JP2008510018A - フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの新規チアゾール阻害物質 - Google Patents

フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの新規チアゾール阻害物質 Download PDF

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Abstract

式Ｉで示される化合物、そのプロドラッグおよび塩、それらの製造および使用を記載する。

Description

発明の分野
本発明は、フルクトース−１,６−ビスホスファターゼ（ＦＢＰアーゼ）の強力な阻害物質である新規リン含有５−ケトチアゾール 化合物に関する。一態様では、本発明は、そのホスホン酸およびプロドラッグに関する。また別の態様では、本発明は、これらＦＢＰアーゼ阻害物質の製造および糖新生の阻害に応答する疾患および血糖値の低減に応答する疾患における治療または予防の方法としての臨床的用途に関する。
本化合物は、過剰なグリコーゲン貯蔵およびアテローム性動脈硬化症を含む心疾患、心筋虚血性傷害、および代謝障害等の疾患（高インスリン血症および高血糖によって悪化する高コレステロール血症、高脂血症等）の治療または予防においても有用である。
本発明はさらに、以下の式Ｉで示される新規化合物、その製造方法および該化合物を用いる方法を包含する。
背景技術
以下の本発明の背景に関する記載は本発明の理解を助けるために記載するものであって、本発明の先行技術として認めるものでも記載するものでもない。引用した文献はすべて本明細書の一部を構成する。
糖尿病は、今日世界で最も一般的な疾患のひとつである。糖尿病患者は、１型（即ちインスリン依存性糖尿病）とＩＩ型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）の２つに分類される。全糖尿病患者のおよそ９０％がＴ２ＤＭで、米国だけでも１２００〜１４００万人（人口の６．６％）の成人が罹患していると推定される。Ｔ２ＤＭは、断食時の高血糖および血漿グルコース濃度が食後に極端に増加することを特徴とする。Ｔ２ＤＭは、網膜症、腎症および神経障害などの微小管疾患ならびに冠動脈心臓疾患などの大管疾患といったような種々の長期型合併症をともなう。動物モデルを用いた多数の研究から、高血糖と長期型合併症との因果相関関係が実証されている。Diabetes Control and Compliカチオン Trial(DCCT)およびStockholm Prospective Studyから得られた結果は、厳しい糖コントロールをともなうインスリン依存性糖尿病では、これらの合併症の発症および進行の危険性が実質的に低いことを示すことによって、ヒトにおけるこの相関関係を初めて実証している。厳しいコントロールが、ＮＩＤＤＭの患者においても有益であることも予測される。
ピルビン酸塩および他の三炭素前駆体からの糖新生は、１１の酵素を必要とする高度に調節された生体合成経路である。７つの酵素が可逆反応を触媒し、これらは糖新生および解糖の両方に共通である。ピルビン酸カルボキシラーゼ、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼおよびグルコース−６−ホスファターゼと呼ばれる４つの酵素は糖新生に独特の反応を触媒する。経路全体の全流量は、これらの酵素（解糖の方向において対応する段階を触媒したもの）の特異的活性および基質利用能によってコントロールされる。食事療法の因子（グルコース、脂肪）およびホルモン（インスリン、グルカゴン、グルココルチコイド、エピネフリン）は、遺伝子発現および翻訳後メカニズムを通じて糖新生および解糖経路において酵素活性を整合的に調節する。
ＦＢＰアーゼの合成インヒビターも報告されている。McNielは、フルクトース−２，６−ビスホスファターゼの類縁体がＦＢＰアーゼの基質部位に結合することによってＦＢＰアーゼを阻害することを報告している。J. Am. Chem. Soc., 106:7851 7853 (1984)； 米国特許第４９６８７９０号(１９８４)。しかし、これらの化合物は、相対的に弱く、肝細胞におけるグルコース生産を阻害しないが、おそらく細胞貫通力が乏しいためと考えられる。
Gruberは、いくつかのヌクレオシドが、ＦＢＰアーゼの阻害を介してすべての動物の血糖値を低下することができるということを報告している。これらの化合物は、最初に対応するモノホスフェートに対するリン酸化を経ることによってその活性を発揮する。ＥＰ０４２７７９９Ｂ１。
GruberらのＵＳ特許第５５６８８８９号には、ＦＢＰアーゼのＡＭＰ部位の阻害を利用して糖尿病を治療することが記載されている。ＷＯ９８／３９３４４、ＷＯ／３９３４３、ＷＯ９８／３９３４２、米国特許第６、４８９、４７６、およびＵ．Ｓ．２００２／０１７３４９０には、糖尿病の治療のためのＦＢＰアーゼの具体的な阻害物質が記載されている
発明の概要
本発明は、式Ｉ
Figure 2008510018
 で示される化合物およびその製薬的に許容し得る塩およびプロドラッグに関する。
さらに、治療上有効量の式Ｉの化合物またはその製薬的に許容し得る塩またはプロドラッグを動物に投与するステップを含んでなる、糖新生の阻害に応答するまたは血糖値の低下に応答する疾患または状態を処置する方法を提供する。
さらに、治療上有効量の式Ｉの化合物またはその製薬的に許容し得る塩またはプロドラッグを動物に投与するステップを含んでなる、糖尿病を治療する方法を提供する。
さらに、治療上有効量の式Ｉの化合物またはその製薬的に許容し得る塩またはプロドラッグを糖尿病を発症する危険性のある動物に投与するステップを含んでなる、糖尿病の予防方法を提供する。一態様において、糖尿病の発症の危険性のある動物は、グルコース耐性障害、インスリン耐性、高血糖、肥満症、促進された糖新生、および肝臓グルコース生成の増大からなる群から選択される疾患または状態を有する。
さらに、治療上有効量の式Ｉの化合物またはその製薬的に許容し得る塩またはプロドラッグを動物に投与するステップを含んでなる、グルコース耐性障害の治療方法を提供する。
さらに、治療上有効量の式Ｉの化合物またはその製薬的に許容し得る塩またはプロドラッグを動物に投与するステップを含んでなる、インスリン耐性の治療方法を提供する。
さらに、治療上有効量の式Ｉの化合物またはその製薬的に許容し得る塩またはプロドラッグを動物に投与するステップを含んでなる、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、虚血性傷害、および高コレステロール血症からなる群から選択される疾患または状態の治療方法を提供する。
さらに、治療上有効量の式Ｉの化合物またはその製薬的に許容し得る塩またはプロドラッグを動物に投与するステップを含んでなる、グリコーゲン貯蔵症の治療方法を提供する。
さらに、式Ｉで示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩またはプロドラッグおよび製薬的に許容し得る担体を含有する医薬組成物を提供する。
さらに、式Ｉで示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩またはプロドラッグの合成方法を提供する。
定義
特記しない限り、本発明に従う、および本明細書において用られる以下の用語は、以下に定義する意味を有する。
用語「アルキル」は、２０炭素原子までの、直鎖、分岐鎖およぼ環状基を含む飽和脂肪族基を意味する。適当なアルキとしては、メチル、エチル、ｎプロピル、イソプロピル、およびシクロプロピルが挙げられる。アルキルは１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
用語「アリール」は、５〜１４個の環原子を有し、共役π電子系を有する少なくとも1つの環を有する芳香族基を意味し、炭素環式アリール、複素環式アリールおよびビアリール基が包含され、すべてが必要に応じて置換されてもよい。アリールは１〜６個の置換基で置換されていてもよい。
炭素環式アリール基は、芳香族環上の環原子が炭素原子である、６〜１４個の環原子を有する基である。炭素環式アリール基には、単環式炭素環式アリール基および多環式または、必要に応じて置換されるナフチル基などの縮合化合物が包含される。
複素環式アリールまたはヘテロアリール基は、１〜４個のヘテロ原子が芳香族環中の環原子に含まれ、残りの環原子が炭素原子である、５〜１４個の環原子を有する基である。適当なヘテロ原子として、酸素、イオウ、窒素およびセレンが挙げられる。適当なヘテロアリール基として、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−低級アルキルピロリル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリルなどが挙げられ、これらはすべて置換されていてもよい。
用語「単環系アリール」は５〜６個の環原子を有する芳香族基を意味し、炭素環アリールおよび複素環のアリールを包含する。適当なアリールとしては、フェニル、フラニル、ピリジル、およびチエニルが挙げられる。アリール基は置換されていてもよい。用語「二環式アリール」は１０〜１２個の還原子を有する芳香族基を意味し、炭素環アリールおよび複素環アリールが挙げられる。適当なアリール基としては、ナフチルが挙げられる。アリールは置換されていてもよい。
用語「単環系ヘテロアリール」は、５〜６個の環原子を有する芳香族基を意味し、１〜４個のヘテロ原子が芳香族環に存在し、残りの環原子が炭素原子である。適当なヘテロ原子としては、酸素、硫黄、窒素、およびセレンが挙げられる。用語「二環系ヘテロアリール」は、１０〜１２個の還原子を有する芳香族基を意味し、１〜４個のヘテロ原子が芳香族環に存在し、残りの環原子が炭素原子である。適当なヘテロ原子としては、酸素、硫黄、窒素、およびセレンが挙げられる。
用語「ビアリール」は、１つ以上の芳香族環を含む、５〜１４個の原子を有するアリール基を意味し、縮合環系および他のアリール基で置換されるアリール基の両方が包含される。このような基は、必要に応じて置換されてもよい。適当なビアリール基として、ナフチルおよびビフェニルが挙げられる。
用語「置換されていてもよい」または「置換された」は、低級アルキル、低級アリール、低級アラルキル、低級環状アルキル、低級ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、ペルハロアルコキシ、アルアルコキシ、低級ヘテロアリール、低級ヘテロアリールオキシ、低級ヘテロアリールアルキル、低級ヘテロアルアルコキシ、アジド、アミノ、ハロ、低級アルキルチオ、オキソ、低級アシルアルキル、低級カルボキシエステル、カルボキシル、カルボキサミド、ニトロ、低級アシルオキシ、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアリール、低級アルキルアリール、低級アルキルアミノアルキル、低級アルコキシアリール、低級アリールアミノ、低級アルアルキルアミノ、スルホニル、低級カルボキサミドアルキルアリール、低級カルボキサミドアリール、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級アルキルアミノアルキルカルボキシ、低級アミノカルボキサミドアルキル、シアノ、低級アルコキシアルキル、低級ペルハロアルキル、および低級アリールアルキルオキシアルキルから独立に選択される１〜４個の置換基で置換された基を包含する。「置換されたアリール」および「置換されたヘテロアリール」は１〜６個の置換基で置換されたアリールおよびヘテロアリール基を意味する。これらの置換基は低級アルキル、低級アルコキシ、低級ペルハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、およびアミノからなる群から選択される。
用語「−アラルキル」は、アリール基で置換されるアルキレン基を意味する。適当なアラルキル基として、ベンジル、ピコリルなどが挙げられ、必要に応じて置換されてもよい。アリール部分は５〜１４個の環原子を有していてよく、アルキル部分は１０個の炭素原子まで有していてよい。「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール基で置換されたアルキレン基を意味する。
用語「アルキルアリール−」は、アルキル基で置換されるアリール基を意味する。「低級アルキルアリール」は、アルキルが低級アルキルであるような基を意味する。アリール部分は５〜１４個の環原子を有していてよく、アルキル部分は１０個の炭素原子まで有していてよい。本明細書において有機基または化合物に関連して称される用語「低級」は、それぞれ、１０個以下、１つの態様では６個以下、および別の態様では１〜４個の炭素原子と定義される。このような基は、直鎖、分枝鎖または環式であってもよい。
用語「環式アルキル」または「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子、１つの態様では３〜６個の炭素原子からなる環式基であるアルキル基を意味する。適当な環式基として、ノルボルニルおよびシクロプロピルが挙げられる。このような基は置換されてもよい。
用語「複素環式」、「複素環式アルキル」または「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１つのヘテロ原子、別の態様では１〜３個のヘテロ原子を含む、３〜１０個の炭素原子、１つの態様では３〜６個の炭素原子からなる環式基を意味する。適当なヘテロ原子として、酸素、イオウおよび窒素が挙げられる。複素環式基は、窒素または炭素原子を介して環に結合することができる。複素環式アルキル基として、不飽和環式、縮合環式およびスピロ環式基が挙げられる。適当な複素環式基として、ピロリジニル、モルホリノ、モルホリノエチルおよびピリジルが挙げられる。
用語「アリールアミノ」（ａ）および「アラルキルアミノ」（ｂ）はそれぞれ、（ａ）Ｒがアリールで、Ｒ’が水素、アルキル、アラルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアリールであり、（ｂ）Ｒがアラルキルで、Ｒ’が水素、アラルキル、アリール、アルキルまたはヘテロシクロアルキルである−ＮＲＲ’基を意味する。
用語「アシル」は、Ｒがアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアリールである−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味する。用語「低級アシル」はＲが低級アルキルである場合を意味する。用語Ｃ1−Ｃ4アシルはＲがＣ1−Ｃ4である場合を意味する。
用語「カルボキシエステル」は、すべてが必要に応じて置換される、Ｒがアルキル、アリール、アラルキル、環式アルキルまたはヘテロシクロアルキルである−Ｃ（Ｏ）ＯＲを意味する。
用語「カルボキシル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨを意味する。
用語「オキソ」は、アルキルまたはヘテロシクロアルキル基中の＝Ｏを意味する。一態様では、生じたアルデヒドまたはケトンがＣ（ＯＨ）2で示される水和した形態で存在する。
用語「アミノ」は、Ｈ以外のすべてが必要に応じて置換される、ＲおよびＲ’が独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロシクロアルキルから選ばれる−ＮＲＲ’を意味する；ＲおよびＲ’は環式環系を形成することができる。
用語「−カルボキシルアミド」は、各Ｒが独立して水素またはアルキルである−ＣＯＮＲ2を意味する。
用語「−スルホニルアミド」は、各Ｒが独立して水素またはアルキルである−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ2を意味する。
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉを意味する。
用語「アルキルアミノアルキルカルボキシ」は、「ａｌｋ」がアルキレン基であり、ＲがＨまたは低級アルキルであるアルキル−ＮＲ−ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基を意味する。
用語「スルホニル」は、ＲがＨ、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロシクロアルキルである−ＳＯ2Ｒを意味する。
用語「スルホネート」は、Ｒが−Ｈ、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロシクロアルキルである−ＳＯ2ＯＲを意味する。
用語「アルケニル」は、２〜１２個の原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む不飽和基を意味し、直鎖、分枝鎖および環式基が含まれる。アルケニル基は、必要に応じて置換されてもよい。適当なアルケニル基として、アリルが挙げられる。「１−アルケニル」は、二重結合が最初と二番目の炭素原子の間にあるアルケニル基を意味する。１−アルケニル基がもう１つの基に結合する場合、たとえば、環式ホスホネートに結合するＷ置換基である場合、最初の炭素原子で結合する。
用語「アルキニル」は、２〜１２個の原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む不飽和基を意味し、直鎖、分枝鎖および環式基が含まれる。アルキニル基は、必要に応じて置換されてもよい。適当なアルキニル基として、エチニルが挙げられる。「１−アルキニル」は、三重結合が最初と二番目の炭素原子の間にあるアルキニル基を意味する。１−アルケニル基がもう１つの基に結合する場合、たとえば、環式ホスホネートに結合するＷ置換基である場合、最初の炭素原子で結合する。
用語「アルキレン」は、二価の直鎖、分枝鎖または環式飽和脂肪族基を意味する。１つの態様において、アルキレン基は、１０個以下の原子を含む。もう１つの態様において、アルキレン鎖は、６個以下の原子を含む。さらなる態様において、アルキレン基は、４個以下の原子を含む。アルキレン基は、直鎖、分枝または環式のいずれかでありうる。アルキレンは、１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
用語「アシルオキシ」は、ＲがＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはヘテロシクロアルキルである、エステル基：−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味する。
用語「アミノアルキル」は、「ａｌｋ」が、アルキレン基であり、ＲがＨ、アルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロシクロアルキルから選ばれる、基：ＮＲ2−ａｌｋ−を意味する。
用語「アルキルアミノアルキル−」は、各「ａｌｋ」が独立して、アルキレンから選ばれ、ＲがＨまたは低級アルキルである、基：アルキル−ＮＲ−ａｌｋ−を意味する。「低級アルキルアミノアルキル−」は、アルキルおよびアルキレン基がそれぞれ、低級アルキルおよびアルキレンである基を意味する。
用語「アリールアミノアルキル−」は、「ａｌｋ」がアルキレン基であり、Ｒが−Ｈ、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロシクロアルキルである、基：アリール−ＮＲ−ａｌｋ−を意味する。「低級アリールアミノアルキル」において、アルキレン基は、低級アルキレンである。
用語「アルキルアミノアリール−」は、「アリール」が二価の基であり、Ｒが−Ｈ、アルキル、アラルキルまたはヘテロシクロアルキルである、基：アルキル−ＮＲ−アリールを意味する。「低級アルキルアミノアリール」において、アルキル基は、低級アルキルである。
用語「アルコキシアリール−」は、アリール基で置換されたアルキルオキシ基を意味する。「低級アルキルオキシアリール」において、アルキル基は、低級アルキルである。
用語「アリールオキシアルキル−」は、アルキル基で置換されたアリールオキシ基を意味する。
用語「アラルキルオキシアルキル−」は、「ａｌｋ」が、アルキレン基である、基：アリール−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ−を意味する。「低級アラルキルオキシアルキル−」は、アルキレン基が低級アルキレンである基を意味する。
用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、基：アルキル−Ｏ−を意味する。
用語「アルコキシアルキル−」または「アルキルオキシアルキル−」は、「ａｌｋ」がアルキレン基である、基：アルキル−Ｏ−ａｌｋ−を意味する。「低級アルコキシアルキル」において、各アルキルおよびアルキレンはそれぞれ、低級アルキルおよびアルキレンである。
用語「アルキルチオ」は、基：アルキル−Ｓ−を意味する。
用語「アルキルチオアルキル−」は、「ａｌｋ」がアルキレン基である、基：アルキル−Ｓ−ａｌｋ−を意味する。「低級アルキルチオアルキル」において、各アルキルおよびアルキレンはそれぞれ、低級アルキルおよびアルキレンである。
用語「アルコキシカルボニルオキシ−」は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を意味する。
用語「アリールオキシカルボニルオキシ−」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を意味する。
用語「アルキルチオカルボニルオキシ−」は、−アルキル−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を意味する。
用語「アミド」は、ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−、ＲＣ（Ｏ）−ＮＲ1−、ＮＲ2−Ｓ（＝Ｏ）2−およびＲＳ（＝Ｏ）2−ＮＲ1−といったようなアシルまたはスルホニル基に隣接するＮＲ2基を意味し、ＲおよびＲ1として、−Ｈ、アルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロシクロアルキルが挙げられる。
用語「カルボキサミド」は、ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−およびＲＣ（Ｏ）ＮＲ1−を意味し、ＲおよびＲ1として、−Ｈ、アルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロシクロアルキルが挙げられる。この用語は、尿素、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−を含まない。
用語「スルホンアミド」または「スルホンアミド」は、ＮＲ2−Ｓ（＝Ｏ）2−およびＲＳ（＝Ｏ）2−ＮＲ1−を意味し、ＲおよびＲ1として、−Ｈ、アルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロシクロアルキルが挙げられる。この用語は、スルホニル尿素、−ＮＲ−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＲ−を含まない。
用語「カルボキサミドアルキルアリール」および「カルボキサミドアリール」はそれぞれ、アリール−ａｌｋ−ＮＲ1−Ｃ（Ｏ）およびａｒ−ＮＲ1−Ｃ（Ｏ）ａｌｋ−を意味し、ここで、「ａｒ」はアリール、「ａｌｋ」はアルキレンであり、Ｒ1およびＲとして、−Ｈ、アルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロシクロアルキルが挙げられる。
用語「スルホンアミドアルキルアリール」および「スルホンアミドアリール」はそれぞれ、アリール−ａｌｋ−ＮＲ1−Ｓ（＝Ｏ）2−およびａｒ−ＮＲ1−Ｓ（＝Ｏ）2−を意味し、ここで、「ａｒ」はアリール、「ａｌｋ」はアルキレンであり、Ｒ1およびＲとして、−Ｈ、アルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロシクロアルキルが挙げられる。
用語「ヒドロキシアルキル」は、１つの−ＯＨで置換されたアルキル基を意味する。
用語「ハロアルキル」は、１つのハロで置換されたアルキル基を意味する。
用語「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎを意味する。
用語「ニトロ」は、−ＮＯ2を意味する。
用語「アシルアルキル−」は、「ａｌｋ」がアルキレンである、アルキルＣ（Ｏ）ａｌｋ−を意味する。
用語「アミノカルボキサミドアルキル−」は、Ｒがアルキル基またはＨであり、「ａｌｋ」がアルキレン基である、基：ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ａｌｋ−を意味する。「低級アミノカルボキサミドアルキル−」は、「ａｌｋ」が低級アルキレンである基を意味する。
用語「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール基で置換されたアルキレン基を意味する。
用語「ペルハロ」は、脂肪族またはアリール基上のすべてのＣ−Ｈ結合が、Ｃ−ハロ結合で置き換えられている基を意味する。適当なパーハロアルキル基として、−ＣＦ3および−ＣＦＣｌ2が挙げられる。
語句「治療有効量」は、特定の疾患または身体状態の症状の１つ以上を改善、軽減または排除するか、または特定の疾患または身体状態の症状の１つ以上の発症を防止、変更もしくは遅延化する化合物または化合物の組み合わせの量を意味する。
用語「医薬的に許容しうる塩」は、本発明化合物と有機または無機酸もしくは塩基との組み合わせから誘導される式Ｉの化合物の塩およびそのプロドラッグの塩を包含する。適当な酸として、酢酸、アジピン酸、ベンゼンスルホン酸、（＋）−７,７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−メタンスルホン酸、クエン酸、１,２−エタンジスルホン酸、ドデシルスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、馬尿酸、ヘミエタノール酸塩酸塩、ＨＢｒ、ＨＣｌ、ＨＩ、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、メチルブロミド酸、メチル硫酸、２−ナフタレンスルホン酸、硝酸、オレイン酸、４,４’−メチレンビス−［３−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸］、リン酸、ポリガラクトロン酸、ステアリン酸、スクシン酸、硫酸、スルホサリチル酸、タンニン酸、酒石酸、テレフタル酸およびｐ−トルエンスルホン酸が挙げられる。
用語「患者」は、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジおよびヒト等の哺乳類を包含する処置される動物を意味する。別の態様では、哺乳類（雄性および雌性の両方）を包含する。
本明細書で用いる用語「プロドラッグ」は、生体系に投与された時に、自然発生的な化学反応、酵素により触媒される化学反応および／または代謝的化学反応あるいはそれらの組み合わせの結果として、生物学的活性化合物を生じる化合物を意味する。標準的なプロドラッグは、インビボで開裂する、該ドラッグに関連する官能基、たとえば、HO−、HS−、HOOC−、R2N−に結合する基を用いて形成される。標準的なプロドラッグには、その基がアルキル、アリール、アラルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルであるカルボン酸エステル、ならびに結合している基がアシル基、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ホスフェートまたはスルフェートであるヒドロキシル、チオールおよびアミンのエステルが含まれるがこれに限られない。説明した基は例示であり、網羅したものではなく、当業者であれば、他にも公知の種々のプロドラッグを製造することができる。式Iの化合物のこのようなプロドラッグは、本発明の範囲にある。プロドラッグは、何らかの化学的変換を受けて、生物学的に活性であるかまたは生物学的に活性な化合物の前駆体である化合物を生じなければならない。いくつかの場合においては、プロドラッグはドラッグそのものに比べて生物学的活性が低いが、改善された経口バイオアベイラビリティー、薬力学的半減期などを通じて、効力または安全性の改善に供する。プロドラッグ型の化合物は、たとえば、該化合物のバイオアベイラビリティの改善、苦味または胃腸刺激性などの不快な特徴を遮蔽または減少することなどによる患者の受容性の改善、静脈内使用のためなどの溶解度の変更、延長性または持続性放出またはデリバリーの提供、製剤の容易性の改善、または部位特異的デリバリーの提供に利用することができる。プロドラッグは、The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action、by Richard B. Silverman、Academic Press、San Diego、1992. Chapter 8：「Prodrugs and Drug delivery Systems」pp.352 401；Design of Prodrugs、edited by−Ｈ. Bundgaard、Elsevier Science、Amsterdam、1985；Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs、Ed. by E. B. Roche、American Pharmaceutical Association、Washington、1977；およびDrug Delivery Systems、ed. by R. L. Juliano、Oxford Univ. Press、Oxford、1980に記載されている。
構造式：
Figure 2008510018
 は、Ｖ＝Ｗであり、ＶとＷの両方が上向きであるか、または両方が下向きであるかのいずれかの場合、リン−酸素二重結合を貫通する対称面を有する。
用語「１,３−プロパンジオールの環式ホスホネートエステル」、「１,３−プロパンジオールの環式ホスホネートジエステル」、「２−オキソ−２λ5［１,３,２］ジオキサホスホナン」、「２−オキソ［１,３,２］ジオキサホスホナン」、「ジオキサホスホナン」は、以下の構造を意味する：
Figure 2008510018
語句「ＶとＺが共に、さらなる３〜５個の原子を介して結合して、１個のヘテロ原子を含んでいてもよい、リンに結合した酸素に対してβおよびγの位置で結合したアリール基と縮合した環式基を形成する」は、以下の式：
Figure 2008510018
 を包含する。
上に示すように、ＶとＺは共にさらなる４個の原子を介して結合している。
語句「ＷとＷ’が共に、さらなる２〜５個の原子を介して結合して、０〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい環状基を形成し、Ｖはアリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールでなくてはならない」は、以下の式：
Figure 2008510018
 を包含する。
上に示すように、ＷとＷ’は共にさらなる２個の原子を介して結合している。
上記の構造式は、Ｖ＝アリールであり、ＷおよびＷ’はスピロ縮合したシクロプロピル基である。
用語「サイクリックホスホネート」は、
Figure 2008510018
 を意味する。
Ｖに結合した炭素は、Ｃ−Ｈ結合を有していなければならない。また、Ｚに結合した炭素はＣ−Ｈ結合でなければならない。
用語「cis」立体化学は、Ｖ基と６員の２−オキソホスホリナン環上に環外の単結合を介してリン原子に結合した置換基との特定の空間的関係を意味する。以下の構造式ＡおよびＣは、２−および４−置換２−オキソホスホリナンの２つの可能なｃｉｃ−異性体を示す。構造式Ａは（２Ｓ,４Ｒ）配置のtrans-異性体を示し、構造式Ｂは（２Ｒ,４Ｓ）配置のcic−異性体を示す。
Figure 2008510018
用語「trans」立体化学は、Ｖ基と６員の２−オキソ ホスホリナン環上に環外の単結合を介してリン原子に結合した置換基との特定の空間的関係を意味する。以下の構造式ＣおよびＤは、２−および４−置換２−オキソホスホリナンの２つの可能なtrans−異性体を示す。構造式Ｃは（２Ｓ,４Ｓ）配置のtrans-異性体を示し、構造式Ｄは（２Ｒ,４Ｒ）配置のtrans-異性体を示す。
Figure 2008510018
用語「エナンチオマー過剰パーセント（％ｅｅ）」は、光学純度を意味する。光学純度は、以下の式：
Figure 2008510018
 を用いることによって得られる。ここで、［Ｒ］は、Ｒ異性体の量であり、［Ｓ］は、Ｓ異性体の量である。この式は、Ｒが主要異性体である場合の％ｅｅを提供する。
用語「エナンチオリッチな」または「エナンチオマー的にリッチな」は、他方のエナンチオマーよりも多くの一方のエナンチオマーからなるキラル化合物のサンプルを意味する。サンプルがどの程度エナンチオマー的にリッチであるかは、エナンチオマー比またはエナンチオマー過剰によって定量される。
用語「増強された経口バイオアベイラビリティ」は、親薬物の用量の吸収の少なくとも５０％の増加を意味する。さらなる態様において、（親化合物と比較しての）プロドラッグの経口バイオアベイラビリティの増加は、少なくとも１００％、すなわち、吸収の倍増である。経口バイオアベイラビリティの測定は、通常、非経口投与後の測定と比較しての、経口投与後の血液、血漿、組織または尿中のプロドラッグ、薬物または薬物代謝産物の測定を意味する。
「治療指数」なる用語は、死亡、毒性の指標となるマーカーの上昇、および／または薬理学的副作用などの望まれない反応を生じる用量に対する、治療上有益な反応を生じる薬物またはプロドラッグの用量の比を意味する。
「持続送達」なる用語は、プロドラッグの存在により治療上有効な薬物レベルの延長が見られる期間の増大を意味する。
「薬物耐性を回避すること」なる用語は、薬物の生物活性を生じ、維持するのに重要な生化学経路および細胞活性における変化が原因の、薬物の治療的有効性の損失または部分的損失（薬物耐性）と、物質が代替経路の使用を通じてこの耐性を回避する能力または物質が耐性につながる変化の誘導に失敗することを意味する。
疾患を「治療すること」または疾患の「治療」なる用語は、疾患を阻害すること（その発生を遅延または停止させること）、疾患の症状または副作用からの解放を提供すること（待期療法を含む）、および疾患を軽減すること（疾患の退行を引き起こすこと）を含む。
本発明の詳細な記載
本発明は、式Ｉで示される化合物およびその製薬的に許容し得る塩およびプロドラッグに関する：
Figure 2008510018
 ［式中、
Ｒ11は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、シアノ、アルキル、アリール、ＮＲ3 2、ＮＲ4 2、モルホリノ、ピロリジニル、ＮＭｅ2およびペルハロアルキルで置換されていることもあるＣ1−Ｃ20アルキル、Ｃ1−Ｃ20シクロアルキル、単環系アリール、二環式アリール、単環系ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｙは、Ｏ、ＮＲ6−からなる群から独立に選択され；
Ｙが−Ｏ−であるとき、−Ｏ−に結合したＲ1は、−Ｈ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルキルアリール、−Ｃ（Ｒ2）2−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ2 2、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、−Ｃ（Ｒ2）2−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ3、−Ｃ（Ｒ2）2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｃ（Ｒ2）2−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ3、−アルキル−Ｓ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3；および−アルキル−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ3からなる群から独立に選択され；
ＹがＮＲ6であるとき、−ＮＲ6−に結合したＲ1は、−Ｈ、−［Ｃ（Ｒ2）2］q−ＣＯＯＲ3、−Ｃ（Ｒ4）2ＣＯＯＲ3、−［Ｃ（Ｒ2）2］q−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、および−シクロアルキレン−ＣＯＯＲ3からなる群から独立に選択され；
または一方のＹ−Ｒ1が−ＮＲ15（Ｒ16）であるとき、他方のＹ−Ｒ1は、−Ｎ（Ｒ18）−（ＣＲ12Ｒ13）n−Ｃ（Ｏ）−Ｒ14；
またはＹ−Ｒ1が両方とも−Ｎ（Ｒ18）−（ＣＲ12Ｒ13）n−Ｃ（Ｏ）−Ｒ14である；
またはいずれか一方のＹが独立に−Ｏおよび−ＮＲ6−から選択されるとき、Ｒ1およびＲ1は一緒になって
Figure 2008510018
 （ここに、
（式中、Ｖ、ＷおよびＷ’は独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、、置換されていてもよい１個のアルケニルおよび置換されていてもよい１個のアルキニルから選ばれる；または
ＶおよびＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合し、５〜７個の原子を含み、リンに結合した両方のＹ基から３個目の原子である炭素に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換された１個のヘテロ原子を含んでいてもよい環式基を形成する；または
ＶおよびＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合し、リンに結合したＹに対するベータおよびガンマ位でアリール基と縮合する１個のヘテロ原子を含んでいてもよい環式基を形成する；または
ＶおよびＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して結合し、６個の炭素原子を含み、リンに結合したＹ基から３個目の原子である炭素の１つに結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、およびアリールオキシカルボニルオキシから選ばれる１つの置換基で置換された、置換されていてもよい環式基を形成する；または
ＺおよびＷが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合し、１個のヘテロ原子を含んでいてもよい環式基を形成し、Ｖは、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリール；または
ＷおよびＷ’が一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して結合し、０〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい環式基を形成し、Ｖは、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールでなければならない；または
Ｚは、−ＣＨＲ2ＯＨ、−ＣＨＲ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、−ＣＨＲ2ＯＣ（Ｓ）Ｒ3、−ＣＨＲ2ＯＣ（Ｓ）ＯＲ3、−ＣＨＲ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＳＲ3、−ＣＨＲ2ＯＣＯ2Ｒ3、−ＯＲ2、−ＳＲ2、−ＣＨＲ2Ｎ3、−ＣＨ2アリール、−ＣＨ（アリール）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＲ2 2）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＲ2）ＯＨ、−Ｒ2、−ＮＲ2 2、−ＯＣＯＲ3、−ＯＣＯ2Ｒ3、−ＳＣＯＲ3、−ＳＣＯ2Ｒ3、−ＮＨＣＯＲ2、−ＮＨＣＯ2Ｒ3、−ＣＨ2ＮＨアリール、−（ＣＨ2）p−ＯＲ2、および−（ＣＨ2）pＳＲ2からなる群から選択され；
ｎは１〜３の整数；
ｐは２または３；
ｑは１または２；
但し、
ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’のすべてが−Ｈではなく；および
ｂ）Ｚが−Ｒ2であるとき、Ｖ、Ｗ、およびＷ’の少なくとも１つは、−Ｈ、アルキル、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルではない）
；
Ｒ2はＲ3および−Ｈからなる群から選択され；
Ｒ3はアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびアラルキルからなる群から選択され；
各Ｒ4は、−Ｈおよびアルキルからなる群から独立に選択されるか、またはＲ4およびＲ4が一緒になって環状アルキル基を形成し；
Ｒ6は、−Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群から選択され；
各Ｒ12およびＲ13は、−Ｈ、低級アルキル、低級アリール、および低級アラルキルからなる群から独立に選択され場合により置換されいてもよく、またはＲ12およびＲ13は共に２〜６原子を介して結合して、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜２のヘテロ原子を含んでいてもよい環状基を形成し；
各Ｒ14は、−ＯＲ17、−Ｎ（Ｒ17）2、−ＮＨＲ17、−ＮＲ2ＯＲ19およびＳＲ17からなる群から独立に選択され；
Ｒ15は、−Ｈ、低級アルキル、低級アリールおよび低級アラルキルからなる群から選択されるか、またはＲ16とともに２〜６原子を介して結合し、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ16は、−（ＣＲ12Ｒ13）n−Ｃ（Ｏ）−Ｒ14、−Ｈ、低級アルキル、低級アリールおよび低級アラルキルからなる群から選択されるか、またはＲ15と共に２〜６原子を介して結合し、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含んでいてもよく；
各Ｒ17は、置換されていてもよい、低級アルキル、低級アリール、および低級アラルキルからなる群から独立に選択されるか、またはＲ17およびＲ17はＮ上で共に２〜６原子を介して結合し、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ18は、−Ｈ、低級アルキル、アリール、およびアラルキルからなる群から独立に選択されるか、またはＲ12と共に１〜４個の炭素原子を介して環状基を形成し；
各Ｒ19は、−Ｈ、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロシクロアルキル、低級アラルキル、およびＣＯＲ3からなる群から独立に選択される］。
一態様において、ＹがＯでありＮＲ6−からなる群から独立に選択され；または
一方のＹ−Ｒ1が、−ＮＲ15（Ｒ16）であるとき、他方のＹ−Ｒ1は、−Ｎ（Ｒ18）−（ＣＲ12Ｒ13）ｎＣＣ（Ｏ）−Ｒ14；または
Ｙが−Ｏ−であるとき、−Ｏ−に結合したＲ1は−Ｈ、−Ｃ（Ｒ2）2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、および−Ｃ（Ｒ2）2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3からなる群から独立に選択され、または
ＹがＮＲ6であるとき、−ＮＲ6−に結合したＲ1は−Ｈ、−［Ｃ（Ｒ2）2］q−ＣＯＯＲ3、−Ｃ（Ｒ4）2ＣＯＯＲ3、−［Ｃ（Ｒ2）2］q−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、および−シクロアルキレン−ＣＯＯＲ3からなる群から独立に選択され；または
Ｙが両方とも−Ｏ−であるとき、Ｒ1およびＲ1は一緒になって
Figure 2008510018
 ［式中、
Ｖは置換されていてもよい単環系アリールおよび置換されていてもよい単環系ヘテロアリールからなる群から選択される］
である。
別の態様において、Ｙが両方とも−Ｏ−であるとき、Ｒ1およびＲ1は一緒になって
Figure 2008510018
 Ｖはフェニル、−Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、−ＣＦ3、−ＣＯＣＨ3、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ2、−ＯＥｔ、−ＣＯ2ｔ−ブチル、およびＣＮからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニル、単環系ヘテロアリール、および−Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、−ＣＦ3、−ＣＯＣＨ3、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ2、−ＯＥｔ、−ＣＯ2ｔ−ブチル、およびＣＮからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換された単環系ヘテロアリールであって、該単環系ヘテロアリールおよび置換された単環系ヘテロアリールはＮ、Ｏ、およびＳからなる群から独立に選択される１〜２のヘテロ原子を有する、但し、
ａ）ヘテロ原子が２個存在し一方がＯであるとき、他方はＯまたはＳではなく、および
ｂ）ヘテロ原子が２個存在し一方がＳであるとき、他方はＯまたはＳではない。
さらなる態様において、基Ｙは両方とも−Ｏ−である。別の態様では、一方のＹは−ＮＲ6−であり、もう一方のＹは−Ｏ−である。
さらに別の態様においては、ＹがＯであるとき、Ｒ1は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、−Ｃ（Ｒ2）2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、−Ｃ（Ｒ2）2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ3、および−Ｈからなる群から独立に選択され；および
Ｙが−ＮＲ6であるとき、前記−ＮＲ6−基に結合するＲ1は−Ｃ（Ｒ4）2ＣＯＯＲ3、および−Ｃ（Ｒ2）2ＣＯＯＲ3からなる群から選択され；他方のＹが−Ｏ−であるとき、前記−Ｏ−に結合するＲ1は、置換されていてもよいアリール、−Ｃ（Ｒ2）2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、および−Ｃ（Ｒ2）2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ3からなる群から選択される。
別の態様において、ＹはＯであり、Ｒ1は−Ｈである。さらなる態様において一方のＹがＯであるとき、Ｒ1は置換されていてもよいアリール；他方のＹは−ＮＲ6（ＮＲ6に結合しているＲ1は、−Ｃ（Ｒ4）2ＣＯＯＲ3および−Ｃ（Ｒ2）2Ｃ（Ｏ）ＯＲ3からなる群から選択される）である。さらに別の態様において、一方のＹ−Ｒ1は、−ＮＲ15（Ｒ16）であり、他方のＹ−Ｒ1は−Ｎ（Ｒ18）−（ＣＲ12Ｒ13）n−Ｃ（Ｏ）−Ｒ14である。別の態様において、Ｙ−Ｒ1は両方とも−Ｎ（Ｒ18）−（ＣＲ12Ｒ13）n−Ｃ（Ｏ）−Ｒ14である。
一態様においてＹが両方とも−Ｏ−であるとき、Ｒ1およびＲ1は一緒になって
Figure 2008510018
 である。
Ｖはフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、−２−ブロモフェニル、３,５−ジクロロフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、−２−ピリジル、３−ピリジル、および４−ピリジルからなる群から選択される。
別の態様において、Ｙ−Ｒ1は両方とも−Ｎ（Ｒ18）−（ＣＲ12Ｒ13）n−Ｃ（Ｏ）−Ｒ14（ｎは１、Ｒ18は、−Ｈ、およびＲ14は−ＯＲ3）である。さらなる態様において、Ｒ12はＨ；Ｒ13はメチル；Ｒ12およびＲ13の炭素は（Ｓ）配置である。別の態様において、Ｒ12はメチルであり、Ｒ13は メチルである。
別の態様において、一方のＹは−ＮＲ15（Ｒ16）であるとき、他方のＹは−Ｎ（Ｒ18）−（ＣＲ12Ｒ13）ｎＣＣ（Ｏ）−Ｒ14である。
一態様において、少なくとも１つのＲ1は、−Ｃ（Ｒ2）2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3および−Ｃ（Ｒ2）2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ3からなる群から選択される。別の態様において、−Ｏ−に結合したＲ1は、フェニルおよび−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、Ｆ、−Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、およびＣＨ3からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されたフェニルからなる群から選択され；ここで−ＮＲ6−に結合したＲ1はＣ（Ｒ2）2ＣＯＯＲ3；および各Ｒ2は−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、および−Ｈからなる群から独立に選択される。さらに別の態様においては、−Ｏ−に結合したＲ1は、フェニルおよび４−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃｌ、Ｂｒ、２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、およびＣＨ3からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されたフェニルからなる群から選択される。
一態様において、Ｒ11はＣ3−Ｃ10アルキルである。別の態様において、Ｒ11はメチル、エチル、イソプロピル、シクロブチル、３−ペンチルおよびtert−ブチルからなる群から選択される。さらなる態様において、Ｒ11はtert−ブチル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル３−ペンチル、および３−エチル３−ペンチルからなる群から選択される。さらに別の態様においては、Ｒ11はtert−ブチルである。別の態様において、Ｒ11はイソプロピルである。さらなる態様においてＲ11は２−メチル−２−ブチルである。
一態様において、Ｒ11はメチル、エチル、イソプロピル、およびtert−ブチルからなる群から選択され；Ｙが−Ｏ−であるとき、−Ｏ−に結合したＲ1は−Ｈ、置換されていてもよいフェニル、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ｔＢｕ、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｅｔ、およびＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ｉＰｒからなる群から独立に選択され；
ＹがＮＲ6であるとき、−ＮＲ6−に結合したＲ1は−Ｃ（Ｒ2）2ＣＯＯＲ3およびＣ（Ｒ4）2ＣＯＯＲ3からなる群から独立に選択されるか、または
一方のＹ−Ｒ1は、−ＮＲ15（Ｒ16）であるとき、他方のＹ−Ｒ1は、−Ｎ（Ｒ18）−（ＣＲ12Ｒ13）ｎＣＣ（Ｏ）−Ｒ14；
ＹがＯまたはＮＲ6であり、少なくとも１つのＹが−Ｏ−であるとき、Ｒ1およびＲ1は一緒になって
Figure 2008510018
 ［式中、
Ｖは置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ6はＨおよび低級アルキルからなる群から選択される］
である。
別の態様において、Ｒ11はメチル、エチル、イソプロピル、およびtert−ブチルからなる群から選択され；Ｙが−Ｏ−であるとき、−Ｏ−に結合したＲ1は−Ｈ、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ｔＢｕ、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｅｔ、およびＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ｉＰｒからなる群から独立に選択され；ＹがＮＲ6であるとき、−ＮＲ6−に結合したＲ1は−Ｃ（Ｒ2）2ＣＯＯＲ3およびＣ（Ｒ4）2ＣＯＯＲ3からなる群から独立に選択され；およびＲ6は−Ｈである。
さらなる態様においてＲ11はメチル、エチル、イソプロピル、およびtert−ブチルからなる群から選択され；Ｙが−Ｏ−であるとき、−Ｏ−に結合したＲ1は−Ｈ；ＹがＮＲ6であるとき、−ＮＲ6−に結合したＲ1はＣ（Ｒ2）2ＣＯＯＲ3；およびＲ6は−Ｈである。
さらに別の態様においては、Ｒ11はメチル、エチル、イソプロピル、およびtert−ブチルからなる群から選択され；Ｙが−Ｏ−であるとき、−Ｏ−に結合したＲ1は−Ｈ；ＹがＮＲ6であるとき、−ＮＲ6−に結合したＲ1はＣ（Ｒ2）2ＣＯＯＲ3；Ｒ2はＨまたはメチル；Ｒ3はエチルまたはイソプロピル；およびＲ6は−Ｈである。
別の態様において、Ｒ11はメチル、エチル、イソプロピル、およびtert−ブチルからなる群から選択され；ＹＲ1はそれぞれ−ＯＨである。さらなる態様において、Ｒ11はメチル、エチル、イソプロピル、およびtert−ブチルからなる群から選択され；ＹＲ1はそれぞれ−ＮＨＣ（Ｍｅ）2ＣＯＯＥｔである。
さらなる態様において、Ｒ11はtert−ブチル；Ｙが−Ｏ−であるとき、−Ｏ−に結合したＲ1は−Ｈ、置換されていてもよいフェニル、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ｔＢｕ、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｅｔ、およびＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ｉＰｒからなる群から独立に選択され；
ＹがＮＲ6であるとき、−ＮＲ6−に結合したＲ1は−Ｃ（Ｒ2）2ＣＯＯＲ3およびＣ（Ｒ4）2ＣＯＯＲ3からなる群から独立に選択されるか、または
一方のＹ−Ｒ1は、−ＮＲ15（Ｒ16）であるとき、他方のＹ−Ｒ1は、−Ｎ（Ｒ18）−（ＣＲ12Ｒ13）ｎＣＣ（Ｏ）−Ｒ14；
ＹがＯまたはＮＲ6であり、少なくとも１つのＹが−Ｏ−であるとき、Ｒ1およびＲ1は一緒になって
Figure 2008510018
 ［式中、
Ｖは置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ6はＨおよび低級アルキルからなる群から選択される］
である。
さらに別の態様において、Ｒ11はtert−ブチル；ここで、Ｙが−Ｏ−であるとき、−Ｏ−に結合したＲ1は−Ｈ、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ｔＢｕ、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｅｔ、およびＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ｉＰｒからなる群から独立に選択され；ＹがＮＲ6であるとき、−ＮＲ6−に結合したＲ1は−Ｃ（Ｒ2）2ＣＯＯＲ3およびＣ（Ｒ4）2ＣＯＯＲ3からなる群から独立に選択され；およびＲ6は−Ｈである。別の態様において、Ｒ11はtert−ブチル；ここで、Ｙが−Ｏ−であるとき、−Ｏ−に結合したＲ1はＨ；ＹがＮＲ6であるとき、−ＮＲ6−に結合したＲ1はＣ（Ｒ2）2ＣＯＯＲ3；およびＲ6は−Ｈである。さらなる態様において、Ｒ11はtert−ブチル；ここで、Ｙが−Ｏ−であるとき、−Ｏ−に結合したＲ1はＨ；ＹがＮＲ6であるとき、−ＮＲ6−に結合したＲ1はＣ（Ｒ2）2ＣＯＯＲ3；Ｒ2Hまたはメチル；Ｒ3はエチルまたはイソプロピル；およびＲ6は−Ｈである。一態様においてＲ11はtert−ブチルおよびＹＲ1がそれぞれ−ＯＨである。別の態様において、Ｒ11はtert−ブチルおよびＹＲ1はそれぞれ−ＮＨＣ（Ｍｅ）2ＣＯＯＥｔである。さらなる態様において、Ｒ11はtert−ブチルであり、ＹＲ1はそれぞれＮＨＣＨ（Ｍｅ）ＣＯＯＥｔである。
一態様において、Ｒ11はイソプロピルであり、ＹＲ1はそれぞれ−ＯＨである。別の態様において、Ｒ11はイソプロピルであり、ＹＲ1はそれぞれ−ＮＨＣ（Ｍｅ）2ＣＯＯＥｔである．さらなる態様において、Ｒ11はイソプロピルであり、ＹＲ1はそれぞれＮＨＣＨ（Ｍｅ）ＣＯＯＥｔである。さらなる態様においてＲ11はイソプロピル；ここで、Ｙが−Ｏ−であるとき、−Ｏ−に結合したＲ1は−Ｈ、置換されていてもよいフェニル、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ｔＢｕ、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｅｔ、およびＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ｉＰｒからなる群から独立に選択され；
ＹがＮＲ6であるとき、−ＮＲ6−に結合したＲ1は−Ｃ（Ｒ2）2ＣＯＯＲ3およびＣ（Ｒ4）2ＣＯＯＲ3からなる群から独立に選択されるか、または
一方のＹ−Ｒ1は、−ＮＲ15（Ｒ16）であるとき、他方のＹ−Ｒ1は、−Ｎ（Ｒ18）−（ＣＲ12Ｒ13）ｎＣＣ（Ｏ）−Ｒ14；
ＹがＯまたはＮＲ6であり、少なくとも１つのＹが−Ｏ−であるとき、Ｒ1およびＲ1は一緒になって
Figure 2008510018
 ［式中、
Ｖは置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ6はＨおよび低級アルキルからなる群から選択される］
である。
さらに別の態様において、Ｒ11がイソプロピル；ここで、Ｙが−Ｏ−であるとき、−Ｏ−に結合したＲ1は−Ｈ、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ｔＢｕ、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｅｔ、およびＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ｉＰｒからなる群から独立に選択され；ＹがＮＲ6であるとき、−ＮＲ6−に結合したＲ1は−Ｃ（Ｒ2）2ＣＯＯＲ3およびＣ（Ｒ4）2ＣＯＯＲ3からなる群から独立に選択され；Ｒ6は−Ｈである。別の態様において、Ｒ11はイソプロピル；ここでＹが−Ｏ−であるとき、−Ｏ−に結合したＲ1はＨ；ＹがＮＲ6であるとき、−ＮＲ6−に結合したＲ1はＣ（Ｒ2）2ＣＯＯＲ3；およびＲ6は−Ｈである。さらなる態様においてＲ11はイソプロピル；ここでＹが−Ｏ−であるとき、−Ｏ−に結合したＲ1はＨ；ＹがＮＲ6であるとき、−ＮＲ6−に結合したＲ1はＣ（Ｒ2）2ＣＯＯＲ3；Ｒ2Hまたはメチル；Ｒ3はエチルまたはイソプロピル；およびＲ6は−Ｈである。
一態様において、Ｒ11は２−メチル−２−ブチルでありＹＲ1はそれぞれ−ＯＨである。別の態様において、Ｒ11は２−メチル−２−ブチルであり、ＹＲ1はそれぞれ−ＮＨＣ（Ｍｅ）2ＣＯＯＥｔである．さらなる態様においてＲ11は２−メチル−２−ブチルであり、ＹＲ1はそれぞれＮＨＣＨ（Ｍｅ）ＣＯＯＥｔである、さらなる態様において、Ｒ11は２−メチル−２−ブチル；ここで、Ｙが−Ｏ−であるとき、−Ｏ−に結合したＲ1は−Ｈ、置換されていてもよいフェニル、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ｔＢｕ、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｅｔ、およびＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ｉＰｒからなる群から独立に選択され；
ＹがＮＲ6であるとき、−ＮＲ6−に結合したＲ1は−Ｃ（Ｒ2）2ＣＯＯＲ3およびＣ（Ｒ4）2ＣＯＯＲ3からなる群から独立に選択されるか、または
一方のＹ−Ｒ1は、−ＮＲ15（Ｒ16）であるとき、他方のＹ−Ｒ1は、−Ｎ（Ｒ18）−（ＣＲ12Ｒ13）ｎＣＣ（Ｏ）−Ｒ14；
ＹがＯまたはＮＲ6であり、少なくとも１つのＹが−Ｏ−であるとき、Ｒ1およびＲ1は一緒になって
Figure 2008510018
 ［式中、
Ｖは置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ6はＨおよび低級アルキルからなる群から選択される］
である。
さらに別の態様において、Ｒ11は２−メチル−２−ブチル；ここで、Ｙが−Ｏ−であるとき、−Ｏ−に結合したＲ1は−Ｈ、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ｔＢｕ、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｅｔ、およびＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ｉＰｒからなる群から独立に選択され；ＹがＮＲ6であるとき、−ＮＲ6−に結合したＲ1は−Ｃ（Ｒ2）2ＣＯＯＲ3およびＣ（Ｒ4）2ＣＯＯＲ3からなる群から独立に選択され；およびＲ6は−Ｈである。別の態様において、Ｒ11は２−メチル−２−ブチル；ここで、Ｙが−Ｏ−であるとき、−Ｏ−に結合したＲ1はＨ；ＹがＮＲ6であるとき、−ＮＲ6−に結合したＲ1はＣ（Ｒ2）2ＣＯＯＲ3；およびＲ6は−Ｈである。さらなる態様においてＲ11は２−メチル−２−ブチル；ここで、Ｙが−Ｏ−であるとき、−Ｏ−に結合したＲ1はＨ；ＹがＮＲ6であるとき、−ＮＲ6−に結合したＲ1はＣ（Ｒ2）2ＣＯＯＲ3；Ｒ2Hまたはメチル；Ｒ3はエチルまたはイソプロピル；およびＲ6は−Ｈである。
さらに有用なＲ11としては、シクロアルキル（例えばシクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル等）、チエニル（２−チエニル等）、ハロフェニル（３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニルおよび４−フルオロフェニル等）、アルキルフェニル（４−メチルフェニル、３−メチルフェニルおよび２−メチルフェニル等）、アルコキシフェニル（２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニルおよび３、４−ジメトキシフェニル、３,４−メチレンジオキシフェニル等）、ピリジル（３−ピリジル等）、３−クロロ−４−（１−ピロリジニル）フェニル、３−クロロ−４−（１−モルホリニル）フェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−フェニルフェニル、ナフチル（２−ナフチル等）、ピペリジニル（４−ピペリジニル等）、およびＮ、Ｎ−ジメチルアミノフェニル（４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル等）が挙げられる。
一態様において、本発明は以下の式:
Figure 2008510018
 で示される化合物を包含する。
一態様において、式Ｉで示される化合物の塩の形態は、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、クエン酸塩および酒石酸塩からなる群から選択される。
式Ｉで示される５−ケト化合物のプロドラッグは、式
Figure 2008510018
 ［式中、ＸRは＝Ｓ、＝Ｓ＝Ｏ、＝Ｎ−Ｒ3または＝Ｎ−ＯＲ2（ここにＲ2およびＲ3およびＲ1およびＲ11は上記と同意義である］
で示される化合物を包含する。
Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ (EC 2.3.1.5； NAT)は、芳香族化合物のアミン、ヒドラジンまたはヒドロキシルアミンに対するアセチルＣｏＡのＮ−アセチル基の結合を触媒するフェーズＩＩ薬物代謝酵素である (Upton A, Johnson N, Sandy J, Sim E, 2001, Trends Pharma. Sci. 22: 140 146)。ヒトには２つのＮＡＴアイソザイム（ＮＡＴ１およびＮＡＴ２）が存在する。この酵素は、多型で薬理遺伝学の歴史において重要な位置を占めており、最初に抗結核薬であるイソニアジドの多型の不活性化の原因であると同定された。NAT1およびNAT2を発現する遺伝子はいずれも第８染色体に存在しており、ヌクレオチドおよびアミノ酸配列の同一性はそれぞれ87％および81％である。NAT1はｐ−アミノ安息香酸塩およびｐ−アミノサリチル酸塩を選択的に代謝する。ＮＡＴ１のいくつかのアレル変異体が知られている。ＮＡＴ１のコード領域内の点変異は一般に酵素活性の減少をもたらす。活性の増大を示す１件の報告、同様の活性を示す２件の報告によって、コード領域外の突然変異の効果が議論を呼んでいる。ＮＡＴ２の少なくとも１５種類のアレル変異体がこれまでに同定されており、集団におけるこれらの頻度は、スルファメタジンおよびプロカインアミドのようなモデル基質の多型性代謝の分子的解釈を提供する。これらのアレル変異体の発現は、異なる民族または地理的位置の集団の間で広く異なり、アセチレーターの割合は、それぞれ東洋人で１０％、白人で４０〜７０％である。ＮＡＴ２はＮＡＴ１よりも複素環アミンの基質に対して活性が高い。ＮＡＴ２は、従来より薬物代謝の部位である肝臓および腸上皮において発現し、ＮＡＴ１は腸上皮においてもより遍在的に発現しており、多く存在する(Windmill KF, Gaedigk A,−Ｈall P, et al, 2000, Tox. Sci. 54: 19 29)。
Ｎ−アセチラーゼ活性は、薬物の臨床薬物動態に顕著な影響を与える。影響を受けやすい薬物を経口投与すると、腸上皮を通過する間にアセチル化されて経口 バイオアベイラビリティーを低下させることある。薬物がそのまま循環血に入ると、その後肝臓または他の標的組織においてさらなるNAT代謝の対象となり、薬物暴露はさらに減少する。薬物暴露が変化する程度は、集団における速いアセチレーターまたは遅いアセチレーター表現型の頻度の高さの結果として有意の個人差を示すものと予想される。異なる薬物暴露および／またはＮ−アセチル化代謝の形成は特定の薬物の効力または許容度のプロファイルの変化につながる。抗リウマチ薬(およびNAT2基質である) スルファサラジンの治療を受けている患者においては、例えば、効力とＮＡＴ２遺伝子型／表現型との間に相関が認められた；速い アセチレーター によりも遅い アセチレーターにおいて要した薬物治療は有意に短かった (KumagaiＳ、 Komada F, Kita T et al, 2004, Pharma. Res. 21: 324 329)。血漿における、不活性／Ｎ−アセチル化代謝物に対する活性なスルファサラジン代謝の割合もまた、ＮＡＴ２活性と相関し、遅いアセチレーターにおいて割合が高かった。同様に、抗結核薬であるイソニアジドの場合では、循環イソニアジド濃度およびクリアランスにおいて臨床的に明白な個人差が観察され、これらは、アセチレーター状態の遺伝的相違と相関していた(Weber WW, Hein DW, Clin. Pharmacokinet. 4:401 422-(1979))。イソニアジドの遅いアセチル化は薬物クリアランスを減少し、特定の副作用（例えば末梢神経障害）の危険性の増大と関連し、効力は大きく影響を受けないようであった。Ｎ−アセチル化による毒性代謝物質の形成もまた問題である。抗腫瘍活性を有する複素環式アミンであるバトラシリンは、NAT2によりＮ−アセチル化される。形成したアセチル生成物は、動物、細胞およびバクテリアにおいてこの薬剤の毒性に関与していた(Stevens GJ, Payton M, Sim E, McQueen CA, Drug Metab. Dispos. 27:966 971-(1999))。
以下の記載および実施例において引用する化合物の構造は、以下の表に示すとおりである。
Figure 2008510018
Figure 2008510018
Figure 2008510018
Figure 2008510018
実施例Ｃに記載するように、Ｃ−５アルキル置換を有する２−アミノチアゾールクラスのＦＢＰアーゼ阻害物質（例えば３．１、３．６）は、試験の結果、ヒト組換えＮＡＴ１によるＮ−アセチル化の影響を受けやすく、ＮＡＴ２によるＮ−アセチル化は低いことが認められた。さらに、これら阻害物質のプロドラッグ（例えば４．１、４．６、ＷＯ０１／４７９３５Ａ２（米国特許出願公開ｎｏ．２００２／０１７３４９０Ａ１としても公開）を参照）は、ＮＡＴ１よりもヒト組換えＮＡＴ２によって十分に代謝された。これらの結果は、荷電した基質を代謝するＮＡＴ１の既知のＳＡＲ、および非荷電の基質に対する選択性を有するＮＡＴ２のＳＡＲと一致する。
Ｃ−５位の置換基のＳＡＲの研究により、意外にもＮＡＴ１（または試験した場合ＮＡＴ２）によって代謝されない、一連の強力なＣ５−ケトチアゾール阻害物質（例えば１．１、１．２、１．３；実施例Ａ）が発見された。さらに、製造したケトチアゾール阻害物質のプロドラッグ（例えば２．１、２．２、２．３）は、ＮＡＴ２（または試験した場合ＮＡＴ１）によるＮ−アセチル化の影響を受けなかった。プロドラッグ２．１は、肝臓Ｓ９フラクションにおいて容易に活性化され（実施例Ｄ）、良好な経口バイオアベイラビリティー（実施例Ｈ、Ｉ、およびＬ）、正常ラットにおける強力なグルコース低減（実施例Ｇ）、および糖尿病ラットにおける持続的な用量応答性のグルコース低減（実施例Ｊ）を示した。
ケトチアゾール阻害物質およびこれらプロドラッグのＮＡＴによる代謝に対する非感受性により、いくつかの重要な薬物動態的、治療的、および他の利点がもたらされると考えられる。ＮＡＴ活性は、ヒトの小腸において発現量が高い（Hickman D, Pope J, Patil SD et al., 1998, Gut 42: 402 409)。Ｎ−アセチル化の影響を受けやすい化合物は、腸壁を通過して大循環へ入る間にかなり代謝される。これにより薬物の経口 バイオアベイラビリティーが減少し、結果的に効力が減少する。化合物 3.6およびそのプロドラッグ４．６は、いずれもＮ−アセチル化を受けやすい（実施例Ｃ）。アセチル化されると、４．６はなおも代謝によりＮ−アセチル３．６に変換される。しかし、Ｎ−アセチル３．６は、３．６と比較してＦＢＰアーゼの非常に弱い阻害物質である（実施例Ａ）。３．６または４．６いずれか一方のＮ−アセチル化は、薬物の不活性化をもたらす。化合物１．１およびそのプロドラッグ２．１は、３．６および４．６とは対照的に、ＮＡＴ１またはＮＡＴ２いずれかによるＮ−アセチル化の影響は受けない（実施例Ｃ）。１．１および２．１のＮ−アセチル化に対する非感受性は、４．６に対する２．１の１．５倍の経口バイオアベイラビリティーの増大において重要な要因であるとおもわれる（実施例ＨおよびＩ）。別の重要な要因は、チアゾールの５位の電子吸引性のケト基の存在によってもたらされる２−アミノ基の親水性の減少である。経口バイオアベイラビリティーこの差異は、小腸の通過時間および影響を受けやすい薬物のＮ−アセチラーゼ活性に対する暴露を増大する特定の医薬製剤においてより顕著であろう。２．１の経口 バイオアベイラビリティーの増大は、２型糖尿病患者における効力の増大に反映する。したがって、化合物 2.1は、低用量で患者に投与される。これは、製品コストの面で製造者にとっての利点である。低い用量はまた、ＦＢＰアーゼ 阻害物質を高い用量で投与することに関連する非特異的な副作用の危険性を減少することにもなる。
肝臓は、高いＮＡＴ活性が存在するヒトの別の重要な組織である（Jenne JW, 1965, J. Clin. Invest. 44: 1992 2002）。プロドラッグ形態での経口投与の後、ＦＢＰアーゼ阻害物質が in vivo で高いレベルで分布（実施例Ｅ）し、肝臓における糖新生の経路を阻害することにより、その薬理学的作用（グルコース低減）を発揮する。ＮＡＴに対する感受性は、活性な阻害物質の暴露の減少と半減期の減少をもたらす。後者は効力の損失と薬力学的半減期の減少をもたらす。実施例Ｊに記載するように、ＺＤＦラットへの２．１の投与後の１．１の薬力学的半減期（持続時間＞９時間）は、４．６プロドラッグ形態にて投与したＮ−アセチル化感受性の３．６の半減期（持続時間約３時間）よりも有意に長くなった。
Ｎ−アセチル化に対して感受性であるＦＢＰアーゼ阻害物質およびそれらのプロドラッグは、経口 バイオアベイラビリティーが低く薬力学的半減期が減少しているので、２型糖尿病においては１日に複数回投与する。Ｎ−アセチル化に対して抵抗性であり高い経口バイオアベイラビリティーと長い薬力学的半減期を示すケト チアゾール ＦＢＰアーゼ 阻害物質およびそのプロドラッグ (例えば2.1)を１日に１回または多くて２回患者に投与する。プロドラッグ of ケト チアゾール ＦＢＰアーゼ 阻害物質に関しては、投与レジメが単純化される結果、取り扱いが容易であり患者のコンプライアンスも有意に増大する。
遺伝的な多型のために、Ｎ−アセチラーゼ活性はヒトによって大きく異なる；民族または地理的な位置のことなる集団の間で大きく異なる（Grant DM, Hughes NC, Janezic SA et al., 1997, Mutat Res. 376: 61-70)。ＮＡＴ１のアレル変異体は酵素活性が減少していることが知られており(Lin HG, 1998, Pharmacogenetics 8: 269-281)、ＮＡＴ２の遺伝的な多型から生じる表現型は、遅いアセチレーター、中間体アセチレーターおよび速いアセチレーターに分類される(Evans DAP, 1989, Pharmacol. Ther. 42: 157-234)。Ｎ−アセチラーゼ活性の大きな違いは、Gentest (Woburn, MA)が行った最近の研究により非常に明白である。この研究では、２２人のヒトのドナー（男性および女性の、白人、アフリカ系アメリカ人、アジア人、およびヒスパニック系患者）から得た肝臓サイトゾルにおける酵素活性を調査している。標準基質であるｐ−アミノサリチル酸を用いて分析したＮＡＴ１活性は、５．８〜１３００nmoles（生成物）／ｍｇタンパク質／分（平均±ＳＤ １７６±２７４）の範囲であった。標準基質スルファメタジンを用いたＮＡＴ２活性は、２１〜３６０nmoles（性壊死物）／ｍｇタンパク質／分（平均±ＳＤ １４０±１１９）の範囲であった。肝臓Ｎ−アセチラーゼ活性の個々の値を以下の表に示す。
Figure 2008510018
上に示した酵素活性における違いは、Ｎ−アセチラーゼ感受性薬物の代謝における大きな個人差につながり（実施例Ｋ）、これは薬物動態（例えば経口バイオアベイラビリティー、半減期、Ｃｍａｘ）、並びに効力に影響を及ぼす。Ｎ−アセチル化に感受性のＦＢＰアーゼ阻害物質およびそのプロドラッグは、２型糖尿病患者において薬理学的応答のバラツキを示した。これらの薬物を他のＮ−アセチラーゼ感受性の薬物とともに投与すると、個々の薬物が代謝され、結果として他方の代謝および薬物動態と薬理学的応答と相互作用するので、この個人差は大きくなる。ケトチアゾールＦＢＰアーゼ阻害物質のプロドラッグ（例えば２．１）は２型糖尿病患者において均一な薬理学的応答と低い無応答頻度を示す。さらに、それらは、Ｎ−アセチラーゼ感受性薬物と共に投与する場合に、有意に低い潜在的薬物−薬物相互作用を有する。
Ｎ−アセチル化された代謝物質の形成は薬物の安全性プロファイルに悪影響を及ぼす。この代謝物質はレセプターおよび／または酵素と相互作用し、細胞内の代謝／臓器機能を変化させ毒性を引き起こす場合がある。ある特定の場合には、Ｎ−アセチル化は発ガン性の代謝物質の形成につながることがある（Hein DW, Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 9:9 42-(2000))。Ｎ−アセチルされた代謝物質の薬物動態は予測できない；それらは、腎臓または肝臓クリアランスが低いために、ある特定の組織または循環血液に蓄積することがある。蓄積はこれらの代謝物質に関連する安全性の問題を深刻にする。ケトチアゾールＦＢＰアーゼ阻害物質（例えば１．１）およびそのプロドラッグ（例えば２．１）はＮ−アセチル化の影響を受けない。２型糖尿病患者に投与する場合、Ｎ−アセチル化された代謝物質の形成および／または蓄積に関連する安全性の問題についての傾向は、２．１のような薬物については取り除かれる。
式Ｉで示される化合物のビスアミデートプロドラッグ（式中、Ｙ−Ｒ1がアミノ酸であり、ＹはＮＨである）のアミノ酸部分の研究は、ＨＹ−Ｒ1としての２−メチルアラニンが、経口バイオアベイラビリティーとプロドラッグ活性化の効力の面で顕著な利点を示すことが明らかになった。化合物１．１の２−メチルアラニンビスアミデートプロドラッグは、対応するＬ−アラニンビスアミデートプロドラッグと比較して３倍高い経口バイオアベイラビリティーを示した（実施例Ｈ：化合物２．１および２．２の経口バイオアベイラビリティー、それぞれ３０および１１％）。さらに、２−メチルアラニンビスアミデートプロドラッグは、対応する活性な基に、より効果的に変換されることがしばしば観察された。例えば、肝臓Ｓ９（実施例Ｄ）を用いたプロドラッグ活性化のインビトロでの分析は、化合物２．１（２−メチルアラニンビスアミデートプロドラッグ）がその活性な基に、化合物４．６（Ｌ−アラニンビスアミデートプロドラッグ）と比較して１．６〜４倍速く変換されることを示した。
製剤
本発明の化合物は１日当りの全用量として約０．０１ｍｇ〜２５００ｍgで投与する。一態様では、約５ｍg〜約５００ｍgの範囲である。用量は便利なように分割した用量で投与してもよい。
本発明の化合物は他の医薬成分と組み合わせて用いることができる。化合物は日用量(例えば、bid)または日用量の適当な画分として投与することができる。化合物の投与は、他の医薬成分を投与する時点かその前後あるいは別の時間に行うことができる。本発明の化合物は、併用療法または「カクテル」治療としても知られる、多剤併用療法に置いて用いることができ、複数の薬剤を一緒に投与することができ、同じ時間に別々に投与するかまたは間隔をずらして投与してもよく、あるいは順次に投与してもよい。本発明の化合物は、他の医薬成分による治療期間の後、別の医薬成分による治療期間中に投与することができ、治療レジメの一部として投与することができ、あるいは治療プログラムにおける別の医薬成分による治療の前に投与することができる。
本発明の目的のために、化合物は、製薬的に受容し得る担体、アジェバントおよびビヒクルを含む製剤において経口的に、非経口的に、吸入噴霧により、局所的にあるいは直腸的を含むさまざまな手段によって投与することが出来る。用語「非経口的」とは、さまざまな注入手法による皮下、静脈内、筋肉内および動脈内の注射を含む。本明細書において用いられる動脈内および静脈内注射は、カテーテルを通しての投与を含む。一般に静脈内が好ましい。
製薬的に許容し得る塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、ベシル酸塩、ブロミド、カンシル酸塩、クロリド、クエン酸塩、エジシル酸塩、エストレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルコール酸塩（glucoranate）、馬尿酸塩、ハイクレート、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、マレイン酸塩、メシラート、メチルブロミド、メチル硫酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テレフタル酸塩、トシラート、およびトリエチオダイト（triethiodite）が挙げられる。
活性成分を含む医薬的組成物は意図する投与の方法に適した如何なる形であってもよい。経口的に用いる時は、例えば錠剤、トローチ、薬用ドロップ、水溶液もしくは油状の懸濁液、分散可能な粉末もしくは顆粒、乳濁液、硬質もしくは軟質カプセル、シロップまたはエリキシルとして調剤することが出来る。経口的に用いようとする組成物は、医薬的組成物の製造業界にとって知られているどんな方法によっても製造することが出来て、そのような組成物は、味のいい製品を与えるために甘味剤、芳香剤、着色剤および保存剤を含む１またはそれ以上の薬剤を含めることが出来る。錠剤の製造に適切な非毒性の医薬的に受容し得る賦形剤と混合された活性成分を含む錠剤は受容出来る。これらの賦形剤は、例えばカルシウムもしくはナトリウムの炭酸塩、ラクトース、カルシウムもしくはナトリウムのリン酸塩のような不活性な稀釈剤；トウモロコシ澱粉もしくはアルギン酸のような顆粒化または崩壊剤；澱粉、ゼラチンもしくはアカシアのような結合剤；およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクのような潤滑剤でもよい。錠剤は被膜されていなくてもよいし、または胃腸管での分解および吸着を遅らせるより長期間にわたり持続作用を与えることも出来るマイクロカプセル化を含む周知の方法により被膜されてもよい。例えばグリセリルモノステアレートもしくはグリセリルジステアレートのような時間遅延物質を単独でまたはワックスと共に用いることも出来る。
経口投与に対する製剤はまた、活性成分が例えばリン酸カルシウム、もしくはカオリンのような不活性な固体の稀釈剤と混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水または落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油のような油状媒体と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして提供することも出来る。
本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適切な賦形体と混合された活性物質を含む。そのような賦形剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムのような懸濁化剤および分散または天然由来のリン脂質（例えばレシチン）、アルキレンオキサイドの脂肪酸（例えばポリオキシエチレンステアリン酸エステル）との縮合生成物、エチレンオキサイドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステル（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）とのエチレンオキシドの縮合生成物のような分散または湿潤剤を含む。水性懸濁液はまた、エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ−ベンゾエートのような１以上の保存剤、一つもしくはそれ以上の着色剤、一つもしくはそれ以上の芳香剤、およびショ糖またはサッカリン等の一つもしくはそれ以上の甘味剤を含むことも出来る。
油の懸濁液は、活性成分を落花生油、オリーブ油、ごま油もしくはココナツ油のような植物性の油に、または液体パラフィンのような鉱物油に懸濁させることによって製剤化することが出来る。経口の懸濁液は、みつろう、硬いパラフィンまたはセチールアルコールのような濃化剤を含むことが出来る。すでに記述したような甘味剤および芳香剤は味のよい経口製剤を与えるために加えることが出来る。これらの組成物はアスコルビン酸のような抗酸化剤を添加することによって保存することが出来る。
水を添加することによって水性の懸濁液を製造するに適した本発明の分散可能な粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および一つもしくはそれ以上の保存剤との混合物として活性成分を供する。適切な分散または湿潤剤および懸濁剤は上で開示したものによって例示されている。付加的な賦形剤、例えば甘味剤、芳香剤、および着色剤もまた存在しうる。
本発明の医薬的組成物はまた、水中の油のような乳濁液の形体にすることも出来る。油相はオリーブ油もしくは落花生油のような植物性の油、液体パラフィンのような鉱物油、またはそれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、アカシアゴムおよびトラガカントゴムのような天然由来のゴム、大豆レシチンのような天然由来のリン脂質、ソルビタンモノオレエートのような脂肪酸およびヘキシトール無水物並びにエチレンオキサイドとのこれらの部分エステルの縮合生成物であってもよい。乳濁液または甘味および芳香剤を含むことも出来る。
シロップおよびエリキシルは、グリセロール，ソルビトールまたは蔗糖のような甘味剤と共に製剤化してもよい。そのような製剤はまた鎮痛剤、保存剤、芳香剤、または着色剤を含んでもよい。
本発明の医薬的な組成物は、滅菌した注射可能な水溶性または油性の懸濁液のような滅菌した注射可能な製剤の形をとってもよい。この懸濁液は、上述して来た適切な分散または湿潤剤および懸濁剤を用いる周知な技術に従って製剤化することが出来る。滅菌した注射可能な製剤はまた、１，３−ブタン−ジオール中の溶液のように、非毒性の非経口的に受容される稀釈剤もしくは溶媒中の滅菌された注射可能な溶液もしくは懸濁液であってもよく、あるいは凍結乾燥した粉末としてあってもよい。用いられ得る受容し得るビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル溶液および等張性の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌した不揮発性油は通常溶媒または懸濁化媒体として従来から用いられる。この目的のために合成したモノまたはジグリセライドを含むいかなる口当たりのよい不揮発性油をも用いることが出来る。さらに、オレイン酸のような脂肪酸も同様に注射可能な製剤に用いることが出来る。
単一の投与形体をつくるための担体物質と混合してもよい活性成分の量は処置される対象および投与の個々の様式によって変わるであろう。例えば、人に対する経口投与を目的とする時間をかけて放出する製剤は、全体の組成物の約５−９５％で変わるであろう担体物質の適切および好都合な量と混合した活性物質化合物の２０−２０００μモル（約１０−１０００ｍｇ）を含むことが出来る。投与のために容易に測定し得る量を与える医薬的な組成物を製造することは好ましいことである。例えば静脈点滴を目的とする水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度で適切な容量の点滴を行うために溶液ミリリットル当り約０．０５から５０μモル（約０．０２５−２５ｍｇ）の活性成分を含んでもよい。
上で記載したように、口経投与に適した本発明の製剤は、各々が予め決定した量の活性成分を含むカプセル、カシェ剤もしくは錠剤のような分離した単位として；粉末もしくは顆粒として；水性もしくは非水性の液体中での溶液または懸濁液として；または水中の油乳濁液もしくは油中の水乳濁液として提供することが出来る。活性成分はまた、大きな丸薬、ねり薬またはペーストとして投与することが出来る。
錠剤は、場合により１つまたはそれ以上の助剤と共に圧縮または成形によって製造することが出来る。圧縮錠剤は、場合により結合剤（例えばプロビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性な稀釈剤、保存剤、崩壊剤（例えばナトリウムスターチグリコレート、架橋剤プロビドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、界面活性剤または分散剤と混合し、粉末または顆粒のような自由に流動する形体にある活性成分を、適切な機械の中で圧縮して製剤することが出来る。成形された錠剤は不活性な液体の稀釈剤で湿らした粉末状の化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作ることが出来る。その錠剤は場合により被膜しまたは切込みを入れることが出来て、望ましい放出のプロフィールを与えるために種々の割合で例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを用い活性成分の徐放または制御放出が行なえるよう成形することも出来る。錠剤は場合により胃以外の内臓部で放出するよう腸溶性の被膜をつけることが出来る。これは化合物が酸加水分解を受けやすい化学式１の化合物にとって特に有利である。
口中の局所投与に適用した製剤は、香料基剤、通常蔗糖およびアカシアもしくはトラガカントゴム中に活性成分を含む薬用ドロップ；ゼラチンおよびグリセリンまたは蔗糖およびアカシアのような不活性な基剤中に活性成分を含むトローチ；並びに適切な液体担体中に活性成分を含むうがい薬を含む。
直腸投与に対する製剤は、例えばココナツバターまたはサリチレートを含む適当な基剤と共に座薬として供することが出来る。
膣への投与に適する製剤は、活性成分に加え適切な業界で周知な担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー薬剤として提供することが出来る。
非経口投与に適する製剤は、予定された受容者の血液に対し製剤を等張性とする抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含めることが出来る水性および非水性の等張性滅菌注射液；並びに懸濁剤および濃化剤を含めることが出来る水性および非水性の滅菌懸濁液を含む。製剤は、例えばアンプルおよびバイアルなどの単一用量であるいはマルチ用量の封入した容器で供与することも出来るし、使用の直前に例えば注射のための水のように滅菌した液状担体のみを加えなければならないと言う凍結−乾燥した（凍結乾燥した）条件下でもたくわえることが出来る。注射溶液および懸濁液は前述した種類の滅菌した粉末、顆粒および錠剤から製造してもよい。
非経口投与に適した製剤は、留置(indwelling)ポンプまたは病院用バッグ(hospital bag)によって連続注入様式で投与することができる。連続的な注射は、外部のポンプによる注射を含む。該注射は、ＨｉｃｋｍａｎもしくはＰＩＣＣ、または製剤を非経口もしくは静脈内のいずれかで投与するためのいずれかの他の適当な方法を用いて、行なうことができる。
好ましい単位用量の製剤は、薬剤の一日の用量もしくは単位、１日のサブ用量または適切に分割することを含む製剤である。
いずれの個々の患者に対してもその特定な用量水準は、採用される特定の化合物の活性；処置をされる個々の人の年令、体重、全体的な健康状態、性および食事；投与の時間および経路；排泄速度；すでに投与されて来た他の薬剤；並びに治療中の個々の病気の激しさを含む種々の因子に依存するものであり、これは当業界でもよく理解されている。
本発明化合物の合成
本発明化合物は、以下の反応工程式に記載された方法ならびに当業者に使用される関連する既刊文献に記載の手順によって製造される。当然のことながら、以下の考察は、単に説明の目的で提供されるものであり、請求の範囲により定義される本発明を限定するものではない。代表的に式Iの化合物の合成には、以下の一般的ステップが含まれる：(1)プロドラッグの調製；(2)ホスホネートエステルの脱保護；(3)存在するチアゾール基の修飾；(4)チアゾールの構築；および(5)重要な前駆体の調製。反応式中の保護および脱保護は、当業界で周知の手順にしたがって行うことができる(たとえば、「Protecting Groups in Organic Synthesis」、3rd Edition、Wiley、1999)。
本発明化合物のすべての立体異性体は、混合物または純粋もしくは実質的純粋体のいずれかであることを意図される。本発明化合物は、リン原子およびR置換基のいずれかを含む炭素のいずれかに立体中心を有することができる。その結果として、式Iの化合物はエナンチオマーまたはジアステレオマー体またはその混合物で存在することができる。製造方法は、出発物質として、ラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオマーを用いることができる。エナンチオマーまたはジアステレオマーが製造される場合、それらを常套の方法で分離することができる。例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶を用いてジアステレオマー混合物を分離することができる。一方、エナンチオマー異性体の誘導体はクロマトグラフィーにより分離することができる。
１）プロドラッグの製造
プロドラッグは合成の様々な工程で導入することができる。ほとんどの場合、これらのプロドラッグは、その不安定性ゆえに、合成の最終段階で導入する。
両方のＹがＯであり、Ｒ1が−Ｈであり、適当に保護された形態であってよい式Ｉのホスホン酸を、求核置換条件下でアルキルハライドおよびアルキルスルホネートなどの求電子試薬でアルキル化して、ホスホネートエステルを得ることができる。例えば、ＹがＯであり、Ｒ1がＮ−アシルオキシアルキル基である式Ｉで示される化合物を、DMFなどの適当な溶媒中(J. Med. Chem. 1994、37、1875)、適当な塩基(たとえば、ピリジン、TEA、ジイソプロピルエチルアミン)の存在下、適当なアシルオキシアルキルハライド(たとえば、Cl、Br、I；Phosphorus Sulfur 1990、54、143；Synthesis 1988、62)で式Iの化合物を直接アルキル化することによって製造することができる。これらのアシルオキシアルキルハライドのカルボキシレート成分として、アセテート、プロピオネート、イソブチレート、ピバレート、ベンゾエート、カーボネートおよびその他のカルボキシレートが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
ジメチルホルムアミドジアルキルアセタールを、ホスホン酸のアルキル化に用いることができる(Collect. Czech Chem. Commu. 1994、59、1853)。ＹがＯでありＲ1が環式カーボネート、ラクトンまたはフタリジル基である式Iの化合物を、NaHまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基の存在下、適当なハライドで遊離ホスホン酸を直接アルキル化することにより合成することができる(J. Med. Chem. 1995、38、1372；J. Med. Chem. 1994、37、1857；J. Pharm. Sci. 1987、76、180)。
あるいは、対応するジクロロホスホネートおよびアルコールの反応により、これらのホスホネートプロドラッグを合成することができる（Collect Czech Chem. Commun. 1994、59、1853)。たとえば、ジクロロホスホネートを、ピリジンまたはＴＥＡなどの塩基の存在下、換フェノールおよびアリールアルキルアルコールと反応させて、ＹがＯであり、Ｒ1はアリール基（J. Med. Chem. 1996、39、4109；J. Med. Chem. 1995、38、1372；J. Med. Chem. 1994、37、498)またはアリールアルキル基(J。Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1992、38、2345)である式Ｉの化合物を得る。標準条件下、ジクロロホスホネートおよび２−ヒドロキシエチルジスルフィドから、ジスルフィド含有プロドラッグ(Antiviral Res. 1993、22、155)を製造することができる。
ジクロロホスホネートは、プロドラッグとしての種々のホスホンアミドの製造にも有用である。たとえば、適当な塩基（例えばトリエチルアミン、ピリジン、など)の存在下、ジクロロホスホネートをアミン(例えばＬ−アラニンエチルエステル等のアミノ酸アルキルエステル)で処理して対応のビスホスホンアミドを得る；ジクロロホスホネートを１−アミノ−３−プロパノールで処理してサイクリック−１,３−プロピルホスホンアミドを得る；クロロホスホネートモノフェニルエステルを適当な塩基の存在下、アミノ酸エステルで処理して置換されたモノフェニルモノホスホンアミデートを得る。また、ホスホン酸をアミン（例えば、Ｌ−アラニンエチルエステル等のアミノ酸アルキルエステル）と直接カップリングさせてMukaiyama条件下で対応のビスアミデートを得ることも報告されている (J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 8528)。
このような反応性ジクロロホスホネートは、対応するホスホン酸を塩素化剤(たとえば、塩化チオニル、J. Med. Chem. 1994、1857；塩化オキサリル、Tetrahedron Lett. 1990、31、3261；五塩化リン、Synthesis 1974、490)で処理することから生成される。別法として、ジクロロホスホネートは、その対応するジシリルホスホネートエステル(Synth. Commu. 1987、17、1071)またはジアルキルホスホネートエステル(Tetrahedron Lett. 1983、24、4405；Bull. Soc. Chim. 1993、130、485)から生成される。
式Iの化合物を、Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997、7、99に報告されているフェニルおよびベンジル混合プロドラッグなどの化学的に混合された混合エステルなどのホスホネートエステル(たとえば、フェニルおよびベンジルエステルまたはフェニルおよびアシルオキシアルキルエステル)と混合することができると想定される。
ＤＣＣ、ＥＤＣＩまたはＰｙＢＯＰの存在下、式Ｉのホスホン酸とＳ−アシル−２−チオエタノールとのカップリング反応により、ＳＡＴＥ（Ｓ−アセチルチオエチル）プロドラッグを合成することができる（J. Med. Chem. 1996、39、1981)。
対応するジクロロホスホネートと置換1,3−プロパンジオールとの反応、または適当なカップリング試薬(たとえば、DCC、EDCI、PyBOP；Synthesis 1988、62)を用いるカップリング反応のいずれかにより、置換1,3−プロパンジオールの環式ホスホネートエステルを合成することができる。対応する酸および塩化チオニル(J. Med. Chem.、1994、1857)、塩化オキサリル(Tetrahedron Lett.、1990、31：3261)および五酸化リン(Synthesis、1974、490)などの塩素化剤から、反応性ジクロロホスホネート中間体を製造することができる。別法として、ジシリルエステル(Synth. Commun.、1987、17：1071)およびジアルキルエステル(Tetrahedron Lett.、1983、24：4405；Bull. Soc. Chim. Fr.、1993、130：485)から、これらのジクロロホスホネートを生成させることもできる。
あるいは、Mitsunobu反応条件下でのジオール(Synthesis 1(1981)；J.Org. Chem. 52：6331(1992))、およびカルボジイミド（これに限定されるものではない）など他の酸カップリング試薬(Collect. Czech. Chem. Commun. 59：1853(1994)；Bioorg. Med. Chem. Lett. 2：145(1992)；Tetrahedron Lett. 29：1189(1988))、およびベンゾトリアゾリルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム塩(Tetrahedron Lett. 34、6743(1993))とのカップリングにより、ホスホン酸から、これらの置換1,3−プロパンジオールの環式ホスホネートエステルを製造する。
ホスホン酸を置換プロパン−1,3−ジオールの環式アセタールまたは環式オルトエステルとの環式プロドラッグの形成に付して、カルボン酸エステルの場合(Helv. Chim. Acta. 48：1746(1965))のように、プロドラッグを得る。別法として、より反応性の高い環式亜硫酸塩または硫酸塩もまた、ホスホン酸塩と反応するための適当なカップリング前駆体である。これらの前駆体は、文献に記載の対応するジオールから製造することができる。
あるいは、適当な条件下での置換1,3−プロパンジオールとのトランスエステル化反応により、置換1,3−プロパンジオールの環式ホスホネートエステルを合成することができる。適当な条件下、インシトゥで生成した親ホスホン酸の混合無水物をジオールと反応させて、カルボン酸エステルの場合(Bull. Chem. Soc. Jpn. 52：1989(1979))のように、プロドラッグを得る。ホスホネートのアリールエステルも、アルコキシ中間体とのトランスエステル化に付されることが分かっている(Tetrahedron Lett. 38：2597(1997)；Synthesis 968(1993))。
また、式Ｉで示される化合物の２−アミノ基の適当なプロドラッグを報告された手順にしたがって製造することができる (J. Med. Chem., 47: 2393(2004); Int. J. Antimicrob. Agents, 18: (451-(2001))。
別の態様では、式Ｉで示される化合物のケト基の適当なプロドラッグが考えられ、これは溶解度および安定性のような医薬的特性の増大につながる。したがって、式Ｉで示される化合物のチアゾール環のＣ５位のケト基のプロドラッグを慣用の合成法を用いて製造することができる。例えば、チオケトンをそれらの対応するケトンから製造することができる。この変換を合成の初期の段階またはチアゾール環が既に形成してから行うことができる。そのような変換に適当な試薬としては、様々な条件下でのLawesson's試薬(テトラhedron Lett., 42: 6167 (2001)； J. Am. Chem. Soc., 125: 9560 (2003)）が挙げられる。さらに、チオケトンのスルホキシドを適当な酸化剤（例えばmCPBA）を用いる酸化的条件下でそれらの対応するチオケトンから製造することができる；J. Am. Chem. Soc., 125: 12114 (2003))。イミンおよびオキシムおよびそれらの誘導体もまた、式Ｉで示される化合物のチアゾール環のＣ５位のケト基の潜在的なプロドラッグとして考えられる。イミンおよびオキシムはそれらの対応するケトンから容易に製造することができる(Larock, Comprehensive Organic transformations, VCH, New York, 1989)。さらに、イミンおよび／またはオキシムの様々な塩の形態（メタンスルホン酸、水素クロリド塩など）を製造することができる。
本発明の1つの態様は、式Iのホスホン酸のプロドラッグの単一の異性体の合成および単離方法を提供する。リンは、立体中心性原子なので、ラセミ置換−1,3−プロパン−ジオールとのプロドラッグの形成は、異性体の混合物を生成する。たとえば、ラセミ1−(V)−置換−1,3−プロパンジオールとのプロドラッグの形成は、cis−プロドラッグのラセミ混合物およびtrans−プロドラッグのラセミ混合物をもたらす。もう1つの態様において、R−配置のエナンチオリッチ置換−1,3−プロパンジオールの使用により、エナンチオリッチR−cis−およびR−trans−プロドラッグが得られる。これらの化合物は、カラムクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化の組み合わせによって分離することができる。
２）ホスホネートエステルの脱保護
Ｒ1が−Ｈである式Ｉで示される化合物を公知のリン酸およびホスホン酸エステル開裂条件を用いて、ホスホネートエステルから製造することができる。一般に、シリルハライドを用いて種々のホスホネートエステルを開裂した後、得られるシリルホスホネートエステルを穏やかに加水分解して所望のホスホン酸を得る。必要に応じて、酸感受性化合物に対して酸スカベンジャー（例えば１,１,１,３,３,３−ヘキサメチルジシラザン、２,６−ルチジン,など）を用いることができる。このようなシリルはライドとして、クロロトリメチルシラン (Rabinowitz, J. Org. Chem., 1963, 28: 2975)およびブロモトリメチルシラン (McKenna, et al, Tetrahedron Lett., 1977, 155)およびヨードトリメチルシラン (Blackburn, et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1978, 870)等が挙げられる。あるいは、強酸条件下でホスホネートエステルを開裂することができる（例えばＨＢｒまたはＨＣｌ：Moffatt, et al, 米国特許第3,524,846, 1970)。これらのエステルは、ハロゲン化剤（例えば五塩化リン、塩化チオニル、ＢＢｒ3： Pelchowicz et al., J. Chem. Soc., 1961, 238）で処理し、次いで、水性加水分解に付すことによって製造されたジクロロホスホネートを介して開裂して、ホスホン酸を得ることができる。水素化分解条件（Lejczak, et al., Synthesis 1982、412；J. Med. Chem. 1985、28、1208； Baddiley, et al., Nature, 1953, 171: 76）または金属還元条件下（Shafer, et al., J. Am. Chem. Soc., 1977, 99: 5118）、アリールおよびベンジルホスホネートエステルを開裂することができる。電気化学的（Shono, et al., J. Org. Chem., 1979, 44: 4508）および熱分解（Gupta, et al., Synth. Commu. 1980、10、299）条件もまた、種々のホスホネートエステルを開裂するのに用いられている。
（３）存在するチアゾールの修飾
チアゾール環が形成するとき、所望の置換基を有することが有利であるけれども、ある場合においては、目的とする置換基が後の反応に適さないことがあり、慣用の化学反応(Larock, Comprehensive Organic transformations, VCH, New York, 1989； Trost, Comprehensive Organic Synthesis； Pergamon press, New York, 1991)を用いた存在するチアゾールの修飾が行われる。例えば、対応する２−ブロモチアゾール 類縁体に関して、遷移金属触媒によるアミノ化反応を用いて、式Ｉの２−アミノ基を合成することができる。あるいは、２−アミノ基を、Curtius転位および Beckman転位反応等の慣用の化学反応を用いて、対応する２−カルボン酸またはその誘導体から得ることができる。チアゾールが形成するときに目的の基が存在しない場合は、式Ｉのチアゾールの４位の置換基を種々の方法により導入することができる。例えば、アリール基は、遷移金属化学反応（StilleおよびSuzuki 反応等）を用いてチアゾール上で適当なC4脱離基（ブロモまたはトリフラート基など）と容易にカップリングする(Farina et al., Orgnic Reactions, Vol. 50； Wiley, New York, 1997； Mitchell, Synthesis, 1992, 808； Suzuki, Pure App. Chem., 1991, 63, 419)。チアゾールが形成したら、式Ｉで示される化合物の５位のケト基を導入することも可能である。
例えば、慣用のアシル化反応（例えばFriedel Crafts 反応）を用いて、置換されていないチアゾールの５位にケト基を導入することができる；Ｃ５非置換チアゾールのリチオ化、次いで適当なカルボニル誘導体（Weinreb’s アミド等）との反応、またはアルデヒドへの付加、次いで得られたアルコールの酸化によって５−ケトチアゾール類縁体が得られる。あるいは、遷移金属化学反応を用いてケト基をチアゾールの５位に導入することもできる。例えば、ケトン誘導体を得ために有機錫誘導体をアシルハライドとカップリングさせることがしばしば報告されているが、チアゾール−５−錫誘導体を一酸化炭素雰囲気下でハロゲン化物と反応させると５−ケトチアゾール類縁体が得られる。
（４）チアゾールの構築
本発明に有用なアミノチアゾールは、周知の環形成反応を用いて容易に製造される (Metzger, thiazole and its derivatives, part 1 and part 2； Wiley & Sons, New York, 1979)。チオ尿素とアルファ ハロカルボニル化合物 (アルファ ハロケトン, アルファ ハロアルデヒド等)の環化反応は、アミノチアゾール 環系の構築に特に有用である。例えば、チオ尿素と５−ジエチルホスホノ−２−[(２−ブロモ−1,３−ジオキソ)アルキル]フランとの間の環化反応は、Ｒ11がアルキル基である式Ｉで示される化合物の合成に有用である。この場合、２つのアミノチアゾール 位置異性体が形成し得る；環化反応および生成物の単離の両方の条件を適当に選択することにより、目的の位置異性体の取得をコントロールすることができる。
アルファ ハロカルボニル化合物は慣用の反応により容易に入手する (Larock, Comprehensive organic transformations, VCH, New York, 1989)。様々な ハロゲン化剤(例えばNBS, CuBr2, SO2Cl2)を用いてケトンをハロゲン化することができる；いくつかの例を以下の節に記載する。
（５）環化反応に有用な様々な前駆体の製造
Ａ．一般的な重要な中間体の製造
本発明の化合物の合成に必要な中間体は、文献に記載されている既知の方法または既知の方法の修飾を用いて一般的に製造される。本発明の合成に有用な中間体の中間体の合成について以下に記載する。
種々のアリールホスホネートジアルキルエステルは、式Ｉで示される化合物の合成に特に有用である。例えば、種々のフラニル前駆体から式Ｉで示される化合物を製造することができる。５−ジアルキルホスホノ−２−フランカルボニル化合物（例えば５−ジエチルホスホノ−２−フルアルデヒド、５−ジエチルホスホノフラン−２−イルケトンｓ）は、式Ｉで示される化合物の合成によく適している。これらの中間体は、リチオ化、カルボニル基の保護およびカルボニル基の脱保護等の慣用の化学反応を用いて、フランまたはフラン誘導体から製造する。例えば、既知の方法を用いてリチオ化（Gschwend Org. React. 1979, 26: 1)した後、リン酸化剤（例えばＣｌＰＯ3Ｒ2）を加えて２−ジアルキルホスホノフラン（例えば２−ジエチルホスホノフラン）を得る。また、この方法を２−フロ酸等の２−置換フランに適用し、５−ジアルキルホスホノ−２−置換フラン（５−ジエチルホスホノ−２−フロ酸等）を得ることができる。あるいは、遷移金属触媒によるハロゲン化アリールまたはトリフラートの反応のような他の方法(Balthazar et al., J. Org. Chem., 1980, 45: 5425； Petrakis et al., J. Am. Chem. Soc., 1987, 109: 2831； Lu et al., Synthesis, 1987, 726)を用いてアリールホスホネートを製造する。
第２のリチオ化工程を用いてフラン−２−イル ホスホネート ジアルキルエステル上の第２の基（アルデヒド基、トリアルキル錫、ケト基またはハロ基等）を導入することができるが、これら官能基（例えばアルデヒド）を作製する既知の他の方法も同様に考えられる。例えば、 Vilsmeier-Haack反応またはReimar Teimann 反応をアルデヒド合成に用いることができ、Friedel Crafts 反応はケトフラン誘導体を製造するのに用いることができる。第２のリチオ化工程では、リチオ化されたフラン環は、目的の官能基を直接生じる試薬（例えば、アルデヒドの製造についてＤＭＦ、−ＨＣＯ2Ｒなどを用いて）、または既知の化学反応用いて後に目的の官能基に変換される基（例えばアルコール、エステル、ニトリル、アルケンはアルデヒドに変換することができる）を生じる試薬で処理する。例えば、２−ジアルキルホスホノフラン（例えば２−ジエチルホスホノフラン）を通常の条件下（例えばＬＤＡＴＨＦ中の）でリチオ化した後、生じたアニオンを求電子物質（例えばトリブチル錫クロリドまたはヨウ素）でトラップして５−官能化−２−ジアルキルホスホノフラン（例えば５−トリブチル錫−２−ジエチルホスホノフランまたは５−ヨード２−ジエチルホスホノフラン）を得る。これら一連の反応を逆にすること、即ち最初にアルデヒド基を導入した後、リン酸化反応を行うことも考えられる。反応の順序は、反応条件と保護基に依存する。リン酸化の前に、数多くの周知の方法を用い、これら官能基のいくつかを保護することが有用である場合も考えられる（例えば、アルデヒドをアセタール、アミナールとして保護する；ケトンをケタールとして保護する）。次いで、保護された官能基をリン酸化の後に脱マスキングする(Protective groups in Organic Synthesis, Greene, T. W., 1991, Wiley, New York)。例えば、２−フルアルデヒドを１、３−プロパンジオールアセタールとして保護した後、リチオ化工程（例えばＬＤＡを用いて）およびジアルキルクロロリン酸塩（例えばジエチルクロロリン酸塩）でアニオンをトラップし、アセタール官能基を通常の脱保護条件下で脱保護して５−ジアルキルホスホノ−２−フルアルデヒド（例えば５−ジエチルホスホノ−２フルアルデヒド）を得る。別の例は、以下の工程を含んでなる５−ケト２−ジアルキルホスホノフランの製造である：Friedel Crafts反応条件下でのフランのアシル化により２−ケトフランを得、ケトンをケタールとして保護した後（例えば１,３−プロパンジオールサイクリックケタール）、上記のとおりリチオ化工程を行い、ケトンが１,３−プロパンジオールサイクリックケタールとして保護された５−ジアルキルホスホノ−２−フランケトンを得、最後にこのケタールを例えば、酸性条件で脱保護して２−ケト５−ジアルキルホスホノフラン（例えば２−アセチル５−ジエチルホスホノフラン）を得る。あるいは、２−トリアルキル錫フラン（例えば２−トリブチル錫フラン）と塩化アシル（例えば塩化アセチル、イソブチリルクロリド）とのパラジウム触媒反応により、２−ケトフランを合成することができる。２−トリアルキル錫フランに存在する燐酸基を有することが望ましい（例えば２−トリブチル錫−５−ジエチルホスホノフラン）。酸を対応する塩化アシルまたはWeinreb’sアミドに変換し、Grignard試薬を添加することにより、２−ケト５−ジアルキルホスホノ−２−フロ酸（例えば５−ジエチルホスホノ−２−フロ酸）から５−ジアルキルホスホノフランを製造することもできる。
上記の中間体のいくつかは他の有用な中間体の合成にも用いることができる。例えば、２−ケト−５−ジアルキルホスホノフランをさらに５−（１,３−ジオキソ アルキル）フラン−２−イルホスホネートジアルキルエステル等の１,３−ジカルボニル誘導体に変換し、これをさらにチオアミド（例えばチオ尿素)との反応に有用な５−（２−ハロ−１,３−ジオキソアルキル）フラン−２−イルホスホネートジアルキルエステルに変換して、チアゾール類縁体を得ることができる。
上記の合成法を固相または溶液中でのパラレル合成に適合させることができる場合、これら反応のための方法の開発が成功することを条件として、本発明の包含されるＦＢＰアーゼ阻害物質の速いＳＡＲ（構造活性相関）検査を提供することが考えられる。
Ｂ．１,３−ジオールの製造
様々な方法を用いて、１−置換、２−置換、１,２−または１,３−環化１,３−プロパンジオール等の１,３−プロパンジオールを製造することができる。
１． １−置換１,３−プロパンジオール
本発明における化合物の合成に有用な１,３−プロパンジオールは、様々な合成法を用いて製造することができる。反応式１０に記載するように、アリールGrignardを１−ヒドロキシプロパン−３−オールに加え、１−アリール置換１,３−プロパンジオールを得る（経路ａ）。この方法は、様々なハロゲン化アリールの１−アリール置換１,３−プロパンジオールの変換に適当である(J. Org. Chem. 1988, 53, 911)。ハロゲン化アリールの１−置換１,３−プロパンジオールへの変換は、Ｈeck 反応 (例えば１,３−ジオキシ−４−エンとのカップリング）、還元、次いで加水分解反応（Tetrahedron Lett. 1992, 33, 6845)を用いることにより行うこともできる。アルケニル Grignard付加反応、次いでヒドロホウ素化酸化反応を用い、様々な芳香族アルデヒドを１−置換 １,３−プロパンジオールに変換することができる（経路ｂ）。
Figure 2008510018
カルボン酸誘導体（例えばtert−ブチルアセテート）のエノレート（例えばリチウム、ホウ素、錫エノレート）とアルデヒドとの間のアルドール反応（例えばEvans’sアルドール反応)は、エナンチオリッチな１,３−プロパンジオールの不斉合成に特に有用である。例えば、ｔ−ブチル アセテートの金属エノレートと芳香族アルデヒドとを反応させた後、エステルを還元して１,３−プロパンジオールを得る（経路ｅ）(J. Org. Chem. 1990, 55 4744）。あるいは、既知の方法（例えばSharpless エポキシ化および他の不斉エポキシ化反応）を用いてシンナミルアルコールをエポキシ化した後、還元反応（例えばＲｅｄ−Ａｌを用いて）により様々な１,３−プロパンジオールを得る（経路ｃ）。エナンチオリッチな１,３−プロパンジオールは３−ヒドロキシ ケトンの不斉還元反応により得ることができる（例えば、エナンチオ選択的なボラン還元) (Tetrahedron Lett. 1997, 38 761)。あるいは、様々な 方法を用いたラセミ体の１,３−プロパンジオールの分割 (例えば酵素的または化学的方法)によりエナンチオリッチな１,３−プロパンジオールを得ることができる。１−ヘテロアリール置換基（例えばピリジル、キノリニルまたはイソキノリニル）を有するプロパン−３−オールをＮ−オキシド形成反応を用いて酸化した後、無水酢酸条件にて転位反応により１−置換１,３−プロパンジオールを得ることができる（経路ｄ）（Tetrahedron 1981, 37, 1871)。
２． ２−置換１,３−プロパンジオール
式Ｉで示される化合物の合成に有用な種々の２−置換 １,３−プロパンジオールを、慣用の化学反応(Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989)を用いて、他の様々な１,３−プロパンジオール（例えば２−（ヒドロキシメチル）１、３−プロパンジオール）から製造することができる。例えば、反応式１１に記載するように、既知の条件下でのトリアルコキシカルボニルメタンの還元により、完全に還元してトリオールを得るか（経路ａ）、またはエステル基の１つを選択的加水分解した後、残りの他の２つのエステル基を還元することによりビス（ヒドロキシメチル）酢酸を得る。還元的脱離によりニトロトリオールからトリオールが得られることも知られている（経路ｂ）（Synthesis 1987, 8, 742)。さらに、既知の反応 (Protective Groups In Organic Synthesis； Wiley, New York, 1990)を用い、２−(ヒドロキシメチル)−１,３−プロパンジオールを、塩化アシルまたはアルキル−クロロホルメート（例えば、塩化アセチルまたはクロロギ酸メチル）を用いてモノアシル化誘導体（例えばアセチル、メトキシカルボニル）に変換することができる（経路ｄ）。他の官能基を処理して１,３−プロパンジオールを得ることもできる（例えば、２−(ヒドロキシメチル)−１,３−プロパンジオールのヒドロキシメチル基の１つをアルデヒドに酸化した後、アリールGrignardによる付加反応 (経路ｃ)）。アルデヒドはまた、還元的アミノ化反応によりアルキルアミンに変換することもできる（経路ｅ）。
Figure 2008510018
３．環化１,３−プロパンジオール
VおよびZまたはVおよびWが４個の炭素で連結して環を形成する式Ｉで示される化合物 は１,３−シクロヘキサンジオールから製造する。cis, cis−１,３,５−シクロヘキサントリオールを修飾して、Ｒ11およびＲ11が共に
Figure 2008510018
 ［式中、ＶおよびＷは３個の原子を介して共に結合して、６個の炭素原子を含みヒドロキシ基で置換された環状基を形成する］
である、式Ｉで示される化合物の製造に有用な様々な他の１,３,５−シクロヘキサントリオールを得ることができる。これらの修飾は サイクリックホスホネート １,３−プロパンジオールエステルの形成する前または後で行うことができる。Diels Alder 反応 (例えばジエンとしてピロンを用い: Tetrahedron Lett. 1991, 32, 5295)を用いて、様々な１,３−シクロヘキサンジオールもまた製造することができる。２−ヒドロキシメチルシクロヘキサノールおよび２−ヒドロキシメチルシクロペンタノールは、Ｒ11およびＲ11が共に
Figure 2008510018
 ［式中、ＶおよびＺは共に２または３個の原子を介して結合して５または６個の炭素原子を含む環状基を形成する］
である式Ｉで示される化合物の製造に有用である。他のシクロ付加反応法により、１,３−シクロヘキサンジオール誘導体もまた製造される。例えば、既知の化学反応(J. Am. Chem. Soc. 107:6023 (1985)) を用いて、ニトリルオキシドとオレフィンのシクロ付加反応により得られたシクロ付加体を２−ケトエタノール誘導体に変換し、これをさらに１,３−プロパンジオール(１,３−シクロヘキサンジオール、２−ヒドロキシメチルシクロヘキサノールおよび２−ヒドロキシメチルシクロペンタノールを含む）に変換することができる。あるいは、１,３−シクロヘキサンジオールの前駆体をキナ酸(Tetrahedron Lett. 32:547 (1991))から製造することができる。
実施例
本発明において用いる化合物およびその製造は、これら化合物がそれによって製造されるところの製造方法のいくつかを記載する実施例によってさらに理解される。これら実施例は発明を具体的なものに限定するものと解されるべきではなく、未知のあるいは後に開発される様々な化合物が請求の範囲に記載した本発明の範囲に含まれると解される。
実施例1
５−［２−アミノ−５−（ケト）チアゾール−４−イル］フラン−２−ホスホン酸の製造
このタイプの化合物の一般的な合成の一例として｛５−［２−アミノ−５−（２、２−ジメチルプロピオニル）チアゾール−４−イル］フラン−２−イル｝ホスホン酸（１．１）の合成を記載する。
Figure 2008510018
工程Ａ
ＴＨＦ中の２−フロ酸（１ｍｍｏｌ）の溶液をＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド,２mmole）のＴＨＦ溶液に−７８℃で加え、得られた溶液を−７８℃で攪拌した。１時間後、反応混合物をジエチルクロロリン酸塩（１．２ｍｍｏｌ）で処理し、７８℃で１時間、２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチした。抽出およびクロマトグラフィーにより５−ジエチルホスホノ−２−フロ酸を黄色の個体として得た。
工程Ｂ
ＤＭＦ中の５−ジエチルホスホノ−２−フロ酸（１ｍｍｏｌｅ）およびＯメチルＮ−メチルヒドロキシルアミドＨＣｌ塩（１．３ｍｍｏｌｅ）の溶液をトリエチルアミン（２．２ｍｍｏｌｅ）およびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ、１．２ｍｍｏｌｅ）で２５℃にて処理した。１２時間後、反応物を抽出し、クロマトグラフィーに付し５−ジエチルホスホノ−２（Ｎ−メチルＮ−メトキシ）フランカルボキサミドを固体として得た。
工程Ｃ
ＴＨＦ中のピナコロン（１．４ｍｍｏｌｅ）の溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（１．５ｍｍｏｌｅ）で処理した。１時間後、反応物にＴＨＦ中の５−ジエチルホスホノ−２−（Ｎ−メチルＮ−メトキシ）フランカルボキサミド（１ｍｍｏｌｅ）の溶液を加え、７８℃で１時間、２５℃で１２時間攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、抽出し、クロマトグラフィーに付して５−ジエチルホスホノ２−［１−（４,４−ジメチル−１,３−ジオキソ）ペンチル］フランを油状物として得た。
工程Ｄ
四塩化炭素およびエタノール中の５−ジエチルホスホノ−２−［１−（４,４−ジメチル−１,３−ジオキソ）ペンチル］フラン（１ｍｍｏｌｅ）の溶液を２５℃にて臭化銅（ＩＩ）（１．６ｍｍｏｌｅ）で処理した。７０℃に３時間加熱し、反応物を２５℃に冷却し、抽出し、クロマトグラフィーに付して５−ジエチルホスホノ−２−［１−（２−ブロモ−４,４−ジメチル−１,３−ジオキソ）ペンチル］フランを油状物として得た。
工程Ｅ
酢酸エチルおよびエタノール中の５−ジエチルホスホノ−２−[１−（２−ブロモ−４,４−ジメチル−１,３−ジオキソ）−ペンチル］フラン（１ｍｍｏｌｅ）の溶液をチオ尿素（１．８ｍｍｏｌｅ）で２５℃にて処理した。７０℃に３時間加熱した後、反応物を２５℃に冷却し、抽出し、クロマトグラフィーに付し、｛５−［２−アミノ−５−（２,２−ジメチルプロピオニル）チアゾール−４−イル］フラン−２−イル｝ホスホン酸ジエチルエステルを固体として得た。
工程Ｆ
塩化メチレン中の{５−［２−アミノ−５−（２,２−ジメチル プロピオニル)チアゾール−４−イル］フラン−２−イル｝ホスホン酸ジエチルエステル（１ｍｍｏｌｅ）の溶液をＴＭＳＢｒ（１０ｍｍｏｌｅ）で２５℃にて処理した。１２時間後、反応物を蒸発乾固し、残留物をアセトン−水中で懸濁して黄色の固体を得た。固体を濾過により集め、減圧乾燥して {５−［２−アミノ−５−（２,２−ジメチル プロピオニル)チアゾール−４−イル］フラン−２−イル｝ホスホン酸（１．１）を固体として得た。Ｍｐ＞２２０℃．元素分析（Ｃ12Ｈ15Ｎ2Ｏ5ＰＳ）：Ｃ：４３．６４；Ｈ：４．５８；Ｎ：８．４８． 実測値：Ｃ：４３．４７；Ｈ：４．６４；Ｎ：８．５５．上記の手順またはこれらに慣用の化学反応を用いる修飾を若干加えた手順に従い、以下の化合物を製造した。
（１．２）｛５−［２−アミノ５−（２,２−ジメチルブチリル）チアゾール−４−イル］フラン−２−イル}ホスホン酸. Ｍｐ＞２２０℃．元素分析（Ｃ13Ｈ17Ｎ2Ｏ5ＰＳ）：Ｃ：４５．３５；Ｈ：４．９８；Ｎ：８．１４． 実測値：Ｃ：４５．１３；Ｈ：５．３３；Ｎ：８．００。
Figure 2008510018
（１．３）［５−（２−アミノ−５−（２−エチル−２−メチルブチリル）チアゾール−４−イル）フラン−２−イル］ホスホン酸．Ｍｐ２０２〜２０５℃．元素分析（Ｃ14Ｈ19Ｎ2Ｏ5ＰＳ＋０．２Ｈ2Ｏ）：Ｃ：４６．４６；Ｈ：５．４０；Ｎ：７．７４． 実測値：Ｃ：４６．４１；Ｈ：５．３１；Ｎ：７．７７。
Figure 2008510018
（１．４）［５−（２−アミノ−５−アセチルチアゾール−４−イル）フラン−２−イル］ホスホン酸．Ｍｐ＞２０７〜２１２℃．元素分析（Ｃ9Ｈ9Ｎ2Ｏ5ＰＳ＋０．２Ｈ2Ｏ）：Ｃ：３７．０４；Ｈ：３．２５；Ｎ：９．６０． 実測値：Ｃ：３７．１４；Ｈ：３．５４；Ｎ：９．３２。
Figure 2008510018
（１．５）［５−（２−アミノ−５−ベンゾイルチアゾール−４−イル）フラン−２−イル］ホスホン酸．Ｍｐ＞２１０℃．元素分析（Ｃ14Ｈ11Ｎ2Ｏ5ＰＳ）：Ｃ：４８．００；Ｈ：３．１７；Ｎ：８．００． 実測値：Ｃ：４７．６３；Ｈ：２．８８；Ｎ：７．８４。
Figure 2008510018
（１．６）［５−（２−アミノ−５−シクロヘキシルカルボニル−チアゾール−４−イル）フラン−２−イル］−ホスホン酸．元素分析（Ｃ14Ｈ17Ｎ2Ｏ5ＰＳ＋１．３Ｈ2Ｏ）：Ｃ：４４．２８；Ｈ：５．２０；Ｎ：７．３８． 実測値：Ｃ：４４．１４；Ｈ：５．０２；Ｎ：７．２１。
Figure 2008510018
（１．７）［５−（２−アミノ−５−（２−チエニルカルボニル）チアゾール−４−イル）フラン−２−イル］−ホスホン酸．元素分析（Ｃ12Ｈ9Ｎ2Ｏ5ＰＳ2）：Ｃ：４０．４５；Ｈ：２．５５；Ｎ：７．８６． 実測値：Ｃ：４０．２３；Ｈ：２．２８；Ｎ：７．８４。
Figure 2008510018
（１．８）［５−（２−アミノ−５−（３−フルオロベンゾイル）チアゾール−４−イル）フラン−２−イル］−ホスホン酸．元素分析（Ｃ14Ｈ10Ｎ2Ｏ5ＰＦＳ＋０．５ＭｅＯＨ）：Ｃ：４５．３２；Ｈ：３．１５；Ｎ：７．２９． 実測値：Ｃ：４５．６１；Ｈ：３．５２；Ｎ：７．０９。
Figure 2008510018
（１．９）［５−（２−アミノ−５−（４−クロロベンゾイル）チアゾール−４−イル）フラン−２−イル］−ホスホン酸．元素分析（Ｃ14Ｈ10Ｎ2Ｏ5ＰＳＣｌ）：Ｃ：４３．７１；Ｈ：２．６２；Ｎ：７．２８． 実測値：Ｃ：４３．４７；Ｈ：２．７６；Ｎ：７．１８。
Figure 2008510018
（１．１０）［５−（２−アミノ−５−（４−メチルベンゾイル）チアゾール−４−イル）フラン−２−イル］−ホスホン酸．元素分析（Ｃ15Ｈ13Ｎ2Ｏ5ＰＳ＋０．３Ｈ2Ｏ）：Ｃ：４８．７３；Ｈ：３．７１；Ｎ：７．５８． 実測値：Ｃ：４８．７５；Ｈ：３．６４；Ｎ：７．５５。
Figure 2008510018
（１．１１）［５−（２−アミノ−５−（３−メチルベンゾイル）チアゾール−４−イル）フラン−２−イル］−ホスホン酸．元素分析（Ｃ15Ｈ13Ｎ2Ｏ5ＰＳ＋０．３５Ｈ2Ｏ）：Ｃ：４８．６１；Ｈ：３．７３；Ｎ：７．５６． 実測値：Ｃ：４８．６３；Ｈ：３．５３；Ｎ：７．６１。
Figure 2008510018
（１．１２）［５−（２−アミノ−５−（３−クロロベンゾイル）チアゾール−４−イル）フラン−２−イル］−ホスホン酸．元素分析（Ｃ14Ｈ10Ｎ2Ｏ5ＰＳＣｌ＋０．２Ｈ2Ｏ＋０．１ＥｔＯＡｃ）：Ｃ：４３．５５；Ｈ：２．８４；Ｎ：７．０５． 実測値：Ｃ：４３．３４；Ｈ：３．００；Ｎ：６．８９。
Figure 2008510018
（１．１３）［５−（２−アミノ−５−（２−メチルベンゾイル）チアゾール−４−イル）フラン−２−イル］−ホスホン酸．元素分析（Ｃ15Ｈ13Ｎ2Ｏ5ＰＳ＋０．０５ＨＢｒ）：Ｃ：４８．９１；Ｈ：３．５７；Ｎ：７．６０． 実測値：Ｃ：４８．８８；Ｈ：３．２２；Ｎ：７．２０。
Figure 2008510018
（１．１４）［５−（２−アミノ−５−（２−メトキシベンゾイル）チアゾール−４−イル）フラン−２−イル］−ホスホン酸．元素分析（Ｃ15Ｈ13Ｎ2Ｏ6ＰＳ＋１．５Ｈ2Ｏ）：Ｃ：４４．２３；Ｈ：３．９６；Ｎ：６．８８． 実測値：Ｃ：４４．２６；Ｈ：３．８４；Ｎ：６．８７。
Figure 2008510018
（１．１５）［５−（２−アミノ−５−（２−クロロベンゾイル）チアゾール−４−イル）フラン−２−イル］−ホスホン酸．元素分析（Ｃ14Ｈ10Ｎ2Ｏ5ＰＳＣｌ）：Ｃ：４３．７１；Ｈ：２．６２；Ｎ：７．２８． 実測値：Ｃ：４３．３３；Ｈ：３．００；Ｎ：６．９２。
Figure 2008510018
（１．１６）［５−（２−アミノ−５−（４−メトキシベンゾイル）チアゾール−４−イル）フラン−２−イル］−ホスホン酸．元素分析（Ｃ15Ｈ13Ｎ2Ｏ6ＰＳ＋０．２５Ｈ2Ｏ）：Ｃ：４６．８２；Ｈ：３．５４；Ｎ：７．２８． 実測値：Ｃ：４６．９５；Ｈ：３．８０；Ｎ：６．９９。
Figure 2008510018
（１．１７）［５−（２−アミノ−５−（３,４−ジメトキシベンゾイル）チアゾール−４−イル）フラン−２−イル］−ホスホン酸．元素分析（Ｃ16Ｈ15Ｎ2Ｏ7ＰＳ）：Ｃ：４７．６７；Ｈ：４．４４；Ｎ：６．５６． 実測値：Ｃ：４６．８３；Ｈ：３．６８；Ｎ：６．８３。
Figure 2008510018
（１．１８）［５−（２−アミノ−５−（３−メトキシベンゾイル）チアゾール−４−イル）フラン−２−イル］−ホスホン酸．元素分析（Ｃ15Ｈ13Ｎ2Ｏ6ＰＳ）：Ｃ：４７．３７；Ｈ：３．４５；Ｎ：７．３７． 実測値：Ｃ：４８．４６；Ｈ：３．８３；Ｎ：７．６８。
Figure 2008510018
（１．１９）［５−（２−アミノ−５−（３,４−メチレンジオキシベンゾイル）チアゾール−４−イル）−フラン−２−イル］ホスホン酸．元素分析（Ｃ15Ｈ11Ｎ2Ｏ7ＰＳ）：Ｃ：４５．６９；Ｈ：２．８１；Ｎ：７．１０． 実測値：Ｃ：４５．３２；Ｈ：３．２０；Ｎ：６．９４。
Figure 2008510018
（１．２０）［５−（２−アミノ−５−（３−ピリジルカルボニル）チアゾール−４−イル）フラン−２−イル］−ホスホン酸．元素分析（Ｃ13Ｈ10Ｎ3Ｏ5ＰＳ＋１．５Ｈ2Ｏ）：Ｃ：４１．２７；Ｈ：３．４６；Ｎ：１１．１１． 実測値：Ｃ：４１．３７；Ｈ：３．３６；Ｎ：１１．０６。
Figure 2008510018
（１．２１）［５−（２−アミノ−５−（３−クロロ−４−（１−ピロリジニル）ベンゾイル）−チアゾール−４−イル）フラン−２−イル］−ホスホン酸．元素分析（Ｃ18Ｈ17Ｎ3Ｏ5ＰＳＣｌ＋０．８Ｈ2Ｏ）：Ｃ：４６．１７；Ｈ：４．００；Ｎ：８．９７． 実測値：Ｃ：４６．１６；Ｈ：４．１６；Ｎ：８．８６。
Figure 2008510018
（１．２２）［５−（２−アミノ−５−（４−フルオロベンゾイル）チアゾール−４−イル）フラン−２−イル］−ホスホン酸．元素分析（Ｃ14Ｈ10Ｎ2Ｏ5ＰＳＦ＋１．０Ｈ2Ｏ＋０．２ＨＢｒ）：Ｃ：４１．７８；Ｈ：３．０６；Ｎ：６．９６． 実測値：Ｃ：４１．９２；Ｈ：３．４８；Ｎ：６．８３。
Figure 2008510018
（１．２３）［５−（２−アミノ−５−（２−エチルブチリル）チアゾール−４−イル）フラン−２−イル］−ホスホン酸．元素分析（Ｃ13Ｈ17Ｎ2Ｏ5ＰＳ）：Ｃ：４５．３５；Ｈ：４．９８；Ｎ：８．１４． 実測値：Ｃ：４４．９６；Ｈ：５．０８；Ｎ：７．８３。
Figure 2008510018
（１．２４）［５−（２−アミノ−５−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）チアゾール−４−イル）−フラン−２−イル］ホスホン酸．元素分析（Ｃ15Ｈ10Ｎ2Ｏ5ＰＳＦ3）：Ｃ：４３．０７；Ｈ：２．４１；Ｎ：６．７０． 実測値：Ｃ：４２．８２；Ｈ：２．８０；Ｎ：６．５４。
Figure 2008510018
（１．２５）［５−（２−アミノ−５−（３−クロロ−４−（１−モルホリニル）ベンゾイル）−チアゾール−４−イル）フラン−２−イル］ホスホン酸．1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）,δ７．７２、７．７、７．２、６．９２、３．８、３．１２ｐｐｍ。
Figure 2008510018
（１．２６）［５−（２−アミノ−５−（３−トリフルオロメチルベンゾイル）チアゾール−４−イル）−フラン−２−イル］ホスホン酸．元素分析（Ｃ15Ｈ10Ｎ2Ｏ5ＰＳＦ3）：Ｃ：４３．０７；Ｈ：２．４１；Ｎ：６．７０． 実測値：Ｃ：４３．４６；Ｈ：２．８０；Ｎ：６．４５。
Figure 2008510018
（１．２７）［５−（２−アミノ−５−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）チアゾール−４−イル）−フラン−２−イル］ホスホン酸．元素分析（Ｃ15Ｈ10Ｎ2Ｏ5ＰＳＦ3＋０．５Ｈ2Ｏ）：Ｃ：４２．１６；Ｈ：２．５９；Ｎ：６．５６． 実測値：Ｃ：４２．４２；Ｈ：３．２３；Ｎ：６．３１。
Figure 2008510018
（１．２８）［５−（２−アミノ−５−（４−フェニルベンゾイル）チアゾール−４−イル）フラン−２−イル］−ホスホン酸．元素分析（Ｃ20Ｈ15Ｎ2Ｏ5ＰＳ）：Ｃ：５６．３４；Ｈ：３．５５；Ｎ：６．５７． 実測値：Ｃ：５６．１１；Ｈ：３．７５；Ｎ：６．３８。
Figure 2008510018
（１．２９）［５−（２−アミノ−５−（２−ナフチルカルボニル）チアゾール−４−イル）フラン−２−イル］−ホスホン酸．元素分析（Ｃ18Ｈ13Ｎ2Ｏ5ＰＳ＋０．７Ｈ2Ｏ）：Ｃ：５２．３５；Ｈ：３．５１；Ｎ：６．７８． 実測値：Ｃ：５２．１５；Ｈ：３．５５；Ｎ：６．４５。
Figure 2008510018
（１．３０）［５−（２−アミノ−５−シクロペンチルカルボニルチアゾール−４−イル）フラン−２−イル］−ホスホン酸．元素分析（Ｃ13Ｈ15Ｎ2Ｏ5ＰＳ＋１．２Ｈ2Ｏ）：Ｃ：４２．９０；Ｈ：４．８２；Ｎ：７．７０． 実測値：Ｃ：４３．０４；Ｈ：５．１９；Ｎ：７．５１。
Figure 2008510018
（１．３１）［５−（２−アミノ−５−（４−ピペリジニルベンゾイル）チアゾール−４−イル）フラン−２−イル］−ホスホン酸．元素分析（Ｃ19Ｈ20Ｎ3Ｏ5ＰＳ＋０．２ＨＢｒ）：Ｃ：５０．７６；Ｈ：４．５３；Ｎ：９．３５． 実測値：Ｃ：５０．６３；Ｈ：４．６５；Ｎ：９．２１。
Figure 2008510018
（１．３２）［５−（２−アミノ−５−（４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ベンゾイル）チアゾール−４−イル）−フラン−２−イル］ホスホン酸．元素分析（Ｃ16Ｈ16Ｎ3Ｏ5ＰＳ）：Ｃ：４８．８６；Ｈ：４．１０；Ｎ：１０．６８． 実測値：Ｃ：４６．１４；Ｈ：５．４６；Ｎ：９．０２。
Figure 2008510018
（１．３３）［５−（２−アミノ−５−（２−メチルブチリル）チアゾール−４−イル）フラン−２−イル］−ホスホン酸．元素分析（Ｃ12Ｈ15Ｎ2Ｏ5ＰＳ）：Ｃ：４３．６４；Ｈ：４．５８；Ｎ：８．４８． 実測値：Ｃ：４３．４７；Ｈ：４．８５；Ｎ：８．２９。
Figure 2008510018
（１．３４）［５−（２−アミノ−５−シクロブチルカルボニルチアゾール−４−イル）フラン−２−イル］−ホスホン酸．元素分析（Ｃ12Ｈ13Ｎ2Ｏ5ＰＳ＋０．２Ｈ2Ｏ）：Ｃ：４３．４３；Ｈ：４．０７；Ｎ：８．４４． 実測値：Ｃ：４３．４９；Ｈ：４．２０；Ｎ：８．２８。
Figure 2008510018
実施例２
プロドラッグとしてのホスホルアミドの製造
工程Ａ
１,２−ジクロロエタン中の｛５−［２−アミノ−５−（２,２−ジメチル−プロピオニル）チアゾール−４−イル］フラン−２−イル｝ホスホン酸（１．１）（１ｍｍｏｌｅ）,ＤＭＦ（１．２ｍｍｏｌｅ）および塩化オキサリル（４ｍｍｏｌｅ）の溶液を５０℃に２時間に加熱した。反応溶液を蒸発乾固し、残留物を１,２−ジクロロエタンに再溶解した。０℃に冷却した後、２−メチルアラニンエチルエステル（３．５ｍｍｏｌｅ）およびＮ,Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン（３．５ｍｍｏｌｅ）を加えた。２５℃にて１２時間攪拌した後、反応物を抽出し、クロマトグラフィーに付し、２−（ジメチルアミノメチレンアミノ）−５−（２,２−ジメチルプロピオニル）−４−｛２−［５−（Ｎ,Ｎ’−２−エトキシカルボニルプロパン−２−イル）−ホスホン−アミド］フラニル｝チアゾールを得た。
工程Ｂ
酢酸およびイソプロパノール中の２−（ジメチルアミノメチレンアミノ）−５−（２,２−ジメチルプロピオニル）−４−｛［５−（Ｎ,Ｎ’２−エトキシカルボニルプロパン−２−イル）ホスホンアミド]フラン−2−イル}チアゾール（１ｍｍｏｌｅ）の溶液を８５℃に加熱した。１２時間後、反応物を抽出し、クロマトグラフィーに付し、２−アミノ−５−（２,２−ジメチルプロピオニル）−４−｛［５−（Ｎ,Ｎ’−（２−エトキシカルボニルプロパン−２−イル）ホスホンアミド］フラン−２−イル｝チアゾール（２．１）を黄色の個体として得た。Ｍｐ１４９〜１５２℃．元素分析（Ｃ24Ｈ37Ｎ4Ｏ7ＰＳ）：Ｃ：５１．７９；Ｈ：６．７０；Ｎ：１０．０７． 実測値：Ｃ：５１．３９；Ｈ：６．５１；Ｎ：１０．２６。
Figure 2008510018
以下の化合物を上記の手順またはこれらに慣用の化学反応を用いる修飾を若干加えた手順に従い製造した。
（２．２）２−アミノ−５−（２,２−ジメチルプロピオニル）−４−｛［５−（Ｎ,Ｎ’−（（Ｓ）１−エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラン−２−イル｝チアゾールを得た。泡状物。元素分析（Ｃ22Ｈ33Ｎ4Ｏ7ＰＳ＋０．４Ｈ2Ｏ）：Ｃ：４９．３２；Ｈ：６．３６；Ｎ：１０．４６． 実測値：Ｃ：４９．１７；Ｈ：６．５６；Ｎ：１０．６１。
Figure 2008510018
（２．３）２−アミノ−５−（２,２−ジメチルプロピオニル）−４−｛［５−（Ｎ,Ｎ’−（２−イソプロピルオキシカルボニルプロパン−２−イル）ホスホンアミド］フラン−２−イル｝チアゾールを得た。泡状物。元素分析（Ｃ26Ｈ41Ｎ4Ｏ7ＰＳ）：Ｃ：５３．４１；Ｈ：７．０７；Ｎ：９．５８． 実測値：Ｃ：５３．２０；Ｈ：６．８１；Ｎ：９．３６。
Figure 2008510018
（２．４）２−アミノ−５−（２,２−ジメチルプロピオニル）−４−｛［５−（Ｎ,Ｎ’−エトキシカルボニルメチル）−ホスホンアミド］フラン−２−イル｝チアゾール．Ｍｐ８６８８℃．元素分析（Ｃ20Ｈ29Ｎ4Ｏ7ＰＳ）：Ｃ：４８．００；Ｈ：５．８４；Ｎ：１１．１９． 実測値：Ｃ：４７．８８；Ｈ：５．９３；Ｎ：１１．１６。
Figure 2008510018
（２．５）２−アミノ−５−（２−エチル−２−メチルブチリル）−４−｛［５−（Ｎ,Ｎ’−（２−エトキシカルボニル−プロパン−２−イル）ホスホンアミド］フラン−２−イル｝チアゾール．Ｍｐ１５７１６０℃．元素分析（Ｃ26Ｈ41Ｎ4Ｏ7ＰＳ＋０．２５Ｈ2Ｏ）：Ｃ：５３．００；Ｈ：７．１０；Ｎ：９．５１． 実測値：Ｃ：５３．１８；Ｈ：６．７０；Ｎ：９．１１。
Figure 2008510018
（２．６）２−アミノ−５−（２−エチル−２−メチルブチリル）−４−｛［５−（Ｎ,Ｎ’−（２−イソプロピルオキシカルボニルプロパン−２−イル）ホスホンアミド］フラン−２−イル｝チアゾール．Ｍｐ１６０〜１６４℃．元素分析（Ｃ28Ｈ45Ｎ4Ｏ7ＰＳ＋０．１８Ｈ2Ｏ）：Ｃ：５４．６０；Ｈ：７．４２；Ｎ：９．１０． 実測値：Ｃ：５４．９９；Ｈ：７．２３；Ｎ：８．６７。
Figure 2008510018
（２．７）２−アミノ−５−（２−エチル−２−メチルブチリル）−４−｛［５−（Ｎ,Ｎ’−（（Ｓ）１−エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラン−２−イル｝チアゾールを得た。泡状物。元素分析（Ｃ24Ｈ37Ｎ4Ｏ7ＰＳ）：Ｃ：５１．７９；Ｈ：６．７０；Ｎ：１０．０７． 実測値：Ｃ：５１．８４；Ｈ：６．７８；Ｎ：９．７６．
Figure 2008510018
（２．８）２−アミノ−５−（２,２−ジメチルブチリル）−４−｛［５−（Ｎ,Ｎ’−（２−イソプロピルオキシカルボニルプロパン−２−イル）ホスホンアミド］フラン−２−イル｝チアゾールを得た。泡状物。元素分析（Ｃ27Ｈ43Ｎ4Ｏ7ＰＳ）：Ｃ：５４．１７；Ｈ：７．２４；Ｎ：９．３６． 実測値：Ｃ：５３．９２；Ｈ：７．３８；Ｎ：９．１１．
Figure 2008510018
（２．９）２−アミノ−５−（２,２−ジメチルブチリル）−４−｛［５−（Ｎ,Ｎ’−（２−エトキシカルボニル−プロパン−２−イル）ホスホンアミド］フラン−２−イル｝チアゾールを得た。泡状物。元素分析（Ｃ25Ｈ39Ｎ4Ｏ7ＰＳ）：Ｃ：５２．６２；Ｈ：６．８９；Ｎ：９．８２． 実測値：Ｃ：５２．５４；Ｈ：６．５０；Ｎ：１０．１２．
Figure 2008510018
（２．１０）２−アミノ−５−（２,２−ジメチルブチリル）−４−｛［５−（Ｎ,Ｎ’−（（Ｓ）１−エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラン−２−イル｝チアゾールを得た。泡状物。元素分析（Ｃ23Ｈ35Ｎ4Ｏ7ＰＳ）：Ｃ：５０．９１；Ｈ：６．５０；Ｎ：１０．３３． 実測値：Ｃ：５０．５６；Ｈ：６．８８；Ｎ：１０．４７．
Figure 2008510018
（２．１１）２−アミノ−５−（２−エチル−２−メチルブチリル）−４−｛［５−（Ｎ,Ｎ’−（（Ｓ）１−イソプロピルオキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラン−２−イル｝チアゾールを得た。泡状物。元素分析（Ｃ26Ｈ41Ｎ4Ｏ7ＰＳ＋０．６Ｈ2Ｏ）：Ｃ：５２．４４；Ｈ：７．１４；Ｎ：９．４１． 実測値：Ｃ：５２．３１；Ｈ：６．２１；Ｎ：９．２１。
Figure 2008510018
（２．１２）２−アミノ−５−（２,２−ジメチルブチリル）−４−｛［５−（Ｎ,Ｎ’−tert−ブチルオキシカルボニル−メチル）ホスホンアミド］フラン−２−イル｝チアゾールを得た。泡状物。元素分析（Ｃ25Ｈ39Ｎ4Ｏ7ＰＳ＋０．４ＥｔＯＡｃ）：Ｃ：５２．７０；Ｈ：６．９９；Ｎ：９．３８． 実測値：Ｃ：５２．３２；Ｈ：６．８６；Ｎ：９．６１。
Figure 2008510018
（２．１３）２−アミノ−５−（２,２−ジメチルプロピオニル）−４−｛［５−（Ｎ,Ｎ’−（（Ｓ）１−イソプロピルオキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラン−２−イル｝チアゾールを得た。泡状物。元素分析（Ｃ24Ｈ37Ｎ4Ｏ7ＰＳ＋０．１Ｈ2Ｏ）：Ｃ：５１．６２；Ｈ：６．７１；Ｎ：１０．０３． 実測値：Ｃ：５１．３０；Ｈ：６．９７；Ｎ：１０．２９。
Figure 2008510018
（２．１４）２−アミノ−５−（２−メチルベンゾイル）−４−｛［５−（Ｎ,Ｎ’−（（Ｓ）１−エチルオキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラン−２−イル｝チアゾールを得た。泡状物。元素分析（Ｃ25Ｈ31Ｎ4Ｏ7ＰＳ）：Ｃ：５３．３７；Ｈ：５．５５；Ｎ：９．９６． 実測値：Ｃ：５３．３３；Ｈ：５．５８；Ｎ：９．８５。
Figure 2008510018
（２．１５）２−アミノ−５−（２−メチルベンゾイル）−４−｛［５−（Ｎ,Ｎ’−（２−エトキシカルボニル−プロパン−２−イル）ホスホンアミド］フラン−２−イル｝チアゾールを得た。泡状物。元素分析（Ｃ27Ｈ35Ｎ4Ｏ7ＰＳ）：Ｃ：５４．９１；Ｈ：５．９７；Ｎ：９．４９． 実測値：Ｃ：５４．６４；Ｈ：５．８５；Ｎ：９．４８．
Figure 2008510018
（２．１６）２−アミノ−５−（４−メチルベンゾイル）−４−｛［５−（Ｎ,Ｎ’−（（Ｓ）１−エチルオキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラン−２−イル｝チアゾールを得た。泡状物。元素分析（Ｃ25Ｈ31Ｎ4Ｏ7ＰＳ）：Ｃ：５３．３７；Ｈ：５．５５；Ｎ：９．９６． 実測値：Ｃ：５３．０２；Ｈ：５．５２；Ｎ：９．８９。
Figure 2008510018
（２．１７）２−アミノ−５−（４−メチルベンゾイル）−４−｛［５−（Ｎ,Ｎ’−（２−エトキシカルボニル−プロパン−２−イル）ホスホンアミド］フラン−２−イル｝チアゾールを得た。泡状物。元素分析（Ｃ27Ｈ35Ｎ4Ｏ7ＰＳ）：Ｃ：５４．９１；Ｈ：５．９７；Ｎ：９．４９． 実測値：Ｃ：５４．５１；Ｈ：５．９３；Ｎ：９．３５。
Figure 2008510018
（２．１８）２−アミノ−５−（３−フルオロベンゾイル）−４−｛［５−（Ｎ,Ｎ’−（（Ｓ）１−イソプロピルオキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラン−２−イル｝チアゾールを得た。泡状物。元素分析（Ｃ26Ｈ32Ｎ4Ｏ7ＰＳＦ＋０．２ＣＨ2Ｃｌ2）：Ｃ：５１．４５；Ｈ：５．３４；Ｎ：９．１６． 実測値：Ｃ：５１．３０；Ｈ：５．２５；Ｎ：８．９７。
Figure 2008510018
（２．１９）２−アミノ−５−（３−フルオロベンゾイル）−４−｛［５−（Ｎ,Ｎ’−（（Ｓ）１−エチルオキシ−カルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラン−２−イル｝チアゾールを得た。泡状物。元素分析（Ｃ26Ｈ32Ｎ4Ｏ7ＰＳＦ＋０．４ＣＨ2Ｃｌ2）：Ｃ：４８．８０；Ｈ：４．８３；Ｎ：９．３３． 実測値：Ｃ：４８．８１；Ｈ：４．５１；Ｎ：８．９２。
Figure 2008510018
（２．２０）２−アミノ−５−（４−メチルベンゾイル）−４−｛［５−（Ｎ,Ｎ’−（２−イソプロピルオキシカルボニル−プロパン−２−イル）ホスホンアミド］フラン−２−イル｝チアゾールを得た。泡状物。元素分析（Ｃ29Ｈ39Ｎ4Ｏ7ＰＳ）：Ｃ：５６．３０；Ｈ：６．３５；Ｎ：９．０６． 実測値：Ｃ：５５．９６；Ｈ：６．０８；Ｎ：９．１１。
Figure 2008510018
（２．２１）２−アミノ−５−（２−メチルベンゾイル）−４−｛［５−（Ｎ,Ｎ’−（２−イソプロピルオキシカルボニル−プロパン−２−イル）ホスホンアミド］フラン−２−イル｝チアゾールを得た。泡状物。元素分析（Ｃ29Ｈ39Ｎ4Ｏ7ＰＳ）：Ｃ：５６．３０；Ｈ：６．３５；Ｎ：９．０６． 実測値：Ｃ：５５．９０；Ｈ：６．２１；Ｎ：９．０８。
Figure 2008510018
（２．２２）２−アミノ−５−（２−メチルベンゾイル）−４−｛［５−（Ｎ,Ｎ’−（（Ｓ）１−イソプロピルオキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラン−２−イル｝チアゾールを得た。泡状物。元素分析（Ｃ27Ｈ35Ｎ4Ｏ7ＰＳＦ）：Ｃ：５４．９１；Ｈ：５．９７；Ｎ：９．４９． 実測値：Ｃ：５４．８５；Ｈ：６．１０；Ｎ：９．５５。
Figure 2008510018
（２．２３）２−アミノ−５−（２−エチルブチリル）−４−｛［５−（Ｎ,Ｎ’−（２−エチルオキシカルボニル−プロパン−２−イル）ホスホンアミド］フラン−２−イル｝チアゾールを得た。泡状物。元素分析（Ｃ25Ｈ39Ｎ4Ｏ7ＰＳ）：Ｃ：５２．６２；Ｈ：６．８９；Ｎ：９．８２． 実測値：Ｃ：４２．２８；Ｈ：５．７４；Ｎ：７．８２。
Figure 2008510018
（２．２４）２−アミノ−５−（２−エチルブチリル）−４−｛［５−（Ｎ,Ｎ’−（（Ｓ）１−エチルオキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラン−２−イル｝チアゾールを得た。泡状物。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）,δ８．１５、７．０１、４．１８、４．００、２．６０、１．７５、１．５２、１．４２、１．２２、０．８２ｐｐｍ．
Figure 2008510018
（２．２５）２−アミノ−５−（２−エチルブチリル）−４−｛［５−（Ｎ,Ｎ’−（２−イソプロピルオキシカルボニル−プロパン−２−イル）ホスホンアミド］フラン−２−イル｝チアゾールを得た。泡状物。元素分析（Ｃ27Ｈ43Ｎ4Ｏ7ＰＳ）：Ｃ：５４．１７；Ｈ：７．２４；Ｎ：９．３６． 実測値：Ｃ：５３．９９；Ｈ：７．３５；Ｎ：９．４５。
Figure 2008510018
（２．２６）２−アミノ−５−（２−エチルブチリル）−４−｛［５−（Ｎ,Ｎ’−（（Ｓ）１−イソプロピルオキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラン−２−イル｝チアゾールを得た。泡状物。元素分析（Ｃ25Ｈ39Ｎ4Ｏ7ＰＳ）：Ｃ：５２．６２；Ｈ：６．８９；Ｎ：９．８２． 実測値：Ｃ：５２．２９；Ｈ：７．１２；Ｎ：９．７９．
Figure 2008510018
（２．２７）２−アミノ−５−（３−フルオロベンゾイル）−４−｛［５−（Ｎ,Ｎ’−（２−エチルオキシカルボニル−プロパン−２−イル）ホスホンアミド］フラン−２−イル｝チアゾールを得た。泡状物。元素分析（Ｃ26Ｈ32Ｎ4Ｏ7ＰＳＦ＋０．１ＣＨ2Ｃｌ2）：Ｃ：５１．９８；Ｈ：５．３８；Ｎ：９．２９． 実測値：Ｃ：５１．６０；Ｈ：５．０３；Ｎ：９．３１。
Figure 2008510018
（２．２８）２−アミノ−５−（３−フルオロベンゾイル）−４−｛［５−（Ｎ,Ｎ’−（２−イソプロピルオキシカルボニル−プロパン−２−イル）ホスホンアミド］フラン−２−イル｝チアゾールを得た。泡状物。元素分析（Ｃ26Ｈ32Ｎ4Ｏ7ＰＳＦ）：Ｃ：５４．０１；Ｈ：５．８３；Ｎ：９．００． 実測値：Ｃ：５３．９２；Ｈ：５．６２；Ｎ：８．７６。
Figure 2008510018
（２．２９）２−アミノ−５−シクロブチルカルボニル−４−｛［５−（Ｎ,Ｎ’−（２−エチルオキシカルボニル−プロパン−２−イル）ホスホンアミド］フラン−２−イル｝チアゾールを得た。泡状物。元素分析（Ｃ24Ｈ35Ｎ4Ｏ7ＰＳ）：Ｃ：５１．９８；Ｈ：６．３６；Ｎ：１０．１０． 実測値：Ｃ：５１．６３；Ｈ：５．９８；Ｎ：９．９３．
Figure 2008510018
（２．３０）２−アミノ−５−シクロブチルカルボニル−４−｛［５−（Ｎ,Ｎ’−（（Ｓ）１−エチルオキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラン−２−イル｝チアゾールを得た。泡状物。元素分析（Ｃ22Ｈ31Ｎ4Ｏ7ＰＳ＋０．２ＥｔＯＡｃ）：Ｃ：５０．２９；Ｈ：６．０１；Ｎ：１０．３８． 実測値：Ｃ：５０．３９；Ｈ：５．７４；Ｎ：１０．００．
Figure 2008510018
（２．３１）２−アミノ−５−シクロブチルカルボニル−４−｛［５−（Ｎ,Ｎ’−（（Ｓ）１−イソプロピルオキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラン−２−イル｝チアゾールを得た。泡状物。元素分析（Ｃ24Ｈ35Ｎ4Ｏ7ＰＳ）：Ｃ：５１．９８；Ｈ：６．３６；Ｎ：１０．１０． 実測値：Ｃ：５１．５９；Ｈ：６．０３；Ｎ：９．７８．
Figure 2008510018
（２．３２）２−アミノ−５−シクロブチルカルボニル−４−｛［５−（Ｎ,Ｎ’−（２−イソプロピルオキシカルボニル−プロパン−２−イル）ホスホンアミド］フラン−２−イル｝チアゾールを得た。泡状物。元素分析（Ｃ26Ｈ39Ｎ4Ｏ7ＰＳ）：Ｃ：５３．６０；Ｈ：６．７５；Ｎ：９．６２． 実測値：Ｃ：５３．４７；Ｈ：６．３８；Ｎ：９．５６。
Figure 2008510018
実施例５
プロドラッグとしての混合ホスホネート エステルおよびホスホルアミドの製造
工程Ａ
１,２−ジクロロエタン中の｛５−［２−アミノ−５−（２,２−ジメチル−プロピオニル）チアゾール−４−イル］フラン−２−イル｝ホスホン酸（１．１）（１ｍｍｏｌｅ）および塩化チオニル（４ｍｍｏｌｅ）の溶液を５０℃に２時間加熱した。反応溶液を蒸発乾固し、残留物を１、２−ジクロロエタンに再溶解した。０℃に冷却した後、グリコール酸エチルエステル（０．９ｍｍｏｌｅ）およびＮ,Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン（３．５ｍｍｏｌｅ）を加えた。１時間後、２−メチルアラニンエチルエステル（２ｍｍｏｌｅ）を加えた。２５℃にて１２時間攪拌した後、反応物を抽出し、クロマトグラフィーに付し、２−アミノ−５−（２,２−ジメチルプロピオニル）−４−｛２−［５−（Ｎ−（２−エトキシカルボニルプロパン−２−イル）−Ｏ−（エトキシカルボニルメチル）モノホスホンアミド］フラニル｝チアゾール（５．２）を得た。泡状物。元素分析（Ｃ22Ｈ32Ｎ3Ｏ8ＰＳ＋０．１ＭｅＣＮ）：Ｃ：４９．９７；Ｈ：６．１０；Ｎ：８．１４．実測値：Ｃ：５０．３４；Ｈ：５．９８；Ｎ：８．３０。
Figure 2008510018
以下の化合物を上記の手順またはこれらに慣用の化学反応を用いる修飾を若干加えた手順に従い製造した。
２−アミノ−５−（２−エチルブチリル）−４−｛２−［５−（Ｎ−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル）エチル）−Ｏ−（３,４−エチレンジオキシフェニル）モノホスホンアミド］フラニル｝チアゾール（５．１）。泡状物。元素分析（Ｃ25Ｈ30Ｎ3Ｏ8ＰＳ＋０．１ＭｅＯＨ）：Ｃ：５３．１９；Ｈ：５．４１；Ｎ：７．４１． 実測値：Ｃ：５２．８９；Ｈ：５．２２；Ｎ：７．８２。
Figure 2008510018
２−アミノ−５−（２,２−ジメチルプロピオニル）−４−｛２−［５−（Ｎ−（２−イソプロピルオキシ−カルボニルプロパン−２−イル）−Ｏ−（３,４−エチレンジオキシフェニル）モノホスホンアミド］フラニル｝チアゾール（５．３）。泡状物。元素分析（Ｃ25Ｈ30Ｎ3Ｏ8ＰＳ）：Ｃ：５３．２８；Ｈ：５．３７；Ｎ：７．４６． 実測値：Ｃ：５３．１２；Ｈ：５．５９；Ｎ：７．５７．
Figure 2008510018
２−アミノ−５−シクロブチルカルボニル−４−｛２−［５−（Ｎ−（２−エトキシカルボニル−プロパン−２−イル）−Ｏ−（エトキシカルボニルメチル）モノホスホンアミド］フラニル｝チアゾール（５．４）。泡状物。元素分析（Ｃ22Ｈ30Ｎ3Ｏ8ＰＳ）：Ｃ：５０．０９；Ｈ：５．７３；Ｎ：７．９７． 実測値：Ｃ：４９．７７；Ｈ：５．８５；Ｎ：７．８６。
Figure 2008510018
２−アミノ−５−（２,２−ジメチルプロピオニル）−４−｛２−［５−（Ｎ−（２−エトキシカルボニル−プロパン−２−イル）−Ｏ−（ベンジルオキシカルボニルメチル）モノホスホンアミド］フラニル｝−チアゾール（５．５）。泡状物。元素分析（Ｃ27Ｈ34Ｎ3Ｏ8ＰＳ＋０．２Ｈ2Ｏ）：Ｃ：５４．４８；Ｈ：５．８３；Ｎ：７．０６． 実測値：Ｃ：５４．１８；Ｈ：６．１５；Ｎ：７．０２．
Figure 2008510018
２−アミノ−５−（２,２−ジメチルプロピオニル）−４−｛２−［５−（Ｎ−（（Ｓ）−１−イソプロピルオキシ−カルボニル）エチル）−Ｏ−（エトキシカルボニルメチル）モノホスホンアミド］フラニル｝−チアゾール（５．６）。泡状物。元素分析（Ｃ22Ｈ32Ｎ3Ｏ8ＰＳ＋０．３Ｈ2Ｏ）：Ｃ：４９．４０；Ｈ：６．１４；Ｎ：７．８５． 実測値：Ｃ：４９．０４；Ｈ：６．４３；Ｎ：７．５７．
Figure 2008510018
２−アミノ−５−（２,２−ジメチルプロピオニル）−４−｛２−［５−（Ｎ−（２−イソプロピルオキシ−カルボニルプロパン−２−イル）−Ｏ−（エトキシカルボニルメチル）モノホスホンアミド］フラニル｝−チアゾール（５．７）。泡状物。元素分析（Ｃ23Ｈ34Ｎ3Ｏ8ＰＳ＋０．１ＣＨ2Ｃｌ2）：Ｃ：５０．２６；Ｈ：６．２４；Ｎ：７．６１． 実測値：Ｃ：４９．９６；Ｈ：５．９３；Ｎ：７．５５．
Figure 2008510018
２−アミノ−５−（２,２−ジメチルプロピオニル）−４−｛２−［５−（Ｎ−（（Ｓ）−１−エトキシ−カルボニル）エチル）−Ｏ−（エトキシカルボニルメチル）モノホスホンアミド］フラニル｝−チアゾール（５．８）。泡状物。元素分析（Ｃ21Ｈ30Ｎ3Ｏ8ＰＳ）：Ｃ：４８．９３；Ｈ：５．８７；Ｎ：８．１５． 実測値：Ｃ：４８．６２；Ｈ：５．６３；Ｎ：８．１１。
Figure 2008510018
２−アミノ−５−（２,２−ジメチルプロピオニル）−４−｛２−［５−（Ｎ−（１−エトキシカルボニル−プロパン−２−イル）−Ｏ−（（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル）エチル）モノホスホンアミド］フラニル｝−チアゾール（５．９）。泡状物。元素分析（Ｃ23Ｈ34Ｎ3Ｏ8ＰＳ）：Ｃ：５０．８２；Ｈ：６．３０；Ｎ：７．７３． 実測値：Ｃ：５０．５４；Ｈ：５．９３；Ｎ：７．６８。
Figure 2008510018
２−アミノ−５−（２,２−ジメチルプロピオニル）−４−｛２−［５−（Ｎ−（１−エトキシカルボニル−プロパン−２−イル）−Ｏ−（（（Ｓ）−１−イソプロピルオキシカルボニル）エチル）モノホスホンアミド］フラニル｝−チアゾール（５．１０）。泡状物。元素分析（Ｃ24Ｈ36Ｎ3Ｏ8ＰＳ）：Ｃ：５１．７０；Ｈ：６．５１；Ｎ：７．５４． 実測値：Ｃ：５１．３２；Ｈ：６．１７；Ｎ：７．５９。
Figure 2008510018
２−アミノ−５−（２,２−ジメチルプロピオニル）−４−｛２−［５−（Ｎ−（エトキシカルボニル−メチル）−Ｏ−（エトキシカルボニルメチル）モノホスホンアミド］フラニル｝チアゾール（５．１１）。泡状物。元素分析（Ｃ20Ｈ28Ｎ3Ｏ8ＰＳ＋０．２ＣＨ2Ｃｌ2）：Ｃ：４６．７９；Ｈ：５．５２；Ｎ：８．１０． 実測値：Ｃ：４６．９０；Ｈ：５．６７；Ｎ：７．８３。
Figure 2008510018
２−アミノ−５−（２−エチルブチリル）−４−｛２−［５−（Ｎ−（２−エトキシカルボニル−プロパン−２−イル）−Ｏ−（エトキシカルボニルメチル）モノホスホンアミド］フラニル｝チアゾール（５．１２）。泡状物。元素分析（Ｃ23Ｈ34Ｎ3Ｏ8ＰＳ）：Ｃ：５０．８２；Ｈ：６．３０；Ｎ：７．７３． 実測値：Ｃ：５２．１８；Ｈ：６．２３；Ｎ：７．６７。
Figure 2008510018
実施例６
プロドラッグとしてのＳＡＴＥホスホネートエステルの製造
工程Ａ
１,２−ジクロロエタン中の｛５−［２−アミノ−５−（２,２−ジメチル−プロピオニル）チアゾール−４−イル］フラン−２−イル｝ホスホン酸（１．１）（１ｍｍｏｌｅ）および塩化チオニル（４ｍｍｏｌｅ）の溶液を５０℃に２時間加熱した。反応溶液を蒸発乾固し、残留物を１,２−ジクロロエタンに再溶解した。０℃に冷却した後、Ｓ−アセチル−２−チオエタノール（文献の手順に従い調製、３ｍｍｏｌｅ）およびＮ,Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン（３．５ｍｍｏｌｅ）を加えた。２５℃にて１２時間攪拌した後、反応物を抽出し、クロマトグラフィーに付し、２−アミノ−５−（２−エチルブチリル）−４−｛［５−（Ｏ,Ｏ’−ビス（Ｓ−アセチル−２−チオエチル）−ホスホノ］フラン−２−イル｝−チアゾール（６．１）を泡状物として得た。元素分析（Ｃ21Ｈ29Ｎ2Ｏ7ＰＳ3）：Ｃ：４５．９７；Ｈ：５．３３；Ｎ：５．１１． 実測値：Ｃ：４６．０８；Ｈ：５．５２；Ｎ：５．２０。
Figure 2008510018
以下の化合物を上記の手順またはこれらに慣用の化学反応を用いる修飾を若干加えた手順に従い製造した。
２−アミノ−５−（２−エチルブチリル）−４−｛［５−（Ｏ,Ｏ’−ビス（Ｓ−ベンゾイル−２−チオエチル）−ホスホノ］フラン−２−イル｝チアゾール（６．２）を得た。泡状物。元素分析（Ｃ31Ｈ33Ｎ2Ｏ7ＰＳ3＋０．１ＭｅＯＨ）：Ｃ：５５．３６；Ｈ：４．９６；Ｎ：４．３５． 実測値：Ｃ：５５．７６；Ｈ：５．３６；Ｎ：４．５１．
Figure 2008510018
２−アミノ−５−シクロブチルカルボニル−４−｛［５−（Ｏ,Ｏ’−ビス（Ｓ−アセチル−２−チオエチル）−ホスホノ］フラン−２−イル｝チアゾール（６．３）を得た。泡状物。元素分析（Ｃ20Ｈ25Ｎ2Ｏ7ＰＳ3）：Ｃ：４５．１０；Ｈ：４．７３；Ｎ：５．２６． 実測値：Ｃ：４４．９３；Ｈ：５．０８；Ｎ：５．５５．
Figure 2008510018
２−アミノ−５−（２,２−ジメチル−プロピオニル）−４−｛［５−（Ｏ,Ｏ’−ビス（Ｓ−プロピオニル−２−チオエチル）ホスホノ］フラン−２−イル｝チアゾール（６．４）を得た。泡状物。元素分析（Ｃ22Ｈ31Ｎ2Ｏ7ＰＳ3）：Ｃ：４６．９６；Ｈ：５．５５；Ｎ：４．９８． 実測値：Ｃ：４６．８６；Ｈ：５．１６；Ｎ：５．２３。
Figure 2008510018
２−アミノ−５−（２,２−ジメチル−プロピオニル）−４−｛［５−（Ｏ,Ｏ’−ビス（Ｓ−ベンゾイル−２−チオエチル）ホスホノ］フラン−２−イル｝チアゾール（６．５）を得た。泡状物。元素分析（Ｃ30Ｈ31Ｎ2Ｏ7ＰＳ3）：Ｃ：５４．７０；Ｈ：４．７４；Ｎ：４．２５． 実測値：Ｃ：５２．９９；Ｈ：４．８９；Ｎ：４．１６。
Figure 2008510018
２−アミノ−５−（２,２−ジメチル−プロピオニル）−４−｛［５−（Ｏ,Ｏ’−ビス（Ｓ−エトキシ−カルボニル−２−チオエチル）ホスホノ］フラン−２−イル｝チアゾール（６．６）を得た。泡状物。元素分析（Ｃ22Ｈ31Ｎ2Ｏ9ＰＳ3）：Ｃ：４４．４４；Ｈ：５．２５；Ｎ：４．７１． 実測値：Ｃ：４４．０８；Ｈ：５．５９；Ｎ：４．６７．
Figure 2008510018
２−アミノ−５−（２,２−ジメチル−プロピオニル）−４−｛［５−（Ｏ,Ｏ’−ビス（Ｓ−イソプロピルオキシ−カルボニル−２−チオエチル）ホスホノ］フラン−２−イル｝チアゾール（６．７）を得た。泡状物。元素分析（Ｃ24Ｈ35Ｎ2Ｏ9ＰＳ3＋０．４Ｈ2Ｏ）：Ｃ：４５．７６；Ｈ：５．７３；Ｎ：４．４５． 実測値：Ｃ：４５．４３；Ｈ：５．８８；Ｎ：４．５２。
Figure 2008510018
２−アミノ−５−（２,２−ジメチル−プロピオニル）−４−｛［５−（Ｏ,Ｏ’−ビス（（２−アセチルチオ）−シクロヘキシル）ホスホノ］フラン−２−イル｝チアゾール（６．８）を得た。泡状物。元素分析（Ｃ28Ｈ39Ｎ2Ｏ7ＰＳ3）：Ｃ：５２．３２；Ｈ：６．１２；Ｎ：４．３６． 実測値：Ｃ：５１．９６；Ｈ：５．８５；Ｎ：４．４８。
Figure 2008510018
実施例７
プロドラッグとしてのホスホネート−１,３−プロパンジオールサイクリックエステルの製造
工程Ａ
｛５−［２−アミノ−５−（２,２−ジメチル−プロピオニル）チアゾール−４−イル］フラン−２−イル｝ホスホン酸（１．１）（１ｍｍｏｌｅ）および塩化チオニル（４ｍｍｏｌｅ）の１,２−ジクロロエタン溶液を５０℃に２時間加熱した。反応溶液を蒸発乾固し、残留物を１,２−ジクロロエタンに再溶解した。０℃に冷却した後、１−（３−クロロフェニル）−１,３−プロパンジオール（１．５ｍｍｏｌｅ）およびＮ,Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン（３．５ｍｍｏｌｅ）を加えた。２５℃にて１２時間攪拌した後、反応物を抽出し、クロマトグラフィーに付し、（シス）−２−アミノ−５−（２,２−ジメチルプロピオニル）−４−｛［５−（４−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１,３,２−ホスホリナン−２−イル）］フラン−２−イル｝チアゾール（７．１）を黄色の泡状物として得た。元素分析（Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ5ＰＳＣｌ＋０．２Ｈ2Ｏ）：Ｃ：５２．０６；Ｈ：４．６６；Ｎ：５．７８． 実測値：Ｃ：５１．６７；Ｈ：５．００；Ｎ：５．６６。
Figure 2008510018
以下の化合物を上記の手順またはこれらに慣用の化学反応を用いる修飾を若干加えた手順に従い製造した。
（トランス）−２−アミノ−５−（２,２−ジメチルプロピオニル）−４−｛［５−（４−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１,３,２−ホスホリナン−２−イル）］フラン−２−イル｝チアゾール（７．２）を得た。泡状物。元素分析（Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ5ＰＳＣｌ＋０．２Ｈ2Ｏ）：Ｃ：５２．０６；Ｈ：４．６６；Ｎ：５．７８． 実測値：Ｃ：５１．７６；Ｈ：５．００；Ｎ：５．４１。
Figure 2008510018
（トランス）−２−アミノ−５−（２,２−ジメチルプロピオニル）−４−｛［５−（４−（４−ピリジル）−２−オキソ−１,３,２−ホスホリナン−２−イル）］フラン−２−イル｝チアゾール（７．３）を得た。泡状物。元素分析（Ｃ20Ｈ22Ｎ3Ｏ5ＰＳ＋０．４５Ｈ2Ｏ＋０．１５ＥｔＯＡｃ）：Ｃ：５２．７８；Ｈ：５．１８；Ｎ：８．９６． 実測値：Ｃ：５２．８０；Ｈ：５．１６；Ｎ：９．０３。
Figure 2008510018
（シス）−２−アミノ−５−（２,２−ジメチルプロピオニル）−４−｛［５−（４−（４−ピリジル）−２−オキソ−１,３,２−ホスホリナン−２−イル）］フラン−２−イル｝チアゾール（７．４）を得た。泡状物。元素分析（Ｃ20Ｈ22Ｎ3Ｏ5ＰＳ＋０．８Ｈ2Ｏ＋０．１ＥｔＯＡｃ）：Ｃ：５２．０６；Ｈ：５．２３；Ｎ：８．９３． 実測値：Ｃ：５１．８０；Ｈ：５．１３；Ｎ：９．０６．
Figure 2008510018
実施例８
プロドラッグとしてのホスホネートアシルオキシアルキルおよびアルキルオキシカルボニルオキシアルキルエステルの製造
工程Ａ
アセトニトリル中の｛５−［２−アミノ−５−（２,２−ジメチル−プロピオニル）チアゾール−４−イル］フラン−２−イル｝ホスホン酸（１．１）（１ｍｍｏｌｅ）およびＨｕｎｉｇ’ｓ塩基（Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）（４ｍｍｏｌｅ）の混合物をＰＯＭ−Ｉ（ピバル酸ヨードメチルエステル、文献の手順に従い調製）で２５℃にて２４時間処理した。反応物を抽出し、クロマトグラフィーに付し、２−アミノ−５−（２,２−ジメチルプロピオニル）−４−｛［５−（Ｏ,Ｏ’−ビス（ピバロイルオキシメチル）ホスホノ）］フラン−２−イル｝チアゾール（８．４）を灰白色の固体として得た。元素分析（Ｃ24Ｈ35Ｎ2Ｏ9ＰＳ）：Ｃ：５１．６１；Ｈ：６．３２；Ｎ：５．０１．実測値：Ｃ：５１．６５；Ｈ：６．１５；Ｎ：５．２２。
Figure 2008510018
以下の化合物を上記の手順またはこれらに慣用の化学反応を用いる修飾を若干加えた手順に従い製造した。
２−アミノ−５−シクロブチルカルボニル−４−｛［５−（Ｏ,Ｏ’−ビス（ピバロイルオキシメチル）−ホスホノ）］フラン−２−イル｝チアゾール（８．１）。黄色の固体。元素分析（Ｃ24Ｈ33Ｎ2Ｏ9ＰＳ）：Ｃ：５１．７９；Ｈ：５．９８；Ｎ：５．０３． 実測値：Ｃ：５１．８３；Ｈ：６．１４；Ｎ：５．０３。
Figure 2008510018
２−アミノ−５−（２−エチルブチリル）−４−｛［５−（Ｏ,Ｏ’−ビス（ピバロイルオキシメチル）−ホスホノ）］−フラン−２−イル｝チアゾール（８．２）。泡状物。元素分析（Ｃ25Ｈ37Ｎ2Ｏ9ＰＳ）：Ｃ：５２．４４；Ｈ：６．５１；Ｎ：４．８９． 実測値：Ｃ：５２．３７；Ｈ：６．５５；Ｎ：４．９９．
Figure 2008510018
２−アミノ−５−（２,２−ジメチルプロピオニル）−４−｛［５−（Ｏ,Ｏ’−ビス（エトキシカルボニル−オキシメチル）ホスホノ）］フラン−２−イル｝チアゾール（８．３）．黄色の油状物。元素分析（Ｃ20Ｈ27Ｎ2Ｏ11ＰＳ０．２ＣＨ2Ｃｌ2）：Ｃ：４４．００；Ｈ：５．０１；Ｎ：５．０８． 実測値：Ｃ：４４．０９；Ｈ：５．０７；Ｎ：５．２４．
Figure 2008510018
実施例９
モノホスホルアミドの製造
工程Ａ
｛５−［２−アミノ−５−（２,２−ジメチル−プロピオニル）チアゾール−４−イル］フラン−２−イル｝ホスホン酸（１．１）（１ｍｍｏｌｅ）、ＤＭＦ（１．１ｍｍｏｌｅ）および塩化オキサリル（３．２ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン溶液を５０℃に２時間加熱した。反応溶液を蒸発乾固し、残留物をジクロロメタンに再溶解し０℃に冷却した。別のフラスコで、ジクロロメタン中の２−メチルアラニンエチルエステル塩酸塩（１ｍｍｏｌｅ）の懸濁液をＮ,Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン（６ｍｍｏｌｅ）で処理した。１５分後、この溶液を０℃に冷却した最初の溶液に加え、２５℃にて２時間攪拌した。エタノール（１０ｍｍｏｌｅ）を加え、反応溶液を２５℃にて１２時間攪拌した。反応物を抽出し、クロマトグラフィーに付し、２−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−５−（２,２−ジメチル−プロピオニル）−４−｛２−［５−（Ｎ−（２−エトキシカルボニルプロパン−２−イル）−Ｏ−エチル）モノホスホンアミド］フラニル｝チアゾールを得た。
工程Ｂ
２−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−５−（２,２−ジメチル−プロピオニル）−４−｛２−［５−（Ｎ−（２−エトキシカルボニルプロパン−２−イル）−Ｏ−エチル）モノホスホンアミド］フラニル｝チアゾール（１ｍｍｏｌｅ）のエタノール溶液を酢酸（２０ｍｍｏｌｅ）で処理し、１２時間加熱還流した。反応物を蒸発乾固し、残留物を抽出し、クロマトグラフィーに付し、２−アミノ−５−（２,２−ジメチルプロピオニル）−４−｛２−［５−（Ｎ−（２−エトキシカルボニルプロパン−２−イル）−Ｏ−エチル）モノホスホンアミド］フラニル｝チアゾールを得た。
工程Ｃ
２−アミノ−５−（２,２−ジメチル−プロピオニル）−４−｛２−［５−（Ｎ−（２−エトキシカルボニルプロパン−２−イル）−Ｏ−エチル）モノホスホンアミド］フラニル｝チアゾール（１ｍｍｏｌｅ）のエタノール−水溶液を水酸化リチウム（２０ｍｍｏｌｅ）で処理し、２５℃にて１２時間攪拌した。反応物のｐＨを５．４に調整し、ジクロロメタンで抽出した。次いで、水相をｐＨ１１に調整し、蒸発乾固した。固体を水に溶解し、濾過し、濾液をアセトンで希釈して黄色の固体を得た。固体を濾過により集め、乾燥して２−アミノ−５−（２,２−ジメチルプロピオニル）−４−｛２−［５−（Ｎ−（２−カルボキシルプロパン−２−イル）モノホスホンアミド］フラニル｝チアゾール二リチウム塩（９．１）を得た。淡黄色の粉末。元素分析（Ｃ16Ｈ20Ｎ3Ｏ6ＰＳＬｉ2＋３Ｈ2Ｏ）：Ｃ：３９．９３；Ｈ：５．４４；Ｎ：８．７３；Ｌｉ：２．８８．実測値：Ｃ：３９．９１；Ｈ：５．０８；Ｎ：８．５２；Ｌｉ：３．０３．
Figure 2008510018
実施例１０
モノホスホルアミドの製造
工程Ａ
ジクロロメタン中の{５−［２−アミノ−５−（２,２−ジメチル−プロピオニル）チアゾール−４−イル］フラン−２−イル｝ホスホン酸（１．１）（１ｍｍｏｌｅ）、ＤＭＦ（１．１ｍｍｏｌｅ）および塩化オキサリル（３．２ｍｍｏｌｅ）の溶液を５０℃に２時間加熱した。反応溶液を蒸発乾固し、残留物をジクロロメタンに再溶解し、０℃に冷却した。別のフラスコでジクロロメタン中の２−メチルアラニンエチルエステル塩酸塩（１ｍｍｏｌｅ）の懸濁液をＮ,Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン（６ｍｍｏｌｅ）で処理した。１５分後、この溶液を０℃に冷却した最初の溶液に加え、２５℃にて２時間攪拌した。ベンジルアルコール（２ｍｍｏｌｅ）を加え、反応溶液を２５℃にて１２時間攪拌した。反応物を抽出し、クロマトグラフィーに付し、２−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−５−（２,２−ジメチル−プロピオニル）−４−｛２−［５−（Ｎ−（２−エトキシカルボニル−プロパン−２−イル）−Ｏ−ベンジル）モノホスホンアミド］フラニル｝チアゾールを得た。
工程Ｂ
２−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−５−（２,２−ジメチル−プロピオニル）−４−｛２−［５−（Ｎ−（２−エトキシカルボニルプロパン−２−イル）−Ｏ−ベンジル）モノホスホンアミド］フラニル｝チアゾール（１ｍｍｏｌｅ）のエタノール溶液を酢酸（２０ｍｍｏｌｅ）で処理し、１２時間加熱還流した。反応物を蒸発乾固し、残留物を抽出し、クロマトグラフィーに付し、２−アミノ−５−（２,２−ジメチルプロピオニル）−４−｛２−［５−（Ｎ−（２−エトキシカルボニルプロパン−２−イル）−Ｏ−ベンジル）モノホスホンアミド］フラニル｝−チアゾールを得た。
工程Ｃ
２−アミノ−５−（２,２−ジメチル−プロピオニル）−４−｛２−［５−（Ｎ−（２−エトキシカルボニルプロパン−２−イル）−Ｏ−ベンジル）モノホスホンアミド］フラニル｝チアゾール（０．０５７ｍｍｏｌｅ）およびトリエチルアミド（０．１７ｍｍｏｌｅ）のエタノール溶液をパラジウム炭素（１０％）（６ｍｇ）で処理し、１気圧の水素雰囲気下で２５℃にて１２時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を留去して２−アミノ−５−（２,２−ジメチルプロピオニル）−４−｛２−［５−（Ｎ−（２−エトキシカルボニルプロパン−２−イル）モノ−ホスホンアミド］フラニル｝チアゾールトリエチルアミン塩（１０．１）を黄色の泡状物として得た。淡黄色の粉末。元素分析（Ｃ18Ｈ26Ｎ3Ｏ6ＰＳ＋１．３Ｈ2Ｏ＋１ＴＥＡ）：Ｃ：５０．７４；Ｈ：７．７４；Ｎ：９．８６．実測値：Ｃ：５０．８１；Ｈ：７．８５；Ｎ：９．６４．
Figure 2008510018
同様にして、２−アミノ−５−（２,２−ジメチル−プロピオニル）−４−｛２−［５−（Ｎ−（２ベンジルオキシカルボニルプロパン−２−イル）−Ｏ−ベンジル）モノホスホンアミド］フラニル｝−チアゾールを、工程Ａで２−メチルアラニンベンジルエステル塩酸塩、ついで工程ＢおよびＣで２−アミノ−５−（２,２−ジメチルプロピオニル）−４−｛２−［５−（Ｎ−（２−カルボキシルプロパン−２−イル）モノホスホンアミド］フラニル｝チアゾールトリエチルアミン塩（１０．２）を用いることにより製造し、黄色の泡状物として得た。
Figure 2008510018
実施例１１
ビスアミデートの塩の形態の製造
工程Ａ
２−アミノ−５−（２,２−ジメチルプロピオニル）−４−｛［５−（Ｎ,Ｎ’−（２−エトキシカルボニルプロパン−２−イル）ホスホンアミド］フラン−２−イル｝チアゾール（２．１）（１ｍｍｏｌｅ）のエタノール溶液をメタンスルホン酸（１．１ｍｍｏｌｅ）で２５℃にて１時間処理した。反応溶液を蒸発乾固し、残留物をアセトンで処理して沈殿を得、これを、これを濾過により集め、乾燥して２−アミノ−５−（２,２−ジメチルプロピオニル）−４−｛［５−（Ｎ,Ｎ’−（２−エトキシカルボニルプロパン−２−イル）−ホスホンアミド］フラン−２−イル｝チアゾールメタンスルホン酸塩（１１．１）を白色の固体として得た。元素分析（Ｃ24Ｈ37Ｎ4Ｏ7ＰＳ＋Ｃ1Ｈ4Ｏ3Ｓ＋０．１Ｃ3Ｈ6Ｏ）：Ｃ：４６．１４；Ｈ：６．３７；Ｎ：８．５１；Ｓ：９．７４．実測値：Ｃ：４６．８４；Ｈ：６．４１；Ｎ：８．５４；Ｓ：９．９９．
Figure 2008510018
Figure 2008510018
 式Ｉで示される化合物はａ〜ｇの結合を任意の順序で形成させることにより得ることができる。例えば、反応式１および３において、重要な結合形成工程は：ｄ,ｇ,ｃ／ｅ,ｈ,の順序であり、ａ、ｂおよびｆの結合は商業的に入手可能な出発物質に存在している。反応式４において、結合ｆは最後に形成させるが、反応式５では結合ｇが最後に形成する。反応式６では早期に結合ｇが形成し、反応式７では、Ｍａｎｎｉｃｈ反応を用いて結合ｅを結合ｄの後に形成させる。
Figure 2008510018
式Ｉで示される化合物は、反応式１に示す合成反応式により製造することができる。
５−ブロモ−２−フロ酸Ｓ１．１を塩化オキサリルまたは他の適当な試薬を用いて酸塩化物１．２に変換する。酸塩化物１．２はメチルのアニオン、Ｒ11ケトン（ここにＲ11はアルキル,アリールまたは複素環基である）と縮合させてジケトンＳ１．３を形成させる。ブロモフランジケトンＳ１．３は、適当な遷移金属触媒複合体（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））を用いて亜リン酸ジアルキルまたは亜リン酸ジアリールでホスホニル化してジケトンＳ１．４とする。ジケトンＳ１．４を、臭素または塩化スルフリル等の適当な試薬を用いてハロゲン化し、粗製のハロジケトンＳ１．５を粘稠な油状物として得る。ハロジケトンＳ１．５は、チオ尿素と縮合させてチアゾールＳ１．６を得る。Ｓ１．６のジアルキルホスホネートまたはジアリールホスホネート官能基を適当な試薬（トリメチルシリルハライド、水酸化ナトリウムまたは鉱酸（アルコール中）等）を用いて脱保護してホスホン酸Ｓ１．７を得る。
１つの合成経路においては、ホスホン酸Ｓ１．７を適当な試薬（塩化オキサリルとジアルキルホルムアミドまたは塩化チオニル等）を用いてアミジン保護されたホスホノジクロリデートに変換する。ホスホノジクロリデートを適当な一級または二級アミンおよび適当な酸スカベンジング塩基（トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）等）で処理して粗製のビスアミデートＳ１．８（ＰｒｏｔＮ（Ｐｒｏｔ）−は、Ｒ−Ｎ（Ｒ’）−Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−（ＲおよびＲ’は独立にＣ1−4アルキル）を得る。このアミジン保護基を適当な試薬（酢酸エタノール溶液等）で脱保護して生成物Ｉを形成させる。
上記の合成経路はＳ１．７からのＳ１．８の形成を説明するものであり、同じ試薬−塩化オキサリル／ジメチルホルムアミド−がホスホン酸エステル基の活性化とアミジンとして式Ｓ１．７の化合物の環外アミノ基の保護の両方に供している、即ち、Ｓ１．７のホスホン酸基の活性化とＳ１．７の環外アミノ基の保護は同時になされる。この経路は、式Ｉの所望の化合物において基ＹＲ1がアシルオキシアルキル型であるときは望ましくない。但し、反応域１で示される別の合成経路では、Ｓ１．７の環外の窒素を適当なアミノ保護基で最初に保護してホスホン酸Ｓ１．９を形成する。次いで、ホスホン酸Ｓ１．９を活性化し、上記でホスホノジクロリデートについて記載したように処理する。保護基を適当な試薬で脱保護して生成物Ｉを形成する。この経路は、ＹＲ1がアシルオキシアルキル型である式Ｉの化合物を製造する際には好ましいが、上記で定義した−ＹＲ1基の範囲全体についても適当である。
別の態様において、ホスホン酸Ｓ１．７を式Ｉで示される化合物に直接変換することができる。この態様では、ホスホン酸Ｓ１．７を上記のとおり活性化した後、適当な一級または二級のアミンと適当な酸スカベンジング塩基で上記のとおり処理する。
より一般的には、式Ｉで示される化合物以下の方法により製造することができる。式Ｃ１．１：
Figure 2008510018
 （Ｘbはハロである）で示される化合物を式Ｃ１．２：
Figure 2008510018
 （Ｘcはハロである）で示される化合物に変換する。
Ｘbで示される有用な置換基としては、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩが挙げられる。Ｘbで示されるさらに有用な置換基としては、ＩおよびＢｒ、特にＢｒが挙げられる。
Ｘcで示される有用な置換基としては、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩが挙げられる。で示されるさらに有用な置換基としては、Ｘcとしては、ＣｌおよびＢｒ、特にＣｌが挙げられる。
この変換を行うのに有用な試薬は当分野で知られており（例えば、R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2d ed., John Wiley & Sons:−New York (1999)参照）、塩化オキサリル、塩化チオニル、ＰＯＣｌ3、ＰＣｌ3、ＰＣｌ5、オキサリルブロミド、チオニルブロミド、ＰＢｒ3、ＰＢｒ5、ＢＢｒ3−Ａｌ2Ｏ3、ＳｅＦ4／ピリジン、Ｉ2／Ｈ2ＳｉＩ2などが挙げられる。反応は、適当な溶媒中（ＤＭＦ、四塩化炭素、クロロホルム等）適当な温度（０〜約８０℃）で行うことができる。
式Ｒ11−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3（ここにＲ11は前記と同意義である）で示される化合物を脱保護してアニオンを形成し、アニオンを式Ｃ１．２の化合物と反応させて式Ｃ１．３：
Figure 2008510018
 で示される化合物を形成する。
脱保護に有用な塩基は、当分野において知られており、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）などが挙げられる。脱保護は、適当な溶媒（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）等）中、適当な温度（約０℃〜約−７８℃）で行うことができる。
式Ｃ１．３の化合物を式ＨＰ（Ｏ）（ＯＲa）2（ここにＲaはＣ1-4アルキルである）で示される化合物でホスホニル化して式Ｃ１．４：
Figure 2008510018
 で示される化合物を形成する。
Ｒaで示される有用な置換基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。Ｒaで示されるさらに有用な置換基としては、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
ホスホニル化は、例えば、塩基の存在下で遷移金属触媒を用いて行う。
このホスホニル化に有用な遷移金属触媒としては、パラジウム触媒（［Ｐｈ3Ｐ］4Ｐｄ、Ｃｌ2［Ｐｈ3Ｐ］2Ｐｄ、Ｐｄ（ＯＡｃ）2／Ｐ（ＯｉＰｒ）3、Ｐｄ2（ｄｂａ）3／ＢＩＮＡＰなど）が挙げられる。
このホスホニル化において有用な塩基としては、非求核性アミン塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジンなど）および無機の塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等）が挙げられる。
式Ｃ１．４の化合物をハロゲン化して式Ｃ１．５：
Figure 2008510018
 （Ｘaはである）
で示される化合物を形成する。
Ｘaで示される有用な置換基としては、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩが挙げられる。Ｘaで示されるさらに有用な置換基としては、ＣｌおよびＢｒ、特にＣｌが挙げられる。
ハロゲン化を行うのにに有用な試薬は、当分野において知られており、塩化スルフリル、塩化チオニル、チオニルブロミド、ＬＤＡ／（ＰｈＳＯ2）2ＮＦ、塩基／ＣＨ3ＣＯ2Ｆ、塩基／Ｉ2、臭素／塩基などが挙げられる。反応は適当な溶媒中（例えば、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルム、ＤＭＦなど）、適当な温度（例えば０℃〜約８０℃）にて行うことができる。
式Ｃ１．５の化合物はチオ尿素と反応させて式Ｃ１．６：
Figure 2008510018
 で示される化合物を形成する。
反応は適当な溶媒中（例えば、酢酸エチル、イソプロパノール、エタノール等）で適当な温度（例えば、約０℃〜約９０℃）にて行うことができる。
式Ｃ１．６の化合物を脱保護して式Ｃ１．７：
Figure 2008510018
 で示される化合物を形成することができる。
式Ｃ１．６の化合物の脱保護に有用な試薬は当分野において知られており、ＴＭＳＣｌ／ＫＩ、ＴＭＳＢｒ／ＫＩまたはＴＭＳＩ／ＫＩが挙げられ、次いで、得られたシリルホスホネートエステルの穏和な加水分解；ＨＣｌ；ＨＢｒ；ＰＣｌ5、ＳＯＣｌ2等のハロゲン化試薬によるジクロロホスホネートの形成、次いで、水溶液中での加水分解；ＨＢｒおよびＨＢｒ−ＡｃＯＨ等の酸の存在下での加水分解；およびエチレングリコール中の適当な温度での水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等の塩基により促進する加水分解。脱保護反応は、例えば、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム等の適当な溶媒中で、例えば約２０℃〜約２００℃の適当な温度にて行うことができる。
式Ｃ１．７の化合物を活性化し、式Ｃ１．７の活性化された化合物を式Ｒ1ＹＨ（ここにＲ1およびＹは前記と同意義である）で示される化合物と酸スカベンジャーの存在下で反応させて式Ｃ１．８：
Figure 2008510018
 ［式中、式
Figure 2008510018
 は保護されたアミノ基である］
で示される化合物を形成させ、上記のとおり、式Ｃ１．７の化合物の環外アミノ基は活性化の前または活性化の際に保護する。前者の場合では式Ｃ１．９：
Figure 2008510018
 が形成する。次いで、この化合物を上記のとおり活性化し、反応させる。
基Prot N(Prot)は、アミンの保護に適当な任意の基で保護されたアミノ基である。有用な保護基の例、それらの形成およびそれらの脱離は、本明細書の一部を構成するProtective groups in Organic Chemistly, Greene, T. W., 1991, Wiley, New Yorkに記載されている。有用な保護基としてはＢｏｃおよびＣｂｚ、およびジアルキルアミジン（即ち、ＰｒｏｔＮ（Ｐｒｏｔ）がＲＮ（Ｒ’）Ｃ（Ｈ）＝Ｎ（ＲおよびＲ’は独立にＣ1-4アルキル）である）等のカルバメートが挙げられる。
式Ｃ１．７の化合物の「活性化」は、式Ｒ1ＹＨで示される化合物と反応させる化合物にこれを変換して式Ｃ１．８で示される化合物を形成することを意味する。ホスホン酸の活性化に適当な方法は、当分野において知られており、例えば、式Ｃ１．７の化合物を、例えば、塩化オキサリル／ジアルキルホルムアミド、塩化チオニル、塩化チオニル／ジアルキルホルムアミドおよびホスホリルクロリドを用い、対応のホスホノジクロリデートに変換することをが挙げられる。例えば、塩化オキサリル／ジアルキルホルムアミドを用いる活性化は、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、クロロホルムおよび等）を用い、適当な温度（例えば、約２５℃〜約７０℃）にて行うことができる。
式Ｃ１．８で示される化合物を形成するための式Ｒ1ＹＨで示される化合物の反応は、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦなど）中、適当な温度（例えば、約−２０℃〜約６０℃）にて行うことができる。
適当な酸スカベンジャーは、当分野において知られており、非求核非求核塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、テトラメチルエチレンジアミン、２,６−ルチジンなど）が挙げられる。
式Ｃ１．８の化合物を脱保護して式Ｉの化合物を形成する。脱保護は、適当な脱保護条件下（例えば、イソプロパノール中の酢酸等を用い）、適当な温度にて（例えば、約２５℃〜約１００℃）行うことができる。
あるいは、式Ｉの化合物を、環外アミノ基を保護することなく式Ｃ１．７で示される化合物から直接形成することができる。式Ｃ１．７の化合物を上記のとおり活性化した後、式Ｒ1ＹＨ（ここにＲ1およびＹは上記と同意義である）で示される化合物を、酸スカベンジャーの存在下、上記のとおり処理する。
Figure 2008510018
 反応式１のジケトンＳ１．４を製造するための別の方法を反応式２に示す。出発物質に２−フロ酸または５−ブロモ−２−フロ酸を用い、ブチルリチウム等の適当な塩基およびテトラメチルエチレンジアミン等の適当な錯化剤を用いる５位の金属化を経てホスホネート官能基を導入した後、リン酸塩エステルまたはハライドを付加してカルボン酸Ｓ２．２を形成する。カルボン酸Ｓ２．２を塩化オキサリル等の適当な試薬を用いて、酸塩化物２．３に変換する。酸塩化物２．３をメチルのアニオン、Ｒ11ケトン（ここにＲ11はアルキル、アリールまたは複素環基である）と縮合させてジケトンＳ１．４を形成する。
より一般的には、式Ｃ１．４の化合物を以下の方法により製造することができる。式Ｃ２．１：
Figure 2008510018
 （１）（式中、Ｘdは水素）を塩基と反応させる、または（２）（式中、Ｘdはハロ）を金属化剤と反応させてジアニオンを形成させ、このジアニオンを式Ｘ’Ｐ（Ｏ）（ＯＲa）2（ここにＲaは前記と同意義であり、Ｘ’はハロまたはＯＲ’（ここにＲ’はＣ1−4アルキルまたはＰ（Ｏ）（ＯＲa）2である）で示される化合物を反応させて、式Ｃ２．２：
Figure 2008510018
 で示される化合物を形成させる。
Ｘdで示される有用な置換基としては、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩが挙げられる。Ｘdで示されるさらに有用な置換基としては、Ｈ、ＩおよびＢｒ、特にＢｒが挙げられる。
Ｘ’がハロであるとき、Ｘ’で示される有用な置換基としてはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩが挙げられる。Ｘ’で示されるさらに有用な置換基としては、ＣｌおよびＢｒ、特にＣｌが挙げられる。
Ｘ’がＯＲ’であるとき、Ｒ’で示される有用な置換基としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。Ｘ’がＯＲ’であるとき、Ｒ’で示されるさらに有用な置換基としては、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
ジアニオンの形成において有用な塩基および金属化剤は、当分野において知られており、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）などが挙げられる。
式Ｃ２．１で示される化合物と塩基または金属化剤との反応は、適当な溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ＴＨＦ、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）など）中、適当な温度にて（例えば、約−７８℃〜約０℃）行うことができる。この反応は、ＴＭＥＤＡ等の錯化剤の存在下で行ってもよい。
式Ｃ２．２の化合物を式Ｃ２．３：
Figure 2008510018
 （Ｘeはである）
で示される化合物に変換する。
Ｘeで示される有用な置換基としてはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩが挙げられる。Ｘeで示されるさらに有用な置換基としては、ＣｌおよびＢｒ、特にＣｌが挙げられる。
この変換に効果的な有用な試薬は、当分野において知られており、塩化オキサリル、塩化オキサリル／ＤＭＦ、塩化チオニル、ＰＣｌ3、ＰＣｌ5、オキサリルブロミド、チオニルブロミド、ＰＢｒ3、ＰＢｒ5、ＢＢｒ3−Ａｌ2Ｏ3、ＳｅＦ4／ピリジン、Ｉ2／Ｈ2ＳｉＩ2などが挙げられる。反応は適当な溶媒中（例えば、ジクロロメタン、ＤＭＦ、四塩化炭素、クロロホルム等）適当な温度（例えば、約２０℃〜約８０℃）にて行うことができる。
式Ｒ11−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3（ここにＲ11は前記と同意義である）で示される化合物を脱プロトン化してアニオンを形成し、このアニオンを式Ｃ２．３で示される化合物と反応させる。
脱プロトン化に有用な塩基は、当分野において知られており、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ｎ−ブチルリチウム、カリウムtert−ブトキシドなどが挙げられる。脱プロトン化は、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）など）中、適当な温度（例えば、約−７８℃〜約０℃）にて行うことができる。
Figure 2008510018
 反応式３に示すように、中間体Ｓ１．５（反応式１参照）のモノ官能化チオ尿素Ｓ３．１（例えば、Ｒbはアルキル）を用いたチアゾールＳ３．２への環化は、望ましくない位置異性体副産物に対し所望の位置異性体を高い比率で得られる場合に行うことができおよび／または環外の窒素を保護する場合得られたチアゾールを単離する。次いで、チアゾールＳ３．２を脱保護して式Ｓ１．９で示される化合物を形成し反応式１について上記のとおり式Ｉの化合物を得る。
より一般的には、式Ｃ１．９の化合物を以下のとおり製造することができる。式Ｃ１．５：
Figure 2008510018
 で示される化合物をＣ３．１：
Figure 2008510018
 ［式中、Ｒ11、ＸaおよびＲaは式Ｃ１．５について定義したとおりであり、
Figure 2008510018
 は保護されたアミノ基である］
で示される化合物と縮合させて式Ｃ３．２：
Figure 2008510018
 で示される化合物を形成する。
反応は適当な溶媒中（例えば、ＴＨＦ、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールなど）適当な温度（例えば、約０℃〜約９０℃）にて行うことができる。
チオ尿素のアミノ基の保護に有用な保護基は、当分野において知られており、ジアルキルホルムアミジン、特にジ（Ｃ1-4）アルキルホルムアミジンなどが挙げられる。
次いで、式Ｃ３．２のリン酸塩エステルを脱保護して式Ｃ１．９：
Figure 2008510018
 で示される化合物を形成する。
式Ｃ３．２のリン酸塩エステルの脱保護に有用な試薬は、当分野において知られており、式Ｃ１．６の化合物の脱保護に関して上に記載したものが挙げられる。
Figure 2008510018
 式Ｉで示される化合物への経路は、反応式４に示すとおり、適当に活性化されたチアゾールおよびフラン成分のチアゾールフラン結合形成を経由して進行する。例えば、ボロン酸（ＭaはＢ（ＯＨ）2）または金属化されたもの（Ｍはリチウム、亜鉛、トリアルキル錫等）として適当に活性化された２−フランホスホネート（ＹはＯ）またはビスアミデート（ＹはＮＨ）Ｓ４．２を４−ハロチアゾールＳ４．１（環外の窒素は保護または脱保護されている（−Ｎ（Ｐｒｏｔ）2はＮＨ2または保護されたアミノ基である））とカップリングさせる。
より一般的には、式Ｃ１．８の化合物を以下のとおり製造することができる。式Ｃ４．１：
Figure 2008510018
 ［式中、Ｒ11は前記と同意義であり、Ｘ4はハロ、アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシであり、
Figure 2008510018
 は保護されたアミノ基である］
で示される化合物を式Ｃ４．２：
Figure 2008510018
 ［式中、ＹおよびＲ1は上記と同意義であり、ＭaはＢ（ＯＨ）2、リチウム、亜鉛、パラジウム、ニッケルまたはトリアルキル錫である］
で示される化合物とカップリングさせる。
Ｍaがパラジウムまたはニッケルであるとき、リガンドを用いてパラジウムまたはニッケル原子を適当に配位させる。このカップリングにおいて使用するのに適当なリガンドは、当分野において知られており、ＰＰｈ3、ｄｂａ（ジベンジリデンアセトン）、ＢＩＮＡＰ、Ｐ（Ｏ−ｉＰｒ）3（トリイソプロピル亜リン酸）、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）3等のリガンドが挙げられる。
Ｘ4がハロであるとき、Ｘ4で示される有用な置換基としてはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩが挙げられる。Ｘ4で示されるさらに有用な置換基としては、ＣｌおよびＢｒ、特にＣｌが挙げられる。
Ｘ4がアルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシであるとき、Ｘ4で示される有用な置換基としてはメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシおよびｐ−トルエンスルホニルオキシが挙げられる。
反応は適当な溶媒中（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ））、適当な温度（例えば、約−５０℃〜約−７８℃）（例えば、Ｍaがリチウムであるとき）、または約−２５℃〜約２０℃（例えば、Ｍaがパラジウムであるとき）にて行うことができる。
反応式１について上に記載したとおりに、式Ｃ１．８の化合物を式Ｉの化合物にする。あるいは、チアゾール基の環外の窒素が保護されていない場合（即ち、ＰｒｏＴが水素である式Ｃ４．１で示される化合物）カップリングを行うことができる。このカップリングにより式Ｉで示される化合物が形成する。
反応式 5
Figure 2008510018
 式Ｉで示される化合物への経路は反応式５に示すとおり、フランリン結合形成を経由して進行すると想定される。適当な２−ハロフラン−５−（４−チアゾール）Ｓ５．１を遷移金属触媒によるカップリングによりホスホノアミダイト（ＹはＮＨ）または亜リン酸（ＹはＯ）Ｓ５．２とカップリングさせる。
より一般的には、式Ｃ１．８の化合物を以下のとおり製造することができる。式Ｃ５．１：
Figure 2008510018
 ［式中、Ｒ11は前記と同意義であり、Ｘ5はハロであり、
Figure 2008510018
 は保護されたアミノ基である］
で示される化合物を上記のとおり、式Ｃ５．２：
Figure 2008510018
 ［式中、ＹおよびＲ1は上記と同意義である］
で示される化合物とカップリングさせる。
Ｘ5で示される有用な置換基としては、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩが挙げられる。Ｘ5で示されるさらに有用な置換基としては、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ、特にＣｌおよびＢｒが挙げられる。
反応式 6
Figure 2008510018
 反応式６および７は共に、結合ｇが合成の早期に形成する式Ｉで示される化合物の経路を示すものである。この結合の形成の後、フランアルデヒドを脱保護し、反応式７に示すように脱保護し、マンニッヒ反応に用いる。
反応式 7
Figure 2008510018
 反応式７において、ホスホニル化したフランアルデヒドＳ７．１をメチル、Ｒ11ケトンおよび適当な窒素源（パラ−メトキシアニリン等）を用いてマンニッヒ反応に付し、Ｓ７．３を形成する。ハロゲン化してＳ７．４を形成した後、式Ｉの化合物を、適当に保護された（例えばＣｂｚで）イソチオシアネートと反応させてＳ７．５ｂを形成した後、脱保護してチアゾール環を完成させるか、または適当なチオシアネート（例えばＡｇＳＣＮ）と反応させてＳ７．５ａを形成した後脱保護する。
より一般的には、式Ｉで示される化合物を以下の工程により製造することができる。式Ｃ６．１：
Figure 2008510018
 ［ＣＰｒｏＴは適当に保護されたアルデヒドである］
で示される化合物をホスホニル化して式Ｃ６．２：
Figure 2008510018
 ［ＹおよびＲ1は上記と同意義である］
で示される化合物を形成する。
ホスホニル化の方法は、当分野において知られており、ＰＢｒ3、次いでＲ1ＹＨおよび塩基による処理、または適当な塩基（例えばｎ−ブチルリチウム）を用いたアニオン形成後、活性化されたリン化合物（例えばＣｌ−ＰＯ（ＹＲ1）2）との反応が挙げられる。
これらの反応は、適当な溶媒中（塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦなど）、適当な温度（−７８℃〜６０℃）にて行うことができる。
アルデヒドの有用な保護基、その形成および脱離の例は前掲のGreeneに記載されており、ヒドラゾン、アセタールおよびアミナール等が挙げられる。式Ｃ６．２の化合物を脱保護して式Ｃ７．１で示される化合物を形成する。
式Ｃ７．１で示される化合物、式Ｒ11−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3（ここにＲ11は前記と同意義である、およびアンモニアおよび／またはアンモニウム塩）で示される化合物をMannich反応において縮合させる。生成物のアミノ基を保護して式C7.3:
Figure 2008510018
 ［式中、Ｐｒｏｔ’’は保護基である］
で示される化合物を形成する。
Mannich反応を行うための条件は当分野で知られている。そのための適当な溶媒としては、約０℃〜約１００℃の温度範囲の、水性エタノールおよびＤＭＳＯ、およびＨＣｌ、スルホン酸およびプロリン等の適当な酸が挙げられる。この反応に有用なアンモニア塩としてはｐ−メトキシアニリンの塩が挙げられる。
式Ｃ７．３の化合物を式Ｃ７．４：
Figure 2008510018
 （Ｘ7はである）
で示される化合物に変換する。
Ｘ7で示される有用な置換基としては、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ、特にＣｌおよびＢｒが挙げられる。
この変換を行うのに有用な試薬は、当分野において知られており、塩化スルフリルおよびＢｒ2が挙げられる。変換は適当な溶媒（ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨＣｌ3、ＴＨＦなど）中、適当な温度（例えば約０℃〜約６０℃）にて行うことができる。
式Ｃ７．４の化合物を式ＳＣＮ−Ｐｒｏｔ’で示される化合物（Ｐｒｏｔ’は保護基である）と反応させて式Ｃ７．５：
Figure 2008510018
 で示される化合物を形成する。
反応は適当な溶媒中（エタノール、イソプロパノール、ＣＨ3ＣＮ、ＴＨＦ、ＤＭＦなど）、適当な温度（例えば約２５℃〜約１００℃）にて行う。
式Ｃ７．５の化合物を脱保護して式Ｉの化合物を形成する。
本命細書中、Ｎ−Ｐｒｏｔ’およびＮ−Ｐｒｏｔ’’はそれぞれ独立に、具体的な官能基の窒素原子の保護に適当な任意の基で保護された窒素原子である。有用な保護基（例えばＢｏｃおよびＣｂｚ）の例、その形成および脱離（ＴＦＡ、ＨＣｌ、Ｈ2およびＨ2／Ｐｄ−Ｃ等の試薬を用いる）は、前掲のGreeneに記載されている。より有用な保護基としては、ＢｏｃおよびＣｂｚ等のカルバメートが挙げられる。また、パラ−メトキシフェニル等の保護基も有用である。
あるいは、式Ｃ７．４の化合物を式ＭeＳＣＮ（Ｍeはモノカチオン）で示される化合物と反応させて式Ｃ７．５で示される化合物（Ｐｒｏｔ’は水素）を形成する。反応は適当な溶媒中（エタノール、イソプロパノール、ＣＨ3ＣＮ、ＴＨＦ、ＤＭＦなど）、適当な反応温度（約２５℃〜約１００℃）にて行うことができる。式Ｃ７．５の化合物を脱保護して式Ｉの化合物を形成する。
Ｍeで示される有用な置換基としては、モノカチオン（Ａｇ+、Ｋ+およびＮａ+）が挙げられる。で示されるさらに有用な置換基としては、ＭeとしてはＡｇ+が挙げられる。
反応式８
Figure 2008510018
 最後に結合ａが形成する方法を反応式８に示す。この場合、Ｘ8は適当な脱離基（ハライドまたはメトキシ（メチル）アミド等）であり、ＭcはＬｉまたはＭｇ等の金属である。
より一般的には、式Ｃ１．８の化合物を以下の工程により製造することができる。
式Ｃ８．１：
Figure 2008510018
 ［式中、ＹおよびＲ1は上記と同意義であり、Ｘ8は脱離基であり、
Figure 2008510018
 は保護されたアミノ基である］
で示される化合物を式Ｒ11［Ｍc］（ここにＲ11は前記と同意義であり、Ｍcはリチウム、マグネシウムおよび銅からなる群から選択される金属である）で示される化合物と反応させる。
Ｘ8で示される有用な置換基としては、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ、特にＣｌおよびＢｒ；−Ｎ（Ｍｅ）−ＯＭｅ；およびＣ1-4アルコキシ、特にメトキシおよびエトキシが挙げられる。
Ｍcで示される有用な置換基としては、リチウム、マグネシウム、亜鉛および銅、特にリチウムおよびマグネシウムが挙げられる。Ｍcがマグネシウムあるとき、マグネシウム原子は２価、即ち、Ｍcは例えば、ＭｇＣｌまたはＭｇＢｒの形態で存在する。Ｍcが銅である場合、反応物質は、ＣｕＲ11−Ｘ（ｌＩｇおよび）またはＣｕＲ11（ＣｕＩ）である。この反応に適当なリガンドは当分野において知られている。
反応は適当な溶媒中（例えば、ＴＨＦ、エタノール、ジオキサン、ＤＭＥ、トルエン等）、適当な温度にて（例えば、約０℃〜約−７８℃）行うことができる。
反応式９
Figure 2008510018
 最後に結合ｂが形成する方法を反応式９に示す。この場合、基Ｒ11−Ｃ（Ｏ）をエレクトロンリッチなチアゾールを用いてFriedel Crafts型反応により導入する。あるいは、金属化したチアゾール（例えば、Ｍ＝Ｌｉ）を適当なアシル化剤Ｒ11−Ｃ（Ｏ）−Ｘと反応させることができる。
より一般的には、式Ｃ１．８の化合物を以下の工程により製造する。式Ｃ９．１：
Figure 2008510018
 ［式中、ＹおよびＲ1は上記と同意義であり、
Figure 2008510018
 は保護されたアミノ基である］
で示される化合物を式Ｒ11−Ｃ（Ｏ）−Ｘ9a（ここにＲ11は前記と同意義であり、Ｘ9aはハロ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11、またはアルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシである）で示される化合物でアシル化する。
Ｘ9aがハロであるとき、Ｘ9aで示される有用な置換基としてはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ、特にＣｌおよびＢｒが挙げられる。
Ｘ9aがアルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシであるとき、Ｘ9aで示される有用な置換基としてはメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシおよびｐ−トルエンスルホニルオキシが挙げられる。
Ｘ9aで示されるさらに有用な置換基としては、ハロが挙げられる。
反応は適当な溶媒中（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素など）、適当な温度（例えば、約０℃〜約５０℃）にて行うことができる。
あるいは、式Ｃ９．２：
Figure 2008510018
 ［式中、ＹおよびＲ1は上記と同意義であり、Ｍdはリチウム、マグネシウム、亜鉛および銅からなる群から選択される金属であり、
Figure 2008510018
 は保護されたアミノ基である］
で示される化合物を式Ｒ11−Ｃ（Ｏ）−Ｘ9b（ここにＲ11は前記と同意義であり、Ｘ9bはハロ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11、またはアルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシである）
で示される化合物とカップリングさせる。
Ｘ9bがハロであるとき、Ｘ9bで示される有用な置換基としては、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ、特にＣｌおよびＢｒが挙げられる。
Ｘ9bがアルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシであるとき、Ｘ9bで示される有用な置換基としてはメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシおよびｐ−トルエンスルホニルオキシが挙げられる。
Ｘ9bで示されるさらに有用な置換基としては、ハロが挙げられる。
反応は適当な溶媒中（例えば、ＴＨＦ、エーテル、ＤＭＥ、ジオキサンおよびトルエン等）、適当な温度にて（例えば、約０℃〜約−７８℃）にて行うことができる。
本発明の方法の使用の実施例には以下が含まれる。これらの実施例は例示的なものであり、本発明の方法はこれらの実施例だけに限定されるものではないことが理解されると思われる。
明瞭および簡潔のために、以下の生物学的実施例において、化合物は合成実施例番号で引用する。
以下の実施例のほか、糖新生を阻害する化合物を同定するのに有用な分析としては以下の糖尿病の動物モデルが挙げられる：
i. アロキサンまたはストレプトゾトシン等の特定の細胞毒素化学物によって破壊された膵ベータ細胞を有する動物（例えばストレプトゾトシン処置マウス、ラット、イヌ、およびサル）。Kodama,−Ｈ., Fujita, M., Yamaguchi, I., Japanese Journal of Pharmacology 66:331 336 (1994）−(mouse); Youn, J.H., Kim, J.K., Buchanan, T.A., Diabetes 43:564 571-(1994）−（rat)； Le Marchおよび, Y., Loten, 例えば、Assimacopoulos Jannet, F., et al., Diabetes 27:1182 88 (1978)-(dog);およびPitkin, R.M., Reynolds, W.A., Diabetes 19:70 85-(1970)−（サル)。
ii. 突然変異マウス（C57BL/Ks db/db, C57BL/Ks ob/ob,およびC57BL/6J ob/ob系統等）（Jackson Laboratory, Bar−Ｈarbor）およびその他（Yellow Obese、T KKおよびNew Zealおよび Obese）。Coleman, D.L.,Hummel, K.P., Diabetologia 3:238 248 (1967)-(C57BL/Ks db/db); Coleman, D.L., Diabetologia 14:141 148 (1978)-(C57BL/6J ob/ob); Wolff, G.L., Pitot,H.C., Genetics 73:109 123 (1973)-(Yellow Obese); Dulin, W.E., Wyse, B.M., Diabetologia 6:317 323 (1970)-(T KK);およびBielschowsky, M., Bielschowsky, F. Proceedings of the University of Otago Medical School 31:29 31-(1953)-(New Zealおよび Obese)。
iii.突然変異ラット（ストレプトゾトシンまたはデキサメタゾンにより糖尿病にしたZucker fa/faラット、Zucker 糖尿病肥満ラット、およびWistar Kyoto肥満ラット等）。Stolz, K.J., Martin, R.J. Journal of Nutrition 112:997 1002-(1982)-(ストレプトゾトシン）；Ogawa, A., Johnson, J.H., Ohnbeda, M., McAllister, C.T., Inman, L., Alam, T., Unger, R.H., The Journal of Clinical Investiga tion 90:497 504 (1992)（デキサメタゾン）；Clark, J.B., Palmer, C.J., Shaw, W.N., Proceedings of the Society for Experimental Biology および Medicine 173:68 75-(1983)-(Zucker Diabetic Fatty Rat);およびIdida,-H., Shino, A., Matsuo, T., et al., Diabetes 30:1045 1050 (1981)-(Wistar Kyoto Fatty Rat)。
iv.自然発生糖尿病を有する動物（Chinese-Hamster, the Guinea Pig, the New Zealおよび White Rabbit)および非ヒト患者（アカゲザルおよびリスザル等）。Gerritsen, G.C., Connel, M.A., Blanks, M.C., Proceedings of the Nutrition Society 40:237 245-(1981)-(Chinese-Hamster); Lang, C.M., Munger, B.L., Diabetes 25:434 443 (1976)-(Guinea Pig); Conaway,-H.H., Brown, C.J., Sおよびers, L.L. et al., Journal of-Heredity 71:179 186 (1980)-(New Zeal and White Rabbit);-Hansen, B.C., Bodkin, M.L., Diabetologia 29:713 719 (1986)-（アカゲザル)；およびDavidson, I.W., Lang, C.M., Blackwell, W.L., Diabetes 16:395 401-(1967）−（リスザル)。
v.食事誘発性糖尿病を有する動物（Sandラット、 Spinyマウス、スナネズミおよびCohenショ糖誘発性糖尿病ラット等）。Schmidt Nielsen, K.,-Hainess,-H.B.,-Hackel, D.B., Science 143: 689 690 (1964)-(Sandラット); Gonet, A.E., Stauffacher, W., Pictet, R., et al., Diabetologia 1:162 171-(1965)-(Spinyマウス); Boquist, L., Diabetologia 8:274 282-(1972)-（スナネズミ)；およびCohen, A.M., Teitebaum, A., Saliternik, R., Metabolism 21:235 240 (1972）−（Cohenショ糖誘発性糖尿病性ラット)。
vi.以下の特徴またはそれら特徴の組合せを有する他のいずれかの動物：遺伝的素因、遺伝子操作、選択的育種または化学物質もしくは食事による誘導：グルコース耐性障害、インスリン耐性、高血糖、肥満症、糖新生の促進、増大した肝臓グルコース生成。
生物学的実施例
本発明の方法の使用の実施例には以下が含まれる。これらの実施例は例示的なものであり、本発明の方法はこれらの実施例だけに限定されるものではないことが理解されると思われる。
明瞭および簡潔のために、以下の生物学的実施例において、化合物は合成実施例番号で引用する。
実施例Ａ
ヒト肝臓ＦＢＰアーゼの阻害
ヒト肝臓ＦＢＰアーゼをコードするプラスミドで形質転換した大腸菌ＢＬ２１株を、ニューヨーク州立大学（Stony Brook）のDr. M. R. El−Maghrabiからから入手した。典型的に本酵素は１０Ｌの組換え大腸菌培養細胞から記載のとおり精製した(M. Gidh Jain et al., The Journal of Biological Chemistry 269:27732 27738 (1994))。酵素活性は、生成物（フルクトース−６−リン酸塩）の形成を、ホスホグルコースイソメラーゼおよびグルコース−６−リン酸脱水素酵素（カップリング酵素）を用いたＮＡＤＰ+とフェナジンメト硫酸塩（ＰＭＳ）を経由するジメチルチアゾールジフェニルテトラゾリウム臭化物（ＭＴＴ）の還元と共役させた反応物中で分光光度計により測定した。５０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）１００ｍＭＫＣｌ、５ｍＭＥＧＴＡ、２ｍＭＭｇＣｌ2、０．２ｍＭＮＡＤＰ、１ｍｇ／ｍＬＢＳＡ、１ｍＭＭＴＴ、０．６ｍＭＰＭＳ、１単位／ｍＬホスホグルコースイソメラーゼ、２単位／ｍｌグルコース−６−リン酸脱水素酵素、および０．１５０ｍＭ基質（フルクトース−１,６−ビスリン酸塩）からなる反応混合物（２００μＬ）を９６ウェルマイクロタイタープレートにて調製した。阻害物質濃度は、０．０１μＭ〜１０μＭで変えた。０．００２単位の純粋なｈｌＦＢＰアーゼを添加することにより反応を開始し、Molecular Devices Plate Reader （３７℃）で５９０ｎｍにて７分間モニターした。
いくつかの調製した化合物のＩＣ50値を以下の表に示す。生理学的な調節物質の１つであるＡＭＰに関するＩＣ50は、これらの条件下では１μＭであった。プロドラッグおよびそれらの代謝中間体（モノアミデート、Ｎ−アセチル化ホスホン酸）の活性は、この分析においては低かった。示した化合物の多くは、ＡＭＰよりも有意に高い効力を示したＡＭＰ（最大＞８０倍）。
Figure 2008510018
実施例Ｂ
ラット肝臓ＦＢＰアーゼの阻害
ラット肝臓ＦＢＰアーゼを１ｍＭＥＧＴＡ、および１０％グリセリンを含有する１００ｍＭトリスＨＣｌバッファー（ｐＨ７．４）中で新たにラット肝臓をホモジナイズすることにより得た。ホモジネートを遠心により清澄にし、４５−７５％硫酸アンモニウム画分を調製した。この画分をホモジネーションバッファーに再溶解し、同バッファーで溶出するＰＤ１０ゲル濾過カラム(Biorad)にて脱塩した。この部分的に精製された画分を酵素分析に用いた。ラットＦＢＰアーゼを、実施例Ａでヒト肝臓ＦＢＰアーゼについて記載したのと同様にして分析した。一般的に、高いＩＣ50値によって以下のように示されるように、ラット肝臓酵素は、ヒトの肝臓酵素と比較して試験化合物による阻害に対して感受性が低い。
Figure 2008510018
実施例Ｃ
組換えヒトＮＡＴ１およびＮＡＴ２によるＮ−アセチル化
ヒトＮＡＴ１およびＮＡＴ２を発現した昆虫細胞およびコントロールの昆虫サイトゾルをBD Gentest (Bedford, MA)から入手した。化合物（１００μＭ）を２５ｍＭリン酸カリウムｐＨ７．４（２５℃）、１ｍＭＥＤＴＡ、１ｍＭＤＴＴ、０．５ｍＭアセチルＣｏＡ、５ｍＭアセチルＤＬカルニチン、２０ｕ／ｍＬアセチルトランスフェラーゼおよびＮＡＴ１、ＮＡＴ２またはコントロールの昆虫サイトゾルのいずれか（０．１ｍｇ／ｍＬ）を含有する０．２５ｍＬのＮＡＴ反応カクテル中でインキュベーションした。反応は、Eppendorf サーモミキサー（３７℃、１２０分間）中で行った。０および１２０分間後に、各反応液１００μＬを採取し、１５０μＬの１００％メタノールを入れた透明な１．７ｍＬのチューブに加えた。このチューブを攪拌し、Eppendorfマイクロ遠心機（室温、５分間、１４、０００ｒｐｍ）にて１４、０００ｒｐｍで１０分間遠心した。上清をPhenosphere Ｃ１８カラム（５ミクロン、１５０ｘ４．６ｍｍ）を用いてＨＰＬＣ（Agilent 1100 シリーズ）により分析した。カラムを２０ｍＭリン酸カリウムｐＨ４．５またはｐＨ６．２（２５℃）で平衡化し、８０％アセトニトリルへの直線グラジェントで溶出した。化合物の変換率を以下の式により求めた：
Ｎ−アシル生成物の面積／（化合物の面積＋Ｎ−アシル生成物の面積）×１００
調製した化合物のいくつかはＮ−アセチル化の速度が低いか検出できなかった（以下の表参照）。Ｎ−アセチル化は代謝安定性の尺度である。小腸（薬物の吸収部位）および肝臓（薬物が代謝され排出される潜在的部位）はＮ−アセチラーゼ活性を発現することが知られている。遊離ホスホン酸（活性な部分）のＮ−アセチル化は、一般に効力の喪失をもたらす。例えば、化合物１．１のＮアセチル１．１へのＮ−アセチル化は、ＦＢＰアーゼ分析（実施例Ａ）における効力の７４．５倍の右側へのシフトをもたらす。Ｎ−アセチル化を受けないホスホン酸（例えば１．２）は、肝臓（糖新生により体内でグルコースが生成する部位）での半減期がより長い。プロドラッグのＮ−アセチル化は、肝臓内でホスホン酸ＦＢＰアーゼ阻害物質のＮ−アセチル化された、活性の低い形態に変換される化学種の形成を生じる。
Figure 2008510018
実施例Ｄ
肝臓Ｓ９における活性な基へのプロドラッグ変換
Eppendorf サーモミキサー（３７℃、１２０分間）にて、１．０ｍＬのラット、イヌ、サルまたはヒト肝臓Ｓ９ カクテル中、１００μＭにて化合物をインキュベーションした。０、５、１５、３０、６０、および１２０分間後に、各反応物のアリコート（１００μＬ）を採取し、実施例Ｃに記載したとおりメタノール中に抽出した。４．６および２．１のそれぞれ３．６および１．１への変換を実施例Ｃに記載したとおり逆相ＨＰＬＣにより分析した。適当なメタノール抽出した肝臓Ｓ９画分中で調製した合成標準品を校正曲線の作成に用いた。変換速度を最初の時間対濃度曲線の直線部分から計算した。
以下の表に示すとおり、活性な基（１．１）への２．１の変換速度は、試験した４種類の化学種の肝臓Ｓ９画分中での４．６〜３．６の変換よりも１．６〜４倍も速かった。肝臓におけるプロドラッグ変換の高い速度は、活性な基への肝臓の暴露がより高いことにつながる。高い肝臓暴露は、糖新生の阻害の改善と２型糖尿病におけるグルコース低下に関与すると予想される。
Figure 2008510018
実施例Ｅ
経口プロドラッグ投与後の活性な基の肝臓レベル
化合物４．６および化合物２．１を、ポリエチレングリコール４００製剤にて３０ｍｇ／ｋｇの用量で強制経口投与によりSprague Dawleyラットに投与した（２５０〜３００ｇ；ｎ＝３／群）。投与から３時間後、ラットを麻酔し肝臓生検を行った。肝臓のサンプルを中和した１０％過塩素酸中でホモジネートし、化合物３．６または化合物１．１濃度を実施例Ｃに記載したとおり逆相ＨＰＬＣにより分析した。
化合物２．１は、肝臓においてその活性な基を、４．６（５．９±１．１nmoles／ｇ）と比較して有意により高いレベル（１３．５±２．４nmoles／ｇ）で生じた。これは、肝臓への化合物２．１の分布（恐らくバイオアベイラビリティーの完全に起因する）の改善および／または肝臓における化合物２．１から１．１へのより速い変換速度（実施例Ｄ）の結果であろう。化合物２．１による処置後の肝臓における活性な基のより高いレベルは、２型糖尿病においてより大きなグルコース低下をもたらす。
実施例Ｆ
ラットへのプロドラッグ経口投与後のモノアミデート中間体の血漿レベル
静脈カテーテルを装着し、１８時間絶食させたSprague Dawleyラット（２５０〜３００ｇ；ｎ＝３／群）に、化合物４．６および２．１を３０ｍｇ／ｋｇ（０．１％カルボキシメチルセルロース中の懸濁液製剤）の用量で強制経口投与により投与した。投与後２４時間までの種々の時間に、血液サンプルを尾静脈から採取し、遠心により血漿を調製した（Eppendorfマイクロ遠心機、１４、０００ｒｐｍ、２分、室温）。生成した活性な基（３．６および１．１をそれぞれ４．６および２．１について分析した）、並びにプロドラッグ変換におけるモノアミデート中間体の形成について血漿サンプルを分析した。分析は、４．６について実施例Ｃに記載のとおりＨＰＬＣにより行い、２．１について実施例Ｉに記載のとおりＬＣＭＳ／ＭＳにより行った。活性な基およびモノアミデート中間体の曲線下面積（ＡＵＣ）は、WinNonLin version 1.1 software (Scientific Consulting, Inc., Cary, NC）を用い、最終の測定可能な時点までの血漿濃度時間プロファイルの台形公式により求めた。
化合物４．６投与後、３．６およびモノアミデート中間体のＡＵＣ値は、それぞれ９．４５±１．７６および５．３６±１．３２ ｍｇ＊ｋｇ／Ｌであった。２．１投与後、１．１および対応のモノアミデート中間体のＡＵＣ値は、それぞれ６．４および１．５６±０．６６ｍｇ＊ｋｇ／Ｌであった。４．６および２．１の活性な基のモノアミデート中間体への割合は、それぞれ１．８および４．１である。
血漿におけるモノアミデート中間体のＡＵＣの減少は、in vivo で２．１が活性な基に４．６よりも効果的に変換されていることを示唆している。これは、肝臓において２．１が４．６と比較して速い速度で変換されることを反映するものであろう（実施例ＤおよびＥ）。中間体に関連する in vivoでの毒性は知られていないが、中間体への暴露が減ることは、２型糖尿病における長期間の安全性という意味において２．１に利点をもたらすであろう。薬物中間体は、排出経路が飽和したときに、 in vivo で構築される可能性がある。これは、高レベルの中間体の蓄積につながる。高い中間体レベルによって、生理学的プロセスに対する望ましくない相互作用の可能性が増大する。
実施例Ｇ
絶食した正常ラットに対する経口投与後のグルコース低下
静脈カテーテルを装着し、１８時間絶食させたSprague Dawleyラット（２５０〜３００ｇ；ｎ＝３／４／群）に、１０ｍｇ／ｋｇの用量で強制経口投与により投与した。ホスホン酸（活性な基）を脱イオン水中で調製し、溶液を水酸化ナトリウムで中性に調整した。プロドラッグをポリエチレングリコール（分子量４００）中で溶解した。投薬の直前および１時間後に血液サンプルを尾静脈の切り目から採取した。血糖値をＨｅｍｏＣｕｅグルコース分析器（HemoCue Inc., Mission Viejo, CA）により分析した。以下の表に、生理食塩水を投与した対照動物に対するグルコース低下の最大％を示す。
Figure 2008510018
Figure 2008510018
実施例Ｈ
尿排出に基づく経口バイオアベイラビリティーの試算
ホスホン酸を水に溶解し、この溶液を水酸化ナトリウムで中性に調整した。プロドラッグを１０％エタノール／９０％ポリエチレングリコール（分子量４００）に溶解した。化合物を１８時間絶食させたSprague Dawleyラット（２５０〜３００ｇ）に、１０〜５０ｍｇ／ｋｇの用量で強制経口投与により投与した。次いで、ラットを代謝ケージに入れ、尿を２４時間採取した。尿中に排出されたホスホン酸（活性な基）の量を、実施例Ｃに記載のとおりＨＰＬＣ解析により求めた。別の試験では、化合物（プロドラッグの場合は、適当な親ホスホン酸を静脈内投与）の静脈内（尾静脈）投与後の尿中回収を求めた。経口バイオアベイラビリティー（％）は、経口投与から２４時間後の尿中の化合物の回収量と、静脈内投与から２４時間後の回収量との比較によって推定した。
選択したホスホン酸およびホスホン酸のプロドラッグの経口バイオアベイラビリティーを以下の表に示す。化合物２．１は最も高い経口バイオアベイラビリティーを示した。高い経口バイオアベイラビリティーは効力の改善と２型糖尿病における個体差の減少をもたらすと考えられる。
Figure 2008510018
実施例Ｉ
血漿薬物レベルに基づく経口バイオアベイラビリティーの試算
午前８時にSprague Dawleyラット（２５０〜３００ｇ；ｎ＝３／群）に尾静脈および動脈カテーテルを装着し、少なくとも２時間放置して回復させた。１つの群に化合物２．１をポリエチレングリコール４００中３０ｍｇ／ｋｇの用量で強制飼養により投与した。もう１つの群は、２５％ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン中に溶解した化合物２．１を１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した後に静脈内ＰＫを分析した。血液サンプルを通常の時間間隔で尾動脈カテーテルから採取し、ヘパリン化マイクロ遠心管に入れた。遠心により血漿を調製した（１分間、１４、０００ｒｐｍ、室温、Eppendorfマイクロ遠心）。
血漿サンプル（５０μＬ）を水（１０μＬ）中の５０％アセトニトリルで希釈し、血漿タンパク質を１００％アセトニトリル（７５μＬ）を添加することによって沈殿させた。２０分間遠心（Eppendorfマイクロ遠心、１４、０００ｒｐｍ、ＲＴ）した後、得られた上清をＬＣＭＳ／ＭＳ（Agilent 1100 バイナリーポンプおよびＬＥＡＰインジェクターを備えたApplied Biosystems, API 4000）により分析した。サンプル（１０μＬ）をSecurityGuard C18ガードカラム（５μｍ、４．０ｘ３．０ｍｍ、Phenomenex）を備えたXterra MS C18 カラム （３．５μｍ,２．１×５０ｍｍ,Waters Corp.）上に注入し、移動相Ａ（５％アセトニトリル中１０ｍＭ酢酸アンモニウム（脱イオン水中））からＢ（脱イオン水中５０％アセトニトリル）へのグラジェント（流速０．３ｍＬ／分（０分、１０％Ｂ；０〜１分、０〜１００％Ｂ；１〜６分、１００％Ｂ；６〜６．１分、１００〜１０％Ｂ；６．１〜９分、１０％Ｂ）で溶出した。注入温度は４℃にセットした。１．１の溶出時間は約２．９分間であった。１．１をＭＳ／ＭＳモード（３３１．１／２４７）で検出し、ブランクのラット血漿へ既知濃度の化合物１．１を加えることによって作成した標準曲線とピーク面積を比較することによって定量した。１０〜３０００ｎｇ／ｍＬの範囲の１．１の校正曲線を作成した。１．１についてのＬＯＱは１０ｎｇ／ｍＬであった。
WinNonLin バージョン１．１（Scientific Consulting, Inc., Cary, NC）を用いるnon compartmental解析法により血漿濃度時間データを解析した。曲線下面積（ＡＵＣ）は、最終の測定可能な時点までの血漿濃度時間プロファイルの台形公式により求めた。ＩＶボーラス分析について、血漿濃度時間ポイントの自動補正（back extrapolation）を行い、自然対数曲線を最初の２つのデータポイントに当てはめることによりゼロ時間切片を推定した。
経口およびＩＶ投与後の１．１のＡＵＣ値は、それぞれ１０．８５±０．７７および９．２７±０．７８ｍｇ・ｈ／Ｌであった。プロドラッグの経口投与後の１．１の血漿濃度プロファイルの用量標準化ＡＵＣ値とプロドラッグのＩＶ投与後の１．１のＡＵＣ値との比較に基づき、２．１の経口バイオアベイラビリティーは３９％と試算した。
実施例Ｊ
Ｚｕｃｋｅｒ糖尿病性肥満（ＺＤＦ）ラットにおける血糖値低下
９週齢のＺＤＦラットを午前７時に絶食し、午後１２：３０に高血糖（ＢＧ＞３００ｍｇ／ｄｌ）についてスクリーニングした。ラットを３つのグルコースマッチ群に分け、午後１時にＰＥＧ４００中１０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物４．６または化合物２．１、または同体積のビークルを投与した（ｎ＝８／群）。餌は６〜９時間与えなかった。血液サンプルを尾静脈から断続的に採取し、２０Ｕ／ｍＬヘパリンを添加した２０％グリセリン−生理食塩水中に１：２（ｖ：ｖ）で希釈した。血糖値は、説明書に従いHemocueグルコース分析器（Hemocue Inc., Mission Viejo, CA）を用いて求めた。結果は、すべての値についての平均（ｓｅｍ）の平均±標準誤差で示す。処置したラットとビークルで処置したラットとの間の差異をDunnett’s post hoc 分析またはTukey Kramer’s post hoc 分析（すべての差異を比較する場合）を伴うＡＮＯＶＡを用いて評価した（ｐ＜０．０５で有意とする）。
化合物２．１は、４．６と比較して、有意のより持続的なグルコース低下を示した：３０％（ｐ＜０．０５）対１４％（ｎｓ）（それぞれ６時間でのビークル処置ラットとの比較（図１））。同様のプロトコルを用いてＺＤＦラットを用いた追加試験では、化合物２．１（用量範囲：１０〜３００ｍｇ／ｋｇ）はこのモデルにおいて９時間を超える作用持続がみとめられた（図２）。
ＺＤＦラットは、２型糖尿病の十分に特徴付けられたモデルである。疾患の性質および進行は、ヒトと酷似している。この動物モデルにおける化合物２．１の４．６に対する相対的に長い作用時間は、化合物２．１がヒトの２型糖尿病をより効果的に処置し得ることを示唆している。
実施例Ｋ
ヒト肝臓Ｓ９画分におけるＮ−アセチル化の変動
化合物４．６、３．６、２．１、または１．１（１００μＭ）を２５ｍＭリン酸カリウムｐＨ７．４（２５℃）、１ｍＭＥＤＴＡ、１ｍＭＤＴＴ、０．５ｍＭアセチルＣｏＡ、５ｍＭアセチルＤＬカルニチン、２０μ／ｍＬアセチルトランスフェラーゼおよび種々のドナー由来のヒト肝臓Ｓ９（終濃度１０ｍｇ／ｍＬタンパク質）（例えばカタログ番号４５２８０１、４５２８３５、４５２８４７、４５２８６４；Gentest, Woburn, MA）を含有する０．２５ｍＬの反応カクテル中でインキュベーションした。反応物は、実施例Ｃに記載したとおり、インキュベーションし、処理し、分析した。
化合物４．６および３．６は、高いＮ−アセチラーゼ活性を有する何人かのドナーに由来するヒト肝臓Ｓ９において高いレベルの対応するＮ−アセチル化代謝物質を生じ、Ｎ−アセチラーゼ活性のレベルが低いドナーから得られたレベルは低かった。化合物２．１および１．１は、この反応条件下では安定である；高いまたは低いＮ−アセチル化活性を有するドナーに由来するＳ９において観察されたＮ−アセチル化代謝物質への変換はない。Ｎ−アセチル化４．６および３．６の大きな個体差は、ヒト２型糖尿病において様々な予想できない薬理学適応等をもたらす。高いＮ−アセチラーゼ活性を有する患者では、４．６による処置の後は血糖コントロールが低くなったのに対し、Ｎ−アセチラーゼ活性の低い患者では適切な血糖コントロールが得られた。Ｎ−アセチル化に対する２．１およびその活性な基（１．１）の非感受性に起因して２．１で処置した患者における個人差の有意の減少がみとめられる。２．１および１．１の代謝安定性は、速い応答速度、血糖コントロールの改善および２．１で処置した２型糖尿病患者における予測可能な薬物動態学／薬力学に反映される。
実施例Ｌ
サルにおける経口バイオアベイラビリティー測定
カニクイザル（３３．６ｋｇ）にビークルまたは２．１を１００％ＰＥＧ４００製剤にて経口投与（３、１０、３０ｍｇ／ｋｇ）するか、または１．１を２５％ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）製剤にて静脈内投与（３および１０ｍｇ／ｋｇ）した。経口投与での投与容量は１０ｍＬ／ｋｇ、静脈内投与では４ｍＬ／ｋｇであった。実験動物を経口投与前に一晩絶食させたが静脈内投与では食事をさせた状態にした。血液サンプルは、投与前、１、２、４、６、８、１２、および２４時間（経口投与後）および投与前、２０分、１、２、４、６、８、および１２時間（静脈内投与）に採取した。サンプルをEDTAを入れたチューブに移し、遠心(3000 g, 5 10分間)するまでアイスブロック上で保存した。遠心した後、血漿上清を回収し、プラスチック製のバイアルに移し、キャップをして−８０℃で保存した。
分析当日に血漿サンプルを室温にて解凍した。解凍したサンプル（50 μL)を水（10 μL)中の50％アセトニトリルで希釈し、100％アセトニトリル(75 μL) を添加して血漿 タンパク質を沈殿させた。２０分遠心した後(Eppendorf 遠心機, 14,000 rpm, 室温)、得られた上清を回収してＬＣＭＳ／ＭＳ（Agilent 1100 バイナリーポンプおよびＬＥＡＰインジェクターを備えたApplied Biosystems, API 4000）により分析した。サンプル（１０μＬ）をSecurityGuard C18ガードカラム（５μｍ、４．０ｘ３．０ｍｍ、Phenomenex）を備えたXterra MS C18 カラム （３．５μｍ,２．１×５０ｍｍ,Waters Corp.）上に注入し、移動相Ａ（５％アセトニトリル中１０ｍＭ酢酸アンモニウム（脱イオン水中））からＢ（脱イオン水中５０％アセトニトリル）へのグラジェント（流速０．３ｍＬ／分（０分、１０％Ｂ；０〜１分、０〜１００％Ｂ；１〜６分、１００％Ｂ；６〜６．１分、１００〜１０％Ｂ；６．１〜９分、１０％Ｂ）で溶出した。注入温度は４℃にセットした。２．１および１．１の溶出時間はそれぞれ約６．２分および約２．９分間であった。化合物２．１および１．１をＭＳ／ＭＳモード（２．１：５５７．６／２３１．２；１．１：３３１．３／２４７．２）で検出し、ブランクのサル血漿へ既知濃度の分析物を加えることによって作成した標準曲線とピーク面積を比較することによって定量した。１０〜３０００ｎｇ／ｍＬの範囲の２．１および１．１の校正曲線を作成した。２．１および１．１についての定量限界（ＬＯＱ）はいずれも１０ｎｇ／ｍＬであった。
経時的な血漿濃度データをnon compartmental法により解析した。各々のサルに２．１を経口および静脈内投与した後の１．１の血漿プロファイルの用量標準化したＡＵＣの比較により経口バイオアベイラビリティー（ＯＢＡＶ）を推定した。２．１のＯＢＡＶは顕著であった；これら用量の５４．３〜６５．３％の範囲であった。サルにおける高い経口バイオアベイラビリティーから、ヒトにおける良好な薬物動態学的特性が予測される（例えば良好な吸収および低い個人差）。
ここに本発明について十分に記載したが、当業者は、広い等価な条件、処方および他のパラメータの範囲内で本発明またはその任意の態様の範囲に影響を及ぼすことなく本発明を実施することができる旨理解する。
本発明の他の態様は、本明細書および本明細書に記載した発明の実施を考慮すれば当業者には明かである。本明細書および実施例は、特許請求の範囲によって示される発明の範囲および精神に則り、単なる例示に過ぎないものと解される旨企図する。
本明細書において引用したすべての文献（例えば、特定の刊行物、特許および特許公開公報）は、個々の文献をその全内容が本明細書の一部を構成するものとして具体的且つ個々に示されているものとして、参考のためにその全内容を引用する。その文献の第１頁のみを引用している場合、その頁以後の全頁を包むその文献の全体を意図するものである。
化合物４．６または２．１の投与（ポリエチレングリコール４００中１０ｍｇ／ｋｇ）後の絶食ＺＤＦラットにおける血糖値の低下を示す。 化合物２．１の投与（１０〜３００ｍｇ／ｋｇの範囲）後の絶食ＺＤＦラットにおける血糖値の低下を示す。投与から９時間後にラットに餌を再び与えた。

Claims (171)

  1. 式（Ｉ）で示される化合物：
    Figure 2008510018
     ［式中、
    Ｒ11は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、シアノ、アルキル、アリール、ＮＲ3 2、ＮＲ4 2、モルホリノ、ピロリジニル、ＮＭｅ2およびペルハロアルキルで置換されていることもあるＣ1−Ｃ20アルキル、Ｃ1−Ｃ20シクロアルキル、単環系アリール、二環式アリール、単環系ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｙは、Ｏ、ＮＲ6−からなる群から独立に選択され；
    Ｙが−Ｏ−であるとき、−Ｏ−に結合したＲ1は、−Ｈ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルキルアリール、−Ｃ（Ｒ2）2−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ2 2、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、−Ｃ（Ｒ2）2−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ3、−Ｃ（Ｒ2）2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｃ（Ｒ2）2−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ3、−アルキル−Ｓ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3；および−アルキル−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ3からなる群から独立に選択され；
    ＹがＮＲ6であるとき、−ＮＲ6−に結合したＲ1は、−Ｈ、−［Ｃ（Ｒ2）2］q−ＣＯＯＲ3、−Ｃ（Ｒ4）2ＣＯＯＲ3、−［Ｃ（Ｒ2）2］q−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、および−シクロアルキレン−ＣＯＯＲ3からなる群から独立に選択され；
    または一方のＹ−Ｒ1が−ＮＲ15（Ｒ16）であるとき、他方のＹ−Ｒ1は、−Ｎ（Ｒ18）−（ＣＲ12Ｒ13）n−Ｃ（Ｏ）−Ｒ14；
    またはＹ−Ｒ1が両方とも−Ｎ（Ｒ18）−（ＣＲ12Ｒ13）n−Ｃ（Ｏ）−Ｒ14である；
    またはいずれか一方のＹが独立に−Ｏおよび−ＮＲ6−から選択されるとき、Ｒ1およびＲ1は一緒になって
    Figure 2008510018
     （ここに、
    （式中、Ｖ、ＷおよびＷ’は独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、、置換されていてもよい１個のアルケニルおよび置換されていてもよい１個のアルキニルから選ばれる；または
    ＶおよびＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合し、５〜７個の原子を含み、リンに結合した両方のＹ基から３個目の原子である炭素に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換された１個のヘテロ原子を含んでいてもよい環式基を形成する；または
    ＶおよびＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合し、リンに結合したＹに対するベータおよびガンマ位でアリール基と縮合する１個のヘテロ原子を含んでいてもよい環式基を形成する；または
    ＶおよびＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して結合し、６個の炭素原子を含み、リンに結合したＹ基から３個目の原子である炭素の１つに結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、およびアリールオキシカルボニルオキシから選ばれる１つの置換基で置換された、置換されていてもよい環式基を形成する；または
    ＺおよびＷが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合し、１個のヘテロ原子を含んでいてもよい環式基を形成し、Ｖは、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリール；または
    ＷおよびＷ’が一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して結合し、０〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい環式基を形成し、Ｖは、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールでなければならない；または
    Ｚは、−ＣＨＲ2ＯＨ、−ＣＨＲ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、−ＣＨＲ2ＯＣ（Ｓ）Ｒ3、−ＣＨＲ2ＯＣ（Ｓ）ＯＲ3、−ＣＨＲ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＳＲ3、−ＣＨＲ2ＯＣＯ2Ｒ3、−ＯＲ2、−ＳＲ2、−ＣＨＲ2Ｎ3、−ＣＨ2アリール、−ＣＨ（アリール）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＲ2 2）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＲ2）ＯＨ、−Ｒ2、−ＮＲ2 2、−ＯＣＯＲ3、−ＯＣＯ2Ｒ3、−ＳＣＯＲ3、−ＳＣＯ2Ｒ3、−ＮＨＣＯＲ2、−ＮＨＣＯ2Ｒ3、−ＣＨ2ＮＨアリール、−（ＣＨ2）p−ＯＲ2、および−（ＣＨ2）pＳＲ2からなる群から選択され；
    ｎは１〜３の整数；
    ｐは２または３；
    ｑは１または２；
    但し、
    ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’のすべてが−Ｈではなく；および
    ｂ）Ｚが−Ｒ2であるとき、Ｖ、Ｗ、およびＷ’の少なくとも１つは、−Ｈ、アルキル、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルではない）
    ；
    Ｒ2はＲ3および−Ｈからなる群から選択され；
    Ｒ3はアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびアラルキルからなる群から選択され；
    各Ｒ4は、−Ｈおよびアルキルからなる群から独立に選択されるか、またはＲ4およびＲ4が一緒になって環状アルキル基を形成し；
    Ｒ6は、−Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群から選択され；
    各Ｒ12およびＲ13は、−Ｈ、低級アルキル、低級アリール、および低級アラルキルからなる群から独立に選択され場合により置換されいてもよく、またはＲ12およびＲ13は共に２〜６原子を介して結合して、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜２のヘテロ原子を含んでいてもよい環状基を形成し；
    各Ｒ14は、−ＯＲ17、−Ｎ（Ｒ17）2、−ＮＨＲ17、−ＮＲ2ＯＲ19およびＳＲ17からなる群から独立に選択され；
    Ｒ15は、−Ｈ、低級アルキル、低級アリールおよび低級アラルキルからなる群から選択されるか、またはＲ16とともに２〜６原子を介して結合し、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含んでいてもよく；
    Ｒ16は、−（ＣＲ12Ｒ13）n−Ｃ（Ｏ）−Ｒ14、−Ｈ、低級アルキル、低級アリールおよび低級アラルキルからなる群から選択されるか、またはＲ15と共に２〜６原子を介して結合し、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含んでいてもよく；
    各Ｒ17は、置換されていてもよい、低級アルキル、低級アリール、および低級アラルキルからなる群から独立に選択されるか、またはＲ17およびＲ17はＮ上で共に２〜６原子を介して結合し、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含んでいてもよく；
    Ｒ18は、−Ｈ、低級アルキル、アリール、およびアラルキルからなる群から独立に選択されるか、またはＲ12と共に１〜４個の炭素原子を介して環状基を形成し；
    各Ｒ19は、−Ｈ、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロシクロアルキル、低級アラルキル、およびＣＯＲ3からなる群から独立に選択される］
    またはその製薬的に許容し得るプロドラッグまたは塩。
  2. 請求項１に記載の化合物であって、
    ＹがＯでありＮＲ6−からなる群から独立に選択され；または
    一方のＹ−Ｒ1が、−ＮＲ15（Ｒ16）であるとき、他方のＹ−Ｒ1は、−Ｎ（Ｒ18）−（ＣＲ12Ｒ13）ｎＣＣ（Ｏ）−Ｒ14；または
    両方のＹ−Ｒ1’が−Ｎ（Ｒ18）−（ＣＲ12Ｒ13）n−Ｃ（Ｏ）−Ｒ14；または
    Ｙが−Ｏ−であるとき、−Ｏ−に結合したＲ1は−Ｈ、−Ｃ（Ｒ2）2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、および−Ｃ（Ｒ2）2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3からなる群から独立に選択され、または
    ＹがＮＲ6であるとき、−ＮＲ6−に結合したＲ1は−Ｈ、−［Ｃ（Ｒ2）2］q−ＣＯＯＲ3、−Ｃ（Ｒ4）2ＣＯＯＲ3、−［Ｃ（Ｒ2）2］q−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、および−シクロアルキレン−ＣＯＯＲ3からなる群から独立に選択され；または
    Ｙが両方とも−Ｏ−であるとき、Ｒ1およびＲ1は一緒になって
    Figure 2008510018
     ［式中、Ｖは置換されていてもよい単環系アリールおよび置換されていてもよい単環系ヘテロアリールからなる群から選択される］
    である、化合物。
  3. 請求項２に記載の化合物であって、
    Ｙが両方とも−Ｏ−であるとき、Ｒ1およびＲ1は一緒になって
    Figure 2008510018
     ［式中、Ｖはフェニル、−Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、−ＣＦ3、−ＣＯＣＨ3、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ2、−ＯＥｔ、−ＣＯ2ｔ−ブチル、およびＣＮからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニル、単環系ヘテロアリール、および−Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、−ＣＦ3、−ＣＯＣＨ3、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ2、−ＯＥｔ、−ＣＯ2ｔ−ブチル、およびＣＮからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換された単環系ヘテロアリールであって、該単環系ヘテロアリールおよび置換された単環系ヘテロアリールはＮ、Ｏ、およびＳからなる群から独立に選択される１〜２のヘテロ原子を有する、但し、
    ａ）ヘテロ原子が２個存在し一方がＯであるとき、他方はＯまたはＳではなく、および
    ｂ）ヘテロ原子が２個存在し一方がＳであるとき、他方はＯまたはＳではない］
    である化合物。
  4. Ｖがフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、−２−ブロモフェニル、３、５−ジクロロフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、−２−ピリジル、３−ピリジル、および４−ピリジルからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
  5. ＹがいずれもＯである、請求項１に記載の化合物。
  6. ＹがいずれもＯである、請求項２に記載の化合物。
  7. 一方のＹがＯであり、他方のＹがＯである、請求項１に記載の化合物。
  8. 一方のＹがＯであり、他方のＹがＯである、請求項２に記載の化合物。
  9. ＹがＯであるとき、Ｒ1が、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、−Ｃ（Ｒ2）2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、−Ｃ（Ｒ2）2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ3、および−Ｈからなる群から独立に選択され；および
    ＹがＮＲ6であるとき、前記−ＮＲ6−基に結合するＲ1は−Ｃ（Ｒ4）2ＣＯＯＲ3、および−Ｃ（Ｒ2）2ＣＯＯＲ3からなる群から選択され；他方のＹ基が−Ｏ−であるとき、前記−Ｏ−に結合するＲ1は、置換されていてもよいアリール、−Ｃ（Ｒ2）2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、および−Ｃ（Ｒ2）2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ3からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
  10. ＹがＯであり、Ｒ1がＨである、請求項９に記載の化合物。
  11. 少なくとも１つのＲ1が、−Ｃ（Ｒ2）2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3および−Ｃ（Ｒ2）2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ3からなる群から選択される請求項２に記載の化合物。
  12. 一方のＹがＯであり、Ｒ1は置換されていてもよいアリール；他方のＹがＮＲ6であり、ＮＲ6に結合しているＲ1がＣ（Ｒ4）2ＣＯＯＲ3および−Ｃ（Ｒ2）2Ｃ（Ｏ）ＯＲ3からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
  13. −Ｏ−に結合したＲ1が、フェニルおよびＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、およびＣＨ3からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されたフェニルからなる群から選択され、−ＮＲ6−に結合したＲ1はＣ（Ｒ2）2ＣＯＯＲ3；および各Ｒ2はＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、およびＨからなる群から独立に選択される請求項１２に記載の化合物。
  14. 前記置換されたフェニルの置換基が、４−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、Ｃｌ、Ｂｒ、２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、およびＣＨ3からなる群から選択される請求項１３に記載の化合物。
  15. 一方のＹ−Ｒ1はＮＲ15（Ｒ16）であり、他方のＹ−Ｒ1は、−Ｎ（Ｒ18）（ＣＲ12Ｒ13）nＣ（Ｏ）Ｒ14である、請求項２に記載の化合物。
  16. 両方のＹ−Ｒ1がＮ（Ｒ18）（ＣＲ12Ｒ13）nＣ（Ｏ）Ｒ14である、請求項２に記載の化合物。
  17. ｎが１であり、Ｒ18はＨであり、Ｒ14が−ＯＲ3である、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｒ12はＨ；Ｒ13はメチル；およびＲ12およびＲ13の炭素が（Ｓ）配置である、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｒ12はメチルであり、Ｒ13はメチルである、請求項１７に記載の化合物。
  20. Ｒ11はＣ3−Ｃ10アルキルまたはシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  21. Ｒ11が、Ｃ3−Ｃ10アルキルまたはシクロアルキルである、請求項２に記載の化合物。
  22. Ｒ11が、メチル、エチル、イソプロピル、シクロブチル、３−ペンチルおよびtert−ブチルからなる群から選択される、請求項２１に記載の化合物。
  23. Ｒ11がtert−ブチル、２−メチル、２−ブチル、３−メチル、３−ペンチルおよび３−エチル、３−ペンチルからなる群から選択される請求項２１に記載の化合物。
  24. Ｙが−Ｏ−であるとき、−Ｏ−に結合したＲ1はＨ、置換されていてもよいフェニル、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ｔＢｕ、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｅｔ、およびＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ｉＰｒからなる群から独立に選択され；
    ＹがＮＲ6であるとき、−ＮＲ6−に結合したＲ1は−Ｃ（Ｒ2）2ＣＯＯＲ3およびＣ（Ｒ4）2ＣＯＯＲ3からなる群から独立に選択され、または
    一方のＹ−Ｒ1は、−ＮＲ15（Ｒ16）であるとき、他方のＹ−Ｒ1は、−Ｎ（Ｒ18）−（ＣＲ12Ｒ13）ｎＣＣ（Ｏ）−Ｒ14；
    ＹがＯまたはＮＲ6であり、少なくとも１つのＹが−Ｏ−であるとき、Ｒ1およびＲ1は一緒になって
    Figure 2008510018
     ［式中、
    Ｖは置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒ6はＨおよび低級アルキルからなる群から選択される］
    である、請求項２２に記載の化合物。
  25. Ｙが−Ｏ−であるとき、−Ｏ−に結合したＲ1はＨ、ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ｔＢｕ、ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｅｔ、およびＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ｉＰｒからなる群から独立に選択され；
    ＹがＮＲ6であるとき、−ＮＲ6−に結合したＲ1はＣ（Ｒ2）2ＣＯＯＲ3およびＣ（Ｒ4）2ＣＯＯＲ3からなる群から独立に選択され；および
    Ｒ6は−Ｈである、請求項２２に記載の化合物。
  26. Ｙが−Ｏ−であるとき、−Ｏ−に結合したＲ1はＨ；
    ＹがＮＲ6であるとき、−ＮＲ6−に結合したＲ1はＣ（Ｒ2）2ＣＯＯＲ3；および
    Ｒ6は−Ｈである、請求項２２に記載の化合物。
  27. Ｙが−Ｏ−であるとき、−Ｏ−に結合したＲ1はＨ；
    ＹがＮＲ6であるとき、−ＮＲ6−に結合したＲ1はＣ（Ｒ2）2ＣＯＯＲ3；
    Ｒ2Hまたはメチル；
    Ｒ3はエチルまたはイソプロピル；および
    Ｒ6は−Ｈである、請求項２２に記載の化合物。
  28. ＹＲ1がそれぞれ−ＯＨである、請求項２２に記載の化合物。
  29. ＹＲ1がそれぞれＮＨＣ（Ｍｅ）2ＣＯＯＥｔである、請求項２２に記載の化合物。
  30. Ｒ11がtert−ブチルである、請求項２２に記載の化合物。
  31. Ｒ11がイソプロピル、３−ペンチルまたはシクロブチルである、請求項２２に記載の化合物。
  32. Ｒ11が２−メチル−２−ブチルである、請求項２３に記載の化合物。
  33. Ｙが−Ｏ−であるとき、−Ｏ−に結合したＲ1はＨ、置換されていてもよいフェニル、ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ｔＢｕ、ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＥｔ、およびＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯｉＰｒからなる群から独立に選択され；
    ＹがＮＲ6であるとき、−ＮＲ6−に結合したＲ1はＣ（Ｒ2）2ＣＯＯＲ3およびＣ（Ｒ4）2ＣＯＯＲ3からなる群から独立に選択されるか、または
    一方のＹ−Ｒ1はＮＲ15（Ｒ16）であり、他方のＹ−Ｒ1はＮ（Ｒ18）（ＣＲ12Ｒ13）ｎＣ（Ｏ）Ｒ14；
    ＹがＯまたはＮＲ6であり、少なくとも１つのＹが−Ｏ−であるとき、Ｒ1およびＲ1は一緒になって
    Figure 2008510018
     ［式中、
    Ｖは置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒ6はＨおよび低級アルキルからなる群から選択される］
    を形成する、請求項３０に記載の化合物。
  34. Ｙが−Ｏ−であるとき、−Ｏ−に結合したＲ1はＨ、ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ｔＢｕ、ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｅｔ、およびＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ｉＰｒからなる群から独立に選択され；
    ＹがＮＲ6であるとき、−ＮＲ6−に結合したＲ1はＣ（Ｒ2）2ＣＯＯＲ3およびＣ（Ｒ4）2ＣＯＯＲ3からなる群から独立に選択され；および
    Ｒ6は−Ｈである、請求項３０に記載の化合物。
  35. Ｙが−Ｏ−であるとき、−Ｏ−に結合したＲ1はＨ；
    ＹがＮＲ6であるとき、−ＮＲ6−に結合したＲ1はＣ（Ｒ2）2ＣＯＯＲ3；および
    Ｒ6は−Ｈである、請求項３０に記載の化合物。
  36. Ｙが−Ｏ−であるとき、−Ｏ−に結合したＲ1はＨ；
    ＹがＮＲ6であるとき、−ＮＲ6−に結合したＲ1はＣ（Ｒ2）2ＣＯＯＲ3；
    Ｒ2Hまたはメチル；
    Ｒ3はエチルまたはイソプロピル；および
    Ｒ6は−Ｈである、請求項３０に記載の化合物。
  37. ＹＲ1がそれぞれ−ＯＨである、請求項３０に記載の化合物。
  38. ＹＲ1がそれぞれ−ＯＨである、請求項３１に記載の化合物。
  39. ＹＲ1がそれぞれ−ＯＨである、請求項３２に記載の化合物。
  40. ＹＲ1がそれぞれ−ＮＨＣ（Ｍｅ）2ＣＯＯＥｔである、請求項３０に記載の化合物。
  41. ＹＲ1がそれぞれ−ＮＨＣＨ（Ｍｅ）ＣＯＯＥｔである、請求項３０に記載の化合物。
  42. ＹＲ1がそれぞれ−ＮＨＣ（Ｍｅ）2ＣＯＯＥｔである、請求項３１に記載の化合物。
  43. ＹＲ1がそれぞれ−ＮＨＣＨ（Ｍｅ）ＣＯＯＥｔである、請求項３１に記載の化合物。
  44. ＹＲ1がそれぞれ−ＮＨＣ（Ｍｅ）2ＣＯＯＥｔである、請求項３２に記載の化合物。
  45. ＹＲ1がそれぞれ−ＮＨＣＨ（Ｍｅ）ＣＯＯＥｔである、請求項３２に記載の化合物。
  46. 次式：
    Figure 2008510018
     で示される化合物。
  47. メタンスルホネート、エタンスルホネート、硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、アセテート、クエン酸塩および酒石酸塩からなる群から選択される請求項１で示される化合物の塩。
  48. 製薬的に有効な量の請求項１〜４７のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容し得るプロドラッグまたは塩および製薬的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
  49. 糖新生の阻害に応答するまたは動物の血糖値の低下に応答する疾患または状態を処置する方法であって、治療上有効量の請求項１〜４７のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容し得るプロドラッグまたは塩を該動物に投与することを含んでなる方法。
  50. 患者における糖尿病を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１〜４７のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容し得るプロドラッグまたは塩を該患者に投与することを含んでなる方法。
  51. 動物における糖尿病の予防方法であって、治療上有効量の請求項１〜４７のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容し得るプロドラッグまたは塩を糖尿病を発症する危険性のある動物に投与することを含んでなる方法。
  52. 糖尿病の発症の危険性のある動物がグルコース耐性障害、インスリン耐性、高血糖、肥満症、促進された糖新生、および肝臓グルコース生成の増大からなる群から選択される疾患または状態を有する請求項５１記載の方法。
  53. 患者におけるグルコース耐性障害の治療方法であって、治療上有効量の請求項１〜４７のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容し得るプロドラッグまたは塩をその患者に投与することを含んでなる方法。
  54. 患者におけるインスリン耐性の治療方法であって、治療上有効量の請求項１〜４７のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容し得るプロドラッグまたは塩をその患者に投与することを含んでなる方法。
  55. 治療上有効量の請求項１〜４７のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容し得るプロドラッグまたは塩を動物に投与することを含んでなる高脂血症、アテローム性動脈硬化症、虚血性傷害、および高コレステロール血症からなる群から選択される疾患または状態の治療または予防方法。
  56. 治療上有効量の請求項１〜４７のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容し得るプロドラッグまたは塩をその動物に投与することを含んでなる、動物におけるグリコーゲン貯蔵症の治療方法。
  57. 式Ｃ１．８で示される化合物：
    Figure 2008510018
     ［式中、
    Figure 2008510018
     は保護されたアミノ基；
    Ｒ1、ＹおよびＲ11は請求項１と同意義である］
    で示される化合物を脱保護することを含んでなる請求項１記載の化合物の製造方法。
  58. 前記保護されたアミノ基が、カルバメートまたはジ（Ｃ1-4）アルキルホルムアミジンとして保護されたアミノ基である、請求項５７記載の製造方法。
  59. 前記式Ｃ１．８の化合物が、以下を含んでなるプロセスによって製造される請求項５７記載の製造方法：
    式Ｃ１．７：
    Figure 2008510018
     で示される化合物を活性化し；
    式Ｃ１．７で示される活性化された化合物を酸スカベンジャーの存在下で式Ｒ1ＹＨで示される化合物と反応させ、
    ここで、式Ｃ１．７の化合物の環外アミノ基を活性化の前または活性化の際に保護し、
    式Ｃ１．８の化合物においてＹ−Ｒ1は−Ｃ（Ｒ2）2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2 2、−Ｃ（Ｒ2）2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、−Ｃ（Ｒ2）2Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、または、−Ｃ（Ｒ2）2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＳＲ3ではない。
  60. 前記活性化が、塩化オキサリル／ジアルキルホルムアミド、塩化チオニルまたは塩化チオニル／ジアルキルホルムアミドで処理することを含んでなる、請求項５９記載の製造方法。
  61. 式Ｃ１．７の化合物が、以下を含んでなるプロセスによって製造される請求項５９記載の製造方法：
    式Ｃ１．６：
    Figure 2008510018
     ［式中、ＲaはＣ1-4アルキル］
    で示される化合物を脱保護する。
  62. 前記脱保護がＴＭＳＣｌ／ＫＩによる処理を含んでなる請求項６１記載の製造方法。
  63. Ｒaは、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルである、請求項６１記載の製造方法。
  64. 式Ｃ１．６の化合物が、以下を含んでなるプロセスによって製造される請求項６１記載の製造方法：
    チオ尿素を式Ｃ１．５：
    Figure 2008510018
     （Ｘaはハロ）
    で示される化合物と反応させる。
  65. ＸaがＣｌまたはＢｒである、請求項６４記載の製造方法。
  66. 式Ｃ１．５の化合物が、以下を含んでなるプロセスによって製造される請求項６４記載の製造方法：
    式Ｃ１．４：
    Figure 2008510018
     で示される化合物をハロゲン化する。
  67. 前記ハロゲン化が塩化スルフリルによる処理を含んでなる請求項６８記載の製造方法。
  68. 式Ｃ１．４の化合物が、以下を含んでなるプロセスによって製造される請求項６８記載の製造方法：
    式Ｃ１．３：
    Figure 2008510018
     （Ｘbはハロ）
    で示される化合物を式ＨＰ（Ｏ）（ＯＲa）2で示される化合物でホスホニル化する。
  69. 前記ホスホニル化を遷移金属触媒および塩基によって行う請求項６８記載の製造方法。
  70. 前記遷移金属触媒が［Ｐｈ3Ｐ］4Ｐｄである、請求項６９記載の製造方法。
  71. 前記塩基がジイソプロピルエチルアミンである、請求項６９記載の製造方法。
  72. ＸbがＩまたはＢｒである、請求項６８記載の製造方法。
  73. 式Ｃ１．３の化合物が、以下を含んでなるプロセスによって製造される請求項６８記載の製造方法：
    式Ｒ11Ｃ（Ｏ）ＣＨ3で示される化合物を脱プロトン化してアニオンを形成し；および
    アニオンを式Ｃ１．２：
    Figure 2008510018
     （Ｘcはハロ）
    で示される化合物と反応させる。
  74. 前記脱プロトン化がブチルリチウムによる処理を含んでなる、請求項７３記載の製造方法。
  75. ＸcがＣｌまたはＢｒである、請求項７３記載の製造方法。
  76. 式Ｃ１．２の化合物が、以下を含んでなるプロセスによって製造される、請求項７３記載の製造方法：
    式Ｃ１．１：
    Figure 2008510018
     を式Ｃ１．２の化合物に変換する。
  77. 前記変換が塩化オキサリルによる処理を含んでなる請求項７６に記載の製造方法。
  78. 式Ｃ１．４の化合物が、以下を含んでなるプロセスによって製造される、請求項６８記載の製造方法：
    式Ｒ11Ｃ（Ｏ）ＣＨ3で示される化合物を脱プロトン化してアニオンを形成し；および
    式Ｃ２．３：
    Figure 2008510018
     （Ｘeはハロ）
    で示される化合物と反応させる。
  79. 前記脱保護がＬＤＡによる処理を含んでなる、請求項７８記載の製造方法。
  80. ＸeがＣｌおよびＢｒである、請求項７８記載の製造方法。
  81. 式Ｃ２．３の化合物が、以下を含んでなるプロセスによって製造される、請求項７８記載の製造方法：
    式Ｃ２．２：
    Figure 2008510018
     で示される化合物を式Ｃ２．３の化合物に変換する。
  82. 前記変換が塩化オキサリルによる処理を含んでなる、請求項８１記載の製造方法。
  83. 式Ｃ２．２の化合物が、以下を含んでなるプロセスによって製造される、請求項８１記載の製造方法：
    式Ｃ２．１：
    Figure 2008510018
     （１）（Ｘdは水素）で示される化合物と塩基、または
    （２）（Ｘdはハロ）で示される化合物と金属化剤
    とを反応させてジアニオンを形成し；および
    該ジアニオンを式Ｘ'Ｐ（Ｏ）（ＯＲa）2、
    ［式中、Ｘ'はハロまたはＯＲ'（Ｒ'はＣ1-4アルキルまたはＰ（Ｏ）（ＯＲa）2）］
    で示される化合物と反応させる。
  84. Ｘdは−Ｈ,ＩまたはＢｒである、請求項８３記載の製造方法。
  85. Ｘ'がＣｌまたはＢｒである、請求項８３記載の製造方法。
  86. Ｘ'は−ＯＲ'であり、Ｒ'はメチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルである、請求項８３記載の製造方法。
  87. 該塩基または該金属化剤がブチルリチウムである、請求項８３記載の製造方法。
  88. 式Ｃ２．１で示される化合物と塩基または金属化剤との反応をＴＭＥＤＡの存在下で行う請求項８３記載の製造方法。
  89. 式Ｃ１．８の化合物が、以下を含んでなるプロセスによって製造される、請求項５７記載の製造方法：
    式Ｃ１．９：
    Figure 2008510018
     で示される化合物を活性化し、
    式Ｃ１．９の活性化された化合物を酸スカベンジャーの存在下で式Ｒ1ＹＨで示される化合物と反応させる。
  90. 活性化が塩化オキサリルによる処理を含んでなる、請求項８９記載の製造方法。
  91. 式Ｃ１．９の化合物が、以下を含んでなるプロセスによって製造される、請求項８９記載の製造方法：
    式Ｃ３．２：
    Figure 2008510018
     ［式中、
    Figure 2008510018
     は保護されたアミノ基］
    で示される化合物を脱保護する。
  92. 脱保護がＴＭＳＣｌ／ＫＩによる処理を含んでなる、請求項９１記載の製造方法。
  93. 保護されたアミノ基がジ（Ｃ1-4）アルキルホルムアミジンとして保護されたアミノ基である、請求項９１記載の製造方法。
  94. 式Ｃ３．２の化合物が、以下を含んでなるプロセスによって製造される、請求項９１記載の製造方法：
    式Ｃ１．５：
    Figure 2008510018
     で示される化合物をＣ３．１：
    Figure 2008510018
     で示される化合物と縮合させる。
  95. 式Ｃ１．８の化合物が以下を含んでなるプロセスによって製造される、請求項５７記載の製造方法：
    式Ｃ４．１：
    Figure 2008510018
     ［式中、Ｘ4はハロ、アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシ；
    Figure 2008510018
     は保護されたアミノ基］
    で示される化合物を式Ｃ４．２：
    Figure 2008510018
     ［式中、ＭaはＢ（ＯＨ）2、リチウム、亜鉛、パラジウム、ニッケルまたはトリアルキル錫からなる群から選択される金属］
    で示される化合物とカップリングさせる。
  96. Ｘ4はＣｌまたはＢｒである、請求項９５記載の製造方法。
  97. Ｘ4はメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシである、請求項９５記載の製造方法。
  98. Ｍaがパラジウムである、請求項９５記載の製造方法。
  99. 式Ｃ１．８の化合物が以下を含んでなるプロセスによって製造される、請求項５７記載の製造方法：
    式Ｃ４．１：
    Figure 2008510018
     ［式中、
    Ｘ4はハロ,アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシ；
    Figure 2008510018
     はアミノ基である］
    で示される化合物を式Ｃ４．２：
    Figure 2008510018
     ［式中、ＭaがＢ（ＯＨ）2、リチウム、亜鉛、パラジウム、ニッケルまたはトリアルキル錫からなる群から選択される金属］
    で示される化合物とカップリングさせる。
  100. 式Ｃ１．８の化合物が以下を含んでなるプロセスによって製造される、請求項５７記載の製造方法：
    式Ｃ５．１：
    Figure 2008510018
     ［式中、
    Ｘ5はハロ；および
    Figure 2008510018
     は保護されたアミノ基］
    で示される化合物を式Ｃ５．２：
    Figure 2008510018
     で示される化合物とカップリングさせる。
  101. Ｘ5はＣｌまたはＢｒである、請求項１００記載の製造方法。
  102. 式Ｃ１．８の化合物が、以下を含んでなるプロセスによって製造される、請求項５７記載の製造方法：
    式Ｃ８．１：
    Figure 2008510018
     ［式中、
    Ｘ8が脱離基；および
    Figure 2008510018
     は−ＮＨ2または保護されたアミノ基］
    で示される化合物を式Ｒ11［Ｍc］
    ［式中、Ｍcはリチウム,マグネシウムおよび銅からなる群から選択される金属］
    で示される化合物と反応させる。
  103. Ｘ8がＣｌまたはＢｒである、請求項１０２記載の製造方法。
  104. Ｘ8が−Ｎ（Ｍｅ）−ＯＭｅである、請求項１０２記載の製造方法。
  105. Ｘ8がメトキシまたはエトキシである、請求項１０２記載の製造方法。
  106. Ｍcがリチウムまたはマグネシウムである、請求項１０２記載の製造方法。
  107. 式Ｃ１．８の化合物が、以下を含んでなるプロセスによって製造される、請求項５７記載の製造方法：
    式Ｃ９．１：
    Figure 2008510018
     で示される化合物を式Ｒ11Ｃ（Ｏ）Ｘ9a
    ［式中、Ｘ9aはハロ；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11；またはアルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシ］
    で示される化合物でアシル化する。
  108. Ｘ9aがＣｌまたはＢｒである、請求項１０７記載の製造方法。
  109. Ｘ9aがメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシである、請求項１０７記載の製造方法。
  110. 式Ｃ１．８の化合物が、以下を含んでなるプロセスによって製造される、請求項５７記載の製造方法：
    式Ｃ９．２：
    Figure 2008510018
     で示される化合物を式Ｒ11Ｃ（Ｏ）Ｘ9b
    ［式中、
    Ｘ9bはハロ；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11；またはアルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシ；および
    Ｍdはリチウム、マグネシウム、亜鉛および銅からなる群から選択される金属］
    で示される化合物とカップリングさせる。
  111. Ｘ9bがＣｌまたはＢｒである、請求項１１０記載の製造方法。
  112. Ｘ9bがメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシである、請求項１１０記載の製造方法。
  113. 以下を含んでなる、請求項１記載の化合物の製造方法：
    式Ｃ７．５：
    Figure 2008510018
     ［式中、
    Ｐｒｏｔ'は水素または保護基；
    Ｐｒｏｔ''は保護基；および
    Ｒ1,ＹおよびＲ11は請求項１と同意義］
    で示される化合物を脱保護する。
  114. Ｐｒｏｔ'は保護基であり、式Ｃ７．５の化合物が以下を含んでなるプロセスによって製造される請求項１１３記載の製造方法：
    式Ｃ７．４
    Figure 2008510018
     ［式中、Ｘ7はハロ］
    で示される化合物を式ＳＣＮＰｒｏｔ'
    ［式中、Ｐｒｏｔ'は保護基である］
    で示される化合物と反応させる。
  115. Ｘ7がＣｌまたはＢｒである、請求項１１４記載の製造方法。
  116. 式Ｃ７．４の化合物が、以下を含んでなるプロセスによって製造される、請求項１１４記載の製造方法：
    式Ｃ７．３：
    Figure 2008510018
     で示される化合物を式Ｃ７．４の化合物に変換する。
  117. 式Ｃ７．３の化合物が、以下を含んでなるプロセスによって製造される、請求項１１６記載の製造方法：
    （ａ）式Ｒ11Ｃ（Ｏ）ＣＨ3で示される化合物、式Ｃ７．１
    Figure 2008510018
     で示される化合物、およびアンモニアおよびアンモニウム塩からなる群から選択される化合物を縮合させる；
    （ｂ）工程（ａ）の生成物のアミノ基を保護する。
  118. 式Ｃ７．１の化合物が、以下を含んでなるプロセスによって製造される、請求項１１７記載の製造方法：
    式Ｃ６．２：
    Figure 2008510018
     ［式中、−ＣＰｒｏＴは保護されたアルデヒド］
    で示される化合物を脱保護する。
  119. 式Ｃ６．２の化合物が、以下を含んでなるプロセスによって製造される、請求項１１８記載の製造方法：
    式Ｃ６．１：
    Figure 2008510018
     で示される化合物をホスホニル化する。
  120. Ｐｒｏｔ'は水素であり、
    式Ｃ７．５の化合物が、以下を含んでなるプロセスによって製造される、請求項１１３記載の製造方法：
    式Ｃ７．４：
    Figure 2008510018
     （Ｘ7はハロ）
    で示される化合物を式ＭeＳＣＮ
    ［式中、Ｍeはモノカチオン］
    で示される化合物と反応させる。
  121. ＭeはＡｇ+、Ｋ+またはＮａ+である、請求項１２０記載の製造方法。
  122. Ｘ7がＣｌまたはＢｒである、請求項１２０記載の製造方法。
  123. 式Ｃ７．４の化合物の化合物が、以下を含んでなるプロセスによって製造される、請求項１２０記載の製造方法：
    式Ｃ７．３：
    Figure 2008510018
     で示される化合物を式Ｃ７．４の化合物に変換する。
  124. 式Ｃ７．３の化合物の化合物が、以下を含んでなるプロセスによって製造される、請求項１２３記載の製造方法：
    （ａ）式Ｒ11Ｃ（Ｏ）ＣＨ3で示される化合物、式Ｃ７．１
    Figure 2008510018
     で示される化合物、およびアンモニアおよびアンモニウム塩からなる群から選択される化合物を縮合させる；
    （ｂ）工程（ａ）の生成物のアミノ基を保護する。
  125. 式Ｃ７．１の化合物が、以下を含んでなるプロセスによって製造される、請求項１２４記載の製造方法：
    式Ｃ６．２：
    Figure 2008510018
     ［式中、−ＣＰｒｏＴは保護されたアルデヒド］
    で示される化合物を脱保護する。
  126. 式Ｃ６．２の化合物が、以下を含んでなるプロセスによって製造される、請求項１２５記載の製造方法：
    式Ｃ６．１：
    Figure 2008510018
     で示される化合物をホスホニル化する。
  127. Ｙは−Ｏ−、および−ＮＲ6−からなる群から独立に選択され；
    または一方のＹ−Ｒ1が−ＮＲ15（Ｒ16）であるとき、他方のＹ−Ｒ1は−Ｎ（Ｒ18）−（ＣＲ12Ｒ13）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ14；
    またはＹが−Ｏ−であるとき、−Ｏ−に結合しているＲ1は、−Ｈ、−Ｃ（Ｒ2）2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、および−Ｃ（Ｒ2）2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3からなる群から独立に選択され、
    またはＹが−ＮＲ6−であるとき、、−ＮＲ6−に結合しているＲ1は、−Ｈ、−［Ｃ（Ｒ2）2］q−ＣＯＯＲ3、−Ｃ（Ｒ4）2ＣＯＯＲ3、−［Ｃ（Ｒ2）2］q−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、および−シクロアルキレン−ＣＯＯＲ3からなる群から独立に選択され；
    またはＹが両方とも−Ｏ−であるとき、Ｒ1およびＲ1は一緒になって
    Figure 2008510018
     ［式中、
    Ｖは置換されていてもよい単環系アリールおよび置換されていてもよい単環系ヘテロアリールからなる群から選択される］
    である、請求項５７〜１２６のいずれかに記載の製造方法。
  128. Ｙが両方とも−Ｏ−であるとき、Ｒ1およびＲ1は一緒になって
    Figure 2008510018
     ［式中、Ｖはフェニル、−Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、−ＣＦ3、−ＣＯＣＨ3、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ2、−ＯＥｔ、−ＣＯ2ｔ−ブチル、およびＣＮからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニル、単環系ヘテロアリール、および−Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、−ＣＦ3、−ＣＯＣＨ3、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ2、−ＯＥｔ、−ＣＯ2ｔ−ブチル、およびＣＮからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換された単環系ヘテロアリールであって、該単環系ヘテロアリールおよび置換された単環系ヘテロアリールはＮ、Ｏ、およびＳからなる群から独立に選択される１〜２のヘテロ原子を有する、但し、
    ａ）ヘテロ原子が２個存在し一方がＯであるとき、他方はＯまたはＳではなく、および
    ｂ）ヘテロ原子が２個存在し一方がＳであるとき、他方はＯまたはＳではない］
    である請求項１２７記載の製造方法。
  129. Ｖがフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、−２−ブロモフェニル、３、５−ジクロロフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、−２−ピリジル、３−ピリジル、および４−ピリジルからなる群から選択される、請求項１２８記載の製造方法。
  130. 両方のＹ基が−Ｏ−である、請求項５７〜１２６のいずれかに記載の製造方法。
  131. 両方のＹ基が−Ｏ−である、請求項１２７記載の製造方法。
  132. 一方のＹが−ＮＲ6−であり、もう一方のＹが−Ｏ−である、請求項５７〜１２６のいずれかに記載の製造方法。
  133. 一方のＹは−ＮＲ6−であり、もう一方のＹはが−Ｏ−である、請求項１２７記載の製造方法。
  134. ＹがＯであるとき、Ｒ1が、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、−Ｃ（Ｒ2）2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、−Ｃ（Ｒ2）2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ3、および−Ｈからなる群から独立に選択され；および
    ＹがＮＲ6であるとき、前記−ＮＲ6−基に結合するＲ1は−Ｃ（Ｒ4）2ＣＯＯＲ3、および−Ｃ（Ｒ2）2ＣＯＯＲ3からなる群から選択され；他方のＹ基が−Ｏ−であるとき、前記−Ｏ−に結合するＲ1は、置換されていてもよいアリール、−Ｃ（Ｒ2）2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、および−Ｃ（Ｒ2）2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ3からなる群から選択される、請求項１２７記載の製造方法。
  135. ＹがＯであり、Ｒ1がＨである、請求項１３４記載の製造方法。
  136. 少なくとも１つのＲ1が、−Ｃ（Ｒ2）2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3および−Ｃ（Ｒ2）2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ3からなる群から選択される、請求項１２７記載の製造方法。
  137. 一方のＹがＯであり、Ｒ1は置換されていてもよいアリール；他方のＹがＮＲ6であり、ＮＲ6に結合しているＲ1がＣ（Ｒ4）2ＣＯＯＲ3および−Ｃ（Ｒ2）2Ｃ（Ｏ）ＯＲ3からなる群から選択される、請求項１２７記載の製造方法。
  138. −Ｏ−に結合したＲ1が、フェニルおよびＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、およびＣＨ3からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されたフェニルからなる群から選択され、−ＮＲ6−に結合したＲ1はＣ（Ｒ2）2ＣＯＯＲ3；および各Ｒ2はＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、およびＨからなる群から独立に選択される、請求項１３７記載の製造方法。
  139. 前記置換されたフェニルの置換基が、４−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、Ｃｌ、Ｂｒ、２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、およびＣＨ3からなる群から選択される、請求項１３８記載の製造方法。
  140. 一方のＹ−Ｒ1はＮＲ15（Ｒ16）であり、他方のＹ−Ｒ1は、−Ｎ（Ｒ18）（ＣＲ12Ｒ13）nＣ（Ｏ）Ｒ14である、請求項１２７記載の製造方法。
  141. 両方のＹ−Ｒ1がＮ（Ｒ18）（ＣＲ12Ｒ13）nＣ（Ｏ）Ｒ14である、請求項１２７記載の製造方法。
  142. ｎが１であり、Ｒ18はＨであり、Ｒ14が−ＯＲ3である、請求項１４１記載の製造方法。
  143. Ｒ12はＨ；Ｒ13はメチル；およびＲ12およびＲ13の炭素が（Ｓ）配置である、請求項１４２記載の製造方法。
  144. Ｒ12はメチルであり、Ｒ13はメチルである、請求項１４２記載の製造方法。
  145. Ｒ11はＣ3−Ｃ10アルキルである、請求項５７〜１２６のいずれかに記載の製造方法。
  146. Ｒ11がＣ3−Ｃ10アルキルである、請求項１２７記載の製造方法。
  147. Ｒ11が、メチル、エチル、イソプロピル、シクロブチル、３−ペンチルおよびtert−ブチルからなる群から選択される請求項１４６記載の製造方法。
  148. Ｒ11が、tert−ブチル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−３−ペンチル、および３−エチル−３−ペンチルからなる群から選択される、請求項１４６記載の製造方法。
  149. Ｙが−Ｏ−であるとき、−Ｏ−に結合したＲ1はＨ、置換されていてもよいフェニル、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ｔＢｕ、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｅｔ、およびＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ｉＰｒからなる群から独立に選択され；
    ＹがＮＲ6であるとき、−ＮＲ6−に結合したＲ1は−Ｃ（Ｒ2）2ＣＯＯＲ3およびＣ（Ｒ4）2ＣＯＯＲ3からなる群から独立に選択され、または
    一方のＹ−Ｒ1は、−ＮＲ15（Ｒ16）であるとき、他方のＹ−Ｒ1は、−Ｎ（Ｒ18）−（ＣＲ12Ｒ13）ｎＣＣ（Ｏ）−Ｒ14；
    ＹがＯまたはＮＲ6であり、少なくとも１つのＹが−Ｏ−であるとき、Ｒ1およびＲ1は一緒になって
    Figure 2008510018
     ［式中、
    Ｖは置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒ6はＨおよび低級アルキルからなる群から選択される］
    である、請求項１４７記載の製造方法。
  150. Ｙが−Ｏ−であるとき、−Ｏ−に結合したＲ1はＨ、ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ｔＢｕ、ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｅｔ、およびＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ｉＰｒからなる群から独立に選択され；
    ＹがＮＲ6であるとき、−ＮＲ6−に結合したＲ1はＣ（Ｒ2）2ＣＯＯＲ3およびＣ（Ｒ4）2ＣＯＯＲ3からなる群から独立に選択され；および
    Ｒ6は−Ｈである、請求項１４７記載の製造方法。
  151. Ｙが−Ｏ−であるとき、−Ｏ−に結合したＲ1はＨ；
    ＹがＮＲ6であるとき、−ＮＲ6−に結合したＲ1はＣ（Ｒ2）2ＣＯＯＲ3；および
    Ｒ6は−Ｈである、請求項１４７記載の製造方法。
  152. Ｙが−Ｏ−であるとき、−Ｏ−に結合したＲ1はＨ；
    ＹがＮＲ6であるとき、−ＮＲ6−に結合したＲ1はＣ（Ｒ2）2ＣＯＯＲ3；
    Ｒ2Hまたはメチル；
    Ｒ3はエチルまたはイソプロピル；および
    Ｒ6は−Ｈである、請求項１４７記載の製造方法。
  153. ＹＲ1がそれぞれ−ＯＨである、請求項１４７記載の製造方法。
  154. ＹＲ1がそれぞれＮＨＣ（Ｍｅ）2ＣＯＯＥｔである、請求項１４７記載の製造方法。
  155. Ｒ11がtert−ブチルである、請求項１４７記載の製造方法。
  156. Ｒ11がイソプロピル、３−ペンチルまたはシクロブチルである、請求項１４７記載の製造方法。
  157. Ｒ11が２−メチル−２−ブチルである、請求項１４８記載の製造方法。
  158. Ｙが−Ｏ−であるとき、−Ｏ−に結合したＲ1はＨ、置換されていてもよいフェニル、ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ｔＢｕ、ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＥｔ、およびＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯｉＰｒからなる群から独立に選択され；
    ＹがＮＲ6であるとき、−ＮＲ6−に結合したＲ1はＣ（Ｒ2）2ＣＯＯＲ3およびＣ（Ｒ4）2ＣＯＯＲ3からなる群から独立に選択されるか、または
    一方のＹ−Ｒ1はＮＲ15（Ｒ16）であり、他方のＹ−Ｒ1はＮ（Ｒ18）（ＣＲ12Ｒ13）ｎＣ（Ｏ）Ｒ14；
    ＹがＯまたはＮＲ6であり、少なくとも１つのＹが−Ｏ−であるとき、Ｒ1およびＲ1は一緒になって
    Figure 2008510018
     ［式中、
    Ｖは置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒ6はＨおよび低級アルキルからなる群から選択される］
    を形成する、請求項１５５記載の製造方法。
  159. Ｙが−Ｏ−であるとき、−Ｏ−に結合したＲ1はＨ、ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ｔＢｕ、ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｅｔ、およびＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ｉＰｒからなる群から独立に選択され；
    ＹがＮＲ6であるとき、−ＮＲ6−に結合したＲ1はＣ（Ｒ2）2ＣＯＯＲ3およびＣ（Ｒ4）2ＣＯＯＲ3からなる群から独立に選択され；および
    Ｒ6は−Ｈである、請求項１５５記載の製造方法。
  160. Ｙが−Ｏ−であるとき、−Ｏ−に結合したＲ1はＨ；
    ＹがＮＲ6であるとき、−ＮＲ6−に結合したＲ1はＣ（Ｒ2）2ＣＯＯＲ3；および
    Ｒ6は−Ｈである、請求項１５５記載の製造方法。
  161. Ｙが−Ｏ−であるとき、−Ｏ−に結合したＲ1はＨ；
    ＹがＮＲ6であるとき、−ＮＲ6−に結合したＲ1はＣ（Ｒ2）2ＣＯＯＲ3；
    Ｒ2Hまたはメチル；
    Ｒ3はエチルまたはイソプロピル；および
    Ｒ6は−Ｈである、請求項１５５記載の製造方法。
  162. ＹＲ1がそれぞれ−ＯＨである、請求項１５５記載の製造方法。
  163. ＹＲ1がそれぞれ−ＯＨである、請求項１５６記載の製造方法。
  164. ＹＲ1がそれぞれ−ＯＨである、請求項１５７記載の製造方法。
  165. ＹＲ1がそれぞれ−ＮＨＣ（Ｍｅ）2ＣＯＯＥｔである、請求項１５５記載の製造方法。
  166. ＹＲ1がそれぞれ−ＮＨＣＨ（Ｍｅ）ＣＯＯＥｔである、請求項１５５記載の製造方法。
  167. ＹＲ1がそれぞれ−ＮＨＣ（Ｍｅ）2ＣＯＯＥｔである、請求項１５６記載の製造方法。
  168. ＹＲ1がそれぞれ−ＮＨＣＨ（Ｍｅ）ＣＯＯＥｔである、請求項１５６記載の製造方法。
  169. ＹＲ1がそれぞれ−ＮＨＣ（Ｍｅ）2ＣＯＯＥｔである、請求項１５７記載の製造方法。
  170. ＹＲ1がそれぞれ−ＮＨＣＨ（Ｍｅ）ＣＯＯＥｔである、請求項１５７記載の製造方法。
  171. 式Ｉの化合物が、
    Figure 2008510018
     である、請求項５７〜１２６のいずれかに記載の製造方法。
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