CN101005847A - 果糖1,6－双磷酸酶的新颖噻唑类抑制剂 - Google Patents

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Abstract

描述了式I化合物、它们的前体药物和盐、它们的制备和它们的应用。

Description

果糖1，6-双磷酸酶的新颖噻唑类抑制剂
相关申请的交叉参考
本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求2004年8月18日提交的美国临时申请No.60/602,518和2005年3月15日提交的美国临时申请No.60/662,138的利益，各自全文引用在此作为参考。
发明背景
发明领域
本发明涉及新颖的含磷5-酮基噻唑化合物，它们是有力的果糖1，6-双磷酸酶(FBP酶)抑制剂。一方面，本发明涉及膦酸及其前体药物。另一方面，本发明涉及这些FBP酶的制备和作为疾病治疗或预防方法的临床应用，所述疾病响应于糖原异生的抑制和响应于血液葡萄糖水平降低。
这些化合物也可用于治疗或预防过量糖原贮存疾病，以及疾病如心血管疾病，包括动脉粥样硬化、心肌缺血损伤，以及疾病如代谢障碍，如因高胰岛素血症和高血糖症而恶化的高胆固醇血症和高血脂。
本发明也包括如下式I所指定的新颖化合物、制备它们的方法和使用它们的方法。
背景技术
下列发明背景说明有助于理解发明，但是不被承认是或者描述发明的在先技术。所有引用的出版物都全文结合在此作为参考。
糖尿症(或糖尿病)是今日世界最普遍的疾病之一。糖尿病患者分为两类，即I型或胰岛素-依赖性糖尿病和II型糖尿病(T2DM)。T2DM占所有糖尿病的大约90％，据估计仅在美国就影响一千两百万至一千四百万成人(人口的6.6％)。T2DM以禁食高血糖和餐后血浆葡萄糖水平过度增加为特征。T2DM与多种长期并发症有关，包括小血管疾病，如视网膜病、肾病和神经病，以及大血管疾病，例如冠心病。大量动物模型研究证明在长期高血糖与并发症之间存在因果关系。来自Diabetes Control andComplications Trial(DCCT)和Stockholm Prospective Study的结果第一次在人类中证明了这种关系，表明严格控制血糖的胰岛素-依赖性糖尿病患者面临较低的这些并发症形成和进展的危险。严格控制预期也有益于T2DM患者。
来自丙酮酸和其他3-碳前体的糖原异生是一种高度调节的生物合成途径，需要十一种酶的参与。七种酶催化可逆的反应，是糖原异生和糖酵解所共有的。四种酶催化糖原异生特有的反应，即丙酮酸羧酶、烯醇丙酮酸磷酸羧激酶、果糖-1，6-双磷酸酶和葡萄糖-6-磷酸酶。通过该途径的总体流量受到这些酶、催化糖酵解方向中相应步骤的酶的特异性活性和底物可利用性的控制。饮食因素(葡萄糖、脂肪)和激素(胰岛素、胰高血糖素、糖皮质素、肾上腺素)通过基因表达和转译后机理协同调节糖原异生和糖酵解途径中的酶活性。
FBP酶的合成抑制剂也已有报道。McNiel报道了果糖-2，6-双磷酸类似物通过与底物位点结合来抑制FBP酶。J.Am.Chem.Soc.，106：7851-7853(1984)；美国专利No.4,968,790(1984)。不过，这些化合物相对较弱，不抑制肝细胞中的葡萄糖产生，假定原因是细胞渗透性差。
Gruber报道了有些核苷通过抑制FBP酶能够降低完整动物的血液葡萄糖。这些化合物通过先经历磷酸化作用得到相应的一磷酸盐来发挥它们的活性。EP 0427799 B1。
Gruber等的美国专利No.5,658,889描述了FBP酶AMP位点抑制剂治疗糖尿病的应用。WO 98/39344、WO/39343、WO 98/39342、美国专利No.6,489,476和U.S.2002/0173490描述了治疗糖尿病的特异性FBP酶抑制剂。
图形/附图的简要说明
图1描绘在10mg/kg化合物4.6或2.1的聚乙二醇-400溶液的口服给药后禁食ZDF大鼠的血液葡萄糖降低。
图2描绘以10至300mg/kg剂量口服给予化合物2.1后禁食ZDF大鼠的血液葡萄糖降低。药物给药后9h重新饲喂动物。
发明概述
本发明涉及式I化合物及其药学上可接受的盐和前体药物。
Figure A20058002830100301
式I
本发明还提供了治疗响应于糖原异生抑制或者响应于血液葡萄糖水平降低的疾病或病症的方法，该方法包括对动物给予治疗有效量的式I化合物或者其药学上可接受的盐或前体药物的步骤。
本发明还提供了治疗糖尿病的方法，该方法包括对动物给予治疗有效量的式I化合物或者其药学上可接受的盐或前体药物的步骤。
本发明还提供了预防糖尿病的方法，该方法包括对处于形成糖尿病危险的动物给予治疗有效量的式I化合物或者其药学上可接受的盐或前体药物的步骤。一方面，处于形成糖尿病危险的动物患有选自下组的疾病或病症：葡萄糖耐量减低、胰岛素抵抗、高血糖症、肥胖、糖原异生加速和肝葡萄糖输出增加。
本发明还提供了治疗葡萄糖耐量减低的方法，该方法包括对动物给予治疗有效量的式I化合物或者其药学上可接受的盐或前体药物的步骤。
本发明还提供了治疗胰岛素抵抗的方法，该方法包括对动物给予治疗有效量的式I化合物或者其药学上可接受的盐或前体药物的步骤。
本发明还提供了治疗选自下组的疾病或病症的方法：高血脂、动脉粥样硬化、局部缺血损伤和高胆固醇血症，该方法包括对动物给予治疗有效量的式I化合物或者其药学上可接受的盐或前体药物的步骤。
本发明还提供了治疗糖原贮存疾病的方法，该方法包括对动物给予治疗有效量的式I化合物或者其药学上可接受的盐或前体药物的步骤。
本发明还提供了药物组合物，包含式I化合物或者其药学上可接受的盐或前体药物和药学上可接受的载体。
本发明还提供了合成式I化合物或者其药学上可接受的盐或前体药物的方法。
定义
按照本发明和如本文所使用，下列术语被定义为下列含义，另有明确规定除外。
术语“烷基”表示饱和的脂族基团，包括直链、支链和环状基团，至多且包括20个碳原子。适合的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和环丙基。烷基可以可选地被1-3个取代基取代。
术语“芳基”表示芳族基团，它们具有5-14个环原子和至少一个具有共轭π电子系统的环，包括碳环芳基、杂环芳基和联芳基团，所有它们都可以可选被取代。芳基可以可选地被1-6个取代基取代。
碳环芳基是具有6-14个环原子的基团，其中芳族环上的环原子是碳原子。碳环芳基包括单环碳环芳基和多环或稠合化合物，例如可选被取代的萘基。
杂环芳基或杂芳基是具有5-14个环原子的基团，其中1至4个杂原子是芳族环中的环原子，其余环原子是碳原子。适合的杂原子包括氧、硫、氮和硒。适合的杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-低级烷基吡咯基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基等，均可选被取代。
术语“单环芳基”表示具有5-6个环原子的芳族基团，包括碳环芳基和杂环芳基。适合的芳基包括苯基、呋喃基、吡啶基和噻吩基。芳基可以被取代。术语“二环芳基”表示具有10-12个环原子的芳族基团，包括碳环芳基和杂环芳基。适合的芳基包括萘基。芳基可以被取代。
术语“单环杂芳基”表示具有5-6个环原子的芳族基团，其中1至4个杂原子是芳族环中的环原子，其余环原子是碳原子。适合的杂原子包括氧、硫、氮和硒。术语“二环杂芳基”表示具有10-12个环原子的芳族基团，其中1至4个杂原子是芳族环中的环原子，其余环原子是碳原子。适合的杂原子包括氧、硫、氮和硒。
术语“联芳基”代表具有5-14个原子的芳基，含有一个以上芳族环，包括稠合的环系和被其他芳基取代的芳基。这类基团可以可选被取代。适合的联芳基团包括萘基和联苯基。
术语“可选被取代的”或“取代的”包括被一至四个取代基取代的基团，取代基独立地选自低级烷基、低级芳基、低级芳烷基、低级环状烷基、低级杂环烷基、羟基、低级烷氧基、低级芳氧基、全卤代烷氧基、芳烷氧基、低级杂芳基、低级杂芳氧基、低级杂芳基烷基、低级杂芳烷氧基、叠氮基、氨基、卤代基、低级烷硫基、氧代基、低级酰基烷基、低级羧基酯、羧基、-甲酰氨基、硝基、低级酰氧基、低级氨基烷基、低级烷基氨基芳基、低级烷基芳基、低级烷基氨基烷基、低级烷氧基芳基、低级芳基氨基、低级芳烷基氨基、磺酰基、低级-甲酰氨基烷基芳基、低级-甲酰氨基芳基、低级羟基烷基、低级卤代烷基、低级烷基氨基烷基羧基-、低级氨基甲酰氨基烷基-、氰基、低级烷氧基烷基、低级全卤代烷基和低级芳基烷氧基烷基。“取代的芳基”和“取代的杂芳基”表示被1-6个取代基取代的芳基和杂芳基。这些取代基选自低级烷基、低级烷氧基、低级全卤代烷基、卤代基、羟基和氨基。
术语“-芳烷基”表示被芳基取代的亚烷基。适合的芳烷基包括苄基、吡啶甲基等，并且可以可选被取代。芳基部分可以具有5-14个环原子，烷基部分可以具有至多且包括10个碳原子。“杂芳基烷基”表示被杂芳基取代的亚烷基。
术语“烷基芳基-”表示被烷基取代的芳基。“低级烷基芳基-”表示这样的基团，其中烷基是低级烷基。芳基部分可以具有5-14个环原子，烷基部分可以具有至多且包括10个碳原子。本文关于有机基团或化合物所提到的术语“低级”分别定义至多且包括10个、一方面至多且包括6个、另一方面1至4个碳原子。这类基团可以是直链、支链或环状的。
术语“环状烷基”或“环烷基”表示3至10个碳原子的环状烷基，一方面是3至6个碳原子。适合的环状烷基包括将冰片基和环丙基。这类基团可以被取代。
术语“杂环基”、“杂环状烷基”或“杂环烷基”表示3至10个原子的环状基团，一方面是3至6个原子，含有至少一个杂原子，另一方面是1至3个杂原子。适合的杂原子包括氧、硫和氮。杂环基团可以附着环中氮或碳原子。杂环烷基包括不饱和环状、稠合环状和螺环基团。适合的杂环基团包括吡咯烷基、吗啉代、吗啉代乙基和吡啶基。
术语“芳基氨基”(a)和“芳烷基氨基”(b)分别表示基团-NRR’，其中分别地，(a)R是芳基，R’是氢、烷基、芳烷基、杂环烷基或芳基，(b)R是芳烷基，R’是氢、芳烷基、芳基、烷基或杂环烷基。
术语“酰基”表示-C(O)R，其中R是烷基、杂环烷基或芳基。术语“低级酰基”表示其中R是低级烷基。术语C1-C4酰基表示其中R是C1-C4。
术语“羧基酯”表示-C(O)OR，其中R是烷基、芳基、芳烷基、环状烷基或杂环烷基，均可选被取代。
术语“羧基”表示-C(O)OH。
术语“氧代基”表示烷基或杂环烷基中的＝O。一方面，所得醛或酮以结构-C(OH)2-的水合形式存在。
术语“氨基”表示-NRR’，其中R和R’独立地选自氢、烷基、芳基、芳烷基和杂环烷基，除H以外均可选被取代；R和R’可以构成环状环系。
术语“-甲酰氨基”表示-CONR2，其中每个R独立地是氢或烷基。
术语“-磺酰基氨基”或“-磺酰氨基”表示-S(＝O)2NR2，其中每个R独立地是氢或烷基。
术语“卤素”或“卤代基”表示-F、-Cl、-Br和-I。
术语“烷基氨基烷基羧基”表示基团烷基-NR-alk-C(O)-O-，其中“alk”是亚烷基，R是H或低级烷基。
术语“磺酰基”或“磺酰”表示-SO2R，其中R是H、烷基、芳基、芳烷基或杂环烷基。
术语“磺酸酯”表示-SO2OR，其中R是-H、烷基、芳基、芳烷基或杂环烷基。
术语“烯基”表示具有2至12个原子并且含有至少一个碳-碳双键的不饱和基团，包括直链、支链和环状基团。烯基可以可选被取代。适合的烯基包括烯丙基。“1-烯基”表示其中双键在第一与第二碳原子之间的烯基。如果1-烯基附着于另一基团，例如它是附着于环状膦酸酯的W取代基，那么它附着在第一碳上。
术语“炔基”表示具有2至12个原子并且含有至少一个碳-碳叁键的不饱和基团，包括直链、支链和环状基团。炔基可以可选被取代。适合的炔基包括乙炔基。“1-炔基”表示其中叁键在第一与第二碳原子之间的炔基。如果1-炔基附着于另一基团，例如它是附着于环状膦酸酯的W取代基，那么它附着在第一碳上。
术语“亚烷基”表示二价直链、支链或环状的饱和脂族基团。一方面，亚烷基含有至多且包括10个原子。另一方面，亚烷基含有至多且包括6个原子。再一方面，亚烷基含有至多且包括4个原子。亚烷基可以是直链、支链或环状的。亚烷基可以可选地被1-3个取代基取代。
术语“酰氧基”表示酯基团-O-C(O)R，其中R是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基或杂环烷基。
术语“氨基烷基-”表示基团NR2-alk-，其中“alk”是亚烷基，R选自-H、烷基、芳基、芳烷基和杂环烷基。
术语“烷基氨基烷基-”表示基团烷基-NR-alk-，其中每个“alk”是独立选择的亚烷基，R是H或低级烷基。“低级烷基氨基烷基-”表示其中烷基和亚烷基分别是低级烷基和亚烷基的基团。
术语“芳基氨基烷基-”表示基团芳基-NR-alk-，其中“alk”是亚烷基，R是-H、烷基、芳基、芳烷基或杂环烷基。在“低级芳基氨基烷基-”中，亚烷基是低级亚烷基。
术语“烷基氨基芳基-”表示基团烷基-NR-芳基-，其中“芳基”是二价基团，R是-H、烷基、芳烷基或杂环烷基。在“低级烷基氨基芳基-”中，烷基是低级烷基。
术语“烷氧基芳基-”表示被烷氧基取代的芳基。在“低级烷氧基芳基-”中，烷基是低级烷基。
术语“芳氧基烷基-”表示被芳氧基取代的烷基。
术语“芳烷氧基烷基-”表示基团芳基-alk-O-alk-，其中“alk”是亚烷基。“低级芳烷氧基烷基-”表示这样的基团，其中亚烷基是低级亚烷基。
术语“烷氧基-”或“烷基氧基-”表示基团烷基-O-。
术语“烷氧基烷基-”或“烷基氧基烷基-”表示基团烷基-O-alk-，其中“alk”是亚烷基。在“低级烷氧基烷基-”中，每个烷基和亚烷基分别是低级烷基和亚烷基。
术语“烷硫基-”表示基团烷基-S-。
术语“烷硫基烷基-”表示基团烷基-S-alk-，其中“alk”是亚烷基。在“低级烷硫基烷基-”中，每个烷基和亚烷基分别是低级烷基和亚烷基。
术语“烷氧基碳酰氧基-”表示烷基-O-C(O)-O-。
术语“芳氧基碳酰氧基-”表示芳基-O-C(O)-O-。
术语“烷硫基碳酰氧基-”表示烷基-S-C(O)-O-。
术语“酰氨基”表示紧邻酰基或磺酰基的NR2基团，为NR2-C(O)-、RC(O)-NR1-、NR2-S(＝O)2-和RS(＝O)2-NR1-，其中R和R1包括-H、烷基、芳基、芳烷基和杂环烷基。
术语“甲酰氨基”表示NR2-C(O)-和RC(O)-NR1-，其中R和R1包括-H、烷基、芳基、芳烷基和杂环烷基。该术语不包括脲-NR-C(O)-NR-。
术语“磺胺基”或“磺酰氨基”表示NR2-S(＝O)2-和RS(＝O)2-NR1-，其中R和R1包括-H、烷基、芳基、芳烷基和杂环烷基。该术语不包括磺酰脲-NR-S(＝O)2-NR-。
术语“甲酰氨基烷基芳基”和“甲酰氨基芳基”分别表示芳基-alk-NR1-C(O)和ar-NR1-C(O)-alk-，其中“ar”是芳基，“alk”是亚烷基，R和R1包括H、烷基、芳基、芳烷基和杂环烷基。
术语“磺酰氨基烷基芳基”和“磺酰氨基芳基”分别表示芳基-alk-NR1-S(＝O)2-和ar-NR1-S(＝O)2-，其中“ar”是芳基，“alk”是亚烷基，R和R1包括H、烷基、芳基、芳烷基和杂环烷基。
术语“羟基烷基”表示被一个-OH取代的烷基。
术语“卤代烷基”表示被一个卤代基取代的烷基。
术语“氰基”表示-C≡N。
术语“硝基”表示-NO2。
术语“酰基烷基”表示烷基-C(O)-alk-，其中“alk”是亚烷基。
术语“氨基甲酰氨基烷基-”表示基团NR2-C(O)-N(R)-alk-，其中R是烷基或H，“alk”是亚烷基。“低级氨基甲酰氨基烷基-”表示这样的基团，其中“alk”是低级亚烷基。
术语“杂芳基烷基”表示被杂芳基取代的亚烷基。
术语“全卤代”表示其中脂族基团或芳基上每个C-H键已被C-卤代基键代替的基团。适合的全卤代烷基包括-CF3和-CFCl2。
措辞“治疗有效量”表示化合物或化合物组合改善、减弱或消除特定疾病或病症的一种或多种症状或者防止、缓和或延迟特定疾病或病症的一种或多种症状发生的量。
术语“药学上可接受的盐”包括从本发明化合物与有机或无机酸或碱的组合衍生的式I化合物及其前体药物的盐。适合的酸包括乙酸、己二酸、苯磺酸、(+)-7，7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-1-甲磺酸、柠檬酸、1，2-乙二磺酸、十二烷基磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、马尿酸、半乙醇盐酸(hydrochloride hemiethanolic acid)、HBr、HCl、HI、2-羟基乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、甲磺酸、溴代甲酸(methylbromide acid)、甲基硫酸、2-萘磺酸、硝酸、油酸、4，4’-亚甲基双[3-羟基-2-萘甲酸]、磷酸、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、磺基水杨酸、鞣酸、酒石酸、terphthalic acid和对-甲苯磺酸。
术语“患者”表示受治疗的动物，包括哺乳动物，例如狗、猫、牛、马、羊和人。另一方面包括雄性和雌性的哺乳动物。
本文所用的术语“前体药物”表示任何在对生物系统给药时作为自发化学反应、酶催化化学反应和/或代谢化学反应或者各自组合的结果生成生物活性化合物的化合物。使用附着于官能团如HO-、HS-、HOOC-、R2N-的与药物缔合、体内裂解的基团生成标准前体药物。标准前体药物包括但不限于羧酸酯，其中该基团是烷基、芳基、芳烷基、酰氧基烷基、烷氧基碳酰氧基烷基，以及羟基、巯基和胺的酯，其中所附着的基团是酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、磷酸酯或硫酸酯。所述基团是示范性的而非穷举，本领域技术人员能够制备其他已知的多种前体药物。式I化合物的这类前体药物落入本发明的范围。前体药物必须经历一定方式的化学转化，生成生物活性化合物或者生物活性化合物的前体。在有些情况下，前体药物是生物活性的，通常小于药物本身，通过提高口服生物利用度、药效半衰期等起到提高药物功效或安全性的作用。化合物的前体药物形式可以用于例如提高生物利用度、提高受治疗者可接受性，例如掩蔽或减少令人不快的特征如苦味或胃肠刺激性、改变溶解性如用于静脉内应用、提供延长或持续的释放或递送、提高制剂的方便性或者提供化合物的位点-特异性递送。前体药物参见The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action，Richard B.Silverman，Academic Press，San Diego，1992.第8章：“Prodrugs and Drug delivery Systems”352-401页；Design of Prodrugs，由H.Bundgaard编辑，Elsevier Science，Amsterdam，1985；Design ofBiopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs，由E.B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association，Washington，1977；和Drug Delivery Systems，由R.L.Juliano编辑，Oxford Univ.Press，Oxford，1980。
如下结构
Figure A20058002830100381
当V＝W和V与W都朝上或者都朝下时，具有围绕磷-氧双键的对称面。
术语“1，3-丙二醇的环状膦酸酯”、“1，3-丙二醇的环状膦酸二酯”、“2-氧代-2λ5-[1，3，2]-二氧杂磷杂环己烷”、“2-氧代-[1，3，2]-二氧杂磷杂环己烷”或“二氧杂磷杂环己烷”表示如下结构：
Figure A20058002830100382
措辞“V和Z一起经由另外3-5个原子连接构成可选含有一个杂原子的环状基团，其与芳基稠合在附着于磷的O的β和γ位”包括如下结构：
Figure A20058002830100383
如上所示，V和Z一起经由另外4个原子连接。
措辞“W和W’一起经由另外2-5个原子连接构成可选含有0-2个杂原子的环状基团，V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基”包括如下结构：
Figure A20058002830100384
如上所示，W和W’一起经由另外2个原子连接。
上述结构具有V＝芳基和螺环-稠合的环丙基作为W和W’。
术语“环状膦酸酯”表示
附着于V的碳必须具有C-H键。附着于Z的碳也必须具有C-H键。术语“顺式”立体化学表示V基团与经由六元2-氧代-磷杂环己烷环外单键附着于磷原子的取代基的空间关系。下列结构A和B显示2-与4-取代的2-氧代-磷杂环己烷的两种可能的顺式-异构体。结构A显示(2S，4R)-构型的顺式-异构体，而结构B显示(2R，4S)-构型的顺式-异构体。
Figure A20058002830100391
术语“反式”立体化学表示V基团与经由六元2-氧代-磷杂环己烷环外单键附着于磷原子的取代基的空间关系。下列结构C和D显示2-与4-取代的2-氧代-磷杂环己烷的两种可能的反式-异构体。结构C显示(2S，4S)-构型的反式-异构体，而结构D显示(2R，4R)-构型的反式-异构体。
Figure A20058002830100392
术语“对映体过量百分比(％ee)”表示光学纯度。利用下式获得：
[ R ] - [ S ] [ R ] + [ S ] × 100 = % R - % S
其中[R]是R异构体的量，[S]是S异构体的量。该式提供当R是优势异构体时的％ee。
术语“对映富集的”或“对映体富集的”表示一种对映体多于另一种的手性化合物样品。借助对映体比例或对映体过量量化样品对映体富集的程度。
术语“口服生物利用度提高”表示母体药物剂量的吸收率增加至少50％。另一方面，前体药物的口服生物利用度(与母体药物相比)增加至少100％，即吸收率加倍。口服生物利用度的测量通常表示口服给药后血液、血浆、组织或尿液中前体药物、药物或药物代谢产物的测量，与肠胃外给药后的测量相比较。
术语“治疗指数”表示药物或前体药物产生治疗有益应答的剂量相对于产生非所需应答的剂量之比，例如死亡、毒性指征的标记升高和/或药理副作用。
术语“持续递送”表示由于前体药物的存在，存在治疗有效药物水平延长的时间增加。
术语“旁路耐药性”表示由于生化途径和细胞活动的改变，药物的治疗有效性丧失或部分丧失(耐药性)，所述生化途径和细胞活动对于产生和维持药物的生物活性、活性剂利用替代途径绕过这种耐受性的能力或者活性剂诱导趋于抵抗的变化的失败具有重要意义。
术语疾病的“治疗”包括在可能倾向于患该疾病但是尚未体验或表现疾病症状的动物中预防该疾病发生(预防性治疗)、抑制该疾病(延缓或阻止其发展)、提供该疾病症状或副作用的缓解(包括姑息治疗)和缓解该疾病(导致疾病的消退)。
发明详述
本发明涉及式I化合物及其药学上可接受的盐和前体药物，由式I所代表：
Figure A20058002830100401
式I
其中：
R11选自下组：C1-C20烷基、C1-C20环烷基、单环芳基、二环芳基、单环杂芳基和二环杂芳基，可选地被下列基团取代：卤素、OH、C1-C4烷氧基、氰基、烷基、芳基、NR3 2、NR4 2、吗啉代、吡咯烷基、NMe2和全卤代烷基；
Y独立地选自下组：-O-和-NR6-；
若Y是-O-，则附着于-O-的R1独立地选自下组：-H、可选被取代的芳基、可选被取代的-烷基芳基、-C(R2)2OC(O)NR2 2、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-烷基-S-C(O)OR3和-烷基-S-C(O)R3；
若Y是-NR6-，则附着于-NR6-的R1独立地选自下组：-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR和-亚环烷基-COOR3；
或者若一个Y-R1是-NR15(R16)，则另一个Y-R1是-N(R18)-(CR12R13)n-C(O)-R14；
或者两个Y-R1都是-N(R18)-(CR12R13)n-C(O)-R14；
或者若任一Y独立地选自-O-和-NR6-，则R1和R1一起是
Figure A20058002830100411
其中
V、W和W’独立地选自下组：氢、可选被取代的烷基、可选被取代的芳烷基、杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、可选被取代的1-烯基和可选被取代的1-炔基；或者
V和Z一起经由另外3-5个原子连接构成含有5-7个原子、可选有1个杂原子的环状基团，其被下列基团取代：羟基、酰氧基、烷氧基碳酰氧基或芳氧基碳酰氧基，取代基附着于距离两个附着于磷的Y基团三个原子的碳原子；或者
V和Z一起经由另外3-5个原子连接构成可选含有1个杂原子的环状基团，其与芳基在附着于磷的Y的β和γ位稠合；或者
V和W一起经由另外3个碳原子连接构成含有6个碳原子、可选被取代的环状基团，并且被一个选自下组的取代基取代：羟基、酰氧基、烷氧基碳酰氧基、烷硫基碳酰氧基和芳氧基碳酰氧基，取代基附着于所述距离附着于磷的Y三个原子的碳原子之一；或者
Z和W一起经由另外3-5个原子连接构成可选含有一个杂原子的环状基团，V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；或者
W和W’一起经由另外2-5个原子连接构成可选含有0-2个杂原子的环状基团，V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
Z选自下组：-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR2 2)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR2 2、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2；
n是整数1至3；
p是整数2或3；
q是整数1或2；
其条件是：
a)V、Z、W、W’不都是-H；且
b)若Z是-R2，则至少V、W和W’之一不是-H、烷基、芳烷基或杂环烷基；
R2选自下组：R3和-H；
R3选自下组：烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基；
每个R4独立地选自下组：-H和烷基，或者R4和R4一起构成环状烷基；
R6选自下组：-H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基碳酰氧基烷基和低级酰基；
每个R12和R13独立地选自下组：H、低级烷基、低级芳基和低级芳烷基，均可选被取代，或者R12和R13一起经由2-6个原子、可选包括1-2个选自O、N和S的杂原子连接构成环状基团；
每个R14独立地选自下组：-OR17、-N(R17)2、-NHR17、-NR2OR19和-SR17；
R15选自下组：-H、低级烷基、低级芳基和低级芳烷基，或者与R16一起经由2-6个原子连接，可选地包括1个选自O、N和S的杂原子；
R16选自下组：-(CR12R13)n-C(O)-R14、-H、低级烷基、低级芳基和低级芳烷基，或者与R15一起经由2-6个原子连接，可选地包括1个选自O、N和S的杂原子；
每个R17独立地选自下组：低级烷基、低级芳基和低级芳烷基，均可选被取代，或者N上R17和R17一起经由2-6个原子连接，可选地包括1个选自O、N和S的杂原子；
R18独立地选自下组：H、低级烷基、芳基和芳烷基，或者与R12一起经由1-4个碳原子连接构成环状基团；
每个R19独立地选自下组：-H、低级烷基、低级芳基、低级杂环烷基、低级芳烷基和COR3。
一方面，Y独立地选自下组：-O-和-NR6-；
或者若一个Y-R1是-NR15(R16)，则另一个Y-R1是-N(R18)-(CR12R13)n-C(O)-R14；
或者若Y是-O-，则附着于-O-的R1独立地选自下组：-H、-C(R2)2-OC(O)R3和-C(R2)2-O-C(O)OR3，
或者若Y是-NR6-，则附着于-NR6-的R1独立地选自下组：-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR和-亚环烷基-COOR3；
或者若两个Y都是-O-，则R1和R1一起是
Figure A20058002830100431
其中
V选自下组：可选被取代的单环芳基和可选被取代的单环杂芳基。
另一方面，两个Y都是-O-，R1和R1一起是
Figure A20058002830100441
V选自下组：苯基；被1-3个独立地选自下组的取代基取代的苯基：-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2叔丁基和-CN；单环杂芳基；和具有1-2个独立地选自下组的取代基的取代的单环杂芳基：-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2叔丁基和-CN，其中所述单环杂芳基和取代的单环杂芳基具有1-2个独立地选自N、O和S的杂原子，其条件是
a)若有两个杂原子，并且一个是O，则另一个不能是O或S，且
b)若有两个杂原子，并且一个是S，则另一个不能是O或S。
另一方面，两个Y基团都是-O-。另一方面，一个Y是-NR6-，一个Y是-O-。
另一方面，若Y是O，则R1独立地选自下组：可选被取代的芳基、可选被取代的苄基、-C(R2)2OC(O)R3、-C(R2)2OC(O)OR3和-H；且
若Y是-NR6-，则附着于所述-NR6-基团的R1选自下组：-C(R4)2-COOR3和-C(R2)2COOR3；另一个Y基团是-O-，则附着于所述-O-的R1选自下组：可选被取代的芳基、-C(R2)2OC(O)R3和-C(R2)2OC(O)OR3。
另一方面，Y是O，R1是H。另一方面，一个Y是-O-，R1是可选被取代的芳基；另一个Y是-NR6-，其中附着于所述-NR6-的R1选自下组：-C(R4)2COOR3和-C(R2)2C(O)OR3。另一方面，一个Y-R1是-NR15(R16)，另一个Y-R1是-N(R18)-(CR12R13)n-C(O)-R14。另一方面，两个y-R1都是-N(R18)-(CR12R13)n-C(O)-R14。
一方面，两个Y都是-O-，R1和R1一起是
Figure A20058002830100451
V选自下组：苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、2-溴苯基、3，5-二氯苯基、3-溴-4-氟苯基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
另一方面，两个Y-R1都是-N(R18)-(CR12R13)n-C(O)-R14，其中n是1，R18是H，R14是-OR3。另一方面，R12是H；R13是甲基；携带R12和R13的碳为(S)-构型。另一方面，R12是甲基，R13是甲基。
另一方面，若一个Y是-NR15(R16)，则另一个Y是-N(R18)-(CR12R13)n-C(O)-R14。
一方面，至少一个R1选自下组：-C(R2)2-OC(O)R3和-C(R2)2-OC(O)OR3。另一方面，附着于-O-的R1选自下组：苯基和被1-2个选自下组的取代基取代的苯基：-NHC(O)CH3、-F、-Cl、-Br、-C(O)OCH2CH3和-CH3；其中附着于-NR6-的R1是-C(R2)2COOR3；每个R2独立地选自下组：-CH3、-CH2CH3和-H。另一方面，附着于-O-的R1选自下组：苯基和被1-2个选自下组的取代基取代的苯基：4-NHC(O)CH3、-Cl、-Br、2-C(O)OCH2CH3和-CH3。
一方面，R11是C3-C10烷基。另一方面，R11选自下组：甲基、乙基、异丙基、环丁基、3-戊基和叔丁基。另一方面，R11选自下组：叔丁基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-3-戊基和3-乙基-3-戊基。另一方面，R11是叔丁基。另一方面，R11是异丙基。另一方面，R11是2-甲基-2-丁基。
一方面，R11选自下组：甲基、乙基、异丙基和叔丁基；其中若Y是-O-，则附着于-O-的R1独立地选自下组：-H、可选被取代的苯基、-CH2OC(O)-tBu、-CH2OC(O)Et和-CH2OC(O)-iPr；
若Y是-NR6-，则附着于-NR6-的R1独立地选自下组：-C(R2)2COOR3和-C(R4)2COOR3，或者
若一个Y-R1是-NR15(R16)，则另一个Y-R1是-N(R18)-(CR12R13)n-C(O)-R14；
若Y是-O-或-NR6-，并且至少一个Y是-O-，则R1和R1一起是
Figure A20058002830100461
其中
V选自下组：可选被取代的芳基和可选被取代的杂芳基；
R6选自下组：-H和低级烷基。
另一方面，R11选自下组：甲基、乙基、异丙基和叔丁基；其中若Y是-O-，则附着于-O-的R1独立地选自下组：-H、-CH2OC(O)-tBu、-CH2OC(O)Et和-CH2OC(O)-iPr；若Y是-NR6-，则附着于-NR6-的R1独立地选自下组：-C(R2)2COOR3和-C(R4)2COOR3；R6是-H。
另一方面，R11选自下组：甲基、乙基、异丙基和叔丁基；其中若Y是-O-，则附着于-O-的R1是-H；若Y是-NR6-，则附着于-NR6-的R1是-C(R2)2COOR3；R6是-H。
另一方面，R11选自下组：甲基、乙基、异丙基和叔丁基；其中若Y是-O-，则附着于-O-的R1是-H；若Y是-NR6-，则附着于-NR6-的R1是-C(R2)2COOR3；R2是H或甲基；R3是乙基或异丙基；R6是-H。
另一方面，R11选自下组：甲基、乙基、异丙基和叔丁基；其中每个YR1是-OH。另一方面，R11选自下组：甲基、乙基、异丙基和叔丁基；其中每个YR1是-NHC(Me)2COOEt。
另一方面，R11是叔丁基；其中若Y是-O-，则附着于-O-的R1独立地选自下组：-H、可选被取代的苯基、-CH2OC(O)-tBu、-CH2OC(O)Et和-CH2OC(O)-iPr；
若Y是-NR6-，则附着于-NR6-的R1独立地选自下组：-C(R2)2COOR3和-C(R4)2COOR3，或者
若一个Y-R1是-NR15(R16)，则另一个Y-R1是-N(R18)-(CR12R13)n-C(O)-R14；
若Y是-O-或-NR6-，并且至少一个Y是-O-，则R1和R1一起是
Figure A20058002830100471
其中
V选自下组：可选被取代的芳基和可选被取代的杂芳基；
R6选自下组：-H和低级烷基。
另一方面，R11是叔丁基；其中若Y是-O-，则附着于-O-的R1独立地选自下组：-H、-CH2OC(O)-tBu、-CH2OC(O)Et和-CH2OC(O)-iPr；若Y是-NR6-，则附着于-NR6-的R1独立地选自下组：-C(R2)2COOR3和-C(R4)2COOR3；R6是-H。另一方面，R11是叔丁基；其中若Y是-O-，则附着于-O-的R1是-H；若Y是-NR6-，则附着于-NR6-的R1是-C(R2)2COOR3；R6是-H。另一方面，R11是叔丁基；其中若Y是-O-，则附着于-O-的R1是-H；若Y是-NR6-，则附着于-NR6-的R1是-C(R2)2COOR3；R2是H或甲基；R3是乙基或异丙基；R6是-H。一方面，R11是叔丁基，每个YR1是-OH。另一方面，R11是叔丁基，每个YR1是-NHC(Me)2COOEt。另一方面，R11是叔丁基，每个YR1是-NHCH(Me)COOEt。
一方面，R11是异丙基，每个YR1是-OH。另一方面，R11是异丙基，每个YR1是-NHC(Me)2COOEt。另一方面，R11是异丙基，每个YR1是-NHCH(Me)COOEt。另一方面，R11是异丙基；其中若Y是-O-，则附着于-O-的R1独立地选自下组：-H、可选被取代的苯基、-CH2OC(O)-tBu、-CH2OC(O)Et和-CH2OC(O)-iPr；
若Y是-NR6-，则附着于-NR6-的R1独立地选自下组：-C(R2)2COOR3和-C(R4)2COOR3，或者
若一个Y-R1是-NR15(R16)，则另一个Y-R1是-N(R18)-(CR12R13)n-C(O)-R14；
若Y是-O-或-NR6-，并且至少一个Y是-O-，则R1和R1一起是
其中
V选自下组：可选被取代的芳基和可选被取代的杂芳基；
R6选自下组：-H和低级烷基。
另一方面，R11是异丙基；其中若Y是-O-，则附着于-O-的R1独立地选自下组：-H、-CH2OC(O)-tBu、-CH2OC(O)Et和-CH2OC(O)-iPr；若Y是-NR6-，则附着于-NR6-的R1独立地选自下组：-C(R2)2COOR3和-C(R4)2COOR3；R6是-H。另一方面，R11是异丙基；其中若Y是-O-，则附着于-O-的R1是-H；若Y是-NR6-，则附着于-NR6-的R1是-C(R2)2COOR3；R6是-H。另一方面，R11是异丙基；其中若Y是-O-，则附着于-O-的R1是-H；若Y是-NR6-，则附着于-NR6-的R1是-C(R2)2COOR3；R2是H或甲基；R3是乙基或异丙基；R6是-H。
一方面，R11是2-甲基-2-丁基，每个YR1是-OH。另一方面，R11是2-甲基-2-丁基，每个YR1是-NHC(Me)2COOEt。另一方面，R11是2-甲基-2-丁基，每个YR1是-NHCH(Me)COOEt。另一方面，R11是2-甲基-2-丁基；其中若Y是-O-，则附着于-O-的R1独立地选自下组：-H、可选被取代的苯基、-CH2OC(O)-tBu、-CH2OC(O)Et和-CH2OC(O)-iPr；
若Y是-NR6-，则附着于-NR6-的R1独立地选自下组：-C(R2)2COOR3和-C(R4)2COOR3，或者
若一个Y-R1是-NR15(R16)，则另一个Y-R1是-N(R18)-(CR12R13)n-C(O)-R14；
若Y是-O-或-NR6-，并且至少一个Y是-O-，则R1和R1一起是
Figure A20058002830100491
其中
V选自下组：可选被取代的芳基和可选被取代的杂芳基；
R6选自下组：-H和低级烷基。
另一方面，R11是2-甲基-2-丁基；其中若Y是-O-，则附着于-O-的R1独立地选自下组：-H、-CH2OC(O)-tBu、-CH2OC(O)Et和-CH2OC(O)-iPr；若Y是-NR6-，则附着于-NR6-的R1独立地选自下组：-C(R2)2COOR3和-C(R4)2COOR3；R6是-H。另一方面，R11是2-甲基-2-丁基；其中若Y是-O-，则附着于-O-的R1是-H；若Y是-NR6-，则附着于-NR6-的R1是-C(R2)2COOR3；R6是-H。另一方面，R11是2-甲基-2-丁基；其中若Y是-O-，则附着于-O-的R1是-H；若Y是-NR6-，则附着于-NR6-的R1是-C(R2)2COOR3；R2是H或甲基；R3是乙基或异丙基；R6是-H。
有用的R11值也包括环烷基，例如环丁基、环戊基和环己基；噻吩基，例如2-噻吩基；卤代苯基，例如3-氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基和4-氟苯基；烷基苯基，例如4-甲基苯基、3-甲基苯基和2-甲基苯基；烷氧基苯基，例如2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基和3，4-二甲氧基苯基；3，4-亚甲二氧基苯基；吡啶基，例如3-吡啶基；3-氯-4-(1-吡咯烷基)苯基；3-氯-4-(1-吗啉基)苯基；4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基；4-苯基苯基；萘基，例如2-萘基；哌啶基，例如4-哌啶基；和N，N-二甲氨基苯基，例如4-(N，N-二甲氨基)苯基。
一方面，本发明包括下式化合物：
Figure A20058002830100501
一方面，式I化合物的盐形式选自下组：甲磺酸盐、乙磺酸盐、硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐和酒石酸盐。
式I的5-酮基化合物的前体药物包括下式化合物
Figure A20058002830100502
其中XR是＝S、＝S＝O、＝N-R3或＝N-OR2，其中R2和R3和R1和R11如上所定义。
N-乙酰转移酶(EC 2.3.1.5；NAT)是II期药物-代谢酶，它催化来自乙酰-CoA的乙酰基缀合到芳族化合物的胺、肼或羟胺片段上(Upton A，JohnsonN，Sandy J，Sim E，2001，Trends Pharma.Sci.  22：140-146)。在人类中有两种NAT同工酶，即NAT1和NAT2。这些酶是多形的，在遗传药理学的历史中具有重要的位置，最初被鉴定为负责抗结核药异烟肼的多形失活。表达NAT1和NAT2的基因都位于第8染色体上，分别共享87％和81％的核苷酸与氨基酸序列同一性。NAT1优先代谢对-氨基苯甲酸酯和对-氨基水杨酸酯。NAT1的若干等位变体是已知的。NAT1的编码区中的点突变一般导致酶活性减低。编码区外突变的效应是有争议的，一份报道表明活性升高，另两份报道表明相似的活性。迄今已经鉴别了NAT2的至少15种不同的等位变体，它们在人口中的频率提供了模型底物如磺胺二甲嘧啶和普鲁卡因酰胺的多形代谢的分子解释。这些突变等位基因的表现在不同人种或地理位置的人口之间大不相同，慢速乙酰化者分别占东方人和高加索人的10％和40-70％。NAT2比NAT1更有活性，以杂环胺作为底物。NAT2在肝和肠上皮中被表达，这些是药物代谢的传统部位，而NAT1更无所不在地被表达，甚至在肠上皮中占优势(Windmill KF，Gaedigk A，HallP等人，2000，Tox.Sci. 54：19-29)。
N-乙酰基转移酶活性能够明显影响药物的临床药动学。口服给予的易感药物可能在穿过肠上皮期间被乙酰化，从而减低口服生物利用度。任何完整进入循环的药物都受到肝或其他靶组织中进一步的NAT代谢作用，从而进一步减低药物暴露。药物暴露改变的程度预期表现显著的个体间差异，这是人群中高频率快速乙酰化和慢速乙酰化表型的结果。可变的药物暴露和/或N-乙酰化代谢产物的生成引起某些药物的功效和耐受性质改变。例如，在用抗风湿药(和NAT2底物)柳氮磺胺吡啶治疗的患者中，在功效与NAT2基因型/表型之间发现有关联；在慢速乙酰化者中需要比快速乙酰化者显著更短的药物治疗(Kumagai S，Komada F，Kita T等人，2004，Pharma.Res.21：324-329)。血浆中活性柳氮磺胺吡啶代谢产物与无活性/N-乙酰化代谢产物的比例也与NAT2活性有关联，在慢速乙酰化者中发现更高的比例。与之相似，在抗结核药异烟肼的情况下，在临床上观察到循环异烟肼浓度和廓清率有突出的个体间差异，这些都与乙酰化状态的遗传差异有关联(Weber WW，Hein DW，Clin.Pharmacokinet.4：401-422(1979))。异烟肼的缓慢乙酰化降低药物廓清率，与某些副作用(例如外周神经病)的危险增加有联系，而功效似乎很大程度上不受影响。经由N-乙酰化作用生成毒性代谢产物也可能是个问题。Batracylin是一种具有抗肿瘤活性的杂环胺，被NAT2所N-乙酰化。所生成的乙酰基产物在这种药物在动物、细胞和细菌中的毒性都有牵连(Stevens GJ，Payton M，Sim E，McQueen CA，Drug Metab.Dispos.27：966-971(1999))。
在说明书和下列实施例中提到的化合物的结构可以收集在下表中。
Figure A20058002830100511
 化合物#  Q     YR1
 1.1  2，2-二甲基丙酰基     -OH
 1.2  2，2-二甲基丁酰基     -OH
 1.3  2-乙基-2-甲基丁酰基     -OH
 1.4  乙酰基     -OH
 1.5  苯甲酰基     -OH
 1.6  环己基羰基     -OH
 1.7  2-噻吩基羰基     -OH
 1.8  3-氟苯甲酰基     -OH
 1.9  4-氯苯甲酰基     -OH
 1.10  4-甲基苯甲酰基     -OH
 1.11  3-甲基苯甲酰基     -OH
 1.12  3-氯苯甲酰基     -OH
 1.13  2-甲基苯甲酰基     -OH
 1.14  2-甲氧基苯甲酰基     -OH
 1.15  2-氯苯甲酰基     -OH
 1.16  4-甲氧基苯甲酰基     -OH
 1.17  3，4-二甲氧基苯甲酰基     -OH
 1.18  3-甲氧基苯甲酰基     -OH
 1.19  3，4-亚甲二氧基苯甲酰基     -OH
 1.20  3-吡啶基羰基     -OH
 1.21  3-氯-4-(1-吡咯烷基)苯甲酰基     -OH
 1.22  4-氟苯甲酰基     -OH
 1.23  2-乙基丁酰基     -OH
 1.24  4-三氟甲基苯甲酰基     -OH
 1.25  3-氯-4-(1-吗啉基)苯甲酰基     -OH
 1.26  3-三氟甲基苯甲酰基     -OH
 化合物#  Q     YR1
 1.27  2-三氟甲基苯甲酰基     -OH
 1.28  4-苯基苯甲酰基     -OH
 1.29  2-萘基羰基     -OH
 1.30  环戊基羰基     -OH
 1.31  4-哌啶基苯甲酰基     -OH
 1.32  4-(N，N-二甲氨基)苯甲酰基     -OH
 1.33  2-甲基丁酰基     -OH
 1.34  环丁基羰基     -OH
 2.1  2，2-二甲基丙酰基     -NHC(Me)2CO2Et
 2.2  2，2-二甲基丙酰基     -NHCH(Me)CO2Et(S)
 2.3  2，2-二甲基丙酰基     -NHC(Me)2CO2i-Pr
 2.4  2，2-二甲基丙酰基     -NHCH2CO2Et
 2.5  2-乙基-2-甲基丁酰基     -NHC(Me)2CO2Et
 2.6  2-乙基-2-甲基丁酰基     -NHC(Me)2CO2i-Pr
 2.7  2-乙基-2-甲基丁酰基     -NHCH(Me)CO2Et(S)
 2.8  2，2-二甲基丁酰基     -NHC(Me)2CO2i-Pr
 2.9  2，2-二甲基丁酰基     -NHC(Me)2CO2Et
 2.10  2，2-二甲基丁酰基     -NHCH(Me)CO2Et(S)
 2.11  2-乙基-2-甲基丁酰基     -NHCH(Me)CO2i-Pr(S)
 2.12  2，2-二甲基丁酰基     -NHCH2CO2t-Bu
 2.13  2，2-二甲基丙酰基     -NHCH(Me)CO2i-Pr(S)
 2.14  2-甲基苯甲酰基     -NHCH(Me)CO2Et(S)
 2.15  2-甲基苯甲酰基     -NHC(Me)2CO2Et
 2.16  4-甲基苯甲酰基     -NHCH(Me)CO2Et(S)
 2.17  4-甲基苯甲酰基     -NHC(Me)2CO2Et
 2.18  3-氟苯甲酰基     -NHCH(Me)CO2i-Pr(S)
 化合物#  Q     YR1
 2.19  3-氟苯甲酰基     -NHCH(Me)CO2Et(S)
 2.20  4-甲基苯甲酰基     -NHC(Me)2CO2i-Pr
 2.21  2-甲基苯甲酰基     -NHC(Me)2CO2i-Pr
 2.22  2-甲基苯甲酰基     -NHCH(Me)CO2i-Pr(S)
 2.23  2-乙基丁酰基     -NHC(Me)2CO2Et
 2.24  2-乙基丁酰基     -NHCH(Me)CO2Et(S)
 2.25  2-乙基丁酰基     -NHC(Me)2CO2i-Pr
 2.26  2-乙基丁酰基     -NHCH(Me)CO2i-Pr(S)
 2.27  3-氟苯甲酰基     -NHC(Me)2CO2Et
 2.28  3-氟苯甲酰基     -NHC(Me)2CO2i-Pr
 2.29  环丁基羰基     -NHC(Me)2CO2Et
 2.30  环丁基羰基     -NHCH(Me)CO2Et(S)
 2.31  环丁基羰基     -NHCH(Me)CO2i-Pr(S)
 2.32  环丁基羰基     -NHC(Me)2CO2i-Pr
 3.1  2，2-二甲基丙基     -OH
 3.2  环戊基甲基     -OH
 3.3  2，2-二甲基丁基     -OH
 3.4  2-丙基     -OH
 3.5  2-甲基丁基     -OH
 3.6  2-甲基丙基     -OH
 4.1  2，2-二甲基丙基     -NHCH(Me)CO2Et(S)
 4.2  苯基     -NHCH(Me)CO2Et(S)
 4.3  环己基     -NHCH(Me)CO2i-Pr(S)
 4.4  2，2-二甲基丙基     -NHCH2CO2Et
 4.5  2，2，3-三甲基丁基     -NHCH(Me)CO2Et(S)
 4.6  2-甲基丙基     -NHCH(Me)CO2Et(S)
如实施例C所述，发现具有C-5烷基取代的2-氨基-噻唑类FBP酶抑制剂(例如3.1、3.6)高度易感于人重组NAT1的N-乙酰化，对NAT2的N-乙酰化易感的程度较弱。另外，这些抑制剂的前体药物(例如4.1、4.6，参见已公布的国际专利申请WO 01/47935 A2，也作为美国专利申请No.2002/0173490 A1公布，全文结合在此作为参考)广泛地被人重组NAT2所代谢，被NAT1的代谢程度较弱。这些结果与代谢带电底物的NAT1和对不带电底物优先的NAT2的已知SAR相一致。
C-5位取代的SAR的开发导致一系列有力的C5-酮基-噻唑抑制剂的发现(例如1.1、1.2、1.3；实施例A)，它们惊人地不被NAT1(或NAT2)所代谢。而且，发现所制备的酮基-噻唑抑制剂的前体药物(例如2.1、2.2、2.3)不易感于NAT2(或NAT1)的N-乙酰化。前体药物2.1容易在肝脏S9级分中活化(实施例D)，显示良好的口服生物利用度(实施例H、I和L)、在正常大鼠中有力地降低葡萄糖(实施例G)和在糖尿病大鼠中持续地、剂量-应答地降低葡萄糖(实施例J)。
酮基-噻唑抑制剂及其前体药物对NAT代谢的不易感性预期带来若干关键的药动学、治疗学和其他优点。NAT活性在人肠中被高度表达(Hickman D，Pope J，Patil SD等人，1998，Gut  42：402-409)。易感于N-乙酰化的化合物在穿过肠壁进入全身循环期间被广泛代谢。这减低了药物的口服生物利用度，所以导致效力减低。化合物3.6及其前体药物形式4.6都易感于N-乙酰化(实施例C)。一旦被乙酰化，4.6可能仍然被代谢转化为N-乙酰基-3.6。不过，N-乙酰基-3.6相对于3.6而言是非常弱的FBP酶抑制剂(实施例A)。3.6或4.6的N-乙酰化因而导致药物失活。化合物1.1及其前体药物形式2.1与3.6和4.6相反，不易感于NAT1或NAT2的N-乙酰化(实施例C)。1.1和2.1对于N-乙酰化的不易感性在2.1的口服生物利用度相对于4.6而言增加1.5倍中可能是重要的因素(实施例H和I)。另一重要因素可能是2-氨基的亲水性降低，这是在噻唑5-位存在吸电子酮基的结果。这种口服生物利用度差异可能在某些药物制剂中更加突出，这些制剂增加肠通过时间，从而增加易感药物暴露于N-乙酰酯酶活性。2.1的口服生物利用度增加转换为在2型糖尿病患者中的效力增加。所以以更低的剂量对患者给予化合物2.1。这对于制造者而言在商品成本方面是有利的。剂量更低也转换为可能与以更高剂量给予FBP酶抑制剂有关的非特异性副作用的危险减低。
肝脏是另一个存在高NAT活性的关键人体组织(Jenne JW，1965，J.Clin.Invest.  44：1992-2002)。以前体药物形式口服给药后，FBP酶抑制剂体内以高水平分布至肝脏(实施例E)，通过抑制该器官中的糖原异生途径来发挥它们的药理作用(降低葡萄糖)。对NAT的易感性导致活性抑制剂的暴露减低和半衰期减低。后者导致效力丧失和药效半衰期减低。如实施例J所述，在2.1对ZDF大鼠给药后，1.1的药效半衰期(作用持续时间＞9h)显著长于以4.6前体药物形式给药的N-乙酰化-易感性3.6(作用持续时间～3h)。
易感于N-乙酰化的FBP酶抑制剂及其前体药物在2型糖尿病患者中每天多次给药，原因是口服生物利用度降低和药效半衰期减低。N-乙酰化抵抗性并证明有更高的口服生物利用度和更长的药效半衰期的酮基-噻唑FBP酶抑制剂及其前体药物(例如2.1)每天对患者给药一次或者最多两次。由于简化了服药制度，酮基-噻唑FBP酶抑制剂的前体药物显著提高了易用性和患者顺应性程度。
由于遗传多态性，N-乙酰基转移酶活性在人类中是高度可变的；它在不同人种或地理位置的人口之间大不相同(Grant DM，Hughes NC，JanezicSA等人，1997，Mutat Res.376：61-70)。NAT1的等位变体已知减低酶活性(Lin HG，1998，Pharmacogenetics 8：269-281)，而由NAT2的遗传多态性所致表型可以分为慢速乙酰化者、中速乙酰化者和快速乙酰化者(Evans DAP，1989，Pharmacol.Ther.42：157-234)。最近由Gentest(Woburn，MA)进行的调查中N-乙酰基转移酶活性的高度可变性显而易见。该调查包含得自22人供体的肝脏溶胞产物中酶活性的评估(男性和女性高加索人、非洲美国人、亚洲人和西班牙人)。使用标准底物对-氨基水杨酸测定NAT1活性，从5.8至1300nmol产物/mg蛋白质/min不等(平均±SD 176±274)。使用标准底物磺胺二甲嘧啶测定NAT2活性，从21-360nmol产物/mg蛋白质/min不等(平均±SD 140±119)。肝脏N-乙酰基转移酶活性的个体数值如下表所示。
目录no.* 供体概况 NAT1活性** NAT2活性**
 452801 女性高加索人 24  340
 452803 男性高加索人 110  76
 452806 女性非洲美国人 180  40
 452818 男性高加索人 240  170
 452823 男性高加索人 200  Nd
 452827 女性高加索人 24  210
 452830 女性高加索人 120  39
 452831 男性高加索人 8.2  240
 452834 男性高加索人 5.8  24
 452835 男性高加索人 290  27
 452840 女性高加索人 110  340
 452842 男性亚洲人 470  200
 452843 女性高加索人 10  38
 452847 女性高加索人 1300  23
 452856 女性非洲美国人 89  21
 452864 女性高加索人 140  360
 452866 男性高加索人 56  37
 452870 女性高加索人 58  65
 452889 女性高加索人 210  210
 452893 女性高加索人 130  210
 452895 女性西班牙人 44  240
 4528112 女性高加索人 58  38
*数据得自Gentest的在线目录(Woburn，MA；网址www.gentest.com)
**活性以所生成的nmol产物/mg蛋白质/min表示。
上述酶活性差异能够引起N-乙酰基转移酶-易感性药物代谢的高个体间差异(实施例K)，这可以影响药动学(例如口服生物利用度、半衰期、Cmax)以及功效。易感于N-乙酰化的FBP酶抑制剂及其前体药物证明在2型糖尿病患者中有可变的药理应答。当这些药物与其他N-乙酰基转移酶-易感性药物共同给药时，这种个体间差异加剧，因为每种药物干扰另一种的代谢，所以也干扰药动学和药理应答。酮基-噻唑FBP酶抑制剂的前体药物(例如2.1)在2型糖尿病患者中显示统一的药理应答，并且非应答率低。此外，它们在与N-乙酰基转移酶易感性药物共同给药时，具有显著弱的药物-药物相互作用潜力。
N-乙酰化代谢产物的生成可以不利地影响药物的安全性。代谢产物可以与受体和/或酶相互作用，由此改变细胞代谢/器官功能，导致毒性。在某些情况下，N-乙酰化可以引起致癌性代谢产物的生成(Hein DW，CancerEpidemiol.Biomarkers Prev.9：9-42(2000))。N-乙酰化代谢产物的药动学是不可预测的；由于它们的肾或肝廓清率低，它们可以蓄积在某些组织或循环中。蓄积加剧任何与这些代谢产物有关的安全性问题。酮基-噻唑FBP酶抑制剂(例如1.1)及其前体药物(例如2.1)不易感于N-乙酰化。因而，对于施用于2型糖尿病患者的药物如2.1而言，涉及N-乙酰化代谢产物的生成和/或蓄积的安全性问题的倾向得以消除。
式I化合物的双酰胺化前体药物(其中Y-R1是氨基酸，Y是NH)的氨基酸片段的探讨揭示了作为HY-R1的2-甲基丙氨酸在口服生物利用度和前体药物活化效率方面显示突出的优点。化合物1.1的2-甲基丙氨酸双酰胺化前体药物显示3倍高于其相应L-丙氨酸双酰胺化前体药物的口服生物利用度(实施例H：化合物2.1和2.2的口服生物利用度分别为30和11％)。另外，经常观察到2-甲基丙氨酸双酰胺化前体药物更有效地转化为它们响应的活性片段。例如，使用肝脏S9体外测定前体药物活化(实施例D)显示，化合物2.1(2-甲基丙氨酸双酰胺化前体药物)转化为其活性片段比化合物4.6(L-丙氨酸双酰胺化前体药物)快1.6至4倍。
制剂
本发明化合物的总每日给药剂量为0.01至2500mg。一方面，该范围为约5mg至约500mg。剂量可以酌情以多次分剂量给予。
本发明化合物可以与其他药物成分联合使用。化合物可以作为当日剂量或当日剂量的适当比例给药(例如bid)。化合物的给药可以发生在其他药物成分给药的同时或附近或者在不同的时间。本发明化合物可以用在多药制度中，也称为联合或“鸡尾酒”疗法，其中多种成分可以一起给药，可以在同一时间或不同间隔分开给药，或者先后给药。本发明化合物可以在另一成分的治疗过程之后、另一成分的疗法过程期间、作为治疗制度的一部分或者可以在治疗程序中于另一成分疗法之前给药。
出于本发明的目的，化合物可以借助多种手段、包括口服、肠胃外、吸入喷雾、局部或直肠以含有药学上可接受的载体、助剂和媒介物制剂给药。这里所用的术语肠胃外包括利用多种输注技术的皮下、静脉内、肌内和动脉内注射。本文所用的动脉内和静脉内注射包括通过导管给药。静脉内给药一般是优选的。
药学上可接受的盐包括乙酸盐、己二酸盐、苯磺酸盐、溴化物、樟脑磺酸盐、氯化物、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、estolate、富马酸盐、葡庚酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、hyclate、氢溴酸盐、盐酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硫酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、扑酸盐、磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、terphthalate、甲苯磺酸盐和三乙碘化物(triethiodide)。
含有活性成分的药物组合物可以是任何适合于预定给药方法的形式。例如在用于口服应用时，可以制备片剂、糖锭、锭剂、水或油悬液、可分散粉剂或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、糖浆或酏剂。旨在口服应用的组合物可以按照药物组合物制造领域已知的任何方法加以制备，这类组合物可以含有一种或多种试剂，包括甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，目的是提供可口的制备物。含有活性成分/混合有适合于片剂制造的、无毒的药学上可接受赋形剂的片剂是可接受的。这些赋形剂例如可以是惰性稀释剂，例如钙或钠的碳酸盐、乳糖、钙或钠的磷酸盐；造粒与崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的或者可以借助已知技术包衣，包括微囊包封，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供长时间的持续作用。例如，可以采用延时材料，例如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯，单独或者与蜡混合。
口服应用的制剂也可以呈现硬明胶胶囊，其中使活性成分与惰性固体稀释剂混合，例如磷酸钙或高岭土，或者呈现软明胶胶囊，其中使活性成分与水或一种油介质混合，例如花生油、液体石蜡或橄榄油。
本发明的水悬液含有活性成分，混合有适合于水悬液制造的赋形剂。这类赋形剂包括悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；和分散或湿润剂，例如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七碳烯氧基鲸蜡醇)、环氧乙烷与从脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。水悬液也可以含有一种或多种防腐剂，例如对-羟基苯甲酸乙基或正丙基酯；一种或多种着色剂；一种或多种矫味剂；和一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
油悬液可以如下配制，将活性成分悬浮在植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油或者悬浮在矿物油如液体石蜡中。口服悬液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入如上述那些的甜味剂和矫味剂，以提供可口的口服制备物。向这些组合物加入抗氧化剂如抗坏血酸可以防腐。
适合于加入水制备水悬液的本发明的可分散粉剂与颗粒中，活性成分混合有分散或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。适合的分散或湿润剂和悬浮剂如上文所列举。也可以存在额外的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可以是水包油型乳剂的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油；矿物油，例如液体石蜡；或者这些的混合物。适合的乳化剂包括天然存在的树胶，例如阿拉伯胶和黄蓍胶；天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂；从脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如脱水山梨醇单油酸酯；和这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂和矫味剂。
糖浆和酏剂可以用甜味剂配制，例如甘油、山梨糖醇或蔗糖。这类制剂也可以含有缓和剂、防腐剂、矫味剂或着色剂。
本发明的药物组合物可以是无菌可注射制备物的形式，例如无菌可注射的水性或油性悬液。这种悬液可以按照已知工艺配制，使用上文提到的那些适合的分散或湿润剂和悬浮剂。无菌可注射的制备物也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或悬液，例如在1，3-丁烷-二醇中的溶液，或者被制成冻干粉末。可以采用的可接受的媒介物和溶剂有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，常规上可以采用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何品牌的不挥发油，包括合成的单-或二-甘油酯。另外，在注射剂的制备中同样可以使用脂肪酸，例如油酸。
可以与载体材料组合形成单一剂型的活性成分量将因所治疗的宿主和特定的给药模式而异。例如，旨在对人口服给药的定时释放制剂可以含有20至2000μmol(大约10至1000mg)活性材料，复合有适当与适宜量的可以占全体组合物的约5至约95％的载体材料。优选的是所制备的药物组合物提供容易测量的给药量。例如，旨在静脉内输注的水溶液应当含有约0.05至约50μmol(大约0.025至25mg)的活性成分每毫升溶液，目的是能够以约30mL/hr的速率输注适合的体积。
如上所述，适合于口服给药的本发明制剂可以呈现离散的单元，例如胶囊、扁囊或片剂，各自含有预定量的活性成分；粉剂或颗粒；在水性或非水性液体中的溶液或悬液；或者水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。活性成分也可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂给药。
片剂可以借助压制或模制法制备，可选地使用一种或多种附属成分。压制片可以这样制备：在适合的机械中压制活性成分的自由流动形式，例如粉末或颗粒，可选地混合有粘合剂(例如聚维酮、明胶、羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如淀粉羟乙酸钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂。模制片可以这样制备：在适合的机械中模制用惰性液体稀释剂湿润过的粉碎化合物的混合物。片剂可以可选地被包衣或刻划，并且经过配制可以提供其中的活性成分的缓释或控释，例如使用不同比例的羟丙基甲基纤维素，以提供所需的释放曲线。片剂可以可选地带有肠溶衣，以提供在肠道而非胃中的释放。这特别有利于易感于酸水解的式I化合物。
适合于口内局部给药的制剂包括锭剂，其在经过矫味的基质、通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中包含活性成分；软锭剂，其在惰性基质如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶中包含活性成分；和漱口剂，其在适合的液体载体中包含活性成分。
适合于直肠给药的制剂可以呈现含有适合基质的栓剂，所述基质例如包含可可脂或水杨酸酯。
适合于阴道给药的制剂可以呈现阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂，其除了活性化合物以外还含有本领域已知的适当的载体。
适合于肠胃外给药的制剂包括水性与非水性等渗的无菌注射溶液，它可以含有抗氧化剂、缓冲剂、制菌剂和赋予制剂与接受者血液等渗的溶质；水性与非水性无菌悬液，它可以包括悬浮剂和增稠剂。制剂可在单剂或多剂密封容器中呈递，例如安瓿和小瓶，并且可以贮存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需在使用前不久加入无菌液体载体如注射用水即可。可以从前述种类的无菌粉剂、颗粒和片剂制备注射溶液和悬液。
适合于肠胃外给药的制剂可以以连续输注方式经由内置泵或者经由医院袋给药。连续输注包括通过外部泵输注。输注可以通过Hickman或PICC或者任何其他适合于肠胃外或i.v.给予制剂的手段进行。
优选的单元剂量制剂含有每日剂量或者单元每日子剂量或者其适当比例的药物。
不过，将被理解的是任何特定患者的具体剂量水平将依赖于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性；所治疗个体的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药的时间和途径；排泄的速率；以前已经给予的其他药物；和经历治疗的特定疾病的严重性，如本领域技术人员所熟知。
本发明化合物的合成
本发明化合物可以借助下列讨论所述方法以及为本领域技术人员所使用的相关已公布文献工艺加以制备。应当理解，下列讨论仅供举例说明，并不限制由权利要求书所限定的发明。通常，式I化合物的合成包括下列一般步骤(以相反的顺序列举)：(1)前体药物的制备；(2)膦酸酯的去保护；(3)现有噻唑的修饰；(4)噻唑的构建；和(5)关键前体的制备。流程中的保护和去保护可以按照本领域公知的工艺进行(例如“Protecting Groups inOrganic Synthesis，”第3版，Wiley，1999)。
本发明化合物的所有立体异构体都涵盖在内，无论为混合物还是纯净或基本上纯净的形式。本发明化合物可以在磷原子和任何碳、包括任何R取代基上具有立体中心。所以，式I化合物可以以对映体或非对映体形式或其混合物存在。制备方法可以采用外消旋物、对映体或非对映体作为原料。在制备对映体或非对映体产物时，可以借助常规方法分离它们。例如，利用色谱或分步结晶可以分离非对映体混合物，而经由色谱可以分离对映异构体衍生物。
1)前体药物的制备
可以在合成的不同阶段引入前体药物。由于各种前体药物的不稳定性，最常见的是在合成的后期阶段引入这些前体药物。
其中两个Y都是O、R1是H的式I膦酸可以是适当被保护的形式，其可以在亲核取代条件下用亲电试剂如烷基卤化物和烷基磺酸酯烷基化，得到膦酸酯。例如，其中Y是O、R1是酰氧基烷基的式I化合物可以如下制备：在适合的碱(例如吡啶、TEA、二异丙基乙胺)的存在下、在适合的溶剂如DMF中(J.Med.Chem.1994，37，1875)，用适当的酰氧基烷基卤化物(例如Cl、Br、I；Phosphorus Sulfur 1990，54，143；Synthesis 1988，62)直接烷基化其中两个Y都是O、R1是H的式I化合物。这些酰氧基烷基卤化物的羧酸酯组分包括但不限于乙酸酯、丙酸酯、异丁酸酯、新戊酸酯、苯甲酸酯、碳酸酯和其他羧酸酯。
二甲基甲酰胺缩二烷醇也可以用于膦酸的烷基化(Collect.Czech Chem.Commu.1994，59，1853)。其中Y是O、R1是环状碳酸酯、内酯或酞基的式I化合物也可以如下合成：在适合的碱如NaH或二异丙基乙胺的存在下，用适当的卤化物直接烷基化游离膦酸(J.Med.Chem.1995，38，1372；J.Med.Chem.1994，37，1857；J.Pharm.Sci.1987，76，180)。
作为替代选择，借助相应二氯膦酸酯与醇的反应可以合成这些膦酸酯前体药物(Collect Czech Chem.Commun.1994，59，1853)。例如，在碱吡啶或TEA的存在下，使二氯膦酸酯与取代的酚与芳基烷基醇反应，得到其中Y是O、R1是芳基(J.Med.Chem.1996，39，4109；J.Med.Chem.1995，38，1372；J.Med.Chem.1994，37，498)或芳基烷基(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1992，38，2345)的式I化合物。在标准条件下，从二氯膦酸酯和2-羟基乙基二硫化物可以制备含有二硫化物的前体药物(Antiviral Res.1993，22，155)。
二氯膦酸酯也可用于各种膦酰胺前体药物的制备。例如，在适合的碱(例如三乙胺、吡啶等)的存在下，用胺(例如氨基酸烷基酯如L-丙氨酸乙酯)处理二氯膦酸酯，得到相应的双膦酰胺；用1-氨基-3-丙醇处理二氯膦酸酯，得到环状1，3-丙基膦酰胺；在适合的碱的存在下，用氨基酸酯处理氯代膦酸单苯基酯，得到取代的单苯基单膦酰胺化物。膦酸与胺(例如氨基酸烷基酯如L-丙氨酸乙酯)的直接偶联也有报道，在Mukaiyama条件下得到相应的双酰胺化物(J.Am.Chem.Soc.，1972，94，8528)。
从相应的膦酸和氯化剂(例如亚硫酰氯，J.Med.Chem.1994，1857；草酰氯，Tetrahedron Lett.1990，31，3261；五氯化磷，Synthesis 1974，490)，可以生成这类反应性二氯膦酸酯。作为替代选择，从其相应的膦酸二甲硅烷基酯(Synth.Commu.1987，17，1071)或膦酸二烷基酯(Tetrahedron Lett.1983，24，4405；Bull.Soc.Chim.1993，130，485)可以生成二氯膦酸酯。
设想式I化合物可能是混合的膦酸酯(例如苯基与苄基酯或者苯基与酰氧基烷基酯)，包括化学上组合的混合酯，例如苯基与苄基组合的前体药物，参见Bioorg.Med.Chem.Lett.1997，7，99。
SATE(S-乙酰硫基乙基)前体药物可以如下合成：在DCC、EDCI或PyBOP的存在下，进行式I膦酸与S-酰基-2-硫乙醇的偶联反应(J.Med.Chem.1996，39，1981)。
取代的1，3-丙二醇的环状膦酸酯可以如下合成：使相应的二氯膦酸酯与取代的1，3-丙二醇反应或者使用适合的偶联试剂(例如DCC、EDCI、PyBOP；Synthesis 1988，62)进行偶联反应。反应性二氯膦酸酯中间体可以从相应的酸和氯化剂制备，例如亚硫酰氯(J.Med.Chem.，1994，1857)、草酰氯(Tetrahedron Lett.，1990，31：3261)和五氯化磷(Synthesis，1974，490)。作为替代选择，这些二氯膦酸酯也可以从二甲硅烷基酯(Synth.Commun.，1987，17：1071)和二烷基酯(Tetrahedron Lett.，1983，24：4405；Bull.Soc.Chim.Fr.，1993，130：485)生成。
作为替代选择，这些取代的1，3-丙二醇的环状膦酸酯可以从膦酸制备：在Mitsunobu反应条件下与二醇偶联(Synthesis 1(1981)；J.Org.Chem.52：6331(1992))，其他酸偶联试剂包括但不限于碳二亚胺(Collect.Czech.Chem.Commun.59：1853(1994)；Bioorg.Med.Chem.Lett.2：145(1992)；Tetrahedron Lett.29：1189(1988))和苯并三唑氧基三(二甲氨基)鏻盐(Tetrahedron Lett. 34，6743(1993))。
膦酸也与取代的丙烷-1，3-二醇的环状缩醛或环状原酸酯经历环状前体药物生成，得到前体药物，如同羧酸酯的情况(Helv.Chim.Acta.48：1746(1965))。作为替代选择，更强反应性的环状亚硫酸盐或硫酸盐也是适合于与膦酸盐反应的偶联前体。这些前体可以从相应的二醇制备，如文献所述。
作为替代选择，取代的1，3-丙二醇的环状膦酸酯可以借助在适合条件下与取代的1，3-丙二醇的酯基转移反应加以合成。在适当条件下就地生成的母体膦酸的混合酸酐与二醇反应，得到前体药物，如同羧酸酯的情况(Bull.Chem.Soc.Jpn.52：1989(1979))。膦酸的芳基酯也已知与烷氧基中间体经历酯基转移作用(Tetrahedron Lett.38：2597(1997)；Synthesis 968(1993))。
式I化合物2-氨基的适合前体药物也可以按照文献报道的工艺制备(J.Med.Chem.，47：2393(2004)；Int.J.Antimicrob.Agents，18：(451(2001))。
另一方面，式I化合物5-酮基的前体药物也涵盖在内，它可以导致药学性质如溶解性和稳定性等增强。因此，式I化合物中噻唑环C5-位酮基的前体药物可以利用常规合成方法制备。例如，可以从相应的酮制备硫酮，这种转化作用可以在合成早期进行，或者一旦生成噻唑环即可进行。适合于这类转化作用的试剂包括在各种条件下的Lawesson试剂(TetrahedronLett.，42：6167(2001)；J.Am.Chem.Soc.，125：9560(2003))。此外，也可以使用适合的氧化剂(例如mCPBA)，在氧化条件下从相应的硫酮制备硫酮的亚砜(J.Am.Chem.Soc.，125：12114(2003))。亚胺和肟及其衍生物也被视为式I化合物噻唑环C5-位酮基的潜在前体药物。亚胺和肟容易从它们相应的酮制备(Larock，Comprehensive organic transformations，VCH，纽约，1989)。而且，也可以制备亚胺和/或肟的各种盐形式，例如甲磺酸、氯化氢的盐。
本发明的一方面提供合成和分离式I膦酸前体药物的单一异构体的方法。因为磷是一种立体原子，与外消旋的取代-1，3-丙烷-二醇生成前体药物将形成异构体的混合物。例如，与外消旋的1-(V)-取代的-1，3-丙二醇生成前体药物得到顺式-前体药物的外消旋混合物和反式-前体药物的外消旋混合物。另一方面，使用具有R-构型的对映体富集的取代-1，3-丙二醇得到对映体富集的R-顺式-与R-反式-前体药物。这些化合物可以借助柱色谱和/或分步结晶的组合加以分离。
2)膦酸酯的去保护
利用已知的磷酸酯和膦酸酯裂解条件，可以从膦酸酯制备其中R1是H的式I化合物。一般使用甲硅烷基卤化物来裂解各种膦酸酯，随后所得膦酸甲硅烷基酯的温和水解得到所需的膦酸。在需要时，可以使用酸清除剂(例如1，1，1，3，3，3-六甲基二硅胺烷、2，6-二甲基吡啶等)，用于酸不稳定性化合物的合成。这类甲硅烷基卤化物包括氯代三甲基硅烷(Rabinowitz，J.Org.Chem.，1963，28：2975)、溴代三甲基硅烷(McKenna等人，Tetrahedron Lett.，1977，155)和碘代三甲基硅烷(Blackburn等人，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1978，870)。作为替代选择，可以在强酸性条件下裂解膦酸酯(例如HBr或HCl：Moffatt等人，U.S.专利3,524,846，1970)。这些酯也可以经由二氯膦酸酯裂解，其如下制备：将酯用卤化剂处理(例如五氯化磷、亚硫酰氯、BBr3：Pelchowicz等人，J.Chem.Soc.，1961，238)，继之以水解得到膦酸。膦酸芳基和苄基酯可以在氢解条件下(Lejczak等人，Synthesis，1982，412；Elliott等人，J.Med.Chem.，1985，28：1208；Baddiley等人，Nature，1953，171：76)或者金属还原条件下(Shafer等人，J.Am.Chem.Soc.，1977，99：5118)裂解。电化学(Shono等人，J.Org.Chem.，1979，44：4508)和热解(Gupta等人，Synth.Commun.，1980，10：299)条件也已经用于裂解各种膦酸酯。
3)现有噻唑的修饰
尽管在生成噻唑环时已经存在所需的取代基是有利的，不过在某些情况下，所需的取代基不与随后的反应相容，因此利用常规化学进行现有噻唑的修饰(Larock，Comprehensive organic transformations，VCH，纽约，1989；Trost，Comprehensive organic synthesis；Pergamon press，纽约，1991)。例如，利用过渡金属催化的胺化反应，可以从相应的2-溴噻唑类似物合成式I化合物的2-氨基。作为替代选择，利用常规化学，例如Curtius重排和Beckman重排反应，可以从相应的2-羧酸或其衍生物得到2-氨基。如果在生成噻唑时不存在所需的基团，式I噻唑的4-位取代可以以各种方式引入。例如，利用过渡金属化学，例如Stille和Suzuki反应，芳基容易偶联到具有适合C4-离去基团如溴代或三氟甲磺酸酯基团的噻唑上(Farina等人，Organic Reactions，Vol.50；Wiley，纽约，1997；Mitchell，Synthesis，1992，808；Suzuki，Pure App.Chem.，1991，63，419)。一旦生成噻唑，也可以引入式I化合物5-位酮基，这也是可能的。
例如，可以利用常规酰化反应(例如Friedel-Crafts反应)向未取代的噻唑5-位引入酮基；C5-未取代的噻唑的锂化作用继之以与适合羰基衍生物如Weinreb酰胺的反应，或者向醛加成继之以所得醇的氧化也将得到5-酮基噻唑类似物。作为替代选择，也可以利用过渡金属化学向噻唑5-位引入酮基。例如，使噻唑-5-甲锡烷基衍生物与卤化物在一氧化碳气氛下反应，得到5-酮基噻唑类似物，而经常报道有机锡衍生物与酰基卤化物的偶联得到酮衍生物。
4)噻唑的构建
利用已有充分描述的成环反应，可以容易地制备可用于本发明的氢基噻唑(Metzger，Thiazole and its derivatives，第1、2部分；Wiley&Sons，纽约，1979)。硫脲和α-卤代羰基化合物(例如α-卤代酮、α-卤代醛)的环化反应特别可用于氨基噻唑环系的构建。例如，硫脲与5-二乙膦酰基-2-[(2-溴-1，3-二氧代)烷基]呋喃之间的环化反应可用于其中R11是烷基的式I化合物的合成。在这种情况下，可以生成两种氨基噻唑区域异构体；通过适当地选择环化反应和产物分离的条件，可以控制所需区域异构体的获取。
α-卤代羰基化合物是容易经由常规反应得到的(Larock，Comprehensive organic transformations，VCH，纽约，1989)。使用各种卤化试剂(例如NBS、CuBr2、SO2Cl2)可以卤化酮；下一节给出一些实例。
5)各种可用于环化反应的前体的制备
A.通用关键中间体的制备
合成本发明化合物所需的中间体一般利用现有文献方法或者现有方法的改进加以制备。本文描述一些可用于本发明化合物合成的中间体的合成。
各种芳基膦酸酯二烷基酯特别可用于式I化合物的合成。例如，式I化合物可以从多种呋喃基前体制备。5-二烷基膦酰基-2-呋喃羰基化合物(例如5-二乙膦酰基-2-糠醛、5-二乙膦酰基-呋喃-2-基酮)非常适合于式I化合物的合成。这些中间体是利用常规化学从呋喃或呋喃衍生物制备的，例如锂化反应、羰基的保护和羰基的去保护。例如，利用已知方法的呋喃锂化(Gschwend Org.React.1979，26：1)继之以磷酸化剂(例如ClPO3R2)的加入得到2-二烷基膦酰基-呋喃(例如2-二乙膦酰基呋喃)。这种方法也可以应用于2-取代的呋喃，例如2-糠酸，得到5-二烷基膦酰基-2-取代的呋喃，例如5-二乙膦酰基-2-糠酸。作为替代选择，利用其他方法制备芳基膦酸酯，例如过渡金属催化的芳基卤化物或三氟甲磺酸酯的反应(Balthazar等人，J.Org.Chem.，1980，45：5425；Petrakis等人，J.Am.Chem.Soc.，1987，109：2831；Lu等人，Synthesis，1987，726)。
可以利用第二锂化步骤在呋喃-2-基膦酸二烷基酯上结合第二基团，例如醛基、三烷基甲锡烷基、酮基或卤代基团，不过其他已知生成这些官能度(例如醛)的方法也可以涵盖在内。例如，Vilsmeier-Haack反应或Reimar-Teimann反应可以用于醛合成，而Friedel-Crafts反应可以用于制备酮基-呋喃衍生物。在第二锂化步骤中，将锂化呋喃环用直接生成所需官能团的试剂(例如对于醛使用DMF、HCO2R等)处理，或者用生成这样一种基团的试剂处理，所述基团随后利用已知化学转化为所需官能团(例如醇、酯、腈、烯烃可以转化为醛)。例如，2-二烷基膦酰基呋喃(例如2-二乙膦酰基呋喃)在正常条件下(例如LDA的THF溶液)的锂化作用继之以用亲电试剂(例如三丁基氯化锡或碘)捕集所生成的阴离子，生成5-官能化-2-二烷基膦酰基呋喃(例如5-三丁基甲锡烷基-2-二乙膦酰基呋喃或5-碘-2-二乙膦酰基呋喃)。这些反应的顺序可以颠倒，即可以首先引入醛片段，继之以磷酸化反应。反应的顺序将依赖于反应条件和保护基团。在磷酸化之前，利用大量熟知的方法保护一些这些官能团也可能是有利的(例如醛被保护为缩醛、缩醛胺；酮被保护为缩酮)。然后在磷酸化之后暴露被保护的官能团(Protectivegroups in Organic Synthesis，Greene，T.W.，1991，Wiley，纽约)。例如，2-糠醛被保护为1，3-丙二醇缩醛，继之以锂化步骤(例如使用LDA)和用氯代磷酸二烷基酯(例如氯代磷酸二乙基酯)捕集阴离子，随后在正常去保护条件下去保护缩醛官能度，生成5-二烷基膦酰基-2-糠醛(例如5-二乙膦酰基-2-糠醛)。另一实例是5-酮基-2-二烷基膦酰基呋喃的制备，这涵盖下列步骤：呋喃在Friedel-Crafts反应条件下的酰化作用得到2-酮基呋喃，随后酮被保护为缩酮(例如1，3-丙二醇环状缩酮)，继之以上述锂化步骤，得到5-二烷基膦酰基-2-呋喃酮，其中酮被保护为1，3-丙二醇环状缩酮，最后去保护缩酮，例如在酸性条件下，得到2-酮基-5-二烷基膦酰基呋喃(例如2-乙酰基-5-二乙膦酰基呋喃)。作为替代选择，经由钯催化的2-三烷基甲锡烷基呋喃(例如2-三丁基甲锡烷基呋喃)与酰氯(例如乙酰氯、异丁酰氯)之间的反应可以合成2-酮基呋喃。在2-三烷基甲锡烷基呋喃中存在膦酸酯片段是有利的(例如2-三丁基甲锡烷基-5-二乙膦酰基呋喃)。2-酮基-5-二烷基膦酰基呋喃也可以如下从5-二烷基膦酰基-2-糠酸(例如5-二乙膦酰基-2-糠酸)制备：转化该酸为相应的酰氯或Weinreb酰胺，继之以加入Grignard试剂。
有些上述中间体也可以用于合成其他有用的中间体。例如，2-酮基-5-二烷基膦酰基呋喃可以进一步转化为1，3-二羰基衍生物，例如5-(1，3-二氧代-烷基)呋喃-2-基膦酸二烷基酯，后者进一步转化为5-(2-卤代-1，3-二氧代-烷基)呋喃-2-基膦酸二烷基酯，后者可用于与硫代酰胺(例如硫脲)反应得到噻唑类似物。
可以想象，上述合成方法在适合时可以适用于在固相上或在溶液中的平行合成，以提供为本发明所涵盖的FBP酶抑制剂的迅速SAR(结构活性关系)研究，只要这些反应的方法开发是成功的即可。
B.1，3-二醇的制备
可以利用各种方法制备1，3-丙二醇，例如1-取代的、2-取代的、1，2-或1，3-成环的1，3-丙二醇。
1.1-取代的1，3-丙二醇
可用于合成本发明化合物的1，3-丙二醇可以利用各种合成方法制备。如流程10所述，芳基Grignard向1-羟基-丙烷-3-醛的加成得到1-芳基-取代的1，3-丙二醇(路径a)。这种方法适合于各种芳基卤化物向1-芳基取代的-1，3-丙二醇的转化(J.Org.Chem.1988，53，911)。芳基卤化物向1-取代的1，3-丙二醇的转化也可以如下实现：利用Heck反应(例如与1，3-diox-4-烯偶联)，继之以还原，随后水解反应(Tetrahedron Lett.1992，33，6845)。利用烯基Grignard加成反应继之以硼氢化-氧化反应，各种芳族醛也可以转化为1-取代的-1，3-丙二醇(路径b)。
流程10
Figure A20058002830100711
M＝金属
羧酸衍生物(例如乙酸叔丁酯)的烯醇化物(例如锂、硼、锡的烯醇化物)与醛之间的醛醇缩合反应(例如Evans醛醇缩合反应)尤其可用于对映体富集的1，3-丙二醇的不对称合成。例如，乙酸叔丁酯的金属烯醇化物与芳族醛反应，继之以酯的还原(路径e)，得到1，3-丙二醇(J.Org.Chem.1990，554744)。作为替代选择，利用已知方法的肉桂醇环氧化(例如Sharpless环氧化和其他不对称环氧化反应)继之以还原反应(例如使用Red-Al)，得到各种1，3-丙二醇(路径c)。经由3-羟基-酮的不对称还原反应(例如对映体选择性硼烷还原)可以得到对映体富集的1，3-丙二醇(Tetrahedron Lett.1997，38 761)。作为替代选择，利用各种方法(例如酶或化学方法)拆分外消旋的1，3-丙二醇，也可以得到对映体富集的1，3-丙二醇。利用N-氧化物生成反应可以氧化具有1-杂芳基取代基(例如吡啶基、喹啉基或异喹啉基)的丙烷-3-醇，继之以在乙酸酐条件下的重排反应，得到1-取代的1，3-丙二醇(路径d)(Tetrahedron 1981，37，1871)。
2.2-取代的1，3-丙二醇
利用常规化学，可以从各种其他1，3-丙二醇(例如2-(羟甲基)-1，3-丙二醇)制备多种可用于合成式I化合物的2-取代的1，3-丙二醇(ComprehensiveOrganic Transformations，VCH，纽约，1989)。例如，如流程11所述，在已知条件下还原三烷氧基羰基甲烷，经由完全还原得到三醇(路径a)，或者经由酯基团之一的选择性水解继之以其余两个酯基团的还原得到双(羟甲基)乙酸。也已知硝基三醇经由还原性消去得到三醇(路径b)(Synthesis 1987，8，742)。此外，利用已知的化学(Protective Groups In Organic Synthesis；Wiley，纽约，1990)，使用酰氯或氯甲酸烷基酯(例如乙酰氯或氯甲酸甲酯)可以将2-(羟甲基)-1，3-丙二醇转化为单酰化衍生物(例如乙酰基、甲氧羰基)(路径d)。也可以利用其他官能团处理制备1，3-丙二醇，例如2-(羟甲基)-1，3-丙二醇中羟甲基之一氧化为醛继之以与芳基Grignard的加成反应(路径c)。醛也可以经由还原性胺化反应转化为烷基胺(路径e)。
流程11
Figure A20058002830100721
3.成环的1，3-丙二醇
其中V和Z或V和W经由四个碳连接构成环的式I化合物可以从1，3-环己二醇制备。例如，可以修饰顺式，顺式-1，3，5-环己三醇，得到各种其他1，3，5-环己三醇，它们可用于制备式I化合物，其中R11和R11一起是
Figure A20058002830100722
其中V和W一起经由3个原子连接构成被羟基取代的、含有6个碳原子的环状基团。这些修饰作用可以在环状膦酸1，3-丙二醇酯的生成之前或之后进行。各种1，3-环己二醇也可以利用Diels-Alder反应制备(例如使用吡喃酮作为二烯：Tetrahedron Lett.1991，32，5295)。2-羟甲基环己醇和2-羟甲基环戊醇可用于制备式I化合物，其中R11和R11一起是
Figure A20058002830100731
其中V和Z一起经由2或3个原子连接构成含有5或6个碳原子的环状基团。1，3-环己二醇衍生物也经由其他环加成反应方法制备。例如，利用已知的化学(J.Am.Chem. Soc.107：6023(1985))，来自氧化腈与烯烃的环加成反应的环加合物可以转化为2-酮基乙醇衍生物，后者可以进一步转化为1，3-丙二醇(包括1，3-环己二醇、2-羟甲基环己醇和2-羟甲基环戊醇)。作为替代选择，1，3-环己二醇的前体可以从奎尼酸制备(Tetrahedron Lett.32：547(1991))。
实施例
借助实施例可以进一步了解用在本发明中的化合物和它们的制备，实施例阐述一些制备这些化合物的过程。不过，这些实施例不应被解释为具体限制发明，现在已知的或以后开发的化合物变化被视为落入所要求保护的本发明的范围。
实施例1
5-[2-氨基-5-(酮基)噻唑-4-基]呋喃-2-膦酸的制备
给出{5-[2-氨基-5-(2，2-二甲基丙酰基)噻唑-4-基]-呋喃-2-基}膦酸(1.1)的合成，以示范这种类型化合物的通用合成法。
Figure A20058002830100741
步骤A
在-78℃，将2-糠酸(1mmol)的THF溶液加入到LDA(二异丙氨基锂，2mmol)的THF溶液中，将所得溶液在-78℃搅拌。1h后，将反应混合物用氯代磷酸二乙酯(1.2mmol)处理，在-78℃搅拌1h，在25℃搅拌12h。用饱和氯化铵淬灭反应混合物。进行萃取和色谱处理，得到5-二乙膦酰基-2-糠酸，为黄色固体。
步骤B
在25℃，将5-二乙膦酰基-2-糠酸(1mmol)与O-甲基-N-甲基羟基酰胺HCl盐(1.3mmol)的DMF溶液用三乙胺(2.2mmol)和苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(PyBOP，1.2mmol)处理。12h后，对反应进行萃取和色谱处理，得到5-二乙膦酰基-2-(N-甲基-N-甲氧基)呋喃甲酰胺，为固体。
步骤C
将频哪酮(1.4mmol)的THF溶液冷却至-78℃，用n-BuLi(1.5mmol)处理。1h后，向反应加入5-二乙膦酰基-2-(N-甲基-N-甲氧基)呋喃甲酰胺(1mmol)的THF溶液，在-78℃搅拌1h，在25℃搅拌12h。用饱和氯化铵淬灭反应，进行萃取和色谱处理，得到5-二乙膦酰基-2-[1-(4，4-二甲基-1，3-二氧代)戊基]呋喃，为油。
步骤D
在25℃，将5-二乙膦酰基-2-[1-(4，4-二甲基-1，3-二氧代)戊基]呋喃(1mmol)的四氯化碳与乙醇溶液用溴化铜(II)(1.6mmol)处理。在70℃加热3h后，将反应冷却至25℃，进行萃取和色谱处理，得到5-二乙膦酰基-2-[1-(2-溴-4，4-二甲基-1，3-二氧代)戊基]呋喃，为油。
步骤E
在25℃，将5-二乙膦酰基-2-[1-(2-溴-4，4-二甲基-1，3-二氧代)-戊基]呋喃(1mmol)的乙酸乙酯与乙醇溶液用硫脲(1.8mmol)处理。在70℃加热3h后，将反应冷却至25℃，进行萃取和色谱处理，得到{5-[2-氨基-5-(2，2-二甲基-丙酰基)-噻唑-4-基]-呋喃-2-基}-膦酸二乙基酯，为固体。
步骤F
在25℃，将{5-[2-氨基-5-(2，2-二甲基-丙酰基)噻唑-4-基]呋喃-2-基}膦酸二乙基酯(1mmol)的二氯甲烷溶液用TMSBr(10mmol)处理。12h后，将反应蒸发至干，残余物悬浮在丙酮-水中，得到黄色固体。过滤收集固体，在真空下干燥，得到{5-[2-氨基-5-(2，2-二甲基-丙酰基)噻唑-4-基]-呋喃-2-基}膦酸(1.1)，为固体。Mp＞220℃。分析计算值C12H15N2O5PS：C：43.64；H：4.58；N：8.48；实测值：C：43.47；H：4.64；N：8.55。
按照上述工艺，或者在有些情况下利用常规化学略微调整这些工艺，制备下列化合物：
(1.2){5-[2-氨基-5-(2，2-二甲基-丁酰基)噻唑-4-基]呋喃-2-基}膦酸。Mp＞220℃。分析计算值C13H17N2O5PS：C：45.35；H：4.98；N：8.14；实测值：C：45.13；H：5.33；N：8.00。
(1.3)[5-(2-氨基-5-(2-乙基-2-甲基-丁酰基)噻唑-4-基)呋喃-2-基]膦酸。Mp 202-205℃。分析计算值C14H19N2O5PS+0.2 H2O：C：46.46；H：5.40；N：7.74；实测值：C：46.41；H：5.31；N：7.77。
Figure A20058002830100761
(1.4)[5-(2-氨基-5-乙酰基噻唑-4-基)呋喃-2-基]膦酸。Mp＞207-212℃。分析计算值C9H9N2O5PS+0.2 H2O：C：37.04；H：3.25；N：9.60；实测值：C：37.14；H：3.54；N：9.32。
Figure A20058002830100762
(1.5)[5-(2-氨基-5-苯甲酰基噻唑-4-基)呋喃-2-基]膦酸。Mp＞210℃。分析计算值C14H11N2O5PS：C：48.00；H：3.17；N：8.00；实测值：C：47.63；H：2.88；N：7.84。
Figure A20058002830100763
(1.6)[5-(2-氨基-5-环己基羰基-噻唑-4-基)呋喃-2-基]-膦酸。分析计算值C14H17N2O5PS+1.3 H2O：C：44.28；H：5.20；N：7.38；实测值：C：44.14；H：5.02；N：7.21。
Figure A20058002830100764
(1.7)[5-(2-氨基-5-(2-噻吩基羰基)噻唑-4-基)呋喃-2-基]-膦酸。分析计算值C12H9N2O5PS2：C：40.45；H：2.55；N：7.86；实测值：C：40.23；H：2.28；N：7.84。
Figure A20058002830100771
(1.8)[5-(2-氨基-5-(3-氟苯甲酰基)噻唑-4-基)呋喃-2-基]-膦酸。分析计算值C14H10N2O5PFS+0.5MeOH：C：45.32；H：3.15；N：7.29；实测值：C：45.61；H：3.52；N：7.09。
(1.9)[5-(2-氨基-5-(4-氯苯甲酰基)噻唑-4-基)呋喃-2-基]-膦酸。分析计算值C14H10N2O5PSCl：C：43.71；H：2.62；N：7.28；实测值：C：43.47；H：2.76；N：7.18。
(1.10)[5-(2-氨基-5-(4-甲基苯甲酰基)噻唑-4-基)呋喃-2-基]-膦酸。分析计算值C15H13N2O5PS+0.3 H2O：C：48.73；H：3.71；N：7.58；实测值：C：48.75；H：3.64；N：7.55。
Figure A20058002830100774
(1.11)[5-(2-氨基-5-(3-甲基苯甲酰基)噻唑-4-基)呋喃-2-基]-膦酸。分析计算值C15H13N2O5PS+0.35 H2O：C：48.61；H：3.73；N：7.56；实测值：C：48.63；H：3.53；N：7.61。
Figure A20058002830100781
(1.12)[5-(2-氨基-5-(3-氯苯甲酰基)噻唑-4-基)呋喃-2-基]-膦酸。分析计算值C14H10N2O5PSCl+0.2 H2O+0.1EtOAc：C：43.55；H：2.84；N：7.05；实测值：C：43.34；H：3.00；N：6.89。
Figure A20058002830100782
(1.13)[5-(2-氨基-5-(2-甲基苯甲酰基)噻唑-4-基)呋喃-2-基]-膦酸。分析计算值C15H13N2O5PS+0.05 HBr：C：48.91；H：3.57；N：7.60；实测值：C：48.88；H：3.22；N：7.20。
(1.14)[5-(2-氨基-5-(2-甲氧基苯甲酰基)噻唑-4-基)呋喃-2-基]-膦酸。分析计算值C15H13N2O6PS+1.5 H2O：C：44.23；H：3.96；N：6.88；实测值：C：44.26；H：3.84；N：6.87。
Figure A20058002830100791
(1.15)[5-(2-氨基-5-(2-氯苯甲酰基)噻唑-4-基)呋喃-2-基]-膦酸。分析计算值C14H10N2O5PSCl：C：43.71；H：2.62；N：7.28；实测值：C：43.33；H：3.00；N：6.92。
(1.16)[5-(2-氨基-5-(4-甲氧基苯甲酰基)噻唑-4-基)呋喃-2-基]-膦酸。分析计算值C15H13N2O6PS+0.25 H2O：C：46.82；H：3.54；N：7.28；实测值：C：46.95；H：3.80；N：6.99。
Figure A20058002830100793
(1.17)[5-(2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)噻唑-4-基)呋喃-2-基]-膦酸。分析计算值C16H15N2O7PS：C：47.67；H：4.44；N：6.56；实测值：C：46.83；H：3.68；N：6.83。
Figure A20058002830100794
(1.18)[5-(2-氨基-5-(3-甲氧基苯甲酰基)噻唑-4-基)呋喃-2-基]-膦酸。分析计算值C15H13N2O6PS：C：47.37；H：3.45；N：7.37；实测值：C：48.46；H：3.83：N：7.68。
Figure A20058002830100801
(1.19)[5-(2-氨基-5-(3，4-亚甲二氧基苯甲酰基)噻唑-4-基)-呋喃-2-基]膦酸。分析计算值C15H11N2O7PS：C：45.69；H：2.81；N：7.10；实测值：C：45.32；H：3.20；N：6.94。
Figure A20058002830100802
(1.20)[5-(2-氨基-5-(3-吡啶基羰基)噻唑-4-基)呋喃-2-基]-膦酸。分析计算值C13H10N3O5PS+1.5 H2O：C：41.27；H：3.46；N：11.11；实测值：C：41.37；H：3.36；N：11.06。
(1.21)[5-(2-氨基-5-(3-氯-4-(1-吡咯烷基)苯甲酰基)-噻唑-4-基)呋喃-2-基]-膦酸。分析计算值C18H17N3O5PSCl+0.8 H2O：C：46.17；H：4.00；N：8.97；实测值：C：46.16；H：4.16；N：8.86。
Figure A20058002830100811
(1.22)[5-(2-氨基-5-(4-氟苯甲酰基)噻唑-4-基)呋喃-2-基]-膦酸。分析计算值C14H10N2O5PSF+1.0 H2O+0.2HBr：C：41.78；H：3.06；N：6.96；实测值：C：41.92；H：3.48；N：6.83。
Figure A20058002830100812
(1.23)[5-(2-氨基-5-(2-乙基丁酰基)噻唑-4-基)呋喃-2-基]-膦酸。分析计算值C13H17N2O5PS：C：45.35；H：4.98；N：8.14；实测值：C：44.96；H：5.08；N：7.83。
(1.24)[5-(2-氨基-5-(4-三氟甲基苯甲酰基)噻唑-4-基)-呋喃-2-基]膦酸。分析计算值C15H10N2O5PSF3：C：43.07；H：2.41；N：6.70；实测值：C：42.82；H：2.80；N：6.54。
Figure A20058002830100814
(1.25)[5-(2-氨基-5-(3-氯-4-(1-吗啉基)苯甲酰基)-噻唑-4-基)呋喃-2-基]膦酸。1H NMR(CD3OD)，δ7.72，7.7，7.2，6.92，3.8，3.12ppm。
(1.26)[5-(2-氨基-5-(3-三氟甲基苯甲酰基)噻唑-4-基)-呋喃-2-基]膦酸。分析计算值C15H10N2O5PSF3：C：43.07；H：2.41；N：6.70；实测值：C：43.46；H：2.80；N：6.45。
Figure A20058002830100822
(1.27)[5-(2-氨基-5-(2-三氟甲基苯甲酰基)噻唑-4-基)-呋喃-2-基]膦酸。分析计算值C15H10N2O5PSF3+0.5 H2O：C：42.16；H：2.59；N：6.56；实测值：C：42.42；H：3.23；N：6.31。
Figure A20058002830100823
(1.28)[5-(2-氨基-5-(4-苯基苯甲酰基)噻唑-4-基)呋喃-2-基]-膦酸。分析计算值C20H15N2O5PS：C：56.34；H：3.55；N：6.57；实测值：C：56.11；H：3.75：N：6.38。
Figure A20058002830100831
(1.29)[5-(2-氨基-5-(2-萘基羰基)噻唑-4-基)呋喃-2-基]-膦酸。分析计算值C18H13N2O5PS+0.7 H2O：C：52.35；H：3.51；N：6.78；实测值：C：52.15；H：3.55；N：6.45。
Figure A20058002830100832
(1.30)[5-(2-氨基-5-环戊基羰基噻唑-4-基)呋喃-2-基]-膦酸。分析计算值C13H15N2O5PS+1.2 H2O：C：42.90；H：4.82；N：7.70；实测值：C：43.04；H：5.19；N：7.51。
(1.31)[5-(2-氨基-5-(4-哌啶基苯甲酰基)噻唑-4-基)呋喃-2-基]-膦酸。分析计算值C19H20N3O5PS+0.2 HBr：C：50.76；H：4.53；N：9.35；实测值：C：50.63；H：4.65；N：9.21。
(1.32)[5-(2-氨基-5-(4-(N，N-二甲氨基)苯甲酰基)噻唑-4-基)-呋喃-2-基]膦酸。分析计算值C16H16N3O5PS：C：48.86；H：4.10；N：10.68；实测值：C：46.14；H：5.46；N：9.02。
Figure A20058002830100841
(1.33)[5-(2-氨基-5-(2-甲基丁酰基)噻唑-4-基)呋喃-2-基]-膦酸。分析计算值C12H15N2O5PS：C：43.64；H：4.58；N：8.48；实测值：C：43.47；H：4.85；N：8.29。
Figure A20058002830100842
(1.34)[5-(2-氨基-5-环丁基羰基噻唑-4-基)呋喃-2-基]-膦酸。分析计算值C12H13N2O5PS+0.2 H2O：C：43.43；H：4.07；N：8.44；实测值：C：43.49；H：4.20；N：8.28。
Figure A20058002830100843
实施例2
磷酰胺前体药物的制备
步骤A.将{5-[2-氨基-5-(2，2-二甲基-丙酰基)噻唑-4-基]呋喃-2-基}膦酸(1.1)(1mmol)、DMF(1.2mmol)与草酰氯(4mmol)的1，2-二氯乙烷溶液在50℃加热2h。将反应溶液蒸发至干，残余物重新溶于1，2-二氯乙烷。冷却至0℃后，加入2-甲基丙氨酸乙酯(3.5mmol)和N，N-二乙基异丙胺(3.5mmol)。在25℃搅拌12h后，对反应进行萃取和色谱处理，得到2-(二甲氨基亚甲氨基)-5-(2，2-二甲基丙酰基)-4-{2-[5-(N，N’-2-乙氧羰基丙-2-基)-膦酰氨基]呋喃基}噻唑。
步骤B.将2-(二甲氨基亚甲氨基)-5-(2，2-二甲基丙酰基)-4-{[5-(N，N’-2-乙氧羰基丙-2-基)-膦酰氨基]呋喃-2-基}噻唑(1mmol)的乙酸与异丙醇溶液加热至85℃。12h后，对反应进行萃取和色谱处理，得到2-氨基-5-(2，2-二甲基丙酰基)-4-{[5-(N，N’-(2-乙氧羰基丙-2-基)膦酰氨基]呋喃-2-基}噻唑(2.1)，为黄色固体。Mp 149-152℃。分析计算值C24H37N4O7PS：C：51.79；H：6.70；N：10.07；实测值：C：51.39；H：6.51；N：10.26。
Figure A20058002830100851
按照上述工艺，或者在有些情况下利用常规化学略微调整这些工艺，制备下列化合物：
(2.2)2-氨基-5-(2，2-二甲基丙酰基)-4-{[5-(N，N’-((S)-1-乙氧羰基)乙基)膦酰氨基]呋喃-2-基}噻唑。泡沫。分析计算值C22H33N4O7PS+0.4 H2O：C：49.32；H：6.36；N：10.46；实测值：C：49.17；H：6.56；N：10.61。
Figure A20058002830100852
(2.3)2-氨基-5-(2，2-二甲基丙酰基)-4-{[5-(N，N’-(2-异丙氧羰基-丙-2-基)膦酰氨基]呋喃-2-基}噻唑。泡沫。分析计算值C26H41N4O7PS：C：53.41；H：7.07；N：9.58；实测值：C：53.20；H：6.81；N：9.36。
Figure A20058002830100861
(2.4)2-氨基-5-(2，2-二甲基丙酰基)-4-{[5-(N，N’-乙氧羰基甲基)-膦酰氨基]呋喃-2-基}噻唑。Mp 86-88℃。分析计算值C20H29N4O7PS：C：48.00；H：5.84；N：11.19；实测值：C：47.88；H：5.93；N：11.16。
Figure A20058002830100862
(2.5)2-氨基-5-(2-乙基-2-甲基丁酰基)-4-{[5-(N，N’-(2-乙氧羰基-丙-2-基)膦酰氨基]呋喃-2-基}噻唑。Mp 157-160℃。分析计算值C26H41N4O7PS+0.25 H2O：C：53.00；H：7.10；N：9.51；实测值：C：53.18；H：6.70；N：9.11。
Figure A20058002830100863
(2.6)2-氨基-5-(2-乙基-2-甲基丁酰基)-4-{[5-(N，N’-(2-异丙氧羰基-丙-2-基)膦酰氨基]呋喃-2-基}噻唑。Mp 160-164℃。分析计算值C28H45N4O7PS+0.18 H2O：C：54.60；H：7.42；N：9.10；实测值：C：54.99；H：7.23；N：8.67。
Figure A20058002830100864
(2.7)2-氨基-5-(2-乙基-2-甲基丁酰基)-4-{[5-(N，N’-((S)-1-乙氧羰基)乙基)膦酰氨基]呋喃-2-基}噻唑。泡沫。分析计算值C24H37N4O7PS：C：51.79；H：6.70；N：10.07；实测值：C：51.84；H：6.78；N：9.76。
Figure A20058002830100871
(2.8)2-氨基-5-(2，2-二甲基丁酰基)-4-{[5-(N，N’-(2-异丙氧羰基-丙-2-基)膦酰氨基]呋喃-2-基}噻唑。泡沫。分析计算值C27H43N4O7PS：C：54.17；H：7.24；N：9.36；实测值：C：53.92；H：7.38；N：9.11。
Figure A20058002830100872
(2.9)2-氨基-5-(2，2-二甲基丁酰基)-4-{[5-(N，N’-(2-乙氧羰基-丙-2-基)膦酰氨基]呋喃-2-基}噻唑。泡沫。分析计算值C25H39N4O7PS：C：52.62；H：6.89；N：9.82；实测值：C：52.54；H：6.50；N：10.12。
Figure A20058002830100873
(2.10)2-氨基-5-(2，2-二甲基丁酰基)-4-{[5-(N，N’-((S)-1-乙氧羰基)乙基)膦酰氨基]呋喃-2-基}噻唑。泡沫。分析计算值C23H35N4O7PS：C：50.91；H：6.50；N：10.33；实测值：C：50.56；H：6.88；N：10.47。
Figure A20058002830100881
(2.11)2-氨基-5-(2-乙基-2-甲基丁酰基)-4-{[5-(N，N’-((S)-1-异丙氧羰基)-乙基)膦酰氨基]呋喃-2-基}噻唑。泡沫。分析计算值C26H41N4O7PS+0.6 H2O：C：52.44；H：7.14；N：9.41；实测值：C：52.31；H：6.21；N：9.21。
(2.12)2-氨基-5-(2，2-二甲基丁酰基)-4-{[5-(N，N’-叔丁氧羰基-甲基)膦酰氨基]呋喃-2-基}噻唑。泡沫。分析计算值C25H39N4O7PS+0.4 EtOAc：C：52.70；H：6.99；N：9.38；实测值：C：52.32；H：6.86；N：9.61。
Figure A20058002830100883
(2.13)2-氨基-5-(2，2-二甲基丙酰基)-4-{[5-(N，N’-((S)-1-异丙氧羰基)乙基)-膦酰氨基]呋喃-2-基}噻唑。泡沫。分析计算值C24H37N4O7PS+0.1H2O：C：51.62；H：6.71；N：10.03；实测值：C：51.30；H：6.97；N：10.29。
Figure A20058002830100884
(2.14)2-氨基-5-(2-甲基苯甲酰基)-4-{[5-(N，N’-((S)-1-乙氧羰基)乙基)-膦酰氨基]呋喃-2-基}噻唑。泡沫。分析计算值C25H31N4O7PS：C：53.37；H：5.55；N：9.96；实测值：C：53.33；H：5.58；N：9.85。
Figure A20058002830100891
(2.15)2-氨基-5-(2-甲基苯甲酰基)-4-{[5-(N，N’-(2-乙氧羰基-丙-2-基)膦酰氨基]呋喃-2-基}噻唑。泡沫。分析计算值C27H35N4O7PS：C：54.91；H：5.97；N：9.49；实测值：C：54.64；H：5.85；N：9.48。
(2.16)2-氨基-5-(4-甲基苯甲酰基)-4-{[5-(N，N’-((S)-1-乙氧羰基)乙基)-膦酰氨基]呋喃-2-基}噻唑。泡沫。分析计算值C25H31N4O7PS：C：53.37；H：5.55；N：9.96；实测值：C：53.02；H：5.52；N：9.89。
Figure A20058002830100893
(2.17)2-氨基-5-(4-甲基苯甲酰基)-4-{[5-(N，N’-(2-乙氧羰基-丙-2-基)膦酰氨基]呋喃-2-基}噻唑。泡沫。分析计算值C27H35N4O7PS：C：54.91；H：5.97；N：9.49；实测值：C：54.51；H：5.93；N：9.35。
Figure A20058002830100901
(2.18)2-氨基-5-(3-氟苯甲酰基)-4-{[5-(N，N’-((S)-1-异丙氧羰基)乙基)-膦酰氨基]呋喃-2-基}噻唑。泡沫。分析计算值C26H32N4O7PSF+0.2CH2Cl2：C：51.45；H：5.34；N：9.16；实测值：C：51.30；H：5.25；N：8.97。
Figure A20058002830100902
(2.19)2-氨基-5-(3-氟苯甲酰基)-4-{[5-(N，N’-((S)-1-乙氧羰基)乙基)-膦酰氨基]呋喃-2-基}噻唑。泡沫。分析计算值C26H32N4O7PSF+0.4 CH2Cl2：C：48.80；H：4.83；N：9.33；实测值：C：48.81；H：4.51；N：8.92。
(2.20)2-氨基-5-(4-甲基苯甲酰基)-4-{[5-(N，N’-(2-异丙氧羰基-丙-2-基)膦酰氨基]呋喃-2-基}噻唑。泡沫。分析计算值C29H39N4O7PS：C：56.30；H：6.35；N：9.06；实测值：C：55.96；H：6.08；N：9.11。
(2.21)2-氨基-5-(2-甲基苯甲酰基)-4-{[5-(N，N’-(2-异丙氧羰基-丙-2-基)膦酰氨基]呋喃-2-基}噻唑。泡沫。分析计算值C29H39N4O7PS：C：56.30；H：6.35；N：9.06；实测值：C：55.90；H：6.21；N：9.08。
Figure A20058002830100912
(2.22)2-氨基-5-(2-甲基苯甲酰基)-4-{[5-(N，N’-((S)-1-异丙氧羰基)乙基)-膦酰氨基]呋喃-2-基}噻唑。泡沫。分析计算值C27H35N4O7PSF：C：54.91；H：5.97；N：9.49；实测值：C：54.85；H：6.10；N：9.55。
Figure A20058002830100913
(2.23)2-氨基-5-(2-乙基丁酰基)-4-{[5-(N，N’-(2-乙氧羰基-丙-2-基)膦酰氨基]呋喃-2-基}噻唑。泡沫。分析计算值C25H39N4O7PS：C：52.62；H：6.89；N：9.82；实测值：C：42.28；H：5.74；N：7.82。
Figure A20058002830100921
(2.24)2-氨基-5-(2-乙基丁酰基)-4-{[5-(N，N’-((S)-1-乙氧羰基)乙基)-膦酰氨基]呋喃-2-基}噻唑。泡沫。1H NMR(CDCl3)δ8.15，7.01，4.18，4.00，2.60，1.75，1.52，1.42，1.22，0.82ppm。
Figure A20058002830100922
(2.25)2-氨基-5-(2-乙基丁酰基)-4-{[5-(N，N’-(2-异丙氧羰基-丙-2-基)膦酰氨基]呋喃-2-基}噻唑。泡沫。分析计算值C27H43N4O7PS：C：54.17；H：7.24；N：9.36；实测值：C：53.99；H：7.35；N：9.45。
Figure A20058002830100923
(2.26)2-氨基-5-(2-乙基丁酰基)-4-{[5-(N，N’-((S)-1-异丙氧羰基)乙基)-膦酰氨基]呋喃-2-基}噻唑。泡沫。分析计算值C25H39N4O7PS：C：52.62；H：6.89；N：9.82；实测值：C：52.29；H：7.12；N：9.79。
Figure A20058002830100931
(2.27)2-氨基-5-(3-氟苯甲酰基)-4-{[5-(N，N’-(2-乙氧羰基-丙-2-基)膦酰氨基]呋喃-2-基}噻唑。泡沫。分析计算值C26H32N4O7PSF+0.1 CH2Cl2：C：51.98；H：5.38；N：9.29；实测值：C：51.60；H：5.03；N：9.31。
(2.28)2-氨基-5-(3-氟苯甲酰基)-4-{[5-(N，N’-(2-异丙氧羰基-丙-2-基)膦酰氨基]呋喃-2-基}噻唑。泡沫。分析计算值C26H32N4O7PSF：C：54.01；H：5.83；N：9.00；实测值：C：53.92；H：5.62；N：8.76。
(2.29)2-氨基-5-环丁基羰基-4-{[5-(N，N’-(2-乙氧羰基-丙-2-基)膦酰氨基]呋喃-2-基}噻唑。泡沫。分析计算值C24H35N4O7PS：C：51.98；H：6.36；N：10.10；实测值：C：51.63；H：5.98；N：9.93。
Figure A20058002830100934
(2.30)2-氨基-5-环丁基羰基-4-{[5-(N，N’-((S)-1-乙氧羰基)乙基)-膦酰氨基]呋喃-2-基}噻唑。泡沫。分析计算值C22H31N4O7PS+0.2 EtOAc：C：50.29；H：6.01；N：10.38；实测值：C：50.39；H：5.74；N：10.00。
Figure A20058002830100941
(2.31)2-氨基-5-环丁基羰基-4-{[5-(N，N’-((S)-1-异丙氧羰基)乙基)-膦酰氨基]呋喃-2-基}噻唑。泡沫。分析计算值C24H35N4O7PS：C：51.98；H：6.36；N：10.10；实测值：C：51.59；H：6.03；N：9.78。
Figure A20058002830100942
(2.32)2-氨基-5-环丁基羰基-4-{[5-(N，N’-(2-异丙氧羰基-丙-2-基)膦酰氨基]呋喃-2-基}噻唑。泡沫。分析计算值C26H39N4O7PS：C：53.60；H：6.75；N：9.62；实测值：C：53.47；H：6.38；N：9.56。
Figure A20058002830100943
实施例5
混合膦酸酯与磷酰胺前体药物的制备
步骤A.将{5-[2-氨基-5-(2，2-二甲基-丙酰基)噻唑-4-基]呋喃-2-基}膦酸(1.1)(1mmol)与亚硫酰氯(4mmol)的1，2-二氯乙烷溶液在50℃加热2h。将反应溶液蒸发至干，残余物重新溶于1，2-二氯乙烷。冷却至0℃后，加入乙醇酸乙酯(0.9mmol)和N，N-二乙基异丙胺(3.5mmol)。1h后，加入2-甲基丙氨酸乙酯(2mmol)。在25℃搅拌12h后，对反应进行萃取和色谱处理，得到2-氨基-5-(2，2-二甲基丙酰基)-4-{2-[5-(N-(2-乙氧羰基丙-2-基)-O-(乙氧羰基甲基)单膦酰氨基]呋喃基}噻唑(5.2)。泡沫。分析计算值C22H32N3O8PS+0.1 MeCN：C：49.97；H：6.10；N：8.14；实测值：C：50.34；H：5.98；N：8.30。
Figure A20058002830100951
按照上述工艺，或者在有些情况下利用常规化学略微调整这些工艺，制备下列化合物：
2-氨基-5-(2-乙基丁酰基)-4-{2-[5-(N-((S)-1-乙氧羰基)乙基)-O-(3，4-亚乙二氧基苯基)单膦酰氨基]呋喃基}噻唑(5.1)。泡沫。分析计算值C25H30N3O8PS+0.1 MeOH：C：53.19；H：5.41；N：7.41；实测值：C：52.89；H：5.22；N：7.82。
2-氨基-5-(2，2-二甲基丙酰基)-4-{2-[5-(N-(2-异丙氧基-羰基丙-2-基)-O-(3，4-亚乙二氧基苯基)单膦酰氨基]呋喃基}噻唑(5.3)。泡沫。分析计算值C25H30N3O8PS：C：53.28；H：5.37；N：7.46；实测值：C：53.12；H：5.59；N：7.57。
2-氨基-5-环丁基羰基-4-{2-[5-(N-(2-乙氧羰基-丙-2-基)-O-(乙氧羰基甲基)单膦酰氨基]呋喃基}噻唑(5.4)。泡沫。分析计算值C22H30N3O8PS：C：50.09；H：5.73；N：7.97；实测值：C：49.77；H：5.85；N：7.86。
Figure A20058002830100962
2-氨基-5-(2，2-二甲基丙酰基)-4-{2-[5-(N-(2-乙氧羰基-丙-2-基)-O-(苄氧羰基甲基)单膦酰氨基]呋喃基}-噻唑(5.5)。泡沫。分析计算值C27H34N3O8PS+0.2 H2O：C：54.48；H：5.83；N：7.06；实测值：C：54.18；H：6.15；N：7.02。
2-氨基-5-(2，2-二甲基丙酰基)-4-{2-[5-(N-((S)-1-异丙氧基-羰基)乙基)-O-(乙氧羰基甲基)单膦酰氨基]呋喃基}-噻唑(5.6)。泡沫。分析计算值C22H32N3O8PS+0.3 H2O：C：49.40；H：6.14；N：7.85；实测值：C：49.04；H：6.43；N：7.57。
Figure A20058002830100971
2-氨基-5-(2，2-二甲基丙酰基)-4-{2-[5-(N-(2-异丙氧基-羰基丙-2-基)-O-(乙氧羰基甲基)单膦酰氨基]呋喃基}-噻唑(5.7)。泡沫。分析计算值C23H34N3O8PS+0.1 CH2Cl2：C：50.26；H：6.24；N：7.61；实测值：C：49.96；H：5.93；N：7.55。
Figure A20058002830100972
2-氨基-5-(2，2-二甲基丙酰基)-4-{2-[5-(N-((S)-1-乙氧基-羰基)乙基)-O-(乙氧羰基甲基)单膦酰氨基]呋喃基}-噻唑(5.8)。泡沫。分析计算值C21H30N3O8PS：C：48.93；H：5.87；N：8.15；实测值：C：48.62；H：5.63；N：8.11。
2-氨基-5-(2，2-二甲基丙酰基)-4-{2-[5-(N-(1-乙氧羰基-丙-2-基)-O-(((S)-1-乙氧羰基)乙基)单膦酰氨基]呋喃基}-噻唑(5.9)。泡沫。分析计算值C23H34N3O8PS：C：50.82；H：6.30；N：7.73；实测值：C：50.54；H：5.93；N：7.68。
Figure A20058002830100981
2-氨基-5-(2，2-二甲基丙酰基)-4-{2-[5-(N-(1-乙氧羰基-内-2-基)-O-(((S)-1-异丙氧羰基)乙基)单膦酰氨基]呋喃基}-噻唑(5.10)。泡沫。分析计算值C24H36N3O8PS：C：51.70；H：6.51；N：7.54；实测值：C：51.32；H：6.17；N：7.59。
Figure A20058002830100982
2-氨基-5-(2，2-二甲基丙酰基)-4-{2-[5-(N-(乙氧羰基-甲基)-O-(乙氧羰基甲基)单膦酰氨基]呋喃基}噻唑(5.11)。泡沫。分析计算值C20H28N3O8PS+0.2 CH2Cl2：C：46.79；H：5.52；N：8.10；实测值：C：46.90；H：5.67；N：7.83。
Figure A20058002830100983
2-氨基-5-(2-乙基丁酰基)-4-{2-[5-(N-(2-乙氧羰基-丙-2-基)-O-(乙氧羰基甲基)单膦酰氨基]呋喃基}噻唑(5.12)。泡沫。分析计算值C23H34N3O8PS：C：50.82；H：6.30；N：7.73；实测值：C：52.18；H：6.23；N：7.67。
Figure A20058002830100991
实施例6
SATE膦酸酯前体药物的制备
步骤A.将{5-[2-氨基-5-(2，2-二甲基-丙酰基)噻唑-4-基]呋喃-2-基}膦酸(1.1)(1mmol)与亚硫酰氯(4mmol)的1，2-二氯乙烷溶液在50℃加热2h。将反应溶液蒸发至干，残余物重新溶于1，2-二氯乙烷。冷却至0℃后，加入S-乙酰基-2-硫乙醇(按照文献工艺制备，3mmol)和N，N-二乙基异丙胺(3.5mmol)。在25℃搅拌12h后，对反应进行萃取和色谱处理，得到2-氨基-5-(2-乙基丁酰基)-4-{[5-(O，O’-双(S-乙酰基-2-硫乙基)-膦酰基]呋喃-2-基}-噻唑(6.1)，为泡沫。分析计算值C21H29N2O7PS3：C：45.97；H：5.33；N：5.11；实测值：C：46.08；H：5.52；N：5.20。
Figure A20058002830100992
按照上述工艺，或者在有些情况下利用常规化学略微调整这些工艺，制备下列化合物：
2-氨基-5-(2-乙基丁酰基)-4-{[5-(O，O’-双(S-苯甲酰基-2-硫乙基)-膦酰基]呋喃-2-基}噻唑(6.2)。泡沫。分析计算值C31H33N2O7PS3+0.1 MeOH：C：55.36；H：4.96；N：4.35；实测值：C：55.76；H：5.36；N：4.51。
Figure A20058002830101001
2-氨基-5-环丁基羰基-4-{[5-(O，O’-双(S-乙酰基-2-硫乙基)-膦酰基]呋喃-2-基}噻唑(6.3)。泡沫。分析计算值C20H25N2O7PS3：C：45.10；H：4.73；N：5.26；实测值：C：44.93；H：5.08；N：5.55。
Figure A20058002830101002
2-氨基-5-(2，2-二甲基-丙酰基)-4-{[5-(O，O’-双(S-丙酰基-2-硫乙基)膦酰基]呋喃-2-基}噻唑(6.4)。泡沫。分析计算值C22H31N2O7PS3：C：46.96；H：5.55；N：4.98；实测值：C：46.86；H：5.16；N：5.23。
Figure A20058002830101003
2-氨基-5-(2，2-二甲基-丙酰基)-4-{[5-(O，O’-双(S-苯甲酰基-2-硫乙基)膦酰基]呋喃-2-基}噻唑(6.5)。泡沫。分析计算值C30H31N2O7PS3：C：54.70；H：4.74；N：4.25；实测值：C：52.99；H：4.89；N：4.16。
Figure A20058002830101011
2-氨基-5-(2，2-二甲基-丙酰基)-4-{[5-(O，O’-双(S-乙氧基-羰基-2-硫乙基)膦酰基]呋喃-2-基}噻唑(6.6)。泡沫。分析计算值C22H31N2O9PS3：C：44.44；H：5.25；N：4.71；实测值：C：44.08；H：5.59；N：4.67。
Figure A20058002830101012
2-氨基-5-(2，2-二甲基-丙酰基)-4-{[5-(O，O’-双(S-异丙氧基-羰基-2-硫乙基)膦酰基]呋喃-2-基}噻唑(6.7)。泡沫。分析计算值C24H35N2O9PS3+0.4H2O：C：45.76；H：5.73；N：4.45；实测值：C：45.43；H：5.88；N：4.52。
Figure A20058002830101013
2-氨基-5-(2，2-二甲基-丙酰基)-4-{[5-(O，O’-双((2-乙酰硫基)-环己基)膦酰基]呋喃-2-基}噻唑(6.8)。泡沫。分析计算值C28H39N2O7PS3：C：52.32；H：6.12；N：4.36；实测值：C：51.96；H：5.85；N：4.48。
Figure A20058002830101021
实施例7
膦酸1，3-丙二醇环状酯前体药物的制备
步骤A.将{5-[2-氨基-5-(2，2-二甲基-丙酰基)噻唑-4-基]呋喃-2-基}膦酸(1.1)(1mmol)与亚硫酰氯(4mmol)的1，2-二氯乙烷溶液在50℃加热2h。将反应溶液蒸发至干，残余物重新溶于1，2-二氯乙烷。冷却至0℃后，加入1-(3-氯苯基)-1，3-丙二醇(1.5mmol)和N，N-二乙基异丙胺(3.5mmol)。在25℃搅拌2h后，对反应进行萃取和色谱处理，得到(顺式)-2-氨基-5-(2，2-二甲基丙酰基)-4-{[5-(4-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧磷杂环己烷(phosphorinan)-2-基)]呋喃-2-基}噻唑(7.1)，为黄色泡沫。分析计算值C21H22N2O5PSCl+0.2 H2O：C：52.06；H：4.66；N：5.78；实测值：C：51.67；H：5.00；N：5.66。
按照上述工艺，或者在有些情况下利用常规化学略微调整这些工艺，制备下列化合物：
(反式)-2-氨基-5-(2，2-二甲基丙酰基)-4-{[5-(4-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧磷杂环己烷-2-基)]呋喃-2-基}噻唑(7.2)。泡沫。分析计算值C21H22N2O5PSCl+0.2 H2O：C：52.06；H：4.66；N：5.78；实测值：C：51.76；H：5.00；N：5.41。
Figure A20058002830101031
(反式)-2-氨基-5-(2，2-二甲基丙酰基)-4-{[5-(4-(4-吡啶基)-2-氧代-1，3，2-磷杂环己烷-2-基)]呋喃-2-基}噻唑(7.3)。泡沫。分析计算值C20H22N3O5PS+0.45 H2O+0.15 EtOAc：C：52.78；H：5.18；N：8.96；实测值：C：52.80；H：5.16；N：9.03。
Figure A20058002830101032
(顺式)-2-氨基-5-(2，2-二甲基丙酰基)-4-{[5-(4-(4-吡啶基)-2-氧代-1，3，2-磷杂环己烷-2-基)]呋喃-2-基}噻唑(7.4)。泡沫。分析计算值C20H22N3O5PS+0.8 H2O+0.1 EtOAc：C：52.06；H：5.23；N：8.93；实测值：C：51.80；H：5.13；N：9.06。
Figure A20058002830101033
实施例8
膦酸酰氧基烷基与烷氧基碳酰氧基烷基酯前体药物的制备
步骤A.在25℃，将{5-[2-氨基-5-(2，2-二甲基-丙酰基)噻唑-4-基]呋喃-2-基}膦酸(1.1)(1mmol)与Hunig碱(N，N-二异丙基乙胺)(4mmol)在乙腈中的混合物用POM-I(新戊酸碘代甲酯，按照文献工艺制备)处理24h。对反应进行萃取和色谱处理，得到2-氨基-5-(2，2-二甲基丙酰基)-4-{[5-(O，O’-双(新戊酰氧基甲基)膦酰基)]呋喃-2-基}噻唑(8.4)，为灰白色固体。分析计算值C24H35N2O9PS：C：51.61；H：6.32；N：5.01；实测值：C：51.65；H：6.15；N：5.22。
Figure A20058002830101041
按照上述工艺，或者在有些情况下利用常规化学略微调整这些工艺，制备下列化合物：
2-氨基-5-环丁基羰基-4-{[5-(O，O’-双(新戊酰氧基甲基)-膦酰基)]呋喃-2-基}噻唑(8.1)。黄色固体。分析计算值C24H33N2O9PS：C：51.79；H：5.98；N：5.03；实测值：C：51.83；H：6.14；N：5.03。
2-氨基-5-(2-乙基丁酰基)-4-{[5-(O，O’-双(新戊酰氧基甲基)-膦酰基)]-呋喃-2-基}噻唑(8.2)。泡沫。分析计算值C25H37N2O9PS：C：52.44；H：6.51；N：4.89；实测值：C：52.37；H：6.55；N：4.99。
Figure A20058002830101051
2-氨基-5-(2，2-二甲基丙酰基)-4-{[5-(O，O’-双(乙氧基碳酰氧基甲基)膦酰基)]呋喃-2-基}噻唑(8.3)。黄色的油。分析计算值C20H27N2O11PS 0.2CH2Cl2：C：44.00；H：5.01；N：5.08；实测值：C：44.09；H：5.07；N：5.24。
Figure A20058002830101052
实施例9
单磷酰胺的制备
步骤A.将{5-[2-氨基-5-(2，2-二甲基-丙酰基)噻唑-4-基]呋喃-2-基}膦酸(1.1)(1mmol)、DMF(1.1mmol)与草酰氯(3.2mmol)的二氯甲烷溶液在50℃加热2h。将反应溶液蒸发至干，残余物重新溶于二氯甲烷，冷却至0℃。在另一烧瓶中，将2-甲基丙氨酸乙酯盐酸盐(1mmol)的二氯甲烷悬液用N，N-二乙基异丙胺(6mmol)处理。15分钟后，将这种溶液加入到在0℃冷却的最初的二氯代酸酯(dichloridate)溶液中，在25℃搅拌2h。加入乙醇(10mmol)，将反应溶液在25℃搅拌12h。对反应进行萃取和色谱处理，得到2-(二甲氨基-亚甲氨基)-5-(2，2-二甲基-丙酰基)-4-{2-[5-(N-(2-乙氧羰基丙-2-基)-O-乙基)单膦酰氨基]呋喃基}噻唑。
步骤B.将2-(二甲氨基-亚甲氨基)-5-(2，2-二甲基-丙酰基)-4-{2-[5-(N-(2-乙氧羰基丙-2-基)-O-乙基)单膦酰氨基]呋喃基}噻唑(1mmol)的乙醇溶液用乙酸(20mmol)处理，加热至回流达12h。将反应蒸发至干，对残余物进行萃取和色谱处理，得到2-氨基-5-(2，2-二甲基丙酰基)-4-{2-[5-(N-(2-乙氧羰基丙-2-基)-O-乙基)单膦酰氨基]呋喃基}噻唑。
步骤C.将2-氨基-5-(2，2-二甲基-丙酰基)-4-{2-[5-(N-(2-乙氧羰基丙-2-基)-O-乙基)单膦酰氨基]呋喃基}噻唑(1mmol)的乙醇-水溶液用氢氧化锂(20mmol)处理，在25℃搅拌12h。调节反应的pH至5.4，用二氯甲烷萃取。然后将水相调节至pH 11，蒸发至干。将固体溶于水，过滤，滤液用丙酮稀释，得到黄色固体。过滤收集固体，干燥，得到2-氨基-5-(2，2-二甲基丙酰基)-4-{2-[5-(N-(2-羧基丙-2-基)单膦酰氨基]呋喃基}噻唑二锂盐(9.1)。淡黄色粉末。分析计算值C16H20N3O6PSLi2+3 H2O：C：39.93；H：5.44；N：8.73；Li： 2.88；实测值：C：39.91；H：5.08；N：8.52；Li：3.03。
Figure A20058002830101061
实施例10
单磷酰胺的制备
步骤A.将{5-[2-氨基-5-(2，2-二甲基-丙酰基)噻唑-4-基]呋喃-2-基}膦酸(1.1)(1mmol)、DMF(1.1mmol)与草酰氯(3.2mmol)的二氯甲烷溶液在50℃加热2h。将反应溶液蒸发至干，残余物重新溶于二氯甲烷，冷却至0℃。在另一烧瓶中，将2-甲基丙氨酸乙酯盐酸盐(1mmol)的二氯甲烷悬液用N，N-二乙基异丙胺(6mmol)处理。15分钟后，将这种溶液加入到在0℃冷却的最初的二氯代酸酯溶液中，在25℃搅拌2h。加入苄醇(2mmol)，将反应溶液在25℃搅拌12h。对反应进行萃取和色谱处理，得到2-(二甲氨基-亚甲氨基)-5-(2，2-二甲基-丙酰基)-4-{2-[5-(N-(2-乙氧羰基-丙-2-基)-O-苄基)单膦酰氨基]呋喃基}噻唑。
步骤B.将2-(二甲氨基-亚甲氨基)-5-(2，2-二甲基-丙酰基)-4-{2-[5-(N-(2-乙氧羰基-丙-2-基)-O-苄基)单膦酰氨基]呋喃基}噻唑(1mmol)的乙醇溶液用乙酸(20mmol)处理，加热至回流达12h。将反应蒸发至干，对残余物进行萃取和色谱处理，得到2-氨基-5-(2，2-二甲基丙酰基)-4-{2-[5-(N-(2-乙氧羰基丙-2-基)-O-苄基)单膦酰氨基]呋喃基}噻唑。
步骤C.将2-氨基-5-(2，2-二甲基-丙酰基)-4-{2-[5-(N-(2-乙氧羰基丙-2-基)-O-苄基)单膦酰氨基]呋喃基}噻唑(0.057mmol)与三乙胺(0.17mmol)的乙醇溶液用披钯碳(10％)(6mg)处理，在25℃和1大气压氢下搅拌12h。将反应混合物通过硅藻土过滤，蒸发滤液，得到2-氨基-5-(2，2-二甲基丙酰基)-4-{2-[5-(N-(2-乙氧羰基丙-2-基)单膦酰氨基]呋喃基}噻唑三乙胺盐(10.1)，为黄色泡沫。淡黄色粉末。分析计算值C18H26N3O6PS+1.3 H2O+1 TEA：C：50.74；H：7.74；N：9.86；实测值：C：50.81；H：7.85；N：9.64。
以相似的方式，使用2-甲基丙氨酸苄酯盐酸盐进行步骤A制备2-氨基-5-(2，2-二甲基-丙酰基)-4-{2-[5-(N-(2-苄氧羰基丙-2-基)-O-苄基)单膦酰氨基]呋喃基}-噻唑，继之以步骤B和C，得到2-氨基-5-(2，2-二甲基丙酰基)-4-{2-[5-(N-(2-羧基丙-2-基)单膦酰氨基]呋喃基}噻唑三乙胺盐(10.2)，为黄色泡沫。
Figure A20058002830101072
实施例11
双酰胺化物盐形式的制备
步骤A.在25℃，将2-氨基-5-(2，2-二甲基丙酰基)-4-{[5-(N，N’-(2-乙氧羰基丙-2-基)膦酰氨基]呋喃-2-基}噻唑(2.1)(1mmol)的乙醇溶液用甲磺酸(1.1mmol)处理1h。将反应溶液蒸发至干，残余物用丙酮处理，得到沉淀，过滤收集，干燥，得到2-氨基-5-(2，2-二甲基丙酰基)-4-{[5-(N，N’-(2-乙氧羰基)丙-2-基)-膦酰氨基]呋喃-2-基}噻唑甲磺酸盐(11.1)，为白色固体。分析计算值C24H37N4O7PS+C1H4O3S+0.1C3H6O：C：46.14；H：6.37；N：8.51；S：9.74；实测值：C：46.84；H：6.41；N：8.54；S：9.99。
Figure A20058002830101081
式I
以任意顺序生成价键a-g，可以衍生式I化合物。例如在流程1和3中，关键成键步骤的顺序是d、g、c/e、h，其中价键a、b和f存在于商业上可获得的原料中。在流程4中，最后生成价键f，而在流程5中，最后生成价键g。流程6牵涉价键g的早期生成，而在流程7中，利用Mannich反应，先生成价键e，继之以价键d。
流程1
Figure A20058002830101091
式I化合物可以借助流程1所示合成流程制备。将5-溴-2-糠酸S1.1用草酰氯或其他适合的试剂转化为酰氯S1.2。使酰氯S1.2与甲基R11酮阴离子缩合，其中R11是烷基、芳基或杂环基团，生成二酮S1.3。使用适合的过渡金属催化剂配合物如四(三苯膦)钯(0)，将溴代呋喃二酮S1.3用亚磷酸二烷基酯或亚磷酸二芳基酯膦羧化为二酮S1.4。将二酮S1.4用适合的试剂如溴或磺酰氯卤化，得到粗的卤代二酮S1.5，为浓稠的油。使卤代二酮S1.5与硫脲缩合，得到噻唑S1.6。将S1.6的膦酸二烷基酯或膦酸二芳基酯官能团用适合的试剂如三甲基甲硅烷基卤、氢氧化钠或矿物酸的醇溶液去保护，得到膦酸S1.7。
在一种合成途径中，将膦酸S1.7用适合的试剂如草酰氯与二烷基甲酰胺或者亚硫酰氯转化为脒-保护的二氯代膦酸酯(phosphonodichloridate)。将二氯代膦酸酯用适合的伯胺或仲胺和适合的酸清除性碱如三乙胺或二异丙基乙胺(DIPEA)处理，得到粗的双酰胺化物S1.8(Prot-N(Prot)-是R-N(R′)-C(H)＝N-，其中R和R’独立地是C1-4烷基)。将脒保护基团用适合的试剂如乙酸的乙醇溶液除去，生成产物I。
前段所述合成途径阐述1从S1.7生成S1.8，其中同一试剂——草酰氯/二甲基甲酰胺——既活化膦酸酯片段，又保护式S1.7化合物的环外氨基为脒，即S1.7膦酸片段的活化和S1.7环外氨基片段的保护是同时发生的。当所需式I化合物的-YR1片段是酰氧基烷基类型时，这种途径并不有利。不过，在流程1所述的另一种合成途径中，首先将S1.7环外氮用适合的氨基保护基团保护生成膦酸S1.9。然后活化膦酸S1.9，如前段关于二氯代膦酸酯所述处理。用适合的试剂除去保护基团，生成产物I。这种途径有利于制备其中-YR1片段是酰氧基烷基类型的式I化合物，但是也适合于如上所定义的全部-YR1范围。
另一方面，膦酸S1.7可以直接转化为式I化合物。在这方面，如上所述活化膦酸S1.7，然后如上所述用适合的伯胺或仲胺和适合的酸清除性碱处理。
更一般地，式I化合物可以借助下列方法制备。将式C1.1化合物：
其中Xb是卤代基，
转化为式C1.2化合物：
Figure A20058002830101102
其中Xc是卤代基。
有用的Xb值包括F、Cl、Br和I。更有用的Xb值包括I和Br，特别是Br。
有用的Xc值包括F、Cl、Br和I。更有用的Xc值包括Cl和Br，特别是Cl。
可用于进行这种转化的试剂是本领域已知的(例如参见R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations，第2版，John Wiley&Sons：纽约(1999))，包括草酰氯、亚硫酰氯、POCl3、PCl3、PCl5、草酰溴、亚硫酰溴、PBr3、PBr5、BBr3-Al2O3、SeF4/吡啶、I2/H2SiI2等。反应可以在适合的溶剂如DMF、四氯化碳、氯仿等中、在适合的温度如0℃至约80℃进行。
将其中R11如上所定义的式R11-C(O)-CH3化合物去质子化，生成阴离子，使该阴离子与式C1.2化合物反应，生成式C1.3化合物：
Figure A20058002830101111
可用于去质子化作用的碱是本领域已知的，包括正丁基锂、叔丁基锂、叔丁醇钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、二异丙氨基锂(LDA)等。去质子化可以在适合的溶剂如四氢呋喃(THF)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)等中、在适合的温度如约0℃至约-78℃进行。
将式C1.3化合物用其中Ra是C1-4烷基的式H-P(O)(ORa)2化合物膦羧化，生成式C1.4化合物：
Figure A20058002830101112
有用的Ra值包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。更有用的Ra值包括甲基、乙基、异丙基和叔丁基。
膦羧化作用例如用过渡金属催化剂、在碱的存在下进行。
可用于这种膦羧化作用的过渡金属催化剂包括钯催化剂，如[Ph3P]4Pd、Cl2[Ph3P]2Pd、Pd(OAc)2/P(OiPr)3、Pd2(dba)3/BINAP等。
可用于这种膦羧化作用的碱包括非亲核性胺碱，如二异丙基乙胺、三乙胺、二甲氨基吡啶等，和无机碱，例如碳酸氢钠、碳酸钾。
将式C1.4化合物卤化，生成式C1.5化合物：
Figure A20058002830101121
其中Xa是卤代基。
有用的Xa值包括F、Cl、Br和I。更有用的Xa值包括Cl和Br，特别是Cl。
可用于进行卤化作用的试剂是本领域已知的，包括磺酰氯、亚硫酰氯、亚硫酰溴、LDA/(PhSO2)2NF、碱/CH3CO2F、碱/I2、溴/碱等。
反应可以在适合的溶剂如二氯甲烷、四氯化碳、氯仿、DMF等中、在适合的温度如0℃至约80℃进行。
使式C1.5化合物与硫脲反应，生成式C1.6化合物：
Figure A20058002830101122
反应可以在适合的溶剂如乙酸乙酯、异丙醇、乙醇等中、在适合的温度如约0℃至约90℃进行。
式C1.6化合物去保护生成式C1.7化合物：
Figure A20058002830101123
可用于去保护式C1.6化合物的试剂是本领域已知的，包括TMSCl/KI、TMSBr/KI或TMSI/KI，继之以所得膦酸甲硅烷基酯的温和水解；HCl；HBr；经由卤化剂如PCl5、SOCl2等生成二氯膦酸酯，继之以水解；在酸如HBr和HBr-AcOH存在下的水解；和碱促进的水解，如氢氧化钠或氢氧化钾在乙二醇中、在适当的温度下。去保护反应可以在适合的溶剂如乙腈、二氯甲烷、氯仿等中、在适合的温度如约20℃至约200℃进行。
将式C1.7化合物活化，再在酸清除剂的存在下使活化的式C1.7化合物与其中R1和Y如上所定义的式R1YH化合物反应，生成式C1.8化合物：
Figure A20058002830101131
其中：
Figure A20058002830101132
是被保护的氨基，
其中，如上文所讨论，在活化之前或者与活化同时保护式C1.7化合物的环外氨基。在前者情况下，生成式C1.9化合物：
Figure A20058002830101133
然后如上所述使这种化合物活化和反应。
片段Prot-N(Prot)-是用任意适合于保护胺的基团保护的氨基。有用的保护基团、它们的生成和它们的除去的实例参见Protective groups inOrganic Synthesis，Greene，T.W.，1991，Wiley，纽约，其全文结合在此作为参考。有用的保护基团包括氨基甲酸酯如Boc和Cbz，和二烷基脒，即其中Prot-N(Prot)-是R-N(R′)-C(H)＝N-，其中R和R′独立地是C1-4烷基。
“活化”式C1.7化合物表示将其转化为将与式R1YH化合物反应生成式C1.8化合物的化合物。适合的活化膦酸的方法是本领域已知的，例如包括转化式C1.7化合物为其相应的二氯代膦酸酯，例如使用草酰氯/二烷基甲酰胺、亚硫酰氯、亚硫酰氯/二烷基甲酰胺和磷酰氯。例如，用草酰氯/二烷基甲酰胺活化可以在适合的溶剂如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等中、在适合的温度如约25℃至约70℃进行。
式R1YH化合物生成式C1.8化合物的反应可以在适合的溶剂如二氯甲烷、1.2-二氯乙烷、氯仿、乙腈、DMF、THF等中、在适合的温度如约-20℃至约60℃进行。
适合的酸清除剂是本领域已知的，包括非亲核性碱，如三乙胺、二异丙基乙胺、二甲氨基吡啶、四亚甲基二胺、2，6-二甲基吡啶等。
式C1.8化合物去保护生成式I化合物。去保护可以在适合的去保护条件下、例如用乙酸的异丙醇等溶液、在适合的温度如约25℃至约100℃进行。
作为替代选择，可以从式C1.7化合物直接生成式I化合物，无需保护环外氨基片段。将式C1.7化合物如上所述活化，然后如上所述在酸清除剂的存在下用式R1YH化合物处理，其中R1和Y如上所定义。
流程2
Figure A20058002830101141
制备流程1的二酮S1.4的替代方法如流程2所示。从2-糠酸或5-溴-2-糠酸开始，将膦酸酯官能团通过金属化作用用适合的碱如丁基锂和适合的配合剂如四亚甲基二胺结合在5-位，随后加成到磷酸酯或卤化物上，生成羧酸S2.2。将羧酸S2.2用适合的试剂如草酰氯转化为酰氯S2.3。使酰氯S2.3与甲基R11酮阴离子缩合，其中R11是烷基、芳基或杂环基团，生成二酮S1.4。
更一般地，式C1.4化合物可以借助下列方法制备。使式C2.1化合物：
Figure A20058002830101142
(1)其中Xd是氢，与碱反应，或者(2)其中Xd是卤代基，与金属化剂反应，生成二阴离子，再使该二阴离子与式X′-P(O)(ORa)2化合物反应，其中Ra如上所定义，X′是卤代基或-OR′，其中R′是C1-4烷基或-P(O)(ORa)2，生成式C2.2化合物：
Figure A20058002830101151
有用的Xd值包括H、F、Cl、Br和I。更有用的Xd值包括H、I和Br，特别是Br。
当X′是卤代基时，有用的X′值包括F、Cl、Br和I。更有用的X′值包括Cl和Br，特别是Cl。
当X′是-OR′时，有用的R′值包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。当X′是-OR′时，更有用的R′值包括甲基、乙基、异丙基和叔丁基。
可用于生成二阴离子的碱和金属化剂是本领域已知的，包括正丁基锂、叔丁基锂、二异丙氨基锂(LDA)等。
式C2.1化合物与碱或金属化剂的反应可以在适合的溶剂如二甲基亚砜(DMSO)、THF、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)等中、在适合的温度如约-78℃至约0℃进行。这种反应可选地在配合剂如TMEDA的存在下进行。
将式C2.2化合物转化为式C2.3化合物：
Figure A20058002830101152
其中Xe是卤代基。
有用的Xe值包括F、Cl、Br和I。更有用的Xe值包括Cl和Br，特别是Cl。
可用于进行这种转化的试剂是本领域已知的，包括草酰氯、草酰氯/DMF、亚硫酰氯、PCl3、PCl5、草酰溴、亚硫酰溴、PBr3、PBr5、BBr3-Al2O3、SeF4/吡啶、I2/H2SiI2等。反应可以在适合的溶剂如二氯甲烷、DMF、四氯化碳、氯仿等中、在适合的温度如约20℃至约80℃进行。
将其中R11如上所定义的式R11-C(O)-CH3化合物去质子化，生成阴离子，再使该阴离子与式C2.3化合物反应。
可用于去质子化作用的碱是本领域已知的，包括二异丙氨基锂(LDA)、正丁基锂、叔丁醇钾等。去质子化可以在适合的溶剂如THF、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)等中、在适合的温度如约-78℃至约0℃进行。
流程3
如流程3所示，使用单官能化的硫脲S3.1(例如Rb是烷基)将中间体S1.5(参见流程1)环化为噻唑S3.2，其中能够实现更高的所需区域异构体与非所需区域异构体的比例，和/或分离所得其中环外氮被保护的噻唑。噻唑S3.2然后可以去保护生成式S1.9化合物，再如上流程1所讨论地生成式I化合物。
更一般地，式C1.9化合物可以如下制备。使式C1.5化合物：
Figure A20058002830101162
与式C3.1化合物缩合：
Figure A20058002830101163
其中R11、Xa和Ra如对上式C1.5化合物所定义，
Figure A20058002830101164
是被保护的氨基，
生成式C3.2化合物：
Figure A20058002830101171
反应可以在适合的溶剂如THF、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇等中、在适合的温度如约0℃至约90℃进行。
可用于保护硫脲氨基片段的保护基团是本领域已知的，包括二烷基甲脒，特别是二(C1-4)烷基甲脒等。
式C3.2磷酸酯然后去保护，生成式C1.9化合物：
Figure A20058002830101172
可用于去保护式C3.2磷酸酯的试剂是本领域已知的，包括上文关于式C1.6化合物去保护所讨论的那些。
流程4
Figure A20058002830101173
式I化合物的汇集途径将通过适当活化的噻唑与呋喃组分的噻唑-呋喃键生成来进行，如流程4所示。适当活化为例如代硼酸(Ma是B(OH)2)或金属化品种(M是锂、锌、三烷基锡等)的2-呋喃膦酸酯(Y是O)或双酰胺化物(Y是NH)S4.2可以与4-卤代噻唑S4.1偶联，其中环外氮是被保护或未保护的(-N(Prot)2是-NH2或被保护的氨基)。
更一般地，式C1.8化合物可以如下制备。使式C4.1化合物：
其中R11如上所定义，X4是卤代基、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，且
Figure A20058002830101181
是被保护的氨基，
与式C4.2化合物偶联：
Figure A20058002830101182
其中Y和R1如上所定义，Ma是-B(OH)2、锂、锌、钯、镍或三烷基锡。
当Ma是钯或镍时，钯或镍原子与配体适当地配位化合。适合用在这种偶联中的配体是本领域已知的，包括PPh3、dba(二亚苄基丙酮)、BINAP、P(O-iPr)3(亚磷酸三异丙酯)、P(t-Bu)3等配体。
当X4是卤代基时，有用的X4值包括F、Cl、Br和I。更有用的X4值包括Cl和Br，特别是Cl。
当X4是烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基时，有用的X4值包括甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基和对-甲苯磺酰氧基。
反应可以在适合的溶剂如二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)中、在适合的温度如约-50℃至约-78℃(例如当Ma是锂时)或者约-25℃至约-20℃(例如当Ma是钯时)进行。
如上流程1所讨论地使式C1.8化合物生成式I化合物。作为替代选择，偶联可以在其中噻唑片段的环外氮未保护时进行，即其中-Prot是氢的式C4.1化合物。这种偶联导致式I化合物的生成。
流程5
Figure A20058002830101183
式I化合物的汇集途径将通过呋喃-磷键生成来进行，如流程5所示。适合的2-卤代呋喃-5-(4-噻唑)S5.1可以经由过渡金属-催化的偶联与氨基膦酸酯(phosphonoamidite)(Y是NH)或亚磷酸酯(Y是O)S5.2偶联。
更一般地，式C1.8化合物可以如下制备。使式C5.1化合物：
Figure A20058002830101191
其中R11如上所定义，X5是卤代基，且
Figure A20058002830101192
是被保护的氨基，
如上所述与式C5.2化合物偶联：
Figure A20058002830101193
其中Y和R1如上所定义。
有用的X5值包括F、Cl、Br和I。更有用的X5值包括Cl、Br和I，特别是Cl和Br。
流程6
Figure A20058002830101194
流程6和7一起阐述了其中在合成早期生成价键g的式I化合物途径。在这种成键之后，将呋喃甲醛去保护，用于Mannich反应，如流程7所示。
流程7
Figure A20058002830101201
在流程7中，膦羧化呋喃甲醛S7.1经历与甲基R11酮和适合的氮源如对-甲氧基苯胺的Mannich反应，生成S7.3。卤化生成S7.4后，可以如下得到式I化合物：与适当保护(例如用Cbz保护)的异硫氰酸酯反应生成S7.5b，继之以去保护以完成噻唑环，或者与适合的硫氰酸盐(例如AgSCN)反应生成S7.5a，继之以去保护。
更一般地，式I化合物可以借助下列步骤制备。膦羧化式C6.1化合物：
其中Cprot是适当保护的醛，生成式C6.2化合物：
Figure A20058002830101203
其中Y和R1如上所定义。
膦羧化的方法是本领域已知的，包括用PBr3继之以R1YH和碱处理，或者使用适合的碱如正丁基锂生成阴离子、继之以与活化磷化合物如Cl-PO(YR1)2反应。
这些反应可以在适合的溶剂如二氯甲烷、氯仿、THF等中、在适合的温度如-78℃至60℃进行。
可用于醛的保护基团、它们的生成和它们的除去的实例可以参见Greene，出处同上，包括腙、缩醛和缩醛胺。式C6.2化合物去保护生成式C7.1化合物。
式C7.1化合物、其中R11如上所定义的式R11-C(O)-CH3化合物和氨和/或铵盐在Mannich反应中缩合。保护所得产物的氨基，生成式C7.3化合物：
其中Prot″是保护基团。
进行Mannich反应的条件是本领域已知的。适合于此的溶剂包括含水乙醇和DMSO，适合的酸例如HCl、磺酸和脯氨酸，温度从约0℃至约100℃。可用于这种反应的铵盐包括对-甲氧基苯胺的盐。
将式C7.3化合物转化为式C7.4化合物：
其中X7是卤代基。
有用的X7值包括F、Cl、Br和I，特别是Cl和Br。
可用于进行这种转化的试剂是本领域已知的，包括磺酰氯和Br2。该转化作用可以在适合的溶剂如CH2Cl2、CHCl3、THF等中、在适合的温度如约0℃至约60℃进行。
使式C7.4化合物与式SCN-Prot′化合物反应，其中Prot′是保护基团，生成式C7.5化合物：
Figure A20058002830101213
反应可以在适合的溶剂如包括乙醇、异丙醇、CH3CN、THF、DMF等中、在适合的温度如约25℃至约100℃进行。
式C7.5化合物去保护生成式I化合物。
自始至终，每个N-Prot′和N-Prot″独立地是用任何适合于保护特定官能团氮原子的基团保护的氮原子。有用的保护基团(如Boc和Cbz)、它们的生成和它们的除去(用试剂如TFA、HCl、H2和H2/Pd-C)的实例可以参见Greene，出处同上。更有用的保护基团包括氨基甲酸酯如Boc和Cbz。有用的保护基团还有对-甲氧基苯基。
作为替代选择，使式C7.4化合物与式MeSCN化合物反应，其中Me是单阳离子，生成式C7.5化合物，其中Prot′是氢。反应可以在适合的溶剂如乙醇、异丙醇、CH3CN、THF、DMF等中、在适合的反应温度如约25℃至约100℃进行。式C7.5化合物去保护生成式I化合物。
有用的Me值包括单阳离子，如Ag+、K+和Na+。更有用的Me值包括Ag+。
流程8
流程8描绘最后生成价键a的方法。在这种情况下，X8是适合的离去基团如卤化物或甲氧基(甲基)酰胺，Mc是金属如Li或Mg。
更一般地，式C1.8化合物可以借助下列步骤制备。使式C8.1化合物：
Figure A20058002830101222
其是Y和R1如上所定义，X8是离去基团，且
Figure A20058002830101223
是被保护的氨基，
与式R11-[Mc]化合物反应，其中R11如上所定义，Mc是金属，选自锂、镁和铜。
有用的X8值包括F、Cl、Br和I，特别是Cl和Br；-N(Me)-OMe；和C1-4烷氧基，特别是甲氧基和乙氧基。
有用的Mc值包括锂、镁、锌和铜，特别是锂和镁。若Mc是镁，该镁原子将是二价的，即Mc将是例如MgCl或MgBr的形式。若Mc是铜，反应剂是CuR11-X(配体)或CuR11(CuI)。适合于这种反应的配体是本领域已知的。
反应可以在适合的溶剂如THF、乙醇、二噁烷、DME、甲苯等中、在适合的温度如约0℃至约-78℃进行。
流程9
牵涉最后生成价键b的方法如流程9所示。在这种情况下，借助与电子富集的噻唑的Friedel-Crafts型反应，可以引入基团R11-C(O)-。作为替代选择，可以使噻唑的金属化形式(例如M＝Li)与适合的酰化剂R11-C(O)-X反应。
更一般地，式C1.8化合物可以借助下列步骤制备。将式C9.1化合物：
Figure A20058002830101232
其中Y和R1如上所定义，且
Figure A20058002830101241
是被保护的氨基，
用式R11-C(O)-X9a化合物酰化，其中R11如上所定义，X9a是卤代基、-O-C(O)-R11或烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基。
当X9a是卤代基时，有用的X9a值包括F、Cl、Br和I，特别是Cl和Br。
当X9a是烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基时，有用的X9a值包括甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基和对-甲苯磺酰氧基。
更有用的X9a值包括卤代基。
反应可以在适合的溶剂如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等中、在适合的温度如约0℃至约50℃进行。
作为替代选择，使式C9.2化合物：
Figure A20058002830101242
其中Y和R1如上所定义，Md是金属，选自锂、镁、锌和铜，且
是被保护的氨基，
与式R11-C(O)-X9b化合物偶联，其中R11如上所定义，X9b是卤代基、-O-C(O)-R11或烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基。
当X9b是卤代基时，有用的X9b值包括F、Cl、Br和I，特别是Cl和Br。
当X9b是烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基时，有用的X9b值包括甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基和对-甲苯磺酰氧基。
更有用的X9b值包括卤代基。
反应可以在适合的溶剂如THF、醚、DME、二噁烷和甲苯等中、在适合的温度如约0℃至约-78℃进行。
本发明方法的应用实例包括如下。将被理解的是，这些实施例是示范性的，本发明方法不仅仅限于这些实施例。
出于简明扼要的目的，在下列生物实施例中用合成实施例编号表示化合物。
除了下列实施例以外，可以用于鉴定抑制糖原异生的化合物的测定法包括下列糖尿病动物模型：
i.胰腺β-细胞被特异性化学细胞毒素如阿脲或链脲菌素破坏的动物(例如链脲菌素处理的小鼠、大鼠、狗和猴)。Kodama，H.，Fujita，M.，Yamaguchi，I.，Japanese Journal of Pharmacology 66：331-336(1994)(小鼠)；Youn，J.H.，Kim，J.K.，Buchanan，T.A.，Diabetes 43：564-571(1994)(大鼠)；Le Marchand，Y.，Loten，E.G.，Assimacopoulos-Jannet，F.等人，Diabetes 27：1182-88(1978)(狗)；和Pitkin，R.M.，Reynolds，W.A.，Diabetes19：70-85(1970)(猴)。
ii.突变体小鼠，例如C57BL/Ks db/db、C57BL/Ks ob/ob和C57BL/6Job/ob品系，来自Jackson Laboratory，Bar Harbor，和其他，如YellowObese，T-KK和New Zealand Obese.Coleman，D.L.，Hummel，K.P.，Diabetologia 3：238-248(1967)(C57BL/Ks db/db)；Coleman，D.L.，Diabetologia 14：141-148(1978)(C57BL/6J ob/ob)；Wolff，G.L.，Pitot，H.C.，Genetics 73：109-123(1973)(Yellow Obese)；Dulin，W.E.，Wyse，B.M.，Diabetologia6：317-323(1970)(T-KK)；和Bielschowsky，M.，Bielschowsky，F.Proceedings of the University of Otago Medical School 31：29-31(1953)(New Zealand Obese)。
iii.突变体大鼠，例如用链脲菌素或地塞米松赋予糖尿病的Zuckerfa/fa大鼠、Zucker糖尿病肥胖大鼠和Wistar Kyoto肥胖大鼠。Stolz，K.J.，Martin，R.J.Journal of Nutrition 112：997-1002(1982)(链脲菌素)；Ogawa，A.，Johnson，J.H.，Ohnbeda，M.，McAllister，C.T.，Inman，L.，Alam，T.，Unger，R.H.，The Journal of Clinical Investigation 90：497-504(1992)(地塞米松)；Clark，J.B.，Palmer，C.J.，Shaw，W.N.，Proceedings of the Society forExperimental Biology and Medicine 173：68-75(1983)(Zucker糖尿病肥胖大鼠)；和Idida，H.，Shino，A.，Matsuo，T.等人，Diabetes 30：1045-1050(1981)(Wistar Kyoto肥胖大鼠)。
iv.患有自发性糖尿病的动物，例如中国仓鼠、豚鼠、新西兰白兔和非人类灵长类如恒河猴和松鼠。Gerritsen，G.C.，Connel，M.A.，Blanks，M.C.，Proceedings of the Nutrition Society 40：237 245(1981)(中国仓鼠)；Lang，C.M.，Munger，B.L.，Diabetes 25：434-443(1976)(豚鼠)；Conaway，H.H.，Brown，C.J.，Sanders，L.L.等人，Journal of Heredity 71：179-186(1980)(新西兰白兔)；Hansen，B.C.，Bodkin，M.L.，Diabetologia 29：713-719(1986)(恒河猴)；和Davidson，I.W.，Lang，C.M.，Blackwell，W.L.，Diabetes16：395-401(1967)(松鼠)。
v.患有营养性诱发的糖尿病的动物，例如Sand Rat、Spiny Mouse、蒙古沙鼠(Mongolian Gerbil)和Cohen蔗糖-诱发糖尿病大鼠。
Schmidt-Nielsen，K.，Hainess，H.B.，Hackel，D.B.，Science 143：689-690(1964)(Sand Rat)；Gonet，A.E.，Stauffacher，W.，Pictet，R.等人，Diabetologia 1：162-171(1965)(Spiny Mouse)；Boquist，L.，Diabetologia8：274-282(1972)(蒙古沙鼠)；和Cohen，A.M.，Teitebaum，A.，Saliternik，R.，Metabolism 21：235-240(1972)(Cohen蔗糖-诱发糖尿病大鼠)。
vi.任何其他具有由遗传素因、遗传工程、选择繁殖或者化学或营养诱导所致特征之一或组合的动物：葡萄糖耐量减低、胰岛素抵抗、高血糖症、肥胖、糖原异生加速、肝葡萄糖输出增加。
生物实施例
本发明方法的应用实例包括如下。将被理解的是，这些实施例是示范性的，本发明方法不仅仅限于这些实施例。
出于简明扼要的目的，在下列生物实施例中用合成实施例编号表示化合物。
实施例A
人肝脏FBP酶的抑制
从Stony Brook的纽约州立大学Dr.M.R.El-Maghrabi获得用编码人肝脏FBP酶的质粒转化的大肠杆菌BL21。通常如文献所述(M.Gidh-Jain等人，The Journal of Biological Chemistry 269：27732-27738(1994))，从10升重组大肠杆菌培养物纯化酶。用分光光度法测量偶联产物(果糖6-磷酸)生成和二甲基噻唑二苯基四唑鎓溴化物(MTT)经由NADP+和吩嗪甲基硫酸盐(PMS)还原的反应中的酶活性，使用磷酸葡萄糖异构酶和葡萄糖6-磷酸脱氢酶作为偶联酶。在96-孔微量滴定平板中制备反应混合物(200μl)，其组成为50mM Tris-HCl，pH 7.4、100mM KCl、5mM EGTA、2mM MgCl2、0.2mM NADP、1mg/ml BSA、1mM MTT、0.6mM PMS、1单位/ml磷酸葡萄糖异构酶、2单位/ml果糖6-磷酸脱氢酶和0.150mM底物(果糖1，6-双磷酸)。抑制剂浓度从0.01μM至10μM不等。反应开始于0.002单位纯hlFBP酶的加入，在Molecular Devices平板读数器(37℃)中、在590nm监测7min。
下表提供若干所制备的化合物的IC50值。在这些条件下AMP-该酶的生理调节剂之一-的IC50为1μM。前体药物和它们的代谢中间体(单酰胺化物、N-乙酰化膦酸)在这种测定法中的活性较差。很多化合物显示显著大于AMP的效力(达＞80倍)。
  化合物#  IC50(hlFBP酶)，μM
 1.1  0.031
 N-乙酰基-1.1  2.31
 1.2  0.025
 1.3  0.018
 1.4  0.066
 1.5  0.056
 1.6  0.040
 1.7  0.041
 1.8  0.037
 1.9  0.086
 1.10  0.048
 1.11  0.036
 1.12  0.073
 1.13  0.048
 1.14  0.118
 1.16  0.061
 1.17  0.094
 1.18  0.085
 1.19  0.053
 1.20  10
 1.21  0.054
 1.22  0.033
 1.23  0.009
 1.24  0.099
 1.25  0.095
 1.26  0.119
 1.27  0.111
 1.28  0.057
 1.29  0.06
 1.30  0.014
 1.31  0.073
 1.32  0.105
 1.33  0.011
 1.34  0.016
 2.1  ＞100
 3.1  0.012
 3.6  0.025
 N-乙酰基-3.6  ＞10
 4.6  ＞100
实施例B
大鼠肝脏FBP酶的抑制
在含有1mM EGTA和10％甘油的100mM Tris-HCl缓冲液pH 7.4中匀化新鲜分离的大鼠肝脏，得到大鼠肝脏FBP酶。离心澄清匀化产物，制备45-75％硫酸铵级分。将这种级分重新溶于匀化缓冲液，在用相同缓冲液洗脱的PD-10凝胶过滤柱(Biorad)上脱盐。使用这种经过部分纯化的级分进行酶测定。如实施例A中对人肝脏FBP酶所述测定大鼠FBP酶。一般而言，如下列更高IC50值所反映，大鼠肝脏酶不如人肝脏酶那样敏感于供试化合物的抑制作用。
   化合物#  IC50(rlFBP酶)，μM
 1.1  0.189
 3.1  0.092
 3.6  0.14
实施例C
重组人NAT1和NAT2的N-乙酰化
从BD Gentest(Bedford，MA)获得昆虫细胞-表达的人NAT1与NAT2和对照昆虫溶胞产物。在0.25mL NAT反应合剂中温育化合物(100μM)，反应合剂的组成为25mM磷酸钾pH 7.4(25℃)、1mM EDTA、1mM DTT、0.5mM乙酰CoA、5mM乙酰基-DL-肉碱、20u/mL乙酰转移酶和NAT1、NAT2或对照昆虫溶胞产物(0.1mg/mL)。在Eppendorf Thermomixer中进行反应(37℃，120min)。在0和120min，除去各100μl的反应物，加入到含有150μL 100％甲醇的透明1.7mL试管中。在Eppendorf微量离心机中，将试管在14,000rpm旋转离心10min(室温，5min，14,000rpm)。借助HPLC(Agilent 1100系列)分析上清液，使用Phenosphere C18柱(5微米，150×4.6mm)。将柱子用20mM磷酸钾pH 4.5或pH 6.2(25℃)平衡，用直至80％乙腈的线性梯度洗脱。从下列方程计算化合物的转化百分比：N-酰化产物面积除以(化合物面积+N-酰化产物面积)乘以100。
若干所制备的化合物具有很低或不可检测的N-乙酰化率(参见下表)。N-乙酰化是代谢稳定性的量度。已知肠(药物吸收部位)和肝脏(药物代谢和廓清的潜在部位)表达N-乙酰酯酶活性。游离膦酸(活性片段)的N-乙酰化一般导致效力的丧失。例如，化合物1.1被N-乙酰化为N-乙酰基-1.1导致在FBP酶测定法中的效力右移74.5倍(实施例A)。不经历N-乙酰化的膦酸(例如1.2)具有更长的肝内半衰期(肝脏是机体经由糖原异生产生葡萄糖的主要部位)。前体药物的N-乙酰化导致在肝脏中生成转化为膦酸FBP酶抑制剂的N-乙酰化的、弱活性形式的品种。
      转化％
  化合物#     NAT1     NAT2
    1.1     0     0
    1.2     0
    1.3     0
    2.1     0     0
    2.2     0
    2.3     0
    3.1     22.4
    3.2     22.3
    3.3     4.6
    3.6     51     5.9
    3.4     14.0
    3.5     14.2
    4.1     3.1     11.6
    4.2     24.9
    转化％
    化合物#     NAT1     NAT2
    4.3     28
    4.4     100
    4.5     16.5
    4.6     6.3     62.4
实施例D
在肝脏S9中前体药物转化为活性片段
在EppendorfThermomixer中的1.0mL大鼠、狗、猴或人肝脏S9盒剂中温育100μM化合物(37℃，120min)。在0、5、15、30、60和120min，除去每份反应等分试样(100μL)，用甲醇萃取，如实施例C所述。借助反相HPLC测定4.6和2.1分别向3.6和1.1的转化，如实施例C所述。在适当的甲醇-萃取的肝脏S9级分中制备合成标准，用于生成校正曲线。从时间-浓度曲线的最初线性部分计算转化率。
如下表所示，在所检查的四个品种的肝脏S9级分中，2.1向活性片段(1.1)的转化率比4.6向3.6的转化快1.6至4倍。肝脏中前体药物的转化率越高，导致肝脏暴露于活性片段的程度越高。预期肝脏暴露程度高与在2型糖尿病患者中糖原异生抑制作用和葡萄糖降低作用改善有关。
             向活性片段的转化nmoles/min/mg蛋白质
大鼠S9 狗S9 猴S9 人S9
 4.6  0.014±0.007  0.008±0.001  0.01 6±0.004  0.006±0.000
 2.1  0.023±007  0.032±0.001  0.037±0.008  0.010±0.000
实施例E
前体药物口服给药后活性片段的肝脏水平
经由口服管饲法对Sprague-Dawley大鼠(250-300g；n＝3/组)给予化合物4.6和化合物2.1的聚乙二醇-400制剂，剂量为30mg/kg。给药后3h，将动物麻醉，进行肝脏活组织检查。在10％高氯酸中匀化肝脏样品，中和，借助反相HPLC分析化合物3.6或化合物1.1浓度，如实施例C所述。
化合物2.1在肝脏中生成其活性片段的水平(13.5±2.4nmol/g)显著高于4.6(5.9±1.1nmol/g)。这可能是化合物2.1向肝脏的分布提高(可能由于生物利用度提高)和/或在肝脏中化合物2.1向1.1转化的比率更高(实施例D)的结果。用化合物2.1处理后在肝脏中更高的活性片段水平将在2型糖尿病患者中导致更突出的葡萄糖降低。
实施例F
对大鼠口服给予前体药物后的血浆单酰胺化中间体水平
借助口服管饲法，对安装有尾静脉导管的18h禁食的Sprague-Dawley大鼠(250-300g；n＝3/组)给予化合物4.6和2.1，剂量为30mg/kg(在0.1％羧甲基纤维素中的悬液制剂)。在给药后直至24h的各时间点，从尾静脉采集血样，离心制备血浆(Eppendorf Microfuge，14,000rpm，2min，室温)。分析血浆样品中所生成的活性片段(就4.6和2.1而言分别分析3.6和1.1)以及前体药物转化中单酰胺化中间体的生成。如实施例C对4.6所述进行HPLC分析，如实施例I对2.1所述进行LC-MS/MS分析。利用WinNonLin 1.1版软件(Scientific Consulting，Inc.，Cary，NC)，借助血浆浓度-时间曲线至最后可测量时间点的梯形求和，测定活性片段和单酰胺化中间体的曲线下面积(AUC)。
化合物4.6给药后，3.6和单酰胺化中间体的AUC值分别为9.45±1.76和5.36±1.32mg*kg/L。2.1给药后，1.1和相应单酰胺化中间体的AUC值分别为6.4和1.56±0.66mg*kg/L。4.6和2.1的活性片段与单酰胺化中间体之比因而分别是1.8和4.1。
血浆单酰胺化中间体的AUC减少提示了2.1比4.6更有效地体内转化为活性片段。这可能是2.1在肝脏中的转化率高于4.6的反映(实施例D和E)。尽管没有已知毒性与体内中间体有关，不过减少中间体暴露可以为2型糖尿病患者提供2.1长期安全性的优点。当廓清途径饱和时，药物中间体能够潜在地在体内聚集。这可以引起中间体的蓄积达到高水平。高中间体水平增加了与生理过程发生不可取的相互作用的可能性。
实施例G
对禁食正常大鼠口服给药后降低葡萄糖
借助口服管饲法对18h禁食的Sprague-Dawley大鼠(250-300g，n＝3/4/组)给予化合物，剂量为10mg/kg。在去离子水中制备膦酸(活性片段)溶液，用氢氧化钠调节溶液至中性。将前体药物溶于聚乙二醇(mw 400)。在给药前不久和之后间隔1h，经由尾静脉切口采集血样。借助HemoCue葡萄糖分析仪(HemoCue Inc.，Mission Viejo，CA)分析血液葡萄糖。下表表明相对于服用盐水的对照动物而言所达到的最大葡萄糖降低％。
    化合物#     葡萄糖降低％     时间点，h
    2.1     68     3
    2.2     25     3
    2.3     27     1.5
    2.4     22     3
    2.5     15     1.5
    2.6     12     3
    2.7     10     3
    2.8     14     1.5
    2.9     24     1.5
    2.10     12     5
    2.11     13     5
    2.12     10     1.5
    2.14     20     1.5
    2.15     8     1.5
    2.16     6     1.5
    2.17     10     1.5
    2.18     13     1.5
    2.19     16     1.5
    2.20     6     1.5
    2.21     9     1.5
    2.22     9     1.5
    2.23     12     1.5
    2.24     19     1.5
    2.25     10     3.0
    2.26     16     1.5
    2.27     6     1.5
    2.28     10     1.5
    2.29     12     3.0
    5.1     8     1.5
    5.3     51     3.0
    5.4     16     1.5
    5.5     20     1.5
    5.6     4     3.0
    5.7     25     1.5
    5.8     10     3.0
    5.9     10     1.5
    5.10     4     3.0
    5.12     38     3.0
    6.2     3     5.0
    6.4     14     5.0
    6.5     9     3.0
    6.6     4     3.0
    6.8     1     5.0
    7.1     70     3.0
    7.2     3     1.5
    8.2     10     1.5
    8.3     24     1.5
    8.4     6     5.0
实施例H
基于尿排泄的口服生物利用度估计
将膦酸溶于水，用氢氧化钠调节溶液至中性。将前体药物溶于10％乙醇/90％聚乙二醇(mw 400)。借助口服管饲法对18h禁食的Sprague-Dawley大鼠(220-250g)给予化合物，剂量为10-50mg/kg。随后将大鼠置于代谢笼中，收集尿液达24h。如实施例C所述借助HPLC分析测定排泄到尿中的膦酸(活性片段)量。在分别的研究中，在化合物的静脉内(尾静脉)给药后测定尿回收率(在前体药物的情况下，i.v.给予适当的母体膦酸)。比较口服给药后24h尿中化合物的回收率和静脉内给药后24h尿中回收率，估计口服生物利用度百分比。
所选择的膦酸和膦酸前体药物的口服生物利用度如下表所示。化合物2.1具有最高的口服生物利用度。预期高口服生物利用度导致在2型糖尿病患者中的效力提高和个体间差异减少。
    化合物#     ％口服生物利用度
    2.1     30
    2.2     11
    2.5     4
    4.1     24
    4.6     21
实施例I
基于血浆药物水平的口服生物利用度估计
在8am向Sprague-Dawley大鼠(250-300g；n＝3/组)安装尾静脉和动脉导管，允许动物恢复至少2h。借助管饲法向一组给予化合物2.1的聚乙二醇-400溶液，剂量为30mg/kg。在第二组中，在剂量为10mg/kg的化合物2.1的25％羟丙基β-环糊精溶液给药后，评估静脉内PK。在规则时间间隔从尾动脉导管获得血样，收集到肝素化微量离心试管中。离心制备血浆(1min.，14,000rpm，RT，Eppendorf microfuge)。
将血浆样品(50μL)用50％乙腈水溶液(10μL)稀释，加入100％乙腈(75μL)沉淀出血浆蛋白质。离心20min后(Eppendorf microfuge，14,000rpm，RT)，借助LC-MS/MS分析所得上清液(Applied Biosystems，API 4000，配有Agilent 1100二元泵和LEAP注射器)。将样品(10μL)注射到带有SecurityGuard C18保护柱(5μm，4.0×3.0mm，Phenomenex)的Xterra MSC18柱(3.5μm，2.1×50mm，Waters Corp.)上，用移动相A(10mM乙酸铵的5％乙腈去离子水溶液)至B(50％乙腈去离子水溶液)梯度洗脱，流速为0.3mL/min(0min，10％B；0-1min，0-100％B；1-6min，100％B；6-6.1min，100-10％B；6.1-9min，10％B)。注射器温度设置为4℃。1.1的洗脱时间为大约2.9min。在MS/MS模式检测1.1(331.1/247)，比较峰面积与向空白大鼠血浆刺入已知浓度1.1所得标准曲线加以量化。生成校正曲线，1.1浓度从10至3000ng/mL。1.1的LOQ为10ng/mL。
利用WinNonLin 1.1版(Scientific Consulting，Inc.，Cary，NC)，借助非室方法分析血浆浓度-时间数据。借助血浆浓度-时间曲线直至最后可测量时间点的梯形求和，测定曲线下面积(AUC)。就IV快速浓注分析而言，将天然对数-线性线带入前两个数据点，进行血浆浓度-时间图的反推，以估计零时间截距。
口服和IV给药后1.1的AUC值分别为10.85±0.77和9.27±0.78mg·h/L。基于前体药物口服给药后1.1的血浆浓度-时间曲线的剂量-正态化AUC值与前体药物IV给药后1.1的AUC值的比较，估计2.1的口服生物利用度为39％。
实施例J
Zucker糖尿病肥胖(ZDF)大鼠的血液葡萄糖降低
在7am禁食九周龄ZDF大鼠，在12:30pm筛选高血糖者(BG＞300mg/dl)。将大鼠分为3个葡萄糖-匹配组，在1pm给予化合物4.6或化合物2.1的PEG-400溶液，剂量为10mg/kg，或者等体积载体(n＝8/组)。拒给饲料达6至9h。从尾静脉中间歇地收集血样，1∶2(v∶v)稀释在含有20U/mL肝素的20％甘油-盐水中。按照厂商的指导，借助Hemocue葡萄糖分析仪(Hemocue Inc.，Mission Viejo，CA)测定血液葡萄糖。全部数值结果以平均±平均的标准误差(sem)表示。在比较全部差异时，利用ANOVA和Dunnett’s post-hoc分析或Tukey-Kramer’s post-hoc分析评价治疗组与载体-处置组动物之间的差异。当p≤0.05时，差异被视为显著性。
化合物2.1比4.6显著更持续性降低葡萄糖：30％(p＜0.05)对14％(ns)，分别在6h时与载体-处置大鼠相比(图1)。在采用相似方案的ZDF大鼠后续研究中，发现化合物2.1(剂量范围：10-300mg/kg)在这种模型中具有＞9h的作用持续时间(图2)。
ZDF大鼠是成熟的2型糖尿病模型。疾病的属性和进展非常接近人类。在这种动物模型中化合物2.1的作用持续时间长于4.6提示了化合物2.1可以更有效地治疗人类2型糖尿病。
实施例K
人肝脏S9级分中N-乙酰化的差异
在0.25mL反应合剂中温育化合物4.6、3.6、2.1或1.1(100μM)，合剂的组成为25mM磷酸钾pH 7.4(25℃)、1mM EDTA、1mM DTT、0.5mM乙酰CoA、5mM乙酰基-DL-肉碱、20μ/mL乙酰转移酶和来自各种供体(例如目录号452801，452835，452847，452864；Gentest，Woburn，MA)的人肝脏S9(最终浓度为10mg/mL蛋白质)。如实施例C所述对反应进行温育、加工和分析。
化合物4.6和3.6在来自高N-乙酰酯酶活性供体的人肝脏S9中生成高水平的相应N-乙酰化代谢产物，在来自低N-乙酰酯酶活性供体的人肝脏S9中生成低水平的相应N-乙酰化代谢产物。化合物2.1和1.1在反应条件下是稳定的；在来自高或低N-乙酰酯酶活性供体的S9中没有观察到向N-乙酰化代谢产物的转化。4.6和3.6的N-乙酰化作用的高个体间差异导致在人2型糖尿病中可变的和不可预测的药理应答。在高N-乙酰酯酶活性患者中，用4.6治疗后血糖控制得较差，而在低N-乙酰酯酶活性患者中，血糖控制得充分。在用2.1治疗的患者中存在显著减少了的个体间差异，其原因是2.1及其活性片段(1.1)不易感于N-乙酰化作用。2.1和1.1的代谢稳定性在用2.1治疗的2型糖尿病患者中反应为高应答率、改善的血糖控制和可预测的药动学/药效学。
实施例L
猴子中的口服生物利用度测定
对Cynomolgus猴(3-3.6kg)口服给予载体或2.1的100％PEG-400溶液(3、10、30mg/kg)制剂，或者静脉内给予1.1的25％羟丙基β-环糊精(HP-βCD)溶液制剂(3和10mg/kg)。给药体积就口服给药而言为10mL/kg，就静脉内给药而言为4mL/kg。动物在口服给药之前禁食过夜，就静脉内给药而言处于饱食状态。在给药前和口服给药后1、2、4、6、8、12和24h，和在给药前和静脉内给药后20min、1、2、4、6、8和12h，采集血样。将样品转移至含有EDTA的试管，贮存在冰块上直至离心(3000g，5-10min)。离心后，收集血浆上清液，转移至塑料小瓶，封盖，贮存在-80℃。
在分析当天，在室温下融化血浆样品。将融化了的样品(50μL)用50％乙腈水溶液(10μL)稀释，加入100％乙腈(75mL)沉淀出血浆蛋白质。离心20min后(Eppendorf microfuge，14,000rpm，RT)，收集所得上清液，利用配有Agilent 1100二元泵和LEAP注射器的LC-MS/MS(AppliedBiosystems，API 4000)分析。将10μL样品注射到装有SecurityGuard C18保护柱(5μm，4.0×3.0mm，Phenomenex)的Xterra MS C18柱(3.5μm，2.1×50mm，Waters Corp.)上，用移动相A(10mM乙酸铵的5％乙腈去离子水溶液)至B(50％乙腈去离子水溶液)梯度洗脱，流速为0.3mL/min(0min，10％B；0-1min，0-100％B；1-6min，100％B；6-6.1min，100-10％B；6.1-9min，10％B)。注射器温度设置为4℃。2.1和1.1的洗脱时间分别为大约6.2和2.9min。利用MS/MS模式检测化合物2.1和1.1(2.1为557.6/231.2，1.1为331.3/247.2)，比较峰面积与向空白猴血浆刺入已知浓度分析物所得标准曲线加以量化。生成校正曲线，2.1和1.1浓度从10至3000ng/mL。2.1和1.1的量化限(LOQ)都是10ng/mL。
借助非室方法分析暂时血浆浓度数据。比较每只猴中2.1口服和iv给药后1.1血浆曲线的剂量-正态化AUC值，估计口服生物利用度(OBAV)。2.1的OBAV是优异的；就三种剂量而言从54.3至65.3％。猴子中的高口服生物利用度是人类中的良好药动学性质(例如良好的吸收和低个体间差异)的预兆。
现已充分描述了本发明，将为本领域普通技术人员所理解的是，可以在宽泛和等价的条件、制剂和其他参数范围内实施发明，而不影响发明或其任意实施方式的范围。
考虑本文所公开的发明说明和实施，其他发明实施方式将为本领域技术人员所显而易见。说明书和实施例仅被视为示范性的，真正的发明范围和精神由下列权利要求所表征。
本文引用的所有文献(例如科技出版物、专利和专利申请)都全文结合在此作为参考，如同每份文献具体和单独全文结合在此作为参考。若所引用的文献仅提供该文献的扉页，则完整的文献涵盖在内，包括该文献的其余页。

Claims (171)

1.式(I)化合物：
Figure A2005800283010002C1
式I
其中：
R11选自下组：C1-C20烷基、C1-C20环烷基、单环芳基、二环芳基、单环杂芳基和二环杂芳基，可选地被下列基团取代：卤素、OH、C1-C4烷氧基、氰基、烷基、芳基、NR3 2、NR4 2、吗啉代、吡咯烷基、NMe2和全卤代烷基；
Y独立地选自下组：-O-和-NR6-；
若Y是-O-，则附着于-O-的R1独立地选自下组：-H、可选被取代的芳基、可选被取代的-烷基芳基、-C(R2)2OC(O)NR2 2、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-烷基-S-C(O)OR3和-烷基-S-C(O)R3；
若Y是-NR6-，则附着于-NR6-的R1独立地选自下组：-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR和-亚环烷基-COOR3；
或者若一个Y-R1是-NR15(R16)，则另一个Y-R1是-N(R18)-(CR12R13)n-C(O)-R14；
或者两个Y-R1都是-N(R18)-(CR12R13)n-C(O)-R14；
或者若任一Y独立地选自-O-和-NR6-，则R1和R1一起是
Figure A2005800283010003C1
其中
V、W和W’独立地选自下组：氢、可选被取代的烷基、可选被取代的芳烷基、杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、可选被取代的1-烯基和可选被取代的1-炔基；或者
V和Z一起经由另外3-5个原子连接构成含有5-7个原子、可选1个杂原子的环状基团，其被下列基团取代：羟基、酰氧基、烷氧基碳酰氧基或芳氧基碳酰氧基，取代基附着于距离两个附着于磷的Y基团三个原子的碳原子；或者
V和Z一起经由另外3-5个原子连接构成可选含有1个杂原子的环状基团，其在附着于磷的Y的β和γ位与芳基稠合；或者
V和W一起经由另外3个碳原子连接构成可选被取代的环状基团，含有6个碳原子，并且被一个选自下组的取代基取代：羟基、酰氧基、烷氧基碳酰氧基、烷硫基碳酰氧基和芳氧基碳酰氧基，取代基附着于所述距离附着于磷的Y三个原子的碳原子之一；或者
Z和W一起经由另外3-5个原子连接构成可选含有一个杂原子的环状基团，且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；或者
W和W’一起经由另外2-5个原子连接构成可选含有0-2个杂原子的环状基团，且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
Z选自下组：-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR2 2)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR2 2、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2；
n是整数1至3；
p是整数2或3；
q是整数1或2；
其条件是：
a)V、Z、W、W’不都是-H；且
b)若Z是-R2，则至少V、W和W’之一不是-H、烷基、芳烷基或杂环烷基；
R2选自下组：R3和-H；
R3选自下组：烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基；
每个R4独立地选自下组：-H和烷基，或者R4和R4一起构成环状烷基；
R6选自下组：-H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基碳酰氧基烷基和低级酰基；
每个R12和R13独立地选自下组：H、低级烷基、低级芳基和低级芳烷基，均可选被取代，或者R12和R13一起经由2-6个原子、可选包括1-2个选自O、N和S的杂原子连接构成环状基团；
每个R14独立地选自下组：-OR17、-N(R17)2、-NHR17、-NR2OR19和-SR17；
R15选自下组：-H、低级烷基、低级芳基和低级芳烷基，或者与R16一起经由2-6个原子连接，可选地包括1个选自O、N和S的杂原子；
R16选自下组：-(CR12R13)n-C(O)-R14、-H、低级烷基、低级芳基和低级芳烷基，或者与R15一起经由2-6个原子连接，可选地包括1个选自O、N和S的杂原子；
每个R17独立地选自下组：低级烷基、低级芳基和低级芳烷基，均可选被取代，或者N上R17和R17一起经由2-6个原子连接，可选地包括1个选自O、N和S的杂原子；
R18独立地选自下组：H、低级烷基、芳基和芳烷基，或者与R12一起经由1-4个碳原子连接构成环状基团；
每个R19独立地选自下组：-H、低级烷基、低级芳基、低级杂环烷基、低级芳烷基和COR3；
或者其药学上可接受的前体药物或盐。
2.权利要求1的化合物，其中Y独立地选自下组：-O-和-NR6-；
或者若一个Y-R1是-NR15(R16)，则另一个Y-R1是-N(R18)-(CR12R13)n-C(O)-R14；
或者两个Y-R1都是-N(R18)-(CR12R13)n-C(O)-R14；
或者若Y是-O-，则附着于-O-的R1独立地选自下组：-H、-C(R2)2-OC(O)R3和-C(R2)2-O-C(O)OR3，
或者若Y是-NR6-，则附着于-NR6-的R1独立地选自下组：-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR和-亚环烷基-COOR3；
或者若两个Y都是-O-，则R1和R1一起是
Figure A2005800283010005C1
其中
V选自下组：可选被取代的单环芳基和可选被取代的单环杂芳基。
3.权利要求2的化合物，其中两个Y都是-O-，R1和R1一起是
Figure A2005800283010005C2
V选自下组：苯基；被1-3个独立地选自下组的取代基取代的苯基：-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2叔丁基和-CN；单环杂芳基；和具有1-2个独立地选自下组的取代基的取代的单环杂芳基：-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2叔丁基和-CN，其中所述单环杂芳基和取代的单环杂芳基具有1-2个独立地选自N、O和S的杂原子，其条件是
a)若有两个杂原子，并且一个是O，则另一个不能是O或S，
b)若有两个杂原子，并且一个是S，则另一个不能是O或S。
4.权利要求3的化合物，其中V选自下组：苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、2-溴苯基、3，5-二氯苯基、3-溴-4-氟苯基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
5.权利要求1的化合物，其中两个Y基团都是-O-。
6.权利要求2的化合物，其中两个Y基团都是-O-。
7.权利要求1的化合物，其中一个Y是-NR6-，一个Y是-O-.
8.权利要求2的化合物，其中一个Y是-NR6-，一个Y是-O-.
9.权利要求2的化合物，其中若Y是O，则R1独立地选自下组：可选被取代的芳基、可选被取代的苄基、-C(R2)2OC(O)R3、-C(R2)2OC(O)OR3和-H；且
若Y是-NR6-，则附着于所述-NR6-基团的R1选自下组：-C(R4)2-COOR3和-C(R2)2COOR3；若另一个Y基团是-O-，则附着于所述-O-的R1选自下组：可选被取代的芳基、-C(R2)2OC(O)R3和-C(R2)2OC(O)OR3。
10.权利要求9的化合物，其中Y是O，R1是H。
11.权利要求2的化合物，其中至少一个R1选自下组：-C(R2)2-OC(O)R3和-C(R2)2-OC(O)OR3。
12.权利要求2的化合物，其中一个Y是-O-，R1是可选被取代的芳基；另一个Y是-NR6-，其中附着于所述-NR6-的R1选自下组：-C(R4)2COOR3和-C(R2)2C(O)OR3。
13.权利要求12的化合物，其中附着于-O-的R1选自下组：苯基和被1-2个选自下组的取代基取代的苯基：-NHC(O)CH3、-F、-Cl、-Br、-C(O)OCH2CH3和-CH3；其中附着于-NR6-的R1是-C(R2)2COOR3；每个R2独立地选自下组：-CH3、-CH2CH3和-H。
14.权利要求13的化合物，其中所述取代的苯基的取代基选自下组：4-NHC(O)CH3、-Cl、-Br、2-C(O)OCH2CH3和-CH3。
15.权利要求2的化合物，其中一个Y-R1是-NR15(R16)，另一个Y-R1是-N(R18)-(CR12R13)n-C(O)-R14。
16.权利要求2的化合物，其中两个Y-R1都是-N(R18)-(CR12R13)n-C(O)-R14。
17.权利要求16的化合物，其中n是1，R18是H，R14是-OR3。
18.权利要求17的化合物，其中R12是H；R13是甲基；携带R12和R13的碳是(S)-构型。
19.权利要求17的化合物，其中R12是甲基，R13是甲基。
20.权利要求1的化合物，其中R11是C3-C10烷基或环烷基。
21.权利要求2的化合物，其中R11是C3-C10烷基或环烷基。
22.权利要求21的化合物，其中R11选自下组：甲基、乙基、异丙基、环丁基、3-戊基和叔丁基。
23.权利要求21的化合物，其中R11选自下组：叔丁基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-3-戊基和3-乙基-3-戊基。
24.权利要求22的化合物，其中若Y是-O-，则附着于-O-的R1独立地选自下组：-H、可选被取代的苯基、-CH2OC(O)-tBu、-CH2OC(O)Et和-CH2OC(O)-iPr；
若Y是-NR6-，则附着于-NR6-的R1独立地选自下组：-C(R2)2COOR3和-C(R4)2COOR3，或者
若一个Y-R1是-NR15(R16)，则另一个Y-R1是-N(R18)-(CR12R13)n-C(O)-R14；
若Y是-O-或-NR6-，并且至少一个Y是-O-，则R1和R1一起是
Figure A2005800283010008C1
其中
V选自下组：可选被取代的芳基和可选被取代的杂芳基；
R6选自下组：-H和低级烷基。
25.权利要求22的化合物，其中若Y是-O-，则附着于-O-的R1独立地选自下组：-H、-CH2OC(O)-tBu、-CH2OC(O)Et和-CH2OC(O)-iPr；
若Y是-NR6-，则附着于-NR6-的R1独立地选自下组：-C(R2)2COOR3和-C(R4)2COOR3；且
R6是-H。
26.权利要求22的化合物，其中若Y是-O-，则附着于-O-的R1是-H；
若Y是-NR6-，则附着于-NR6-的R1是-C(R2)2COOR3；且
R6是-H。
27.权利要求22的化合物，其中若Y是-O-，则附着于-O-的R1是-H；
若Y是-NR6-，则附着于-NR6-的R1是-C(R2)2COOR3；
R2是H或甲基；
R3是乙基或异丙基；且
R6是-H。
28.权利要求22的化合物，其中每个YR1是-OH。
29.权利要求22的化合物，其中每个YR1是-NHC(Me)2COOEt。
30.权利要求22的化合物，其中R11是叔丁基。
31.权利要求22的化合物，其中R11是异丙基、3-戊基或环丁基。
32.权利要求23的化合物，其中R11是2-甲基-2-丁基。
33.权利要求30的化合物，其中若Y是-O-，则附着于-O-的R1独立地选自下组：-H、可选被取代的苯基、-CH2OC(O)-tBu、-CH2OC(O)OEt和-CH2OC(O)O-iPr；
若Y是-NR6-，则附着于-NR6-的R1独立地选自下组：-C(R2)2COOR3和-C(R4)2COOR3，或者
若一个Y-R1是-NR15(R16)，则另一个Y-R1是-N(R18)-(CR12R13)n-C(O)-R14；
若Y是-O-或-NR6-，并且至少一个Y是-O-，则R1和R1一起是
其中
V选自下组：可选被取代的芳基和可选被取代的杂芳基；
R6选自下组：-H和低级烷基。
34.权利要求30的化合物，其中若Y是-O-，则附着于-O-的R1独立地选自下组：-H、-CH2OC(O)-tBu、-CH2OC(O)Et和-CH2OC(O)-iPr；
若Y是-NR6-，则附着于-NR6-的R1独立地选自下组：-C(R2)2COOR3和-C(R4)2CO OR3；且
R6是-H。
35.权利要求30的化合物，其中若Y是-O-，则附着于-O-的R1是-H；
若Y是-NR6-，则附着于-NR6-的R1是-C(R2)2COOR3；且
R6是-H。
36.权利要求30的化合物，其中若Y是-O-，则附着于-O-的R1是-H；
若Y是-NR6-，则附着于-NR6-的R1是-C(R2)2COOR3；
R2是H或甲基；
R3是乙基或异丙基；且
R6是-H。
37.权利要求30的化合物，其中每个YR1是-OH。
38.权利要求31的化合物，其中每个YR1是-OH。
39.权利要求32的化合物，其中每个YR1是-OH。
40.权利要求30的化合物，其中每个YR1是-NHC(Me)2COOEt。
41.权利要求30的化合物，其中每个YR1是-NHCH(Me)COOEt。
42.权利要求31的化合物，其中每个YR1是-NHC(Me)2COOEt。
43.权利要求31的化合物，其中每个YR1是-NHCH(Me)COOEt。
44.权利要求32的化合物，其中每个YR1是-NHC(Me)2COOEt。
45.权利要求32的化合物，其中每个YR1是-NHCH(Me)COOEt。
46.下式化合物：
Figure A2005800283010010C1
47.权利要求1的化合物的盐形式，其中所述盐形式选自下组：甲磺酸盐、乙磺酸盐、硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐和酒石酸盐。
48.药物组合物，包含药学上有效量的任意权利要求1-47的化合物或者其药学上可接受的前体药物或盐以及药学上可接受的载体。
49.治疗动物响应于糖原异生抑制或者响应于血液葡萄糖水平降低的疾病或病症的方法，包括对所述动物给予治疗有效量的任意权利要求1-47的化合物或者其药学上可接受的前体药物或盐。
50.治疗患者糖尿病的方法，包括对所述患者给予治疗有效量的任意权利要求1-47的化合物或者其药学上可接受的前体药物或盐。
51.预防动物糖尿病的方法，包括对处于形成糖尿病危险的动物给予治疗有效量的任意权利要求1-47的化合物或者其药学上可接受的前体药物或盐。
52.权利要求51的方法，其中所述处于形成糖尿病危险的动物患有选自下组的疾病或病症：葡萄糖耐量减低、胰岛素抵抗、高血糖症、肥胖、糖原异生加速和肝葡萄糖输出增加。
53.治疗患者葡萄糖耐量减低的方法，包括对所述患者给予治疗有效量的任意权利要求1-47的化合物或者其药学上可接受的前体药物或盐。
54.治疗患者胰岛素抵抗的方法，包括对所述患者给予治疗有效量的任意权利要求1-47的化合物或者其药学上可接受的前体药物或盐。
55.治疗或预防选自下组的疾病或病症的方法：高血脂症、动脉粥样硬化、局部缺血性损伤和高胆固醇血症，该方法包括对动物给予治疗有效量的任意权利要求1-47的化合物或者其药学上可接受的前体药物或盐。
56.治疗动物糖原贮存疾病的方法，包括对所述动物给予治疗有效量的任意权利要求1-47的化合物或者其药学上可接受的前体药物或盐。
57.制备权利要求1的化合物的方法，包括：
去保护式C1.8化合物：
Figure A2005800283010011C1
其中：
Figure A2005800283010011C2
是被保护的氨基；且
R1、Y和R11如权利要求1所定义。
58.根据权利要求57的方法，其中所述被保护的氨基是被保护为氨基甲酸酯或二(C1-4)烷基甲脒的氨基。
59.根据权利要求57的方法，其中所述式C1.8化合物由如下方法制备，包括：
活化式C1.7化合物：
Figure A2005800283010011C3
再在酸清除剂的存在下使所述活化的式C1.7化合物与式R1YH化合物反应，
其中所述式C1.7化合物的环外氨基在所述活化之前或者与所述活化同时被保护，
其条件是在式C1.8化合物中，
Y-R1不是-C(R2)2OC(O)NR2 2、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3或-C(R2)2OC(O)SR3。
60.根据权利要求59的方法，其中所述活化包括用草酰氯/二烷基甲酰胺、亚硫酰氯或亚硫酰氯/二烷基甲酰胺处理。
61.根据权利要求59的方法，其中所述式C1.7化合物由如下方法制备，包括：
去保护式C1.6化合物：
其中Ra是C1-4烷基。
62.根据权利要求61的方法，其中所述去保护包括用TMSCl/KI处理。
63.根据权利要求61的方法，其中Ra是甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
64.根据权利要求61的方法，其中所述式C1.6化合物由如下方法制备，包括：
使硫脲与式C1.5化合物反应：
其中Xa是卤代基。
65.根据权利要求64的方法，其中Xa是Cl或Br。
66.根据权利要求64的方法，其中所述式C1.5化合物由如下方法制备，包括：
卤化式C1.4化合物：
Figure A2005800283010013C1
67.根据权利要求66的方法，其中所述卤化包括用磺酰氯处理。
68.根据权利要求66的方法，其中所述式C1.4化合物由如下方法制备，包括：
将式C1.3化合物用式H-P(O)(ORa)2化合物膦羧化：
Figure A2005800283010013C2
其中Xb是卤代基。
69.根据权利要求68的方法，其中所述膦羧化用过渡金属催化剂和碱进行。
70.根据权利要求69的方法，其中所述过渡金属催化剂是[Ph3P]4Pd。
71.根据权利要求69的方法，其中所述碱是二异丙基乙胺。
72.根据权利要求68的方法，其中Xb是I或Br。
73.根据权利要求68的方法，其中所述式C1.3化合物由如下方法制备，包括：
去质子化式R11-C(O)-CH3化合物，生成阴离子；和
使所述阴离子与式C1.2化合物反应：
Figure A2005800283010013C3
其中Xc是卤代基。
74.根据权利要求73的方法，其中所述去质子化包括用丁基锂处理。
75.根据权利要求73的方法，其中Xc是Cl或Br。
76.根据权利要求73的方法，其中所述式C1.2化合物由如下方法制备，包括：
转化式C1.1化合物：
Figure A2005800283010013C4
为所述式C1.2化合物。
77.根据权利要求76的方法，其中所述转化包括用草酰氯处理。
78.根据权利要求66的方法，其中所述式C1.4化合物由如下方法制备，包括：
去质子化式R11-C(O)-CH3化合物，生成阴离子；和使所述阴离子与式C2.3化合物反应：
Figure A2005800283010014C1
其中Xe是卤代基。
79.根据权利要求78的方法，其中所述去质子化包括用LDA处理。
80.根据权利要求78的方法，其中Xe是Cl和Br。
81.根据权利要求78的方法，其中所述式C2.3化合物由如下方法制备，包括：
转化式C2.2化合物：
Figure A2005800283010014C2
为所述式C2.3化合物。
82.根据权利要求81的方法，其中所述转化包括用草酰氯处理。
83.根据权利要求81的方法，其中所述式C2.2化合物由如下方法制备，包括：
使式C2.1化合物：
(1)其中Xd是氢，与碱反应，或者(2)其中Xd是卤代基，与金属化剂反应，生成二阴离子；和
使所述二阴离子与式X′-P(O)(ORa)2化合物反应，其中：
X′是卤代基或-OR′，其中R′是C1-4烷基或-P(O)(ORa)2。
84.根据权利要求83的方法，其中Xd是H、I或Br。
85.根据权利要求83的方法，其中X′是Cl或Br。
86.根据权利要求83的方法，其中X′是-OR′，R′是甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
87.根据权利要求83的方法，其中所述碱或所述金属化剂是丁基锂。
88.根据权利要求83的方法，其中所述式C2.1化合物与碱或金属化剂的反应在TMEDA的存在下进行。
89.根据权利要求57的方法，其中所述式C1.8化合物由如下方法制备，包括：
活化式C1.9化合物：
Figure A2005800283010015C1
再在酸清除剂的存在下使所述活化的式C1.9化合物与式R1YH化合物反应。
90.根据权利要求89的方法，其中所述活化包括用草酰氯处理。
91.根据权利要求89的方法，其中所述式C1.9化合物由如下方法制备，包括：
去保护式C3.2化合物：
Figure A2005800283010015C2
其中：
Figure A2005800283010015C3
是被保护的氨基。
92.根据权利要求91的方法，其中所述去保护包括用TMSCl/KI处理。
93.根据权利要求91的方法，其中所述被保护的氨基是被保护为二(C1-4)烷基甲脒的氨基。
94.根据权利要求91的方法，其中所述式C3.2化合物由如下方法制备，包括：
缩合式C1.5化合物：
Figure A2005800283010016C1
与式C3.1化合物：
Figure A2005800283010016C2
95.根据权利要求57的方法，其中所述式C1.8化合物由如下方法制备，包括：
偶联式C4.1化合物：
其中X4是卤代基、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基；
是被保护的氨基；
与式C4.2化合物：
Figure A2005800283010016C5
其中Ma是-B(OH)2、锂、锌、钯、镍或三烷基锡。
96.根据权利要求95的方法，其中X4是Cl或Br。
97.根据权利要求95的方法，其中X4是甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或对-甲苯磺酰氧基。
98.根据权利要求95的方法，其中Ma是钯。
99.根据权利要求57的方法，其中所述式C1.8化合物由如下方法制备，包括：
偶联式C4.1化合物：
Figure A2005800283010017C1
其中X4是卤代基、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基；
Figure A2005800283010017C2
是氨基；
与式C4.2化合物：
Figure A2005800283010017C3
其中Ma是-B(OH)2、锂、锌、钯、镍或三烷基锡。
100.根据权利要求57的方法，其中所述式C1.8化合物由如下方法制备，包括：
偶联式C5.1化合物：
Figure A2005800283010017C4
其中X5是卤代基；且
Figure A2005800283010017C5
是被保护的氨基；
与式C5.2化合物：
Figure A2005800283010017C6
101.根据权利要求100的方法，其中X5是Cl或Br。
102.根据权利要求57的方法，其中所述式C1.8化合物由如下方法制备，包括：
使式C8.1化合物：
其中X8是离去基团；且
Figure A2005800283010018C2
是-NH2或被保护的氨基；
与式R11-[Mc]化合物反应，其中Mc是选自下组的金属：锂、镁和铜。
103.根据权利要求102的方法，其中X8是Cl或Br。
104.根据权利要求102的方法，其中X8是-N(Me)-OMe。
105.根据权利要求102的方法，其中X8是甲氧基或乙氧基。
106.根据权利要求102的方法，其中Mc是锂或镁。
107.根据权利要求57的方法，其中所述式C1.8化合物由如下方法制备，包括：
将式C9.1化合物：
Figure A2005800283010018C3
用式R11-C(O)-X9a化合物酰化，其中
X9a是卤代基；-O-C(O)-R11；或者烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基。
108.根据权利要求107的方法，其中X9a是Cl或Br。
109.根据权利要求107的方法，其中X9a是甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或对-甲苯磺酰氧基。
110.根据权利要求57的方法，其中所述式C1.8化合物由如下方法制备，包括：
偶联式C9.2化合物：
Figure A2005800283010019C1
与式R11-C(O)-X9b化合物，其中
X9b是卤代基；-O-C(O)-R11；或者烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基；且
Md是选自下组的金属：锂、镁、锌和铜。
111.根据权利要求110的方法，其中X9b是Cl或Br。
112.根据权利要求110的方法，其中X9b是甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或对-甲苯磺酰氧基。
113.制备权利要求1的化合物的方法，包括：
去保护式C7.5化合物：
Figure A2005800283010019C2
其中
Prot′是氢或保护基团；
Prot″是保护基团；且
R1、Y和R11如权利要求1所定义。
114.根据权利要求113的方法，其中：
Prot′是保护基团；且
所述式C7.5化合物由如下方法制备，包括：
使式C7.4化合物：
Figure A2005800283010019C3
其中X7是卤代基；
与式SCN-Prot′化合物反应，其中Prot′是保护基团。
115.根据权利要求114的方法，其中X7是Cl或Br。
116.根据权利要求114的方法，其中所述式C7.4化合物由如下方法制备，包括：
转化式C7.3化合物：
Figure A2005800283010020C1
为所述式C7.4化合物。
117.根据权利要求116的方法，其中所述式C7.3化合物由如下方法制备，包括：
(a)缩合式R11-C(O)-CH3化合物、式C7.1化合物：
与选自下组的化合物：氨和铵盐；
(b)保护步骤(a)产物的氨基。
118.根据权利要求117的方法，其中所述式C7.1化合物由如下方法制备，包括：
去保护式C6.2化合物：
其中-CProt是被保护的醛。
119.根据权利要求118的方法，其中所述式C6.2化合物由如下方法制备，包括：
膦羧化式C6.1化合物：
120.根据权利要求113的方法，其中：
Prot′是氢；且
所述式C7.5化合物由如下方法制备，包括：
使式C7.4化合物：
Figure A2005800283010021C1
其中X7是卤代基；
与式MeSCN化合物反应，其中Me是单阳离子。
121.根据权利要求120的方法，其中Me是Ag+、K+或Na+。
122.根据权利要求120的方法，其中X7是Cl或Br。
123.根据权利要求120的方法，其中所述式C7.4化合物由如下方法制备，包括：
转化式C7.3化合物：
Figure A2005800283010021C2
为所述式C7.4化合物。
124.根据权利要求123的方法，其中所述式C7.3化合物由如下方法制备，包括：
(a)缩合式R11-C(O)-CH3化合物、式C7.1化合物：
与选自下组的化合物：氨和铵盐；
(b)保护步骤(a)产物的氨基。
125.根据权利要求124的方法，其中所述式C7.1化合物由如下方法制备，包括：
去保护式C6.2化合物：
Figure A2005800283010021C4
其中-CProt是被保护的醛。
126.根据权利要求125的化合物，其中所述式C6.2化合物由如下方法制备，包括：
膦羧化式C6.1化合物：
Figure A2005800283010022C1
127.根据任意权利要求57-126的方法，其中Y独立地选自下组：-O-和-NR6-；
或者若一个Y-R1是-NR15(R16)，则另一个Y-R1是-N(R18)-(CR12R13)n-C(O)-R14；
或者若Y是-O-，则附着于-O-的R1独立地选自下组：-H、-C(R2)2-OC(O)R3和-C(R2)2-O-C(O)OR3，
或者若Y是-NR6-，则附着于-NR6-的R1独立地选自下组：-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR和-亚环烷基-COOR3；
或者若两个Y都是-O-，则R1和R1一起是
其中V选自下组：可选被取代的单环芳基和可选被取代的单环杂芳基。
128.根据权利要求127的方法，其中两个Y都是-O-，R1和R1一起是
Figure A2005800283010022C3
V选自下组：苯基；被1-3个独立地选自下组的取代基取代的苯基：-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2叔丁基和-CN；单环杂芳基；和具有1-2个独立地选自下组的取代基的取代的单环杂芳基：-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2叔丁基和-CN，其中所述单环杂芳基和取代的单环杂芳基具有1-2个独立地选自N、O和S的杂原子，其条件是
a)若有两个杂原子，并且一个是O，则另一个不能是O或S，且
b)若有两个杂原子，并且一个是S，则另一个不能是O或S。
129.根据权利要求128的方法，其中V选自下组：苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、2-溴苯基、3，5-二氯苯基、3-溴-4-氟苯基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
130.根据任意权利要求57-126的方法，其中两个Y基团都是-O-。
131.根据权利要求127的方法，其中两个Y基团都是-O-。
132.根据任意权利要求57-126的方法，其中一个Y是-NR6-，一个Y是-O-。
133.根据权利要求127的方法，其中一个Y是-NR6-，一个Y是-O-。
134.根据权利要求127的方法，其中若Y是O，则R1独立地选自下组：可选被取代的芳基、可选被取代的苄基、-C(R2)2OC(O)R3、-C(R2)2OC(O)OR3和-H；且
若Y是-NR6-，则附着于所述-NR6-基团的R1选自下组：-C(R4)2-COOR3和-C(R2)2COOR3；若另一个Y基团是-O-，则附着于所述-O-的R1选自下组：可选被取代的芳基、-C(R2)2OC(O)R3和-C(R2)2OC(O)OR3。
135.根据权利要求134的方法，其中Y是O，R1是H。
136.根据权利要求127的方法，其中至少一个R1选自下组：-C(R2)2-OC(O)R3和-C(R2)2-OC(O)OR3。
137.根据权利要求127的方法，其中一个Y是-O-，R1是可选被取代的芳基；另一个Y是-NR6-，其中附着于所述-NR6-的R1选自下组：-C(R4)2COOR3和-C(R2)2C(O)OR3。
138.根据权利要求137的方法，其中附着于-O-的R1选自下组：苯基和被1-2个选自下组的取代基取代的苯基：-NHC(O)CH3、-F、-Cl、-Br、-C(O)OCH2CH3和-CH3；其中附着于-NR6-的R1是-C(R2)2COOR3；每个R2独立地选自下组：-CH3、-CH2CH3和-H。
139.根据权利要求138的方法，其中所述取代的苯基的取代基选自下组：4-NHC(O)CH3、-Cl、-Br、2-C(O)OCH2CH3和-CH3。
140.根据权利要求127的方法，其中一个Y-R1是-NR15(R16)，另一个Y-R1是-N(R18)-(CR12R13)n-C(O)-R14。
141.根据权利要求127的方法，其中两个Y-R1都是-N(R18)-(CR12R13)n-C(O)-R14。
142.根据权利要求141的方法，其中n是1，R18是H，R14是-OR3。
143.根据权利要求142的方法，其中R12是H；R13是甲基；携带R12和R13的碳是(S)-构型。
144.根据权利要求142的方法，其中R12是甲基，R13是甲基。
145.根据任意权利要求57-126的方法，其中R11是C3-C10烷基。
146.根据权利要求127的方法，其中R11是C3-C10烷基。
147.根据权利要求146的方法，其中R11选自下组：甲基、乙基、异丙基、环丁基、3-戊基和叔丁基。
148.根据权利要求146的方法，其中R11选自下组：叔丁基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-3-戊基和3-乙基-3-戊基。
149.根据权利要求147的方法，其中若Y是-O-，则附着于-O-的R1独立地选自下组：-H、可选被取代的苯基、-CH2OC(O)-tBu、-CH2OC(O)Et和-CH2OC(O)-iPr；
若Y是-NR6-，则附着于-NR6-的R1独立地选自下组：-C(R2)2COOR3和-C(R4)2COOR3，或者
若一个Y-R1是-NR15(R16)，则另一个Y-R1是-N(R18)-(CR12R13)n-C(O)-R14；
若Y是-O-或-NR6-，并且至少一个Y是-O-，则R1和R1一起是
Figure A2005800283010025C1
其中
V选自下组：可选被取代的芳基和可选被取代的杂芳基；
R6选自下组：-H和低级烷基。
150.根据权利要求147的方法，其中若Y是-O-，则附着于-O-的R1独立地选自下组：-H、-CH2OC(O)-tBu、-CH2OC(O)Et和-CH2OC(O)-iPr；
若Y是-NR6-，则附着于-NR6-的R1独立地选自下组：-C(R2)2COOR3和-C(R4)2COOR3；且
R6是-H。
151.根据权利要求147的方法，其中若Y是-O-，则附着于-O-的R1是-H；
若Y是-NR6-，则附着于-NR6-的R1是-C(R2)2COOR3；且
R6是-H。
152.根据权利要求147的方法，其中若Y是-O-，则附着于-O-的R1是-H；
若Y是-NR6-，则附着于-NR6-的R1是-C(R2)2COOR3；
R2是H或甲基；
R3是乙基或异丙基；且
R6是-H。
153.根据权利要求147的方法，其中每个YR1是-OH。
154.根据权利要求147的方法，其中每个YR1是-NHC(Me)2COOEt。
155.根据权利要求147的方法，其中R11是叔丁基。
156.根据权利要求147的方法，其中R11是异丙基、3-戊基或环丁基。
157.根据权利要求148的方法，其中R11是2-甲基-2-丁基。
158.根据权利要求155的方法，其中若Y是-O-，则附着于-O-的R1独立地选自下组：-H、可选被取代的苯基、-CH2OC(O)-tBu、-CH2OC(O)Et和-CH2OC(O)-iPr；
若Y是-NR6-，则附着于-NR6-的R1独立地选自下组：-C(R2)2COOR3和-C(R4)2COOR3，或者
若一个Y-R1是-NR15(R16)，则另一个Y-R1是-N(R18)-(CR12R13)n-C(O)-R14；
若Y是-O-或-NR6-，并且至少一个Y是-O-，则R1和R1一起是
Figure A2005800283010026C1
其中
V选自下组：可选被取代的芳基和可选被取代的杂芳基；
R6选自下组：-H和低级烷基。
159.根据权利要求155的方法，其中若Y是-O-，则附着于-O-的R1独立地选自下组：-H、-CH2OC(O)-tBu、-CH2OC(O)Et和-CH2OC(O)-iPr；
若Y是-NR6-，则附着于-NR6-的R1独立地选自下组：-C(R2)2COOR3和-C(R4)2COOR3；且
R6是-H。
160.根据权利要求155的方法，其中若Y是-O-，则附着于-O-的R1是-H；
若Y是-NR6-，则附着于-NR6-的R1是-C(R2)2COOR3；且
R6是-H。
161.根据权利要求155的方法，其中若Y是-O-，则附着于-O-的R1是-H；
若Y是-NR6-，则附着于-NR6-的R1是-C(R2)2COOR3；
R2是H或甲基；
R3是乙基或异丙基；且
R6是-H。
162.根据权利要求155的方法，其中每个YR1是-OH。
163.根据权利要求156的方法，其中每个YR1是-OH。
164.根据权利要求157的方法，其中每个YR1是-OH。
165.根据权利要求155的方法，其中每个YR1是-NHC(Me)2COOEt。
166.根据权利要求155的方法，其中每个YR1是-NHCH(Me)COOEt。
167.根据权利要求156的方法，其中每个YR1是-NHC(Me)2COOEt。
168.根据权利要求156的方法，其中每个YR1是-NHCH(Me)COOEt。
169.根据权利要求157的方法，其中每个YR1是-NHC(Me)2COOEt。
170.根据权利要求157的方法，其中每个YR1是-NHCH(Me)COOEt。
171.根据任意权利要求57-126的方法，其中式I化合物是：
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