CN108289899A - 采用葡萄糖生成的抑制剂的联合疗法 - Google Patents

采用葡萄糖生成的抑制剂的联合疗法 Download PDF

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Abstract

本发明提供用于治疗和/或预防代谢病况的药物组合物和方法。

Description

采用葡萄糖生成的抑制剂的联合疗法
相关申请
本申请要求于2015年9月22日提交的美国临时专利申请序列号62/221,991的优先权的权益。此申请特此以引用方式被整体并入。
发明背景
糖尿病是一组代谢疾病，其中受试者长期具有高血糖水平。高血糖的症状包含尿频、渴感增加和饥饿增加。如果不进行治疗，糖尿病可以引起许多并发症，所述并发症包含糖尿病酮症酸中毒和糖尿病昏迷。严重的长期并发症包含心血管疾病、中风、慢性肾衰竭、足溃疡和眼损伤。
糖尿病的三种类型包含1型糖尿病、2型糖尿病和妊娠糖尿病。1型糖尿病(先前被称为胰岛素依赖型糖尿病或青少年糖尿病)由胰腺无法生成充足的胰岛素造成。2型糖尿病(先前被称为非胰岛素依赖型糖尿病或成年型糖尿病)由胰岛素抵抗造成，其中细胞不能正确响应胰岛素。当没有既往糖尿病史的孕妇出现高血糖水平时，发生妊娠糖尿病。
控制1型糖尿病患者血糖水平的治疗涉及经由注射或泵送递送胰岛素，而用于2型糖尿病患者控制血糖的推荐的初始疗法通常涉及饮食改变和增加身体活动和锻炼的建议。此外，非胰岛素口服抗糖尿病药物(如二甲双胍)已被证明对治疗糖尿病(特别是具有正常肾功能的2型糖尿病患者)是有效的。然而，某些抗糖尿病药物的副作用(包含腹泻、痉挛、恶心、呕吐、和胃肠胀气增加、乳酸酸中毒、体重增加、体液潴留以及肝功能损伤或肾功能损伤)限制了它们的使用。
存在对于用于治疗和/或预防代谢病况(如糖尿病)的改进的方法的需求。
发明概述
在一方面，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包括葡糖异生作用的抑制剂，或所述葡糖异生作用的抑制剂的盐、酯或前体药物；以及至少一种药剂，所述药剂促进乳酸清除。
在某些实施方案中，抑制剂是果糖-1,6-二磷酸酶的抑制剂。在某些实施方案中，抑制剂是式I的化合物
其中X、R1和R5在本文中被定义。
例如，在某些实施方案中，抑制剂是式II的化合物
其中R1和R11在本文中被定义。在某些实施方案中，抑制剂是
或其盐或前体药物。
在其他实施方案中，抑制剂是二甲双胍。
在某些实施方案中，药剂是生物素、硫胺素、核黄素或辅酶A(优选生物素、硫胺素或核黄素)，或其盐、酯或前体药物。
在另一方面，本发明涉及治疗代谢病况的方法，所述方法包括联合施用葡糖异生作用的抑制剂或所述葡糖异生作用的抑制剂的盐、酯或前体药物；以及至少一种药剂，所述药剂促进乳酸清除，其中抑制剂和药剂合起来是在治疗上有效的。
在又一方面，本发明涉及治疗代谢病况的方法，所述方法包括施用本文公开的药物组合物。
在某些实施方案中，代谢病况是糖尿病(如I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠糖尿病)。
详细说明
来自丙酮酸的葡糖异生作用是需要十一种酶的高度调控的生物合成途径。七种酶催化可逆反应，并且对于葡糖异生作用和糖酵解两者都是常见的。四种酶催化对葡糖异生作用独特的反应，即丙酮酸羧化酶、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶、果糖-1,6-二磷酸酶和葡萄糖-6-磷酸酶。通过该途径的整体通量被这些酶、催化糖酵解方向中的相应步骤的酶的比活性和底物可用性控制。食物要素(葡萄糖、脂肪)和激素(例如，胰岛素、胰高血糖素、糖皮质激素、肾上腺素)通过基因表达和翻译后机制调节葡糖异生作用和糖酵解途径中的酶活性。
因此，在某些方面，本文公开用于治疗代谢病况的组合物和方法，所述组合物和方法包括葡糖异生作用的抑制剂或所述葡糖异生作用的抑制剂的盐、酯或前体药物；以及至少一种药剂，所述药剂促进乳酸清除。
I.药物组合物
在一方面，本申请提供药物组合物，所述药物组合物包括葡糖异生作用的抑制剂或所述葡糖异生作用的抑制剂的盐、酯或前体药物；以及至少一种药剂，所述药剂促进乳酸清除。
在某些实施方案中，抑制剂是能够干扰葡糖异生作用的药剂。在某些实施方案中，抑制剂降低、抑制或减少葡糖异生作用中涉及的一种或更多种酶的水平或活性。抑制剂可以是例如小分子、蛋白质、肽、拟肽物、核酶、核酸分子或寡核苷酸、寡糖、细胞、噬菌体或病毒，或其组合。在某些实施方案中，抑制剂是能够抑制对葡糖异生作用独特的四种酶(即，丙酮酸羧化酶、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶、果糖-1,6-二磷酸酶和葡萄糖-6-磷酸酶)中的一种或更多种的活性的化合物。在某些实施方案中，优选具体地，抑制剂是能够抑制果糖-1,6-二磷酸酶的化合物。
在某些实施方案中，抑制剂是果糖-1,6-二磷酸酶的小分子抑制剂。果糖-1,6-二磷酸酶的小分子抑制剂的实施例包含但不限于在美国专利6,489,476和6,965,033以及美国专利公开号2007-0225259中公开的化合物，上述专利通过引用被整体并入本文，如式I的化合物
其中R5选自：
其中：
每个G独立地选自C、N、O、S和Se，条件是至多一个G是O、S或Se；
每个G’独立地选自C和N，使得至多两个G’基团是N；
A选自-H、-NR4 2、-CONR4 2、-CO2R3、卤素、-S(O)R3、-SO2R3、烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、卤代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR4 2、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR4 2、-NHAc和键，或A是不存在的；
每个B和D独立地选自-H、烷基、烯基、炔基、芳基、脂环族、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR9 2、-OR3、-SR3、全卤代烷基、卤素、-NO2和键，其中除-H、-CN、全卤代烷基、-NO2和卤素之外的全部基团可选地被取代，或每个B和D独立地不存在；
E是不存在的或选自-H、烷基、烯基、炔基、芳基、脂环族、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR4 2、-CN、-NR9 2、-NO2、-OR3、-SR3、全卤代烷基、卤素和键，其中除-H、-CN、全卤代烷基和卤素之外的全部基团可选地被取代；
J是不存在的或选自-H和键；
X是可选地被取代的连接基团，所述连接基团经由2-4个原子将R5连接至磷原子，所述2-4个原子包含0-1个选自N、O和S的杂原子，除了如果X是脲或氨基甲酸酯，则存在2个杂原子，所述2-4个原子通过R5与磷原子之间的最短路径测得，并且其中连接至磷的原子是碳原子，并且其中除非N直接连接至羰基或在杂环的环中，否则在所述连接基团中不存在N；并且其中X不是2碳原子-烷基-或-烯基-基团；条件是X不被-COOR2、-SO3R1或-PO3R1 2取代；
Y独立地选自-O-和-NR6-；
当Y是-O-时，则连接至-O-的R1独立地选自-H、烷基、可选地被取代的芳基、可选地被取代的脂环族(其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯)、可选地被取代的-烷基芳基、-C(R2)2OC(O)NR2 2、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-烷基-S-C(O)R3、-烷基-S-S-烷基羟基和-烷基-S-S-S-烷基羟基，
当Y是-NR6-时，则连接至-NR6-的R1独立地选自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR和-环亚烷基-COOR3；
或当两个Y中的任一个独立地选自-O-和-NR6-时，则R1与R1合在一起是-烷基-S-S-烷基-以形成环状基团，或R1与R1合在一起是
其中
V、W和W’独立地选自-H、烷基、芳烷基、脂环族、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、1-烯基和1-炔基；或
V和Z经由附加的3-5个原子连接在一起以形成环状基团，所述环状基团含有5-7个原子、可选的1个杂原子，所述环状基团被羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基被连接至碳原子，所述碳原子距离连接至磷的两个Y基团三个原子；或
V和Z经由附加的3-5个原子连接在一起以形成环状基团，所述环状基团可选地含有1个杂原子，所述环状基团在对于连接至磷的Y的β位和γ位处与芳基基团稠合；或
V和W经由附加的3个碳原子连接在一起以形成可选地被取代的环状基团，所述环状基团含有6个碳原子并且被一个取代基取代，所述取代基选自羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷基硫代羰基氧基和芳氧基羰基氧基，所述取代基连接至所述碳原子中的一个，所述碳原子距离连接至磷的Y三个原子；或
W和W’经由附加的2-5个原子连接在一起以形成环状基团，所述环状基团可选地含有0-2个杂原子，并且V必须是芳基、被取代的芳基、杂芳基或被取代的杂芳基；并且
Z选自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR2 2)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR2 2、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2；或
Z和W经由附加的3-5个原子连接在一起以形成环状基团，所述环状基团可选地含有一个杂原子，并且V必须是芳基、被取代的芳基、杂芳基或被取代的杂芳基；或
p是整数2或3；
q是整数1或2；
条件是：
a)V、Z、W、W’不全部是-H；并且
b)当Z是-R2时，则V、W和W’中的至少一个不是-H、烷基、芳烷基或脂环族；
R2选自R3和-H；
R3选自烷基、芳基、脂环族和芳烷基；
每个R4独立地选自-H和烷基，或R4与R4合在一起形成环状烷基基团；
R6选自-H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低级酰基；
每个R9独立地选自-H、烷基、芳烷基和脂环族，或R9与R9合在一起形成环状烷基基团；
R11选自烷基(例如，C1-C20烷基、C1-C20环烷基)、芳基、单环芳基和单环杂芳基，上述基团可选地被卤素、OH、C1-C4烷氧基、氰基、-NR2 2或-OR2取代；并且条件是：
1)当G’是N时，则各自的A、B、D或E是不存在的；
2)A和B中的至少一个，或A、B、D和E不是-H或不是不存在的；
3)当R5是六元环时，则X不是任何一个2原子连接体、可选地被取代的-烷基-、可选地被取代的-烯基-、可选地被取代的-烷氧基-，或可选地被取代的-烷基硫代-；
4)当G是N时，则各自的A或B不是卤素或经由杂原子直接键合到G的基团；
5)R1不是未被取代的C1-C10烷基；
6)当X不是-芳基-基团时，则R5不被两个或更多个芳基基团取代；
以及所述式I的化合物的药学上可接受的前体药物和盐。
在某些实施方案中，R5是吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,4-噻二唑基、吡唑基、异噁唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3,4-四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4-三嗪基或1,3-硒唑基，所述基团中的全部都含有至少一个取代基。
在某些实施方案中，R5选自：
其中
A”选自-H、-NR4 2、-CONR4 2、-CO2R3、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6全卤代烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR4 2、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR4 2和-NHAc；
B”和D”独立地选自-H、烷基、烯基、炔基、芳基、脂环族、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR9 2、-OR3、-SR3、全卤代烷基和卤素，除-H、-CN、全卤代烷基和卤素之外的全部基团可选地被取代；
E”选自-H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、C4-C6脂环族、烷氧基烷基、-C(O)OR、-CONR4 2、-CN、-NR9 2、-OR3、-SR3、C1-C6全卤代烷基和卤素，除-H、-CN、全卤代烷基和卤素之外的全部基团可选地被取代；并且
C”选自-H、烷基、烷基烯基、烷基炔基、芳基、脂环族、芳烷基、芳氧基烷基和烷氧基烷基，全部基团可选地被取代；
R4选自-H和C1-C2烷基；并且
R11选自烷基、芳基、-NR2 2和-OR2。
在某些实施方案中，X选自-烷基(羟基)-、-烷基-、-炔基-、-芳基-、-羰基烷基-、-1,1-二卤代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷基硫代烷基-、-烷基硫代-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂环族-、-芳烷基-、-烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-、-烷基氨基羰基氨基-、-烷基氨基-和-烯基-，全部基团可选地被取代。在某些实施方案中，X选自-杂芳基-、-烷基羰基氨基-、-烷基氨基羰基-、-烷氧基羰基-和-烷氧基烷基-。
在某些实施方案中，其中R5是
X选自亚甲基氧基羰基和呋喃-2,5-二基；并且至少一个Y基团是-NH-。
在某些实施方案中，其中R5是
X选自呋喃-2,5-二基和亚甲基氧基羰基，并且A”是-NH2；并且至少一个Y基团是-NH-。
例如，在某些实施方案中，抑制剂是式II的化合物
优选地或式II的化合物的盐或前体药物。在其他实施方案中，抑制剂是二甲双胍。
示例性的抑制剂包含表1中强调的那些。
表1.示例性的抑制剂
本文公开的药物组合物还包括促进乳酸清除的药剂。在某些实施方案中，促进乳酸清除的药剂是加速从受试者消除乳酸和/或降低受试者中乳酸的内源生成的药剂。在某些实施方案中，药剂可以是辅酶或辅因子，如生物素、硫胺素、核黄素或辅酶A，优选地生物素、硫胺素或核黄素。在某些实施方案中，药剂可以是被转化成生物素、硫胺素、核黄素或辅酶A(优选地生物素、硫胺素或核黄素)的药剂的前体药物或衍生物。
本文公开的药物组合物在治疗代谢病况(如高血糖症、糖尿病、进食障碍和/或肥胖症)中是有用的。在某些实施方案中，代谢病况是糖尿病(例如，I型糖尿病、II型糖尿病和妊娠糖尿病)。
本发明包含本发明的抑制剂和药剂的药学上可接受的盐在本发明的组合物和方法中的用途。在某些实施方案中，本发明的预期的盐包含(但不限于)烷基、二烷基、三烷基或四烷基铵盐。在某些实施方案中，本发明的预期的盐包含(但不限于)L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、甜菜碱、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲葡糖胺、哈胺、1H-咪唑、锂、L-赖氨酸、镁、4-(2-羟乙基)吗啉、哌嗪、钾、1-(2-羟乙基)吡咯烷、钠、三乙醇胺、氨丁三醇和锌盐。在某些实施方案中，本发明的预期的盐包含(但不限于)Na、Ca、K、Mg、Zn或其他金属盐。在某些实施方案中，药学上可接受的盐包含抑制剂或药剂的盐及其前体药物，所述抑制剂或药剂的盐及其前体药物来源于抑制剂或药剂与有机或无机酸或碱的组合。适合的酸包含乙酸、己二酸、苯磺酸、(+)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.l]庚烷-l-甲磺酸、柠檬酸、1,2-乙二磺酸、十二烷基磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、马尿酸、HBr、HCl、HI、2-羟乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、甲磺酸、甲基溴酸、甲基硫酸、2-萘磺酸、硝酸、油酸、4,4’-亚甲基双[3-羟基-2-萘甲酸]、磷酸、多聚半乳糖醛酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、磺基水杨酸、丹宁酸、酒石酸、对苯二甲酸和对甲苯磺酸。
药学上可接受的盐也可以作为各种溶剂化物(如与水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺等)存在。也可以制备这样的溶剂化物的混合物。这样的溶剂化物的来源可以来自结晶的溶剂、可以是制备或结晶的溶剂中固有的或对于这样的溶剂无定形的。
本发明的组合物和方法可以用于治疗有需要的个体。在某些实施方案中，个体是哺乳动物(如人或非人哺乳动物)。当组合物被施用至动物(如人)时，其作为药物组合物优选地被施用，所述药物组合物包括例如本发明的抑制剂和药剂组合以及药学上可接受的载体。例如，不同的治疗化合物(例如，葡糖异生作用的抑制剂、促进乳酸清除的药剂等)可以以相同的剂型或以单独的剂型附随地或顺序地被施用。口服施用途径是优选的。药学上可接受的载体是本领域中公知的，并且包含例如水性溶液(如水或生理缓冲盐水)或其他溶剂或载体(vehicle)(如乙二醇、甘油、油(如橄榄油)或可注射的有机酯)。在优选的实施方案中，当这样的药物组合物用于人类施用时，特别是用于侵入性施用途径(即，避免通过上皮屏障的运输或扩散的途径(如注射或植入))时，水性溶液是无热原的或基本上无热原的。可以选择赋形剂，例如，以实现药剂的延迟释放或以选择性地靶向一种或更多种细胞、组织或器官。药物组合物可以是以剂量单位形式，如片剂、胶囊剂(包含分散型胶囊和明胶胶囊)、颗粒剂、用于重建的亲液胶体、粉剂、溶液、糖浆剂、栓剂、注射剂等。组合物还可以存在于透皮给药系统中，例如，皮肤贴剂。组合物还可以存在于适用于局部施用的溶液(如滴眼剂)中。
药学上可接受的载体可以含有生理学上可接受的剂，所述生理学上可接受的剂起作用例如以稳定、增加溶解度或以增加化合物(如本发明的抑制剂和药剂组合)的吸收。这样的生理学上可接受的剂包含例如碳水化合物(如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖)、抗氧化剂(如抗坏血酸或谷胱甘肽)、螯合剂、低分子量蛋白质或其他稳定剂或赋形剂。药学上可接受的载体(包含生理学上可接受的剂)的选择取决于例如组合物的施用途径。制剂或药物组合物可以是自乳化药物递送系统或自微乳化药物递送系统。药物组合物(制剂)也可以是可以被并入其中(例如，本发明的抑制剂和/或药剂组合)的脂质体或其他聚合物基质。例如，包括磷脂或其他脂质的脂质体是制造和施用相对简单的无毒的、生理学上可接受的和可代谢的载体。
本文中采用的短语“药学上可接受的”指在合理的医学判断范围内适用于与人类和动物的组织接触，而没有过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如在本文中使用的，短语“药学上可接受的载体”意为药学上可接受的材料、组合物或载体(vehicle)(如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料)。每种载体在与剂型的其他成分相容并且对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实施例包含：(1)糖(如乳糖、葡萄糖和蔗糖)；(2)淀粉(如玉米淀粉和马铃薯淀粉)；(3)纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素)；(4)粉状黄芪胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂(如可可脂和栓剂蜡)；(9)油类(如花生油、棉籽油、红花子油、麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)；(10)二醇类(如丙二醇)；(11)多元醇(如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇)；(12)酯类(如油酸乙酯和十二烷酸乙酯)；(13)琼脂；(14)缓冲剂(如氢氧化镁和氢氧化铝)；(15)藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；以及(21)药物剂型中采用的其他无毒相容物质。
可以通过很多施用途径中的任何一种将药物组合物(制剂)施用至受试者，所述施用途径包含，例如，口服地(例如，作为在水性溶液或非水性溶液或悬浮液中的兽用顿服药、片剂、胶囊剂(包含分散型胶囊和明胶胶囊)、大丸剂、粉剂、颗粒剂、用于施加至舌的糊剂)；通过口腔粘膜吸收(例如，舌下地)；肛门地、直肠地或阴道地(例如，作为阴道栓剂、乳膏或泡沫)；肠胃外地(包含肌内地、静脉内地、皮下地或鞘内地，例如作为无菌溶液或混悬液)；鼻地；腹膜内地；皮下地；经皮地(例如作为施加至皮肤的贴剂)；以及局部地(例如，作为施加至皮肤的乳膏、软膏或喷雾剂，或作为滴眼剂)。化合物也可以被配制用于吸入。在某些实施方案中，化合物可以简单地溶解或悬浮在无菌水中。适当的施用途径和适用于所述施用途径的组合物的细节可以在例如美国专利号6,110,973、5,763,493、5,731,000、5,541,231、5,427,798、5,358,970和4,172,896中，以及在这些专利所引用的专利中找到。
剂型可以方便地以单位剂型呈现，并且可以通过药学领域中公知的任何方法制备。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据正在被治疗的宿主和/或特定的施用模式而变化。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将通常是产生治疗效果的化合物的量。通常，从百分之百中，此量将在从约1％至约99％的活性成分变动，优选地从约5％至约70％，最优选地从约10％至约30％。
制备这些剂型或组合物的方法包含使活性化合物(如本发明的抑制剂和药剂组合)与载体以及可选的一种或更多种助剂结合的步骤。通常，通过将本发明的抑制剂和药剂组合与液体载体或精细粉碎的固体载体或两者均匀地且密切地结合，并且然后使产品成型(如果必要的话)而制备剂型。
适合于口服施用的本发明的剂型可以是下列形式：胶囊剂(包含分散型胶囊和明胶胶囊)、扁囊剂、丸剂、片剂、糖锭(使用风味基质，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)、亲液胶体、粉剂、颗粒剂、或作为水性或非水性液体中的溶液或混悬液、或作为水包油或油包水液体乳剂、或作为酏剂或糖浆剂、或作为软锭剂(使用惰性基质(如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶))和/或作为漱口剂等，每种含有预定量的作为活性成分的本发明的抑制剂和药剂组合。组合物或化合物也可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂被施用。
为了制备用于口服施用的固体剂型(胶囊剂(包含分散型胶囊和明胶胶囊)、片剂、丸剂、糖衣丸、粉剂、颗粒剂等)，将活性成分与一种或更多种药学上可接受的载体(如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或下列中的任何混合：(1)填充剂或增容剂(如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸)；(2)粘合剂(如，例如，羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶)；(3)湿润剂(如甘油)；(4)崩解剂(如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐，以及碳酸钠)；(5)溶液阻滞剂(如石蜡)；(6)吸收加速剂(如季铵化合物)；(7)润湿剂(如，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯)；(8)吸收剂(如高岭土和膨润土)；(9)润滑剂(如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物)；(10)络合剂(如改性的或未改性的环糊精)；以及(11)着色剂。在胶囊剂(包含分散型胶囊和明胶胶囊)、片剂和丸剂情况下，药物组合物还可以包括缓冲剂。使用这样的赋形剂(如乳糖(lactose)或乳糖(milksugar)以及高分子量聚乙二醇等)，也可以将相似类型的固体组合物用作软填充的和硬填充的明胶胶囊中的填充剂。
可以可选地用一种或更多种助剂通过压缩或模塑制造片剂。可以使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羧基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备压制片剂。可以通过在适合的机器中模塑用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物制造模制片剂。
药物组合物的片剂以及其他固体剂型(如糖衣丸、胶囊剂(包含分散型胶囊和明胶胶囊)、丸剂和颗粒剂)可以可选地被刻划或制备有包衣和壳(如肠溶衣以及其他药物配制领域中公知的包衣)。它们也可以被配制以便提供其中活性成分的缓慢释放或控制释放，使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素以提供期望的释放曲线、其他聚合物基质、脂质体和/或微球体。它们可以通过例如通过细菌截留过滤器过滤或通过并入无菌固体组合物形式的灭菌剂被灭菌，所述无菌固体组合物可以在使用之前即刻溶解在无菌水或一些其他无菌可注射介质中。这些组合物还可以可选地含有乳浊剂，并且可以是可选地以延迟的方式仅在或优先地在胃肠道的某个部分释放一种或多种活性成分的组合物。可以被使用的包埋组合物的实施例包含聚合物和蜡。活性成分也可以是具有上述赋形剂中的一种或更多种(如果有的话)的微囊化的形式。
对口服施用有用的液体剂型包含药学上可接受的乳剂、用于重建的亲液胶体、微乳、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。除活性成分之外，液体剂型可以含有本领域中通常使用的惰性稀释剂(如，例如，水或其他溶剂、环糊精及其衍生物)、增溶剂和乳化剂(如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油类(特别地，棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和失水山梨糖醇的脂肪酸酯，及其混合物)。
除惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包含佐剂(如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、风味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂)。
除活性化合物之外，混悬液可以含有悬浮剂(如，例如，乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和失水山梨糖醇酯、微晶纤维素、氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄芪胶，及其混合物)。
用于施用至口的药物组合物的剂型可以以漱口药、或口服喷雾剂、或口服软膏的形式存在。
用于直肠、阴道或尿道施用的药物组合物的剂型可以以栓剂的形式存在，所述栓剂可以通过将一种或更多种活性化合物与一种或更多种适合的无刺激性的赋形剂或载体(包括例如，可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯)混合被制备，并且所述栓剂在室温下是固体，但是在体温下是液体，并且因此将在直肠或阴道腔中融化并且释放活性化合物。
适合于阴道施用的剂型还包含含有本领域已知适当的这样的载体的阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾剂剂型。
可替代地或附加地，组合物可以被配制用于经由导管、支架、线或其他管腔内装置递送。经由这样的装置递送对于递送至膀胱、尿道、输尿管、直肠或肠可以是特别有用的。
用于局部施用的剂型包含粉剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗液、凝胶剂、溶液、贴剂和吸入剂。活性化合物可以在无菌条件下与药学上可接受的载体、以及与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
除活性化合物之外，软膏、糊剂、乳膏和凝胶剂可以含有赋形剂(如动物脂肪和植物脂肪、油类、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、聚硅氧烷、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物)。
除活性化合物之外，粉剂和喷雾剂可以含有赋形剂(如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物)。喷雾剂可以附加地含有通常的推进剂(如氯氟代烃和挥发性的未被取代的烃类(如丁烷和丙烷))。
可以被用于本发明的药物组合物的适合的水性载体和非水性载体的实施例包含水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其适合的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯(如油酸乙酯)。例如，通过使用包衣材料(如卵磷脂)、通过保持对分散体而言所需要的颗粒尺寸，以及通过使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。
这些组合物还可以含有佐剂(如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂)。通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如，对羟苯甲酸甲酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等)可以确保预防微生物的作用。将等渗剂(如糖、氯化钠等)包含在组合物内也可以是期望的。此外，可以通过包含延迟吸收的剂(如单硬脂酸铝和明胶)引起可注射药物形式的延长吸收。
为了用于本发明的方法中，活性化合物可以自身地被给与或作为含有例如0.1％至99.5％(更优选地0.5％至90％)的活性成分与药学上可接受的载体组合的药物组合物被给予。
药物组合物中的活性成分的实际剂量水平可以变化，以便获得活性成分的量，所述活性成分的量对实现对于特定患者、组合物和施用模式的期望的治疗响应是有效的，而对患者无毒。
选择的剂量水平将取决于各种因素，所述因素包含被采用的特定化合物或化合物的组合、或其酯、盐或酰胺的活性，施用途径，施用时间，正在被采用的一种或多种特定化合物的排泄率，治疗的持续时间，与被采用的一种或多种特定化合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料，正在被治疗的患者的年龄、性别、体重、病况、总体健康状况和在先病史，以及医学领域中公知的类似因素。
本领域中具有普通技术的医师或兽医可以容易地确定和开出所需要的药物组合物的治疗有效的量。例如，医师或兽医可以起始于处于低于为实现期望的治疗效果所需要的剂量的水平的药物组合物或化合物的剂量，并且逐渐增加剂量直至实现期望的效果。通过“治疗有效的量”意为足以引起期望的治疗效果的化合物的浓度。通常理解的是，化合物的有效的量将根据受试者的体重、性别、年龄和病史变化。影响有效的量的其他因素可以包含，但不限于，患者病况的严重度、正在被治疗的紊乱、化合物的稳定性、以及(若需要)与本发明的抑制剂和药剂组合一起被施用的另一类型的治疗剂。较大的总剂量可以通过药剂的多次施用被递送。确定功效和剂量的方法对本领域技术人员是已知的(Isselbacher etal.(1996)Harrison's Principles of Internal Medicine 13ed.,1814-1882，其以引用方式被并入本文)。
通常，用于本发明的组合物和方法中的活性化合物的适合的日剂量将是对产生治疗效果有效的最低剂量的化合物的剂量。这样的有效剂量将通常取决于如上所述的因素。在某些实施方案中，适合的日剂量在约0.01mg和2500mg之间。例如，适合的日剂量是10、50、100、150、200、300、400、500、750或1000mg的抑制剂。剂量可以方便地以尽可能多的分次剂量被施用。
若需要，活性化合物的有效日剂量可以作为被单独施用的一、二、三、四、五、六或更多的亚剂量可选地以单位剂量形式在全天以适当的时间间隔被施用。在本发明的某些实施方案中，活性化合物可以每天两次或三次被施用。在优选的实施方案中，活性化合物将每天一次被施用。
接受此治疗的患者可以是任何有需要的动物，所述动物包含灵长类动物(特别是人)和其他哺乳动物(如马、牛、猪和羊)；以及通常的家禽和宠物。
在某些实施方案中，本发明的组合物可以单独使用或与另一治疗剂联合施用。如在本文使用的，短语“联合施用”指两种或更多种不同治疗化合物的任何形式的施用，使得当先前施用的治疗化合物在体内仍然有效时，第二化合物被施用(例如，两种化合物在患者中是同时有效的，其可以包含两种化合物的协同效应)。例如，不同的治疗化合物可以以相同剂型或以单独的剂型附随地或顺序地被施用。在某些实施方案中，不同的治疗化合物可以同时施用，或在1小时、12小时、24小时、36小时、48小时、72小时或一周内相互施用。因此，接受这样的治疗的个体可以得益于不同的治疗化合物的组合效果。
在某些实施方案中，相对于本发明的抑制剂和药剂组合或一种或更多种附加的治疗剂的每次单独施用，与一种或更多种附加的治疗剂(例如，一种或更多种附加的抗糖尿病药剂)联合施用提供改进的功效。在某些这样的实施方案中，联合施用提供累加效应，其中累加效应指本发明的抑制剂和药剂组合与一种或更多种附加的治疗剂的单独施用的效果中的每一个的和。例如，如果组合物包括作为抑制剂的则其可以与二甲双胍联合施用。类似地，如果组合物包括二甲双胍，则其可以与联合施用。
润湿剂、乳化剂和润滑剂(如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁)，以及着色剂、隔离剂、包覆剂、甜味剂、风味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。
药学上可接受的抗氧化剂的实施例包含：(1)水溶性抗氧化剂(如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等)；(2)油溶性抗氧化剂(如抗坏血酸棕榈酸酯、叔丁对甲氧酚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等)；以及(3)金属-螯合剂(如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等)。
有效的量的组合物可以每天以单剂量或在一天中以分次剂量(例如一天二次至三次)被施用。举例来说，根据本发明的组合物的施用可以通常在至少1周、2周、3周、4周、或甚至4周至15周的持续时间内(可选地包括一个或更多个停止或在一段停止时间之后重复的时段)以例如一天3次或更多的速度进行。
如本领域技术人员将认识到的，在施用至受试者时不具有副作用的本发明的组合物可以每天施用至受试者。
本发明的优选的实施方案在本文中被描述。当然，在阅读上述描述时，那些优选的实施方案的等同物的变化、改变、修改和替换对于本领域的普通技术人员将变得显而易见。本发明人期望技术人员酌情采用等同物的这样的变化、改变、修改和替换，并且本发明人意图在除本文中所具体描述的之外实践本发明。本领域技术人员将容易地分辨可以被改变、改动或修改以产生实质上相似的结果的各种非关键参数。因此，本发明包含适用法律所允许的所附权利要求书中叙述的主题的全部修改和等同物。此外，除非本文另有说明或者与上下文明显矛盾，本发明包含上述要素在其全部可能的变化中的任何组合。
尽管本发明的要素中的每一个在本文中被描述为含有多个实施方案，但应当理解的是，除非另外指明，本发明的给定要素的实施方案中的每一个能够与本发明的其他要素的实施方案中的每一个一起使用，并且每个这样的使用旨在形成本发明的不同的实施方案。
II.使用方法
在某些方面，本文提供治疗代谢病况的方法，所述方法包括联合施用葡糖异生作用的抑制剂或所述葡糖异生作用的抑制剂的盐、酯或前体药物；以及至少一种促进乳酸清除的药剂。贯穿本申请公开了适合的抑制剂和药剂。
在一些实施方案中，葡糖异生作用的抑制剂和促进乳酸清除的药剂被共同配制。例如，在一些实施方案中，本文提供治疗代谢病况的方法，所述方法包括施用本文公开的药物组合物。
在一些实施方案中，代谢病况是糖尿病(例如，I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠糖尿病)。
III.定义
为了本发明的目的，将使用下列定义(除非另有明确说明)：
如在本文式I中使用的X基团术语描述连接至膦酸酯的基团并且以连接至杂芳环的基团结束。例如，当X是烷基氨基时，意指下列结构：
(杂芳环)-NR-烷基-P(O)(OR1)2
同样地，杂芳环的A、B、C、D、E、A”、B”、C”、D”和E”基团以及其他取代基被以这样的方式描述，即术语以连接至杂芳环的基团结束。通常，取代基被命名使得术语以连接点处的基团结束。
术语“芳基”指芳族基团，所述芳族基团具有5-14个环原子和至少一个具有共轭π电子体系的环，并且包含碳环芳基、杂环芳基和联芳基基团，所述基团中的全部可以可选地被取代。适合的芳基基团包含苯基和呋喃-2,5-二基。
碳环芳基基团是其中芳环上的环原子是碳原子的基团。碳环芳基基团包含单环碳环芳基基团和多环化合物或稠合化合物(如可选地被取代的萘基基团)。
杂环芳基或杂芳基基团是在芳环中具有作为环原子的1个至4个杂原子并且其余环原子是碳原子的基团。适合的杂原子包含氧、硫、氮和硒。适合的杂芳基基团包含呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-低级烷基吡咯基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基等，全部可选地被取代。
术语“环形物”或“有环的”指在现有的芳基或杂芳基基团上形成附加的环状部分。新形成的环可以是碳环的或杂环的、饱和的或不饱和的，并且含有2-9个新原子，其中0-3个可以是取自N、O和S的组的杂原子。环形物可以并入来自X基团的原子作为新形成的环的一部分。
术语“联芳基”表示含有多于一个芳环的芳基基团，所述芳环包含稠环系和用其他芳基基团取代的芳基基团两者。这样的基团可以可选地被取代。适合的联芳基基团包含萘基和联苯基。
术语“脂环族”意为结合脂肪族化合物和环状化合物的性质的化合物。这样的环状化合物包含但不限于芳族化合物、环烷基化合物和桥连的环烷基化合物。环状化合物包含杂环。环己烯基乙基和环己基乙基是适合的脂环族基团。这样的基团可以可选地被取代。
术语“可选地被取代”或“被取代”包含被一个至四个取代基取代的基团，所述取代基独立地选自低级烷基、低级芳基、低级芳烷基、低级脂环族、羟基、低级烷氧基、低级芳氧基、全卤代烷氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷基、杂芳烷氧基、叠氮基、氨基、胍基、脒基、卤素、低级烷基硫代、桥氧基、酰基烷基、羧酸酯、羧基、甲酰胺基、硝基、酰氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦羧基、磺酰基、甲酰胺基烷基芳基、甲酰胺基芳基、羟烷基、卤代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲酰胺基烷基-、氰基、低级烷氧基烷基、低级全卤代烷基和芳基烷氧基烷基。“被取代的芳基”和“被取代的杂芳基”优选地指用1-3个取代基取代的芳基和杂芳基基团。优选地这些取代基选自低级烷基、低级烷氧基、低级全卤代烷基、卤素、羟基和氨基。当描述R5基团时，“被取代”不包含环形物。
术语“芳烷基”指用芳基基团取代的烷基基团。适合的芳烷基基团包含苄基、吡啶甲基等，并且可以可选地被取代。术语“-芳烷基-”指二价基团-芳基-亚烷基-。“杂芳基烷基”指用杂芳基基团取代的亚烷基基团。
术语“-烷基芳基-”指基团-烷基-芳基-，其中“烷基”是亚烷基基团。“低级-烷基芳基-”指这样的基团，其中亚烷基是低级亚烷基。
本文中涉及的与有机基或化合物有关的术语“低级”分别定义为如具有多达并且包含10个，优选地多达并且包含6个，并且有利地一个至四个碳原子。这样的基团可以是直链的、支链的或环状的。
术语“芳基氨基”(a)和“芳烷基氨基”(b)分别指基团-NRR’，其中分别地(a)R是芳基，并且R’是氢、烷基、芳烷基或芳基，并且(b)R是芳烷基，并且R’是氢或芳烷基、芳基、烷基。
术语“酰基”指-C(O)R，其中R是烷基和芳基。
术语“羧酸酯”指-C(O)OR，其中R是烷基、芳基、芳烷基和脂环族，全部基团可选地被取代。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“桥氧基”指烷基基团中的＝O。
术语“氨基”指-NRR’，其中R和R’独立地选自氢、烷基、芳基、芳烷基和脂环族，除H之外的全部基团可选地被取代；并且R和R’可以形成环状环系。
术语“羰基氨基”和“-羰基氨基-”分别指RCONR-和-CONR-，其中每个R独立地是氢或烷基。
术语“卤素(halogen)”或“卤素(halo)”指-F、-Cl、-Br和-I。
术语“-氧基烷基氨基-”指-O-烷基-NR-，其中“烷基”是亚烷基基团，并且R是H或烷基。
术语“-烷基氨基烷基羧基-”指基团-烷基-NR-烷基-C(O)-O-，其中“烷基”是亚烷基基团，并且R是H或低级烷基。
术语“-烷基氨基羰基-”指基团-烷基-NR-C(O)-，其中“烷基”是亚烷基基团，并且R是H或低级烷基。
术语“-氧基烷基-”指基团-O-烷基-，其中“烷基”是亚烷基基团。
术语“-烷基羧基烷基-”指基团-烷基-C(O)-O-烷基-，其中每个烷基独立地是亚烷基基团。
术语“烷基”指饱和脂族基团，所述脂族基团包含直链、支链和环状基团。烷基基团可以可选地被取代。适合的烷基基团包含甲基、异丙基和环丙基。
术语“环状烷基”或“环烷基”指环状的烷基基团。适合的环状基团包含降冰片基和环丙基。这样的基团可以被取代。
术语“杂环”和“杂环烷基”指含有至少一个杂原子(优选地1个至3个杂原子)的3个至10个原子(更优选地3个至6个原子)的环状基团。适合的杂原子包含氧、硫和氮。杂环基团可以通过氮或通过环中的碳原子被连接。适合的杂环基团包含吡咯烷基、吗啉代、吗啉代乙基和吡啶基。
术语“膦羧基”指-PO3R2，其中每个R独立地选自-H、烷基、芳基、芳烷基和脂环族。
术语“磺酰基(sulphonyl)”或“磺酰基(sulfonyl)”指-SO3R，其中R是H、烷基、芳基、芳烷基和脂环族。
术语“烯基”指不饱和的基团，所述不饱和的基团含有至少一个碳-碳双键并且包含直链、支链和环状基团。烯基基团可以可选地被取代。适合的烯基基团包含烯丙基。“1-烯基”指烯基基团，其中双键在第一和第二碳原子之间。如果1-烯基基团被连接至另一基团，例如，其是连接至环状氨基磷酸酯的W取代基，则其被连接在第一个碳。
术语“炔基”指不饱和的基团，所述不饱和的基团含有至少一个碳-碳三键并且包含直链、支链和环状基团。炔基基团可以可选地被取代。适合的炔基基团包含乙炔基。“1-炔基”指炔基基团，其中三键在第一和第二碳原子之间。如果1-炔基基团被连接至另一基团，例如，其是连接至环状氨基磷酸酯的W取代基，则其被连接在第一个碳。
术语“亚烷基”指二价直链、支链或环状饱和脂族基团。
术语“-环亚烷基-COOR3”指二价环状烷基基团或杂环基团，所述环状烷基基团或杂环基团在环中含有4个至6个原子，具有选自O、N和S的0-1个杂原子。环状烷基或杂环基团被用-COOR3取代。
术语“酰氧基”指酯基-O-C(O)R，其中R是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基或脂环族。
术语“氨基烷基-”指基团NR2-烷基-，其中“烷基”是亚烷基基团，并且每个R独立地选自H、烷基、芳基、芳烷基和脂环族。
术语“-烷基(羟基)-”指在烷基链外的-OH。当此术语是X基团时，-OH在对于磷原子的α位处。
术语“烷基氨基烷基-”指基团烷基-NR-烷基-，其中每个“烷基”独立地选自亚烷基，并且R是H或低级烷基。“低级烷基氨基烷基-”指其中每个亚烷基基团是低级亚烷基的基团。
术语“芳基氨基烷基-”指基团芳基-NR-烷基-，其中“烷基”是亚烷基基团，并且R是H、烷基、芳基、芳烷基和脂环族。在“低级芳基氨基烷基-”中，亚烷基基团是低级亚烷基。
术语“烷基氨基芳基-”指基团烷基-NR-芳基-，其中“芳基”是二价基团，并且R是H、烷基、烷基、芳烷基和脂环族。在“低级烷基氨基芳基-”中，亚烷基基团是低级烷基。
术语“烷氧基芳基-”指用烷氧基基团取代的芳基基团。在“低级烷氧基芳基-”中，烷基基团是低级烷基。
术语“芳氧基烷基-”指用芳氧基基团取代的烷基基团。
术语“芳烷基氧基烷基-”指基团芳基-烷基-O-烷基-，其中“烷基”是亚烷基基团。“低级芳烷基氧基烷基-”指这样的基团，其中亚烷基基团是低级亚烷基。
术语“-烷氧基-(-alkoxy-)”或“-烷氧基-(-alkyloxy-)”指基团-烷基-O-，其中“烷基”是亚烷基基团。术语“烷氧基-”指基团烷基-O-。
术语“-烷氧基烷基-(-alkoxyalkyl-)”或“-烷氧基烷基-(-alkyloxyalkyl-)”指基团-烷基-O-烷基-，其中每个“烷基”独立地选自亚烷基基团。在“低级-烷氧基烷基-”中，每个亚烷基是低级亚烷基。
术语“烷基硫代-”和“-烷基硫代-”分别指基团烷基-S-和-烷基(alk)-S-，其中“烷基(alk)”是亚烷基基团。
术语“-烷基硫代烷基-”指基团-烷基-S-烷基-，其中每个“烷基”独立地选自亚烷基基团。在“低级-烷基硫代烷基-”中，每个亚烷基是低级亚烷基。
术语“烷氧基羰基氧基-”指烷基-O-C(O)-O-。
术语“芳氧基羰基氧基-”指芳基-O-C(O)-O-。
术语“烷基硫代羰基氧基-”指烷基-S-C(O)-O-。
术语“-烷氧基羰基氨基-”指-烷基-O-C(O)-NR1-，其中“烷基”是亚烷基，并且R1包含-H、烷基、芳基、脂环族和芳烷基。
术语“-烷基氨基羰基氨基-”指-烷基-NR1-C(O)-NR1-，其中“烷基”是亚烷基，并且R1独立地选自H、烷基、芳基、芳烷基和脂环族。
术语“酰胺基”或“甲酰胺基”指NR2-C(O)-和RC(O)-NR1-，其中每个R和R1独立地选自H、烷基、芳基、芳烷基和脂环族。术语不包含脲、-NR-C(O)-NR-。
术语“甲酰胺基烷基芳基”和“甲酰胺基芳基”分别指芳基-烷基-NR1-C(O)-和-NR1-C(O)-烷基-，其中“芳基(ar)”是芳基，并且“烷基”是亚烷基，R1和R包含H、烷基、芳基、芳烷基和芳环。
术语“-烷基甲酰胺基-”或“-烷基羰基氨基-”指基团-烷基-C(O)N(R)-，其中“烷基”是亚烷基基团，并且R是H或低级烷基。
术语“-烷基氨基羰基-”指基团-烷基-NR-C(O)-，其中“烷基”是亚烷基基团，并且R是H或低级烷基。
术语“氨基甲酰胺基烷基-”指基团NR2-C(O)-N(R)-烷基-，其中每个R独立地是烷基基团或H，并且“烷基”是亚烷基基团。“低级氨基甲酰胺基烷基-”指这样的基团，其中“烷基”是低级亚烷基。
术语“硫代碳酸酯”指链中或环状基团中的-O-C(S)-O-。
术语“羟烷基”指用一个-OH取代的烷基基团。
术语“卤代烷基”指用一个卤素取代的烷基基团，所述卤素选自基团I、Cl、Br、F。
术语“氰基”指-C≡N。
术语“硝基”指-NO2。
术语“酰基烷基”指烷基-C(O)-烷基(alk)-，其中“烷基(alk)”是亚烷基。
术语“杂芳基烷基”指用杂芳基基团取代的烷基基团。
术语“-1,1-二卤代烷基-”指X基团，其中1位和卤素因此是对于磷原子的α。
术语“全卤代”指其中每个C-H键已经被脂肪族基团或芳基基团上的C-卤素键代替的基团。适合的全卤代烷基基团包含-CF3和-CFCl2。
术语“胍基”指-NR-C(NR)-NR2以及-N＝C(NR2)2两者，其中每个R基团独立地选自-H、烷基、烯基、炔基、芳基和脂环族的组，其中除-H之外的全部基团可选地被取代。
术语“脒基”指-C(NR)-NR2，其中每个R基团独立地选自-H、烷基、烯基、炔基、芳基和脂环族的组，其中除-H之外的全部基团可选地被取代。
术语“环状1’,3’-丙烷酯”、“环状1,3-丙烷酯”、“环状1’,3’-丙基酯”和“环状1,3-丙基酯”指下列：
短语“V和Z经由附加的3-5个原子连接在一起以形成环状基团，所述环状基团含有5-7个原子、可选地含有1个杂原子，所述环状基团用羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰氧基取代，所述羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基被连接至碳原子，所述碳原子距离连接至磷的两个Y基团三个原子”包含，例如，下列：
上面显示的结构(左)具有附加的3个碳原子，所述3个碳原子形成五元环状基团。这样的环状基团必须具有所列出的待被氧化的取代基。
短语“V和Z经由附加的3-5个原子连接在一起以形成环状基团，所述环状基团可选地含有一个杂原子，所述环状基团与连接在对于连接至磷的Y的β位和γ位处的芳基基团稠合”包含，例如，下列：
短语“V和W经由附加的3个碳原子连接在一起以形成可选地被取代的环状基团，所述环状基团含有6个碳原子并且用一个取代基取代，所述取代基选自羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷基硫代羰基氧基和芳氧基羰基氧基，所述取代基连接至所述附加的碳原子中的一个，所述附加的碳原子距离连接至磷的Y三个原子”包含，例如，下列：
上述结构在新的6元环上具有酰氧基取代基和可选的取代基-CH3，所述酰氧基取代基距离Y三个碳原子。在下列位置中的每处必须有至少一个氢：连接至Z的碳；被标记为“3”的碳的两个碳α；以及上述连接至“OC(O)CH3”的碳。
短语“W和W’经由附加的2-5个原子连接在一起以形成环状基团，所述环状基团可选地含有0-2个杂原子，并且V必须是芳基、被取代的芳基、杂芳基或被取代的杂芳基”包含，例如，下列：
上述结构具有V＝芳基，以及对于W和W’的螺环稠合的环丙基基团。
术语“环状氨基磷酸酯”指
其中Y独立地是-O-或-NR6-。连接至V的碳必须具有C-H键。连接至Z的碳也必须具有C-H键。
如在本文使用的，术语“施用”意为将组合物实际物理引入受试者中或受试者上(视情况而定)。将组合物引入受试者中的任何和全部方法根据本发明被预期；方法不取决于任何特定的引入方式，并且也不会被如此解释。引入方式对于本领域技术人员是公知的，并且也在本文中举例说明。
如在本文使用的，术语“有效的量”、“有效的剂量”、“充足的量”、“对…有效的量”、“治疗有效的量”或其符合语法规则的等同物意为剂量，所述剂量足以产生期望结果以改善或在一定程度上减轻症状或停止或逆转病况的进展，并且提供一种或多种症状的主观缓解或临床医生或其他有资格的观察者注意到的客观可辨认的改善。通过施用本文中所描述的药物组合物改善特定病况的症状指可以与药物组合物的施用相关的任何减轻(无论永久的或临时的、持久的或短暂的)。
如在本文使用的，术语“前体药物”旨在包含在生理条件下被转化成本发明的治疗活性剂的化合物。用于制造前体药物的常用方法是包含一种或更多种选择的部分，所述选择的部分在生理条件下被水解以暴露期望的分子。在其他实施方案中，前体药物通过宿主动物的酶活性被转化。例如，酯或碳酸酯(例如，醇类或羧酸的酯或碳酸酯)是本发明的优选的前体药物。在某些实施方案中，上述剂型中的化合物中的一些或全部可以用相应的适合的前体药物代替，例如，其中母体化合物中的羟基作为酯存在，或存在于母体化合物中的碳酸酯或羧酸作为酯存在。
使用连接至官能团的基团(例如，HO-、HS-、HOOC-、R2N-)形成标准前体药物，所述基团与FBP酶抑制剂有关，所述基团在体内裂解。标准前体药物包含但不限于羧酸酯(其中基团是烷基、芳基、芳烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基)，以及羟基、巯基和胺的酯(其中连接的基团是酰基基团、烷氧基羰基、氨羰基)、磷酸酯或硫酸酯。膦酸的标准前体药物也被包含，并且可以由式I中的R1表示。所阐明的基团是示例性的，不是穷尽的，并且本领域技术人员可以制备其他已知的各种前体药物。式I的化合物的这样的前体药物属于本发明的范围。前体药物必须经历某种形式的化学转变以产生化合物，所述化合物是在生物上有活性的或是生物活性化合物的前体。在一些情况下，前体药物的生物活性通常小于药物本身，并且通过改进的口服生物利用度、药效动力学半衰期等用于改进功效或安全性。
如本文中所采用的，术语“前体药物酯”包含(但不限于)下列基团和这些基团的组合：
[1]酰氧基烷基酯，所述酰氧基烷基酯在文献(Farquhar et al.,J.Pharm.Sci.72,324-325(1983))中被充分描述并且由式A表示
其中R、R’和R”独立地是H、烷基、芳基、烷基芳基和脂环族；(参见WO 90/08155；WO90/10636)。
[2]其他酰氧基烷基酯是可能的，其中形成脂环，如式B中所示。已经证明这些酯通过开始于脱酯化反应以及随后一系列消去反应的假定的反应顺序在细胞内部产生含磷核苷酸(例如，Freed et al.,Biochem.Pharm.38:3193-3198(1989))。
其中R是-H、烷基、芳基、烷基芳基、烷氧基、芳氧基、烷基硫代、芳基硫代、烷基氨基、芳基氨基、环烷基或脂环族。
[3]已经在β-内酰胺抗生素领域研究了被称为烷氧基羰基氧基甲基酯的另一类这些双酯，如式A中所示，其中R是烷氧基、芳氧基、烷基硫代、芳基硫代、烷基氨基和芳基氨基；R’和R”独立地是H、烷基、芳基、烷基芳基和脂环族(Tatsuo Nishimura etal.J.Antibiotics,1987,40(1),81-90；综述参见Ferres,H.,Drugs of Today,1983,19,499.)。最近，Cathy,M.S.等(摘要来自AAPS Western Regional Meeting，1997年4月)证明，(9-[(R)-2-膦羧基甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA)上的这些烷氧基羰基氧基甲基酯前体药物在狗中的生物利用率高达30％。
[4]芳基酯也已经被用作膦酸酯前体药物(例如Erion,DeLambert et al.,J.Med.Chem.37:498,1994；Serafinowska et al.,J.Med.Chem.38:1372,1995)。苯基以及单取代的和多取代的苯基前酯已经在于动物中和于人中进行的研究中产生了母体膦酸(式C)。已经描述了另一方法，其中Y是与磷酸酯邻位的羧酸酯。Khamnei and Torrence,J.Med.Chem.；39:4109-4115(1996)。
其中Y是H、烷基、芳基、烷基芳基、烷氧基、酰氧基、卤素、氨基、烷氧基羰基、羟基、氰基和脂环族。
[5]苄基酯也已经被报道产生母体膦酸。在一些情况下，在对位使用取代基可以加速水解。具有4-酰氧基或4-烷氧基基团的苄基类似物[式D，X＝H、OR或O(CO)R或O(CO)OR]可以通过酶(例如氧化酶、酯酶等)的作用更容易地产生4-羟基化合物。Mitchell et al.,J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 2345(1992)；Brook,et al.WO 91/19721中描述了这类前体药物的实施例。
其中X和Y独立地是H、烷基、芳基、烷基芳基、烷氧基、酰氧基、羟基、氰基、硝基、全卤代烷基、卤素或烷氧基羰基；并且R’和R”独立地是H、烷基、芳基、烷基芳基、卤素和脂环族。
[6]已经描述了含硫膦酸酯前酯，所述含硫膦酸酯前酯在将FBP酶抑制剂递送至肝细胞中是有用的。这些前酯含有被保护的硫代乙基部分，如式E中所示。膦酸酯的氧中的一个或更多个可以被酯化。由于导致脱酯化作用的机制需要产生游离硫醇盐，因此各种巯基保护基团是可能的。例如，二硫化物通过还原酶介导的过程被还原(Puech et al.,AntiviralRes.,22:155-174(1993))。硫酯在酯酶介导的水解之后也将产生游离的硫醇盐。Benzaria,et al.,J.Med.Chem.,39:4958(1996)。环状类似物也是可能的，并且被证明在分离的大鼠肝细胞中释放膦酸酯。
其中Z是烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基或烷基硫代。
适合的前体药物的其他实施例包含由下列参考文献举例说明的前酯类：Biller和Magnin(美国专利号5,157,027)；Serafinowska等(J.Med.Chem.38,1372(1995))；Starrett等(J.Med.Chem.37,1857(1994))；Martin et al.J.Pharm.Sci.76,180(1987)；Alexanderet al.,Collect.Czech.Chem.Commun,59,1853(1994)；以及EPO专利申请0 632 048 A1。所描述的一些结构类可选地被取代，包含连接在ω位处的稠合内酯(式E-1和E-2)和通过亚甲基连接至磷氧的可选地被取代的2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯(式E-3)，如：
其中R是-H、烷基、环烷基或脂环族；并且
其中Y是-H、烷基、芳基、烷基芳基、氰基、烷氧基、酰氧基、卤素、氨基、脂环族和烷氧基羰基。
式E-3的前体药物是“可选地被取代的脂环族，其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯”的实施例。
[7]丙基膦酸酯前酯也可以用于将FBP酶抑制剂递送至肝细胞。如式F中所示，这些酯可以在丙基基团的3-位含有羟基和羟基基团衍生物。如式F中所示，R和X基团可以形成环状环系。膦酸酯的氧中的一个或更多个可以被酯化。
其中R是烷基、芳基、杂芳基；
X是氢、烷基羰基氧基、烷氧基羰基氧基；并且
Y是烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫代、卤素、氢、羟基、酰氧基、氨基。
[8]如式G和H中所示，已经将氨基磷酸酯衍生物作为磷酸酯前体药物进行了探索(例如，McGuigan et al.,J.Med.Chem.,1999,42:393及其中所引用的参考文献)。
由于与非环状氨基磷酸酯相比，环状氨基磷酸酯的推测的较高的稳定性，环状氨基磷酸酯也已经作为膦酸酯前体药物被研究(例如Starrett et al.,J.Med.Chem.,1994,37:1857)。
如式K中所示，另一类型的核苷酸前体药物被报道为S-酰基-2-硫代乙基酯与氨基磷酸酯的组合(Egron et al.,Nucleosides&Nucleotides,1999,18,981)。
基于文献报道，其他前体药物是可能的，如被乙基取代的，例如，如由McGuigan,etal.Bioorg Med.Chem.Lett.,3:1207-1210(1993)公开的双(三氯乙基)酯，和由Meier,C.etal.Bioorg.Med.Chem.Lett.,7:99-104(1997)报道的苯基和苄基组合的核苷酸酯。
当R6＝R6，V＝W，W’＝H并且V和W都指向上或者都指向下时，结构具有贯穿磷-氧双键的对称平面。其中用-O-代替每个-NR6的结构的情况也是一样的。
如在本文使用的，术语“药学上可接受的”指当施用至受试者(优选地人受试者)时，生理上可耐受的且通常不产生过敏或类似的不良反应的组合物。优选地，如在本文使用的，术语“药学上可接受的”意为由联邦或州政府的管理机构批准或在美国药典或其他公认的药典中列出的用于动物并且更特别地用于人。
如在本文使用的，“预防”紊乱或病况的治疗剂指化合物，在统计样品中，相对于未经处理的对照样品，所述化合物减少经处理的样品中的紊乱或病况的发生，或相对于未经处理的对照样品，所述化合物延迟紊乱或病况的一种或更多种症状的发作或降低紊乱或病况的一种或更多种症状的严重性。
如在本文使用的，“受试者"意为人或动物(在动物(更典型地哺乳动物)的情况下)。在一方面，受试者是人。
术语“治疗”是本领域公认的，并且包含向宿主施用一种或更多种主题组合物，例如，以减低、改善或稳定现有的有害的病况或其副作用。
通过引用并入
本文提及的全部刊物和专利以引用方式被整体并入本文，如同每个独立刊物和专利具体地且单独地表明以引用方式被并入。在冲突的情况下，本申请(包含本文中的任何定义)将受约束。
等同物
尽管已经讨论了主题发明的具体实施方案，但上述说明书是说明性的而非限制性的。在阅读本说明书和以下权利要求书后，本发明的许多变化对于本领域技术人员将变得显而易见。本发明的全部范围应该通过参考权利要求书连同它们的等同物的全部范围，以及说明书连同这样的变化而确定。

Claims (19)

1.一种药物组合物，所述药物组合物包括葡糖异生作用的抑制剂或所述葡糖异生作用的抑制剂的盐、酯或前体药物；以及至少一种药剂，所述药剂促进乳酸清除。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述抑制剂是果糖-1,6-二磷酸酶的抑制剂。
3.如任一项前述权利要求所述的药物组合物，其中所述抑制剂是式I的化合物
其中R5选自：
其中：
每个G独立地选自C、N、O、S和Se，并且其中只有一个G可以是O、S或Se；
每个G’独立地选自C和N，并且其中至多两个G’基团是N；
A选自-H、-NR4 2、-CONR4 2、-CO2R3、卤素、-S(O)R3、-SO2R3、烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、卤代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR4 2、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR4 2、-NHAc和键，或A是不存在的；
每个B和D独立地选自-H、烷基、烯基、炔基、芳基、脂环族、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR9 2、-OR3、-SR3、全卤代烷基、卤素、-NO2和键，除-H、-CN、全卤代烷基、-NO2和卤素之外的全部基团可选地被取代，或每个B和D独立地不存在；
E是不存在的或选自-H、烷基、烯基、炔基、芳基、脂环族、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR4 2、-CN、-NR9 2、-NO2、-OR3、-SR3、全卤代烷基、卤素和键，除-H、-CN、全卤代烷基和卤素之外的全部基团可选地被取代；
J是不存在的或选自-H和键；
X是可选地被取代的连接基团，所述连接基团经由2-4个原子将R5连接至磷原子，所述2-4个原子包含0-1个选自N、O和S的杂原子，除了如果X是脲或氨基甲酸酯，则存在2个杂原子，所述2-4个原子通过R5与所述磷原子之间的最短路径测得，并且其中连接至所述磷的原子是碳原子，并且其中除非N直接连接至羰基或在杂环的环中，否则在所述连接基团中不存在N；并且其中X不是2碳原子-烷基-或-烯基-基团；条件是X不被-COOR2、-SO3R1或-PO3R1 2取代；
Y独立地选自-O-和-NR6-；
当Y是-O-时，则连接至-O-的R1独立地选自-H、烷基、可选地被取代的芳基、可选地被取代的脂环族(其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯)、可选地被取代的-烷基芳基、-C(R2)2OC(O)NR2 2、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-烷基-S-C(O)R3、-烷基-S-S-烷基羟基和-烷基-S-S-S-烷基羟基，
当Y是-NR6-时，则连接至-NR6-的R1独立地选自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR和-环亚烷基-COOR3；
或当两个Y中的任一个独立地选自-O-和-NR6-时，则R1与R1合在一起是-烷基-S-S-烷基-以形成环状基团，或R1与R1合在一起是
其中
V、W和W’独立地选自-H、烷基、芳烷基、脂环族、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、1-烯基和1-炔基；或
V和Z经由附加的3-5个原子连接在一起以形成环状基团，所述环状基团含有5-7个原子、可选的1个杂原子，所述环状基团被羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基被连接至碳原子，所述碳原子距离连接至所述磷的两个Y基团三个原子；或
V和Z经由附加的3-5个原子连接在一起以形成环状基团，所述环状基团可选地含有1个杂原子，所述环状基团在对于连接至所述磷的Y的β位和γ位处与芳基基团稠合；
V和W经由附加的3个碳原子连接在一起以形成可选地被取代的环状基团，所述环状基团含有6个碳原子并且被一个取代基取代，所述取代基选自羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷基硫代羰基氧基和芳氧基羰基氧基，所述取代基连接至所述碳原子中的一个，所述碳原子距离连接至所述磷的Y三个原子；
Z和W经由附加的3-5个原子连接在一起以形成环状基团，所述环状基团可选地含有一个杂原子，并且V必须是芳基、被取代的芳基、杂芳基或被取代的杂芳基；
W和W’经由附加的2-5个原子连接在一起以形成环状基团，所述环状基团可选地含有0-2个杂原子，并且V必须是芳基、被取代的芳基、杂芳基或被取代的杂芳基；
Z选自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR2 2)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR2 2、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2；
p是整数2或3；
q是整数1或2；
条件是：
a)V、Z、W、W’不全部是-H；并且
b)当Z是-R2时，则V、W和W’中的至少一个不是-H、烷基、芳烷基或脂环族；
R2选自R3和-H；
R3选自烷基、芳基、脂环族和芳烷基；
每个R4独立地选自-H和烷基，或R4与R4合在一起形成环状烷基基团；
R6选自-H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低级酰基；
每个R9独立地选自-H、烷基、芳烷基和脂环族，或R9与R9合在一起形成环状烷基基团；
R11选自烷基、芳基、-NR2 2和-OR2；并且
条件是：
1)当G’是N时，则各自的A、B、D或E是不存在的；
2)A和B中的至少一个，或A、B、D和E不是-H或不是不存在的；
3)当R5是六元环时，则X不是任何一个2原子连接体、可选地被取代的-烷基-、可选地被取代的-烯基-、可选地被取代的-烷氧基-，或可选地被取代的-烷基硫代-；
4)当G是N时，则各自的A或B不是卤素或经由杂原子直接键合到G的基团；
5)R1不是未被取代的C1-C10烷基；
6)当X不是-芳基-基团时，则R5不被两个或更多个芳基基团取代；
以及所述式I的化合物的药学上可接受的前体药物和盐。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其中R5是吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,4-噻二唑基、吡唑基、异噁唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3,4-四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4-三嗪基或1,3-硒唑基，所述基团中的全部都含有至少一个取代基。
5.如权利要求3所述的药物组合物，其中R5选自：
其中
A”选自-H、-NR4 2、-CONR4 2、-CO2R3、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6全卤代烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR4 2、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR4 2和-NHAc；
B”和D”独立地选自-H、烷基、烯基、炔基、芳基、脂环族、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR9 2、-OR3、-SR3、全卤代烷基和卤素，除-H、-CN、全卤代烷基和卤素之外的全部基团可选地被取代；
E”选自-H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、C4-C6脂环族、烷氧基烷基、-C(O)OR、-CONR4 2、-CN、-NR9 2、-OR3、-SR3、C1-C6全卤代烷基和卤素，除-H、-CN、全卤代烷基和卤素之外的全部基团可选地被取代；并且
C”选自-H、烷基、烷基烯基、烷基炔基、芳基、脂环族、芳烷基、芳氧基烷基和烷氧基烷基，全部基团可选地被取代；
R4选自-H和C1-C2烷基；并且
R11选自烷基、芳基、-NR2 2和-OR2。
6.如权利要求3-6中任一项所述的药物组合物，其中X选自-烷基(羟基)-、-烷基-、-炔基-、-芳基-、-羰基烷基-、-1,1-二卤代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷基硫代烷基-、-烷基硫代-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂环族-、-芳烷基-、-烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-、-烷基氨基羰基氨基-、-烷基氨基-和-烯基-，全部基团可选地被取代。
7.如权利要求7所述的药物组合物，其中X选自-杂芳基-、-烷基羰基氨基-、-烷基氨基羰基-、-烷氧基羰基-和-烷氧基烷基-。
8.如权利要求3所述的药物组合物，其中R5是
X选自亚甲基氧基羰基和呋喃-2,5-二基；至少一个Y基团是-NH-；及其药学上可接受的盐和前体药物。
9.如权利要求3所述的药物组合物，其中R5是
X是呋喃-2,5-二基或亚甲基氧基羰基，并且A”是-NH2；至少一个Y基团是-NH-；及其药学上可接受的盐和前体药物。
10.如权利要求3-8中任一项所述的药物组合物，其中所述抑制剂是式II的化合物或所述式II的化合物的盐：
11.如权利要求3-8和10中任一项所述的药物组合物，其中所述抑制剂是
或其盐或前体药物。
12.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述抑制剂是二甲双胍。
13.如任一项前述权利要求所述的药物组合物，其中所述药剂是生物素、硫胺素、核黄素、辅酶A或其盐、酯或前体药物。
14.一种治疗代谢病况的方法，所述方法包括施用如任一项前述权利要求所述的药物组合物。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述代谢病况是糖尿病。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述糖尿病是I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠糖尿病。
17.一种治疗代谢病况的方法，所述方法包括联合施用葡糖异生作用的抑制剂或所述葡糖异生作用的抑制剂的盐、酯或前体药物；以及至少一种药剂，所述药剂促进乳酸清除，其中所述抑制剂和所述药剂合起来是在治疗上有效的。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述代谢病况是糖尿病。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述糖尿病是I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠糖尿病。
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1891229A (zh) * 2005-07-07 2007-01-10 北京华安佛医药研究中心有限公司 预防或治疗代谢综合征的药物制剂
CN101005847A (zh) * 2004-08-18 2007-07-25 症变治疗公司 果糖1,6－双磷酸酶的新颖噻唑类抑制剂
CN101716182A (zh) * 2009-11-23 2010-06-02 卢学春 含盐酸二甲双胍和维生素b12的组合药物
CN101897696A (zh) * 2009-05-27 2010-12-01 北京奥萨医药研究中心有限公司 降糖药物组合物及其用途
WO2011149337A1 (en) * 2010-05-28 2011-12-01 Bethesda Diabetes Research Centrum B.V. New combination treatment for type 2 diabetes and other disorders related to insulin resistance
CN102908349A (zh) * 2012-11-05 2013-02-06 海南卫康制药(潜山)有限公司 盐酸二甲双胍复方药剂

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU761267C (en) * 1998-09-09 2007-08-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel heteroaromatic inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
ATE515261T1 (de) * 2003-12-19 2011-07-15 Omega Bio Pharma Ip3 Ltd Zusammensetzungen zur behandlung von diabetes
WO2009002867A2 (en) * 2007-06-26 2008-12-31 Nutrition 21, Inc. Multiple unit dosage form having a therapeutic agents in combination with a nutritional supplement
WO2013095316A1 (en) * 2011-12-19 2013-06-27 Mahmut Bilgic Synergic combination comprising anti-diabetic agent

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101005847A (zh) * 2004-08-18 2007-07-25 症变治疗公司 果糖1,6－双磷酸酶的新颖噻唑类抑制剂
CN1891229A (zh) * 2005-07-07 2007-01-10 北京华安佛医药研究中心有限公司 预防或治疗代谢综合征的药物制剂
CN101897696A (zh) * 2009-05-27 2010-12-01 北京奥萨医药研究中心有限公司 降糖药物组合物及其用途
CN101716182A (zh) * 2009-11-23 2010-06-02 卢学春 含盐酸二甲双胍和维生素b12的组合药物
WO2011149337A1 (en) * 2010-05-28 2011-12-01 Bethesda Diabetes Research Centrum B.V. New combination treatment for type 2 diabetes and other disorders related to insulin resistance
CN102908349A (zh) * 2012-11-05 2013-02-06 海南卫康制药(潜山)有限公司 盐酸二甲双胍复方药剂

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