FI60389B - Nya 16-aryloxisubstituerade omega-tetranorprostaglandiner vilka aer anvaendbara saosomberfruktning foerhindrande medel - Google Patents

Nya 16-aryloxisubstituerade omega-tetranorprostaglandiner vilka aer anvaendbara saosomberfruktning foerhindrande medel Download PDF

Info

Publication number
FI60389B
FI60389B FI3443/73A FI344373A FI60389B FI 60389 B FI60389 B FI 60389B FI 3443/73 A FI3443/73 A FI 3443/73A FI 344373 A FI344373 A FI 344373A FI 60389 B FI60389 B FI 60389B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
trans
phenoxy
formula
cis
hydroxy
Prior art date
Application number
FI3443/73A
Other languages
English (en)
Other versions
FI60389C (fi
Inventor
Jasjit Singh Bindra
Michael Ross Johnson
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Application granted granted Critical
Publication of FI60389B publication Critical patent/FI60389B/fi
Publication of FI60389C publication Critical patent/FI60389C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5407—Acyclic saturated phosphonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms

Description

• ιΜμ·'| fftl /1« KUULUTUSJULKAISU . Λ Λ
JwA W ( 1) UTLAGGNINGSSKRIFT 603 8 9 C Patentti ayönnetty 11 01 1902
Patent eeddelat (51) Ky.ik.Wa3 C 07 C 177/00 SUOM I—FI N LAN D (21) p«un«jhuk«nu«—psuntmekning 3i+i+3/73 (22) Hakemitpilvl —AMBknlnpdtg 07 ·11 «73 ^ ^ (23) AlkupUvt—GUtlghutsdaf 07 · 11.73 (41) Tullut lultdMkal — Bllvlt offtmllg 09· 05 · 7*+
Patentti-ja rekisterihallitus ,............ . .
_ ^ . . (44) Nlhtivikslpuion |a kuuLfulkalsun pvm. — „ 0,
Patent-och registerstyrelsen Airaekan utiagd och utl.*krift«n pubi*·™) 30.09.81 (32)(33)(31) Pyydetty ttuolkuut —Begird prlorltet 08.11.72 USA(US) 30U813 (71) Pfizer Inc., 3*»5 East l+2nd Street, New York, N.Y., USA(US) (72) Jasjit Singh Bindra, Groton, Connecticut, Michael Ross Johnson,
Gales Ferry, Connecticut, USA(US) (7*0 0y Kolster Ah (5I+) Uusia l6-aryylioksisuhstituoituja Q-tetranorprostaglandiineja, jotka ovat käyttökelpoisia hedelmöittymisen estoaineina - Nya l6-aryloxisub-stituerade tu-tetrancsrprostaglandiner, vilka är användbara säsom befruktning förhindrande medel Tämä keksintö kohdistuu luonnossa esiintyvien prostaglandiinien tiettyihin uusiin analogeihin eli uusiin 16-aryylioksisubstituoituihin (λ) -tetranorprostaglandiineihin.
Prostaglandiinit ovat C-tyydyttämättömiä rasvahappoja, joilla on erilaisia fysiologisia vaikutuksia.
Eräs luonnossa esiintyvien prostaglandiinien tärkeä fysiologinen vaikutus liittyy suvunlisäämissykliin. PGE^lla tiedetään olevan kyky aiheuttaa synnytyspolttoja (Karim, et.al.,J.0bstet Gynaec. Brit.Cwlth 77*200—210. 1970) indusoida terapeuttista keskenmenoa (Bygdeman, et ai., Contraception, U, 293 (1971 ) ja olevan hyödyllinen syntyväisyyden säännöstelyssä (Karim, Contraception, 3, 173 (1971)),
Useille sarjojen E- ja F prostaglandiineille on myönnetty patentteja synnytys-polttojen indusoivina imettäväisillä (BE-patenttijulkaisu 75*+ 158 ja DE-patenttijulkaisu 2 03*+ 61+1 ) ja PGF^lle, F^lle ja F^lle lisääntymiskierron säätelemiseen ZA-patenttijulkaisu 69(6089).
ί0389
Nyt on tunnettua, että fysiologiset vaikutukset esiintyvät vain lyhyen ajan in vivo prostaglandiinin annostamisen jälkeen. Lukuisat todisteet osoittavat, että syy tähän nopeaan aktiivisuuden lakkaamiseen on se, että luonnon prostaglandiinit metabolisesti deaktivoituvat nopeasti ja tehokkaasti karboksyylihapposivuketjun /S -hapettumisen ja 15>^hydroksyyliryhmän hapettumisen kautta (Anggard, et ai., Acta. Physiol. Scand. , 81 , 396 (1971) ja siinä esitetyt kirj allisuusviitteet).
Pidettiin toivottavana aikaansaada prostaglandiinien analogeja, joilla olisi ekvivalentti fysiologinen aktiivisuus luonnon yhdisteiden kanssa, mutta joissa toiminnan selektiivisyys ja aktiivisuuden kestoaika lisääntyisivät. Lisääntyvän toiminnan selektiivisyyden voisi odottaa tuovan mukanaan haitallisia sivuvaikutuksia, erityisesti ruuansulatuselimistössä, joita usein havaitaan luonnon prostaglandiinien sisäisen annostuksen seurauksena (kts. Lancet, 536, 1971).
Keksinnön kohteena ovat uudet 16-aryylioksisubstituoidut (/} -tetranorpros-taglandiinit, jotka ovat käyttökelpoisia hedelmöittymisen estoaineina ja joiden kaava on: __I .. (I) H0V \ O-Ar
OH
jossa Ar on fenyyli tai monosubstituoitu fenyyli, jossa substituenttina on halogeeni, trifluorimetyyli, alempi alkyyli tai alempi alkoksi; W on yksinkertainen sidos tai cis-kaksoissidos; Z on yksinkertainen sidos tai trans-kaksoissidos;
—H _____---OH
M on okso tai ;
////'OH """/H
X on tetratsolyyli tai ryhmä, jonka kaava on; 0 ft -C-O-R’ , jossa R' on vety tai p-bifenyyli, sillä edellytyksellä, että R' ei ole vety kun W on cis-kaksoissidos tai X on ryhmä, jonka kaava on; 0 tt -CNHR”, jossa R" on asetyyli, bentsoyyli, 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyylisulfonyyli tai fenyylisulfonyyli , ja niiden C^-epimeerit.
3 60389
Kaavan I mukaisia uusia yhdisteitä voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: a) yhdiste, jonka kaava on:
O
(II) THPO'"'"' O-Ar
SqTHP
jossa Ar, M, W, X ja Z tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja THP on 2-tetrahydro-pyranyyli, saatetaan reagoimaan vesipitoisen etikkahapon kanssa; b) sellainen kaavs.n I mukainen yhdiste tai sen trialkyylisililyyliesteri, jossa X on COOH, ja Ar ja M tarkoittavat samaa kuin edellä ja W ja Z tarkoittavat kaksoissidosta hydrataan selektiivisesti vedyllä palladium-hiilikatalysaattorin läsnäollessa sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa Ar, X ja M tarkoittavat samaa kuin edellä, W on yksinkertainen sidos ja Z on trans-kaksois-sidos, ja saatu yhdiste, jossa X on COOH, muutetaan haluttaessa esteriksi reaktiolle sopivan esteröintiaineen kanssa.
PGF-yhdisteiden valmistuksessa välituotteena käytetyt yhdisteet ovat yhdisteitä, joiden kaava on:
OH
ΤΗΡ0"Λ"" Ni3i:?V\>^/As\o-Ar jossa THP on 2-tetrahydropyranyyli ja Ar, W, Z ja X tarkoittavat samaa kuin kaavassa I; ja niiden C^- ja C^-epimeerit.
Z on yksinkertainen sodos tai trans-kaksoissidos.
Kaavan IIA mukaisia välituotteita voidaan valmistaa seuraavalla te.valla: a) Yhdiste, jonka kaava on
OH
K
il ...VA
THPO ^N^^V^^O-Ar
%OTHP
60389 jossa Ar, THP ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan ylidin kanssa, jonka kaava on: (cgH )3p = ch-ch2-ch2-ch2-x jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, sillä ehdolla, että kun X = CO^R' , saatetaan kaavan VA mukainen yhdiste reagoimaan ensin ylidin kanssa, jonka kaava on: (c6h5)-p = ch-ch2ch2ch2co2h ja saatu yhdiste haluttaessa esteröidään sellaisen kaavan HA mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa Ar, X ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä ja W on cis-kaksois-sidos, ja tämän jälkeen näin muodostunut yhdiste haluttaessa hydrataan sellaisen kaavan IIA mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa Ar, X ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä ja W on yksinkertainen sidos; b) edellä esitetyn kaavan IIA mukainen yhdiste, jossa Ar ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, W on cis-kaksoissidos ja Z on trans-kaksoissidos, hydrataan sellaisen kaavan IIA mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa Ar tarkoittaa samaa kuin edellä ja W ja Z ovat yksinkertaisia sidoksia; c) edellä esitetyn kaavan IIA mukainen yhdiste, jossa Ar ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, W on cis-kaksoissidos ja Z on trans-kaksoissidos, hydrataan selektiivisesti sellaisen kaavan IIA mukaisen yhdisteen muodostamiseksi , jossa Ar ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, W on yksinkertainen sidos ja Z on transkaksoissidos.
PGE-j'hdisteiden valmistuksessa välituotteena käytetyt yhdisteet ovat yhdisteitä, joiden kaava on: 0
"v\ W
\_/ z ^\ji;i^\//,SssO-Ar
THPO
^ "'OTHP
n 60389 jossa W, Z, X ja THP tarkoittavat samaa kuin edellä, ja niiden C -epimeerit.
Kaavan IIB mukaisia välituotteita voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: a) yhdiste, jonka kaava on:
OH
if w ΤΗΡ0 0_Ar
"'OTHP
jossa Ar, THP, X, W ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kromihapon kanssa rikkihapon vesiliuoksessa ja asetonissa.
Muita keksinnön mukaisia yhdisteitä valmistettaessa käytettyjä välituotteita ovat seuraavassa esitetyt kaavojen III, IV, V ja VI mukaiset yhdisteet. Välituotteita, joiden kaava on: 0 ϊ'Λ
...III
QO 0 O-Ar 0 jossa Ar on fenyyli tai monosuhstituoitu fenyyli, jossa substituenttina on halogeeni, trifluorimetyyli, alempi alkyyli tai alempi alkoksi; ja Q on p-bifenyylikarbonyyli ; voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: yhdiste, jonka kaava on 0 * o-\ QO'' CH0 jossa Q tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on: 60389 alempi alkyyli-O"·^^^ , P-CH -C-(CH ) -O-Ar 2 [| 2 n
alempi alkyyli-0 O
jossa Ar tarkoittaa samaa, kuin edellä.
Välituotteita, joiden kaava on: 0 ΓΛ Q'0'N O-Ar HO J Έ jossa Ar on fenyyli tai monosubstituoitu fenyyli, jossa substituenttina on halogeeni, trifluorimetyyli, alempi alkyyli tai alempi alkoksi; Q* on vety tai p-bifenyylikarbonyyli, voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: yhdiste, jonka kaava on 0
o'' ...III
Qo'' ^ | ///^NXs'0-Ar
O
jossa Ar ja Q tarkoittavat samaa kuin edellä, pelkistetään kaavan IV mukaisen sellaisen yhdisteen saamiseksi, jossa Ar ja Q tarkoittavat samaa kuin edellä haluttaessa erotetaan 8 ja 8β-isomeerit; ja kaavan IV mukaista yhdistettä, jossa Ar tarkoittaa samaa kuin edellä ja Q on bifenyylikarbonyyli, haluttaessa käsitellään I^CO^lla, sellaisen kaavan IV mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa Q on vety; ja haluttaessa erotetaan 8 oC- ja 8/3 -isomeerit.
Välituotteita, joiden kaava on: 7 6 O 3 8 9 Υ r? THPO O-Ar
OTHP
jossa Ar on fenyyli tai monosubstituoitu fenyyli, jossa substituenttina on halogeeni, trifluorimetyyli, alempi alkyyli tai alempi alkoksi; THP on 2-tetrahydropyranyyli; Z on yksinkertainen sidos tai trans-kaksoissidos; ja
<H
; voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
OH
yhdiste, jonka kaava on:
Y
ΓΛ
o' · · ·IV
I_I z ho'
OH
jossa Ar ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y = 0, saatetaan reagoimaan 2,3-tetrahydropyraanin kanssa happokatalysaattorin läsnäollessa, sellaisen kaavan V mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa Ar ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä määritellyt ja Y = 0; edellä mainitun kaavan V mukainen yhdiste, jossa Ar ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y = 0, saatetaan reagoimaan di-iso-butyylialumiinihydridin kanssa, sellaisen kaavan V mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa Ar ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on: edellä yllä esitetyn kaavan IV mukainen yhdiste, jossa Ar tarkoittaa samaa kuin edellä, Z on trans-kaksoissidos ja Y = 0, pelkistetään katalyyttisesti sellaisen kaavan V mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa Ar tarkoittaa samaa kuin edellä, Y = 0 ja Z on yksinkertainen sidos.
8 60389 Välituotteita, joiden kaava on: 0 0 " i' 3
Ar-0-CH2-C-CH2-Pl^^ ...VI
^^OCH
jossa Ar on fenyyli tai monosubstituoitu fenyyli, jossa substituenttina on halogeeni, trifluorimetyyli, alempi alkyyli tai alempi alkoksi, voidaan valmistaa siten että alempi alkyyliesteri, jonka kaava on: 0
H
Ar-0-CH2C-0-alempi alkyyli jossa Ar tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan dialkyylimetyyli-fosfonyyli kanssa, jonka kaava on: 0
T
(alempi alkyyli-0)2 P-CH^·
Edullisia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat 16-fenoksi-PGE2~p-bifenyyliesteri ja 16-fenoksi PGFg yp-bi fenyyli esteri ja 16—f enoksi -PGF^ -p-bifenyyliesteri. Muita edullisia prostaglandiineja ovat seuraavat yhdisteet: Kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on ryhmä, jonka kaava on:
O
f! -CNHR", jossa R" on asetyyli; W on cis-kaksoissidos ja Ar on fenyyli.
Kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on tetrasolyyli , W on cis-kaksois-sidos, Z on trans-kaksoissidos ja Ar on fenyyli.
Kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on ryhmä, jonka kaava on: 0
M
-CNHR", jossa R" on metyylisulfonyyli; W on cis-kaksoissidos, Z on trans-kaksoissidos ja Ar on fenyyli.
60389
Kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on ryhmä, jonka kaava on: 0 -CNHR" , jossa R" on metyylisulfonyyli; W on cis-kaksoissidos, Z on trans-kaksoissidos ja Ar on m-metoksifenyyli.
Kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on ryhmä, jonka kaava on: 0 tf -CNHR" , jossa R" on asetyyli; W on cis-kaksoissidos, Z on trans-kaksoissidos ja Ar on m-metoksifenyyli.
Keksinnön mukaisten uusien yhdisteiden lähtöaineita on kaupallisesti saatavissa tai niitä voidaan valmistaa alan asiantuntijoiden hyvin tuntemilla menetelmillä. Esimerkiksi valmistettaessa dimetyyli-2-okso-3-fenoksipropyyli-fosfonaattia, joka on lähtöaine lö-fenoksi-prostaglendiinien synteesissä, jäähdytetään dimetyylimetyylifosfonaatin liuosta tetre.hydrofuraanissa lämpötilaan -7Ö°C kuivassa tyjpi-ilmakehässä ja sitten lisätään hitaasti tipottain n-butyyli-litiumia. 3-1+ tunnin lämpötilassa -78° seisottamisen jälkeen reaktioseos lämmitetään ympäristön lämpötilaan, neutraloidaan etikkahapolla ja pyöröhaihdutetaan valkeaksi geeliksi. Geelimäinen materiaali kootaan veteen, vesifaasi uutetaan kloroformilla ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään, kuivataan ja väkevöi-dään halutun tuotteen saamiseksi.
l6-fenoksi-prostaglandiinien valmistamiseksi tarvitaan substituoituja fenoksietikkahappoja, joita valmistetaan kondensoimalla sopivaa fenolia halogeenietikkahapolla tai esterillä emäksen läsnäollessa, kuten on esittänyt J.M. Petersen, Acta Chem. Scandinavic , 5, 519 (1951) tai M. Beroza, Agri.
Food Chem., h, 1+9 (1956). Bromimetyylin kondensoiminen kresolin kanssa natrium-metoksidin läsnäollessa tuottaa 3,^-metyleenidioksifenoksietikkahapon metyyli-esterin. Vastaavasti voidaan valmistaa p-kloorifenoksietikkahappoa, 3,1+,5-trimetoksifenoksietikkahappoa ja p-fenyylifenoksietikkahappoa.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistuksen eri vaiheet on esitetty seuraavassa reaktiokaaviossa.
10 k 60389 > V"' >
l.n I
V—« 9 cal) \ / m m / * a a a r l \ o o /-x o ^ \
\ / WJ VJ
Cv) I O’* * < s >s. \_J a *Ϋ Γ O I '·. .,1 9 a 1 rS Λ§ t v·. / V Kw i~n X · < K—iK I O I .
tn ' al < > i a o \ / o y Λ ^ _ I mi o crru Q=o
!- X X
Χχ Λ j [oj [o 60389 11
Kuten kaaviossa A on esitetty, ensimmäinen vaihe täydellisessä synteesissä (_1_—>£) on sopivan esterin kondensoiminen dialkyylimetyyli-fosfonaatin kanssa ketofosfonaatin 2 aikaansaamiseksi. Näitä estereitä saadaan edellä kuvatulla tavalla.
Reaktiossa £-) 3.) saat et aan ketofosfonaatti £ reagoimaan tunnetun (Corey et ai., J. Am. Chem. Soc., 93, 1^91 (19T1 )) aldehydi H:n kanssa, enoni _3 aikaansaamiseksi kromatografoinnin tai kiteytyksen jälkeen.
Enoni 3. voidaan muuttaa tertiääristen alkoholien J_3 ja _)£ seokseksi reaktiolla sopivan metallialkyylin kanssa ja isomeerit 13 ja il voidaan eristää kolonnikromatografoimalla. Enoni 3 voidaan pelkistää sinkkiboorihydri-dillä tai trialkyyliboorihydrideillä, kuten trietyyliborohydridillä, alkoholien h ja 5 seokseksi, jotka voidaan erottaa kuten edellä. Tässä reaktiossa käytetään tavallisesti liuottimina eettereitä, kuten tetrahydrofuraania tai 1,2-dimetoksietaania, vaikka toisinaan pidetään edullisena metanolia pelkistyksen spesifisyyden varmistamiseksi. Kaaviossa B on esitetty U:n lisämuuntamisia.
£-^ 6 on emäksellä katalysoitu hydrolyysi, jossa p-bifenyylikarbo- nyyli-suojaava ryhmä poistetaan. Tämä suoritetaan sopivimmin kaliumkarbonaatilla käyttäen liuottimena metanolia tai metanolin ja tetrahydrofuraanin seosta.
£-->7:ään kuuluu kahden vapaan hydroksyyliryhmän suojaaminen happo- labiililla suojaavalla ryhmällä. Mikä tahansa happolabiili ryhmä on tyydyttävä; kuitenkin on tavallisin tetrahydropyranyyli, joka voidaan tuoda molekyyliin käsittelemällä tetrahydropyranyylillä ja happokatalyytillä vedettömässä väliaineessa.
Katalyytti on tavallisesti p-tolueenisulfonihappo.
1->8 on laktonin 7. pelkistyshemiasetaaliksi £ käyttäen di-isobutyylialu- miinihydridiä inertissä liuottimessa. Alhaisia reaktiolämpötiloja pidetään edullisina ja tavallinen on lämpötila-alue välillä -6θ ja -70°. Kuitenkin voidaan käyttää korkeampia lämpötiloja, mikäli ei tapahdu yli-pelkistymistä. Haluttaessa puhdistetaan 8 kolonni-kromatograoimalla.
£-on Wittig-kondensaatio, jossa hemiasetaali 8 saatetaan reagoimaan (1-karbohydroksi-n-butyyli)trifenyylifosfoniumbromidin kanssa dimetyylisulfoksidissa, natriummetyylisulfinyylimetidin läsnäollessa. £ puhdistetaan kuten edellä.
Konversio £-^12 on tetrahydropyranyyliryhmien happohydrolyysi. Voidaan käyttää mitä tahansa happoa, joka ei aiheuta molekyylin hajoamista suojaavan ryhmän poistamisen aikana; kuitenkin suoritetaan tämä useimmiten 65-prosenttisen etikkahapon vesiliuoksessa. Tuote puhdistetaan kuten edellä.
60389 £-^10 on sekundaarisen alkoholin £ hapettaminen ketoniksi 10.
Tämä voidaan suorittaa mitä tahansa sellaista hapettavaa ainetta käyttäen, joka ei vaikuta kaksoissidoksiin; kuitenkin pidetään tavallisesti edullisena Jones'in reagenssia. Tuote puhdistetaan kuten edellä.
10-suoritetaan samalla tavalla kuin £--y12. Tuote puhdis tetaan kuten yllä.
60389
K
Kaavio B ' \ i--> HO' / “Ar 6 H ΌΗ X\ ^ _I - A\ THPO ‘ O-Ar H ' CTHP 7 ^ Γ THPO'' N^XX-Ar 8 / ·
/- H OTHP
/S ' X-=-/X/X
.lT^ a THPO' O-Ar _ /\/\y tl OTHP 9 I ] j THPO'* ^V^^X^^O-Ar
OH ψ, 10 H OTHP
OCX J
HO·' \0-Ar ϋ K 0H A/\ — /\A» HO' N^^/^-Ar 11 /
±±- H OH
60389 ]Λ
Kuten kaaviossa C on esitetty, £ voidaan substituoida kaaviossa B esitetyllä piillä prostaglandiinijohdannaisten 12' ja 11' saamiseksi.
Kaavio C
" Un ho' ö 1 111
HO
H
Kaavio D kuvaa esituotteiden synteesiä 13,1^~dihydro-15-substituoiduiksi-ω -pentanorprostaglandiineiksi.
3. 19. + 191 : ssa pelkistetään enoni 3. tetrahydro-yhdisteeksi käyttämällä mitä tahansa kompleksista metallihydridi-pelkistävistä aineista, LiAlH^, NaBH^, KBH^, LiBH^ ja ΖηίΒΗ^)^. Erityisen edullinen on NaBH^. Tuotteet, _]_£ ja 19' erotetaan toisistaan kolonnikromatografoimalla.
Edelleen voidaan kaaviossa A esitetyt yhdisteet h_ ja pelkistää katalyytti-sesti vedyllä 19:ksi ja 191:ksi, tässä järjestyksessä. Vaihe, jossa kaksoissidos pelkistetään, ei ole kriittinen ja kaaviossa B esitetty 6:n tai 7:n hydraus tuottaa myös hyödyllisiä välituotteita tämän keksinnön 13,1^-dihydroprostaglandiineja varten. Tämä pelkistäminen voidaan suorittaa joko homogeenisella katalysaattorilla, kuten tris(trifenyylifosfiini)kloorirodiumilla tai heterogeenisellä katalyytillä, kuten platinalla, palladiumilla tai rodiumilla.
15 60389 c o
X
, ϊ-SKD
ro I—-^ u <
O
vl Q \/'· / .2 f 'r-i 31 <—! « \ ° __ dZ-Us^ / ^ \ i6 60389 19:n ja 191:n muuttaminen näitä vastaaviksi prostaglandiineiksi seuraa kaaviossa B esitettyä tietä, kun korvataan 19:Ha ja 19':11a 13,1^-dihydro-PGE^-, PGA^- ja PGF^-sarjojen prostaglandiinijohdannaisten saamiseksi.
Kaavio E kuvaa erilaisten pelkistettyjen 15-substituoitujen ^ -pentanorprostaglandiini-esituotteiden valmistusta: I£ ->22 suoritetaan kuten kaaviossa B esitettiin b-) 9:n yhtey dessä. 22:ta voidaan käyttää sekä esituotteena "2-sarjojen" 13,1U-dihydro-15-substituoidulle- 60-tetranorprostaglandiinille että välituotteena 23:lle, joka on "1-sarjojen" 13,1^-dihydro-15-substituoidun- to -pentanorprostaglandiinin esituote.
22->2_3 suoritetaan katalyyttisellä hydraamalla käyttäen kaavion D pelkistysreaktion J+ -»19 yhteydessä kuvattua katalysaattoria. 21-tyyppisiä välituotteita valmistetaan pelkistämällä selektiivisesti 5,6-cis-kaksoissidos alhaisessa lämpötilassa käyttäen reaktioille —*J_9 ja --»23, kuvattuja katalysaattoreita.
Erityisen edullinen tähän pelkistykseen on palladium-hiilikatalysaattorin käyttö ja reaktiolämpötila -20°. 21-tyyppiset välituotteet eivät ole esituotteita ainoastaan "1-sarjojen" 15-substituoiduille- iJ -pentanorprostaglandiineille ti en 2-Hl kautta, vaan myös esituotteina 23,-tyyppisille yhdisteille menetelmällä, josta jo mainittiin 22->23 yhteydessä.
IT
X
60389
/ VJ
/ < / o Qj
\ M
\ / kM
\ / H
. > < o β>) / \ / .
Λ / a V-/ / « x X S i1 \ / ΠΙ X \_/ . < < f S 9 \ / g a ) k / i M ^ Q a / a a / X o ·' \hmm \ \
O
04
M
H
18 60389
Edelleen voidaan E^- ja -sarjojen 15-substituoituja- C»J-pentanorprosta-glandiineja saada suoraan "2-sarjojen" vastaavasta prostaglandiinianalogista, ensiksi suojaamalla hydroksyyli tuomalla dimetyyli-isopropyylisilyyliryhmiä, pelkistämällä selektiivisesti cis-kaksoissidos ja poistamalla suojaava ryhmä.
Suojaavan ryhmän tuominen suoritetaan tavallisesti käsittelemällä prosta-glandiini-analogia dimetyyli-isopropyylikloorisilaanilla ja trietyyliamiinilla, pelkistäminen suoritetaan kuten reaktion 9-> 2J_ yhteydessä kuvattiin ja suo jaavan ryhmän poistaminen suoritetaan saattamalla pelkistetty suojattu yhdiste kosketuksiin etikkahapon ja veden seoksen (suhteessa 3:1) kanssa 10 minuutin ajaksi tai kunnes reaktio on oleellisesti loppuun kulunut.
21:n, 22:n ja 23:n C1^-epimeerejä voidaan käyttää esituotteina edellä kuvatuil-le prostaglandiinijohdannaisten 15-epi-sarjoille.
Niissä edellä esitetyissä menetelmissä, joissa halutaan puhdistusta kromato-grafisesti, kuuluvat neutraali alumiinioksidi ja piidioksidigeeli sopiviin kromatografisiin kantaja-aineisiin ja yleensä pidetään edullisena 60-200 mesh'in pii-dioksidigeeliä. Kromatografointi suoritetaan sopivasti reaktioon nähden inerteissä liuottimissa, kuten eetterissä, etyyliasetaatissa, bentseenissä, kloroformissa, metyleenikloridissa, sykloheksaanissa ja n-heksaanissa, kuten myöhemmin seuraavissa esimerkeissä kuvataan.
Huomataan, että edellä esitetyt kaavat kuvaavat optisesti aktiivisia yhdisteitä. On kuitenkin selvää, että vastaavilla rasemaateilla on arvokas biologinen aktiivisuus niiden yllämainitun biologisesti aktiivisen optisen isomeerin pitoisuuden ansiosta ja tarkoituksena on, että tällaiset rasemaatit kuuluvat edelläesitettyihin kaavioihin sekä seuraavien patenttivaatimusten piiriin. Raseemisia seoksia valmistetaan helposti samoilla menetelmillä kuin optisesti aktiivisia lajeja, yksinkertaisesti käyttämällä vastaavia raseemisia esituotteita optisesti aktiivisten lähtöaineiden sijasta.
Lukuisissa in vivo- ja in vitro-kokeissa on havaittu, että uusilla prostaglandiini-analogeilla on fysiologinen aktiivisuus, joka on verrattavissa luonnon prostaglandiinien vastaavaan aktiivisuuteen. Näihin kokeisiin kuuluvat mm. vaikutuskoe marsun kohdusta, marsun sykkyräsuolesta ja rotan kohdusta eristettyyn sileälihakseen.
Tämän keksinnön mukaisilla uusilla yhdisteillä on selektiivisemmät aktivi-teettiprofiilit kuin vastaavilla luonnossa esiintyvillä Prostaglandiineilla.
Erityisen käyttökelpoisia syntyväisyyden säännöstelyssä ovat E^-, γ- ja F ^ -sarjojen 16-fenoksi-60-tetranorprostaglandiinit, mikä perustuu erityisesti huomattavaan sileää lihasta stimuloivaan aktiivisuuteen ja samanaikaisesti verenpainetta alentaviin vaikutuksiin. Samoin ovat PGE^-, PGF^^·, PGF^y- ja 13,1H-dihydro-PGF^^-sarjojen substituoidut 00 -pentanor-prostaglandiinit käyttökelpoisia syntyväi-syyden säännöstelyssä näiden sileää lihasta stimuloivaan aktiivisuuden perusteella.
60389 19
Uudet prostaglandiinit, joilla on β -OH 15-asemassa, ovat vähemmän tehokkaita, vaikkakin usein selektiivisempiä kuin vastaavat ^-hydroksyyliepimeerit. Lisäksi ovat sellaiset prostaglandiinit, joilla on /3 -hydroksyyli C-15:ssa arvokkaita välituotteita sellaisille prostaglandiineille, joilla on ^-hydroksyyi ^ C-15:ssa, uudelleenkierrätysprosessin kautta, johon kuuluu hapetus ja pelkistäminen C-15:ssa.
Tämän keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä voidaan käyttää erilaisissa farmaseuttisissa koostumuksissa, jotka sisältävät yhdistettä ja niitä voidaan annostella samoin kuin luonnon prostaglandiineja erilaisilla tavoilla, kuten mm. intravenoosisesti, oraalisesti, intravaginaalisesti sekä intraamnioottisesti ja ekstraamnioottisesti.
Minkä tahansa edellä mainitun annosmuodon tai minkä tahansa muun mahdollisen annosmuodon valmistamiseksi voidaan käyttää erilaisia reaktioon nähden inerttejä laimentimia, lisäaineita tai kantaja-aineita. Tällaisiin aineisiin kuuluvat esim. vesi, etanoli, gelatiinit, laktoosi, tärkkelykset,,magnesiumstearaatti . talkki kasvisöljyt, bentsyylialkoholit, kumit, polyalkyylialkyleeniglykolit, petrolihyytelö, kolesteroli sekä muut lääkkeitä varten tunnetut kantaja-aineet. Haluttaessa voivat nämä farmaseuttiset koostumukset sisältää lisäaineita, kuten säilytysaineita, kostutusaineita, stabiloivia aineita, tai muita terapeuttisia aineita kuten antibioottej a.
Erilaiset modifikaatiot tämän keksinnön prostaglandiinien ylemmässä sivu-ketjussa ovat mahdollisia; tällaiset modifikaatiot eivät yleensä muuta prostaglandiinin biologista aktiivisuutta, vaikka ne voivat edelleen lisätä vaikutuksen selektiivisyyttä ja kestoaikaa sekä pienentää myrkyllisyyttä. Esimerkiksi tetratsolyyliryhmä voi olla C^-asemassa.
Toinen ylemmän sivuketjun modifikaatio, joka voidaan suorittaa tämän keksinnön mukaisille prostaglandiineille, on karboksylaattiryhmän korvaaminen C^-asemassa karboksamidiryhmällä. Vaihtoehtoisesti voidaan tämän keksinnön mukaisia uusia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa X on:
O
M
CNHR", jossa R" tarkoittaa samaa kuin edellä, valmistaa kaaviossa B esitetyistä yhdisteistä 9 ja 10 (tai vastaavista 15-epimeereistä tai 9:n ja 10:n 15-alempi alkyyli-johdannaisista) reaktiolla sopivien isosyanaattien kanssa, mitä seuraa hydrolyysi laimealla hapolla. Esim. N-metyylisulfonyyli-lö-fenoksi-PGE^-karboksamidin käyttöala on sama kuin lö-fenoksi-PGE^-estereillä.
20 60389
Eräs erityisen käyttökelpoinen esteri on p-bifenyyliesteri. Tällaisia es- tereitä valmistetaan seuraavissa esimerkeissä yksinkertaisesti lisäämällä p-fenyy- lifenolia prostaglandiiniin metyleenikloridissa debydratoivan aineen esim. disyklo- heksyylikarbodi-imidin läsnäollessa ja sekoittamalla yli yön. Vaikkeivat yhdisteet olleet voimakkaampia in vitro-pehmeälihas-kokeissa, osoitti 16-fenoksi-00 -tetranor- PGE_- ja PGF .. bifenyyliestereiden arviointi keskenmenoja aikaansaavana aineena, 2 2 o että näillä aineilla on huomattavasti suurempi fysiologinen aktiivisuus kuin vapailla hapoilla.
Seuraavat valmistukset kuvaavat keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistuksessa käytettyjen reaktiokomponenttien ja välituotteiden valmistusta ja esimerkit kuvaavat keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta. On huomattava, että valmistuksissa ja esimerkeissä lämpötilat on ilmaistu Celsius-asteina, sulamis- ja kiehumispisteet ovat korjaamattomia.
Valmistus A
Dimetyyli-2-okso-3-fenoksipropyylifosfonaatti:
Liuos, joka sisälsi 33,2 grammaa (268 mmoolia) dimetyyli-metyylifosfonaat-tia (Aldrich) 3βθ ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania jäähdytettiin lämpötilaan -78° kuivassa typpi-ilmakehässä. Sekoitettuun fosfonaattiliuokseen lisättiin 118 ml 2,3^ 1-molaarista n-butyylilitiumin heksaaniliuosta (Alfa Inorganics, Inc.) tipottain 18 minuutin aikana sellaisella nopeudella, ettei reaktiolämpötila kertaakaan noussut yli -65°· Sen jälkeen kun oli vielä sekoitettu 5 minuutin ajan lämpötilassa -78°, lisättiin tipottain 22,2 grammaa (13^+ mmoolia) metyyli-2-fenok-siasetaattia sellaisella nopeudella, että reaktiolämpötila pidettiin alle ~70° (20 minuuttia). 3,5 tunnin lämpötilassa -78° tapahtuneen seisottamisen jälkeen annettiin reaktioseoksen lämmetä ympäristön lämpötilaan, neutraloitiin 1U ml:11a etikkahappoa ja pyöröhaihdutettiin valkeaksi geeliksi. Geelimäinen materiaali koottiin 175 ml:aan vettä, vesifaasi uutettiin 100 ml:n osilla kloroformia (3x), yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin vastavirtaan (50 1 H^O), kuivattiin (MgSO^) ja väkevöitiin (vesisuihkupumpulla aikaansaadussa alipaineessa) raa'aksi jäännökseksi ja tislattiin, kp. 172-175° (0,5 mm) 2^,6 gramman dimetyyli-2-okso-3_ fenoksipropyylifosfonaattia saamiseksi.
NMR-spektri (CDCl^) osoitti kohdalle 3,75 / keskittyneen pariviivan (J = 11,5 cps, 6H (CH 0) 0 varten, yhden viivan kohdalla k,7ό (2H) C^Hc0-CHo-C0- varten, .3 ff O 7 d -P- kohdalle 3»2U/ keskittyneen pariviivan (J = 23 cps, 2H) 0 varten ja moniviivan tl alueella 6,8-7,5/ (5H) aromaattisille protoneille. -C-CH -P-
Valmistus B ^ 2a( 32l'-p-fenyylibentoyyTioksi-5 /-hydroksi-2 /3 -(3-okso-U-fenoksi-trans-l- buten-1-yyli ) syklopent-1 ί^-yyli )etikkahappo, V"-laktoni : 60389 21
Dimetyyli-2-okso-3-fenoksipropyylifosfonaattia (5,*+ g), 21 mmoolia) 200 ml:ssa vedetöntä eetteriä käsiteltiin 7,9 ml :11a (19 mmoolia) 2,5-molaarista n-butyylilitiumia n-heksaanissa (Alfa Inorganics, Inc.) kuivassa typpi-ilmakehässä huoneen lämpötilassa. 5 minuutin sekoittamisen jälkeen lisättiin vielä 1*00 ml vedetöntä eetteriä, tämän jälkeen 6,0 g ( 17 mmoolia) 2-(3/ -p-fenyylibentsoyylioksi-5 /-hydroksi-2 β-formyylisyklopentan-1 /-yyli )etikkahappoa. -laktonia yhtenä osana ja 50 ml vedetöntä eetteriä. 35 minuutin jälkeen reaktio pysäytettiin 5 ml:11a jääetikkaa ja pestiin 100 ml:11a kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta (1* x), 100 ml :11a vettä (2 x), 100 ml :11a kyllästettyä suolaliuosta (1 x), kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin 5,2 gramman 2-(3 /-p-fenyylibentsoyylioksi-5 hydroksi -2 ä -( 3-okso-l* -f enoksi -trans -1 -buten-1 -yyli )syklopent-1 Y-yyli ) -etikka-happo , V” -laktonin saamiseksi kiinteänä aineena kolonnikromatografoinnin jälkeen piihappogeeli, Baker, 60-200 mesh)j sp. 112-111*° kiteytyksen metyleenikloridi-heksaanista jälkeen.
Tuotteen IR-spektri (KBr) osoitti absorptioviivoja kohdissa 1775 cm (voimakas), 1715 cm ^ (voimakas), 1675 cm (medium) ja 1630 cm~^ (medium), jotka johtuvat karbonyyliryhmistä ja kohdalla 970 cm ^, joka johtui trans- kaksoi ssidoksesta.
Valmistus C
2-(3 / -p-fenyylibentsoyylioksi-5 Y-hydroksi-2β -(3 Y-hydroksi-1*-f enoksi -trans-1-buten-1-yyli )syklopent-1 /-yyli )etikkahappo, V"-laktoni :
Liuokseen, joka sisälsi 5,1 grammaa (10,5 mmoolia) 2-(3 /-p-fenyylibentso-yylioksi-5 V-hydroksi-2 β -(3-okso-1*-fenoksi-trans-1 -buten-1 -yyli )syklopent-1 Y -yyli)-etikkahappo , -laktonia 30 ml:ssa kuivaa 1 ,2-dimetoksietaania kuivassa typpikehässä ympäristön lämpötilassa lisättiin tipottain 11 ml (5,5 mmoolia) 0,5-molaarista sinkkiborohydridiliuosta. Sen jälkeen kun oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 2 tunnin ajan, lisättiin tipottain kyllästettyä natriumbitartraat-tiliuosta kunnes vedyn kehitys lakkasi. Reaktioseoksen annettiin sekoittua 5 minuutin ajan, jona aikana lisättiin 250 ml kuivaa metyleenikloridia. Kuivaamisen (MgSO^) ja väkevöimisen (vesisuihkupumppu) puhdistettiin saatu puolikiinteä aine kolonnikromatografisesti piihappogeelillä (Baker "Analyzed" Reagent 60-200 mesh) käyttäen eetteriä eluointiaineena. Vähemmän polaaristen epäpuhtauksien eluoimisen jälkeen saatiin 896 mg 2-(3y-p-fenyylibentsoyylioksi-5Ychydroksi-2 0-(3?i/-hydroksi-1*-fenoksi-trans-1 -buten-1 -yyli )syklopent-1 ^ -yyli )etikkahappo , Y -laktonia käsittävä fraktio, 600 mg:n fraktio sekoitettuja 1* ja 5 ja lopulta 2-(3 X-p-fenyylibentsoyylioksi-5 /-hydroksi-2(3 -(3 Y-hydroksi-1+-fenoksi -trans-1 -buten-yyli )syklopent-1 Y-yyli ) etikkahappo , -laktonia (1,5 g) käsittävä fraktio.
22 60389 i+rn IR-spektrillä (CHC1-) oli voimakkaat karbonyyli-absorptiot kohdissa . -1 ^ -1 .
1770 ja 1715 cm ja absorptio kohdassa 970 cm trans-kaksoissidokselle.
Valmistus D
2-( 3 Y ,5 y~dihydroksi-2/S -(3 -hydroksi -4 -f enoksi -trans-1 -buten-1 -yyli ) syklo - pent-1 2Γ -yyli ) etikkahappo-V^-laktoni :
Heterogeenista seosta, joka sisälsi 8^*6 mg (1 ,7 mmoolia) 2-( 3Y -p-fenyyli -bentsoyylioksi-5 Y-hydroksi -2 β -(3^ -hydroksi -1+-f enoksi -trans-1 -buten-1 -yyli)syklo-pent-1 2^-yyli)etikkahappo, V“-laktonia, 10 ml absoluuttista metanolia ja 120 mg hienoksi jauhettua vedetöntä kaliumkarbonaattia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 tunnin ajan, sitten jäähdytettiin lämpötilaan 0°. Jäähdytettyyn seokseen lisättiin 1,75 ml 1,0-normaalista suolahapon vesiliuosta. Kun oli sekoitettu lämpötilassa 0° vielä 10 minuutin ajan, lisättiin 10 ml vettä metyyli-p-fenyyli-bentsoaatin samanaikaisen muodostumisen kanssa, joka koottiin suodattamalla.
Suodos kyllästettiin kiinteällä natriumkloridilla, uutettiin etyyliasetaatilla (1+ x 10 ml), yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla (10 ml), kuivattiin (MgSO^) ja väkevöitiin I+U5 mg:n viskoosista, öljy-mäistä 2-(3Y ,5 Y -dihydroksi-2 β -(3X -hydroksi-U-fenoksi-trans-1-buten-1-yyli)- syklopent-1 K"-yyli)etikkahappo-Y"-laktonin saamiseksi. IR-spektri (CHC1-) osoitti -1 . .
voimakasta absorptiota laktonikarbonyylille kohdassa 1772 cm ja keskinkertaista absorptiota transkaksoissidokselle 969 cm 1 kohdassa.
Valmistus E
2-(5 Y-hydroks i-3 V-(tetrahydropyran-2-yylioksi-2/3 -(3 Y-tetrahydropyran- 2-yylioksi-U-fenoksi-trans-1-buten-1-yyli)syklopent-1Y-yyli)etikkahappo- V"-laktoni:
Liuokseen, joka sisälsi 1*U5 mg (1 ,h6 mmoolia) 2-(3y ,5 i^-dihydroksi^/J -(3 y -hydroksi-h-fenoksi -trans-1 -buten-yyli )syklopent-1 V-yyli )etikkahappo- V°-lakto-nia 5 ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia ja 0,U ml 2,3-dihydropyraania lämpötilassa 0° kuivassa typpi-ilmakehässä, lisättiin 5 mg p-tolueenisulfonihappo-mono-hydraattia. 15 minuutin sekoittamisen jälkeen reaktioseos yhdistettiin 100 ml kanssa eetteriä, eetteriliuos pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla (1 x 15 ml), sitten kyllästetyllä suolaliuoksella (1 x 15 ml), kuivattiin (MgSO^) ja väkevöitiin 752 mg ( >100 %) 2-( 5 ^-tetrahydropyran-2-yylioksi-U-fenoksi-trans-1-buten-1-yyli)syklopent-1Y-yyli)etikkahappo-Ϋ'-laktonin saamiseksi .
IR-spektrillä (CHCl^) oli keskinkertainen absorptio trans-kaksoissidok-selle kohdassa 970 cm 1 ja laktonikarbonyylille kohdassa 1770 cm'1.
60389 23
Valmistus F
2-( 5 if -hydroksi -3 Y-(tetrahydropyran-2-yylioksi )-2/3 -(3 /-tetrahydropyran-2-yylioksi -1*-fenoksi -trans-1 -buten-1 -yyli )syklopent-1 Y -yyli )asetaldehydi -^ -hemiasetaali:
Liuos, joka sisälsi 690 mg (1tk6 mmoolia) 2-(5 Y-hydroksi-3 Y-(tetrahydro-pyran-2-yylioksi )-2 (3-(3/-tetrahydropyran-2-yylioksi-U-fenoksi-trans-l-buten-1 -yyli )syklopent-1Y-yyli)etikkahappo-V^laktonia 8 ml:ssa kuivaa tolueenia jäähdytettiin lämpötilaan -7Ö° kuivassa typpi-ilmakehässä. Tähän jäähdytettyyn liuokseen lisättiin 2,0 ml 20-prosenttista di-isobutyylialumiinihydridiä n-heksaarii ssa (Alfa Inorganics) tipottain sellaisella nopeudella, ettei sisäinen lämpötila kertaakaan noussut yli -65° (15 minuuttia). Lämpötilassa -J8° suoritetun lisu-sekoittamisen jälkeen lisättiin vedetöntä metanolia kunnes kaasun kehitys lakkasi ja reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Reaktioseos yhdistettiin 100 ml eetteriä kanssa, pestiin 50-prosenttisella natriumkaliumtartraattiliuoksel-la (k x 20 ml), kuivattiin (Na^SO^) ja väkevöitiin 613 mg:n 2-(5/-hydroksi-3 Y -tetrahydropyran-2-yylioksi )-2 β -(3 V-tetrahydropyran-2-yylioksi-li-fenoksi-trans-1 -buten-1 -yyli ) -syklopent-1 -yyli Jasetaldehydi-^-hemiasetaalin saamiseksi .
Valmistus G
9 /-hydroksi-11 Y ,15/ -bis-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-l6-fenoksi-cis- 5-trans-13--tetranor-prostadienoiinihappo r
Liuokseen, joka sisälsi 1,6 g (3,5 mmoolia) (l—karbohydroksi-n-butyyli) trifenyylifosfoniumbromidia kuivassa typpi-ilmakehässä 6,0 ml:ssa kuivaa dimetyyli-sulfoksidia, lisättiin 3,2k ml (6,5 mmoolia) 2,0-molaarista natriurametyylisulfi-nyylimetidin liuosta dimetyylisulfoksidissa. Tähän punaiseen ylidiliuokseen lisättiin tipottain liuosta, joka sisälsi 613 mg ( 1 ,29 mmoolia) 2-( 5 /-hydroksi-3 Y -(tetrahydropyran-2-yylioksi)-2 β -(3 ^-tetrahydropyran-2-yylioksi-l*-fenoksi-trans-1 -buten-1 -yyli ) syklopent-1 Y-yyli )asetaldehydi-V^-hemiasetaalia 5,0 ml:ssa kuivaa dimetyylisulfoksidia 20 minuutin aikana. 2 tunnin lisäsekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa, kaadettiin reaktioseos jääveteen. Emäksinen vesiliuos pestiin kahdesti etyyliasetaatilla (20 ml) ja tehtiin happamaksi pH-arvoon 3 10-prosenttisella suolahapon vesiliuoksella. Hapanta liuosta uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 20 ml) ja yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin kerran vedellä (10 ml), kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kiinteäksi jäännökseksi.
Tätä kiinteätä jäännöstä hierrettiin etyyliasetaatilla ja suodos väkevöitiin 75l+ mg:n 9 Y-hydroksi-11Y ,15 Y-bis-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-l6-fenoksi-cis- 5-trans-13-ld-tetranorprostadienoiinihappoa saamiseksi. Infrapuna-spektri (CHCl^)
-1 J
osoitti voimakkaan juovan karboksyyliryhmälle kohdassa 1720 cm 2h * k ·* 60389
Valmistus H
9-okso-11, 15/-bis-(tetrahydropyran-2-yylioksi )-l6-fenoksi-cis-5~ trans-13- W-tetranorprostadienoiinihappo:
Liuokseen, joka oli jäähdytetty lämpötilaan -10° typpi-ilmakehässä ja joka sisälsi 751* mg (1,3 mmoolia) 9/-hydroksi-11 Σ6 15/-bis-(tetrahydropyran-2-yyli-oksi)-l6-fenoksi-cis~5-trans-13~ CO-tetranorprostadienoiinihappoa 13 ml:ssa rea-gessipuhtauden omaavaa asetonia, lisättiin tipottain 0,56 ml (1,U1 mmoolia)
Jones'in reagenssia. Lämpötilassa -10° tapahtuneen 20 minuutin seisottamisen jälkeen, lisättiin 0,260 ml 2-propänolia ja reaktioseoksen annettiin sekoittua vielä 5 minuutin ajan, jolloin se yhdistettiin 75 ml:n etyyliasetaattia kanssa, pestiin vedellä (3 x 10 ml), kuivattiin (MgSO^) ja väkevöitiin 752 mg:n 9~okso~ 11/15 /-bis-(tetrahydropyran-2~yylioksi)-l6~fenoksi-cis-trans-13~ C«J-tetranor-prostadienoiinihappoa saamiseksi, joka kromatografoitiin piihappogeelillä etyyliasetaattia eluointiaineena käyttäen, jolloin saatiin 505 mg puhdasta 10.
Valmistus I
2-( 3 </-p-fenyylibentsoyylioksi-5/-hydroksi-2/*? - (3-hydroksi-3~metyyli-l+-fenoksi-trans-1-buten-1-yyli)syklopent-1^-yyli)etikkahappo- / -laktoni: Liuokseen, joka sisälsi 2-(3 ^-p-fenyylibentsoyylioksi-5 /-hydroksi-2^3 -(3-okso-U-fenoksi-trans-1-buten-1-yyli)syklopent-1 /-yyli)etikkahappo- /-laktonia eetteri-THF:ssa jäähdytettynä lämpötilaan ~78°> lisättiin tipottain 1 ekvivalentti metyylilitiumin 2-normaalista liuosta eetterissä. Sen jälkeen kun oli sekoitettu lämpötilassa -78° 15 minuutin ajan, pysäytettiin reaktio lisäämällä jääetikkaa riittävästi saattamaan pH arvoon 7· Seos laimennettiin metyleenikloridilla, pestiin vedellä, kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin (NaSO^) ja väkevöitiin öljymäisten epimeeri-alkoholien saamiseksi. Raaka tuote puhdistettiin kolonnikromatografisesti piihappogeelillä halutun 2-(3t/’'-p_fenyylibentsyylioksi-5 /-hydroksi-2/* -(3~hydroksi-3-metyyli-U-fenoksi-trans-1-buten-1-yyli )syklopent-1 # -yyli )etikkahappo, V*"’ -lak-tonin saamiseksi.
Valmistus J
2—(3 /-p-fenyylibentsoyylioksi-5 y'-hydroksi-2 -hydroksi-U-fenoksi-but-1- yyli )syklopent-1 /-yyli )etikkahappo-/^-laktoni :
Heterogeenistä liuosta, joka sisälsi 2,5 g 2-(3 /-p-fenyyli-bensoyylioksi-5/-hydroksi-2β -(3 y-hydroksi-^-fenoksi-trans-1-buten-1-yyli)syklopent-1- /-yyli)-etikkahappo-Z'-laktonia ja 0,25 g 5~prosenttista palladiumia hiilessä 30 ml:ssa absoluuttista metanolia, sekoitettiin yhdessä vetyatmosfäärissä k tunnin ajan. Sitten seos suodatettiin ja väkevöitiin 2-(3/-p-fenyylibetsoyylioksi-5/-hydroksi-2/?-(3-okso-U-fenoksi-but-1-yyli )syklopent-1 ^-yyli Jetikkahappo-V^laktonin saamiseksi .
60389 25
Liuokseen, joka sisälsi 1,9 g yllä esitettyä raakaa hydrogenaatiotuotet-ta 20 ml:ssa absoluuttista metanolia lisättiin ylimäärä natriumborohydridiä ja liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa typessä 2 tunnin ajan ja sitten väkevöi-tiin. Jäännös laimennettiin 0,1-normaalisella suolahapolla ja vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin (Na^SO^) ja väkevöidään. Raa'an jäännöksen puhdistaminen piihappogeeli-kromatografoimalla tuotti 2—(3<j"-p-fenyylibetsyylioksi-5 ^-hydroksi-2β -( 3iK-hydroksi-l+-fenoksi-but-1-yyli )syklopent-1 ^-yyli )etikkahappo, V^laktcmin ja 3β-hydroksiepimeerin.
Tämä muutettiin 13,1^-dihydro Eg- ja ^-yhdisteiksi käyttäen valmistuksissa E-H käytettyjä menetelmiä.
Valmistus K
9^-hydroksi-11^15 ^-bis-(tetrahydropyran-2-yylioksi )-l6-fenoksi-13~ trans- CO -tetranorprostanoiinihappo:
Heterogeenistä seosta, joka sisälsi 800 mg 9^-hydroksi-11 ^15 ^''/-bis-(tetra-hydropyran-2-yylioksi)-l6-fenoksi-cis-5“trans-13-C0-tetranorprostadienoiinihappoa ja 80 mg 5-pnosenttista palladiumia hiilessä 10 mlrssa absoluuttista metanolia, sekoitettiin yhdessä vetyilmakehässä lämpötilassa -22° 5 tunnin ajan. Sitten seos suodatettiin ja suodos väkevöitiin 9 ^-hydroksi-11 Ϋ15 ^/-bis-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-l6-fenoksi-13-trans-Cj-tetranorprostenoiinihapon saamiseksi.
Hydrolyysi etikkahapolla ja vedellä tavalliseen tapaan tuotti 16-fenoksi- PGFiy:n·
Valmistus L
h-(t etratsoli-5-yyli)butyylitri fenyylifos foniumbromidi 5-bromivaleronitriilin (16,2 g, 0,10 moolia), trifenyylifosfiinin (26,2 g, 0,10 moolia) ja tolueenin (.100 ml) seosta kuumennettiin refluksoiden ja sekoittaen typessä 16 tunnin ajan. Saatu valkoinen paksu suspensio jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja suodatettiin. Jäännös pestiin bentseenillä ja ilmakuivattiin, jolloin saatiin 33,0 g:n valkeata kiteistä kiinteätä ainetta, jonka sulamispiste oli 230-232° ja joka oli U-syaanobutyylitrifenyylifosfoniumbromidia.
Analyysi. Laskettu C^H^BrNP varten: C, 65,10; H, 5,^7; N, 3,30, Löydetty: C, 65,01; H, 5,^0; N, 3,19-
Yllä mainitun fosfoniumsuolan (10,0 g, 23,5 mmoolia), ammoniumkloridin (1,6ο g, 30,0 mmoolia), litiumkloridin (0,032 g, 0,76 mmoolia), natriumatsidin (1,91 g, 29,3 mmoolia) ja dimetyyliformamidin (50 ml) seosta kuumennettiin lämpötilaan 127° (öljyhauteella) typpi-ilmakehässä sekoittaen 18 tunnin ajan. Saatu suspensio jäähdytettiin ja suodatettiin. Jäännös pestiin dimetyyliformamidilla ja yhdistetyt suodos- ja pesunesteet väkevöitiin (vesisuihkupumpun paine, noin U5°).
26 60389 Öljymäinen jäännös kiteytettiin vedestä lämpötilassa 0° ja ilmakuivattiin valkean kiteisen kiinteän aineen saamiseksi (8,11 g), sp. 100-102°. Tuote uudelleenkitey-tettiin metanoli-eetteristä valkoisten prismojen saamiseksi (7,18 g), sp. 197-206°: Valmistettiin analyyttinen näyte uudelleenkiteyttämällä 2-propanolista valkoisen kiteisen jauheen saamiseksi, sp. 212-123°, joka oli ^-(tetratsol-5-yyli)-butyylitrifenyylifosfoniumbromidia.
Analyysi. Laskettu: c23H2LHlPBr varten: C, 59,10; H, 5,17; N, 11,99, Löydetty: C, 59,35; H, 5,28; N, 12,31; P, 6,78; Br, 17,26.
Valmistus M
1-(tetratsol-5~yyli )~9 ^-hydroksi-l 1 <T 15 y^-bis-itetrahydropyran-P-yylioksi )- l6-fenoksi-cis-5~trans-13~ 0^-t tranor-prostadieeni:
Liuokseen, joka sisälsi l+-(tetratsol-5-yyli)butyylitrifenyylifosfonium-bromidia (1,1+9 g) kuivassa typpi ilmakehässä 6,0 ml:ssa kuivaa DMSO, lisättiin 3,2b ml natriummetyylisulfinyylimetidin 2,0-molaarista liuosta DMS0:ssa. Tähän liuokseen lisättiin tipottain liuosta, joka sisälsi 615 mg 2-( 5 ^-hydroksi-3 ^(tet-rahydropyran-2-yylioksi)-2 - (3 ^tetrahydropyran-2-yylioksi)-U-fenoksi-trans-1- buten-1-yyli )syklopent-1 ^-yyli )asetaldehydi-V^-hemiasetaalia 5,0 ml:ssa kuivaa DMSO 20 minuutin aikana. Sen jälkeen kun oli vielä sekoitettu 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, reaktioseos kaadettiin jääveteen. Emäksinen vesiliuos tehtiin happamek-si 0,1-normaalisella suolahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saatu jäännös kromatografoitiin puhtaan 1-(tetratsol-5~yyli)-9 X-hydroksi-11Ύ15 ’k^bis-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-l6-fenoksi-cis~5-trans-13-(jJ -tetranor-prostadieenin saamiseksi.
Valmistus N
(L-(metaanisulfonyyliaminokarbonyyli)butyyli)trifenyylifosfoniumbromidi seosta, jossa oli 0,950 g (0,01 moolia) metaanisulfonamidia ja 1,80 g (0,01 moolia) 5_bromivaleriaanahappokloridia, kuumennettiin höyryhauteella kunnes kaasun kehitys lakkasi (noin 5 minuuttia). Ruskean reaktioseoksen annettiin jäähtyä ja liuotettiin metyleenikloridiin. Metyleenikloridiliuosta käsiteltiin Darcolla, suodatettiin ja laimennettiin heksaanilla samalla jäähdyttäen valkoisen kiteisen N-metaanisulfonyyli-5-bromivaleramidin saamiseksi, joka painoi 2,22 g (86,0 % saanto), sp. 88-89°· NMR-spektri (CDCl^) osoitti leveän yksityisviivan kohdassa ^,26-3,95^ N-H:lle, moniviivan kohdassa 3,66-3,23^ -CHgBrille, yksityisviivan kohdassa 3,31 S SO^CH^tlle, moniviivan kohdassa 2,63-2,20 & -CH2C0:lle ja moniviivan kohdassa 2,12-1 ,52 £ CH^-CHgille. IR-spektri (CHC13) osoitti voimakasta absorptiota kohdassa 1720 cm , joka johtui karbonyyliryhmästä.
60389 27
Liuosta, joka sisälsi 2,20 g (8,57 mmoolia) yllä esitetyllä tavalla valmistettua N-metaanisulfonyyli-5-bromivaleramidia, 2,2h g (8,57 mmoolia) trifenyyli-fosfiinia ja 20 ml asetonitriiliä, kuumennettiin refluksoiden typessä yli yön.
Sitten liuos väkevöitiin pyöröhaihduttajalla ja saatua kiinteätä ainetta hierrettiin kuumalla bentseenillä (U x). Hierretty kiinteä aine uudelleenkiteytet-tiin atsoluuttisen etanolin ja eetterin seoksesta valkean kiteisen (l+-(metaani-sulfonyyliaminokarbonyyli)butyyli)trifenyylifosfoniumbromidin saamiseksi , joka painoi 2,80 g (63,7 % saanto), ja suli lämpötilassa 190-191°· Tuotteen IR-spektri (KBr) osoitti voimakasta absorptiota kohdassa 5,85 mikronia, joka johtui karbonyyliryhmästä. NMR-spektri (CDCl^) osoitti kompleksisen moniviivan kohdassa 8,lä-7,27<£ aromaattisille protooneille, moniviivan kohdassa U,00-3,30 & -CH^Pille, yksityisen viivan kohdassa 3,12 6 -SO^CH^lle, moniviivan kohdassa 3,00-2,38 6 CH^COille ja moniviivan kohdassa 2,23-1,38 6 CH^CH^lle. Kiinteän tuotteen titraaminen osoitti pKa 1/2:n olevan 5,25-
Valmistus 0 1-(tetratsol-5~yyli )~9 ^-hydroksi-l 1^15 y-bis-(tetrahydropyran-2-yy li - oksi)- l6-fenoksi-cis-5-trans-13-ÖL)-tetranorprostadieeni U-(tetratsol-5-yyli)butyylitrifenyylifosfoniumbromidin (1,1+9 g) (kuivassa typpi-ilmakehässä) liuokseen 6,0 ml:ssa kuivaa DMS0 lisättiin 3,2h ml 2,0-molaarista natriummetyylisulfinyylimetidin liuosta DMS0:ssa. Tähän liuokseen lisättiin ti-pottain liuos, joka sisälsi 615 mg 2-(526-hydroksi-3^-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-2β -(3 ^-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-U-fenoksi-trans-1-buten-1-yyli)syklopent-1X-yyli )asetaldehydi-Y-hemiasetaalia 5,0 ml:ssa kuivaa DMS0 20 minuutin aikana.
Huoneen lämpötilassa suoritetun 2 tunnin lisäsekoituksen jälkeen kaadettiin reaktioseos jääveteen. Emäksinen vesiliuos tehtiin happamaksi 0,1-normaalisella suolahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös kromatografoitiin, jolloin saatiin 680 mg puhdasta väritöntä öljyistä 1-(tetratsol-5-yyli)~9^“hydroksi-l1 Y15 2^-bis-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-16-fenoksi-cis-5-trans-13“6ohtetranorprostadieeniä.
Valmistus P
1-(tetratsol~5-yyli)-9~okso-11 ä<15 V-dihydroksi-l6-fenoksi-cis-5~trans-13- U) -tetranor-prostadieeni
Liuosta, joka sisälsi 508 mg 1-(tetratsol-5~yyli)-9~okso-11^15 26-bis-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-16-fenoksi-cis-5~trans-13- 6ö-tetranor-prostaxiieeniä 10 mlrssa jääetikkan ja veden seosta (65:35), sekoitettiin typessä lämpötilassa 25° 20 tunnin ajan ja väkevöitiin sitten pyöröhaihduttajassa. Saatu raaka öljy puhdistettiin kolonnikromatografisesti piihappogeelillä (Mallinckrodt CC-7 100-200 mesh) käyttäen eluointiaineina kloroformin ja etyyliasetaatin seoksia. Vähemmän 28 60389 polaaristen epäpuhtauksien eluoimisen jälkeen saatiin väritön öljymäinen 1-(tetratsol~5-yyli )-9-okso-11 y 15 ^-dihyäroksi-l6-fenoksi-cis-5-trans-13~ 60 -tetranor-prostadieeni , joka painoi 2l+0 mg.
Valmistus Q
N-metaanisulfonyyli-9 X'-hydroksi-l 1}6 15^-bis-(tetrahydropyran-2-yylioksi )-l6-fenoksi-cis-5~trans-13- 60-tetranor-prostadieeniamidi
Liuokseen, joka sisälsi 1,7 g (l+-metaanisulfonyyliaminokarbonyyli-butyyli)-trifenyylifosfoniumbromidia kuivassa typpi-ilmakehässä 6,0 ml:ssa kuivaa DMSO, lisättiin 3,2 ml (6,5 mmoolia) 2,0 molaarista natriummetyylisulfinyylimetidi-liuosta DMS0:ssa. Tähän punaiseen ylidiliuokseen lisättiin tipottain liuos, joka sisälsi 610 mg (1,29 mmoolia) 2-(5 l6-hydroksi-3Y(tetrahydropyran-2-yylioksi)-2 A-(3 J^-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-l+-fenoksi-trans-1-buten-1-yyli ) syklopent-1 i6-yyli-asetaldehydi, Y^hemiasetaalia 5 ml:ssa kuivaa DMSO 20 minuutin aikana. 2 tunnin huoneen lämpötilassa tapahtuneen lisäsekoittamisen jälkeen reaktioseos kaadettiin jääveteen. Emäksinen vesiliuos pestiin kahdesti etyyliasetaatilla (3 x 20 ml) ja yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin kerran vedellä (10 ml), kuivattiin (Na^SO^) ja haihdutettiin öljyksi. Kromatografointi piihappogeelillä tuotti 681+ mg puhdasta öljyistä N-metaanisulfonyyli-9 26-hydroksi-11^ 15 26-bis-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-l6-fenoksi-cis-5-trans-13-60-tetranor-prostadienamidi.
Valmistus R
N-metaanisulfonyyli~9-okso-115 ^-bis-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-16-fenoksi-cis~5-trans-13~ CO-tetranor-prostadienamidi
Typessä lämpötilaan -10° jäähdytettyyn liuokseen, joka sisälsi 1+00 mg 8 mlzssa reagenssi-puhdasta asetonia lisättiin tipottain 0,1+ ml Jonesin reagenssia. Lämpötilassa -10° tapahtuneen 30 min seisottamisen jälkeen, lisättiin 0,1+ ml 2-propanolia ja reaktioseoksen annettiin sekoittua vielä 5 minuutin ajan, minkä jälkeen se yhdistettiin 60 ml etyyliasetaattia kanssa, pestiin vedellä (3 x 10 ml), kuivattiin (Na^SO^) ja väkevöitiin, jolloin saatiin 380 mg väritöntä öljyistä N-metaanisulfonyyli~9-okso-1116 15^-bis-(tetrahydropyran-2-yylioksi )-l6-fenoksi-cis- 5-trans-13-(^-tetranor-prostadienamidia.
Valmistus S
N-asetyyli-9^-hydroksi-11^15 ^-bis-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-l6-fenoksi-cis-5~trans-13~ 6J-tetranor-prostadienamidi
Liuokseen, joka sisälsi 5,32 g (l+-asetamidokarbonyyli)butyyli)-trifenyyli-fosfoniumbromidia kuivassa typpi ilmakehässä 10 ml:ssa kuivaa DMSO, lisättiin 17,7 ml 2,0-molaarista natriummetyylisulfinyylimetidiliuosta DMS0:ssa. Tähän punaiseen ylidiliuokseen lisättiin tipottain liuos, joka sisälsi 0,52l+ g ( 1 ,1 ramoo-lia) 2-(5 Y-hydroksi-3 V-(tetrahydropyran-2-yylioksi )-2 )¾ -(3^-tetrahydropyran-2- 60389 29 yylioksi)-k-fenoksi-trans-1-buten-1-yyli)syklopent-1 «V'-yyli )asetaldehydi ,- l^hemi-asetaalia 10 ml:ssa kuivaa DMSO 20 minuutin aikana. Huoneen lämpötilassa suoritetun 2 tunnin lisäsekoittamisen jälkeen kaadettiin reaktioseos jääveteen. Emäksistä vesiliuosta pestiin kahdesti etyyliasetaatilla (3 x 25 ml) ja yhdistettyjä orgaanisia uutoksia pestiin kerran vedellä (10 ml), kuivattiin (Na^SOj^) ja haihdutettiin öljyksi. Kromatografointi piihappogeelillä tuotti 0,66 g puhdasta öljyistä N-asetyyli-9 <T-hydroksi-11 Y 15Y-bis-(tetrahydropyran-2-yylioksi )-l6-fenoksi-cis-5~trans-13-ii'-tetranor-prostadienamidia.
Valmistus T
N-asetyyli-9~okso-11^15 V^bis-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-16-fenoksi- cis-5~trans-13- 6)-tetranor-prostadienamidi
Typessä lämpötilaan -10° jäähdytettyyn liuokseen, joka sisälsi 39^ mg N-asetyyli-9 y-hydroksi-11 Υϊ 5V^his-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-16-Tenoksi-cis- 5-trans-13- GO-tetranor-prostadienamidia 10 ml:ssa reagenssipuhdasta asetonia, lisättiin tipottain 0,27 ml Jones'in reagenssia. Lämpötilassa -10° tapahtuneen 30 min seisottamisen jälkeen lisättiin 0,k ml 2-propanolia ja reaktioseoksen annettiin sekoittua vielä 5 minuutin ajan, minkä jälkeen se yhdistettiin 60 ml:n kanssa etyyliasetaattia. Pestiin vedellä (3 x 10 ml), kuivattiin (Na^SO^) ja väkevöitiin, jolloin saatiin 390 mg väritöntä öljyistä N-asetyyli-9~okso-11 ^15 bi s-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-16-fenoksi-cis-5-trans-13~ (\)-tetranor-prostadienamidia.
Esimerkki I
p-bifenyyli~9~okso-11 γ 15Y-dihydroksi-l6-fenoksi-cis-5-trans-13- CO-tetra- norprostadienoaatti:
Liuokseen, joka sisälsi 50 mg (0,13 mraoolia) 9~okso-11 if 15 ^-dihydroksi-l6-fenoksi-cis-5-trans-13_ 60-tetranor-prosta dienoiinihappoa ja 63 mg (0,U mmoo-lia) p-fenyylifenolia 10 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia, lisättiin 825 mg (0,k mmoolia) disykloheksyylikarbodi-imidiä ja liuosta sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Väkevöimisen jälkeen raaka tuote puhdistettiin piihappogeeli-kromatografoimalla halutun p-bifenyyliesterin saamiseksi, sp. 100-102°.
Analyysi: Laskettu C^H^Og varten: C, 75,53; H 6,71 Löydetty: C, 75,65; H, 6,83
Esimerkki II
p-bifenyyli-i^l 12^15 2f-trihydroksi-l6-fenoksi-cis-5-trans-13-0^-tetranor- prostadienoaatti:
Liuokseen, jossa oli 106 mg 9^11 y/15^^~trihydroksi-l6-fenoksi-cis-5_trans-13-U tetranorprostadienoiinihappoa ja 189 mg p-fenyylifenolia 30 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia, lisättiin 600 mg disykloheksyylikarbodi-imidiä ja liuosta sekoi- 60389 30 tettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Väkevöinnin jälkeen raaka tuote puhdistettiin piihappogeeli-kromatografisesti, jolloin saatiin 80 mg puhdasta p-bifenyyliesteriä, sp. 101-103°.
Analyysi: Laskettu varten: C, 75»25; H, 7,06 Löydetty: C, 75,38; H, 7,30.
Lisäominaisuuksia on esitetty jäljempänä seuraavassa taulukossa 1.
Esimerkki III
1-(tetratsol-5_yyli )~9 ii 11 Y 15^-trihydroksi-l6-fenoksi-cis-5-trans-13~ fjJ- tetranor-prostadieeni
Liuosta, joka sisälsi 300 mg 1-(tetratsol-5~yyli )~9 7i -hydroksi-11 ^ ^^-V^-bis-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-l6-fenoksi-cis~5-trans-13~C0-tetranor-prostadieeniä 6 ml:ssa jääetikan ja veden seosta (65:35), sekoitettiin typessä lämpötilassa 25° 18 tunnin ajan ja väkevöitiin sitten pyöröhaihduttajassa. Saatu raaka öljy puhdistettiin kolonnikromatografisesti piihappogeelillä (Mallinckrodt CC-7, 100-200 mesh) käyttäen eluointiaineena kloroformin ja etyyliasetaatin seoksia. Vähemmän polaaristen epäpuhtauksien eluoimisen jälkeen koottiin väritön, öljyinen 1-(tetratsol-5~yyli)-9 &Ί1<ί6ΐ5 iS/-trihydroksi-l6-fenoksi-cis-5“trans-1 3-6J-tetranorprostadieeni , joka painoi 220 mg (80 % saanto). Yhdisteen biologiset ominaisuudet on esitetty jäljempänä seuraavassa taulukossa (näyte 6).
Esimerkki IV
N-metaanisulfonyyli-9 Ϊ" 11 ^ 15V -trihydroksi-l6-fenoksi-cis-5-trans-13~ tetranor-prostadienamidi
Liuosta, joka sisälsi 250 mg valmistuksessa Q kuvattua välituotetta 5 ml:ssa jääetikan ja veden seosta (65:35), sekoitettiin typessä lämpötilassa 25° 18 tunnin ajan ja väkevöitiin sitten raa'aksi öljyksi, joka puhdistettiin kolonni-kromatogra-fisesti piihappogeelillä (Mallinckrodt CC-7, 100-200 mesh) käyttäen eluointiaineina kloroformin ja etyyliasetaatin seoksia. Vähemmän polaaristen epäpuhtauksien eluoimisen jälkeen koottiin väritön öljyinen M-metaanisulfonyyli-9 Y11 ^ 15^-trihydroksi-l6-fenoksi-cis-5_trans-13β -tetranor-prostadienamidi, joka painoi 180 mg. Tuote osoittautui homogeeniseksi neste-neste-kromatograoitaessa. Yhdisteen biologiset ominaisuudet on esitetty jäljempänä seuraavassa taulukossa 2 (näyte k).
Esimerkki V
N-metaanisulfonyyli-9~okso-1115 V-bis-dihydroksi-l6-fenoksi-cis-5-trans-13~ C<J -tetranor-prostadienamidi
Liuosta, joka sisälsi 260 mg valmistuksessa R kuvattua välituotetta 6 ml:saa jääetikan ja veden seosta (65:35), sekoitettiin typessä lämpötilassa 25° 20 tunnin ajan ja väkevöitiin sitten raa'aksi öljyksi, joka puhdistettiin kolonni-kromatografi-sesti piihappogeelillä (Mallinckrodt CC-7, 100-200 mesh) käyttäen eluointiaineina kloroformin ja etyyliasetaatin seoksia. Vähemmän polaaristen epäpuhtauksien 31 6 0 3 8 9 eluoimisen jälkeen saatiin väritön N-metaanisulfonyyli-9~okso-11V15 Y-bis-dihydroksi-l6-fenoksi-cis-5~trans-13-(*)-tetranor-prostadienamidi, joka painoi 130 mg. Tuote kiteytyi eetteristä värittöminä kiteinä, sp. 76°. Yhdisteen biologiset ominaisuudet on esitetty jäljempänä.
Esimerkki VI
N-metaanisulfonyyli-9-okso-11^15 Y-dihydroksi-5~cis-1 3~trans- 16-fenoksi-Ϋ' -tetranor-prostadienamidi 1,0 mmooliin 9-okso-ll^15Y-bis-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-l6-fenoksi-cis-5“trans-13~CO-tetranor-prostadienoiinihappoa valmistus H lo ml:ssa THF, lisättiin 2 ml trietyyliamiinia. Huoneen lämpötilassa tapahtuneen 15 minuutin sekoittamisen jälkeen lisättiin 10,0 ml 0,1-molaarista metaanisulfonyyli-isosyanaattia THF:ssa.
Vielä tunnin lisäsekoittamisen jäkeen reaktioseos neutraloitiin etikkahapolla ja liuotin poistettiin haihduttamalla (vakuumissa). Saatu jäännös koottiin metyleeni-kloridiin ja pestiin peräkkäin vedellä ja natriumbikarbonaatilla, jolloin saatiin kuivaamisen ja liuottimen haihduttamisen jälkeen N-metaanisulfonyyli~9~okso-11^-15 26-bis-(tetrahydropyran-2-yylioksi )-l6-fenoksi-cis-5-trans-13~ 0)-tetranor-prostadienamidi. Tätä välituotetta hydrolysoitiin sitten yli yön etikkahapon ja veden seoksella (kuten esimerkissä IX) ja puhdistettiin kolonnikromatografisesti halutun N-metaanisulfonyyli~9-okso-11 Y 15Y_dihydroksi-5-cis-13-trans-l6-fenoksi- CO tetranor-prostadienamidin saamiseksi. Yhdisteen spektraaliset ominaisuudet on esitetty jälempänä seuraavassa taulukossa 1.
Esimerkki VII
N-asetyyli-9 Y 1 1Y15 Y-trihydroksi-l6-fenoksi-cis-5-trans-13_W- tetranor-prostadienamidi
Liuosta, joka sisälsi 0,39 g N-asetyyli-9 Y-hydroksi-11 Y^15 Y'-bis-(tetra-hydropyran-2-yylioksi )-l6-fenoksi-cis-5~trans-13- W-tetranorprostadienamidia 5 ml:ssi. jääetikan ja veden seosta (65:35)» sekoitettiin typessä lämpötilassa 25° 18 tunnin ajan ja väkevöitiin sitten raa'aksi öljyksi, joka puhdistettiin kolonnikromatografisesti piihappogeelillä (CC~7) käyttäen eluoimisaineina kloroformin ja etyyliasetaatin seoksia. Vähemmän polaaristen epäpuhtauksien eluoimisen jälkeen koottiin väritön öljy, N-asetyyli^YllY^Y-trihydroksi-lö-fenoksi-cis^-trans- 13-CO-tetranor-prostadienamidi, joka painoi 95 mg. Yhdisteen spektraaliset ominaisuudet on esitetty jäljempänä taulukossa 1.
32 60389
Esimerkki VIII
N-asetyyli-9~okso-11 ^15 V'-bis-dihydroksi-'^-fenoksi-cis-^-trans-l 3” 6J~ tetranor-prostadienamidi
Liuosta, joka sisälsi 390 mg N-asetyyli-9_okso-11ν'15 ^-bis-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-l6-fenoksi-cis-5~trans-13-W-tetranor-prostadienamidia 8 ml:ssa jää-etikan ja veden seosta (65:35), sekoitettiin typessä lämpötilassa 25° 20 tunnin ajan ja väkevöitiin sitten raa'aksi öljyksi, joka puhdistettiin kolonnikromatogra-fisesti piihappogeelillä käyttäen eluointiaineina kloroformin ja etyyliasetaatin seoksia. Vähemmän polaaristen epäpuhtauksien eluoimisen jälkeen saatiin väritön öljymäinen N-asetyyli-9-okso-11 yiö ^-bis-dihydroksi-lö-fenoksi-cis-ö-trans-IS-k^-tetranor-prostadienamidi, joka painoi 76 mg. Yhdisteen spektraaliset ominaisuudet on esitetty seuraavassa taulukossa I.
60389 33 tn tn O o Ό m T) tn
G ·Η O Ή O
• h mx} mx) tn tn -h tn ·η G Λί G -h tn G ·η tn jj tn tn 0)0 l) o tn Φ O tn o tn o O G Ό G to -h G tn ·η
•ö O tn »G Ό -h ·η 'rt ΐΙ O ·η A O
G m O ·η ·η +> cn -ptfltn +> G tn
G -h td tn tn -μ tn +1 A A -P A A
tn m *h tn tn «1 „ 3 13 _ ® I ® „ •h tn tn -h -h cd O l on 3 cn A to 3 tn A oo
3 «h tn :3 O :GO β tn O ,W Θ G I ffi B G I W
G O -h "~i tn "ra tn o Λ! CVJlO O tri tn O O a! tn o
H Ή tn ·Η O OJ Λ Φ A G o) ffi I OJ G G ·Η CM G G ·Η CM
e mg H tn H tri MG td Ai o| [O 3 +> o O 3 +> o O
° ~co , , , £ '"to I i i g ^ I . I | s d§f d§f §s §gö ™§ ö ™§ h tn S ,Q tn K A cn A 3 ,o 3 Q 8 8 a f ö 8 B 8 o q B B S t)
H 3 Ϊ § 3 cd § μ 3 +> 3 to O tn I O tAW I 3 1-00 I
G AC Ai G 0 Ai 'Τ’ A NO CM O COtO<- NO NO CM
iT— fC | M | r> 9t f» #* * Λ/—v λ λ
Sh I I II —' I Ö I NhO VO ΙΛΑ cn m3 VO IA IA m Nno VO ΙΑ 1Λ W
+> g I S I OO to 111^ I I I — III —-
A) o LTV OO P {-<- ^ O W OOIA IA O t— CO ON OVOVOO
«— 0) t— LTV VOLTN CO·' OO " Cg IA G CM ·“ Ph CM CO ^* ·~ g; LOOO-d-CVI
Oh K VO VO Oi t— NO K " O On^o § « * ·> * S «H»*·» 2, ·'·'*'·'
Ο ω M ·- ON M ·- ON H tAr- M UN r- a t— UNm|- CO Ö t LTN LfN CO S t- LA LA OO
A
A! 3
M
3
3 ·Η I
Eh Ό J C 1
*H GO G
e o g o
3 G 3 G
• h 3 c 3
tn ·η G -p G I
A! G ·“ -P Φ -P r CM
Ο Φ W <U +J Φ W
fi +> O +> JL, +> P
I ! t 5| ^ ύ\ L
I -H O I ^ I o
\ r—I C ' ' ·Η ^~· C
>0 >. td ·η tn ·η td
Cvj G tn A tn G
A G +> A O A -P
ϋ Φ Φ O G O <0
Ph <P +> G Φ G P> I -H I . Φ <P Φ I ,
G A O <P ·Η 'P O
0 I ·°| ·Η ιΗ ·Η ·0|
G Ph I G >> G I
3 I. Ή O ?N O Ή G _ tn O -P G tn
+> 'Q. A H Φ i—I A
tt) OJ O A 0 Pt O
-P tn G I I I G
1 , O Φ S Ö Oh Φ
Ph tp —- —' —' Pi
Pilli I I
I G NO NO NO NO NO
•HO'-·-’- ·“ ·“
cn G I I I I I
CÖ »H ·Η ·Η *H »H
O £-t i—I r—I *H rH ·Η i—I »H '—I
G -P >·» S tJ >n Ό t1 τ) >>
Φ Φ PN Ι=Ν·Η S-H t>i-H S
tp—p» G G a G B CB G
imi o oroo® o3 o-—·
NO M OI Φπ ·Η Φη ·Η tp ·Η tp ·η G Ή H
•— ΐ> PI I—Ιτ3 H tn i—Ien i—I tn rl 'd 1·
I G-h GA GA GA G -H
•h -h ·η tn a tn O cn O tn O to § ή
ma tn ·η 3 Ή fO ή p ·Η rO -h 3 A
>» A A G -H CG CG GG Q Ή A
a)t>,G O cd cn 33 33 3td 3t/tG
P>+Jd) G 3 A 3 A 3 A 3 A G A Φ
οιφΒ Φ +50 +>l +)| +>l P O H
•h tn-h cp tu+n cd ·— <0 CNJ <l)OJ Φ fo Ή χ} 3 tn i ac aw a m aw a ^ « AIWNO 13 ΙΟ IO 13 tl pHa^-· ·- a a ö P s fc 2 a< a a 3lt 60389 cn :tti O 'i~3 Ρ Μ ro :cÖ
Cd ·Η O (—I ·<~τ>
•Η Μ Ρ 1>Ϊ OI
en m ·η p>5 H
C A C ·η en C
p CU O tU O en O
<U C ti C tn h p tn in C tn Ρ ·η·η ή ^ O tn en PO O oo q! -pen -petien O O ro Ρ ρ ρ ρ C -pen ρ A A Ρ Ρ Α ·η ·η ρ ·η tn ro ·η ro I cd ·η ·η en tn erien ή Q tri O cd en A m tn en Ien tn pti tn critDgen ββΙΚ tn tn -H -h -h
C m o A o eri en O ·η ·η ^ o O IO
•h Ω P tri P ρ ·η CV) tn O O :cö en -h en tn S o cd A tö-paO Htn en ro A h X οχ O \ ^ CQ ^ [=¾ A A ^ > cd !>, e cr\ cd mil mills o m tri m ro A m S a m vo a P i—I H arHÖAHAHrHIHCIH'-| ro O o -—· ^ O o O I o I O —-eno oenep tn 3 tn QSgQSSSowptnfficnW e « P C « »e q* ·Η O h—'-' o o P £ O C O OctJ O P 3 O CM cd
X H ^ om·^ t— O O I ___ eri eri eri C— P ^ eri Sm ^ P
peri On OJ On t— CM AP P VO p AP t- p
CtJ ctj Λ * Λ « Λ ---- i— -pi— pi— τ— τ— 1—1—
•ι-j Ρ no ιρ Ρ«3 voepipcnil I I II III I
—' p ii lii-—' a I θ I a a θα t— t— OOOtr— OO o oOiPOiPtXJoOO
i— ai ggp-c— gq to on to On i-lp to *- vo >— ip _a- vo P< S - ·> s * « pq t- vo pq vo pq t--On pq t— on pq t~- On O co § t— ip g r—cpipcm I—e t— on h on h i- η >— m >-
X
3
rH
g td I -π
Eh P tri
I O *H -H
.h I c p a p eri I *h k ro
ο ·η ^h 'Si a -H
p tn poro tn p A ω I -h o.ja C o p -h tn EP o
• h ö I , tn A U P
C ro ^ A O Ph p pH "3 o p i ro i -h i e p p a pH — ro ro o i
O r*> ·Η H A C CM
1 S tn I I ro Ph VO P A vo CM P Cl ^q ro o «- w p Ph ιθ G e ro i
'-H -H tLl - Ph P P
•H \ P tH ·Η I I , O
H «h o -H H P --> C
S cm p tn S o <s| ro
k pH H A 5>> C I P
i e p ·η o i ro -h p uaPh-hH pLcvp tn ro il P ·η ro i p A p •h p p a S *h ro o i
ho i ro i h p ro "S
0 e Sh Pi O ,J ro -3|
tncö -—-tn — tn λ| Ph I
P P IA I P ° 1 I -H
ro p vo o vo ro i co en
pro i-p *- P -η -- A
p p i p i -h p tn i o ro i ·η ro ·η h ro A -h e pH HA H ·Η P O H ro
Ti £Tcm i ro^ V
cm ' ^ ö w e ·η cmVphm o vo 1 ·Η O C O W I -^3 I H O H-
H tn tppL, <PA »H CM VO I—I *P Ή I
WA Hl HO tnpH »- > H H -H
AO qJP qlOAC I 2 -H H
OC tn O top o Ph h -h tnB ί>> pro -ne iHcd Pl ha -h tri l>j
PH ero CA PP SA c-Η O
roro -h Sp coi edo t>>P eri tn tn PAH cdp edv,AC pro ctiA p tntnt», pro p ^ tn ro roa po e •h ro 5>> rop rocMrop tn *h rop ro
H HP Sl a&H PP < tn SP P
p i ro ι-h ie iro iw iro i
H CM S B j Ö Ph CMP 3"^ ÖA S
60389 35
CO tO
° 2 Ό m Td en
•HO -HO
tn i) to Ό
to -h to -H
G ·Η to Ö ·Η 10 p ooto ω o to O) β CO -H Ö to ·Η to :cö to tai to to -d ·Η Λί o ·Η M O O ·ο> O -o> o o G -pcdto p cd co Ό (U Ό (UtJ 'o H p Mj · H rH ·Η i—I ·Η ·Η tn cd I td cd l td . co b to b ω to •h cd co ,Μ ιβ t» Λ1 on to !>> to t>j to ω
tö g G I ffi S a G I « -H G -H G -H :cd -H
G O cd to I / Il O cd to O O OO OO -1-2 0
•H G G -H sr 1' Sh Sh -H CVJ -H to tn i m OJW
g cd-poi.-ö 3 p o o ή ,ώ r1 -¾ 5 ^ g:· i ^ m -—' ro -—- cd cö --— cd cö '-'b td
^ co l I l oj| co ι ι i W cob a: ro ,μ λ! m cob X
d+oiH w i—i s; i—i ö i i—i i rH r! S i G 0) O -—. O O Cd O CO ο ιω O I to ooto χ ω o S S B i p> B B B o ffi o c w cffi c w p e 5.h o u —- — - OMcdOLTNcdOLonJokcd td H --- ΙΛΟ O I ^ ΙΑΙΛΟ I '-'Cdp ^"-Sh^ '-'CdSn
• r-tjCd CO VO ·- VO VO *- Λ! P t— -P C~- -P ^ -P
^ #i «n a rv rv rv «'"'v r~ y~ v t— t G L<-\ VO ΙΛ LA -p V*-\ VO IA LA tn I I I I II llll 3^ iti-—- a a " s " s
MH O LTV O O O O LAIA O CVJ UV CJ OJ IT\ O LA O OOO
O o pe co σ\ vo Ov tr; vo o\ ia ·- *— vo ro vo ro p o P
m* p, § r · i' f· § r ·> »> >· Qp C'- O, CG t~— Ov CG r— Ov CC t— CT*
^ CO Öt^LOLO OJ g piAIAtO I—I ·— Μ·— M·— H
s
rH
s in o *4| §
0 Sh V i I
1 1 p h“b OJ I OJ
•h ω oj w oj <
to -p &h p W O
pj X O CM O Ph
0 Oi Pm I Oh I
G ° I Sh I Sh Ο I p o Sh o
Ch ^ O G O G
1 ·Η G <d ö td
VD to Cd P (ti M
»- PJ Sh -P in -P
I O -p <L) -p Φ
^ β φ ρ φ P
•H 0> -P J , -p Ή l £ ΐ 3| 3| |. O I ·Η I ·Η LTV Ο ·Η to ·Η to
I Η ω X v) X
H X x O X o h I o c ο a 0 B ö V a tu to --- O Ch D tu
-p I l+H I Ch I
cd vo I vo I vo p ,- VO ' vo> ·
P I «- I - I
¢0 ·Η I ·Η I ·Η
p Η *H Ή I—I ·Η rH
'— |>ι 'ό rH t>> H >3 1 b-d b b b b
oj > G S b S b S
I ts o 3 go ö p
• H OJ tp ·Η Ο Ή tp ·Η Ο ·Η Pi *H
tope, HW tpTdrHO <ΡΌ ΗΌ pi a ? x h -h a -n h -n g -g
OPh too pi B to B pis to I
,Ο I Ή p to CO ·Η Cö to ffl -H cd p Sh ö Sh ·Η ·Η i—I *H *H *H G ·Η (Uedo 3cd C to Sin Cto cdto ρ^β cd^i 8 ϋ i>>AJ 3 X td^! totoro pi cd o a o edo po • ΗΦΡ ID W PO> D P -PO 0,0
•d^d-p B w LUPPP <DSh B G
Oltu I o Idled led ltd >h CVI p SOh 'R x 'SC x S X Ε5Λ! 36 60389
Uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden hedelmöitymistä estävä aktiviteetti.
I. Käytetyt biologiset kokeet.
A. Kouristusta marsun kohtuun aiheuttavan vaikutuksen määritys in vitro -hedeImöityrnisen eston/abortiivisen aktiviteetin osoittava koe.
B. Nukutettujen koirien verenpaineeseen kohdistuvan vaikutuksen määritys-prostaglandiinien harvinaisen sivuvaikutuksen osoittava koe.
C. Diarreaa aiheuttavan vaikutuksen määritys in vivo hiirillä - prostaglan-diinien tavallisen sivuvaikutuksen osoittava koe.
D. Abortiivisen aktiviteetin määritys in vivo rotilla - hedelmöitymisen eston/abortiivisen aktiviteetin ei-sileä lihas-mekanismi11a so. luteolyyttisen aktiviteetin osoittava koe.
II. Uusien yhdisteiden paremmuus tunnettuihin yhdisteisiin verrattuna.
Rottien abortiivinen malli, jossa PGF y on tehokkaampi kuin PGE^, toimii luteolyyttisen mekanismin mukaan. Näin ollen on odotettavissa, että aktiiviset yhdisteet ovat hedelmöitymisen estoaineita tämän mekanismin mukaan. Biologisten kokeiden tulokset on esitetty taulukossa 2 ^ 37 ώ ώ) € 60389 « NT Y s
ow 8 o™/ Ί O
() (V ? (o) li H II U li >= IiU / } o / > / i
I g,"(j. °-Uo °-G o g"'C J
« '§ _^__^___:§__
^ in *- oo ltn I
Ό t— 1
^ CO
CU g ^ -----— —. ...... T 2
•P
o o o o xi o o o o o t- O O O Ai « O O *- c
0) o o G
^ ^ ^ Sh «3 ----- a
G
lt\ o ir\ o s>> » O UA O i>i
VO _p CM P
χί P
~Z- i- 0)
_________ P
---- ω
CM · H
G =cd C :CÖ G :cd G
O <D ·γ-3 0) -n> OJ "~D 0)
Aj <U :cö 0) :cd OJ soi M O G :0j O G «ö -=t O G :cd =cd
G .—. »-H 03 "·Η ω ·> '"•H 03 O r—I
H u t— CÖ -H *- ti Ή O CÖ -H O (H
G —n Ph P PhP P<H ’ *'H
CÖ Sh
H ______________ Il -H
— — - · H
V ^
CM
Ph * O J
O '—' O cd CM · r-l
'ή- t> O
CM · Il -H
M -H P
O O
Ph bU CM Sh ' ^ 0 ^
03 ÖO Ph O
o o o o d ? - o CÖ O LT\ O o P —7 ^ ^ T- r- r- r— G 03
AI O 2 II
•H > P
--------cd Sh G
> cd A3
0) 03 · H CM
-p cd >3 cd Ph s > G > o :cd Cd C Ph S *— CM OP P P i>> G —' ______ P Ai 03
O O Sd CO
on id cd -h ä o o ,g i> ρ oj *— <— -h cd p p >j I i >3 cd p o; . ·η> i- o -o c oj g p, p o o P cdojpoj CO :0 «- <“ CO P H .Π S3 03 cd sd -H Sd 03 i>
-.— .— “— --p cd -H
| | I 03 p cd -H
Sh Sh Sh ·Η P > P
0 O O Sh 0J Cd Sh
G G IC-H Sd G p O
cd cd ή e d O-HPP
Sh Sh -H PShtH AiCdSdcd P-H p Sh >3 P E Ph tld
CD Sh OJ0J SOJcd G G ,C G
PO) p p G P -G 0) OJ ·Η OJ
lp 103 0103 G Sh cd G
ό 03 o ω P Ö Ai ·Η (D -H
'p OJ --3 P p O P > G P
1 -H I · H G I P <H cd p
• rH (—I rH i—I 03 ·ι—I G OJ G OJ 0J
03 t>3 03 i>3 · H 03 Cd 0J cd G 0)
Ais Aik g a a p ^ ^ -e
0) O I G OG edot p-HCdP
P V G v OJ G0) GCV sd O -H Sd UI > 0) 0) I p p 0) ^ COSGQCn
• H CM P CMH P CMH OJ P CM
ΡΙΡ IPP I CG p Slfe ' ' · ' · PO sd ΰ i co O i icoO cd cj O 0) 5h Ph Ph Ph - Oi ft 38 60389 a
! I I
(a \p
(/ \J
tl \ w \ a § ) VmiO >""0 £
) \ / \ O
( } % / X
I ::-ci s.....o l ä vo '"g * K W w o £
_____________-P
_p ω p — to
TJ cm -H
0 -. o *> f-, p 0) CO H 0) Λί —
-P
uj--—-—— - ,-, so)
•r'J O rH
CM Ο Ο Η -H
- O O
Ο Φ o 00 || -H
ä xs 3
0-----CM
r-j (x, · — 3 „ o — o cd — CO O Hi . Ο (β
EHT) CO ·£ 'v. > H H
--- CM CM · iH
W -H || -H
--q _p
_ CP bO CM O
'T: 9 -- x w ^ o I-H -. o -— M bO P-, —
---------------p — O
-P — o
„ ,-, P CO rH
— CO Ο Λϊ O 3
ni * CO -H i> -P II
— ^ 00 cd P 0 .
> cd ,y T>
----¢0 ·Η CM
Cd !>j cd (jl,
P > S !> O
Scd p Pl, to MO £ j? § ~ s 0 Ö o ------— - (L> CÖ ·Η ,Ο „ Λ > η a>
O · H Cd I—I
o cd -p a) 00 C3 Φ ö ♦ Η ϊ>> cd a) -p Φ Λ I ,r7 -p η Λ ö co c— <—I co cd P ή CM :θ 0 m > M -P cd ·Η · ----CO -p Cd ·Η I ·Η -p > -p I ή p aj cd p
P P cfl P Ö -p O
Ο -P Λί Ο ·Η -p ,Ο g <u o cd 0 cd cd +> C Pi 0)
P Ή — 1> 0 C O! C
P P I <P CM Sp.paJ
οι <u CMifP ppcdp
-P -P I MO Ο -Η 0) -H
Λ I to ·ΗιΗΡ-ι h > cd h
3 4) m I I h cd H
I ·Η Λ! — P O p 0) <1) • hcmh o ή o φ cd p ω
COfxj^j ^3HÖ -P p p -P
di ϋ >i ^ M xi-pcdÄ a) o cp n <dSP ρ o ·η p
-P P O) I -P3 COtPOCQ
tn O I ¢-1 en i/M 0) •H Cm ·Η φ I -p
Td I £> TdHI , —
,P mo I lOp cdUTdP
>H_H_Pi_CM CO 3_ 60389 39
Tuloksista ilmenee, että kaavan I mukaiset yhdisteet ovat 3-1 000 kertaa tehokkaampia kuin PGF ^ (näyte 1). Näytteellä 5 oli vaikutus verenpaineeseen huomattavasti pienempi (10 x) kuin PGF^illa. Näytteillä 2 ja 3 on huomattavasti edullisempi terapeuttinen indeksi tavallisen diarraasinen vaikutuksen suhteen kuin PGF„ :11a.
d<r·
Ia. Käytetyt biologiset kokeet.
Kokeet A, B ja C olivat samat kuin edellä D. Abortiiviseri aktiviteetin määritys in vivo marsuilla - hedelmöitymisen eston/abortiivisen aktiviteetin sileä lihas-mekanismi11a (so. kohtua stimuloimalla) osoittava koe.
Biologisten kokeiden tulokset on esitetty taulukoissa 3-6.
6 0 3 8 9
CM
" a00 ο υ 00 '
M W
O * CJ
CM °αι CM
Ο ,-Γ0 O
CO m Ώ a E3 a s a a a o So
CM O O
ο , o oN
ä-, « jy 9 /( (y I \ is
I 0i=tf °“U °=Q Λ I
5 \ . ''o 'c K Ö a a a Η
' r—I MO
<u 00 MO
oo ^ o o o O
0)0 O o g
O ’---- r-H Ο (ΎΛ O
Λ! 00 '00 3 . -- __________________________________________________
H
g
Oj ' O 00 LON
Eh H O oo ,3-
I—I
v f—( υ « o o
' O CM CM
o o la
cd C H cO
---- 1-1 I-1
<D
tj? t— CO ON 2 ml ή a _ __ _ ____________ o o
MO CM
• MO CO h>- >> ft I I -¾ CO ΙΓΝ H H d MO CO :θ :° ........... ...1-
I Ή I
•jj MO t! ^ I I 2 hi b § h2| g §
Eo o; <n S § d inoH
§Yo g$-g g".H
[H o ^ 00)1 2 1 § d y b h-pw did h I as 5 v 2 0) ·Η M doO SL'o • h m I En o X 5 ·η o ω ΕΛ W ·Η | £ nioL· -μ 3 o w ö-Hcd 2^¾ en tsJCO ti w χ ^35 • H CM -P 0) Ph oi M I ft g
Td W 0) ft I p o UN S ® I
a CO S | U 11) β H “ V
hph vmoo i <3 8 VnÖ8 ane s ft a £ 60389 ia 9
CM O
O CM
CO O
« CO
m \ 9 I\ w / \. w c
Yttlm.Q \ /'“'“O ^ / ( / \ | w _w 0) o—\ o—\ 3 ö \ 1. λ—-I m s \ ^ ä
AO OS
cd m w cc Ö -------- £
P
-P
<u ar -p id tn cd cd co 1h o <u CO ro ^ A ro a -p____ a) ---------- :ed
•m OH
O H
ro H -h '“-O O ^ ä ^ s o ", 3 3 <o o b x:
pd cH ___ CM
r-1 " — CC ·—' · cd O ^ O cd
cd ^ _ CC . o H
E-ι ' ° ° \!>HH
HO ro CM · -H
·—- H w -H II cd _---------------- O en CL, bO CM Ci ^ A W Cd ^ ° — O Θ o O " en bO CL, '— 'M d ^
^ -p —^ O
------------------------- --—— 0 en o
Ai O cd H
'O -1 -rl > -P
Cd oo a cd P cd II
'— H C> CO A
en -H CM
-..... - ------------------------------ cd >> cd W
> a > o <υ cd 3 cm t>> h CM +J 31 §
:cd H H pj Ö O
£5 0) cd -H XI
---------- - --------------------------XJ > H <U
°_1 ·Η Cd H -P
H Cd -P <L> Π C 0) Ö • v cd 0) -p d)
Pe ίο I -p H X3 Π co ”7 ro en cd cd -h H h Cd en > eO H -p cd Ή ......- - —;--en -μ cd -h I I .h -p t> -p
'H p, a a P
H H CJ β -P O
Il I J O -H -P & 3 Ö h g 1 & g 05
gS'-β S S .-2 S
Ifi iti .s ä 05 .s ^eua ^ ^ ® h i> a h H -P W H -P ·Η ,_| rrj ,—| ,· « 1 pd 1 A P I CO a C a a “ 3 S “ 3 o a a M a H >,H a S-nfi ^ o .¾ ·§
• H § j? f HAA COWOCO
H a o cm a o i XJ HÖH SÖM ^
ShS 8^1“ m 1+2 3° 6 0 3 8 9 co cm m u V v; ^ ^
ÄO® CM
O CO O o
CM ® CM CO
O a O ® M
CO Λ O f—I CO a o,
S O O ® H Λ O I
\© <;© §\^ ( \,® \, ® / V, ® 't *\ ®
\ / Ö ) ' Ό N. y1 2 3' O |j y>" O
0 O <> /) I j 1 y~i aA~i y®
Ai o=\ ΟΛ O ^ o=( 3 \ _Jy \—A, o V A, o \__1 o ® '' O 'W ' ® ® ® __ Ό
> O ΙΟ) VO O O
—' on o o 0000 0000 o o o o 3 o 3 — ^ — o es 3
— -P
__________ o b :>> t>> O CO O O O -p --'CM — — Om -p — o> +3
_______ ________ ___________ _______CO
• r-H
3 <u ' ' —' :CÖ -too O O O r-|
'-'CM CM CM O rH
O ' »H
X _______— 3
-¾ —-------------------------------- Il -H
3 \ ·Η d > ®
3 CM
cd (3 · — H 0^03
(3 «Oi—I
CM · -H
PO -H II 3
O CO
PU M CM 3 ____________________ -— Ai ® 3 " ' ........“ o b co bD (3 Q CM 3 3.—- — CO ·> -p -— o
--- VO MO MO O 3 CO O
-3- .CM ON Ai O 3 —
•H > -P
-------------------------------------- cd M 3 II
> 3 A!
0) CO -H CM
-P cd t>) cd W
i>> > G > O
:cd on ltn MO 3 3 CP
a, — *- *- »- -p >> b — ---------------------------------- -P Ai 0) O 3 3 0 CT\ Q) 3 -H ,3
O ® > H (D
’ H 3 1—1 -p r‘t i>> I rO 3 -P 0) • ό -m co ·ι~3 3 0 3
Pc H H O rH 30)+30) CO :0 :0 «-__-O___-P r-j ,3 3 3 co i>
•H p> 3 *H
co I CO P> 3 -H
Ai Oi ·Η -P > -p 2 O I PS co I 3 0) 3 3
13 I - - I I Ai ^ 3 3 -P O
•H 0) ·Η ·3 ·Η Ή O *3 ·Ρ O ·Η +3 A) H l·) I H co I H co ί H W I Ai 3 3 3 SI*- f>>Ai CM Sid 3 >5 A! CM ftO)
>5 MO W [>> O W [>>0 3 SOW 33®B
3
— 0 3 3 0 3 3 Ai 330 OJOJ-HOJ
01(3 O <1) (3 0(1)1 O 0) C3 3 3 3 q 0+01 l·) (h I 3 3 r- 3 3 I ·Ρ0) ·Η
—13 3 ·Η I—I ·Η 3 *H r—I ·Η CO 1—I ·Η 3 ·Η ι—I (> 3 1—I
3000 3300 3 3 0 3 3 0 0 H 3—1 m S 3 ·Η cn O 3 ·3 1)0(¾ co O 3 Ή 0)30)0) •h ,3 3 Ej ·ρ O 3 S ·ΗΟΙ ·η 3 3 θ 0> 3 3 Ο) 3 Ή 3 3 3—133 3 Η 3 3 Η 3 3 -Ρ33-Ρ 0) 30p>co 3 Ai -Ρ ω 3aJO 3 (μ -ρ ω ,3 ·Η 3 ,3 -Ρ 3 I 0) Ai cdlOlAi 313 3Ι0ΙΑ! 30·Η3 ω -ρ -3 ρ> ο -ρ ε) -ρ Ο -ρ θ 3 ·η -ρ Ρη -ρ o to id q m •Η 0)-1,0 0) — I Α=> 0) — 3 O «I - I ί O gr- 3 g( 3 ei-p-3 Sl—P — — — —» ® i on Q 3 ι mo O 3 ιμοφβ ι co Jd 3 o o ω >+ a — 0 Ai a—'-^Ai s «- p> 3 a >- °αι ----- 1*3
ro J
K
SN J? 60 38 9 a o a p»h o 0 I o ( Θ 8v g) \ ? w I >s < >·8
f } O
o<]o <i a '—"w v '-g k a a o> o o *— C\J o ________ VO _ O O g o o 2 '-'O o 2
0> "S
^ ro o £
G S
S g
j_5 M
G o 2 • r-j LT\ O ^ ^ ^ *" ^ e ---------- b o b a £ a m r* CL) 3 — » ce o o ·£*
c_i ___ H
^ -J ^
O
O
r—I ' ' ·
--- O G
Il · O rH £> I—Il—I CVI · -H
a -H II G O tn
Ph b0 CM in ·— a W G
---------------------------- - - 3 o a tn bO a G pi ' O -p *— °
is 5 3 o 5 S
-H > -P
- - - - ---------- .. ...... G in G il > G a!
tn -H CM
tn e a G w
j3 <U G > O
e g a :cd t— ro ·Η >J G H_- -¾ U H m 0)
tu G ·Η ,G
O) ί> rH tu -p G H -p a -p Φ >, >5 G G <L1 e
Ia -rl tn oi -p oi
pu i—I r—I I—I ä G
CO to to > 03 n '>
__________________________ G G · H
-P -p G *H
-P -P > -P
t G 0> G G
1 .h 0) G -p O
l — oi ^ 'd +i θ •H -H Ai 'j ^ ^ ^ r-f M I OI ® gt 2 aAJCM S’- !>, O W 0) W GtD-Htl)
βΰο <S S
O Hl O I Ph “ £
<m 1h I VO I G > “ H
H -H G -H I- G -H -P _ ® a G G O a I O *G ® S ? m en O a -h -H G -H ·,Η ®
•h g g a h g a h ^ jj +J
g h ^ 3 b 54 “ ο'η2·§ <D G Gt -p tn b-Ptn 3 3 3 rn
p CO I CD 4*1 -P <D id ^i^QC/J
(Λ-Pft-PO <U -P O Λ _
‘ö θΤ ' G G ' £ GO-OG
C I VO *3 G 173® — ^ x a^- -'A! a°Ai (p) 0 C 60339 c\j I it\j a
O CM p O
[9 If if 9 f f> f / I /’ ) >* : / \ / \ (y / \ 1 s"{j §·( i o=CL “"(-j 0 t v-j~0 VJ"g k -s --- ------- ---( ^ LA r- H t- t— U"N LA Ö <. CO cm c~- 3 4j ^ 3 ~ ____-i--1--— £ 0
O O X
o o o o
O O O O C
003 OO w ,.—. CO cn O 3 ra cn cd — _· a .p MO O 4-> ,—. O (I) H ' CU O 4-3
___ -S’ CO
!_____ 1 ..11.. .. II 1 " 1 1' 1 * »H
3-----— 3 <L· ^ O :cd
O O OH
—-· ' r-H
• 1—I
.---------.,-) , -x~ 11 3 LA Ή o ^ 3
M CM
3 fe O eö
H P-) · O H
3 r* r-\
S CM · -H
H M -H II 3 ^ O ro O, M « In
-— -—----—· X W CU
\ o a tr) t)0 Ph 3 3 ^ ^
-—- CM Ch ^ _ -P θ’ O
d) MO LA On O 3tOO
CM MO X O 3 -
, H r* H
’ 7‘ > 3 x
0) to -H CM
+0 3 C>> cd C3
tl O 3 > O
tcd On O 3 3 C_ a ' OI Γ” CM H ί>5 3 '—' _ CM__CM H X dl
“TTB H 3 O
<U O 4) cd ·Η .3 +> t— O O CU > H ra
34J LA CO CM .p 3 H -P
•H 3 I On t“ 3 H ω . H -H On I I 3 3 01 3
q, i*i cd H CM O CO 0) -p QJ
ω ^ ^ . d 3 3 ra ro 3 -h ______-—————— k, tn i>
I cS cd H
•H H H cd H
ω , h h > h X 1 1 3 ra cd 3 O — ω ra 3 h o
3 w .-¾ Λ ·Η H ,Q
ro o 1 L , S h ra 3 cd 3 3 I J a 1 P I cd o, ra II a -3 I '-''i % 1 -O -H 3Ä3 voMo — 1 —· 1 ’ cö (¾° ό cd ra -h ra ·- ·- 1 ^ MOI^t! ^-'I’d +0 3 cd 3 11 mohW Τ'-"1 I a tora ή
• H 3 H <- tn O ·Η I ·Η «- MO ·Η cd 3 > cd H
H OH I ÄH d Ή CO W ’-cncn p cd h >> b h no*—h h u 1 x x en 3 ra ra ro !>> 3 a h e 1 a h 2 ^ h 00 h cd b ro p O 3 ro >> ra 3 ro 5?PJ 'PÖH 3 3 3 p tn ro p ro >iVh o ra O ra 3 >a ro 3 3 h cd ,c • h -P <1> -PHB^j cno-io 1^313 OOH 3
H S-PO ra 3 cd O -P h 3 -H x x x Q CO
J3 rata cn03H 3 3 cd H 031 ;hH3 cd O H 3 ra03T3 ro O 1 ^ .—- locd inra3 rO o -p h raow edunra B O Λί !3 x +1 x I H IJ I idr? __________ B Λί H cd B X (3 _ _ _ __ Θ Ύ-Ι Θ ί jn 60389
Vt-\ adv. 1 x X (Ύ 5¾ 10 (/ Q ]; (/ n- if /f 1? 1 «·ϋ ° "tu o A 10 X *- on o ^ <. r- cm o t-
^-- I
is o O o O o
O ° O O AS
0 O o o
(ϋ 1— '“CO
o- u
Cd —.— ---- »t— --—---- a c — ^
Ά O o o O A
^ θ\ on »- a aj ----—--' w
•H
u
<D
d o *cd
O t—I
M 2 H
tfl '---—: 'u ·Γ“3 II ·Η v_ •n LTN Λ X,
CM
o Rm · ^~- · vj o5 o cd
ϋ H
3 \ > T- H
rH CM · -H
G W -H II p <ö o (0 c-i _ _ Pm m cm Ph ·—------L————————*r — A fi.] ctj ^ ο a
M M CM
go —
cd On LA CM A O
-__ f- CM -=t CM G ω O
Μ Ο G *~
. . ·Η > A
-" ~ - ctj S-N 3 II
> cd Λ! ω ·Η cm
dj R S ui W
A , QJ a > O
!>, m j- lt\ mo a c cm ted CM CM cm CM ·η s c a ... ---ri Λί ω
-—I- Γ ^ rH G O
O o O 0) ctj ·Η HP
ON JA CO 0) > H 0) • C— S CO μ R H 41 Q. I ·<-} I I A A 0> CQh- H ^ 3c(ua t~- :0 CO w 0> A 0)
-------— - rH A C
•h a) aJ Ο ·η Ό f> m >
•h a) aj -H
§ A A Cd -H
I «5 A A > A
en M 0 ai aj In
M ., 0) a A O
1 O LI I ο A -H A A
ft A I θο , A ·? -H cd G cd —- I Mi I ·.> ---0 ' h cd ft a>
lOa! a^O II ft I ^ GAG
MO Ό Ä -—I \0 s-' —--- A aJOl-HO)
<- I I I -rH I '-•Hl I ·Η I A Pi Cd G
I ·η ·— mo m ·- I co — mo tn — to ω ·η • h tn W — a! W ·η ή ä fq h '“AW G > cd ft
H qC O IOC5O HOOA 1005 p> a)H
0) >, O pH ·η ö Pm -h f>» c PM -Η -,h G PM tn q οι Φ
A >» C I (—I 01 I a SO IB H 01 I ·Η 3 JM (U
coOOP SAShG OAGro L>jAMi p, p, PA
• η ω 4-1 o S-H O tn »Ή O to S-H O pj ·,η aj A
Ό A ·Η C AACPti A rH G ΛΙ Ο Ο ·Η P
AdPed-H tuSedo GSedo tutted «anto >m OJOIMO mSPA 0) S P A tftSfn AOA-H dAAG A A A d (Ö A A r-~^ ^. . — irHcua looicd looed iv v cdt)A0> a^iAffl SÖAA aaAA &5θΑ —
’·*· » ' ‘I* ' Η-·Μ«<<Α^Η*Α&·1<;· •äMiiHfcib.HdjK
60 3 89 loL00 a
^ / Q CM
r Ja o O j - ] / I -N 1 ghj! ((ol f / / \ |i \ S3 < ),,, w >.o I <) ^ ) I L.o K.f0 W ' ffi a; co c\j ^ m o o o o g 0 on p ^ 2 <u on -p — Λ o
M
§ co ^>00 O 5 ,ri t*- io\ 0
*” C
------ - -p ;i -p Λ! a> p o op aj - -* #» co
•f ‘j i— · H
-----------------------------„- u i r\ <l) 0 ^
A3 O
1 ° . p .
Η --- o cd
3 II · O H
Cd r* ' I—I
Eh OJ · -H
IP ·η II 3 O tn PM ttO OJ h . ---------- ^ Ai W ai --- O g tn M PL, --- β β ·— «I tn to h-’ — o '— ctn e- β tn o Λ O 3 *-
--.....-,. ·Η > P
cd p, β il f» <d A3 ai tn ·η cm
p β >> cd W
t». ω β !> ϋ ml f— CO β β PL, ΪΛ CM CM τΗ S β — _._ ... ... . .. - h a; o
' ~ H β O
o o <υ cd ·η a3 oj 1— tu r* ,—i nt
O', On p cd i-I P
1 I A3 -P <0 P, T- ON 0 β O β r/j On CO tn ai p o ----- H A3 β β cd β ·Η !> tn > β β ·Η ρ ρ cd ·Η Ρ Ρ > Ρ β αι β β <υ β ρ ο II A3 ·Η Ρ Ρ Οι* ·> ι H Cv ρ Cu ν_Γ J td ft <υ II β A3 β
VO ^ cd <L> ·Η CD
«- ·Η I I Ρ β Cd β
I tn ·- "AJ OI tn Φ -H
• H A! W -H , W 5 >H
H OUd lp +° ™ H
cd >»βΡ-,·Η ·ηΡ-, tn β cd cd p Aituis tn i -h cd β cd w o p S -¾¾ •h »ή o m 2 2 S 'd -s O p H G Ai Ö Q O 1Q ·Ρ β
A3 β >» 3 O Φ cd ώ ώ P3 CQ
* 4>&>β,ρ Vi _ _ _ _ ρ ρ β IP — ' ' -' - iDDcd νο D cd ο Ό cd
* 0 β A
ί+7 60389
Ha. Uusien yhdisteiden paremmuus tunnettuihin yhdisteisiin verrattuna. Taulukoista 3-6 ilmenee, että uudet yhdisteet (näytteet 8-27) ovat selvästi tehokkaampia ja selektiivisempiä kuin PGE^ (näyte 7) ja yhdiste lö-fenoksi-cu-tetranor-PGEg (näyte 28). Näin ollen on odotettavissa, että uudet yhdisteet ovat ylivoimaisesti parempia hedelmöitymisen estoaineita ja abortii-visia aineita.
Annettaessa ihmisille tunnettua yhdistettä PGE^ havaitaan joskus sivuvaikutuksena verenpaineen muutoksia. Koska uusien yhdisteiden vaikutus verenpaineeseen on UO-7200 kertaa pienempi kuin PGE^rn vaikutus (U-720 pienempi kuin ICI:n yhdisteellä); tätä sivuvaikutusta esiintyy ihmisillä paljon vähemmän.
Annettaessa prostaglandiineja ihmisille on ehkä tavallisin sivuvaikutus diarrea. Vaikka uusien yhdisteiden diarreasivuvaikutus on verrattavissa tunnettujen analogien sivuvaikutukseen, on uusien yhdisteiden abortiivinen vaikutus huomattavasti suurempi kuin PGE^rn vastaava vaikutus (10-300 kertaa) tai ICI:n analogin vastaava vaikutus (10-300 kertaa). Keksinnön mukaisten yhdisteiden terapeuttinen indeksi on 20-1875 kertaa suurempi kuin PGE^tlla ja 10-937 kertaa suurempi Kuin ICI:n yhdisteillä.

Claims (1)

  1. U8 60389 Patenttivaatimus: Uusia 16-aryylioksisubstituoituja '0-tetranorprostaglandiineja, jotka ovat käyttökelpoisia hedelmöittymisen estoaineina ja joiden kaava on: M ..... ____L Z (i) HO " OH jossa Ar on fenyyli tai monosubstituoitu fenyyli , jossa substituenttinn on halogeeni, trifluorimetyyli, alempi alkyyli tai alempi alkoksi, W on yksinkei täinen sidos tai cis-kaksoissidos, Z on yksinkertainen sidos tai trans-kaksoissidos, M on H OH okso, tai ''1' * n-OH """'H X on tetratsolyyli, ryhmä, jonka kaava on -C00R', jossa R' on vety tai p-bifenyyli, sillä edellytyksellä, että R' ei ole vety kun W on cis-kaksoissidos; tai X on ryhmä, j onka kaava on 0 f» -cnhr", jossa R" on asetyyli, bentsoyyli, 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyylisulfonyyli tai fenyyli sulfonyyli, sekä niiden C^-epimeerejä.
FI3443/73A 1972-11-08 1973-11-07 Nya 16-aryloxisubstituerade omega-tetranorprostaglandiner vilka aer anvaendbara saosom befruktning foerhindrande medel FI60389C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30481372A 1972-11-08 1972-11-08
US30481372 1972-11-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI60389B true FI60389B (fi) 1981-09-30
FI60389C FI60389C (fi) 1982-01-11

Family

ID=23178133

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI3443/73A FI60389C (fi) 1972-11-08 1973-11-07 Nya 16-aryloxisubstituerade omega-tetranorprostaglandiner vilka aer anvaendbara saosom befruktning foerhindrande medel

Country Status (29)

Country Link
JP (3) JPS5416491B2 (fi)
AR (3) AR200585A1 (fi)
AT (3) AT367034B (fi)
AU (1) AU470375B2 (fi)
BE (1) BE806995A (fi)
CA (3) CA1085831A (fi)
CH (1) CH597176A5 (fi)
CS (3) CS182794B2 (fi)
DD (4) DD118856A5 (fi)
DE (1) DE2355540C2 (fi)
DK (1) DK144247C (fi)
ES (3) ES420325A1 (fi)
FI (1) FI60389C (fi)
FR (3) FR2205335B1 (fi)
GB (3) GB1456514A (fi)
HK (3) HK27979A (fi)
HU (3) HU171819B (fi)
IE (1) IE39537B1 (fi)
IL (1) IL43589A (fi)
IN (1) IN139384B (fi)
KE (3) KE2930A (fi)
MY (3) MY7900245A (fi)
NL (1) NL164273C (fi)
NO (3) NO147836C (fi)
PH (3) PH13272A (fi)
SE (4) SE448992B (fi)
SU (4) SU584766A3 (fi)
YU (3) YU39715B (fi)
ZA (1) ZA738554B (fi)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3929862A (en) * 1974-01-08 1975-12-30 Upjohn Co Substituted tolylesters of PGF{HD 2{B {60
GB1506817A (en) * 1975-03-31 1978-04-12 Upjohn Co Prostaglandins
US3986764A (en) * 1975-03-31 1976-10-19 Gte Automatic Electric Laboratories Incorporated Panel for supporting a pair of elongated mating connectors and selectively locking them together
ES449162A1 (es) * 1975-06-23 1977-12-16 Syntex Inc Un procedimiento para la preparacion de un compuesto racemi-co u 8r-antimerico.
GB1516414A (en) * 1975-08-22 1978-07-05 Ici Ltd Prostane derivatives
SE7809008L (sv) * 1977-12-12 1979-06-13 Upjohn Co Anvendning av amider av prostaglandintyp for att styra eller reglera reproduktionscykeln hos individer tillhorande deggdjursarter
IN150279B (fi) * 1978-01-16 1982-09-04 Pfizer
CA2303801C (en) * 1997-09-09 2005-05-10 The Procter & Gamble Company Aromatic c16-c20-substituted tetrahydro prostaglandins useful as fp agonists
PL350917A1 (en) 1999-03-05 2003-02-10 Procter & Gamble C16 unsaturated fp-selective prostaglandins analogs
US6894175B1 (en) 1999-08-04 2005-05-17 The Procter & Gamble Company 2-Decarboxy-2-phosphinico prostaglandin derivatives and methods for their preparation and use
US20020037914A1 (en) 2000-03-31 2002-03-28 Delong Mitchell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using C16-C20 aromatic tetrahydro prostaglandins
US20020172693A1 (en) 2000-03-31 2002-11-21 Delong Michell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins
US20020013294A1 (en) 2000-03-31 2002-01-31 Delong Mitchell Anthony Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives
JP2002329615A (ja) * 2001-05-02 2002-11-15 Ohira Denshi Kk トロイダルコイル
US6476064B1 (en) * 2001-06-13 2002-11-05 Allergan, Inc. Cyclopentane heptan(ene) acyl sulfonamide, 2-alkyl or 2-arylalkyl, or 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
US20060135609A1 (en) 2004-10-21 2006-06-22 Duke University Ophthamological drugs
US8623918B2 (en) 2008-10-29 2014-01-07 Novaer Holdings, Inc. Amino acid salts of prostaglandins
US8722739B2 (en) 2008-10-29 2014-05-13 Novaer Holdings, Inc. Amino acid salts of prostaglandins

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1324737A (en) * 1970-11-02 1973-07-25 Upjohn Co Prostaglandins and the preparation thereof
IE37602B1 (en) * 1971-05-11 1977-08-31 Ici Ltd Cyclopentane derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SE431756B (sv) 1984-02-27
AT367034B (de) 1982-05-25
SU893130A3 (ru) 1981-12-23
SE448992B (sv) 1987-03-30
NO750535L (fi) 1974-05-09
NO743493L (no) 1974-05-09
MY7900246A (en) 1979-12-31
NO148998C (no) 1984-01-25
SU667141A3 (ru) 1979-06-05
FI60389C (fi) 1982-01-11
SE7700717L (sv) 1977-01-24
DD109212A5 (fi) 1974-10-20
MY7900245A (en) 1979-12-31
JPS5257147A (en) 1977-05-11
DE2355540C2 (de) 1982-11-18
AR199966A1 (es) 1974-10-08
DD117233A5 (fi) 1976-01-05
JPS5416491B2 (fi) 1979-06-22
NO147836B (no) 1983-03-14
NO147836C (no) 1983-06-22
SE7700718L (sv) 1977-01-24
YU37316B (en) 1984-08-31
DK144247B (da) 1982-01-25
AT360672B (de) 1981-01-26
SE436278B (sv) 1984-11-26
ATA544576A (de) 1980-06-15
AU470375B2 (en) 1976-03-11
PH13325A (en) 1980-03-13
BE806995A (fr) 1974-05-07
ATA936973A (de) 1981-10-15
KE2931A (en) 1979-03-30
FR2283146B1 (fi) 1981-06-19
IE39537L (en) 1974-05-08
FR2283146A1 (fr) 1976-03-26
JPS5253841A (en) 1977-04-30
DE2355540A1 (de) 1974-05-22
NO149139C (no) 1984-02-29
IE39537B1 (en) 1978-11-08
ES420325A1 (es) 1976-04-16
YU36975B (en) 1984-08-31
CS182791B2 (en) 1978-05-31
ES433046A1 (es) 1977-06-16
GB1456513A (en) 1976-11-24
SU745362A3 (ru) 1980-06-30
AR200585A1 (es) 1974-11-22
AT353285B (de) 1979-11-12
CA1088931A (en) 1980-11-04
GB1456514A (en) 1976-11-24
NO148998B (no) 1983-10-17
YU270680A (en) 1983-04-27
SE445111B (sv) 1986-06-02
GB1456512A (en) 1976-11-24
IN139384B (fi) 1976-06-12
PH13272A (en) 1980-02-27
PH13110A (en) 1979-11-28
NO149139B (no) 1983-11-14
JPS4993342A (fi) 1974-09-05
FR2205335A1 (fi) 1974-05-31
NL164273C (nl) 1980-12-15
SE7700716L (sv) 1977-01-24
HK27979A (en) 1979-05-11
CH597176A5 (fi) 1978-03-31
AU6224773A (en) 1975-05-08
CS182794B2 (en) 1978-05-31
KE2930A (en) 1979-03-30
DK144247C (da) 1982-07-12
CS182793B2 (en) 1978-05-31
KE2932A (en) 1979-03-30
MY7900243A (en) 1979-12-31
YU39715B (en) 1985-04-30
HU173507B (hu) 1979-05-28
IL43589A0 (en) 1974-03-14
HU171819B (hu) 1978-03-28
HK28079A (en) 1979-05-11
ES433047A1 (es) 1976-11-01
IL43589A (en) 1980-01-31
DE2365322A1 (de) 1974-11-07
HK28179A (en) 1979-05-11
YU270780A (en) 1982-06-18
CA1085831A (en) 1980-09-16
HU172703B (hu) 1978-11-28
FR2279729A1 (fr) 1976-02-20
DD118856A5 (fi) 1976-03-20
NL7315263A (fi) 1974-05-10
DE2365322B2 (de) 1977-02-24
FR2205335B1 (fi) 1978-07-13
DD119411A5 (fi) 1976-04-20
ATA544676A (de) 1979-04-15
FR2279729B1 (fi) 1978-04-28
YU288073A (en) 1982-02-28
CA1088930A (en) 1980-11-04
AR202931A1 (es) 1975-07-31
SU584766A3 (ru) 1977-12-15
ZA738554B (en) 1974-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI60389B (fi) Nya 16-aryloxisubstituerade omega-tetranorprostaglandiner vilka aer anvaendbara saosomberfruktning foerhindrande medel
Yankee et al. Total synthesis of 15-methylprostaglandins
FI58912B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva foereningar tillhoerande prostaglandinserierna e och f
DE2242239C2 (de) 2-Descarboxy-2- (tetrazol-5-yl) prostaglandine der A-, E- oder F-Reihe
IE43916B1 (en) 16-phenoxy-and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives and processes for the production thereof
PL96782B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu prostanowego
DE2437622A1 (de) Cyclopentanderivate
US4169895A (en) Antisecretory 16,16-dimethyl-17-oxaprostaglandins
US4004020A (en) Novel prostanoic acid derivatives and process for the preparation thereof
US3984424A (en) P-biphenyl esters of 15-substituted-ω-pentanorprostaglandins
FI70009B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya 1,5-disubstituerad-2-pyrrolidonfoereningar vilka har prostaglandinliknande biologiska egenskaper
FI58116C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva parabifenylestrar av prostaglandinserierna e och f
US4198430A (en) 13,14-Dehydro-11-deoxy-prostaglandis
NO146357B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye prostaglandiner.
FR2515642A1 (fr) Nouvelles (11r)-11-deoxy-11-alkyl-6-oxo-prostaglandines et compositions pharmaceutiques les contenant
NO754195L (fi)
DE2606051A1 (de) 2,2-difluor-prostaglandin-e, -f tief alpha, -f tief beta, -a und -b-analoga und verfahren zu deren herstellung
US4029693A (en) 2A,2B-Dihomo-11-deoxy-17(substituted phenyl)-18,19,20-trinor-PGE2 compounds and their corresponding esters
US4035360A (en) Magnesium salts of 2-descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11-desoxy-15-substituted-omega-pentanoprostaglandins
US4036871A (en) 11-Substituted prostaglandins
SE431090B (sv) Optiskt aktiv eller racemisk fluor-prostaglandinforening till anvendning som luteolytiskt och abortivt medel
US4244887A (en) Substituted ω-pentanorprostaglandins
US4220759A (en) 13,14-Dehydro-11-deoxy-prostaglandins and process for their preparation
US4293705A (en) 13,14-Dehydro-11-deoxy-prostaglandins and process for their preparation
US4026927A (en) Novel prostaglandin derivatives