuraania. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 50 minuuttia typpiatmosfäärissä, sen jälkeen lisätään jääetikkaa pH-arvoon 5 saakka ja väkevöidään. Saatu seos liuotetaan etyyliasetaattiin; orgaaninen kerros pestään vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivataan (vedetön magnesiumsulfaatti) ja väkevöidään. Puhdistettaessa raakatuote kuivakolonni-kromatografian (silikageeli) avulla saadaan haluttu 50irasetoksi-2/i> -(3-okso-4-fenyyli-trans-l-buten-l-yyl i) - lJl-^6- (tetratsoi-5-yyli)-heks-l-yyli)'syklopentaani värittömänä öljynä, joka painaa 533 mg (51 % saant.o).
Esimerkki 6 5cL-asetoksi-2/£ - (3o(-hydroksi-4-fenyyli-trans-l-buten-l-yyli)- . l<kr (tetrat soi-5-yylj )-heks-l-yyl O syklopentaani :
Liuokseen jäähdytettynä -7 8°:seen, jossa on 849 mg (2,0 ir.il-limoolia) esimerkin 5, vaihe F mukaista enonia 20 mlrssa tetrahydrofu-raania, lisätään 4,0 ml (4,0 millimoolia) litium-tri-etyyliboori-hydridin 1,0M liuosta tetrahydrofuraanissa. Liuosta sekoitetaan -78°:ssa typpiatmosfäärissä 0,5 tuntia ja sen jälkeen lisätään 10 ml %:sta etikkahappoa. Reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja uutetaan etyyliasetaatilla; yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivataan (vedetön magnesiumsulfaatti), väkevöidään ja tislataan atseotroop-pisesti tolueenin kanssa. Puhdistettaessa raakatuote silikageeli-kromatografiän avulla saadaan 5j!rasetoksi-2/£-(3ct-hydroksi-4-fenyyli-trans-l-buten-l-yyli)-1^-^6-(tetratsol-5-yyli)-heks-l-yyli^ syklopentaani ja 5*4-asetoksi-2/5-(3/£-hydroksi-4-fenyyli-trans-l-buten-l-yyli )-lJL-^6- (tetrat s oi-5-yy li )heks-l-yylij? syklopentaani.
5drasetoksi-2^-(3 y^-hydroks i-4-fenyyli-trans-l-buten-l-yyli)-lJs-<6- (tetratsol-5-yyli)heks-l-yyli7syklopentaani voidaan muuttaa esimerkkien 7 ja 8 mukaisilla menetelmillä yhdisteeksi 11-deshydroksi-15-epi-2-deskarboksi-2-(tetratsol-5-yyli)-PGE^ ja -PGF^^.
Esimerkki 7 5 Jchydroks x-7f*) - (3o4-hydroksi-4-fenyvli-trans-l-buten-l-vvli )-lebfb-(tetratsol-5-yyli)-heks-l-yyliy syklopentaani (17a): Liuosta, jossa on 424 mg (1,00 millimoolia) esimerkin 6 mukaista alkoholia, 3,0 ml (3,0 millimoolia) natriumhydroksidin 1,0N vesiliuosta, 3,0 ml tetrahydrofuraania ja 3,0 ml absoluuttista me- 47 62289 tanolia, sekoitetaan typpiatmosfäärissä huoneen lämpötilassa 2,5 tuntia. Sen jälkeen liuos tehdään happameksi lisäämällä 3,0 ml 1,0N kloorivetyhappoa ja uutetaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivataan (vedetön magnesiumsulfaatti) ja väkevöidään. Puhdistettaessa raakatUQte silikageelikromatografiän avulla saadaan haluttu 5 Jchydroks i-2/5 - ( 3«4-hydroksi-4-f enyyli-trans-l-but en-l-yyli ) -ljc^6-(tetratsol-S-yyli)-heks-l-yyl^syklopentaani (17a).
Esimerkki 8 1 ¢(.-/6- (tetratsol-5-yyli) -heks-1 -yylQ-2-3- (3fc4-hydroksi-4-fenyyli-trans-1-buten-1-yyli)-syklopentanoni A. 5 cL~ asetoksi-2/ft - (3<Jc (tetrahydropyran-2-yyl joksi )-H-fenyyli-trans-1-but en-l-yyli )-l<lr <(6- (tetrat soi-5-yy li ) -heks-l-yyli/-syklopentaani:
Liuosta, jossa on 250 mg esimerkin 6 mukaista alkoholia, 0,250 ml dihydropyraania, 2,5 ml metyleenikloridia ja 2,5 mg p-to-lueenisulfonihappo-monohydraattia, sekoitetaan huoneenlämpötilassa typpiatmosfäärissä 15 minuuttia. Sen jälkeen reaktioseos laimennetaan eetterillä, pestään vedellä, kuivataan (vedetön magnesiumsulfaatti) ja väkevöidään, jolloin saadaan haluttu 5 Jc-asetoks i-2/3-(3 Jr (tetrahydropyran-2-yylioksi)-4-fenyyli-trans-1-buten-l-yyli)-iJc^- (tetrat soi-5-yyli)-heks-l-yyl4?syklopentaani.
B. 5olrhydroks i-1/2? - (3olr (tetrahydropvran-2-yylioksi) -4-fenyyli-trans-l-but en-l-yyli )-lJj-^6- (te erät s oi-5-yyli )-heks-1-yyliy-syklopentaani:
Homogeenista liuosta, jossa on 221 mg (0,435 millimoolia) esimerkin .8 mukaista raakaa THP-eetteriä, 1,30 ml (1,30 millimoolia) natriumhydroksidin 1,0N vesiliuosta, 1,3 ml metanolia ja 1,3 ml tetrahydrofuraania, sekoitetaan huoneen lämpötilassa yli yön. Sen jälkeen reaktioseokseen lisätään 1,30 ml (1,30 millimoolia) kloori-vetyhapon 1,0N vesiliuosta ja laimennetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivataan (vedetön magnesiumsulfaatti) ja väkevöidään. Puhdistettaessa raakatuote silikageelikromatografiän avulla saadaan haluttu So(rhydroksi-2y£ - (3<Jr (t-etrahydropyran-2-yylioksi) -4-fenyyli-trans-l-buten-l-yyli)-lcfe*^*6- (tetratsol-5-yyli)-heks-l-yyli^-syklo-pentaani.
48 6 2 2 8 9 C. 'U-/'5- (tetratsol-5-yyli) -heks-1 -yyli^-2/^- (3,/- (tetrahydro-pyran-2-yylioksi)-4-fenyyli-1-buten-1-yyli)syklopentanoni
Liuokseen jäähdytettynä -23°:seen typpiatmosfäärissä, jossa liuoksessa on 178 mg (0,371 millimoolia) vaiheen B mukaista alkoholia 4,0 ml:ssa asetonia, lisätään pisaroittain 0,163 ml (0,408 millimoolia) Jones’in reagenssia. Reaktioseosta sekoitetaan kylmässä 15 minuuttia ja sen jälkeen lisätään 0,163 ml isopropyylialkoholia. Reaktioseosta sekoitetaan kylmässä 5 minuuttia ja sen jälkeen laimennetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen liuos pestään vedellä, kuivataan (vedetön magnesiumsulfaatti) ja väkevöidään, jolloin saadaan haluttu 1</-^6- (tetratsol-5-yyli) -hek-1 -yyli^-2y$- (3<A- (tetrahydro-pyran-2-yylioksi)-4-fenyyli-1-buten-1-yyli)syklopentanoni, jota käytetään edelleen puhdistamatta.
D. 1</-/6- (tetratsol-5-yyli) heks-1 -yyli^-2/3- (3^-hydroksi-trans- 4-fenyyli-1-buten-1-yyli)syklopentanoni
Homogeenista liuosta, jossa on 0,190 g vaiheen C mukaista raakaa THP-eetteriä 2,0 ml:ssa jääetikan ja veden seosta 65:35, sekoitetaan typpiatmosfäärissä huoneen lämpötilassa 12 tuntia ja väkevöidään ja tislataan atseotrooppisesti tolueenin kanssa. Puhdistettaessa raakatuote silikageeli-kromatografiän avulla saadaan haluttu 1^,-/^6- (tetratsol-5-yyli) -heks-1 -yyli)-^4- (3</-hydroksi-trans- 4-fenyyli-1-buten-1-yyli)syklopentanoni.
Esimerkki 9 2(^-/6-tetratsol-5-yyli) -cis-2-heksen-1 -yyli^-3^- (3-okso-4-(m-tolyyli)-trans-1-buten-1-yyli)syklopentanoni
Liuoksen jäähdytettynä -10°:seen typpiatomosfäärissä, jossa liuoksessa on 394 mg (1 millimooli) 2c^-/6-tetratsol-5-yyli)-cis-2- 49 62289 heksen-l-yyli^-3/3-(3/^-hydroksi-4-(m-tolyyli)-trans-l-buten-l-yyli)-syklopentanonia 20 ml:ssa reagenssipuhdasta asetonia, lisätään pisa-roittain 0,52 ml (1,1 millimoolia) Jonesin reagenssia. Sen jälkeen kun on pidetty 3 minuuttia -10°:ssa lisätään 0,3 ml 2-propanolia ja reaktioseos yhdistetään 150 ml:n kanssa etyyliasetaattia, pestään vedellä (2 x 50 ml), kuivataan (MGSO^) ja väkevöidään, jolloin saadaan M-00 mg raakatuotetta , joka puhdistetaan kolonni-kromatograf iän avulla, jolloin saadaan 300 mg 2otc^6-(tetratsol-5-yyli)-cis-2-heksen- 1- yyli7"3 (S-okso-^-(m-tolyy)i)-trans-1-buten-l-yyli)syklopentanonia.
Esimerkki 10 A> 5<jc-asetoksi-2/2?-/3^ (tetrahydropyran-2-yylioksi)-U - (m-tolyyli)- trans-1-buten-l-yy 1 ϊ)ΐ<£τ fc~ (tetratsol-5-yyli )-cis-2-heksen-1-yylQsyklopentanoni:
Liuosta, jossa on 300 mg (0,62 millimoolia) 5 5^rhydroksi-2y^-ζζ Jc (tetrahydropyran-2-yylioksi )-4- (m-tolyyli ) -trans -1-but en-l-yy 1¾)1-löir(^“ (tetratsoi-5-yyli)-cis-2-heksen-l-yy1^7-syklopentaania 1,9 ml:ssa pyridiiniä, joka sisältää 0,28 ml etikkahappoanhgdridiä, sekoitetaan 50°:ssa kuivassa typpiatmosfäärissä 5 tuntia. Reaktioseos kaadetaan sitten 10 ml:aan jääkylmää 6N kloorivetyhappoa. Vesipitoinen kerros uutetaan EtOAcrlla (4 x 10 ml) ja yhdistetyt uutteet pestään suolaliuoksella, kuivataan käyttäen Na2S01+:ää ja väkevöidään, jolloin saadaan 306 mg haluttua asetoksi-2y^-/3o£- (tetrahydropy ran-2-yy Iloksi)-4- (m-tolyyli)-trans- 1-buten-l-yy 14?} c/r ^6- (tetratsol-5-yyli) -cis- 2- heksen-l-yyli7syklopentanonia.
B. 5 Oraset oksi-2 fb -rt ofc.hvdroksi-4-(m-tolvvli)-trans-l-buten-l- vyli7-ltjtr/6-(tetratsol-5-yyli)-cis-2-heksen-l-yyli7 syklopen- taani:
Liuosta, jossa on 306 mg 5^asetoksi-2/3-^3o£· (tetrahydropyran- 2-yylioksi)-4-(m-tolyyli)-trans-1-buten-l-yyli/syklopentaania 5 ml:ssa jääetikan ja veden seosta 65:35 , sekoitetaan typpiatmosfäärissä 25°:ssa 18 tuntia ja sen jälkeen väkevöidään pyörivässä haihduttumissa. Saatu raakaöljy puhdistetaan kolonnikromatografiän avulla käyttäen silika-geeliä (Baker 60-200 meshiä) ja käyttäen metyleenikloridia ja etyyliasetaattia eluoimisaineena. Sen jälkeen kun vähemmän polaariset epäpuhtaudet on eluoitu saadaan 85 mg haluttua 5tAs-asetoksi-2/3>-/3 Jc-hydroks i-<+- (m-tolyyli)- trans- 1-but en-l-yy li,7-l Jcfö- (tetrat soi- 5-yyli)-cis-2-heksen-l-yyli7syklopentaania. Ir-spektri (CHC1_) osoit-taa voimakkaita absorptioita kohdassa 1720 cm nsterikarbonyylille ja leveätä absorptiota kohdassa 3550 cm”^ hydroksyylille.
50 6 2 2 8 9
Esimerkki 11 5c^c,asetoksi-2y2>-^-okso-Lt- (m-tolyyli) -trans-l-buten-l-yyli^-W>-/*6 - (tetratsol-5-yyli)- cis-2-heksen-l-yylpsyklopentaani : Liuokseen jäähdytettynä -10°:seen typpiatmosfäärissä, jossa liuoksessa on 85 mg (0,2 millimoolia) 5j^asetcksi-2yG>-£3oichydroksi- 4-(m-tolyyli)-trans-l-buten-l-yyli^-l^ £6-(tetratsol-5-yyli)-cis-2-heksen-l-yyli7syklopentaania 2,5 ml:ssa reagenssipuhdasta asetonia, lisätään pisaroittain 73 1 Jonesin reagenssia. Sen jälkeen kun on pidetty 3 minuuttia -10°:ssa lisätään 1 pisara 2-propanolia ja reak-tioseokseen lisätään 50 ml etyyliasetaattia, pestään vedellä (2 x 25 ml), kuivataan (Na2S01+) ja väkevöidään, jolloin saadaan 80 mg haluttua 5„fc:asetoksi-2y3-£3-okso-4-(m-tolyyli)-trans-l-buten-l-yyli?-ljsr^6“ (tetratsol-5-yyli )-cis-2-heksen-l-yyli^syklopentaania. Ir- spektri (CHC1,) osoittaa voimakasta absorptiota kohdassa 1710 cm ^ ύ . . .-1 esterikarbonyylille ja absorptiota kohdissa 1675, 1650 ja 1605 cm enonikarbonyylille.
Es imerkki 1 2 5c^rhydroksi-2/?> -/^-okso-U- (m-tolyyli ) -trans-l-buten-l-yyl4^-1^-/6-(tetratsol-5-yyli)-cis-2-heksen l-yyli7syklopentaani Liuosta, jossa on 80 mg (0,18 millimoolia) 5öU-asetoksi -ψ-ρ-okso-4-(m-tolyyli)-trans-l-buten-l-yyl:p-l -£S-(tetratsol-5-yyli)-cis-2-heksen-l-yylp'-syKiopentaania 2 ml:ssa tetrahydrofuraania, joka sisältää 0,6 ml natriumhydroksyylin 1,0N vesiliuosta ja 1,5 ml meta-nolia, sekoitetaan 8 tuntia kuivassa typpiatmosfäärissä. Reaktioseos väkevöidään pyörivässä haihduttimessa ja puhdistetaan kolonni-kroma-tografian avulla käyttäen silikageeliä ja eluoiden metyleeniklori-dilla ja etyyliasetaatilla. Sen jälkeen kun vähemmän polaariset epäpuhtaudet on eluoitu saadaan 18 mg 5ekhydroksi-2/^-£3-okso-U-(m-tolyy li )- trans -l-buten-l-yyli^-loir^ö- (tetrat soi-5-yyli)-ci s-2-heksen- l-yyli7syklopentaania. Ir-spektri (CHC1-) osoittaa voimakasta absorp- -1 6 tiota kohdissa 1700 ja 1600 cm enonille ja leveätä absorptiota kohdassa 3550 cm ^ hydroksyylille.
Esimerkki 13 2A-/β- (tetratsol-5-yyli) -cis-2-heksen-1-yyliy-^-/3-okso- 4-(m-tolyyli)-but-Ί-yyli^-syklopentanoni A. 2-^5Jbhydroks1-2^5-(3-(1,3-dioksolääni)-u-(m-tolyyli )but-l- yyli ) -syklopent- ldtryyl i^et i kkahapon γ^-laktoni :
Liuosta, jossa on 2,83 g (9,9 millimoolia) 2-^5«/rhydroksi-2yb- ( 3-okso-U - (m-tolyyli)-but-l-yyli )syklopent-lc)*-yy li^T"et ikkahapon ^laktonia, 6,2 g (100 millimoolia) etyleeniglykolia ja 100 mg p-to- 51 6 22 8 9 lueenisulfonihappoa 30 ml:ssa bentseeniä, kuumennetaan palauujäähdyt-täen atseotrooppisesti samalla poistaen vettä (Dean-Stark-vedeneroi-tin). Reaktioseos jäähdytetään, pestään kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla, kuivataan käyttäen Na2S0^ ja haihdutetaan, jolloin saadaan 3,2 g haluttua 2-/5Xhydroksi-2/3-(3-(1,3-dioksolaani)-4-(m-tolyyli)-but-l-yyli)-syklopent-lc^tyyli7etikkahapon ^laktonia öljynä. Ir-spektri (CHCl^) osoittaa voimakasia absorptiota kohdassa 1765 cm ^.
B. 2-/5 Jchydroksi-2^ -(3-(1,3-dioksolaani)-4-(m-tolyyli)-but-1-yyli )syklopent-l<j<;vvli7asetaldehydin Trhemiasetaali:
Liuos, jossa on 3,2 g (9,7 millimoolia) 2-^5</-rhydroksi-2y2>- (3- (1,3-dioksolaani)-4- (m-tolyyli)but-l-yyli)syklopent-lc/cyyli/-etikkahapon ^laktonia 150 ml:ssa kuivaa tolueenia, jäähdytetään -78°:seen kuivassa typpiatmosfäärissä. Tähän jäähdytettyyn liuokseen lisätään 13,34 ml di-isobutyylialuminiumhydridin 20 %:sta liuosta n-heksaanissa (alfa Ionorganics) pisaroittaan sellaisella nopeudella että lämpötila ei nouse yli -65° (15 minuuttia). Sen jälkeen kun on vielä pidetty 30 minuuttia -78°:ssa kaadetaan reaktioseos eetteriin, pestään kyllästetyllä natriumkaliumtartraatilla, kuivataan käyttäen MgSO^ ja haihdutetaan, jolloin saadaan 3,0 g haluttua 2-/5 Jrhycroksi-ip>-(3-(1,3-dioksolaani)-4-(m-tolyyli)-but-1-yyli)syklopent-loUyyli^-asetaldehydia kolonni-kromatografiän käsittelyn jälkeen.
C. 5jc-hydroksi-2/^ -/3-(1,3-dioksolaani )-4- (m-tolvyli )but-l-yylj|/- 1 (tecratsol-5-yyli)-cis-2-heksen-l-yyii7syklopentaani :
Liuokseen, jossa on 16,81 g (36 millimoolia) (4-(tetratsol- 5-yyli)-n-butyl)trifenyylifosfoniumbromidia kuivassa typpiatmosfäärissä 100 ml:ssa kuivaa dimetyylisulfoksidia, lisätään 32,6 ml (68 millimoolia) natriummetyylisulfinyylimetidin 2M liuosta dimetyylisulf oksidissa. Tähän punaiseen ylidi-liuokseen lisätään pisaroittaan liuos, jossa on 3,0 g (9 millimoolia) 2 - (% o4hydroks i-Ίβτ (3- (1,3-dioksolaani) -4- (m-tolyyli )but-l-yyli )syklopent-loZryyli^asetaldehydin ^hemiasetaalia 10 ml:ssa kuivaa dimetyylisulfoksid ia. Sen jälkeen kun on sekoitettu 1 tuntia huoneen lämpötilassa kaadetaan reaktio-seos jääveteen ja etyyliasetaattiin. Tämä seos tehdään happameksi (IN HC1) samalla voimakkaasti sekoittaen. Hapan liuos uutetaan etyyli- 52 6 2 2 8 9 asetaatilla ja yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet haihdutetaan kiinteäksi jäännökseksi. Jäännös puhdistetaan kolonni-kromatografiän avulla käyttäen silikageeliä (Baker "Analyzed" Reagent 60-200 meshiä) ja eluoimisaineena bentseeniä ja etyyliasetaattia. Sen jälkeen kun on poistettu korkeammat R^-arvot omaavat epäpuhtaudet saadaan 450 mg 5cthydroks i-2/^-^3-( 1,3-dioksolaani)-4-(m-tolyyli)but-l-yyli7]o£-£6-(tetratsol-5-yyli)-cis-2-heksen-l-yyli7 syklopentaania.
D. 2 <^c^6 - (tetratsol-5-yyli )-cis-2-heksen-l-yyli^-3^-/3-(1,3- dioksolaani)-4-(m-tolyyli)but-l-yyli7syklopentanoni:
Liuos jäähdytettynä -10°:seen typpiatmosfäärissä, jossa liuoksessa on *+20 mg (0,95 millimoolia) 5<^=-hydroks dioksolaani)-4-(m-tolyyli)but-l-yyldp'-lot^6-(tetratsol-5-yyli)-cis- 2-heksen-l-yyl.iT'syklopentaania, lisätään pisaroittain 0,4 ml (1,0 millimoolia) Jonesin reagenssia. Sen jälkeen kun on pidetty 15 minuuttia -10°:ssa lisätään 1 pisara 2-propanolia ja reaktioseos laimennetaan eetterillä, pestään vedellä, kuivataan (MgSO^) ja väkevöidään, jolloin saadaan 400 ml otsikoitua tuotetta, jota käytetään puhdistamatta .
E 2^-^6- (tetratscl-5-yyli )-ois-2-heksen-l-yylQr-3 /£-/3-okso- 4-(m-tolyyli)but-l-yyli7 syklopentanoni:
Liuosta, jossa on 400 mg 2jb£6-(te':ratsol-5-yyii)-cis-2-heksen-l-yyli7-3/^-{3-(l,3 -dioks olaani)-4- (m-tolyyli) but-1-yyl i]7syklopenta-nonia 5 ml:ssa jääetikan ja veden seosta 65 :35 , sekoitetaan typpiatmosfäärissä 25°:ssa 18 tuntia ja väkevöidään senjälkeen pyörivässä haihduttimessa. Saatu raakaöljy puhdistetaan kolonni-kromatografiän avulla käyttäen silikageeliä (Mallincrodt CC-7) ja eluoimisaineina mety-leenikloridia ja eetteriä. Sen jälkeen kun vähemmän polaariset epäpuhtaudet on eluoitu saadaan öljymäinen tuote, joka painaa 100 mg. Ir-spektri osoittaa voimakasta absorptiota kohdassa 1730 cm ^ ja 1700 cm ^ karbonyyleille.
Esimerkki 14 2cX-i(^-(tetratsol-5-yyli)-cis-2-heksen-l-yyli7-3^-^3/-hydroksi-4-fenyyli-trans-1-buten-1-yyl^syklopentanoni:
Seosta, jossa on 494 mg (1,0 millimoolia) 2cJ=/o-(tetratsol- 5-yyli )-cis-2-heksen-l-yyli/sp-feo((dimetyyli-tert. -butyylisilyyli-oksi)-4-fenyyli-trans-l-buten-l-yyli/syklopentar.onia ia 522 mg 2,0 mil- 6 2 2 8 9 53 limoonia) tetra-n-butyyliamxnoniumfluoridia 5 ml:ssa tetrahydrofu-raania, sekoitetaan 0°:ssa 5 minuuttia ja sitten 25°:ssa 30 minuuttia. Seos laimennetaan vedellä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivataan (vedetön MgSO.) ja väkevöidään, jolloin saadaan kromato-graafisen puhdistamisen jälkeen 2c^-^6-(tetratsol-5-yyli)-cis-2-heksen-1-yyli7-3^3/3^-hydroksi-4-fenyyli-trans-1-buten-1-yyli^syklo-pentanoni.
Esimerkki 15 5^~hydroks1-2^-/3^-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-4-fenyyli-trans-1 -buten-1 -yyli7~1g(~/6~ (tetratso 1-5-yyli) heks — 1 -yyli^-syklopentaanl
Esimerkin 1 G. mukaisen tuotteen (250 mg) liuosta ja 25 mg 5 %:sta palladiumia hiilellä 2,5 ml:ssa metanolia jäähdytettynä -20°:seen sekoitetaan yhdessä atmosfäärissä vetyä 3 tuntia. Seos suodatetaan ja suodos väkevöidään, jolloin saadaan raaka 5^,-hydrok-si-2/C>-/3^·" (tetrahydropyran-2-yylioksi) -4-fenyyli-trans-1 -buten-1 -yyli^-1^-/6-(tetratsol-5-yyli)heks-1-yyli^syklopentaani, jota käytetään puhdistamatta.
Tämän esimerkin tuote voidaan hydrolysoida esimerkissä 10 kuvatulla tavalla, jolloin kromatogaafisen puhdistamisen jälkeen saadaan 2-deskarboksi-2-(tetratsol-5-yyli)-16-fenyyli-11-desoksi-Ä/-tetranor-PGF^. Tämän esimerkin tuote voidaan myös muuttaa 2-deskarboksi-2-(tetratsol-5-yyli)-16-fenyyli-11-desoksi-^D-tetranor-PGE2:ksi esimerkin 1, vaiheet H. ja I. mukaisilla menetelmillä.
Esimerkin 1 mukaisesti voidaan valmistaa myös seuraavat yhdisteet: 54 6 2 2 8 9 oooooooooc ιτμλοοοο c— t— t— — c— r^>- Γ'-'Ό c·— c—tc-C"- ^c^onoac-nonon enenen OMncncncncn *\ ‘ ooooooooykococoo
-=}· -=.· -rr Af -=t -=J- -'-f -7' -Γ4 rf "C
— r-— r— c— — c— t— c—~_, c— r— C— C— C— C^—
Hi—I HHHHHH HHHHr-iH
H
6 o δ OOOOOOOOoo oooooo φ in m m in m in in mSo rK m m m m m in K tn m in m in m m m <-> [n iri in m in in in n cnrf~. commcoo'lon^jy-j-cocorn cocoro I 9 a «·.» ^ \ / *
t j N QPPPPPPPPPPPPPPP
JS / 3 * /K~\W *
£ \ A i: COORPÖPÖÖOOOQRRO
•° sl /&« ^ \\ o»oo
£ '}$ty P5 KKKKXKX XÄ s: w . 'S
#r-1 € O
>2 O r-\ 1 Ό tf) * » g c ς tC te id K tri tx tri fCS rc Γτΐ tC W tri W K <y
o o o o o o o oo o OOOOOO
<u ς ύ ΰ >> >> c c O oo
CO
in ·*> o W Ό Ο ·Η Ό tn ., ·Η (Λ *Η «r-i <j) ·η 'Τ) ^ _J . en o
. & δ S3 o S
•rH ·Η CC >i >> (Λ (D
HH <U<U ·Η -H >4 S XX
>>>. -H -H rHrHCC "S I
>>S +J -M >. >,,<0 ,0) to CC II O—( 0-4 | <1> <D ·Η -H CM CM ·Η ·Η C C ·Η ·ιΗ c/3 φ lM II * i—I Ή I I -—! i—I CU CU p—I ι-l ·γ-| i-I -i-i >, 5-,·Η ·γΗ > >'Ih Uh Λ >. O +-> H h > >irH i—1 Si >^cH "C ^ !>i >, >, C C >, >1 4-1 4_> e C 4-> +J T-ι ·γΗ ·η ·Η cc
P*> Φ Q> !>> O Ο-j Q O C C rH f—l >—! i—I O O
U +J 4-i o-ι U-t e C
^ g g !α Λ «M <£ f II QQ
k O 0 ui lo Q, h Cl (X& & 55 -5 22 8 9
Esimerkki 16
Liuokseen jäähdytettynä -78°:seen kuivassa typpiatmosfääris-sä, jossa liuoksessa on 1,68 g (4,40 millimoolia) 2-deskarboksi-2-(tetratsol-5-yyli)-9,15-diketo-16-fenyyli-^tetranor-prostanoiini-happoa 25 mlrssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään pisaroittain 7,04 ml (3,52 millimoolia) magnesiummetoksidin 0,5M liuosta metano-lissa· Sekoittamisen jälkeen -78°:ssa 5 minuuttia reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan. Haihtuvat aineet poistetaan pyörivässä haihduttimessa ja saatu öljy sekoitetaan eetterin kanssa, jolloin saadaan valkoinen aine. Se pestään hyvin eetterillä ja kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan 1,60 g magnesiumsuolaa.
E ja F sarjojen prostaglandiini-analogien muita magnesium-suoloja valmistetaan edellä esitetyn menetelmän mukaan.
56 6 2 2 8 9
Esimerkin 16 mukaan valmistetut suolat: JL v f
N . W Z At R
nat-stereokemia 0 yksinkertai- yksinkertainen fenyyli H
nen sidos sidos
raseeminen 0 yksinkertai- yksinkertainen fenyyli H
nen sidos sidos
ent-stereokemia Q yksinkertai- yksinkertainen fenyyli H
nen sidos sidos
0 kaksoissidos kaksoissidos m-tolyyli H
Q kaksoissidos yksinkertainen m-tolyyli H
sidos
0 yksinkertai- yksinkertainen m-tolyyli H
nen sidos sidos
0 yksinkertai- yksinkertainen p-tclyyli H
nen sidos sidos
H, yksinkertai- yksinkertainen fenyyli H
oirOK nen sidos sidos H, <A-0H kaksoissidos kaksoissidos fenyyli Me H, «fc-OH yksinkertai- yksinkertainen fenyyli Me sidos sidos
. kaksoissidos kaksoissidos p-bifenyyli H
Kaikkien suolojen sulamispiste on suurempi kuin 250°C (hajoavat).

Claims (4)

  1. 57 6 2 2 89
  2. 1. Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisen 2-deskarboksi-2-(tetratsol-5-yyli)-1l-desoksi-Λ)-pentanorprostaglandiinin, jolla on kaava M f Q jossa Ar on<K- tai β-tienyyli; 5-fenyyli-oC- tai -β -tienyyli? 5-alempi-alkyyli-c^ - tai -β -tienyyli;^- tai^S -naftyyli? fenyyli tai monosubstituoitu fenyyli, jossa substituenttina on bromi, kloori, fluori, trifluorimetyyli, fenyyli, alempi alkyyli tai alempi alkoksi; R on vety tai metyyli; W on yksinkertainen sidos tai cis-kaksois-sidos; Z on yksinkertainen sidos tai trans-kaksoissidos; M on okso .H H ^OH 0, ' tai -ζ ; ja Q on okso, < tai ^ , 'OH '’ H ''/OOCCH3 '/[OH ''/H ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 15-suojattu prostaglandiini, jolla on kaava H N 1 JL, —n \_/ Z j -N ÖR1 jossa M, W, Z, R ja Ar merkitsevät samaa kuin edellä ja R1 on 2-tetrahydropyranyyli tai dimetyyli-tert -butyylisilyyli, hydrolysoidaan sopivalla happamella aineella kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa Q on ^___tai » ja ''-OH \h S3 62289 kun hydrolyysituotteessa M on okso, se mahdollisesti pelkistetään kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa M on „-'*** tai ^ - OH ^ OH h ' tai hydrolyysituote hapetetaan Jones-reagenssilla kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi', jossa 0 on okso, jolloin M on suojattu hapettumisen aikana sellaisten lopputuotteiden saamiseksi, joissa M on OH-ryhmä, ja mahdollisesti valmistetaan farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
  3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan magnesiumsuola. 59 6228 9 Pa,teivtkrav:
  4. 1. Förfarande för framställning av ett farmaceutiskt aktivt 2-deskarboxi-2-(tetrazol-5-yl)-11-desoxi-W-pentanorprostaglandin H med forme In j \ f N-N ... I Q väri Ar är σζ - eller/-3-tienyl; 5-fenyl-<=s- eller -/3-tienyl? 5-lägre alkyl-cs^- eller -/^-tienyl; c^-eller ^-naf tyl; fenyl eller mono-substituerad fenyl, varvid nämnda substituent är brom, klor, fluor, trifluormetyl, fenyl, lägre alkyl eller lägre alkoxi; R är väte eller metyl; W är en enkelbindning eller cisdubbelbindning; Z är en enkelbindning eller en trans-dubbelbindning; M är oxo, ^OH >OH , <7 eller < ; och Q är oxo, £ eller < OH H //l OOCCH^ *'> OH * H och farmaceutiskt godtagbara salter därav, kännetecknat därav, att ett 15-blockerat prostaglandin med formeln H M -1 Ar °R, väri M, W, Z, R och Ar har den angivna betydelsen och R1 är 2-tetra-hydropyranyl eller dimetyl-tert-butylsilyl, hydrolyseras med ett lämpligt surt medel tili bildning av en förening med formeln I, väri Q betecknar / eller , och när i hydrolys- *>"0B %H
FI753474A 1974-12-11 1975-12-10 Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 2-deskarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11-desoxy-omega-pentanorprostaglandiner FI62289C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI803527A FI803527L (fi) 1974-12-11 1980-11-11 Som mellanprodukt anvaendbart substituerat pentan foer framstaellning av 2-deskarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11-desoxy-w -pentanorprostaglandiner

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53167574 1974-12-11
US05/531,675 US3932389A (en) 1974-12-11 1974-12-11 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11-desoxy-15-substituted-.omega.-pentanorprostaglandins

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI753474A FI753474A (fi) 1976-06-12
FI62289B true FI62289B (fi) 1982-08-31
FI62289C FI62289C (fi) 1982-12-10

Family

ID=24118587

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI753474A FI62289C (fi) 1974-12-11 1975-12-10 Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 2-deskarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11-desoxy-omega-pentanorprostaglandiner

Country Status (24)

Country Link
US (1) US3932389A (fi)
JP (2) JPS5186465A (fi)
AR (1) AR222623A1 (fi)
BE (1) BE836563A (fi)
CA (1) CA1059122A (fi)
CH (2) CH614434A5 (fi)
CS (3) CS191995B2 (fi)
DD (2) DD129644A5 (fi)
DK (1) DK560075A (fi)
ES (1) ES443422A1 (fi)
FI (1) FI62289C (fi)
FR (1) FR2293927A1 (fi)
GB (2) GB1515414A (fi)
GR (1) GR58521B (fi)
HU (1) HU175278B (fi)
IE (1) IE42937B1 (fi)
IL (1) IL48637A (fi)
LU (1) LU73996A1 (fi)
NL (1) NL163509C (fi)
NO (1) NO145381C (fi)
NZ (1) NZ179503A (fi)
SE (2) SE415759B (fi)
YU (1) YU313775A (fi)
ZA (1) ZA757754B (fi)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4102894A (en) * 1975-11-19 1978-07-25 Pfizer Inc. 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandins
US4035360A (en) * 1974-12-11 1977-07-12 Pfizer Inc. Magnesium salts of 2-descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11-desoxy-15-substituted-omega-pentanoprostaglandins
US3984400A (en) * 1975-10-21 1976-10-05 Pfizer Inc. 11-Desoxy-16-aryl-ω-tetranorprostaglandins
JPS5295670A (en) * 1976-02-04 1977-08-11 Pfizer 22decarboxyy225 tetrazoll55yl**11deoxyy omegaapentanolprostaglandine
US4342868A (en) * 1977-06-13 1982-08-03 Pfizer Inc. 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-16,16-dimethyl-17-(2-furyl)-ω-trisnorprostaglandin E2
US4404372A (en) * 1977-06-13 1983-09-13 Pfizer Inc. 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandin derivatives
US4097601A (en) * 1977-08-26 1978-06-27 Pfizer Inc. Bone deposition by 2-descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11-dexosy-16-aryl prostaglandins
JPS54119465A (en) * 1979-02-02 1979-09-17 Pfizer Intermediate for manufacturing 22decarboxyy 22*tetrasoll55yl**111deoxyyomegaapentanol prostaglandin
JPS54119464A (en) * 1979-02-02 1979-09-17 Pfizer Intermediate for manufacturing 22decarboxyy 22*tetrasoll55yl**111deoxyyomegaapentanol prostaglandin
US4336393A (en) * 1979-04-02 1982-06-22 The Upjohn Company 2-Decarboxy-2-tetrazolyl-13,14-dihydro-PG1 compounds
US4336371A (en) * 1979-04-02 1982-06-22 The Upjohn Company 2-Decarboxy-2-tetrazolyl-13,14-dihydro-PG2 compounds
US4336372A (en) * 1979-04-02 1982-06-22 The Upjohn Company 2-Decarboxy-2-tetrazolyl-PG2 compounds
US4336392A (en) * 1979-04-02 1982-06-22 The Upjohn Company 2-Decarboxy-2-tetrazolyl-PG1 compounds
JPS5991116U (ja) * 1982-12-09 1984-06-20 名倉　啓介 バツクル
HN1996000101A (es) 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
US5703108A (en) * 1996-02-28 1997-12-30 Pfizer Inc. Bone deposition by certain prostaglandin agonists
AU7349298A (en) 1997-06-23 1999-01-04 Pfizer Inc. Prostaglandin agonists
US20010056060A1 (en) * 2000-02-07 2001-12-27 Cameron Kimberly O. Treatment of osteoporsis with EP2/EP4 receptor selective agonists
US20020161026A1 (en) * 2000-11-07 2002-10-31 Paralkar Vishwas M. Combination therapies for the stimulation of bone growth
CA2458230A1 (en) * 2001-08-23 2003-03-06 Sucampo Ag Method and composition for treatment of ocular hypertension and glaucoma
EP1490055A1 (en) * 2002-03-18 2004-12-29 Pfizer Products Inc. Use of selective ep4 receptor agonists for the treatment of liver failure, loss of patency of the ductus arteriosus, glaucoma or ocular hypertension
US20030220377A1 (en) * 2002-05-08 2003-11-27 Richard Chesworth Indole compounds and their use as estrogen agonists/antagonists
US20040002524A1 (en) * 2002-06-24 2004-01-01 Richard Chesworth Benzimidazole compounds and their use as estrogen agonists/antagonists
US20050203086A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-15 Pfizer Inc. Methods of treatment using an EP2 selective receptor agonist
US9284274B2 (en) 2005-12-07 2016-03-15 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Chemical derivatives of jasmonate, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
BRPI0619492A2 (pt) * 2005-12-07 2011-10-04 Univ Ramot derivados quìmicos de jasmonato, composições famacêuticas e métodos de uso dos mesmos
US9284252B2 (en) 2009-06-09 2016-03-15 Sepal Pharma Ltd. Use of jasmonate ester derivatives for treating benign hyperproliferative skin disorders
AU2019223014B2 (en) 2018-02-21 2024-10-17 AI Therapeutics, Inc. Combination therapy with apilimod and glutamatergic agents

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE788209A (fr) * 1971-09-01 1973-02-28 Pfizer Derives tetrazoyliques des prostaglandines naturelles

Also Published As

Publication number Publication date
FI62289C (fi) 1982-12-10
IE42937L (en) 1976-06-11
ES443422A1 (es) 1977-04-16
YU313775A (en) 1982-06-30
GB1515414A (en) 1978-06-21
NL7514447A (nl) 1976-06-15
ZA757754B (en) 1976-11-24
GB1515415A (en) 1978-06-21
DD129644A5 (de) 1978-02-01
NO145381C (no) 1982-03-10
US3932389A (en) 1976-01-13
JPS5186465A (en) 1976-07-29
CA1059122A (en) 1979-07-24
DK560075A (da) 1976-06-12
SE7907780L (sv) 1979-09-19
NO754174L (fi) 1976-06-14
FI753474A (fi) 1976-06-12
FR2293927A1 (fr) 1976-07-09
CH612188A5 (fi) 1979-07-13
AU8736375A (en) 1977-06-02
GR58521B (en) 1977-10-29
CS191996B2 (en) 1979-07-31
NZ179503A (en) 1978-07-10
HU175278B (hu) 1980-06-28
CS191995B2 (en) 1979-07-31
DD129648A5 (de) 1978-02-01
IE42937B1 (en) 1980-11-19
CS191960B2 (en) 1979-07-31
AR222623A1 (es) 1981-06-15
IL48637A (en) 1979-12-30
NO145381B (no) 1981-11-30
LU73996A1 (fi) 1976-11-11
SE415759B (sv) 1980-10-27
SE7513708L (sv) 1976-06-14
IL48637A0 (en) 1976-02-29
JPS52116471A (en) 1977-09-29
NL163509C (nl) 1980-09-15
FR2293927B1 (fi) 1979-02-23
JPS568035B2 (fi) 1981-02-20
BE836563A (fr) 1976-06-11
CH614434A5 (fi) 1979-11-30
NL163509B (nl) 1980-04-15
JPS541711B2 (fi) 1979-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI62289B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 2-deskarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11-desoxy-omega-pentanorprostaglandiner
US4116989A (en) 16-Phenoxy prostaglandin F1α analogs
US4029681A (en) 13,14-Didehydro-PG analogs
FI58912B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva foereningar tillhoerande prostaglandinserierna e och f
US3883513A (en) Tetrazoyl derivatives of naturally occurring prostaglandins
IE43916B1 (en) 16-phenoxy-and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives and processes for the production thereof
FI60389C (fi) Nya 16-aryloxisubstituerade omega-tetranorprostaglandiner vilka aer anvaendbara saosom befruktning foerhindrande medel
US3931206A (en) Prostanoic acid derivatives
US4205178A (en) 6-Keto prostaglandin E-type compounds
US4013695A (en) 4,4,5,5-Tetradehydro-PGE1 analogs
US4169895A (en) Antisecretory 16,16-dimethyl-17-oxaprostaglandins
US4138575A (en) 11-Deoxy-16-phenoxy-PGF compounds
US3931279A (en) 5-Oxa prostaglandin F2.sub.α analogs
US4154949A (en) 11-Desoxy-15-substituted-ω-pentanor prostaglandins
NO143741B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive prostaglandinforbindelser av e- og f-serien
US4000305A (en) 15-, 16- AND 17-Indolyl or indolinyl nor prostanoic acid derivatives
JPS5846510B2 (ja) １３，１４−デヒドロ−１１−デオキシ−プロスタグランジン及びその製造法
NO754195L (fi)
US4001300A (en) 2,2-Difluoro-16-phenoxy-PGF2 analogs
FI58116C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva parabifenylestrar av prostaglandinserierna e och f
US4029693A (en) 2A,2B-Dihomo-11-deoxy-17(substituted phenyl)-18,19,20-trinor-PGE2 compounds and their corresponding esters
US4074044A (en) Cyanoprostaglandins
US4035360A (en) Magnesium salts of 2-descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11-desoxy-15-substituted-omega-pentanoprostaglandins
CA1085832A (en) Prostaglandin analogs
US3993686A (en) Phenyl substituted prostaglandins-C-type analogs

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: PFIZER INC.