PL96782B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu prostanowego - Google Patents

Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu prostanowego Download PDF

Info

Publication number
PL96782B1
PL96782B1 PL1973185293A PL18529373A PL96782B1 PL 96782 B1 PL96782 B1 PL 96782B1 PL 1973185293 A PL1973185293 A PL 1973185293A PL 18529373 A PL18529373 A PL 18529373A PL 96782 B1 PL96782 B1 PL 96782B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
carbon atoms
radical
formula
methyl
group
Prior art date
Application number
PL1973185293A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL96782B1 publication Critical patent/PL96782B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/86—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with an oxygen atom directly attached in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu prostanowego, wyka¬ zujacych aktywnosc luteolityczna, dzieki czemu mo¬ ga miec zastosowanie jako srodki antykoncepcyjne, przyspieszajace poród, przerywajace ciaze lub re¬ gulujace cykl rujowy; moga byc równiez dodawa¬ ne do nasienia przy sztucznym zapladnianiu zwie¬ rzat domowych, w szczególnosci trzody chlewnej i bydla, zwiekszajac prawdopodobienstwo ich za¬ plodnienia. Nowe pochodne moga byc uzyteczne jako srodki obnizajace cisnienie krwi, przynoszace ulge w skurczach skrzelowych, jako inhibitory ag¬ regacji plytek krwi lub wydzielania soków zolad¬ kowych.Budowe nowych zwiazków przedstawia wzór 1, na którym podano równiez numeracje poszczegól¬ nych atomów wegla.Pochodne kwasu prostanowego, wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku, obejmuje wzór ogólny 2, w którym R1 oznacza grupe alkoksykarbonylowa o 2—11 atomach wegla, R2 oznacza grupe hydroksy lub alkanoiloksy o 1—4 atomach wegla a R3 oznacza atom wodoru, albo R2 i R8 razem z atomem wegla, do którego sa przylaczone, oznaczaja grupe keto¬ nowa, A1 oznacza rodnik etylenowy lub winyleno- wy, A2 oznacza rodnik etylenowy lub trans-winy- lenowy, X oznacza rodnik alkilenowy o 1—3 ato¬ mach wegla ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma rodnikami alkilowymi o 1—3 atomach weg¬ la, a Y oznacza atom tlenu lub bezposrednie wia- zanie, albo X i Y niezaleznie oznaczaja bezposred¬ nie wiazanie, R4 oznacza rodnik zwiazku hetero¬ cyklicznego, taki jak piecioczlonowy pierscien aro¬ matyczny zawierajacy jeden lub dwa heteroatomy azotu nie sasiadujace ze soba lub jeden hetero¬ atom azotu i jeden heteroatom siarki nie sasiadu¬ jace ze soba, albo ich aromatyczny homolog skon¬ densowany z pierscieniem benzenowym, albo szes- cioczlonowy pierscien aromatyczny zawierajacy je¬ den lub dwa nie sasiadujace heteroatomy azotu, lub jego aromatyczny homolog skondensowany z pierscieniem benzenowym, albo rodnik indoliny, pirydazyny, benzo[b]furanu lub benzo[b]-tiofenu, które moga byc podstawione 1—4 podstawnikami, takimi jak atomy chlorowca lub rodniki alkilowe al¬ bo aikoksylowe o 1—5 atomach wegla, a R5 oznacza atom wodoru, przy czym pochodna o wzorze ogól¬ nym 2 moze byc dodatkowo podstawiona przy atomie wegla w pozycji 2 rodnikiem metylowym.Korzystnie R1 jako grupa alkoksykarbonylowa oznacza grupe metoksykarbonylowa, etoksykarbo- nylowa, n-butyloksykarbonylowa lub n-decyloksy- karbonylowa.Gdy X oznacza rodnik alkilenowy o 1—3 ato¬ mach wegla ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma rodnikami alkilowTymi o 1—3 atomach weg¬ la, korzystne sa to rodnik metylenowy, etylenowy, trójmetylenowy, zawierajace 1 lub 2 podstawniki metylowe, np. rodnik metylenowy, etylidenowy, izo- propylidenowy lub trójmetylenowy. 967823 96 782 4 Gdy R4 oznacza rodnik pochodzacy od 5-czlono¬ wego pierscienia heterocyklicznego lub jego homo- logu skondensowanego z pierscieniem benzenowym, korzystny jest np. rodnik pirolilowy, imidazolilowy, tiazolilowy, indolilowy, benzimidazolilowy lub ben- zotiazolilowy. Gdy R4 oznacza rodnik szescioczlo- nowego pierscienia heterocyklicznego lub jego ben- zó*homologu, korzystny jest np. rodnik pirydylo- wy, pirymidynylowy, piarazynylowy, chinolilowy, izochinolilowy, chinazolinylowy lub chinoksalinylo- wy.Odpowiednimi podstawnikami w rodniku R4 sa np. atomy chloru, bromu i jodu lub odpowiednie grupy alkilowe i alkoksylowe, np. rodnik metylo¬ wy, etylowy, propylowy, metoksylowy i etoksylo- wy.Zwiazki "ó ófolhyin wzorze 2 zawieraja co naj¬ mniej 4 asymetryczne atomy wegla, a mianowi¬ cie wegle 8, 11, 12 vl5, z których trzy, to jest 8,11 i 12, maja konfiguracje zaznaczona we wzorze 2, .Oraz piec atomów, to jest 2, 3, 4, 9 i 15, moga byc takze niesymetrycznie podstawione, wobec tego zwiazki te moga wystepowac w co najmniej dwóch postaciach optycznie czynnych. Jest zrozumiale, ze uzyteczne wlasciwosci wykazuja takze recematy Dlatego tez wynalazek odnosi sie do formy rece- micznej zwiazków © ogólnym wzorze 2 jak i do kazdej postaci optycznie czynnej wykazujacej u- zyteczne wlasciwosci. Wyodrebniania postaci op¬ tycznie czynnych i okreslania ich wlasciwosci bio¬ logicznych dokonuje sie znanymi metodami.Jest równiez rzecza zrozumiala, ze wzór 2 obej¬ muje oba C-15 epimery.Korzystnymi pochodnymi kwasu prostanowego sa te zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym R1 oz¬ nacza grupe alkoksykarbonylowa o 2—5 atomach wegla, A1 i A2 maja znaczenie wyzej podane, R2 oznacza grupe wodorotlenowa, a R* oznacza atom wodoru, albo R2 i Rs tworza grupe ketonowa, X oznacza rodnik metylenowy, a Y oznacza atom tle¬ nu, albo X oznacza rodnik metylenowy lub etyle¬ nowy, a Y oznacza bezposrednie wiazanie, albo X i Y, kazdy z osobna, oznacza bezposrednie wiaza¬ nie, R4 oznacza rodnik tiazolilowy indolilowy, ben¬ zimidazolilowy, pirydylowy, pirymidynylowy, chi¬ nolilowy, indolinylowy, benzotiazolilowy, pirydazy- nylowy, benzo(b)furanylowy lub benzo(b)tienylowy, kazdy ewentualnie podstawiony jako okreslono wy¬ zej, przy czym w pochodnej kwasu prostanowego .o wzorze 2 moze dodatkowo wystepowac podstaw¬ nik alkilowy o 1—4 atomach wegla przy weglu w pozycji 2.Szczególnie korzystnym znaczeniem R4 jest rod¬ nik metylotiazolilowy, nie podstawiony indolilowy, indolilowy zawierajacy 1 lub 2 podstawniki, takie jak rodniki metylowe lub atomy chloru, metylo- benzimidazolilowy, nie podstawiony benzotiazolilo¬ wy, nie podstawiony pirydylowy, pirydylowy za¬ wierajacy 1—4 podstawniki, takie jak rodniki me¬ tylowe i metoksylowe oraz atomy chloru, pirymi¬ dynylowy zawierajacy 1 lub 2 podstawniki takie jak rodniki metylowe i metoksylowe, nie podsta¬ wiony chinolilowy, metylochinolilowy, nie podsta¬ wiony indolinylowy, metyloindolinylowy, chloropi- rydazynylowy, nie podstawiony benzo(b)furanylowy, metylobenzo(b)furanylowy i nie podstawiony ben- zo(b)tienylowy.Korzystne sa zwiazki o wzorze 2, w którym X oznacza rodnik metylenowy, a Y oznacza atom tlenu.Specjalna grupe pochodnych kwasu prostano¬ wego stanowia zwiazki o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym R4 oznacza rodnik indolilowy lub indolinylo¬ wy, np. rodnik 1-, 2-, 3-, 4- lub 5-indolilu lub indo- io linylu, a specjalnie takie pochodne kwasu prosta¬ nowego o ogólnym wzorze 2, w którym R1 oznacza grupe alkoksykarbonylowa o 2—5 atomach wegla, np. metoksykarbonylowa, R2 oznacza grupe wodo¬ rotlenowa, a Rs oznacza atom wodoru, lub R2 i R3 razem tworza grupe ketonowa, A1 oznacza rodnik etylenowy, cis-winylenowy lub trans-winylenowy, A2 oznacza rodnik etylenowy lub trans-winyleno- wy, X i Y razem tworza rodnik metylenowy, ety¬ lenowy, metylenoksy lub bezposrednie wiazanie, aa R5 oznacza, atom wodoru, a R4 oznacza rodniki 1-, 2-, 3-, 4- lub 5-indolinowy lub indolinylowy, ewentualnie zawierajace do trzech podstawników sposród atomów chlorowca, np. atomy chloru, bro¬ mu lub jodu, rodników alkilowych i alkoksylowych, kazdy o 1—5 atomach wegla, np. rodniki metylowe i metoksylowe, przy czym zwiazki te moga miec jeden podstawnik o 1—4 atomach wegla, np.-rod¬ nik metylowy, przy weglu w pozycji 2.W grupie powyzszych zwiazków korzystne sa po- chodne o wzorze 2, w którym R4 oznacza rodnik 2,3,4 lub 5-iridolilówy, 1-, 3- i 7-metyloindolilowy-5, l,2-dwumetyloindolilowy-5,3-chloroindolilowy-5, 1-indolinylowy i l-metyloindylinylowy-3.Korzystna grupe tworza zwiazki o wzorze ogól- nym 2,-w którym R1 oznacza grupe metoksykarbo¬ nylowa, A1 oznacza rodnik etylenowy, cis-winyle¬ nowy lub transtwinylenowy, R2 oznacza grupe wo¬ dorotlenowa, R8 oznacza atom wodoru, A2 oznacza rodnik etylenowy lub trans-winylenowy, R5 ozria- 40 cza atom wodoru, X oznacza rodnik metylenowy, Y oznacza atom tlenu, a R4 oznacza rodnik 5-indo- lilowy. Szczególnie korzystnym zwiazkiem w tej grupie «jest 9a,lla 15-trójhydroksy-16-(indol-5-ilok- sy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadienian 45 metylu.Dalsza szczególna grupa pochodnych kwasu pro¬ stanowego sa zwiazki o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym R4 ©znacza rodnik pirydylowy, a specjalnie te pochodne kwasu prostanowego o ogólnym wzorze 50 2, w którym R1 oznacza grupe alkoksykarbonylowa o 2—5 atomach wegla, np. grupe metoksykarbony¬ lowa, A1 oznacza rodnik cis-winylenowy, R2 oz¬ nacza grupe wodorotlenowa, R8 oznacza atom wo¬ doru, A2 oznacza rodnik trans-winylenowy, R5 qz- 55 nacza atom wodoru, X i Y tworza razem rodnik etylenowy lub metylenoksy lub bezposrednie wia¬ zanie, a R4 oznacza rodnik 2-, 3- lub 4-pirydylowy ewentualnie zawierajacy do czterech atomów chlo¬ rowca, takich jak atom chloru, bromu lub jodu. 6o rodników alkilowych i alkoksylowych, kazdy o 1—5 atomach wegla, takich jak rodnik metylowy lub metoksylowy.Korzystna podgrupa tych zwiazków stanowia zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym R1 oznacza 65 grupe metoksykarbonylowa, A1 oznacza rodnik, cis-96 782 6 winylenowy, R2 oznacza grupe wodorotlenowa, R3 oznacza atom wodoru, A2 oznacza rodnik trans- winylenowy, R5 oznacza atom wodoru, X ozna¬ cza rodnik metylenowy, Y oznacza atom tlenu, a R4 oznacza nie podstawiony rodnik 2-, 3- lub 4-pi- rydylowy, chloropirydylowy, w którym chlor znaj¬ duje sie w polozeniu meta w stosunku do atomu wegla posiadajacego wolna wartosciowosc, rodnik metylópirydylowy, w którym rodnik metylowy jest podstawiony w polozeniu meta lub para w sto¬ sunku do atomu wegla posiadajacego wolna war¬ tosciowosc, lub rodnik 4,6-dwumetylopirydylowy-2.W zwiazkach tych R4 w szczególnosci oznacza rodnik 2-, 3- i 4-pirydylowy, 6-metylopirydylowy-2, 2-, 4- i 6-metylopirydylowy-3, 4,6-dwumetylopiry- dylowy-2, 2,6-dwumetylopirydylowy-4, 6-chloropiry- dylowy-2, 5-chloropirydylowy-3, 2-chloropirydylo- wy-4, 2,5-dwuchloropirydylowy-3 i 6-metoksypiry- dylowy-3. Jako szczególnie koszystne zwiazki w tej podgrupie wymienia sie: 9a,lla,15-trójhydroksy- 16- (pijyd-4- yloksy)- 17,18,19,20- tetranor- 5-cis-13- trans-prostadienian metylu, 16-(5-chloropiryd-3- yloksy-9a, 1la, 15-trójhydroksy-17,18,19,20- tetranor- -5-cis,13-transprostadienian metylu i 16-(4,6-dwu- metylopiryd-2-yloksy)-9a, 1la,15-trójhydroksy-17,18, 19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadienian metylu.Dalsza specjalna grupa pochodnych kwasu pro- stanowego, wytwarzanych sposobem wedlug wy¬ nalazku, obejmuje takie zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym R1 oznacza grupe alkoksykarbo- nylowa o 2—5 atomach wegla, np. grupe meto- ksykarbonylowa, A1 oznacza rodnik cis-winyleno- wy, R2 oznacza grupe wodorotlenowa, R8 oznacza atom wodoru, A2 oznacza rodnik transwinylenowy, R5 oznacza atom wodoru, X i Y tworza razem rodnik metylenoksy lub bezposrednie wiazanie, a R4 oznacza rodnik pirymidylowy, chinylilowy lub benzimidazolilowy, kazdy ewentualnie podstawiony 1—3$ podstawnikami, takimi jak rodniki alkilowe lub alkoksylowe, kazdy o 1—5 atomach wegla, np. rodnik metylowy lub metoksylowy, R4 korzystnie oznacza rodnik 2-pirymidynylowy, 2-, 3- i 7-chino- lilowy i 2-benzimidazolilowy, na przyklad rodnik 4-metoksy-6-metylo-2-pirymidynylowy, 4-metylo-2- -chinolilowy, 3-chinolilowy, 6-chinolilowy i 1-me- tylo-2-benzimidazolilowy.Dalsza szczególna grupa pochodnych kwasu prosta- nowego, wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku, obejmuje takie zwiazki o ogólnym wzorze 2, w których R1 oznacza grupe alkokarbonylowa o 2—5 atomach wegla, np. grupe metoksykarbony- lowa, A1 oznacza rodnik cis-winylenowy, R2 ozna'- cza grupe wodorotlenowa, R8 oznacza atom wodo¬ ru, A2 oznacza rodnik trans-winylenowy, R5 ozna¬ cza atom wodoru, X i Y tworza razem grupe me¬ tylenoksy, a R4 oznacza rodnik pirydazynylowy, np. rodnik 3-pirydazynylowy, taki jak 6-chloropiryda- zynylowy-3.Dalsza szczególna grupa pochodnych kwasu pro- stanowego obejmuje takie zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym R1 oznacza grupe alkoksykarbo- nylowa o 2—5 atomach wegla np. grupe metoksy- karbonylowa, A1 oznacza rodnik cis-winylenowy, R2 oznacza grupe wodorotlenowa, a R8 oznacza atom wodoru, lub R2 i W tworza razem grupe ketonowa, A2 oznacza rodnik transwinylenowy lub etylenowy, R5 oznacza atom wodoru, X i Y two¬ rza razem grupe metylenoksy lub bezposrednie wiazanie, a R4 oznacza rodnik tiazolilowy, benzo- tiazolilowy, benzo(b)furunylowy lub benzo(b)tieny- lowy, kazdy ewentualnie podstawiony rodnikiem alkilowym o 1—5 atomach wegla, np. rodnikiem metylowym. W grupie tych zwiazków R4 korzyst¬ nie oznacza rodnik 5-tiazolilowy, 2-benzotiazolilo- io wy, 5- i 7-benzo(b)furanylowy oraz 4- i 5-benzo(b) tienylowy. W szczególnosci R4 oznacza 2-metylotia- zolil-5, l-metylobenzotiazolil-2, benzo(b)furanyl-5, 2-metylobenzo(b)furanyl-5, benzo(b)furanyl-7 i ben- zo(b)tienyl-4. Szczególnie korzystny w tej grupie jest 9r/,lla,15-trójhydroksy-lS^(2-metylotiazol-3-ilo- 16,17,18,19,20- pentanor-5- cis, 13- transprostadienian metylu.Wedlug wynalazku, sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu prostanowego o wzorze ogól- nym 2, w którym R1, R2, R8, R4, R5, A1, A2, X i Y maja znaczenia podane wyzej przy definiowaniu tego wzoru, polega na poddaniu reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 3, w którym R2, Rs, R4, A1, A2, X i Y maja znaczenia jak we wzorze 2, z dwuazo- alkanem o 1—10 atomach wegla, lub sól zwiazku o wzorze 3, na przyklad sól srebrowa, poddaje sie reakcji z halogenkiem alkilowym o 1—10 atomach wegla, na przyklad z bromkiem lub jodkiem al- kilu. • Zwiazki wyjsciowe o wzorze 3 mozna otrzymac poddajac reakcji znany aldehyd o wzorze 4 (Ac= acetyl lub 4-fenylobenzoil) z fosfonianem o wzo¬ rze (CH30)2PO-CH2CO-XYR4 lub z fosforanem o wzorze (C6H5)3P:CH-CO-XYR4. Otrzymuje sie enon o wzorze 5, który redukuje sie borowodorkiem cynku, trójizopropoksydem glinowym lub izopro- poksydem dwuizobornyloksyglinowym do odpo¬ wiedniego enolu o wzorze 6. Acylowa grupe ochron¬ na w tym zwiazku usuwa sie hydrolitycznie, sto- 40 sujac do tego celu weglan potasu w metanolu.W otrzymanym diolu 7 grupy wodorotlenowe za¬ bezpiecza sie przeprowadzeniem w dwueter tetra- hydropiranylowy o wzorze 8(THP=tetrahydropira- nyl) i redukuje pierscien laktonu wodorkiem dwur 45 izobutyloglinowym do zwiazku 9, który z kolei pod¬ daje sie reakcji z bromkiem (4-karboksybutylo) trójfenylofosfoniowym w obecnosci silnej zasady.Z otrzymanego kwasu karboksylowego o wzorze usuwa sie hydrolitycznie zabezpieczajace grupy 50 tetrahydropiranylowe i otrzymuje zadany zwiazek o wzorze3. * Odpowiednie zwiazki wyjsciowe o wzorze 3, w którym A1 oznacza rodnik etylenowy, mozna otrzy¬ mac podobnie, uwodorniajac otrzymany kwas kar- 55 boksylowy 10.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 3, w którym A2 oznacza rodnik etylenowy, mozna otrzymac uwo¬ dorniajac enon 5 w obecnosci 5% palladu na weglu jako katalizatora, lub borkiem niklu. Otrzymany eo nasycony keton stosuje sie zamiast enonu 5 i po¬ stepuje jak opisano wyzej.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 3, w którym R2 i R* tworza grupe ketonowa, mozna otrzymac z odpowiedniego zwiazku o wzorze 3, w którym tó R2 = OH a R8 = H, utleniajac ten zwiazek odczyn-7 IW 782 3 iiikiem Jonesa (kwas chromowy w acetonie) lub odczynnikiem Collinsa.Optycznie czynne postacie zwiazków o wzorze 2 wytwarza sie albo przez rozdzielenie odpowied¬ niego produktu otrzymanego w postaci racemicz- nej, albo stosujac w sposobie wedlug wynalazku zwiazek wyjsciowy optycznie czynny, który wy¬ twarza sie podobnie jak opisano wyzej, lecz wy¬ chodzac z odpowiedniego zwiazku optycznie czyn¬ nego, na przyklad z optycznie czynnego aldehydu o wzorze 4(Ac = acetyl lub p-fenylobenzoil) i prze¬ chodzac wszystkie etapy poprzez zwiazki 5—10 do otrzymania optycznie czynnego zwiazku o wzorze 3.Jak wspomniano na wstepie, zwiazki wytwa¬ rzane sposobem, wediug wynalazku moga miec zastosowanie jako srodki farmaceutyczne. Ich dzia¬ lanie rózni sie jednak od dzialania naturalnych prostaglandyn F2a i E2. Tak, na przyklad, kazdy z epimerów C—15 9a,lla,15-trójhydroksy-16-(indol- -5-iloksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prosta- dienianu metylu jest co najmniej 100 razy aktyw¬ niejszy jako srodek luteolityczny od prostaglandy- ny F2ct, zas jego dzialanie pobudzajace miesni gladkich wynosi zaledwie 1/25 dzialania prosta- glandyny F2a.Jesli zwiazki wytworzone sposobem wedlug wy¬ nalazku maja, na przyklad, wywolac poród, wów¬ czas stosuje sie je jak naturalne prostaglandyny E2 i F2a, to znaczy podaje sie je w postaci steryl¬ nych, zasadniczo wodnych roztworów, zawieraja¬ cych do 1 mg/ml aktywnego zwiazku, dozylnie, przez szyjke pozaowodniowo lub doowodniowo — do rozpoczecia porodu.Srodki farmaceutyczne zawieraja zwiazek o wzo¬ rze 2 jako substancje czynna i odpowiedni rozpusz¬ czalnik lub nosnik. Wytwarza sie je konwencjo¬ nalnymi metodami w postaci odpowiedniej do po¬ dawania doustnego, np. Jako tabletki lub kapsulki, do inhalacji, np. jako aerozole lub roztwory do rozpylania, do wstrzykiwan, np. jako sterylne, wodne lub olejowe roztwory i zawiesiny, albo w postaci czopków do pochwy lub odbytnicy.Nizej podane przyklady ilustruja wynalazek nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Do roztworu 10 mg bardziej polarnego epimeru C—15 kwasu 9a,lla,15-trójhy- droksy-16-(indol-5-iloksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadienpwego w 2 ml etanolu, w tern, peraturze 0°C, dodano nadmiar dwuazometanu w eterze. Po 10 minutach odparowano rozpuszczalniki, otrzymujac pojedynczy epimer C-15 9a, lla, 15 trój- hydroksy-16-(indol-5-iloksy)-17,18,19,20-tetranor-5- -cis, 13-trans-prostadienianu metylu, który oczysz¬ czono metoda chromatografii cienkowarstwowej.RF = 0,35 (w octanie etylu). Widmo M.R.J. w deu- terowanym acetonie wykazalo nastepujace cha¬ rakterystyczne absorpcje (wartosci ó): 6,7—7,4 5H, protony aromatyczne i = NH 6,4, 1H, proton C—3 indolu 3,6, 3H, ester metylowy, Na podstawie widma masowego znaleziono M+ = = 73.9,3864 (wyliczone dla C37H65N06Si4 = 731,3889).Postepujac podobnie i stosujac odpowiednie kwa¬ sy prostanowe jako zwiazki wyjsciowe otrzymano nastepujace produkty: mniej polarny epimer C—15 9ot,Ua,J5-trójhydrok- sy-16-(indol-5-iloksy)-17,18,19,20- tetranor^ 5-cis,13- transprostadienianu metylu, Bf = 0A$ (octan etylu).Widmo M.R.J. bylo identyczne z widmem dla bar- dziej polarnego epimeru opisanego wyzej; 16-(4,6-dwumetylopiryd-2-yloksy)-9a,lJa,15-trójhy- droksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadie- nian metylu, Rf = 0,2 i 0,3 (3% kwasu octowego w octanie etylu); 9a,lla,15-trójhydroksy-16-(piryd-4-yloksy)-17,18,19, -tetranor-5-cis, 13-trans-prostadienian metylu (mieszane epimery C—15), M+ = 621,3306 (wyliczo¬ ne dla C31H55N06Si3 = 621,3337); 16-(2,6-dwumetylopiryd-4-yloksy)-9a,ll droksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadie- nian metylu, M+ = 649,3652 (wyliczone dla C35H59N06Si3 = 649,3650).Kwas 9ci, 1la, 15-trójhydroksy- 16-(indol-5-iloksy)- 17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadienowy, u- zyty w tym przykladzie jako zwiazek wyjsciowy, otrzymano nastepujaco: m 1,4 g 57% zawiesiny wodorku sodowego w oleju odmyto od oleju suchym pentanem, a nastepnie w atmosferze argonu zawieszono w 8 ml suchego 1,2-dwumetoksyetanu. Mieszanine oziebiono w laz¬ ni z lodem i powoli dodano roztwór 4,00 g 5-hy- droksyindolu w 24 ml suchego 1,2-dwumetoksyeta¬ nu. Usunieto laznie z lodem i kontynuowano mie¬ szanie w ciagu 10 minut. Powoli dodano roztwór 3,33 ml bromooctanu etylu w 24 ml suchego 1,2- -dwumetoksyetanu i mieszano dalej przez 2 go¬ dziny, po czym mieszanine przesaczono i przesacz odparowano do suchosci. Pozostalosc rozfrakcjono- wano miedzy eter i IN roztwór wodorotlenku so- du, warstwe eterowa oddzielono, przemyto woda i wysuszono. Po odparowaniu rozpuszczalnika o- trzymano 5-indoliloksyoctan etylu o temperaturze topnienia 74^77°C.Do roztworu 6,2 g metylpfosfonianu dwumetylu 40 w 50 ml suchego czter-owodorofuranu dodano w temperaturze —78°C i w atmosferze argonu 21,8 ml 2,29 N roztworu n-b,utylolitu w heksanie. Po 10 minutach wkroplono roztwór 5,5 g 5-indoliloksy- octanu etylu w 50 ml suchego czterowodorofuranu 45 i calosc mieszano przez 2 godziny w temperaturze —78°C. Mieszanine reakcyjna wlano do 2N kwasu splnego i mieszano energicznie przez 5 minut, po czym odparowano rozpuszczalniki pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc wytrzasnieto z mie¬ so szanina octanu etylu i wody, warstwe organiczna oddzielono i przemyto solanka. Roztwór wysuszo¬ no, rozpuszczalniki odparowano, a pozostalosc roz¬ dzielono chromatograficznie na kolumnie wypel¬ nionej 250 g zelu krzemionkowego NFC, stosujac 55 jako eluent mieszanine dwuchlorku metylenu i oc¬ tanu etylu. Otrzymano (2-keto-3)-indol-5-iloksy- (propylo)fosfonian dwumetylu w postaci oleju, o Rf = 0,3 (octan etylu).Roztwór 138 mg (1,5-równowaznika) (2-keto-3-) M indol-5-iloksy(propylo)fosfonianu dwumetylu w 3 ml 1,2-dwumetoksyetynu mieszano w atmosferze ar¬ gonu, oziebiono na lazni aceton (Drikold i dodano 176 mikrolitrów 2,29 N roztworu n-butylolitu w heksanie, a nastepnie, po kilku minutach dodano w roztwór 195 mg 7-(2|3-formyiOT3a,5a-dwu-)4-fenylo-< 9 JM793 W benzoiloksy(-cyklopent- lar.ylo)hept-5-cisenianu me¬ tylu w 4 mj równiez 1,2-dwumetoksyetanu. Po 2 godzinach usunieto kapiel oziebiajac i mieszanine mieszana przez noc w temperaturze otoczenia. na¬ stepnie dodano kilka Kropli kwasu octowego i 200 nufcrolitrów wody w pelu doprowadzenia pH do 6.Rozpuszczalni^ odparowano pod zmniejszonym cis¬ nieniem, a pozostalosc rozfrakcjonawano miedsy wade i octan etylu. Warstwe Organiczna oddzie¬ lono, przemyto 10 ml wody, a nastepnie wysuszo¬ no nad siarczanem magnezowym i odsaczono. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano lepki olej.Olej ten oczyszczono za pomoca chromatografii cienkowarstwowej, stosujac dwukrotnie wymywa¬ nie eterem. Otrzymano enon 16-(indol-5-iloksy)- -15-keto-9a41a^wu-X4rfenylobenzoiloksy)-17,l6,19, 2Q-czteromor-5rCis, lMransrprostadienian metylu, dla którego RF = 0,37 (15% oetan etylu w tolu¬ enie); Widmo M.H.J. w deuterochioroformie wy¬ kazalo nastepujace charakterystyczne absorpcje (wartosci o): 3,53, 3H, sin^at -CO^CH, 4,72, 2H; sin^efc —CQ • CS»Ch- ,2—5,6,49, multiplet, protony cis . CH-OCO-^ 6,4, JH, protony indolu C—3 6,6a, 1H; duWet (J = 16 Pz), t^CHiCH, CH— 150 mg enonu mieszano w W ml suchego to¬ luenu w atmosferze argonu, w. temperaturze po¬ kojowej, po czym dodano 1,16 ml (2 równowazniki) 0,323 M roztworu izopropoksydu dwuizoformylo- ksy-glinowego w toluenie. Po 5 godzinach miesza¬ nine podzielono miedzy wode i oetan etylu, a na¬ stepnie przesaczono przez ziemie okrzemkowa (naz¬ wa handlowa „Hyflo"), przemywajac octanem ety¬ lu osad na filtrze. Warstwe organiczna oddzielono, przemyto solanka, wysuszono nad siarezanem mag¬ nezu i przesaczono. Po odparowaniu rozpuszczal¬ nika otrzymano surowy produkt, który oczyszczono za pomoca chromatografii cienkowarstwowej, sto¬ sujac 10*/t octanu" Gtylu w toluenie jako eluent.Otrzymano enol, 15^hydroksy-16-(indol-54Loksy)- 9a,l la-dwu-(4-fenylobenzoiloksy-17,18,19,20-cztero- ner-S-cis, 13-traftfi^rostadienian metylu, w postaei gestego oleju, o RF = 0,16 (10% oetan et^lu w to¬ luenie). 128 mg 15-hydrok«y-16-.(indol-3-iloksy)-9 -dwu-(4-fenylobenzoiloksy)-17,18,19,26-czteronor-5- -cis,15-trans-prostadienianu metylu mieszano przez 16 godzin w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej z 400 mg wodorotlenku potasu, w mie¬ szaninie 15 ml metanolu, 5 ml wody f 15 ml 1,2- -dwumetoksyetanu, pH roztworu doprowadzono do 6 za pomoca kwasu octowego lodowatego i odpa¬ rowano pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczal¬ niki. Pozostalosc rozfrakejonowano miedzy wode i octan etylu i warstwe wodna, zakwaszono 2N kwasem szczawiowym, doprowadzajac pH do 3—4.Nastepnie warstwe wodna oddzielono i przemyto octanem etylu, a polaczone roztwory octanu etylu przemyto solanka i wysuszono. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano pozostalosc w postaci stalej^ skladaj? ca sie z. kwasu 4-fenylobenzoeso- wego i mieszaniny epimerów C—15 kwasu 9a,lla, -trójhydroksy-16-(indol-MlolEsy)^17,18,1920-czte- ronorT^-cis, 13ntransprestadi$niowego, Mieszanina epimerów rozdzielono za pomoca chromatografii cienkowarstwowej, stosujac 3% kwac octowy w octanie etylu. % = 0,3 i 0,45, Widmo M.R.J. w deuterowanym acetonie wykazalo dla obydwu epU merów nastepujace charakterystyczne absorpcje (wartosci 6): 6,7—7,4, 4H, protony aromatyczne 6,35, lii, proton indolu ,Q—3 ie Widmo masowe epimeru bardziej polarnego wy¬ kazalo M+ ^ 717,3602 = 717,3734).Stosowany w powyzszym procesie aldehyd, . 7-(2P-formylo-3a,5a-dwu-)4-fen7lobenzoiloksy(-cy- klopent-la-ylo-)hept-5-cis-enian metylu, mozna ó- trzymac w sposób nastepujacy: 4.0 4P-dwumetoksymetylo-2,3,3aP,6aP-czterowodo- rp-5a-hydroksy-6p-jodo-2-ketocyklopenteno(b)-fura- nu w 40 ml suchego toluenu mieszano przez 18 go- 2e dzin w atmosferze argonu w 80°C z 6,6 g wodorku trój-n-butylocynowego. Rozpuszczalnik odparowa¬ no pod zmniejszonym cisnieniem a pozostalosc mie¬ szano przez 30 minut z 100 ml eteru naftowego o temperaturze wrzenia 40—60°C. Rozpuszczalnik zdekantowano a pozostaly olej rozdzielono chro¬ matograficznie, stosujac 50 g „Florisilu" (nazwa handlowa). Eluowano mieszanina zawierajaca 251/*. octanu etylu w toluenie, a pod koniec octanem etylu i otrzymano 4P-dwumetoksymetylo-2,3,3aP- -czterowodoro-5a-hydroksy-2-ketocyklopenteno(b) furan w postaci oleju, o RF = 03 (20^/a aceton w chloroformie). Widmo M.R.J. w deuterochlorofor- mie wykazalo nastepujace charakterystyczne piki (wartosci 8): 3,40 i 3,42, 6H, 2 singlety, metoksy 4,04—4,36, 1H, multiplet, proton 5 1H, dublet, —eH(0eH?)2 1H, multiplet, proton 6 a? 4.01 g 4P-dwumetoksymetylo-2,3;3aP,6ap-cztero- wodoro-5a-hydroksy-2-oksycyklopenteno(b)furanu mieszano w atmosferze argonu w 30 ml suchego toluenu, po. czym otrzymany roztwór zadano w nadmiarze 17 ml swiezo przedestylowanego 2,3- dwuwodoropiranu, a nastepnie ?,0 ml 0,1V« (pro¬ centy wagowo-obojetosciowe) roztworu kwasu p-toluenosulfonowego w suchym czterowodorofu- ranie. Po uplywie 3/4 godziny do mieszaniny do¬ dano 0,50 ml pirydyny, a nastepnie 150 ml octanu etylu i 75 ml nasyconego roztworu kwasnego we¬ glanu sodu. Warstwe organiczna oddzielono, prze- 58 myto 50 ml nasyconej solanki, wysuszono nad siarczanem magnezu i odsaczono. Po odparowaniu" rozpuszczalnika otrzymano surowy lakton, 4P-dwu- metoksymetylo-^3,3iaPi6aP-czterowodoro-2-keto-5a- (czterowodoropiran-2-yloksy)eyklopenteno(bfuran, 55 dla którego RF = 0,70 (Mfli aceton w ehloroformiet). 6,2 g surowego laktonu rozpuszczono przez miesza¬ nie w 120 ml suchego 1,2-dwumetoksyetanu w at¬ mosferze argonu, na lazni chloroform „Drikold* (nazwa handlowa), w temperaturze okolo —60aC, 88 po czym dodano 11,2 ml 1,7 M wodorku dwuizo- butyloglinowego. Po uplywie 3© minut dodano 3 ml metanolu, mieszanine pozostawiono do osiagniecia temperatury pokojowej, po czym wytrzasnieto z 65 600 ml octanu etylu i 300 ml mieszaniny 1:1 na-11 96 782 . 12 ' syconej solanki i wody. Mieszanine przesaczono przez ziemie okrzemkowa „Hyflo" (nazwa handlo¬ wa) i rozdzielono obydwie fazy. Faze wodna po¬ nownie ekstrahowano 300 ml octanu etylu, po czym polaczone warstwy organiczne przemyto 100 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezu i od¬ saczono. Po odparowaniu rozpuszczalników otrzy¬ mano surowy laktol w postaci oleju, 4|3-dwume- toksy-metylo-2,3,3a|3,6a|3-czterowodoro-2-hydroksy- -5a-(czterowodoropiran-2-yloksy)cyklopenteno(b)fu- ran, o RF = 0,4 (20°/o aceton w chloroformie).Do roztworu 24,8 g bromku (4-karboksybutylo)- trójfenylofosfoniowego w 50 ml suchego dwume- tylosulfotlenku (DMSO) dodano powoli w atmosfe¬ rze argonu, podczas mieszania i oziebiania woda z lodem, 54,5 ml (2,5 równowaznika) 2 M meta- nosulfonylometylosodu w DMSO, otrzymujac roz¬ twór odpowiedniego ilidu. Nastepnie dodano do roztworu ilidu w temperaturze pokojowej 6,3 g surowego laktolu w 150 ml suchego DMSO. Mie¬ szanine mieszano przez 1 1/4 godziny i dodano 1 ml wody. Nastepnie odparowano DMSO w wy¬ sokiej prózni, w temperaturze nie przekraczajacej 50°C. Pozostala gumowata mase rozfrakcjonowano miedzy eter (4 razy po 225 ml) i wode (150 ml).Warstwe wodna oddzielono, zakwaszono 2N kwa¬ sem szczawiowym do pH okolo 4, a nastepnie ekstrahowano mieszanina 1:1 eteru i pentanu (3 razy po 300 ml). Ekstrakty przemyto 150 ml na¬ syconej solanki, wysuszono nad siarczanem mag¬ nezu i odsaczono. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano surowy kwas, 7-(2|3-dwumetoksymetylo- 5a-hydroksy-3a-(czterowodoropiran-2-yloksy)cyklo- pent-la-ylo)hept-5-cis-enowy w postaci oleju, przy¬ datny do stosowania w nastepnej fazie syntezy.Próbke oczyszczono chromatograficznie na krze¬ mionce (70:1), eluujac produkt 2°/o metanolem w toluenie. Otrzymano olej o RF = 0,4 (5°/o metanol w chlorku metylenu). Widmo M.R.J. w deutero- chloroformie wykazalo nastepujace charakterystycz¬ ne piki (wartosci 8): 3,35, 6H, singlet, metoksy 3,3—3,65, 1H, 3,68-^1,0 1H, 4,00-4,19, 2H, 4,19—4,38, 1H, 4,6--l,8, 1H, ,09—5,78, 2H, multiplet, protony olefinowe 4,48 g surowego kwasu w 45 ml metanolu mie- ' szano przez 2 3/4 godziny z 240 mg kwasu p-tolu- enosulfonowego, w atmosferze argonu w tempe¬ raturze pokojowej. Nastepnie roztwór wytrzasnie- to z 300 ml octanu etylu i 60 ml nasyconego kwas¬ nego weglanu sodu, a potem z 60 ml nasyconej solanki. Warstwe organiczna wysuszono nad siar¬ czanem magnezu i odsaczono. Po odparowaniu roz¬ puszczalnika otrzymano surowy ester-diol, 7-(2(3- -dwumetoksymetylo-3a,5a-dwuhydroksycyklopent- -la-ylo(hept-5-cis-enian metylu, w postaci oleju o RF = 0,65 (10°/o metanol w chlorku metylenu).Widmo M.R.J. w deuterochloroformie wykazalo nastepujace zasadnicze piki (wartosci 8): 4,03—4,3, 3H, multiplety, CH—O- 40 45 55 3,39, 3,64, 6H, singlet 3H, singlet 3 grupy metylowe lmultiplet, CH—O— Jdublet, CH(OCH3)2 ,1—5,7, 2H, multiplet, protony olefinowe. 3,3 g surowego estro-diolu rozpuszczono w atmos- ferze argonu w 50 ml suchej pirydyny i zadano 9,2 g chlorku p-fenylobenzoilowego, po czym' mie¬ szanine mieszano przez 17 godzin. Dodano 0,8 ml wody i mieszano przez dalsze 3—4 godziny. Mie¬ szanine odparowano pod zmniejszonym cisnieniem i dodano toluenu w celu azeotropowego usuniecia pirydyny. Pozostalosc rozfrakcjonowano miedzy 300 ml toluenu i 150 ml nasyconego roztworu kwas¬ nego weglanu sodu, po czym mieszanine prze- filtrowano przez „Hyflo" i oddzielono warstwe or- ganiczna. Warstwe wodna ekstrahowano 150 ml toluenu. Polaczone ekstrakty organiczne przemyto 100 ml solanki, wysuszono nad siarczanem mag¬ nezu i odsaczono. Po odparowaniu rozpuszczalni¬ ka otrzymano stala, krystaliczna pozostalosc. Po- zostalosc te roztarto dokladnie z 70 ml metanolu, mieszanine przesaczono, produkt przemyto meta¬ nolem (3 razy po 10 ml) i otrzymano acetal dwu- metylu, 7-(2|3-dwumetoksymetylo-3a,5a-dwu-(4-feny- lobenzoiloksy)cyklopent-la-ylo(hept-5-cis-enian me- tylu, w postaci bialego ciala stalego o tempera¬ turze topnienia 104,5—106,5°C i RF = 0,5/5% aceton w toluenie). Widmo M.R.J. w deuterochloroformie wykazalo nastepujace charakterystyczne wartosci 8: 3,41, 3H, singlet I 3,47, 3H, singlet } metyla 3,52, 3H, singlet 4,59—4,61, 1H, dublet, CH(OCH3)2 ,17—5,70, 4H, multiplet, 2 X CH—O— i 2 protony olefinowe 7,80—8,00, 2H, 1 8,00-8,20, 2H ( dubelt wzor 12 Temperatura topnienia próbki analitycznej, trzy¬ krotnie krystalizowanej z metanolu, wynosila 105—107°C. Acetal dwumetylu mieszano energicz¬ nie przez 10 minut w atmosferze argonu w ukla¬ dzie dwufazowym, skladajacym sie z 20 ml 2% izopropanolu w chloroformie i 10 ml stezonego kwasu solnego. Warstwe chloroformowa oddzielono, a warstwe wodna ekstrahowano 20 ml chlorofor¬ mu. Polaczone warstwy organiczne przemyto ko¬ lejno 20 ml nasyconego wodnego roztworu kwas¬ nego weglanu sodu i 10 ml nasyconej solanki, wy¬ suszono nad siarczanem magnezu, odsaczono i od¬ parowano rozpuszczalnik. Oleista pozostalosc wy¬ krystalizowala podczas suszenia pod wysoka próz¬ nia, dajac 7-(2p-formylo-3a,5a-dwu-(4-fenylobenzo- iloksy)cyklopent-la-ylo(hept-5-cis-anian metylu o RF = 0,4) 5% octan etylu w toluenie. Widmo M.R.J. w dwuterochloroformie odpowiadalo zalozonej bu¬ dowie i wykazalo nastepujace zasadnicze wartos¬ ci 8: S,51, 3H singlet, ester metylu ,3—5,6, 4H, multiplet, CH—O— i proto- 60 ny olefinowe 7,8—8,0, 2H, 1 8,0—8,2, 2H, J 7,22—7,73, 14H, multiplet, pozostale protony aromatyczne 65 10,01—10,14, 1H, dublet, —CHO dublety, wzór 1213 96 782 14 Próbke analityczna o temperaturze topnienia 93—97°C, otrzymano przez rozcieranie z eterem opisanego wyzej produktu.Przyklad II. Postepowano jak w przykla¬ dzie. I stosujac odpowiedni dwuester tetrahydropi- RF = 0,35; w chromatografii cienkowarstwowej i spektrometrii M.R.J. identyczny z substancja ot¬ rzymana w przykladzie I.Przyklad V. Postepowano jak w przykla- dzie I, stosujac jako zwiazek wyjsciowy kwas lla, Tabela 1 R4 1 -indolil 4-pirydyl 2,6-dwumetylopiryd-/4-yl 6-metylopiryd-3-yl -chloropiryd-3-yl 2,5-dwuchloropiryd-3-yl 6-metylopiryd-3-yl l-metyloindolin-5-yl 2-chloropiryd-3-yl 2-metylótiazol-5-il XY 2 CH20 CH20 CH20 GH20 CH2Q CHaO — CH20 CHaO CH20 Rf 3 0,35 ; 0,46(a) — — 0,27(a) 0,36(a) 0,30(a) 0,30 0,3(a) 0,26(a) 0,35(b) Widmo masowe (c) Znaleziono 4 - 731,3864 621,3306 649,3652 651,3430 655,2954 • — — 675,3785 655,2948 611,2919 Wyliczono 731,3889 621,3337 649,3650 651,3443 655,2947 | — . — 675,3807 655,2947 611,2953 ranyIowy jako zwiazek wyjsciowy i otrzymano zwiazki o wzorze 11, których charakterystyke po¬ dano w tabeli 1. (a) — w octanie etylu (b) — w 10% metanolu w dwuchlorku metylenu (c) — dla pochodnej trójmetylosililowej Odpowiednie kwasy prostanowe stosowane jako substancje wyjsciowe otrzymano podobnie jak opi¬ sano w drugiej czesci przykladu I.Przyklad III. Postepowano jak w przykla- Tab -dwuhydroksy-16-(2-metylobenzo(b)furan-5-ylo- ksy)-9-keto-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-transprosta- dienowy i otrzymano ll,15-dwuhydroksy-16-(2-me- tylobenzo(b)furan-2-yloksy)-9-keto-17,18,19,20-tetra- nor-5-cis,13-transprostadienian metylu. M+ dla po¬ chodnej dwu/trójmetylosililowej 9-metoksymu wy¬ nosila 629 (wyliczone dla C33H51N07Si2 = 629). ela 2 A1 cis-winyleno etyleno cis-winyleno | trans-winyleno A2 etyleno trans-winyleno trans-winyleno trans-winyleno XY bezposr. wiazanie CH20 CH20 CH20 R H H CH, H M+*) 1 775 | 791 1 803 1 789 1 *) M+ dla pochodnej piecio(trójmetylosililowej) dzie I, stosujac odpowiednie zwiazki wyjsciowe 50 i otrzymano zwiazki o wzorze 13 zestawione w ta¬ beli 2.Przyklad IV. Roztwór 10 mg 9a,lla,15-trój- hydroksy-16-(indol-5-iloksy)-17,18,19,20-tetranor-5- -cis, 13-trans-prostadienianu sodu w 0,5 ml trój- 55 amidu heksametylofosforowego potraktowano 10 ml jodku metylu. Roztwór przez godzine utrzymywa¬ no w temperaturze pokojowej, potem rozcienczono woda i ekstrahowano mieszanine eter/pentan 1 :1 (5X5 ml). Polaczone ekstrakty wysuszono, odpa- 60 rowano rozpuszczalniki, a pozostalosc oczyszczono metoda chromatografii cienkowarstwowej na krze¬ mionce, stosujac jako eluent octan etylu. Otrzyma¬ no 9 19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadienian metylu, 65 PL

Claims (4)

  1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ su prostanowego o wzorze ogólnym 2, w którym R1 oznacza grupe alkoksykarbonylowa o 2—11 ato¬ mach wegla, R2 oznacza grupe hydroksy lub alka- noiloksy o 1—4 atomach wegla, a Rl oznacza atom wodoru, albo R2 i Rs razem z atomem wegla, do którego sa przylaczone, oznaczaja grupe ketonowa, A1 oznacza rodnik cis-winylenowy, A2 oznacza rod¬ nik etylenowy lub trans-winylenowy, X oznacza rodnik alkilenowy, o 1—3 atomach wegla ewentu¬ alnie podstawiony jednym lub dwoma rodnikami alkilowymi o 1—3 atomach wegla a Y oznacza atom tlenu, albo X i Y niezaleznie oznaczaja bez¬ posrednie wiazanie, R4 oznacza rodnik indolilowy, benzimidazolilowy, pirydylowy, pirymidynylowy,96 782 15 16 chinolilowy z którym kazdy moze byc podstawiony 1—3 podstawnikami, takimi jak atomy chlorowca lub rodniki metylowe a R5 oznacza atom wodoru, przy czym pochodna o wzorze 2 moze byc dodatko¬ wo podstawiona przy atomie Wegla w pozycji 2 rodnikiem metylowym, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym R2, R8, R4, A1, A2, X i Y maja wyzej podane znaczenia, poddaje sie reakcji z dwuazoalkanem o 1—10 atomach Wegla, albo sól zwiazku o wzorze 3 poddaje sie reakcji z halogenkiem alkilowym o' 1—10 atomach wegla.
  2. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ su prostanowego o wzorze ogólnym 2, w którym R1 oznacza grupe alkoksykarbonylowa o 2—11 ato¬ mach wegla, R2 oznacza grupe hydroksy lub alka- noiloksy o 1—4 atomach wegla* a R8 oznacza atom wodoru, albo R2 i R8 razem z atomem wegla, do którego sa przylaczone, oznaczaja grupe ketonowa, A1 Oznacza rodnik etylenowy lub transwinylenowy, A2 oznacza rodnik etylenowy lub trans-winylenowy, X oznacza rodnik alkilenowy o 1—3 atomach wegla ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma rod¬ nikami alkilowymi o 1—3 atomach wegla a Y oz¬ nacza atom tlenu, albo Hi l ¥ niezaleznie oznaczaja bezposrednie wiazanie, R4 oznacza rodnik indolilo- wy, benzimidazolilowy, pirydylowy, pirymidyhylo- wy, chinolilowy lub pirydazynylowy, z których kaz¬ dy moze byc podstawiony 1—4 podstawnikami, ta¬ kimi jak atomy chlorowca lub rodniki metylowe lub metoksy, a R* oznacza atom wodoru, przy czym pochodna o wzorze 2 moze byc dodatkowo pod¬ stawiona przy atomie wegla w pozycji 2 rodnikiem metylowym, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym R2, R8, R4, A1, Az, X i Y ma¬ ja wyzej podane znaczenia, poddaje sie reakcji z dwuazoalkanem o 1—10 atomach wegla, albo sól zwiazku o wzorze 3 poddaje sie reakcji z halogen¬ kiem alkilowym o 1—10 atomach wegla.
  3. 3. Sposób Wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ su prostanowego o wzorze ogólnym 2, w którym R1 oznacza grupe alkoksykarbonylowa o 2—11 ato¬ mach wegla, R2 oznacza grupe hydroksy lub alka- hoiloksy o 1—4 atomach wegla a R8 oznacza atom wodoru, aibo Rz i R8 razem z -atomem wegla, do którego sa przylaczone, oznaczaja grupe ketonowa, A1 oznacza rodnik cis-winylenowy, A2 oznacza rod¬ nik etylenowy lub trans-winylenowy, X oznacza rodnik alkilenowy o 1—3 atomach wegla ewentu- 5 alnie podstawiony jednym lub dwoma rodnikami alkilowymi o 1—3 atomach a Y oznacza atom tlenu, albo X i Y niezaleznie oznaczaja bezposrednie wia¬ zanie, R4 oznacza rodnik tiazolilowy, benzotiazoli- lowy, indolinyloWy, benzo(b)furanylowy lub ben- zo(b)tienylowy, a R5 oznacza atom wodoru, przy czym pochodna o wzorze 2 moze byc dodatkowo podstawiona przy atomie wegla w pozycji 2 rod¬ nikiem metylowym, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym R2, R8, R4* A1, A2, X i Y maja wyzej podane znaczenia, poddaje sie reakcji z dwuazolkanem o 1—10 atomach wegla, al¬ bo sól zwiazku o wzorze 3 poddaje* sie reakcji z halogenkiem alkilowym o 1—10 atomach wegla.
  4. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ su prostanowego o wzorze bgólriyrrl 2, w którym R1 oznacza grupe alkoksykarbonylowa ó 2—11 ato¬ mach wegla, R2 oznacza grupe hydroksy lub alka- noiloksy o 1—4 atomach wegla a R8 oznacza atom wodoru, albo R2 i R8 razem z atomem Wegla, dó którego sa przylaczone, oznaczaja grupe ketonowa^ A1,oznacza rodnik etylenowy lub transwinylenowy, A2 oznacza rodnik etylenowy lub transwinylenowy, X oznacza rodnik alkilenowy o 1—3 atomach wegla ewentualnie podstawiony jednym iub dwoma rod¬ nikami alkilowymi o 1—3 atomach wegla, a Y oz¬ nacza atom tlenu, albo X i Y oznaczaja niezaleznie bezposrednie wiazanie, R4 oznacza rodnik tiazolilo¬ wy, benzotiazolilowy, indolinylowy, behzo(b)fura- nylowy lub benzo(b)tienylówy, a R5 oznacza atom wodoru, przy czym pochodna o wzorze 2 moze byc dodatkowo podstawiona przy atomie wegla w po¬ zycji 2 rodnikiem metylowym, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym R2, R8* R4, A1, A2, X i Y maja wyzej podane znaczenia, pod¬ daje sie reakcji z dwuazoalkanem o 1—10 atomach wegla, albo sól zwiazku o wzorze 3 poddaje sie reakcji z halogenkiem alkilowym o 1—10 atomach wegla. 15 20 15 30 3596 782 13 15 17 19 Ulzór 1 T xA-CH(ORS)-X-Y-R4 HO Uzór 2 < V HO ,WU(CH2L.COOH / A-CHfOH^-Y-R4 UJzór 3 O- HO Uzór 5 O CH(OH) XYR4 Wzór 6 o- ch(oh)xyr' Wzór 7 THP,0 CH(O.THP)XYR4 Uzór 896 782 THP.O OH CH(O.THP) XYR^ THRÓ -Na1/(CH2)3COOH * Wzór 3 CH(O.THP)XYR^ Ulzór 9 Wzór 10 Ac = acetyl lub fenylobenzoil HO COOCH3 CH(OH).XY.R4 Llzór 11 HO R H5 A .ChKOHJ^YY^^Jj—n WZÓR 13 OZGraf. Zam. 579 naklad 105+17 egz. Cena 45 zl PL
PL1973185293A 1972-09-27 1973-09-27 Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu prostanowego PL96782B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB4465272A GB1428137A (en) 1972-09-27 1972-09-27 Prostanoic acid derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL96782B1 true PL96782B1 (pl) 1978-01-31

Family

ID=10434217

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1973165466A PL97363B1 (pl) 1972-09-27 1973-09-27 Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu prostanowego
PL1973185293A PL96782B1 (pl) 1972-09-27 1973-09-27 Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu prostanowego

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1973165466A PL97363B1 (pl) 1972-09-27 1973-09-27 Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu prostanowego

Country Status (25)

Country Link
US (1) US3931206A (pl)
JP (1) JPS49100071A (pl)
AR (1) AR207550A1 (pl)
AT (1) AT340610B (pl)
BE (1) BE805358A (pl)
CA (1) CA1037033A (pl)
CH (3) CH597175A5 (pl)
CS (3) CS178895B2 (pl)
DD (1) DD107899A5 (pl)
DE (1) DE2348632A1 (pl)
EG (1) EG11278A (pl)
ES (5) ES419143A1 (pl)
FR (1) FR2200014B1 (pl)
GB (1) GB1428137A (pl)
HU (1) HU171777B (pl)
IE (1) IE38241B1 (pl)
IL (1) IL43248A (pl)
NL (1) NL7313322A (pl)
NO (1) NO145380C (pl)
PL (2) PL97363B1 (pl)
SE (3) SE424859B (pl)
SU (1) SU648088A3 (pl)
YU (2) YU254573A (pl)
ZA (1) ZA737357B (pl)
ZM (1) ZM15873A1 (pl)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1431561A (en) * 1973-01-31 1976-04-07 Ici Ltd Cyclopentane derivatives
US3953502A (en) 1973-01-31 1976-04-27 Imperial Chemical Industries Limited Cyclopentane derivatives
GB1507211A (en) * 1975-02-14 1978-04-12 Ono Pharmaceutical Co Prostaglandin analogues
DE2524955C3 (de) 1975-06-05 1981-12-03 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Neue Thienyl-Prostaglandine und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4464532A (en) * 1979-07-31 1984-08-07 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Intermediates of 7-alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazone
US5545665A (en) * 1993-12-28 1996-08-13 Allergan Cyclopentane(ene) heptenoic or heptanoic acids and derivatives thereof useful as therapeutic agents
AU6691798A (en) * 1997-03-07 1998-09-22 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel indole and azaindole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
US6284748B1 (en) * 1997-03-07 2001-09-04 Metabasis Therapeutics, Inc. Purine inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
JP2001515482A (ja) * 1997-03-07 2001-09-18 メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの新規なベンズイミダゾールインヒビター
WO2000014095A1 (en) * 1998-09-09 2000-03-16 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel heteroaromatic inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
NZ513825A (en) * 1999-03-05 2001-09-28 Procter & Gamble C 16 unsaturated FP-selective prostaglandins analogs
US6965033B2 (en) * 1999-12-22 2005-11-15 Metabasis Therapeutics, Inc. Bisamidate phosphonate prodrugs
US20020013294A1 (en) 2000-03-31 2002-01-31 Delong Mitchell Anthony Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives
US7563774B2 (en) * 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
US20090148527A1 (en) * 2007-12-07 2009-06-11 Robinson Michael R Intraocular formulation
CN101005847A (zh) * 2004-08-18 2007-07-25 症变治疗公司 果糖1,6－双磷酸酶的新颖噻唑类抑制剂
CN113912539B (zh) * 2021-12-13 2022-03-11 山东国邦药业有限公司 一种环丙羧酸的合成方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3836578A (en) * 1965-12-16 1974-09-17 Kemiska Inst Prostanoic acid derivatives
US3726909A (en) * 1970-10-16 1973-04-10 P Beal 9,15-dihydroxy prostanoic acids and esters thereof

Also Published As

Publication number Publication date
NO145380C (no) 1982-03-10
CH596164A5 (pl) 1978-02-28
CS178894B2 (en) 1977-10-31
FR2200014A1 (pl) 1974-04-19
JPS49100071A (pl) 1974-09-20
SE424859B (sv) 1982-08-16
CS178895B2 (en) 1977-10-31
DD107899A5 (pl) 1974-08-20
GB1428137A (en) 1976-03-17
SE7611316L (sv) 1976-10-12
FR2200014B1 (pl) 1978-01-13
CH597175A5 (pl) 1978-03-31
ES419143A1 (es) 1976-06-16
EG11278A (en) 1977-08-15
AR207550A1 (es) 1976-10-15
CA1037033A (en) 1978-08-22
HU171777B (hu) 1978-03-28
IE38241L (en) 1975-03-12
ES444045A1 (es) 1977-04-16
ES444044A1 (es) 1977-04-16
AT340610B (de) 1977-12-27
US3931206A (en) 1976-01-06
SU648088A3 (ru) 1979-02-15
CH595341A5 (pl) 1978-02-15
DE2348632A1 (de) 1974-04-11
PL97363B1 (pl) 1978-02-28
IL43248A (en) 1977-08-31
ATA832673A (de) 1977-04-15
ES444047A1 (es) 1977-04-16
CS178893B2 (en) 1977-10-31
YU254573A (en) 1982-02-28
ZA737357B (en) 1974-08-28
NO145380B (no) 1981-11-30
ZM15873A1 (en) 1975-05-21
IL43248A0 (en) 1973-11-28
ES444046A1 (es) 1977-04-16
SE7611315L (sv) 1976-10-12
NL7313322A (pl) 1974-03-29
IE38241B1 (en) 1978-02-01
BE805358A (fr) 1974-03-26
YU268580A (en) 1983-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5166174A (en) Prostaglandins E and anti-ulcers containing same
PL96782B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu prostanowego
US4304907A (en) Bicyclo lactone intermediates for prostaglandin analogs
CA1079725A (en) Prostaglandin-acetylene analogues and process for their manufacture
US5886034A (en) Prostaglandins E and anti ulcers containing same
DE2704933A1 (de) Prostaglandin-analoga mit dreifachbindung zwischen c-13 und c-14 und verfahren zu ihrer herstellung
SE424636B (sv) Analogiforfarande for framstellning av 16-fenoxi- och 16-(o, m eller p)-substituerade fenoxiprosta-4,5,13-triensyraderivat
US4016184A (en) 9-Deoxy-9,10-didehydro-PGD1 compounds
US4032543A (en) Pg-type 1,11-lactones
US4004020A (en) Novel prostanoic acid derivatives and process for the preparation thereof
US4126754A (en) 11-Deoxy-cis-4,5-didehydro-ω-aryl-PGE compounds
CA1041495A (en) Process for preparing a 15-substituted-w-pentanorprostaglandins
US3956284A (en) Heterocyclic 15-substituted-ω-pentanorprostoglandins
US3984424A (en) P-biphenyl esters of 15-substituted-ω-pentanorprostaglandins
US4321275A (en) Method of inducing luteolysis using 16-aryloxy-17,18,19,20-tetranor-prostanoic acid derivatives
US4154950A (en) 15-Epi-15-methyl-16-phenoxy-PGE compounds
DE2729960A1 (de) Neue acetylenprostaglandine und verfahren zu ihrer herstellung
US4346228A (en) Novel 11-oxoprostaglandin derivatives
US4000305A (en) 15-, 16- AND 17-Indolyl or indolinyl nor prostanoic acid derivatives
US3962218A (en) Novel prostanoic acid derivatives and processes for the preparation thereof
CA1103242A (en) 13,14-dehydro-11-deoxy-prostaglandins and process for their preparation
CA2012081C (en) 2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-phenylene pgi 2 derivatives
US4029693A (en) 2A,2B-Dihomo-11-deoxy-17(substituted phenyl)-18,19,20-trinor-PGE2 compounds and their corresponding esters
US4099015A (en) 2,2-Difluoro-13,14-didehydro-11-deoxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGE2 compounds
DE2606051A1 (de) 2,2-difluor-prostaglandin-e, -f tief alpha, -f tief beta, -a und -b-analoga und verfahren zu deren herstellung