KR20070053764A - 프럭토스 1,6-비스포스파타제의 신규한 티아졸 억제제들 - Google Patents

프럭토스 1,6-비스포스파타제의 신규한 티아졸 억제제들 Download PDF

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조셉 제이. 쿱초
스캇 제이. 헥커
비마라오 쥐. 유가카
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메타베이시스 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

식 I의 화합물들, 그들의 프러드럭들 및 염들, 그리고 그들의 제조, 그들의 사용이 설명된다.
Figure 112007021765215-PCT00180
당뇨병, 프럭토스 1,6-비스포스파제, 티아졸 억제제

Description

프럭토스 1,6-비스포스파타제의 신규한 티아졸 억제제들{Novel thiazole inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase}
본 발명은 프럭토스 1,6-비스포스파타제(fructose 1,6-bisphosphatase (FBPase))의 잠재적 억제제들인 새로운 인-함유 5-케토티아졸 화합물들에 관한 것이다. 일 측면에서, 본 발명은 인산들과 이들의 프러드럭들에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 당신생(gluconeogenesis)의 억제에 반응하는 질환들과 낮은 혈당 수치들에 반응하는 질환들의 치료 또는 방지 방법으로서 이들 FBPase 억제제들의 제조 및 임상적 사용에 관한 것이다.
이 화합물들은 또한 글리코겐 과다 침착증과, 아테롤성 동맥경화증, 심근 허혈손상을 포함하는 심혈관계 질환들과 같은 질환들, 그리고 고인슐린증 및 고혈당증에 의하여 악화되는 고콜레스테롤증, 고지혈증과 같은 대사장애들과 같은 질환들을 치료하거나 예방하는데 유용하다.
본 발명은 또한 아래에서 식 1로 특정된 신규한 화합물들, 이들 화합물들을 제조하는 방법들 그리고 이들 화합물들을 이용하는 방법들을 포함한다.
관련출원들의 상호참조
본 출원은 전체가 여기에서 참조로서 결합된, 2004년 8월 18일에 제출된 미국가출원번호 60/602,518과 2005년 3월 15일에 제출된 미국가출원번호 60/662,138 호의 35 U.S.C. 119(e) 조항에 따르는 이익을 주장한다.
본 발명의 배경이 되는 다음의 설명은 본 발명의 이해를 돕기 위하여 제공되지만, 본 발명에 대한 선행기술이거나 혹은 선행기술을 설명하는 것으로는 인정되지 않는다. 모든 인용된 공개문헌들은 전체가 참조로서 결합된다.
당뇨병은 오늘날 세상에서 가장 널리 퍼진 질환들 중 하나이다. 당뇨병 환자들은 두 개의 그룹들, 즉 타입 I 또는 인슐린-의존 당뇨병과 타입 II 당뇨병(T2DM)으로 나누어진다. T2DM은 모든 당뇨병들 중 약 90%로 보고되고 있고 미국에서만 1200만 내지 1400만명의 성인들(인구의 6.6%)에게 영향을 미치는 것으로 추정된다. T2DM은 공복시 고혈당증과 식사후 혈장 혈당 수치의 과장된 증가 양자를 특징으로 한다. T2DM은 망막증, 신장병 및 신경장애와 같은 모세혈관 질환들, 그리고 관상 동맥 질환과 같은 큰혈관 질환을 포함하는 다양한 장기간의 합병증들과 관련이 있다. 동물 모델들에서의 수많은 연구들은 장기간의 고혈당증과 합병증들 사이의 인과관계를 보여준다. Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)과 Stockholm Prospective Study의 결과들은 더 강력한 혈당 조절을 갖는 인슐린-의존 당뇨병이 이들 합병증들의 발전과 진행에 대하여 실질적으로 더 낮은 위험도를 갖는다는 것을 보여주므로써 인간에 있어서 처음으로 이 관계를 보여준다. 더 강력한 조절은 또한 T2DM 환자들에게 이익이 될 것으로 기대된다.
피루베이트(pyruvate)로 부터의 글로코네오제네시스(Gluconeogenesis) 및 다른 3-탄소 프리커서들로부터의 당신생은 11개의 효소들을 요구하는, 고도로 조절되 는 생합성 경로이다. 일곱개의 효소들은 가역반응의 촉매작용을 하고 당신생과 당분해 양자에 공통이다. 네 개의 효소들은 당신생, 즉 피루베이트 카복실라제(pyruvate carboxylase), 포스포에놀피루베이트 카복시키나제(phosphoenolpyruvate carboxykinase), 프럭토스-1,6-비스포스파타제(fructose-1,6-bisphosphatase) 및 글루코스-6-포스파타제(glucose-6-phosphatase)에 유일한 반응들을 촉진시킨다. 이 경로를 통한 전체 플럭스는 당분해방향으로 해당 단계들을 촉진시키 이들 효소들의 특정 활성도들, 그리고 기질 이용도에 의하여 조절된다. 식이 인자들(당, 지방)과 호르몬들(인슐린, 글루카곤, 글루코코르티코이드(glucocorticoids), 에피네프린(epinephrine))은 유전자 발현과 번역후 기구들을 통하여 당신생과 당분해 경로들에서 효소 활성도들을 배위적으로 조절한다.
FBPase의 합성 억제제들도 보고되었다. 맥니엘(McNiel)은 프럭토스-2,6-비스포스페이트 유사체들이 기질 부위에 결합하므로써 FBPase를 억제한다고 보고하였다. J. Am. Chem . Soc ., 106:7851-7853 (1984); 미국특허번호 4,968,790 (1984). 그러나, 이들 화합물들은 상대적으로 약하고 그리고 추정하기로는 빈약한 세포 관통으로 인하여 간세포들에서 당생성을 억제하지 못하였다.
그루버(Gruber)는 일부 뉴클레오시드들이 FBPase의 억제를 통하여 전체 동물에서 혈당을 낮출 수 있다고 보고하였다. 이들 화합물들은 해당하는 모노포스페이트(monophosphate)에게 인산화를 처음 경험하도록 하므로써 그들의 활성도를 발휘한다. EP 0 427 799 B1.
그루버 등의 미국특허번호 5,658,889는 당뇨병을 치료하기 위하여 FBPase의 AMP 부위의 억제제들의 사용을 설명하였다. 국제특허공개번호 WO 98/39344, WO/39343, WO 98/39342, 미국특허번호 6,489,476과 미국특허공개번호 2002/0173490는 당뇨병을 치료하기 위한 FBPase의 특정 억제제들을 설명한다.
도 1은 화합물 4.6 또는 2.1의 폴리에틸렌 글리콜-400 10 mg/kg의 경구 투약후 공복의 ZDF 생쥐들에서의 혈당 저하를 설명한다.
도 2는 화합물 2.1의 10 내지 300 mg/kg 범위의 투여량으로 경구 투약후 공복의 ZDF 생쥐들에서의 혈당 저하를 설명한다. 동물들은 약물 투약후 9시간이 되어서야 먹이를 다시 제공받았다.
[발명의 간단한 요약]
본 발명은 식 I의 화합물들, 약제학적으로 타당한 염들 그리고 이들의 프러드럭들에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112007021765215-PCT00001
또한 당신생(gluconeogenesis)의 억제에 반응하는 질환 또는 낮아진 혈당 수치들에 반응하는 질환 또는 병적상태를 치료하기 위한 방법들이 제공되는데, 상기 방법들은 동물에게 식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 타당한 염들 또는 이들의 프러드럭들을 치료상 효과적인 양으로 투약하는 단계를 포함한다.
또한 당뇨병을 치료하기 위한 방법들이 제공되는데, 상기 방법들은 동물에게 식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 타당한 염들 또는 이들의 프러드럭들을 치료상 효과적인 양으로 투약하는 단계를 포함한다.
또한 당뇨병을 예방하기 위한 방법들이 제공되는데, 상기 방법들은 당뇨병을 발전시키기 위한 위험으로 동물에게 식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 타당한 염들 또는 이들의 프러드럭들을 치료학적으로 효과적인 양만큼 투여하는 단계를 포함한다. 일측면에서, 당뇨병을 발전시키기 위한 위험에 있는 동물은 내당능 장애, 인슐린 저항성, 고혈당증, 병적 비만, 가속화된 당신생, 증가된 간 혈당치로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 질환 또는 병적상태를 가진다.
또한 내당능 장애를 치료하기 위한 방법들이 제공되는데, 상기 방법들은 동물에게 식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 타당한 염들 또는 이들의 프러드럭들을 치료상 효과적인 양으로 투약하는 단계를 포함한다.
또한 인슐린 저항성을 치료하기 위한 방법들이 제공되는데, 이들 방법들은 동물에게 식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 타당한 염들 또는 이들의 프러드럭들을 치료상 효과적인 양으로 투약하는 단계를 포함한다.
또한 고지질증, 아테롬성 동맥경화증, 허혈 손상, 그리고 고콜레스테롤 혈증으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 질환 또는 병적 상태를 치료하기 위한 방법들이 제공되는데, 상기 방법들은 동물에게 식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 타당한 염들 또는 이들의 프러드럭들을 치료상 효과적인 양으로 투약하는 단계를 포함한다.
또한 글리코겐 과다 침착증을 치료하기 위한 방법들이 제공되는데, 상기 ㅂ방법들은 동물에게 식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 타당한 염들 또는 이들의 프러드럭들을 치료상 효과적인 양으로 투약하는 단계를 포함한다.
또한 식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 타당한 염들 또는 이들의 프러드럭들 그리고 약제학적으로 타당한 전달체를 포함하는 약제학적 조성물들이 제공된다.
또한 식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 타당한 염들 또는 이들의 프러드럭들을 합성하기 위한 방법들이 제공된다.
정의
본 발명에 따라서 그리고 여기에서 사용된 것처럼, 다음의 용어들은 그와 다르게 명확하게 언급되지 않으면, 다음의 의미를 갖는 것으로 정의된다.
용어 "알킬(alkyl)"은 포화 지방족기들을 말하는 것으로서, 상기 포화 지방족기들은 직선-사슬, 분지 사슬 그리고 고리형 기들을 포함하고, 1-20개의 탄소원자들을 포함한다. 적합한 알킬기들은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 그리고 시클로프로필을 포함한다. 선택적으로, 알킬은 1-3 치환체들로 치환될 수도 있다.
용어 "아릴(aryl)"은 5-14개의 링 원자들을 갖는 방향족 기들을 말하는데, 적어도 하나의 링은 공액 pi 전자 시스템을 가지며, 상기 아릴은 카보사이클릭 아릴(carbocyclic aryl), 헤테로사이클릭 아릴(heterocyclic aryl) 및 비아릴기들(biaryl groups)을 포함하고, 이들 모두는 선택적으로 치환될 수도 있다. 아릴 은 1-6 치환체들과 선택적으로 치환될 수 있다.
카보시클릭 아릴기들은 6-14개의 링 원자들을 갖는 기들로서, 방향족 링 위의 상기 링 원자들은 탄소 원자들이다. 카르보사이클릭 아릴기들은 모노사이클릭 카보사이클릭 아릴기들과 폴리사이클릭 또는 선택적으로 치환된 나프틸기들과 같은 용융 화합물들을 포함한다.
헤테로사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴기들은 5-14개의 링 원자들을 갖는 기들로서, 여기서 1 내지 4개의 헤테로원자들은 방향족 링 내의 링 원자들이고 상기 링 원자들의 나머지는 탄소 원자들이다. 적합한 헤테로원자들은 산소, 황, 질소, 그리고 셀레늄을 포함한다. 적합한 헤테로아릴기들은 푸라닐(furanyl), 티에닐, 피리딜, 피로릴(pyrrolyl), N-로우어(lower) 알킬 피로릴, 피리딜-N-옥사이드, 피리미딜, 피라지닐(pyrazinyl), 이미다조릴(imidazolyl) 등을 포함하고, 이들 모두는 선택적으로 치환된다.
"모노사이클릭 아릴"이란 용어는 5-6개의 링 원자들을 갖는 방향족기들을 말하고, 카보사이클릭 아릴과 헤테로사이클릭 아릴을 포함한다. 적합한 아릴기들은 페닐, 푸라닐, 피리딜 그리고 티에닐을 포함한다. 아릴기들은 치환될 수 있다. "바이사이클릭 아릴"이란 용어는 10-12개의 링 원자들을 갖는 방향족 기들을 말하고, 카보사이클릭 아릴과 헤테로사이클릭 아릴을 포함한다. 적합한 아릴기들은 나프틸을 포함한다. 아릴기들은 치환될 수 있다.
"모노사이클릭 헤테로아릴"이란 용어는 5-6개의 링 원자들을 갖는 방향족기들을 말하고, 여기서 1 내지 4개의 헤테로원자들은 방향족 링 내의 링원자들이고, 상기 링 원자들의 나머지는 탄소 원자들이다. 적합한 헤테로원자들은 산소, 황, 질소 그리고 셀레늄이다. "바이사이클릭 헤테로아릴"이란 용어는 10-12개의 링 원자들을 갖는 방향족기들을 말하고, 여기서 1 내지 4개의 헤테로원자들은 방향족 링 내의 링 원자들이고, 상기 링 원자들의 나머지는 탄소 원자들이다. 적합한 헤테로원자들은 산소, 황, 질소 그리고 셀레늄이다.
"바이아릴"이란 용어는 하나 이상의 방향족 링을 포함하는 5-14개의 원자들을 갖는 아릴기들을 말하고, 상기 방향족 링은 용융된 링 시스템들 그리고 다른 ㅇ아릴기들로 치환된 아릴기들 양자를 포함한다. 그러한 기들은 선택적으로 치환될 수 있다. 적합한 바이아릴기들은 나프틸과 비페닐을 포함한다.
"선택적으로 치환되는" 또는 "치환되는"이란 용어는 로우어(lower) 알킬, 로우어 아릴, 로우어 아랄킬, 로우어 사이클릭 알킬, 로우어 헤테로사이클로알킬, 하이드록시, 로우어 알콕시, 로우어 아릴옥시, 퍼할로알콕시, 아랄콕시, 로우어 헤테로아릴, 로우어 헤테로아릴옥시, 로우어헤테로아릴알킬, 로우어 헤테로아랄콕시, 아지도, 아미노, 할로, 로우어 알킬티오, 옥소, 로우어 아실알킬, 로우어 카복시 에스테르, 카복실, -카복스아미도(-carboxamido), 니트로, 로우어 아실옥시, 로우어 아미노알킬, 로우어 알킬아미노아릴, 로우어 알킬아릴, 로우어 알킬, 로우어 알킬아미노알킬, 로우어 알콕시아릴, 로우어 아릴아미노, 로우어 아랄킬아미노, 술포닐, 로우어 -카복스아미도알킬아릴(-carboxamidoalkylaryl), 로우어 -카복스 아미도아릴, 로우어 하이드록시알킬, 로우어 할로알킬, 로우어 알킬아미노알킬카복시-, 로우어 아미노카복스아미도알킬-, 시아노, 로우어 알콕시알킬, 로우어 퍼할로알킬, 그리고 로우어 아릴알킬옥시알킬로부터 독립적으로 선택된, 하나 내지 네 개의 치환체들에 의하여 치환되는 기들을 포함한다. "치환된 아릴" 그리고 "치환된 헤테로아릴"은 1-6개의 치환체들로 치환된 아릴 그리고 헤테로아릴기들을 말한다. 이들 치환체들은 로우어 알킬, 로우어 알콕시, 로우어 퍼할로알킬, 할로, 하이드록시, 그리고 아미노로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
"-아랄킬"이란 용어는 아릴기로 치환된 알킬렌기를 말한다. 적합한 아랄킬 기들은 벤질, 피코릴 등을 포함하고, 선택적으로 치환될 수 있다. 아릴 부분은 5-14개의 링 원자들을 가질 수 있고, 알킬 부분은 1개 내지 10개의 탄소 원자들을 가질 수 있다. "헤테로아릴알킬"이란 용어는 헤테로아릴기로 치환된 알킬렌기를 말한다.
"알킬아릴-"이란 용어는 알킬기로 치환된 아릴기를 말한다. "로우어 알킬아릴-"이란 용어는 알킬이 로우어 알킬인 그러한 기들을 말한다. 아릴 부분은 5-14개의 링 원자들을 가질 수 있고 알킬 부분은 1 내지 10개의 탄소 원자들을 가질 수 있다. 유기 라이컬들 또는 화합물들과 관련하여 여기에서 언급된 "로우어(lower)"란 용어는 1 내지 10개의 탄소 원자들, 다른 측면에서는 1개 내지 6개의 탄소 원자들, 그리고 또 다른 측면에서는 1 내지 4개의 탄소 원자들을 갖는다는 것을 말한다. 그러한 기들은 직선 사슬, 분지 또는 고리 사슬일 수 있다.
"사이클릭 알킬" 또는 "사이클로알킬"이란 용어는 3개 내지 10개의 탄소 원자들, 그리고 일측면에서는 3개 내지 6개 탄소원자들의 고리들인 알킬기들을 말한다. 적합한 사이클릭 기들은 노보닐(norbornyl)과 사이클로프로필을 포함한다. 그 러한 기들은 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릭", "헤테로사이클릭 알킬" 또는 헤테로사이클로알킬"이란 용어는 3 내지 10 개의 원자들의 사이클릭 기들을, 일측면에서는, 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는, 3 내지 6 개의 원자들의 사이클릭 기들을, 또 다른 측면에서는 1 내지 3 개의 헤테로원자들인 사이클릭 기들을 말한다. 적합한 헤테로원자들은 산소, 황, 그리고 질소를 포함한다. 헤테로사이클릭기들은 질소를 통하여 또는 링 내의 탄소 원자를 통하여 부착될 수 있다. 헤테로사이클릭 알킬기들은 불포화된 사이클릭, 용융된 사이클릭 그리고 스피로사이클릭(spirocyclic) 기들을 포함한다. 적합한 헤테로사이클릭 기들은 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 모폴리노(morpholino), 모폴리노에틸(morpholinoethyl) 그리고 피리딜을 포함한다.
"아릴아미노"(a), 그리고 "아랄아미노"(b)란 용어는 기 -NRR'를 말하고, 여기서 (a) R은 아릴이고 R'는 수소, 알킬, 아랄킬, 헤테로시클로알킬, 또는 아릴이고, (b) R은 아랄킬이고 R'는 수소, 아랄킬, 아릴, 알킬 또는 헤테로시클로알킬이다.
"아실"이란 용어는 -C(O)R를 말하고, 여기서 R은 알킬, 헤테로시클로알킬, 또는 아릴이다. "로우어 아실"이란 용어는 R이 로우어 알킬인 것을 말한다. C1-C4 아실이란 용어는 R이 C1-C4인 것을 말한다.
"카복시 에스테르"란 용어는 -C(O)OR을 말하고, 여기서 R은 알킬, 아릴, 아랄킬, 사이클릭 알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이들 모두는 선택적으로 치환 된다.
"카복실"이란 용어는 -C(O)OH를 말한다.
"옥소"란 용어는 알킬 또는 헤테로시클로알킬기에서 =O를 말한다. 일측면에서, 결과적인 알데히드 또는 케톤은 구조 -C(OH)2-의 수화물 형태로 존재한다.
"아미노"란 용어는 -NRR'을 말하고, 여기서 R과 R'는 수소, 알킬, 아릴, 아랄킬 그리고 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, H를 제외한 이들 모두는 선택적으로 치환되고; 그리고 R과 R'는 사이클릭 링 시스템을 형성할 수 있다.
"-카복실아미도"란 용어는 -CONR2를 말하고, 여기서 각 R은 독립적인 수소 또는 알킬이다.
"-술포닐아미도(sulphonylamido)" 또는 "-술포닐아미도(sulfonylamido)"란 용어는 -S(=O)2NR2를 말하고, 여기서 각 R은 독립적인 수소 또는 알킬이다.
"할로겐" 또는 "할로"란 용어는 -F, -Cl, -Br 그리고 -I를 말한다.
"알킬아미노알킬카복시"란 용어는 기 알킬-NR-alk-C(O)-O-를 말하고, 여기서 "alk"는 알킬렌기이고, R은 H 또는 로우어 알킬이다.
"술포닐(sulphonyl)" 또는 "술포닐(sulfonyl"이란 용어는 -SO2R을 말하고, 여기서 R은 H, 알킬, 아릴, 아랄킬, 또는 헤테로시클로알킬이다.
"술포네이트(sulphonate)" 또는 "술포네이트(sulfonate)"란 용어는 -SO2OR을 말하고, 여기서 R은 -H, 알킬, 아릴, 아랄킬, 또는 헤테로시클로알킬이다.
"알케닐"이란 용어는 2 내지 12 개의 원자들을 가지고 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하고 그리고 직선-사슬, 분지-사슬 그리고 사이클릭 기들을 포함하는 불포화된 기들이다. 알케닐기들은 선택적으로 치환될 수 있다. 적합한 알케닐기들은 알릴(allyl)을 포함한다. "1-알케닐"은 이중 결합이 제1 탄소 원자와 제2 탄소 원자 사이에 있는 알케닐기들을 말한다. 1-알케닐기가 다른 기에 달라붙으면, 예를 들어, 사이클릭 포스포네이트에 달라붙은 W 치환체이면, 그것은 제1 탄소에 부착된다.
"알키닐(alkynyl)"이란 용어는 2 내지 12개의 원자들을 가지고, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 포함하고, 그리고 직선-사슬, 분지-사슬 그리고 사이클릭 기들을 포함하는 불포화된 기들이다. 알키닐 기들은 선택적으로 치환될 수 있다. 적합한 알키닐기들은 에티닐(ethynyl)을 포함한다. "1-알키닐"이란 용어는 삼중결합이 제1 탄소 원자와 제2 탄소 원자 사이에 있는 알키닐기들을 말한다. 1-알키닐기가 다른 기에 달라붙으면, 예를 들어, 사이클릭 포스포네이트에 달라붙은 W 치환체이면, 그것은 제1 탄소에 부착된다.
"알킬렌"이란 용어는 2가의 직선 사슬, 분지 사슬 또는 사이클릭 포화된 지방족기를 말한다. 일측면에서, 알킬렌기는 1 내지 10개의 원자들을 포함한다. 다른 측면에서, 알킬렌 사슬은 1 내지 6개의 원자들을 포함한다. 또 다른 측면에서, 알킬렌기들은 1 내지 4개의 원자들을 포함한다. 알킬렌기는 직선, 분지 또는 사이클 릭 중 어느 하나일 수 있다. 알킬렌은 1-3 치환체들로 치환될 수 있다.
"아실옥시"란 용어는 에스테르기 -O-C(O)R을 말하고, 여기서 R은 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 아랄킬, 또는 헤테로시클로알킬이다.
"아미노알킬-"이란 용어는 기 NR2-alk-를 말하고, 여기서 "alk"는 알킬렌기이고 R은 -H, 알킬, 아릴, 아랄킬 그리고 헤테로시클로알킬로부터 선택된다.
"알킬아미노알킬-"이란 용어는 기 알킬-NR-alk-를 말하고, 여기서 각 "alk"는 독립적으로 선택된 알킬렌이고, R은 H 또는 로우어 알킬이다. "로우어 알킬아미노알킬-"은 알킬과 알킬렌기가 각각 알킬 및 알킬렌인 기들을 말한다.
"아릴아미노알킬-"이란 용어는 기 아릴-NR-alk-를 말하는데, 여기서 "alk"는 알킬렌기이고 R은 -H, 알킬, 아릴, 아랄킬, 또는 헤테로시클로알킬이다. "로우어 아릴아미노알킬-"에서, 알킬렌기는 로우어 알킬렌이다.
"알킬아미노아릴-"이란 용어는 기 알킬-NR-아릴-을 말하는데, 여기서 "아릴"은 2가의 기이고 R은 -H, 알킬, 아랄킬, 또는 헤테로시클로알킬이다. "로우어 알킬아미노아릴-"에서, 알킬기는 로우어 알킬이다.
"알콕시아릴-"이란 용어는 알콕시기로 치환된 아릴기를 말한다. "로우어 알킬옥시아릴-"에서, 알킬기는 로우어 알킬이다.
"아릴옥시알킬"이란 용어는 아릴옥시기로 치환된 알킬기를 말한다.
"아랄킬옥시알킬-"이란 용어는 기 아릴--alk-O-alk-를 말하는데, 여기서 "alk"는 알킬렌기이다. "로우어 아랄킬옥시알킬-"은 알킬렌기들이 로우어 알킬렌인 그러한 기들을 말한다.
"알콕시-" 또는 "알킬옥시-"라는 용어는 기 알킬-O-를 말한다.
"알콕시알킬-" 또는 "알킬옥시알킬-"이란 용어는 기 알킬-O-alk-를 말하는데, 여기서 "alk"는 알킬렌기이다. "로우어 알콕시알킬-"에서, 알킬과 알킬렌 각각은 각각 로우어 알킬 그리고 알킬렌이다.
"알킬티오-"란 용어는 기 알킬-S-를 말한다.
"알킬티오알킬-"이란 용어는 기 알킬-S-alk를 말하는데, 여기서 "alk"는 알킬렌기이다. "로우어 알킬티오알킬-"에서, 알킬과 알킬렌 각각은 각각 로우어 알킬 그리고 알킬렌이다.
"알콕시카보닐옥시-"란 용어는 알킬-O-C(O)-O-를 말한다.
"아릴옥시카보닐옥시-"란 용어는 아릴-O-C(O)-O-를 말한다.
"알킬티오카보닐옥시-"란 용어는 알킬-S-C(O)-O-를 말한다.
"아미도"란 용어는 아실 또는 술포닐기 옆의 NR2기를 말하고, 이러한 예로는 NR2-C(O)-, RC(O)-NR1-, NR2-S(=O)2- 그리고 RS(=O)2-NR1-가 있는데, 여기서 R과 R1은 -H, 알킬, 아릴, 아랄킬, 그리고 헤테로시클로알킬을 포함한다.
"카복스아미도"란 용어는 NR2-C(O)- 그리고 RC(O)-NR1-를 말하는데, 여기서 R과 R1은 -H, 알킬, 아릴, 아랄킬, 그리고 헤테로시클로알킬을 포함한다. 이 용어는 요소, -NR-C(O)-NR-를 포함하지 않는다.
"술폰아미도(sulphonamido)" 또는 "술폰아미도(sulfonamido)"란 용어는 NR2-S(=O)2- 그리고 RS(=O)2-NR1-를 말하는데, 여기서 R과 R1은 -H, 알킬, 아릴, 아랄킬, 그리고 헤테로시클로알킬을 포함한다. 이 용어는 술포닐우레아, -NR-S(=O)2-NR-를 포함하지 않는다.
"카복스아미도알킬아릴" 그리고 "카복스아미도아릴"이란 용어들은 각각 아릴-alk-NR1-C(O), 그리고 ar-NR1-C(O)-alk-를 말하는데, 여기서 "ar"은 아릴, "alk"는 알킬렌이고, R1과 R은 H, 알킬, 아릴, 아랄킬, 그리고 헤테로시클로알킬을 포함한다.
"술폰아미도알킬아릴(sulfonamidoalkylaryl)" 그리고 술폰아미도아릴(sulfonamidoaryl)"이란 용어들은 각각 아릴-alk-NR1-S(=O)2-, 그리고 ar-NR1-S(=O)2-를 말하는데, 여기서 "ar"은 아릴, "alk"는 알킬렌이고, R1과 R은 H, 알킬, 아릴, 아랄킬, 그리고 헤테로시클로알킬을 포함한다.
"하이드록시알킬"이란 용어는 하나의 -OH로 치환된 알킬기를 말한다.
"할로알킬"이란 용어는 하나의 할로로 치환된 알킬기를 말한다.
"시아노"란 용어는 -C≡N을 말한다.
"니트로"란 용어는 -NO2를 말한다.
"시클로알킬"이란 용어는 알킬-C(O)-alk-를 말하는데, 여기서 "alk"는 알킬렌이다.
"아미노카복스아미도알킬-"이란 용어는 기 NR2-C(O)-N(R)-alk-를 말하고, 여기서 R은 알킬기 또는 H이고 "alk"는 알킬렌기이다. "로우어 아미노카복스아미도알킬-"은 "alk"가 로우어 알킬렌인 그러한 기들을 말한다.
"헤테로아릴알킬"이란 용어는 헤테로아릴기로 치환된 알킬렌기를 말한다.
"퍼할로"란 용어는 모든 C-H 결합이 지방족 또는 아릴기 위의 C-할로 결합으로 대체된 기들을 말한다. 적합한 퍼할로알킬기들은 -CF3 그리고 -CFCl2를 포함한다.
"치료적으로 효과적인 양"이란 구문은 특별한 질병 또는 병적 상태의 하나 이상의 징후들을 개선하거나, 완화하거나, 제거하거나 혹은 특별한 질병 또는 병적 상태의 하나 이상의 징후들의 발병을 예방하거나, 수정하거나 지연하는 화합물의 양 또는 화합물들의 조합을 의미한다.
"약제학적으로 타당한 염"이란 용어는 식 I의 화합물 그리고 본 발명의 화합 물과 유기 또는 무기산 또는 염기의 조합으로부터 유래된 그의 프러드럭들의 염들을 포함한다. 적합한 산들은 아세트산, 아디프사, 벤젠술폰산, (+)-7,7-디메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-메탄술폰산, 시트르산, 1,2-에탄디술폰산, 도데실 술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 히푸르산(hippuric acid), 하이드로클로라이드 헤미에탄올산, HBr, HCl, HI, 2-하이드록시에탄술폰산, 젖산, 락토비온산, 말레산, 메탄술폰산, 메틸 붕소산, 메틸 황산, 2-나프탈렌카복실산, 니트르산, 올레산, 4,4'-메틸렌비스[3-하이드록시-2-나프탈렌카복실산], 인산, 폴리갈락투론산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 술포살리실산, 탄산, 타르타르산, 테르프탈릭산, 그리고 p-톨루엔술폰산을 포함한다.
"환자"라는 용어는 개, 고양이, 소, 말, 양, 그리고 인간과 같은 포유 동물을 포함하는, 치료가 이루어질 동물을 말한다. 또 다른 측면은 포유동물, 즉 암컷과 수컷 모두를 포함한다.
여기에서 사용된 "프러드럭"이란 용어는 생물학적 시스템에 투여될 때, 자발적인 화학 반응(들), 효소 촉매 반응(들), 그리고/또는 신진대사 화학 반응(들), 또는 각 조합의 결과로서 생물학적으로 활성인 화합물을 생성하는 임의 화합물을 말한다. 표준 프러드럭들은 기능성에 달라붙는 기들, 예를 들어, HO-, HS-, HOOC-, R2N-을 이용하여 형성되고, 약물과 관련되고 생체 내에서 달라붙는다. 표준 프러드럭들은 부착된 기가 아실기, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 포스페이트 또는 설페이트인 하이드록실, 티올 그리고 아민들의 에스테르들 뿐만아니라 상기 기가 알킬, 아릴, 아랄킬, 아실옥시알킬, 알콕시카보닐옥시알킬인 카복실레이트 에스테르들을 포함하지만, 이들에 한정되지는 않는다. 예시된 기들은 예시적인 것으로서, 총망라한 것은 아니며, 이 기술에서 통상의 지식을 가진 자는 다른 공지된 다양한 프러드럭들을 제조할 수 있을 것이다. 식 I의 화합물들의 그러한 프러드럭들은 본 발명의 범주내이다. 프러드럭들은 어떤 형태의 화학적인 변형을 겪어서 생물학적으로 활성이거나 생물학적으로 활성인 화합물의 프리커서인 화합물을 생성해야만 한다. 일부 경우들에서, 프러드럭은 보통 약물 자체보다는 생물학적으로 덜 활성이고, 개선된 경구의 생물학적 이용도, 약효학 반감기 등을 통하여 약물의 효능과 안전성을 개선하도록 기능한다. 화합물들의 프러드럭 형태들은, 예를 들어, 생물학적 이용도를 개선하거나, 더 쓴맛 또는 위장의 피자극성과 같은 불쾌한 특징들을 차단하거나 감소시키는 것과 같이 대상의 수용성을 개선하거나, 정맥주사의 사용을 위한 것과 같이 용해도를 변경하거나, 연장되거나 지속되는 방출 또는 전달을 제공하거나, 제형을 개선하거나, 화합물의 특정 부위 전달을 제공하기 위하여 사용될 수 있다. 프러드럭들은 다음 문헌들에서 설명되어 있다:The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, by Richard B. Silverman, Academic Press, San Diego, 1992. Chapter 8: "Prodrugs and Drug delivery Systems" pp.352-401; Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, Elsevier Science, Amsterdam, 1985; Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, Ed. by E. B. Roche, American Pharmaceutical Association, Washington, 1977; and Drug Delivery Systems, ed. by R. L. Juliano, Oxford Univ. Press, Oxford, 1980.
Figure 112007021765215-PCT00002
구조는 V=W 그리고 V와 W가 포인팅 업(pointing up) 또는 포인팅 다운(pointing down) 중 어느 하나일 때 인-산소 이중결합을 통하여 이루어지는 대칭 평면을 가진다.
"1,3-프로판디올의 사이클릭 포스포네이트 에스테르", "1,3-프로판디올의 사이클릭 포스포네이트 디에스테르", "2 옥소 2λ5 [1,3,2] 디옥사포스포리난(dioxaphosphorinane)", "2-oxo-[1,3,2]- 디옥사포스포리난", 또는 "디옥사포스포리난"이란 용어는 다음을 말한다:
Figure 112007021765215-PCT00003
"V와 Z가 함께 추가적인 3-5 개의 원자들을 통하여 연결되어, 선택적으로 하나의 헤테로원자를 포함하고, 인에 부착된 O에게 베타 및 감마 위치에서 달라붙는 아릴기에 용융되는 사이클릭 기를 형성한다"라는 구문은 다음을 포함한다:
Figure 112007021765215-PCT00004
위에서 도시된 것처럼, V와 Z는 함께 4개의 추가적인 원자들을 통하여 연결된다.
"W와 W'가 함께 추가적인 2-5개의 원자들을 통하여 연결되어, 선택적으로 0-2개의 헤테로원자들을 포함하는 사이클릭기를 형성하고, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야만 한다"라는 구문은 다음을 포함한다:
Figure 112007021765215-PCT00005
위에서 도시된 것처럼, W와 W'가 함께 추가적인 2개의 원자들을 통하여 연결된다.
위의 구조는 V=aryl, 그리고 W와 W'를 위한 스피로-용융된 사이클로프로필 기를 가진다.
"사이클릭 포스포네이트"란 용어는 다음의 구조식을 말한다:
Figure 112007021765215-PCT00006
V에 달라붙은 탄소는 C-H 결합을 가져야만 한다. Z에 달라붙은 탄소는 또한 C-H 결합을 가져야만 한다.
"시스(cis)"란 용어는 입체화학에서 V기 그리고 6원 2-옥소-포스포리난 링에 대한 고리밖 단일결합을 통하여 인 원자에 달라붙은 치환체 사이의 공간적 관계를 말한다. 아래의 구조 A와 B는 2- 그리고 4-치환 2-옥소-포스포리난의 두 개의 가능한 시스-이성질체들을 보여준다. 구조 A는 (2S, 4R)-구조의 시스-이성질체를 보여주고, 반면에 구조 B는 (2R, 4S)-구조의 시스-이성질체를 보여준다.
Figure 112007021765215-PCT00007
"트랜스(trans)"란 용어는 입체화학에서 V기 그리고 6원 2-옥소-포스포리난 링에 대한 고리밖 단일결합을 통하여 인 원자에 달라붙은 치환체 사이의 공간적 관계를 말한다. 아래의 구조 C와 D는 2- 그리고 4-치환 2-옥소-포스포리난의 두 개의 가능한 트랜스-이성질체들을 보여준다. 구조 A는 (2S, 4S)-구조의 트랜스-이성질체를 보여주고, 반면에 구조 D는 (2R, 4R)-구조의 트랜스-이성질체를 보여준다.
Figure 112007021765215-PCT00008
"순도 백분율(percent enantiomeric excess) (% ee)"이란 용어는 광학적 순도를 말한다. 이는 다음의 식을 이용하여 얻어진다:
Figure 112007021765215-PCT00009
여기서 [R]은 R 이성질체의 양이고 [S]는 S 이성질체의 양이다. 이 식은 R이 지배적인 이성질체일 때 % ee를 제공한다.
"이낸티오인리치드(enantioenriched)" 또는 이낸티오머리컬리 인리치드(enantiomerically enriched)"란 용어는 다른 것에 비하여 하나 이상의 좌우상(enantiomer)으로 구성되는 키랄 화합물의 표본을 말한다. 표본이 이낸티오머리컬리 인리치드한 정도는 좌우상 비(enantiomeric ratio) 또는 순도에 의하여 수량화된다.
"향상된 경구적 생물학적 유용성(enhanced oral bioavailability)"이란 용어는 부 약물의 투여량의 흡수가 적어도 50% 증가하는 것을 말한다. 추가적인 측면에서, (부 약물에 비하여) 프러드럭의 경구적 생물학적 유용성의 증가는 흡수가 두배가 되는 적어도 100%이다. 경구적 생물학적 유용성의 측정은 비경구적 투약후의 측정들에 비하여 보통 혈액, 혈장, 조직, 또는 요소에서 프러드럭, 약물, 또는 약물 대사산물의 측정들을 말한다.
"치료적 지수(therapeutic index)"라는 용어는 사망, 독성을 나타내는 마커들의 상승, 및/또는 약물학적 부작용들과 같은 원치않는 반응을 생성하는 복용량에 대하여 치료적으로 이익이 되는 반응을 생성하는 약물 또는 프러드럭의 비를 말한 다.
"서방성(sustained delivery)"이란 용어는 프러드럭의 존재로 인하여 치료적으로 효과적인 약물의 지속이 있는 기간의 증가를 말한다.
"바이패싱 약물 저항(bypassing drug resistance)"이란 용어는 대안적인 경로들의 사용을 통하여 이러한 저항을 바이패스시키거나 저항하려고 하는 변화들을 유도하는 제제의 실패를 바이패스시키는 약물의 생물학적 활성도와 제제의 능력을 생성하고 유지하기 위하여 중요한, 생화학적인 경로들과 세포 활성도들의 변화로 인하여 약물(약물 저항)의 치료적인 효과성의 손실 또는 부분 손실을 말한다.
질환의 "치료(treating)" 또는 치료(treatment)"라는 용어들은 병에 걸리기 쉽지만 아직은 걸리지 않았거나 질병의 징후들을 보이지 않는 동물에게서 질환이 발생하는 것을 방지하고(예방치료), 질환을 억제하고(질환의 발전을 늦추거나 저지하고), 질환의 징후들 또는 부작용들을 없애고(고식적 치료(palliative treatment)를 포함), 그리고 질환을 완화하는(질환의 퇴보를 일으키는) 것을 포함한다.
본 발명은 식 I의 화합물들, 약제학적으로 타당한 염들 그리고 식 I로 표시된 것처럼 이들의 프러드럭들에 관한 것으로서,
[화학식 I]
Figure 112007021765215-PCT00010
여기서:
R11은 C1-C20 알킬, C1-C20 사이클로알킬, 모노사이클릭 아릴, 바이사이클릭 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴 그리고 바이사이클릭 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 선택적으로는 할로겐, OH, C1-C4 알콕시, 시아노, 알킬, 아릴, NR3 2, NR4 2, 모폴리노(morpholino), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), NMe2 그리고 퍼할로알킬로 치환되고;
Y는 -O-, 그리고 -NR6-로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
Y가 -O-일 때, -O-에 달라붙은 R1은 -H, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -알킬아릴, -C(R2)2OC(O)NR2 2, -NR2-C(O)-R3, -C(R2)2-OC(O)R3, -C(R2)2-O-C(O)OR3, -C(R2)2OC(O)SR3, -알킬-S-C(O)OR3; 그리고 -알킬-S-C(O)R3로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
Y가 -NR6-일 때, -NR6-에 달라붙은 R1은 -H, -[C(R2)2]q-COOR3, -C(R4)2COOR3, -[C(R2)2]q-C(O)SR, 그리고 -시클로알킬렌-COOR3;로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
혹은 하나의 Y-R1이 -NR15(R16)일 때, 나머지 Y-R1은 -N(R18)-(CR12R13)n-C(O)-R14이고;
혹은 양 Y-R1은 -N(R18)-(CR12R13)n-C(O)-R14이고;
혹은 어느 하나의 Y가 -O- 그리고 -NR6-로부터 독립적으로 선택될 때, 그러면 R1 그리고 R1은 함께 하기 식이고,
Figure 112007021765215-PCT00011
여기서
V, W, 그리고 W는 are independently selected from the group consisting of 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아랄킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 1-알케닐, 그리고 선택적으로 치환된 1-알키닐로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 혹은
V 그리고 Z는 함께 추가적인 3-5개의 원자들을 통하여 연결되어 5-7개의 원자들, 선택적으로 1개의 헤테로원자를 포함하는 사이클릭 기를 형성하고, 상기 1개의 헤테로원자는 인에 달라붙은 두 Y 기들로부터의 3개의 원자들인 탄소 원자에 달라붙은, 수소, 아실옥시, 알콕시카보닐옥시, 또는 아릴옥시카보닐옥시로 치환되고; 혹은
V 그리고 Z는 함께 추가적인 3-5개의 원자들을 통하여 연결되어 선택적으로 1개의 헤테로원자를 포함하는 사이클릭 기를 형성하고, 상기 사이클릭 기는 인에 달라붙은 상기 Y에 대하여 베타 및 감마 위치에서 아릴기에 용융되고; 혹은
V 그리고 W는 함께 추가적인 3 개의 탄소 원자들을 통하여 연결되어 선택적으로 치환되는 사이클릭 기를 형성하고, 상기 사이클릭기는 6개의 탄소원자들을 포함하고 수소, 아실옥시, 알콕시카보닐옥시, 알킬티오카보닐옥시, 그리고 아릴옥시카보닐옥시로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환되고, 인에 달라붙은 Y로부터의 세 개의 원자들인 상기 탄소 원자들 중 하나에 달라붙고; 혹은
Z 그리고 W는 함께 추가적인 3 개의 원자들을 통하여 연결되어 선택적으로 하나의 헤테로원자를 포함하는 사이클릭 기를 형성하고, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야만 하고; 혹은
Z 그리고 W는 함께 추가적인 3-5 개의 원자들을 통하여 연결되어 선택적으로 하나의 헤테로원자를 포함하는 사이클릭 기를 형성하고, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야만 하고; 혹은
W 그리고 W'는 함께 추가적인 2-5 개의 원자들을 통하여 연결되어 선택적으로 0-2개의 헤테로원자를 포함하는 사이클릭 기를 형성하고, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야만 하고;
Z는 -CHR2OH, -CHR2OC(O)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, -CHR2OC(O)SR3, -CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -CHR2N3, -CH2aryl, -CH(아릴)OH, -CH(CH=CR2 2)OH, -CH(C≡CR2)OH, -R2 , -NR2 2, -OCOR3, -OCO2R3, -SCOR3, -SCO2R3, -NHCOR2, -NHCO2R3, -CH2NHaryl, -(CH2)p-OR2 그리고 -(CH2)p-SR2로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
다음의 조건하에서:
n은 1 내지 3의 정수이고;
p는 2 또는 3의 정수이고;
q는 1 또는 2의 정수이고;
a) V, Z, W, W' 모두가 -H가 아니고; 그리고
b) Z가 -R2이면, V, W, 그리고 W' 중 적어도 하나는-H, 알킬, 아랄킬, 또는 헤테로시클로알킬이 아니며;
R2는 R3 그리고 -H로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
R3는 알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 그리고 아랄킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
각 R4는 -H 그리고 알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 혹은 R4 그리고 R4는 함께 사이클릭 알킬기를 형성하고;
R6는 -H, 로우어 알킬, 아실옥시알킬, 알콕시카보닐옥시알킬, 그리고 로우어 아실로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
R12 그리고 R13 각각은 모두 선택적으로 치환되는 H, 로우어 알킬, 로우어 아릴, 그리고 로우어 아랄킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 혹은 R12 그리고 R13은 함께 2-6개의 원자들을 통하여 연결되어 사이클릭 기를 형성하고, O, N 그리고 S로 구성되는 그룹으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자들을 선택적으로 포함하고;
각 R14는 -OR17, -N(R17)2, -NHR17, -NR2OR19 그리고 -SR17로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R15는 -H, 로우어 알킬, 로우어 아릴 그리고 로우어 아랄킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 혹은 R16과 함께 2-6개의 원자들을 통하여 연결되고, 선택적으로 O, N, 그리고 S로 구성되는 그룹으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하고;
R16은 -(CR12R13)n-C(O)-R14, -H, 로우어 알킬, 로우어 아릴, 그리고 로우어 아랄킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 혹은 R15와 함께 2-6개의 원자들을 통하여 연결되고, 선택적으로 O, N, 그리고 S로 구성되는 그룹으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하고;
각 R17은 모두가 선택적으로 치환되는 로우어 알킬, 로우어 아릴, 그리고 로우어 아랄킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 혹은 N 위의 R17 그리고 R17과 함께 2-6개의 원자들을 통하여 연결되고, O, N 그리고 S로 구성되는 그룹으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하고;
R18은 H, 로우어 알킬, 아릴 그리고 아랄킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 혹은 R12와 함께 1-4개의 탄소 원자들을 통하여 연결되어 사이클릭기를 형성하고;
각 R19는 -H, 로우어 알킬, 로우어 아릴, 로우어 헤테로사이클로알킬, 로우어 아랄킬, 그리고 COR3.로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일측면에서, Y는 -O- 그리고 -NR6-로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
혹은 하나의 Y-R1이 -NR15(R16)이면, 나머지 Y-R1은 -N(R18)-(CR12R13)n-C(O)-R14이고;
혹은 Y가 -O-이면, -O-에 달라붙은 R1은 -H, -C(R2)2-OC(O)R3 그리고 -C(R2)2-O-C(O)OR3로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
혹은 Y가 -NR6-이면, -NR6-에 달라붙은 R1은 -H, -[C(R2)2]q-COOR3, -C(R4)2COOR3, -[C(R2)2]q-C(O)SR 그리고 -시클로알킬렌-COOR3로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
혹은 두 Y가 -O-이면, R1 그리고 R1과 함께 하기식이고,
Figure 112007021765215-PCT00012
여기서
V는 선택적으로 치환되는 모노사이클릭 아릴 그리고 선택적으로 치환되는 모노사이클릭 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 두 Y는 -O-이고 그리고 R1 및 R1과 함께 하기식이고,
Figure 112007021765215-PCT00013
V는 페닐, -Cl, -Br, -F, C1-C3 알킬, -CF3, -COCH3, -OMe, -NMe2, -OEt, -CO2 t-부틸 그리고 -CN으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환체들을 갖는 치환된 페닐, 모노사이클릭 헤테로아릴, 그리고 -Cl, -Br, -F, C1-C3 알킬, -CF3, -COCH3, -OMe, -NMe2, -OEt, -CO2 t-butyl 그리고 -CN으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 치환체들을 갖는 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 그리고 여기서 상기 모노사이클릭 헤테로아릴과 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴은 다음의 조건들 하에서N, O 그리고 S로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자들을 가지며;
a) 두 개의 헤테로원자들이 존재하고 하나가 O일 때, 나머지는 O 또는 S일 수 없고,
b) 두 개의 헤테로원자들이 존재하고 하나가 S일 때, 나머지는 O 또는 S일 수 없다.
또 다른 측면에서, 두 Y 기들은 -O-이다. 또 다른 측면에서, 하나의 Y는 -NR6-이고 그리고 하나의 Y는 -O-이다.
또 다른 측면에서, Y는 O이고, R1은 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 벤질, -C(R2)2OC(O)R3, -C(R2)2OC(O)OR3 그리고 -H로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
Y가 -NR6-이면, 상기 -NR6-기에 달라붙은 R1은 -C(R4)2-COOR3 그리고 -C(R2)2COOR3로 구성되는 그룹으로부터 선택되고; 그리고 나머지 Y기가 -O-이면, 상기 -O-에 달라붙은 R1은 선택적으로 치환된 아릴, -C(R2)2OC(O)R3 그리고 -C(R2)2OC(O)OR3로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, Y는 O 그리고 R1은 H이다. 또 다른 측면에서, 하나의 Y는 -O- 그리고 R1은 선택적으로 치환된 아릴이고; 그리고 나머지 Y는 -NR6-이고, 여기서 상기 -NR6-에 달라붙은 R1은 -C(R4)2COOR3 그리고 -C(R2)2C(O)OR3로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, 하나의 Y-R1은 -NR15(R16) 그리고 나머지 Y-R1은 (R18)-(CR12R13)n-C(O)-R14이다. 또 다른 측면에서, 두 Y-R1은 -N(R18)-(CR12R13)n-C(O)-R14이다.
또 다른 측면에서, 두 Y는 -O-이고 그리고 R1 및 R1 과 함께 하기 식이고,
Figure 112007021765215-PCT00014
V는 페닐, 3-클로로페닐, 3-브로모페닐, 2-브로모페닐, 3,5-디클로로페닐, 3-브로모-4-플루오로페닐, 2-피리딜, 3-피리딜 그리고 4-피리딜로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 두 Y-R1은 -N(R18)-(CR12R13)n-C(O)-R14이고, 여기서 n은 1, R18은 H 그리고 R14는 -OR3이다. 또 다른 측면에서, R12는 H이고; R13은 메틸; 그리고 R12 및 R13을 갖고 있는 탄소는 (S)-구조로 되어 있다. 또 다른 측면에서, R12는 메틸이고 R13은 메틸이다.
또 다른 측면에서, 하나의 Y가 -NR15(R16)이면, 나머지 Y는 -N(R18)-(CR12R13)n-C(O)-R14이다.
일측면에서, 적어도 하나의 R1은 -C(R2)2-OC(O)R3 그리고 -C(R2)2-OC(O)OR3로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, -O-에 달라붙은 R1은 페닐, 그리고 -NHC(O)CH3, -F, -Cl, -Br, -C(O)OCH2CH3 그리고 -CH3;로 구성되는 그룹으로부터 선택된 1-2개의 치환체들로 치환된 페닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 -NR6-에 달라붙은 R1은 -C(R2)2COOR3이고; 그리고 각 R2는 -CH3, -CH2CH3 그리고 -H로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, -O-에 달라붙은 R1 은 페닐, 그리고 4-NHC(O)CH3, -Cl, -Br, 2-C(O)OCH2CH3 그리고 -CH3.로 구성되는 그룹으로부터 선택된 1-2개의 치환체들로 치환된 페닐로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
일측면에서, R11은 C3-C10 알킬이다. 또 다른 측면에서, R11 은 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로부틸, 3-펜틸 그리고 터트-부틸로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R11은 터트-부틸, 2-메틸-2-부틸, 3-메틸-3-펜틸 그리고 3-에틸-3-펜틸로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R11은 터트-부틸이다. 또 다른 측면에서, R11 은 이소프로필이다. 또 다른 측면에서, R11은 2-메틸-2-부틸이다.
일측면에서, R11 은 메틸, 에틸, 이소프로필 그리고 터트-부틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되고; 여기서 Y 가 -O-이면, -O-에 달라붙은 R1은 -H, 선택적으로 치환된 페닐, -CH2OC(O)-tBu, -CH2OC(O)Et 그리고 -CH2OC(O)-iPr로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
Y가 -NR6-이면, R1 은 -C(R2)2COOR3 그리고 -C(R4)2COOR3로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 -NR6-에 부착되거나,
하나의 Y-R1이 -NR15(R16)이면, 나머지 Y-R1은 -N(R18)-(CR12R13)n-C(O)-R14이고;
Y가 -O- 또는 -NR6-이고 그리고 적어도 하나의 Y가 -O-이면, R1 및 R1과 함께 하기식이고,
Figure 112007021765215-PCT00015
여기서
V는 선택적으로 치환된 아릴 그리고 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
R6는 -H 그리고 로우어 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
다른 측면에서, R11은 메틸, 에틸, 이소프로필 그리고 터트-부틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되고; 여기서 Y가 -O-이면, -O-에 달라붙은 R1은 -H, -CH2OC(O)-tBu, -CH2OC(O)Et 그리고 -CH2OC(O)-iPr로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; Y가 -NR6-이면, R1은 -C(R2)2COOR3 그리고 -C(R4)2COOR3로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 -NR6-에 부착되고; 그리고 R6는 -H이다.
또 다른 측면에서, R11은 메틸, 에틸, 이소프로필 그리고 터트-부틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되고; 여기서 Y가 -O-이면, -O-에 부착된 R1은 -H이고; Y가 -NR6-이면, -NR6-에 부착된 R1은 -C(R2)2COOR3이고; 그리고 R6는 -H이다.
또 다른 측면에서, R11은 메틸, 에틸, 이소프로필 그리고 터트-부틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되고; 여기서 Y가 -O-이면, -O-에 부착된 R1은 -H이고; Y가 -NR6-이면, -NR6-에 부착된 R1은 -C(R2)2COOR3이고; R2는 H 또는 메틸이고; R3는 에틸 또는 이소프로필이고; 그리고 R6는 -H이다.
다른 측면에서, R11은 메틸, 에틸, 이소프로필 그리고 터트-부틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되고; 여기서 각 YR1은 -OH이다. 또 다른 측면에서, R11은 메틸, 에틸, 이소프로필 그리고 터트-부틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되고; 여기서 각 YR1은 -NHC(Me)2COOEt이다.
또 다른 측면에서, R11은 터트-부틸이고; 여기서 Y가 -O-면, -O-에 달라붙은 R1은 -H, 선택적으로 치환된 페닐, -CH2OC(O)-tBu, -CH2OC(O)Et 그리고 -CH2OC(O)-iPr로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
Y가 -NR6-이면, R1은 -C(R2)2COOR3 그리고 -C(R4)2COOR3로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 -NR6-에 부착되거나,
하나의 Y-R1이 -NR15(R16)이면, 나머지 Y-R1은 -N(R18)-(CR12R13)n-C(O)-R14이고;
Y가 -O- 또는 -NR6-이고 그리고 적어도 하나의 Y가 -O-이면, R1 및 R1와 함께 하기식이고;
Figure 112007021765215-PCT00016
여기서
V는 선택적으로 치환된 아릴 그리고 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
R6는 -H 그리고 로우어 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, R11은 터트-부틸이고; 여기서 Y가 -O-이면, -O-에 달라붙은 R1은 -H, -CH2OC(O)-tBu, -CH2OC(O)Et 그리고 -CH2OC(O)-iPr로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; Y가 -NR6-이면, R1은 -C(R2)2COOR3 그리고 -C(R4)2COOR3;로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 -NR6-에 달라붙고; 그리고 R6는 -H이다. 다른 측면에서, R11은 터트-부틸이고; Y가 -O-이면, -O-에 달라붙은 R1은 -H이고; Y가 -NR6-이면, -NR6-에 달라붙은 R1은 -C(R2)2COOR3이고; 그리고 R6는 -H이다. 또 다른 측면에서, R11은 터트-부틸이고; Y가 -O-이면, -O-에 달라붙은 R1은 -H이고; Y가 -NR6-이면, -NR6-에 달라붙은 R1은 -C(R2)2COOR3이고; 그리고 R2는 H 또는 메틸이고; R3는 에틸 또는 이소프로필이고; 그리고 R6는 -H이다. 일측면에서, R11은 터트-부틸이고 각 YR1은 -H이다. 다른 측면에서, R11은 터트-부틸이고 각 YR1은 -NHC(Me)2COOEt이다. 또 다른 측면에서, R11은 터트-부틸이고 각 YR1은 -NHCH(Me)COOEt이다.
일측면에서, R11은 이소프로필이고 각 YR1은 -H이다. 다른 측면에서, R11은 이소프로필이고 각 YR1은 -NHC(Me)2COOEt. 또 다른 측면에서, R11은 이소프로필이고 각 YR1은 -NHCH(Me)COOEt이다. 또 다른 측면에서, R11은 이소프로필이고; 여기서 Y가 -O-이면, -O-에 달라붙은 R1은 -H, 선택적으로 치환된 페닐, -CH2OC(O)-tBu, -CH2OC(O)Et 그리고 -CH2OC(O)-iPr로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
Y가 -NR6-이면, R1은 -C(R2)2COOR3 and -C(R4)2COOR3,로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 -NR6-에 달라붙거나,
하나의 Y-R1이 -NR15(R16)이면, 나머지 Y-R1은 -N(R18)-(CR12R13)n-C(O)-R14이고;
Y가 -O- 또는 -NR6-이고 그리고 적어도 하나의 Y은 -O-이면, R1 및 R1과 함께 하기식이고:
Figure 112007021765215-PCT00017
여기서
V는 선택적으로 치환된 아릴 그리고 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
R6는 -H 그리고 로우어 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, R11은 이소프로필이고; 여기서 Y가 -O-이면, -O-에 달라붙은 R1은 -H, -CH2OC(O)-tBu, -CH2OC(O)Et 그리고 -CH2OC(O)-iPr로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; Y가 -NR6-이면, R1은 -C(R2)2COOR3 그리고 -C(R4)2COOR3로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 -NR6-에 부착되고; 그리고 R6는 -H이다. 다른 측면에서, R11은 이소프로필이고; 여기서 Y가 -O-이면, -O-에 달라붙은 R1은 -H이고; Y가 -NR6-이면, -NR6-에 달라붙은 R1은 -C(R2)2COOR3이고; and R6은 -H이다. 또 다른 측면에서, R11은 이소프로필이고; 여기서 Y가 -O-이면, -O-에 달라붙은 R1은 -H이고; Y가 -NR6-이면, -NR6-에 달라붙은 R1은 -C(R2)2COOR3이고; 그리고 R2는 H 또는 메틸이고; R3는 에틸 또는 이소프로필이고; 그리고 R6는 -H이다.
일측면에서, R11은 2-메틸-2-부틸이고 각 YR1은 -OH이다. 다른 측면에서, R11은 2-메틸-2-부틸이고 각 YR1은 -NHC(Me)2COOEt이다. 또 다른 측면에서, R11은 2-메틸-2-부틸이고 각 YR1은 -NHCH(Me)COOEt이다. 또 다른 측면에서, R11은 2-메틸-2-부틸이고; 여기서 Y가 -O-이면, -O-에 달라붙은 R1은 -H, 선택적으로 치환된 페닐, -CH2OC(O)-tBu, -CH2OC(O)Et 그리고 -CH2OC(O)-iPr로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
Y가 -NR6-이면, R1은 -C(R2)2COOR3 그리고 -C(R4)2COOR3,로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 -NR6-에 달라붙거나, 혹은
하나의 Y-R1이 -NR15(R16)이면, 나머지 Y-R1은 -N(R18)-(CR12R13)n-C(O)-R14이고;
Y가 -O- 또는 -NR6-이고 그리고 적어도 하나의 Y가 -O-이면, R1 및 R1와 함께 하기식이고;
Figure 112007021765215-PCT00018
여기서
V는 선택적으로 치환된 아릴 그리고 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
R6는 -H 그리고 로우어 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, R11은 2-메틸-2-부틸이고; 여기서 Y가 -O-이면, -O-에 달라붙은 R1은 -H, -CH2OC(O)-tBu, -CH2OC(O)Et 그리고 -CH2OC(O)-iPr로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; Y가 -NR6-이면, R1은 -C(R2)2COOR3 그리고 -C(R4)2COOR3;로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 -NR6-에 달라붙고; 그리고 R6는 -H이다. 다른 측면에서, R11은 2-메틸-2-부틸이고; 여기서 Y가 -O-이면, -O-에 달라붙은 R1은 -H이고; Y가 -NR6-이면, -NR6-에 달라붙은 R1은 -C(R2)2COOR3이고; 그리고 R6는 -H이다. 또 다른 측면에서, R11은 2-메틸-2-부틸이고; Y가 -O-이면, -O-에 달라붙은 R1은 -H이고; Y가 -NR6-이면, -NR6-에 달라붙은 R1은 -C(R2)2COOR3이고; 그리고 R2는 H 또는 메틸이고; R3는 에틸 또는 이소프로필이고; 그리고 R6는 -H이다.
R11을 위한 유용한 값들은 또한 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실과 같은 시클로알킬, 2-티에닐과 같은 티에닐, 3-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-클로로페닐 및 4-플루오로페닐과 같은 할로페닐, 4-메틸페닐, 3-메틸페닐 및 2-메틸페닐과 같은 알킬페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐 및 3,4-디메톡시페닐과 같은 알콕시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 3-피리딜과 같은 피리딜, 3-클로로-4-(1-피롤리디닐)페닐, 3-클로로-4-(1-모포리닐)페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 4-페닐페닐, 2-나프틸과 같은 나프틸, 4-피페리디닐과 같은 피페리디닐, 그리고 naphthyl, piperidinyl such as 4-piperidinyl 그리고 4-(N,N-디메틸-아미노)페닐과 같은 N,N-디메틸아미노페닐을 포함한다.
일측면에서, 본 발명은 다음 식의 화합물을 포함한다:
Figure 112007021765215-PCT00019
일측면에서, 식 I의 화합물의 염 형태는 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 설페이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 아세테이트, 시트레이트 및 타르트레이트(tartrate)로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
식 I의 5-케토 화합물들의 프러드럭들은 하기식의 화합물들을 포함하고;
Figure 112007021765215-PCT00020
여기서 XR은 =S, =S=O, =N-R3 또는 =N-OR2이고, 여기서 R2 및 R3 그리고 R1 및 R11은 위에서처럼 정의된다.
N-아세틸트랜스페라제 (EC 2.3.1.5; NAT)는 아세틸-CoA로부터 방향족 화합물의 아민, 하이드라진 또는 하이드록실아민 모미어티(hydroxylamine moiety) 위로 아세틸기의 공액을 촉진하는 제2상 약물-신진대사 효소이다 (이는 Upton A, Johnson N, Sandy J, Sim E, 2001, Trends Pharma . Sci. 22: 140-146에서 재검토된다). 인간들에게는 두 개의 NAT 아이소자이머들(isozymers), 즉 NAT1과 NAT2가 있다. 효소들은 갖가지 형태들이고 유전 약리학의 역사에서 중요한 지위를 가지며, 결핵치료약물 이소니아지드(isoniazid)의 다양한 불활성화에 책임이 있는 것으로 처음으로 밝혀졌다. NAT1 및 NAT2를 표현하는 유전자들은 둘 다 염색체 8 위에 위치하고 87%와 81%의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열 일치성을 각각 공유한다. NAT1은 우선적으로 p-아미노벤조에이트와 p-아미노살리실레이트의 신진대사를 한다. NAT1의 몇몇 대립유전자의 변수들이 알려져 있다. NAT1의 암호부분에서 서열변화(point mutations)들은 일반적으로 효소 활성도의 감소로 이어진다. 암호 부분 밖에서 서열변화들의 효과는 높아진 활성도를 나타내는 하나의 보고서와 유사한 활성도를 나타내는 두 개의 보고서들과 논쟁의 여지가 있다. NAT2의 적어도 15개의 다른 대립유전자의 변수들은 날자로 식별되었고 인구에서 그들의 빈도는 설파메타진(sulfamethazine) 및 프로카인아미드(procainamide)와 같은 모델 기질의 다양한 신진대사를 위한 분자적 설명을 제공한다. 이들 상호 대립유전자들의 표시는 다른 종족 또는 지리적인 위치의 인구들 사이에서 광범위하게 다르고, 각각 동양인들과 카프카스 사람 인구의 10% 및 40-70%를 설명하는 느린 아세틸레이터들을 갖는다. NAT2는 NAT1보다 기질들로서 헤테로사이클릭 아민들에 대하여 더 활성적이다. NAT2는 약물대사의 전통적인 부위들인 간과 장표피에서 발현되는 반면, NAT1은 더 편재적으로 발현되고 심지어는 장표피에서도 두드러진다 (Windmill KF, Gaedigk A, Hall P, 등, 2000, Tox . Sci. 54: 19-29).
N-아세틸라제 활성도는 약물들의 임상약동학에 두드러지게 영향을 미칠 수 있다. 경구적으로 투약된 민감한 약물들은 장표피를 통하여 통과하는 동안 아세틸화되어 경구적 생물학적 이용도를 감소시킬 수도 있다. 손상없이 순환되는 임의의 약물은 이후 간 또는 다른 표적 조직들에서 추가적인 NAT 대사를 받아서, 약물에의 노출을 더 감소시킨다. 약물 노출이 변하는 정도는 인간의 인구에서 빠른 아세틸레이터와 느린 아세틸레이터 표현형들의 높은 횟수의 결과로서 개인들간 상당한 가변성을 보이리라 예상된다. 가변적인 약물 노출 및/또는 N-아세틸화된 대사산물들의 형성은 어떤 약물들에 대해서는 변경된 효험과 상당히 좋은 분포들로 이끌린다. 예를 들어, 항류마티스제(그리고 NAT2 기질) 설파살라진(sulfasalazine)환자들에게 있어서, 효험과 NAT2 유전자형/표현형 사이의 상관관계가 발견되었고; 빠른 아세틸레이터들보다 느린 아세틸레이터들에서 상당히 더 짧은 약물 치료가 요구되었다 (Kumagai S, Komada F, Kita T 등, 2004, Pharma . Res. 21: 324-329). 혈장에서 불활성의/N-초산화된 대사산물에 대한 활성 설파살라진 대사산물의 비는 NAT2 활성도와 상호관련이 있었는데, 느린 아세틸레이터들에서 더 높은 비율이 나타났다. ㅇ유사하게, 결핵치료제인 이소니아지드의 경우, 순환하는 이소니아지드 농도에서 알려진 개인간 변화와 클리어런스(clearance)가 임상적으로 관찰되었는데 이들은 아세틸레이터 상태에서의 유전적 차이들과 관련이 있었다 (Weber WW, Hein DW, Clin . Pharmacokinet. 4:401-422 (1979)). 이소니아지드의 느린 아세틸화는 약물의 클리어런스를 감소시켰고 어떤 부작용들의 위험이 증가하는 것과 관련이 있었고 (예, 말초신경염), 반면에 효험은 크게 영향을 받지 않는 것으로 나타났다. N-초산화를 통한 독성 대사산물들의 형성이 문제일 수도 있다. 항종양 활성도를 갖는 헤테로사이클릭 아민인 바트라실린(Batracylin)은 NAT2에 의하여 N-초산화된다. 형성된 아세틸 생성물은 동물들, 세포들 및 박테리아들에서 이 제제의 독성에 연루되었다. (Stevens GJ, Payton M, Sim E, McQueen CA, Drug Metab . Dispos . 27:966-971 (1999)).
아래의 설명과 예들에서 언급되는 화합물들의 구조들은 다음의 표로부터 모아질 수 있다.
Figure 112007021765215-PCT00021
Figure 112007021765215-PCT00022
Figure 112007021765215-PCT00023
예 C에서 예시된 것처럼, C-5 치환체들(예:3.1, 3.6)을 갖는 2-아미노-티아졸류의 FBPase 억제제들은 인간 재조합 NAT1에 의하여 N-초산화에 배우 민감하고, 시험결과 NAT2에 의하여 덜한 정도로 민감한 것으로 밝혀졌다. 아울러, 이들 억제제들의 프러드럭들(예: 4.1, 4.6, 전체가 참조로서 여기에 합철된 공개된 국제특허출원 WO 01/47935 A2, 또 공개된 미국출원 공개번호 2002/0173490 A1을 참고하라)은 인간의 재조합 NAT2에 의하여 광범위하게 대사작용을 하였고 NAT1에 의해서는 덜한 정도로 하였다. 이들 결과들은 챠지된 기질들의 대사작용을 시키는 NAT1의 SAR, 그리고 챠지되지 않은 기질들을 위한 우선권을 가지는 NAT2의 그것과 일치한다.
C-5 위치에서 치환체들의 SAR의 탐사는 일련의 잠재적인 C5-케토-티아졸 억제제들(예: 1.1, 1.2, 1.3; 예 A)의 발견으로 귀결되었는데, 이들 억제제들은 놀랍게도 NAT1 (또는 시험시, NAT2)에 의하여 대사작용을 한 것은 아니었다. 더욱이, 제조된 케토-티아졸 억제제들의 프러드럭들(예: 2.1, 2.2, 2.3)은 NAT2(혹은 시험시 NAT1)에 의한 아세틸화에 민감하지 않은 것으로 밝혀졌다. 간 S9 단편들(예 D)에서 쉽게 활성화된 프러드럭 2.1은 좋은 경구적 생물학적 이용도(예 H, I 그리고 L), 정상적인 쥐들에게서 잠재적인 당 저하(예 G), 그리고 당뇨병 쥐들(예 J)에서 지속적인, 복약-반응 당 감소를 보여주었다.
NAT들에 의한 대사작용에 대한 케토-티아졸 억제제들과 그들의 프러드럭들의 무감각은 몇몇 주요한 약동학적, 치료학적 그리고 기타 장점들을 제공할 것으로 기대된다. NAT 활성도는 인간의 장에서 높게 발현된다 (Hickman D, Pope J, Patil SD et al., 1998, Gut 42: 402-409). N-아세틸화에 민감한 화합물들은 장벽을 거쳐서 일반적인 순환을 하는 동안 광범위하게 대사작용을 한다. 이는 약물의 경구적 생물학적 이용도를 감소시키고 결과적으로 효험이 감소하게 된다. 화합물 3.6과 그의 트러드럭 형태, 즉 4.6은 둘 다 N-아세틸화에 민감하다(예 C). 일단 아세틸화되면, 4.6은 여전히 대사작용으로 N-아세틸-3.6으로 전환될 수도 있다. 그러나, N-아세틸-3.6은 3.6(예 A)에 비하여 FBPase의 매우 빈약한 억제제이다. 그리하여 3.6 또는 4.6 중 어느 하나의 N-아세틸화는 약물의 불활성화로 귀결된다. 화합물 1.1과 그의 프러드럭 형태인 2.1은 3.6 및 4.6에 비하여 NAT1 또는 NAT2 중 어느 하나에 의한 N-아세틸화에 민감하지 않다. 유사하게 N-아세틸화에 대한 1.1과 2.1의 무감도는 4.6에 비하여 2.1의 1.5배 증가된 경구적 생물학적 이용도의 중요한 인자이다(예 H와 I). 또 다른 중요한 인자는 티아졸의 5-위치에서 전자를 회수하는 케토기의 존재로부터 생기는 2-아미노 기의 감소된 친수성일 수도 있다. 경구적 생물학적 이용도에서의 이러한 차이는 장 이동 시간을 증가시키고 그리하여 N-아세틸라제 활성도에 민감한 약물들의 노출을 증가시키는 소정의 약물 제제들에서 더 두드러진다. 2.1의 증가된 경구적 생물학적 이용도는 제2형 당뇨병 환자들에게 효험의 증가로 나타난다. 화합물 2.1은 결과적으로 환자들에게서 더 낮은 복용량으로 투약된다. 이는 제조업자들을 위한 제품들의 비용측면에서 유리하다. 더 낮은 복용량은 또한 더 높은 복용량들에서 FBPase 억제제들의 투약과 관련될 수 있는 불특정 부작용들의 감소된 위험으로 전환된다.
간은 높은 NAT 활성도가 존재하는 또 다른 주요한 인간의 조직이다 (Jenne JW, 1965, J. Clin . Invest. 44: 1992-2002). 프러드럭 형태로 경구적 투약후, FBPase 억제제들은 생체 내에서 간에 높은 수치로 분포하고(예 A) 이 기관에서 당신생의 경로들을 억제하므로써 약리학적 작용(당 저하)을 한다. NAT에 대한 민감도는 활성 억제제의 감소된 노출과 감소된 반감기로 귀결된다. 후자는 효험의 상실과 약동학적 반감기가 감소하는 것으로 귀결된다. 예 J에서 예시된 것처럼, ZDF 생쥐(9시간보다 많은 지속시간)에 대한 2.1의 투약후 1.1의 약동학적 반감기는 4.6 프러드럭 형태 (~3시간의 지속시간)로 투약된 N-아세틸화에 민감한 3.6의 그것보다 상당히 더 길다.
N-아세틸화에 민감한 FBPase 억제제들 및 그들의 프러드럭들은 더 낮은 경구적 생물학적 이용도와 감소된 약동학적 반감기로 인하여 제2형 당뇨병에서는 하루에 여러번 투약된다. N-아세틸화에 저항하고, 더 높은 경구적 생물학적 이용도 및 더 긴 약동학적 반감기를 보여주는 케토-티아졸 FBPase 억제제들 및 그들의 프러드럭들 (예: 2.1)은 환자들에게 하루에 한 번 또는 많아야 두 번 투약된다. 사용이 쉽다는 것, 그리하여 환자 순응도는 간단해진 복약 계획의 결과로서 케토-티아졸 FBPase 억제제들에 대하여 상당히 개선된다.
N-아세틸라제 활성도는 유전적 다양성으로 인하여 인간들에게 있어서 매우 가변적이다; 이는 다른 종족 또는 지리학적 위치들의 인구들 간에 광범위하게 다르다 (Grant DM, Hughes NC, Janezic SA et al., 1997, Mutat Res. 376: 61-70). NAT1의 대립유전자 변종들은 효소 활성도를 감소시키는 것으로 알려지고 (Lin HG, 1998, Pharmacogenetics 8: 269-281), 반면에 NAT2의 유전적 다양성으로부터 생기는 표준형들은 느린 아세틸레이터들, 중간 아세틸레이터들, 그리고 빠른 아세틸레이터들로 나누어질 수 있다 (Evans DAP, 1989, Pharmacol . Ther. 42: 157-234). N-아세틸라제 활성도의 높은 가변성은 젠테스트(Gentest) (Woburn, MA)에 의하여 수행된 최근의 전망에서 쉽게 드러난다. 이 전망은 22 명의 인간 기증자들로(남성 및 여성 백인, 아프리카계 미국인, 아시아인 그리고 히스패닉인들)부터 얻어진 간 시토졸(cytosol)에서 효소 활성도의 평가를 포함한다. 표준 기질인 p-아미노살리실산을 이용하여 평가된 NAT1 활성도는 5.8 내지 1300 nmoles product/mg protein/min범위였다. (평균 ± SD 176 ± 274). 표준 기질 설파메타진을 이용하여 평가된 NAT2 활성도는 21- 360 nmoles product/mg protein/min 범위였다. (평균 ± SD 140 ± 119). 간의 N-아세틸라제 활성도에 대한 개별적인 수치들은 아래의 표에 도시되어 있다.
카탈로그 번호* 기증자 프로파일 NAT1 활성도** NAT2 활성도**
452801 백인 여성 24 340
452803 백인 남성 110 76
452806 미국 흑인 여성 180 40
452818 백인 남성 240 170
452823 백인 남성 200 Nd
452827 백인 여성 24 210
452830 백인 여성 120 39
452831 백인 남성 8.2 240
452834 백인 남성 5.8 24
452835 백인 남성 290 27
452840 백인 여성 110 340
452842 아시아 남성 470 200
452843 백인 여성 10 38
452847 백인 여성 1300 23
452856 미국 흑인 여성 89 21
452864 백인 여성 140 360
452866 백인 남성 56 37
452870 백인 여성 58 65
452889 백인 여성 210 210
452893 백인 여성 130 210
452895 히스패닉 여성 44 240
4528112 백인 여성 58 38
*Gentest의 온라인 카탈로그로부터 얻어진 데이터(Woburn, MA; website www.gentest.com)
** 활성도는 nmoles product formed/mg of protein/min으로 표현된다.
위에서 예시된 효소 활성도의 차이들은 N-아세틸라제에 민감한 약물들(예 K)의 대사작용에서 높은 개체간 가변성으로 이끌릴 수 있고 이는 효험뿐만 아니라 약동성(예, 경구적 생물학적 이용도, 반감기, Cmax)에 영향을 미칠 수도 있다. N-아아세틸화에 민감한 FBPase 억제제들 및 그들의 프러드럭들은 제2형 당뇨병 환자들에서 가변적인 약리학적 반응을 보여준다. 이들 약물들이 다른 N-아세틸라제에 민감한 약물들과 동시에 투여될 때, 이 개체간 가변성은 각 약물이 대사작용 그리고 결과적으로 다른 약물의 약동학적 및 약물학적 반응과 간섭함에 따라 악화된다. 케토-티아졸 FBPase 억제제들(예. 2.1)의 프러드럭들은 제2형 당뇨병 환자들에게서 균일한 약제학적 반응과 낮은 비-응답자 율을 보여준다. 또한, 이들은 N-아세틸라제 민감 약물들과 공동 투여될 때 약물-약물 상호작용들에 대하여 상당히 더 작은 잠재성을 가진다.
N-아세틸화된 대사산물들의 형성은 약물들의 안정성 프로파일에 나쁜 영향을 미칠 수도 있다. 대사산물들은 수용기들(receptors) 및/또는 효소들과 상호작용하여 세포의 대사/기관 기능을 변경하고 독성을 야기할 수도 있다. 어떤 경우들에서는, N-아세틸화가 발암물질 대사산물들의 형성으로 이끌릴 수도 있다 (Hein DW, Cancer Epidemiol . Biomarkers Prev . 9:9-42 (2000)). N-아세틸화된 대사산물들의 약동학은 예측될 수 없다; 이들 대사산물들은 어떤 조직들에 축적될 수도 있고 혹은 그들의 낮은 신장 또는 간장의 클리어런스로 인하여 순한될 수도 있다. 축적은 이러한 대사산물들과 관련된 어떤 안정상의 문제들을 악화시킨다. 케토-티아졸 FBPase 억제제들(예: 1.1) 및 그들의 프러드럭들 (예: 2.1)은 N-아세틸화에 민감하지 않다. 그리하여 N-아세틸화된 대사산물들의 형성 및/또는 축적과 관련된 안전성 문제에 대한 성향은 제2형 당뇨병 환자들에게 투약될 때 2.1과 같은 약물들의 경우 제거된다.
식 I의 화합물들의 비스아미데이트(bisamidate) 프러드럭들 (여기서 Y-R1 은 아미노산이고 Y는 NH이다)의 아미노산 모이어티의 탐사는 HY-R1로서 2-메틸알라닌(2-메틸alanine)이 경구적 생물학적 이용도와 프러드럭 활성화의 효율에 대하여 뚜렷한 장점들을 보여준다는 것을 나타낸다. 화합물 1.1의 2-메틸알라닌 비스아미데이트 프러드럭은 그와 상응하는 L-알라닌 비스아미데이트 프러드럭(예 H: 화합물 2.1과 2.2, 각각 30과 11%의 경구적 생물학적 이용도)에 비하여 3배 더 높은 경구적 생물학적 이용도를 보여주었다. 아울러, 2-메틸알라닌 비스아미데이트 프러드럭들은 종종 그들과 상응하는 활성 모이어티들로 보다 효율적으로 전환된다는 것이 관찰된다. 예를 들어, 간 S9 (예 D)을 이용한 생체내 프러드럭 활성화의 평가는 화합물 2.1(2-메틸알라닌 비스아미데이트 프러드럭)이 화합물 4.6 (L-알라닌 비스아미데이트 프러드럭)보다 1.6배 내지 4배나 더 빨리 그의 활성 모이어티로 변환되었다는 것을 보여주었다.
제제들( Formulations )
본 발명의 화합물들은 하루에 0.01 내지 2500 mg의 총 복용량으로 투여된다. 일측면에서, 범위는 약 5 mg 내지 약 500 mg이다. 이 양은 편리한 만큼 여러 번 나누어서 투여될 수도 있다.
본 발명의 화합물들은 다른 제약 물질들과 조합하여 사용될 수도 있다. 이 화합물들은 하루 복용량으로서 또는 하루 복용량의 적정 부분으로서 투여될 수도 있다 (예: bid). 화합물의 투약은 다른 제약 물질이 투여되는 시간 또는 그 시간 가까이 혹은 다른 시간에 일어날 수도 있다. 본 발명의 화합물들은 조합 또는 "칵테일" 치료로서 알려진 다수약물 양생법에서 사용될 수도 있는데, 여기서 다수의 약물들은 함께 투여되거나, 동시에 또는 다른 시간 간격으로 별도로 투여되거나, 혹은 순차로 투여될 수도 있다. 본 발명의 화합물들은 다른 약물에 의한 치료과정후, 달느 약물에 의한 요법(therapy) 과정 동안 투여될 수 있고, 최적 투약 방식의 일부로서 투여될 수 있고, 혹은 치료 프로그램에서 다른 약물에 의한 요법에 앞서 투여될 수도 있다.
본 발명의 목적들을 위하여, 이 화합물들은 경구적으로, 비경구적으로, 흡입 스프레이로, 원칙적으로, 혹은 약제학적으로 타당한 전달체, 보조제, 매개체들을 포함하는 제제들에서는 직장으로를 포함하는 다양한 수단들에 의하여 투여될 수도 있다. 여기에서 사용된 "비경구적"이라는 용어는 다양한 주입기술과 함께 피하 주사, 정맥내 주사, 근육주사 그리고 동맥내 주사를 포함한다. 여기에서 사용된 동맥내 주사와 정맥내 주사는 도관들을 통한 투여를 포함한다. 정맥내 투여가 일반적으로 바람직하다.
약제학적으로 타당한 염들은 아세테이트(acetate), 아디페이트(adipate), 베시레이트(besylate), 브로마이드(bromide), 캄시레이트(camsylate), 클로라이드(chloride), 시트레이트(citrate), 에디시레이트(edisylate), 에스토레이트(estolate), 푸마레이트(fumarate), 글루셉테이트(gluceptate), 글루코네이트(gluconate), 글루코라네이트(glucoranate), 힙푸레이트(hippurate), 히크레이트 (hyclate), 하이드로브로마이드(hydrobromide), 하이드로클로라이드(hydrochloride), 요오드, 이세티오네이트(isethionate), 락테이트(lactate), 락토비오네이트(lactobionate), 말레이트(maleate), 메실레이트(mesylate), 메틸브로마이드(메틸bromide), 메틸설페이트(메틸sulfate), 납시레이트(napsylate), 니트레이트(nitrate), 올레이트(oleate), 팔모에이트(palmoate), 포스페이트(phosphate), 폴리갈락투로네이트(polygalacturonate), 스테아레이트(stearate), 숙시네이트(succinate), 설페이트(sulfate), 설포살리실레이트(sulfosalicylate), 탄네이트(tannate), 타르트레이트(tartrate), 테르프탈레이트(terphthalate), 토실레이트(tosylate) 그리고 트리티오다이드(triethiodide)를 포함한다.
활성성분들을 포함하는 약제학적 조성물들은 의도된 투약 방법을 위한 적합한 형태일 수 있다. 예를 들어, 경구적으로 사용될 때에는, 정제, 트로치(troches), 구중정(lozenges), 수용성 또는 유성 현탁액, 디스퍼시블 파우더(dispersible powders) 또는 과립, 에멀션(emulsions), 하드 또는 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭서(elixirs)가 준비될 수도 있다. 경구적 사용을 위한 조성물들은 약제학적 조성물들을 제조하기 위한 기술에서 공지된 기술에 따라서 제조될 수 있고, 그러한 조성물들은 입에 맞는 제제를 제공하기 위하여 감미제, 착향료, 착색제 그리고 보존제를 포함하는 하나 이상의 제제들을 함유할 수도 있다. 정제를 제조하기 위하여 적합한, 비독성의 약학적으로 타당한 부형제와 혼합된 활성 성분들을 함유하는 정제들은 타당하다. 이들 부형제들은 예를 들어 칼슘 도는 소듐 카보네이트, 락토오스, 칼슘 또는 소듐 포스페이트와 같은 희석제들; 옥수수 전분, 또는 알긴산과 같은 과립제 또는 분해제; 전분, 젤라틴 또는 아카시아와 같은 결합제; 그리고 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크(talc)와 같은 윤활제일 수 있다. 정제들은 코팅되지 않거나 위장관에서의 분해와 흡수를 지연하여 더 오랜 기간 동안 지속작용을 제공하는 마이크로엔캡슐레이션(microencapsulation)을 포함하는 공지 기술들에 의하여 코팅될 수도 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트 단독 또는 왁스와의 혼합물과 같은 시간 지연 물질이 채용될 수도 있다.
경구적 사용을 위한 제제들은 또한 활성 성분이 불활성의 고체 희석제, 예를 들어, 칼슘 포스페이트 또는 카오린(kaolin)과 혼합된 단단한 젤라틴 캡슐들로서, 혹은 활성 성분이 물 또는 땅콩유, 액상 파라핀 또는 올리브유와 같은 오일과 혼합된 부드러운 젤라틴 캡슐로서 제공될 수도 있다.
본 발명의 수용성 현탁액들은 수용성 현탁액들의 제조를 위하여 적합한 부형제들과 혼합된 활성 물질들을 함유한다. 그러한 부형제들은 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가캔스(gum tragacanth) 및 검 아카시아(gum acacia)와 같은 현탁화제 그리고 자연적으로 발생하는 포스파티드(예: 레시틴), 지방산과 에틸렌 산화물의 농축 생성물(예: 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 긴 사슬 방향족 알코올과 에틸렌 산화물의 농축 생성물(예: 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 지방산과 헥시톨 안하이드라이드로부터 파생된 부분 에스테르와 에틸렌 산화물의 농축 생성물(예: 폴리옥시에틸렌 소비탄 모노올레이트)와 같은 분산제 또는 습윤제를 포함한다. 수용성 현탁액은 또한 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시-벤조에이트와 같은 하나 이상의 보존제, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 방향제, 그리고 수크로오스 또는 사카린과 같은 하나 이상의 감미제들을 포함할 수도 있다.
오일 현탁액들은 아라키드유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유와 같은 식물성유 또는 액체 파라핀과 같은 광유에 활성 성분들을 현탁시키므로써 제조될 수 있다. 경구용 현탁액들은 밀랍, 하드 파라핀 또는 세틸 알코올과 같은 증점제를 함유할 수도 있다. 위에서 주장된 것들과 같은 감미제들 그리고 방향제들이 입에 맞는 경구용제를 제공하기 위하여 첨가될 수도 있다. 이들 조성물들은 아스코브르산(ascorbic acid)과 같은 항산화제의 첨가에 의하여 보존될 수도 있다.
물의 첨가에 의한 수용성 현탁액의 조제를 위하여 적합한 본 발명의 분산가능한 분말들과 과립들은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 그리고 하나 이상의 보존제들과 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 그리고 현탁화제들은 위에서 개시된 것들로 예시된다. 추가적인 부형제들, 예를 들어, 감미제, 방향제 및 착색제들이 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물들은 오일-인-물(oil-in-water) 유화제의 형태로 있을 수도 있다. 오일상은 올리브유 또는 아라키드유와 같은 식물성유, 액체 파라핀과 같은 광유, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제들은 검 아카시아 및 검 트라가캔스와 같은 천연 검, 콩 레시틴과 같은 천연 포스파티드, 소비탄(sorbitan) 모노올레이트와 같이, 지방산과 헥시톨 무수물들로부터 파생된 에스테르들 또는 부분 에스테르들, 그리고 폴리옥시에틸렌 소비탄 모노올레이트와 같은 에틸렌 옥사이드와 이들 부분 에스테르들의 농축 생성물을 포함한다. 유화제는 또한 감미제 및 방향제를 함유할 수도 있다.
시럽들과 엘릭서들은 글리세롤, 소비톨 또는 수크로오스와 같은 감미제들로 제조될 수 있다. 그러한 제제들은 완화제, 보존제, 방향제 또는 착색제를 함유할 수도 있다.
본 발명의 약제학적 조성물들은 스테릴 인젝터블 수용성 또는 유성 현탁액과 같은 스테릴 인젝터블 제제의 형태로 될 수도 있다. 이 현탁액은 위에서 언급되었던 적합한 분산제 또는 습윤제 그리고 현탁화제들을 이용하여 공지된 기술에 따라서 제조될 수도 있다. 스테릴 인젝터블 제제는 또한 1,3-부탄-디올 내의 용액과 같이 비독성의 비경구적으로 타당한 희석제 또는 용매내의 스테릴 인젝터블 용액 또는 현탁액일 수도 있다. 채용될 수 있는 타당한 운반제들 또는 용매들 중에서, 물, 링거액, 그리고 염화나트륨 등장액이 사용된다. 아울러, 종래에는 스테릴 고정 오일들이 용매 또는 현탁화 매개체로서 채용될 수도 있다. 이 목적을 위하여, 임의의 블랜드(bland) 고정된 오일이 합성 모노- 또는 디글리세라이드들을 포함하여 채용될 수도 있다. 아울러, 올레산과 같은 지방산들이 주사가능제들의 제조에 마찬가지로 사용될 수도 있다.
한 번 투약량 형태를 생산하기 위한 캐리어 물질과 결합될 수 있는 활성 성분들의 양은 치료받을 호스트와 투약의 특별한 모드에 따라서 변화할 것이다. 예를 들어, 인간들에게 경구적 투약을 위하여 의도된 시간-방출 제제(time-release formulation)는 총 조성들의 약 5 내지 약 95%까지 변할 수 있는 적절하고 편리한 양의 캐리어 물질과 화합물로 만들어진 20 내지 2000 μmol (약 10 내지 1000 mg)의 활성 물질을 함유한다. 투약을 위하여 쉽게 측정가능한 양들을 제공하는 약제학적 조성물이 제조되어야 하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 정맥 주입을 목적으로 하는 수용성 용액은 약 30 mL/hr의 비율로 적절한 체적의 주입이 일어날 수 있도록 용액 1밀리리터당 약 0.05 내지 약 50 μmol(약 0.025 내지 25 mg)의 활성 성분을 함유해야만 한다.
위에서 언급된 것처럼, 경구적 투여를 위하여 적합한 본 발명의 제제들은 각각이 소정량의 활성 성분들을 함유하는 캡슐, 캐세이(cachets), 또는 정제와 같은 분리 단위로서; 수용성 또는 비수용성 액체에서 용액 또는 현탁액으로서; 또는 오일-인-물 액체 유화제 또는 물-인-오일 액체 유화제로서 제공될 수도 있다. 또한 활성 성분들은 큰 알약, 연약 또는 페이스트로서 투여될 수도 있다.
정제는 선택적으로 하나 이상의 보조적인 성분을 갖고서 압착 또는 성형에 의하여 제조될 수 있다. 압착된 정제들은 적합한 장치에서 분말 또는 과립과 같이 자유롭게 흐르는 형태로, 선택적으로 결합제(예: 포비돈, 젤라틴, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 분해제(예: 소듐 스타치 글리코레이트, 교차결합된 포비돈, 교차결합된 소듐 카복실메틸 셀룰로오스), 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된 활성 성분을 압착하므로써 제조될 수도 있다. 몰딩된 정제들은 불활성의 액체 희석제로 적시어진 분말로 된 화합물의 혼합물을 적합한 장치에서 성형하므로써 만들어질 수 있다. 선택적으로, 정제들은 코팅되거나 가치있게 되고 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위한 가변 비율로, 예를 들어, 하이드록시프로필, 메틸셀룰로오스를 이용하여 그 안에서 활성 성분들의 느린 또는 조절된 방출을 제공하도록 제조될 수도 있다. 선택적으로 정제들은 위외의 소화기관의 부분들에서 방출을 제공하기 위하여 장용제 코팅을 갖고서 제공될 수도 있다. 이는 그러한 화합물들이 산 가수분해에 민감할 때 특히 식 I의 화합물들에 대하여 특히 유리하다.
구강내의 토피컬(topical) 투여에 적합한 제제들은 방향성 베이스 내에 활성 성분을 함유하는 구중정, 보통 수크로스와 아카시아 또는 트라가캔스; 젤라틴 및 ㄱ글리세린, 또는 수크로오스 그리고 아카시아와 같이 불활성 베이스에 활성 성분을 함유하는 파스틸(pastilles); 그리고 적합한 액체 캐리어 내에 활성 성분을 함유하는 구강세정제들을 포함한다.
직장 투여를 위한 제제들은 예를 들어 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 염기를 가진 좌약으로서 제공될 수도 있다.
질내 투여를 위하여 적합한 제제들은 활성 성분외에 적합한 것으로 이 기술에서 공지된 그러한 캐리어들을 함유하는 페서리, 크림, 젤, 페이스트, 포옴 또는 스프레이 제제들로서 제공될 수도 있다.
비경구적 투여를 위하여 적합한 제제들은 항산화제, 완충제, 세균발육 억제제 및 제제가 의도된 수용체의 혈액과 등장액이 되도록 하는 용질들을 함유할 수도 있는 수용성 및 비수용성의 등장 스테릴 주사 용액들; 그리고 현탁화제와 증점제들을 포함할 수 있는 수용성 및 비수용성 스테릴 현탁액들을 포함한다. 이 제제들은 단위-복용량 또는 다수-복용량이 밀봉된 용기들, 예를 들어, 앰플 및 비알들로 제공될 수 있고 그리고 사용에 앞서 즉시 스테릴 액체 캐리어, 예를 들어, 주사용 물의 첨가만을 요구하는 냉동건조 상태로 저장된다. 주사액들과 현탁액들은 앞서 설명된 종류의 스테릴 분말들, 과립들 그리고 정제들로부터 제조될 수 있다.
비경구적 투여를 위하여 적합한 제제들은 유치 펌프 또는 호스피털 백(hospital bag)을 통하여 연속적인 주입 방법으로 투여될 수 있다. 연속 주입은 외부 펌프에 의한 주입을 포함한다. 주입은 비경구적 또는 i.v. 중 어느 하나로 제제를 투여하는 Hickman 또는 PICC 또는 임의의 다른 적합한 수단을 통하여 행하여질 수도 있다.
바람직한 단위 투약 제제들은 약물의 하루 투약량 또는 단위, 하루 부-투약량, 또는 그의 적정 분율을 포함하는 것들이다.
그러나, 임의의 특별한 환자를 위한 특정 투약량 수치가 채용된 특정 화합물의 활성도; 나이, 체중, 일반적인 건강, 성 그리고 치료받을 개인들의 식습관; 투약의 시간 및 경로; 배설율; 앞서 투여되었던 다른 약물들; 그리고 이 기술에서 통상의 지식을 가진 자들이 잘 이해하듯이 치료받은 특별한 질환의 혹독한 체험을 포함하는 다양한 인자들에 의존할 것이다는 것이 이해될 것이다.
본 발명의 화합물들의 합성
본 발명의 화합물들은 이 기술에서 통상의 지식을 가진 자에 의하여 사용되는 적절한 공개 문헌 절차들뿐만 아니라 다음의 논의에서 설명되는 과정들에 의하여 제조될 수 있다. 다음의 논의들은 예시의 목적을 위하여만 제공되고 청구항들에 의하여 정의되는 본 발명을 한정하지 않는다는 것이 이해되어야 한다. 전형적으로, 식 I의 화합물의 합성은 다음의 일반적인 단계들(역순으로 나열된)을 포함한다: (1) 프러드럭의 제조; (2) 포스포네이트 에스테르의 탈보호(Deprotection); (3) 존재하는 티아졸의 개량; (4) 티아졸의 구성; 그리고 (5) 주요한 프리커서들의 제조. 계획안에서 보호 및 탈보호는 이 기술에서 일반적으로 알려진 절차들에 따라서 수행될 수 있다 (예, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley, 1999).
본 발명의 화합물들의 모든 입체이성질체들이 혼합물 형태 또는 순수, 실질적으로 순수한 형태 중 어느 하나로 고려된다. 본 발명의 화합물들은 인 원자에 그리고 R 치환체들 중 임의의 것을 포함하는 탄소들 중 임의의 것에 입체중심들(stereogenic centers)을 가진다. 결과적으로, 식 I의 화합물들은 거울상 또는 부분입체이성질체의 형태들 또는 그의 혼합물들로 존재할 수 있다. 제조를 위한 과정들은 라세미체(racemates), 거울상체(enantiomers) 또는 부분입체이성질체를 시작 물질로서 이용할 수 있다. 거울상 또는 부분입체이성질체 생성물들이 제조되면, 이들은 종래의 방법들에 의하여 분리될 수 있다. 예를 들어, 크로마토그래피 또는 분별 결정화가 부분입체이성질체 혼합물들을 분리하기 위하여 사용될 수 있고, 반면에 거울상 이성질체들의 유도체들은 크로마토그래피를 통하여 분리될 수 있다.
1) 프러드럭의 제조
프러드럭들은 합성의 다른 단계들에서 도입될 수 있다. 이들 프러드럭들은 다양한 프러드럭들의 유연성으로 인하여 합성의 마지막 단계에서 가장 종종 도입된다.
두 Y가 O이고 그리고 R1이 H인 식 I의 포스폰산(phosphonic acids)은 적합한 보호받는 형태로 있을 수 있고, 이 포스폰산들은 포스포네이트 에스테르를 제공하기 위한 친핵성 치환 조건하에서 알킬 할라이드 및 알킬 술포네이트들과 같은 친전자들로서 알킬화될 수 있다. 예를 들어, Y가 O이고 R1이 아실옥시알킬기인 식 I의 화합물들은 DMF와 같은 적합한 용매들에 적합한 염기(예: pyridine, TEA, diisopropylethylamine)가 존재할 때, 적절한 아실옥시알킬 할라이드(예: Cl, Br, I; Phosphorus Sulfur 1990, 54, 143; Synthesis 1988, 62)를 이용하여 두 Y가 O이고 R1이 H인 식 I의 화합물들의 직접적인 알킬화에 의하여 제조될 수 있다 (J. Med . Chem. 1994, 37, 1875). 이들 아실옥시알킬 할라이드들의 카복실레이트 성분은 아세테이트, 프로피오네이트(propionate), 이소부티레이트, 피바레이트(pivalate), 벤조에이트(benzoate), 카보네이트 그리고 다른 카복실레이트들을 포함하지만, ㅇ이들에 한정되지는 않는다.
디메틸포름알데히드 디알킬 아세탈들도 또한 포스포릭산들의 알킬화를 위하여 사용될 수 있다 (Collect . Czech Chem . Commu . 1994, 59, 1853). Y가 O이고 R1이 사이클릭 카보네이트, 락톤 또는 프탈리딜기(phthalidyl group)인 식 I의 화합물들은 NaH 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에서 적절한 할라이드들을 갖고서 프리 포스폰산들의 직접적 알킬화에 의하여 합성될 수도 있다 (J. Med . Chem . 1995, 38, 1372; J. Med . Chem . 1994, 37, 1857; J. Pharm . Sci . 1987, 76, 180).
대안적으로, 이들 포스포네이트 프러드럭들은 상응하는 디클로로포스포네이트들과 알코올의 반응에 의하여 합성될 수 있다 (Collect Czech Chem . Commun . 1994, 59, 1853). 예를 들어, 디클로로포스포네이트는 Y가 O이고 R1이 아릴기 (J. Med. Chem . 1996, 39, 4109; J. Med . Chem . 1995, 38, 1372; J. Med . Chem . 1994, 37, 498) 또는 아릴알킬기 (J. Chem . Soc . Perkin Trans . 1 1992, 38, 2345)인 식 I의 화합물들을 제공하기 위하여 피리딘 또는 TEA와 같은 염기의 존재하에서 치환된 페널들 및 아릴알킬 알코올들과 반응된다. 디설파이드-함유 프러드럭들(Antiviral Res . 1993, 22, 155)은 표준 조건들 하에서 디클로로포스페이트 및 2-하이드록시에틸디설파이드로부터 제조될 수 있다.
디클로로포스포네이트들 또한 프러드럭들로서 다양한 포스폰아미드들의 제조를 위하여 유용하다. 예를 들어, 적절한 염기(예: 트리에틸아민, 피리딘 등)의 존재하에서 아민(예: L-알라닌 에틸 에스테르와 같은 아미노산 알킬)과 함께 디클로로포스포네이트의 처리는 대응하는 비스포스폰아미드를 제공하고; 1-아미노-3-프로판올과 함께 디클로로포스포네이트의 처리는 사이클릭 1,3-프로필포스폰아미드를 제공하고; 적절한 염기의 존재하에서 아미노산 에스테르와 함께 클로로포스포네이트의 처리는 치환된 모노페닐 모노포스폰아미데이트를 제공한다. 아민(예: L-알라닌 에틸 에스테르와 같은 아미노산 알킬)과 포스폰산의 직접 결합들이 또한 Mukaiyama 조건들하에서 대응하는 비스아미데이트들을 제공하기 위하여 보고된다 (J. Am . Chem . Soc., 1972, 94, 8528).
그러한 반응성 디클로로포스포네이트들은 염소화제(chlorinating agent) (예: 티오닐 클로라이드, J. Med . Chem. 1994, 1857; 옥사릴 클로라이드, Tetrahedron Lett . 1990, 31, 3261; 포스포러스 펜타클로라이드, Synthesis 1974, 490)와 함께 대응하는 포스폰산들로부터 생성될 수 있다. 대안적으로, 디클로로포스포네이트는 그의 대응하는 디시릴(disilyl) 포스포네이트 에스테르들(Synth . Commu. 1987, 17, 1071) 또는 디알킬 포스포네이트 에스테르들 (Tetrahedron Lett . 1983, 24, 4405; Bull . Soc . Chim . 1993, 130, 485)로부터 생성될 수 있다.
식 I의 화합물들은 Bioorg . Med . Chem . Lett . 1997, 7, 99에서 보고된 페닐 및 벤질 결합된 프러드럭들과 같은 화학적으로 결합된 혼합 에스테르들을 포함하는 혼합 포스포네이트 에스테르(예: 페닐 및 벤질 에스테르, 또는 페닐 및 아실옥시알킬 에스테르들)일 수 있다는 것이 상상될 수 있다.
SATE (S-acetyl thioethyl) 프러드럭들은 DCC, EDCI 또는 PyBOP의 존재하에서 식 I의 포스폰산들과 S-아실-2-티오에탄올의 커플링 반응에 의하여 합성될 수 있다 (J. Med . Chem . 1996, 39, 1981).
치환된 1,3-프로판 디올들의 사이클릭 포스포네이트 에스테르들은 치환된 1,3-프로판디올과 대응하는 디클로로포스포네이트의 반응들 또는 적합한 커플링 시약들(예: DCC, EDCI, PyBOP; Synthesis 1988, 62)을 이용한 커플링 반응들 중 어느 하나에 의하여 합성될 수 있다. 반응성 디클로로포스포네이트 중간생성물들은 대응하는 산들 그리고 티오닐 클로라이드 (J. Med . Chem ., 1994, 1857), 옥사릴 클로라이드 (Tetrahedron Lett ., 1990, 31: 3261) 및 포스포러스 펜타클로라이드 (Synthesis, 1974, 490)와 같은 염화제로부터 제조될 수 있다. 대안적으로, 이들 디클로로포스포네이트들 또한 디시릴 에스테르들 (Synth . Commun ., 1987, 17: 1071) 및 디알킬 에스테르들 (Tetrahedron Lett ., 1983, 24: 4405; Bull . Soc . Chim. Fr ., 1993, 130: 485)로부터 생성될 수 있다.
대안적으로, 치환된 1,3-프로판 디올들의 이들 사이클릭 포스포네이트 에스테르들은 Mitsunobu 반응 조건들 (Synthesis 1 (1981); J. Org . Chem . 52:6331 (1992)) 하에서 디올들 그리고 이들에 제한되지는 않지만, 카보디이미드(carbodiimides) (Collect. Czech . Chem . Commun . 59:1853 (1994); Bioorg . Med . Chem . Lett . 2:145 (1992); Tetrahedron Lett . 29:1189 (1988)) 그리고 벤조트리아조릴옥시트리스-(디메틸아미노) 포스포늄 염들 (Tetrahedron Lett . 34, 6743 (1993))을 포함하는 다른 산 커플링 시약들과의 커플링에 의하여 포스포닉 산들로부터 제조된다.
또한 포스포닉 산들은 사이클릭 아세탈들 또는 치환된 프로판-1,3-디올들의 사이클릭 오르소(ortho) 에스테르들과의 사이클릭 프러드럭 형성을 겪고서 카복실산 에스테르들 (Helv . Chim . Acta . 48:1746 (1965))의 경우에서처럼 프러드럭들을 제공한다. 대안적으로, 더 많은 반응성 사이클릭 설파이트들 또는 설페이트들도 포스폰산 염들과 반응하는 적합한 커플링 프리커서들이다. 이들 프리커서들은 문헌에서 설명된 것처럼 해당 디올들로부터 만들어질 수 있다.
대안적으로, 치환된 1,3-프로판 디올들의 사이클릭 포스포네이트 에스테르들은 적합한 조건들 하에서 치환된 1,3-프로판 디올과의 trans 에스테르화 반응에 의하여 합성될 수 있다. 적절한 조건들 하에서 인 시튜(in situ)로 생성된 부(parent) 포스포닉 산들의 혼합 무수물들은 디올들과 반응하여 카복실산 에스테르 (Bull . Chem . Soc . Jpn. 52:1989 (1979))의 경우에서처럼 프러드럭들을 제공한다. 포스포네이트들의 아릴 에스테르들도 알콕시 중간생성물들과 트랜스에스테르화를 겪는 것으로 알려진다 (Tetrahedron Lett. 38:2597 (1997); Synthesis 968 (1993)).
또한 식 I의 화합물의 2-아미노 기의 적합한 프러드럭이 보고된 과정들에 따라서 제조될 수 있다 (J. Med . Chem., 47: 2393(2004); Int . J. Antimicrob . Agents, 18: (451 (2001)).
다른 측면에서, 식 I의 화합물들의 5-케토 기의 적합한 프러드럭이 예상되는데, 이는 고용도와 안정도 등과 같은 향상된 약제학적 성질들로 이끌릴 수 있다. 그러므로, 식 I의 화합물들에서 티아졸 링의 C5-위치에서 케토기의 프러드럭들은 종래의 합성 방법들을 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 티오케톤들은 그들의 대응하는 케톤들로부터 제조될 수 있고 이러한 변형은 합성의 초기 단계 또는 티아졸 링이 이미 형성되면 수행될 수 있다. 그러한 변형을 위하여 적합한 시약들은 다양한 조건들 하에서 Lawesson의 시약을 포함한다 (Tetrahedron Lett., 42: 6167 (2001); J. Am. Chem . Soc., 125: 9560 (2003)). 또한, 티오케톤들의 설폭사이드들은 적절한 산화제를 이용한 산화 조건들 하에서 그들의 대응하는 티오케톤들로부터 제조될 수 있다 (예: mCPBA, ); J. Am. Chem . Soc ., 125: 12114 (2003)). 이민들(Imines) 및 옥심들(oximes) 그리고 그들의 유도체들 또한 식 I의 화합물들을 위한 티아졸 링의 C5-위치에서 케토기의 잠재적인 프러드럭으로서 기대된다. 이민들과 옥심들은 그들의 대응하는 케톤들로부터 쉽게 제조된다 (Larock, Comprehensive organic transformations, VCH, New York, 1989). 더욱이, 이민들 및/또는 옥심들의 다양한 염 형태들 또한 메타술포닉산, 염화수소염들과 같이 제조될 수 있다.
본 발명의 일측면은 식 I의 포스포닉 산들의 프러드럭들의 유일한 동질이성질체들을 합성하고 분리하는 방법들을 제공한다. 인은 입체 원자이기 때문에, 라세미 치환된-1,3-프로판올-디올과 함께 프러드럭의 형성은 동질이성질체들의 혼합물을 생성할 것이다. 예를 들어, 라세미 1-(V)-치환된-1,3-프로판 디올과 함께 프러드럭의 형성은 시스-프러드럭들의 라세미 혼합물과 트랜스-프러드럭들의 라세미 혼합물을 제공한다. 다른 측면에서, R-구조를 가진 거울상이 풍부한(enantioenriched) 치환된-1,3-프로판 디올의 사용은 거울상이 풍부한 R-시스-그리고 R-트랜스-프러드럭들을 제공한다. 이들 화합물들은 컬럼 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화의 조합에 의하여 분리될 수 있다.
2) 포스포네이트 에스테르의 탈보호
R1이 H인 식 I의 화합물들은 공지된 포스페이트와 포스페이트 에스테르 벽개 조건들을 이용하여 포스포네이트 에스테르들로부터 제조될 수 있다. 시릴 할라이드들은 보통 다양한 포스포네이트 에스테르들을 쪼개기 위하여 사용되고 결과적인 시릴 포스포네이트 에스테르들의 후속의 약한 가수분해는 원하는 포스포닉 산들을 제공한다. 필요하면, 제산제들(예: 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔, 2,6-루티딘 등)이 산 반응성 화합물들의 합성을 위하여 사용될 수 있다. 그러한 시릴 할라이드들은 클로로트리메틸실란(Rabinowitz, J. Org . Chem ., 1963, 28: 2975), 브로모트리메틸실란 (McKenna, et al, Tetrahedron Lett ., 1977, 155) 그리고 요오드트리메틸실란 (Blackburn, et al., J. Chem . Soc ., Chem . Commun ., 1978, 870)을 포함한다. 대안적으로, 포스포네이트 에스테르들은 강한 산성의 조건들 (예 HBr 또는 HCl : Moffatt, 등, U.S. Patent 3,524,846, 1970)하에서 쪼개어 질 수 있다. 이들 에스테르들은 또한 수용성 가수분해에 뒤따라 에스테르들을 할로겐화제들 (예: 포스포러스 펜타클로라이드, 티오닐 클로라이드, BBr3 : Pelchowicz et al., J. Chem . Soc., 1961, 238)로 처치하므로써 제조된 디클로로포스포네이트들을 통하여 쪼개져서 포스포닉 산들을 제공할 수 있다. 아릴과 벤질 포스포네이트 에스테르들은 수소화 분해 조건들 (Lejczak, et al., Synthesis, 1982, 412; Elliott, et al., J. Med. Chem ., 1985, 28: 1208; Baddiley, et al., Nature, 1953, 171: 76 ) 또는 금속 환원 조건들 (Shafer, et al., J. Am. Chem . Soc., 1977, 99: 5118) 하에서 쪼개질 수 있다. 또한 전기화학 (Shono, et al., J. Org . Chem ., 1979, 44: 4508) 그리고 열분해 (Gupta, et al., Synth . Commun ., 1980, 10: 299) 조건들이 다양한 ㅍ포스포네이트 에스테르들을 쪼개기 위하여 사용되었다.
3) 존재하는 티아졸의 개량
티아졸 링이 형성될 때 존재하는 원하는 치환체들을 가지는 것이 유리하더라도, 일부 경우들에서, 원하는 치환체들은 후속의 반응들과 양립할 수 있고 그러므로 존재하는 티아졸의 개량들이 종래의 화학을 이용하여 예상된다 (Larock, Comprehensive organic transformations, VCH, New York, 1989; Trost, Comprehensive organic synthesis; Pergamon press, New York, 1991). 예를 들어, 식 I의 화합물들의 2-아미노기는 천이 금속 촉매 아미노화 반응들을 이용하여 대응하는 2-브로모티아졸 유사체들을 위하여 합성될 수 있다. 대안적으로, 2-아미노 기는 대응하는 2-카복실산 또는 그의 유도체들로부터 Curtius 재배열 및 Beckman 재배열 반응들과 같이 종래의 화학을 이용하여 얻어질 수 있다. 티아졸이 형성될 때 원하는 기가 존재하지 않으면, 식 I의 티아졸의 4-위치에서 치환체들은 다양한 방법으로 도입될 수 있다. 예를 들어, 아릴기들은 스틸 및 스즈키 반응들과 같이 천이금속 화학을 이용하여 브로모 또는 트리플레이트와 같은 적합한 C4-이탈기를 갖고서 티아졸로 쉽게 결합된다 (Farina et al., Organic Reactions , Vol . 50; Wiley, New York, 1997; Mitchell, Synthesis, 1992, 808; Suzuki, Pure App . Chem., 1991, 63, 419). 또한 식 I의 화합물들의 5-위치에서 케토기 또한 티아졸이 형성되면 유입될 수도 있다는 것이 가능하다.
예를 들어, 종래의 아실화 반응(예: Friedel-Crafts 반응들)이 케토기를 치환되지 않은 티아졸의 5-위치로 도입하기 위하여 사용될 수 있다; Weinreb의 아미드와 같은 적합한 카보닐 유도체와의 반응 뒤에 오는 C5-불치환된 티아졸의 리티에이션(lithiation), 또는 결과적인 알코올의 산화 뒤에 오는 알데히드의 첨가 또한 5-케토티아졸 유사체들을 제공할 것이다. 예를 들어, 티아졸-5-스태닐 유도체는 일산화탄소 분위기에서 할라이드와 반응하여 5-케토티아졸 유사체들을 제공하는 반면, 아실 할라이드들과 유기주석(organotin)의 커플링들은 종종 케톤 유도체들을 제공하는 것으로 보고되었다.
4) 티아졸의 구성
본 발명을 위하여 유용한 아미노티아졸들은 잘 설명된 링-형성 반응들에 의하여 쉽게 제조될 수 있다 (Metzger, Thiazole and its derivatives, part 1 and part 2; Wiley & Sons, New York, 1979). 티오우레아(thiourea)와 알파-할로카보닐 화합물들(예를 들어, 알파-할로케톤들, 알파-할로알데히드들)의 고리화 반응들은 특히 아미노티아졸 링 시스템을 위하여 유용하다. 예를 들어, 티오우레아와 5-디에틸포스포노-2-[(2-브로모-1,3-디옥소)알킬]푸란들 사이의 고리화 반응들은 R11이 알킬기인 식 I의 화합물들의 합성을 위하여 유용하다. 이 경우, 두 개의 아미노티아졸 위치이성질체들(regioisomers)이 형성될 수도 있고; 원하는 위치이성질체의 획득은 고리화 반응 및 생성물의 분리 양자를 위한 조건들의 적절한 선택에 의하여 조절될 수 있다.
알파-할로카보닐 화합물들은 종래의 반응들을 통하여 쉽게 접근가능하다 (Larock, Comprehensive organic transformations, VCH, New York, 1989). 케톤들은 다양한 할로겐화 시약들(예:. NBS, CuBr2, SO2Cl2 -)을 이용하여 할로겐화될 수 있다; 일부 예들이 다음 장에서 제공된다.
5) 고리화 반응들을 위하여 유용한 다양한 프리커서들의 제조
A. 일반적인 주요 중간생성물들의 제조
본 발명의 화합물들의 합성을 위하여 요구되는 중간생성물들은 일반적으로 문헌에서 존재하는 방법 또는 현존하는 방법의 개량 중 어느 하나를 이용하여 제조된다. 본 발명의 화합물들의 합성을 위하여 유용한 중간생성물들의 일부의 합성은 여기에서 설명된다.
다양한 아릴 포스포네이트 디알킬 에스테르들은 식 I의 화합물들의 합성을 위하여 특히 유용하다. 예를 들어, 식 I의 화합물들은 다양한 푸라닐 프리커서들로부터 제조될 수 있다. 5-디알킬포스포노-2-푸란카보닐 화합물들 (예: 5-디에틸포스포노-2-퍼알데히드, 5-디에틸포스포노-푸라-2-닐 케톤들)은 식 I의 화합물들의 합성을 위하여 매우 적합하다. 이들 중간생성물들은 리티에이션 반응들, 카보닐 기들의 보호 그리고 카보닐 기들의 탈보호와 같은 종래의 화학을 이용하여 푸란 또는 푸란 유도체들로부터 제조된다. 예를 들어, 인산화 시약(phosphorylating agents) (예: ClPO3R2)의 첨가 후에 오는 공지 방법들 (Gschwend Org . React . 1979, 26: 1)을 이용한 푸란의 리티에이션은 2-디알킬포스포노-푸란들 (예 2-디에틸포스포노푸란)을 제공한다. 이 방법은 또한 2-퓨로산(furoic acid)과 같은 2-치환된 푸란에 적용되어 5-디알킬포스포노-2-퓨로산과 같은 5-디알킬포스포노-2-치환된 푸란을 제공할 수 있다. 대안적으로, 아릴 할라이드들 또는 트리플레이트들(triflates) (Balthazar et al., J. Org . Chem ., 1980, 45: 5425; Petrakis et al., J. Am . Chem. Soc ., 1987, 109: 2831; Lu et al., Synthesis, 1987, 726)의 천이금속 촉매 반응과 같은 다른 방법들이 아릴 포스포네이트들을 제조하기 위하여 사용된다.
비록 이들 기능성들(예: 알데히드들)을 생성하기 위한 다른 방법들이 마찬가지로 상상될 수 있더라도, 제2리티에이션 단계는 알데히드기, 트리알킬스태닐, 케토기 또는 할로기와 같은 푸라-2-닐 포스포네이트 디알킬 에스테르 위에 제2 기를 결합시키기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들어, Vilsmeier-Haack 반응 또는 Reimar-Teimann 반응들은 알데히드 합성을 위하여 사용될 수 있는 반면, Friedel-Crafts 반응들은 케토-푸란 유도체들을 제조하기 위하여 사용될 수 있다. 제2리티에이션 단계에서, 리티에이티드(lithiated) 푸란 링은 원하는 기능성 기(예: DMF, HCO2R, 등을 이용하여 알데히드를 위한)를 직접 생성하는 시약들 또는 알려진 화학(예: 알코올, 에스테르, 니트릴, 알켄은 알데히드로 변환될 수 있다)을 이용하여 나중에 원하는 기능성 기로 변환되는 기로 이끌리는 시약들 중 어느 하나로 처리된다. 예를 들어, 정상적 조건(예: THF에서의 LDA) 하에서 친전자 (예: 트리부틸틴 클로라이드 또는 요오드)를 가진 이렇게 발생된 음이온의 트래핑 뒤에 오는 2-디알킬포스포노푸란(예 2-디에틸포스포노푸란)의 리티에이션은 5-기능화된-2-디알킬포스포노푸란 (예: 5-트리부틸스태닐-2-디에틸포스포노푸란 또는 5-요오드-2-디에틸포스포노푸란)을 생성한다. 이들 반응들의 순서는 바뀔 수 있다고 생각된다. 즉 알데히드 모이어티는 인산화 반응 다음에 처음으로 결합될 수 있다. 반응 순서는 반응 조건들과 보호기들에 의존할 것이다. 인산화에 앞서, 수많은 공지된 방법들 (예: 아세탈, 아미날들로서 알데히드의 보호; 케탈로서 케톤의 보호)을 이용하여 이들 기능성 기들의 일부를 보호하는 것이 유리할 수도 있다는 것이 또한 예상된다. 인산화후 보호된 기능성기는 마스크가 제거된다 (Protective groups in Organic Synthesis, Greene, T. W., 1991, Wiley, New York). 예를 들어, For example, protection of 2-furaldehyde as 1,3-propanediol acetal followed by a 리티에이션 단계 (예를 들어 LDA를 이용한)와 디알킬 클로로포스페이트 (예: 디에틸 클로로포스페이트)로서 음이온의 트랩핑 다음에 오는 1,3-프로판디올 아세탈로서의 2-퍼알데히드의 보호 그리고 정상적인 탈보호 조건들 하에서 아세탈 기능성의 탈보호는 5-디알킬포스포노-2-퍼알데히드 (예: 5-디에틸포스포노-2-퍼알데히드)를 생성한다. 다른 예는 다음의 단계들을 포함하는 5-케토-2-디알킬포스포노푸란의 제조이다: Friedel-Crafts 반응 조건들 하에서 푸란의 아실화는 2-케토푸란을 제공하고, 위에서 설명된 것과 같은 리티에이션 단계 뒤에 오는 케탈들(예: 1,3-프로판디올 사이클릭 케탈)로서 케톤의 후속적인 보호는 1,3-프로판디올 사이클릭 케탈로서 보호될 케톤과 함께 5-디알킬포스포노-2-푸란케톤을 제공하고, 그리고 예를 들어 산성 조건들 하에서 케탈의 최종적인 탈보호는 2-케토-5-디알킬포스포노푸란들(예: 2-아세틸-5-디에틸포스포노푸란)을 제공한다. 대안적으로, 2-케토푸란들은 2-트리알킬스태닐푸란들(예: 2-트리부틸스태닐푸란)과 아실 클로라이드(예: 아세틸 클로라이드, 이소부틸 클로라이드) 사이의 팔라듐 촉매 반응을 통하여 합성될 수 있다. 포스포네이트 모이어티가 2-트리알킬스태닐푸란들 (예: 2-트리부틸스태닐-5-디에틸포스포노푸란)에 존재하도록 하는 것이 유리하다. 또한 2-케토-5-디알킬포스포노푸란들은 산이 대응하는 아실 클로라이드 또는 Weinreb의 아미드로 변환되는 것에 의하여 그리고 Grignard 시약의 첨가 후에 오는 5-디알킬포스포노-2-퓨로산(예: 5-디에틸포스포노-2-퓨로산)으로부터 제조될 수 있다.
상기한 중간생성물들의 일부는 다른 유용한 중간 생성물들의 합성을 위하여 사용될 수도 있다. 예를 들어, 2-케토-5-디알킬포스포노푸란은 5-(1,3-디옥소-알킬)푸라-2-닐 포스포네이트 디알킬 에스테르와 같은 1,3-디카보닐 유도체로 추가로 변환될 수 있고, 이는 티오아미드(예: 티오우레아)와의 반응을 위하여 유용한 5-(2-할로-1,3-디옥소-알킬)푸라-2-닐 포스포네이트 디알킬 에스테르로 변환되어 ㅌ티아졸 유사체들을 제공한다.
적용가능할 때, 상기에서 설명된 합성 방법들은 이들 반응들을 위한 방법 개발이 성공적이면 본 발명에 포합된 FBPase 억제제들의 빠른 SAR (structure activity relationship) 탐사를 제공하는 고상 위 또는 용액 내 중 어느 하나에서 병렬적 합성을 위하여 적합할 수 있다고 인식될 수 있다. I
B. 1,3-디올들의 제조
1-치환, 2-치환, 1,2- 또는 1,3-고리의 1,3-프로판디올들과 같은 1,3-프로판디올들을 제공하기 위한 다양한 방법들이 사용될 수 있다.
1. 1-치환된 1,3-프로판디올들
본 발명의 화합물들의 합성에 유용한 1,3-프로판디올들은 다양한 합성 방법들을 이용하여 제조될 수 있다. 계획안 10에서 설명된 것처럼, 1-하이드록시-프로판-3-al에게 아릴 Grignard의 첨가들은 1-아릴-치환된 1,3-프로판디올들 (경로 a)을 제공한다. 이 방법은 다양한 알킬 할라이드들을 1-아릴치환된-1,3-프로판디올들로 전환시키는데 적합하다 (J. Org . Chem. 1988, 53, 911). 아릴 할라이드들을 1-치환된 1,3-프로판디올들로 전환시키는 것은 환원 이후에 오는 Heck 반응들 (예: 1,3-diox-4-ene와의 커플링)과 후속의 가수분해 반응들 (Tetrahedron Lett . 1992, 33, 6845)을 이용하여 달성될 수 있다. 다양한 방향족 알데히드들 또한 수소화붕소첨가반응들 (경로 b) 이후에 오는 알케닐 Grignard 첨가반응을 이용하여 1-치환된-1,3-프로판디올들로 전환될 수 있다.
계획안 10
Figure 112007021765215-PCT00024
카복실산 유도체 (예: 터트-부틸 아세테이트)의 에놀레이트(예: 리튬, 보론, 주석 에놀레이트)와 알데히드(예: Evans의 알돌 반응) 사이의 알돌(aldol) 반응들은 거울상이 풍부한 1,3-프로판디올들의 비대칭적 합성에 특히 유용하다. 예를 들어, 에스테르의 환원 뒤에 오는 방향족 알데히드와 t-부틸 아세테이트의 금속 에놀레이트의 반응은 1,3-프로판디올 (J. Org . Chem . 1990, 55 4744)을 제공한다 (경로 e). 대안적으로, 환원 반응들 (예: Red-Al을 이용한) 뒤에 오는 공지 방법들 (예: 샤프리스(sharpless) 에폭시화 반응 및 다른 비대칭 에폭시화 반응)을 이용한 신나밀(cynnamyl) 알코올들의 에폭시화 반응은 다양한 1,3-프로판디올들을 제공한다 (경로 c). 거울상이 풍부한 1,3-프로판디올들은 3-하이드록시-케톤들 (Tetrahedron Lett. 1997, 38 761)의 비대칭 환원 반응들 (예: 거울상선택적 보란(borane) 환원들)을 통하여 얻어질 수 있다. 대안적으로, 다양한 방법들(예: 효소의 또는 화확적 방법들)을 이용한 라세미 1,3-프로판디올들의 분해는 거울상이 풍부한 1,3-프로판디올을 제공할 수 있다. 1-헤테로아릴 치환체 (예: 피리딜, 퀴놀린 또는 이소퀴놀린)를 가진 프로판-3-올들은 산화되어 무수 아세타산 조건들에서 재배열 반응 다음에 오는 N-산화물 형성 반응들을 이용하여 1-치환된 1,3-프로판디올들을 제공할 수 있다 (경로 d) (Tetrahedron 1981, 37 1871).
2. 2-치환된 1,3-프로판디올들
식 I의 화합물들의 합성에 유용한, 다양한 2-치환된 1,3-프로판디올들이 종래의 화학(Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989)을 이용하여 다양한 다른 1,3-프로판디올들(예: 2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판디올들)로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 계획안 11에서 설명된 것처럼, 알려진 조건들 하에서 트리알콕시카보닐메탄의 환원들은 완전한 환원(경로 a)을 통한 트리올(triol) 또는 나머지 두 개의 다른 에스테르기들의 환원 다음에 오는 에스테르 기들 중 하나의 선택적 가수분해를 통한 비스(하이드록시메틸)아세트산을 제공한다. 니트로티올들은 환원성 제거(경로 b)를 통하여 트리올들을 제공하는 것으로 알려진다 (Synthesis 1987, 8, 742). 또한, 2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판디올은 공지된 화학 (Protective Groups In Organic Synthesis; Wiley, New York, 1990)을 이용하여 아실 클로라이드 또는 알킬 클로로포메이트(chloroformate) (예: 아세틸 클로라이드 또는 메틸 클로로포메이트)(경로 d)를 이용하여 모노 아실레이티드 유도체(예: 아세틸, 메톡시카보닐)로 변환될 수 있다. 다른 기능성 기 조작들은, 아릴 Grignard (경로 c)와의 첨가 반응들 다음에 오는 2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판디올에서 하이드록시메틸 기들 중 하나의 알데히드로의 산화와 같이, 1,3-프로판디올들을 제조하기 위하여 사용될 수 있다. 알데하이드 또한 아미노화 반응을 통하여 알킬 아민으로 변환될 수 있다(경로 e).
계획안 11
Figure 112007021765215-PCT00025
3. 고리모양의 1,3-프로판 디올들
V 및 Z 또는 V 및 W인 식 I의 화합물은 네 개의 탄소들에 의하여 연결되어 링을 형성하는 식 I의 화합물들이 1,3-사이클로헥산디올로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, cis , cis-1,3,5-사이클로헥산트리올은 개량되어 R11과 R11 이 함께 하기 식인 식 I의 화합물들의 제조를 위하여 유용한 다양한 다른 1,3,5-시클로헥산트리올들을 제공할 수 있고,
Figure 112007021765215-PCT00026
여기서 V와 W는 함께 3개의 원자들을 통하여 연결되어 하이드록시기로 치환된 6개의 탄소원자들을 포함하는 사이클릭 기를 형성한다. 이러한 개량들은 사이클릭 포스포네이트 1,3-프로판디올 에스테르의 형성 전 또는 후 중 어느 하나에 수행될 수 있다고 예상된다. 다양한 1,3-사이클로헥산디올들 또한 Diels-Alder 반응들 (예를 들어, 디엔으로서 파이론(pyrone)을 이용한: Tetrahedron Lett . 1991, 32, 5295)을 이용하여 제조될 수 있다. 2-하이드록시메틸사이클로헥사놀들과 2-하이드록시메틸사이클로펜타놀들은 R11과 R11 이 함께 하기 식인 식 I의 화합물들의 제조를 위하여 유용하고,
Figure 112007021765215-PCT00027
여기서 V와 Z는 함께 2 또는 3개의 원자들을 통하여 연결되어 5 또는 6개의탄소 원자들을 함유하는 사이클릭 기를 형성한다. 1,3-사이클로헥산디올 유도체들 또한 다른 사이클로첨가 반응 방법학들을 통하여 제조된다. 예를 들어, 니트릴 ㅅ산화물과 올레핀의 사이클로첨가 반응들로부터 사이클로 부가 화합물들(cycloadducts)은 2-케토에탄올 유도체로 변환될 수 있고, 이는 알려진 화학 (J. Am. Chem . Soc . 107:6023 (1985))을 이용하여 추가로 1,3-프로판디올 (1,3-사이클로헥산디올, 2-하이드록시메틸사이클로헥산올 및 2-하이드록시메틸사이클로펜탄올을 포함하는)로 변환될 수 있다. 대안적으로, 1,3-사이클로헥산디올에 대한 프리커서들이 퀴닉산(quinic acid)으로부터 제조될 수 있다 (Tetrahedron Lett . 32:547 (1991)).
Figure 112007021765215-PCT00028
예들
본 발명에서 사용된 화합물들과 그들의 제조는 예들에 의하여 더 잘 이해될 수 있는데, 이 예들은 이들 화합물들이 제조되는 과정들의 일부를 예시한다. 그러나 이들 예들은 본 발명을 구체적으로 한정하는 것으로 해석되어서는 안되고, 지금 알려지거나 나중에 개발된 화합물들의 변화들은 이하에서 주장되는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다.
예 1
5-[2-아미노-5-(케토)티아조-4-릴]푸란-2-포스폰산들의 제조
{5-[2-아미노-5-(2,2-디메틸프로피오닐)티아조-4-릴]-푸라-2-닐}포스폰산 (1.1)의 합성이 이러한 유형의 화합물의 일반적인 합성을 예시하기 위하여 제공된다.
Figure 112007021765215-PCT00029
단계 A
THF에 2-퓨로산(1 mmol)이 용해된 용액을 -78 oC에서 LDA (lithium diisopropylamide, 2 mmole)의 THF 용액에 첨가하였고 결과적인 용액을 - 78 oC에서 교반하였다. 1시간 후, 반응 혼합물은 디에틸 클로로포스페이트 (1.2 mmol)로 처리하였고, - 78 oC에서 1시간 동안 그리고 25 oC에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 포화 암모늄 클로라이드로 급냉되었다. 추출 및 크로마토그래피에 의하여 황색 고체로서 5-디에틸포스포노-2-퓨로산을 얻었다.
단계 B
DMF에 5-디에틸포스포노-2-퓨로산 (1 mmole)과 O-메틸-N-메틸하이드록실아미드 HCl 염 (1.3 mmole)이 용해된 용액을 25 oC에서 트리에틸아민 (2.2 mmole)과 벤조트리아졸-1-yl-옥시트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP, 1.2 mmole)로 처리하였다. 12 시간후, 이 반응은 추출과 크로마토그래피를 받았으며 고체로서 5-디에틸포스포노-2-(N-메틸-N-메톡시)푸란카복스아미드를 얻었다.
단계 C
THF에 피나콜론(pinacolone) (1.4 mmole)이 용해되어 있는 용액을 -78 oC까지 냉각하고 n-BuLi (1.5 mmole)로 처리하였다. 1시간 후, 이 반응에 THF에 5-디에틸포스포노-2-(N-메틸-N-메톡시)푸란카복스아미드가 용해된 용액을 첨가하여 -78 oC에서 1시간 동안 그리고 25 oC에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물은 포화 암모늄 클로라이드로 급냉되었고 추출 및 크로마토그래피에 의하여 오일로서 5-디에틸포스포노-2-[1-(4,4-디메틸-1,3-디옥소)펜틸]푸란을 얻었다.
단계 D
카본 테트라클로라이드와 에탄올에 5-디에틸포스포노-2-[1-(4,4-디메틸-1,3-디옥소)펜틸]푸란 (1 mmole)이 용해된 용액을 25 oC에서 구리 (II) 브로마이드 (1.6 mmole)로 처리하였다. 70 oC에서 3시간 동안 가열후, 반응물은 25 oC로 냉각되어 추출과 크로마토그래피를 받았고 오일로서 5-디에틸포스포노-2-[1-(2-브로모-4,4-디메틸-1,3-디옥소)펜틸]푸란을 얻었다.
단계 E
에틸 아세테이트와 에탄올에 5-디에틸포스포노-2-[1-(2-브로모-4,4-디메틸-1,3-디옥소)펜틸]푸란 (1 mmole)이 용해된 용액을 25 oC에서 티오우레아 (1.8 mmole)로 처리하였다. 70 oC에서 3시간 동안 가열후, 반응물은 25 oC로 냉각되어 추출과 크로마토그래피를 받았고 고체로서 {5-[2-아미노-5-(2,2-디메틸-프로피오닐)-티아조-4-릴]-푸라-2-닐}-포스폰산 디에틸 에스테르를 얻었다.
단계 F
메틸렌 클로라이드에 {5-[2-아미노-5-(2,2-디메틸-프로피오닐)티아조-4-릴]푸라-2-닐}포스폰산 디에틸 에스테르 (1 mmole)가 용해된 용액을 25 oC에서 TMSBr (10 mmole)로 처리하였다. 12시간 후, 반응물은 마를 때까지 증발되었고 잔류물을 아세톤-물에서 현탁하여 노란색 고체를 얻었다. 상기 고체를 여과에 의하여 수집하였고 진공에서 건조하여 {5-[2-아미노-5-(2,2-디메틸-프로피오닐)-티아조-4-릴]-푸라-2-닐}-포스폰산 (1.1)을 고체로서 얻었다. Mp > 220 oC. Anal. calcd. for C12H15N2O5PS: C: 43.64; H: 4.58; N: 8.48. Found: C: 43.47; H: 4.64; N: 8.55.
상기한 과정들에 따르거나 혹은 종래의 화학을 이용하여 이들 과정들을 부분적으로 개량한 일부 예들에서, 다음의 화합물들이 제조되었다:
(1.2) {5-[2-amino-5-(2,2-디메틸-부티릴)티아조-4-릴]푸라-2-닐}포스폰산. Mp >220 oC. Anal. calcd. for C13H17N2O5PS: C: 45.35; H: 4.98; N: 8.14. Found: C: 45.13; H: 5.33; N: 8.00.
Figure 112007021765215-PCT00030
(1.3) [5-(2-아미노-5-(2-에틸-2-메틸-부티릴)티아조-4-릴)푸라-2-닐]포스폰산. Mp 202-205 oC. Anal. calcd. for C14H19N2O5PS + 0.2 H2O: C: 46.46; H: 5.40; N: 7.74. Found: C: 46.41; H: 5.31; N: 7.77.
Figure 112007021765215-PCT00031
(1.4) [5-(2-아미노-5-아세틸티아조-4-릴)푸라-2-닐]포스폰산. Mp >207-212 oC. Anal. calcd. for C9H9N2O5PS + 0.2 H2O: C: 37.04; H: 3.25; N: 9.60. Found: C: 37.14; H: 3.54; N: 9.32.
Figure 112007021765215-PCT00032
(1.5) [5-(2-아미노-5-벤조일티아조-4-릴)푸라-2-닐]포스폰산. Mp >210 oC. Anal. calcd. for C14H11N2O5PS: C: 48.00; H: 3.17; N: 8.00. Found: C: 47.63; H: 2.88; N: 7.84
Figure 112007021765215-PCT00033
(1.6) [5-(2-아미노-5-사이클로헥실카보닐-티아조-4-릴)푸라-2-닐]-포스폰산. Anal. calcd. for C14H17N2O5PS + 1.3 H2O: C: 44.28; H: 5.20; N: 7.38. Found: C: 44.14; H: 5.02; N: 7.21.
Figure 112007021765215-PCT00034
(1.7) [5-(2-아미노-5-(2-티에닐카보닐)티아조-4-릴)푸라-2-닐]-포스폰산. Anal. calcd. for C12H9N2O5PS2: C: 40.45; H: 2.55; N: 7.86. Found: C: 40.23; H: 2.28; N: 7.84.
Figure 112007021765215-PCT00035
(1.8) [5-(2-아미노-5-(3-플루오로벤조일)티아조-4-릴)푸라-2-닐]-포스폰산. Anal. calcd. for C14H10N2O5PFS + 0.5MeOH: C: 45.32; H: 3.15; N: 7.29. Found: C: 45.61; H: 3.52; N: 7.09.
Figure 112007021765215-PCT00036
(1.9) [5-(2-아미노-5-(4-클로로벤조일)티아조-4-릴)푸라-2-닐]-포스폰산. Anal. calcd. for C14H10N2O5PSCl: C: 43.71; H: 2.62; N: 7.28. Found: C: 43.47; H: 2.76; N: 7.18.
Figure 112007021765215-PCT00037
(1.10) [5-(2-아미노-5-(4-메틸벤조일)티아조-4-릴)푸라-2-닐]-포스폰산. Anal. calcd. for C15H13N2O5PS + 0.3 H2O: C: 48.73; H: 3.71; N: 7.58. Found: C: 48.75; H: 3.64; N: 7.55.
Figure 112007021765215-PCT00038
(1.11) [5-(2-아미노-5-(3-메틸벤조일)티아조-4-릴)푸라-2-닐]-포스폰산. Anal. calcd. for C15H13N2O5PS + 0.35 H2O: C: 48.61; H: 3.73; N: 7.56. Found: C: 48.63; H: 3.53; N: 7.61
Figure 112007021765215-PCT00039
(1.12) [5-(2-아미노-5-(3-클로로벤조일)티아조-4-릴)푸라-2-닐]-포스폰산. Anal. calcd. for C14H10N2O5PSCl + 0.2 H2O + 0.1EtOAc: C: 43.55; H: 2.84; N: 7.05. Found: C: 43.34; H: 3.00; N: 6.89.
Figure 112007021765215-PCT00040
(1.13) [5-(2-아미노-5-(2-메틸벤조일)티아조-4-릴)푸라-2-닐]-포스폰산. Anal. calcd. for C15H13N2O5PS + 0.05 HBr: C: 48.91; H: 3.57; N: 7.60. Found: C: 48.88; H: 3.22; N: 7.20.
Figure 112007021765215-PCT00041
(1.14) [5-(2-아미노-5-(2-메톡시벤조일)티아조-4-릴)푸라-2-닐]-포스폰산. Anal. calcd. for C15H13N2O6PS + 1.5 H2O: C: 44.23; H: 3.96; N: 6.88. Found: C: 44.26; H: 3.84; N: 6.87.
Figure 112007021765215-PCT00042
(1.15) [5-(2-아미노-5-(2-클로로벤조일)티아조-4-릴)푸라-2-닐]-포스폰산. Anal. calcd. for C14H10N2O5PSCl: C: 43.71; H: 2.62; N: 7.28. Found: C: 43.33; H: 3.00; N: 6.92.
Figure 112007021765215-PCT00043
(1.16) [5-(2-아미노-5-(4-메톡시벤조일)티아조-4-릴)푸라-2-닐]-포스폰산. Anal. calcd. for C15H13N2O6PS + 0.25 H2O: C: 46.82; H: 3.54; N: 7.28. Found: C: 46.95; H: 3.80; N: 6.99.
Figure 112007021765215-PCT00044
(1.17) [5-(2-아미노-5-(3,4-디메톡시벤조일)티아조-4-릴)푸라-2-닐]-포스폰산. Anal. calcd. for C16H15N2O7PS: C: 47.67; H: 4.44; N: 6.56. Found: C: 46.83; H: 3.68; N: 6.83.
Figure 112007021765215-PCT00045
(1.18) [5-(2-아미노-5-(3-메톡시벤조일)티아조-4-릴)푸라-2-닐]-포스폰산. Anal. calcd. for C15H13N2O6PS: C: 47.37; H: 3.45; N: 7.37. Found: C: 48.46; H: 3.83; N: 7.68.
Figure 112007021765215-PCT00046
(1.19) [5-(2-아미노-5-(3,4-메틸렌디옥시벤조일)티아조-4-릴)-푸라-2-닐]포스폰산. Anal. calcd. for C15H11N2O7PS: C: 45.69; H: 2.81; N: 7.10. Found: C: 45.32; H: 3.20; N: 6.94.
Figure 112007021765215-PCT00047
(1.20) [5-(2-아미노-5-(3-피리딜카보닐)티아조-4-릴)푸라-2-닐]-포스폰산. Anal. calcd. for C13H10N3O5PS + 1.5 H2O: C: 41.27; H: 3.46; N: 11.11. Found: C: 41.37; H: 3.36; N: 11.06.
Figure 112007021765215-PCT00048
(1.21) [5-(2-아미노-5-(3-클로로-4-(1-피롤리디닐)벤조일)-티아조-4-릴)푸라-2-닐]-포스폰산. Anal. calcd. for C18H17N3O5PSCl + 0.8 H2O: C: 46.17; H: 4.00; N: 8.97. Found: C: 46.16; H: 4.16; N: 8.86.
Figure 112007021765215-PCT00049
(1.22) [5-(2-아미노-5-(4-플루오로벤조일)티아조-4-릴)푸라-2-닐]-포스폰산. Anal. calcd. for C14H10N2O5PSF + 1.0 H2O + 0.2HBr: C: 41.78; H: 3.06; N: 6.96. Found: C: 41.92; H: 3.48; N: 6.83.
Figure 112007021765215-PCT00050
(1.23) [5-(2-아미노-5-(2-에틸부티릴)티아조-4-릴)푸라-2-닐]-포스폰산. Anal. calcd. for C13H17N2O5PS: C: 45.35; H: 4.98; N: 8.14. Found: C: 44.96; H: 5.08; N: 7.83.
Figure 112007021765215-PCT00051
(1.24) [5-(2-아미노-5-(4-트리플루오로메틸벤조일)티아조-4-릴)-푸라-2-닐]포스폰산. Anal. calcd. for C15H10N2O5PSF3: C: 43.07; H: 2.41; N: 6.70. Found: C: 42.82; H: 2.80; N: 6.54.
Figure 112007021765215-PCT00052
(1.25) [5-(2-아미노-5-(3-클로로-4-(1-모포리닐)벤조일)-티아조-4-릴)푸라-2-닐]포스폰산. 1H NMR (CD3OD), δ 7.72, 7.7, 7.2, 6.92, 3.8, 3.12 ppm.
Figure 112007021765215-PCT00053
(1.26) [5-(2-아미노-5-(3-트리플루오로메틸벤조일)티아조-4-릴)-푸라-2-닐]포스폰산. Anal. calcd. for C15H10N2O5PSF3: C: 43.07; H: 2.41; N: 6.70. Found: C: 43.46; H: 2.80; N: 6.45.
Figure 112007021765215-PCT00054
(1.27) [5-(2-아미노-5-(2-트리플루오로메틸벤조일)티아조-4-릴)-푸라-2-닐]포스폰산. Anal. calcd. for C15H10N2O5PSF3 + 0.5 H2O: C: 42.16; H: 2.59; N: 6.56. Found: C: 42.42; H: 3.23; N: 6.31.
Figure 112007021765215-PCT00055
(1.28) [5-(2-아미노-5-(4-페닐벤조일)티아조-4-릴)푸라-2-닐]-포스폰산. Anal. calcd. for C20H15N2O5PS: C: 56.34; H: 3.55; N: 6.57. Found: C: 56.11; H: 3.75; N: 6.38.
Figure 112007021765215-PCT00056
(1.29) [5-(2-아미노-5-(2-나프틸카보닐)티아조-4-릴)푸라-2-닐]-포스폰산. Anal. calcd. for C18H13N2O5PS + 0.7 H2O: C: 52.35; H: 3.51; N: 6.78. Found: C: 52.15; H: 3.55; N: 6.45.
Figure 112007021765215-PCT00057
(1.30) [5-(2-아미노-5-사이클로펜틸카보닐티아조-4-릴)푸라-2-닐]-포스폰산. Anal. calcd. for C13H15N2O5PS + 1.2 H2O: C: 42.90; H: 4.82; N: 7.70. Found: C: 43.04; H: 5.19; N: 7.51.
Figure 112007021765215-PCT00058
(1.31) [5-(2-아미노-5-(4-피페리디닐벤조일)티아조-4-릴)푸라-2-닐]-포스폰산. Anal. calcd. for C19H20N3O5PS + 0.2 HBr: C: 50.76; H: 4.53; N: 9.35. Found: C: 50.63; H: 4.65; N: 9.21.
Figure 112007021765215-PCT00059
(1.32) [5-(2-아미노-5-(4-(N,N-디메틸아미노)벤조일)티아조-4-릴)-푸라-2-닐]포스폰산. Anal. calcd. for C16H16N3O5PS: C: 48.86; H: 4.10; N: 10.68. Found: C: 46.14; H: 5.46; N: 9.02.
Figure 112007021765215-PCT00060
(1.33) [5-(2-아미노-5-(2-메틸부티릴)티아조-4-릴)푸라-2-닐]-포스폰산. Anal. calcd. for C12H15N2O5PS: C: 43.64; H: 4.58; N: 8.48. Found: C: 43.47; H: 4.85; N: 8.29.
Figure 112007021765215-PCT00061
(1.34) [5-(2-아미노-5-사이클로부틸카보닐티아조-4-릴)푸라-2-닐]-포스폰산. Anal. calcd. for C12H13N2O5PS + 0.2 H2O: C: 43.43; H: 4.07; N: 8.44. Found: C: 43.49; H: 4.20; N: 8.28
Figure 112007021765215-PCT00062
예 2
프러드럭으로서 포스포아미드들의 제조
단계 A. 1,2-디클로로에탄에 {5-[2-아미노-5-(2,2-디메틸-프로피오닐)-티아조-4-릴]푸라-2-닐}포스폰산 (1.1) (1 mmole), DMF (1.2 mmole) 그리고 옥사릴 클로라이드(oxalyl chloride) (4 mmole)가 용해된 용액을 50　oC에서 2시간 동안 가열하였다. 이 반응 용액은 건조시까지 증발되었고 잔류물은 1,2-디클로로에탄에 재용해시켰다. 0　oC까지 냉각후, 2-메틸아라닌 에틸 에스테르 (3.5 mmole) 및 N,N-디에틸이소프로필아민 (3.5 mmole)을 첨가하였다. 25 oC에서 12시간 동안 교반후, 반응물에 대하여 추출과 크로마토그래피를 행하여 2-(디메틸아미노메틸렌아미노)-5-(2,2-디메틸프로피오닐)-4-{2-[5-(N,N'-2-에톡시카보닐프로-2-필)-포스폰-아미도]-푸라닐}티아졸을 얻었다.
단계 B. 아세트산과 이소프로판올에 2-(디메틸아미노-메틸렌아미노)-5-(2,2-디메틸프로피오일)-4-{[5-(N,N'-2-에톡시카보닐프로-2-필)포스폰-아미도]-푸라-2-닐}티아졸 (1 mmole)이 용해된 용액을 85 oC까지 가열하였다. 12시간 후, 반응물에 대하여 추출과 크로마토그래피를 행하여 2-아미노-5-(2,2-디메틸프로피오닐)-4-{[5-(N,N'-(2-에톡시-카보닐프로-2-필)포스폰아미도]푸라-2-닐}티아졸 (2.1)을 황색 고체로서 얻었다. Mp 149-152 oC. Anal. Calcd for C24H37N4O7PS: C: 51.79; H: 6.70; N: 10.07. Found: C: 51.39; H: 6.51; N: 10.26.
Figure 112007021765215-PCT00063
다음의 화합물들은 상기에서 설명된 과정들에 따르거나 혹은 종래의 화학을 이용하여 이들 과정들을 부분적으로 개량한 일부 예들에서, 제조되었다:
(2.2)　2-아미노-5-(2,2-디메틸프로피오닐)-4-{[5-(N,N'-((S)-1-에톡시-카보닐)-에틸)포스폰아미도]푸라-2-닐}티아졸. Foam. Anal. Calcd for C22H33N4O7PS + 0.4 H2O: C: 49.32; H: 6.36; N: 10.46. Found: C: 49.17; H:　6.56; N: 10.61.
Figure 112007021765215-PCT00064
(2.3)　2-아미노-5-(2,2-디메틸프로피오닐)-4-{[5-(N,N'-(2-이소프로필-옥시-카보닐-프로-2-필)포스폰아미도]푸라-2-닐}티아졸. Foam. Anal. Calcd for C26H41N4O7PS: C: 53.41; H: 7.07; N: 9.58. Found: C: 53.20; H:　6.81; N: 9.36.
Figure 112007021765215-PCT00065
(2.4)　2-아미노-5-(2,2-디메틸프로피오닐)-4-{[5-(N,N'-에톡시-카보닐-메틸)-포스폰아미도]푸라-2-닐}티아졸. Mp 86-88 oC. Anal. Calcd for C20H29N4O7PS: C: 48.00; H: 5.84; N: 11.19. Found: C: 47.88; H: 5.93; N:　11.16
Figure 112007021765215-PCT00066
(2.5)　2-아미노-5-(2-에틸-2-메틸부티릴)-4-{[5-(N,N'-(2-에톡시-카보닐-프로-2-필)포스폰아미도]푸라-2-닐}티아졸. Mp 157-160　oC. Anal. Calcd for C26H41N4O7PS + 0.25 H2O: C: 53.00; H: 7.10; N: 9.51. Found: C:　53.18; H: 6.70; N: 9.11.
Figure 112007021765215-PCT00067
(2.6)　2-아미노-5-(2-에틸-2-메틸부티릴)-4-{[5-(N,N'-(2-이소프로필-옥시-카보닐-프로-2-필)포스폰아미도]푸라-2-닐}티아졸. Mp 160-164 oC. Anal. Calcd for C28H45N4O7PS + 0.18 H2O: C: 54.60; H: 7.42; N: 9.10. Found: C: 54.99; H: 7.23; N: 8.67.
Figure 112007021765215-PCT00068
(2.7)　2-아미노-5-(2-에틸-2-메틸부티릴)-4-{[5-(N,N'-((S)-1-에톡시-카보닐)에틸)포스폰아미도]푸라-2-닐}티아졸. Foam. Anal. Calcd for C24H37N4O7PS: C: 51.79; H: 6.70; N: 10.07. Found: C: 51.84; H: 6.78; N:　9.76.
Figure 112007021765215-PCT00069
(2.8)　2-아미노-5-(2,2-디메틸부티릴)-4-{[5-(N,N'-(2-이소프로필옥시-카보닐-프로-2-필)포스폰아미도]푸라-2-닐}티아졸. Foam. Anal. Calcd for C27H43N4O7PS: C: 54.17; H: 7.24; N: 9.36. Found: C: 53.92; H: 7.38; N:　9.11.
(2.9)　2-아미노-5-(2,2-디메틸부티릴)-4-{[5-(N,N'-(2-에톡시카보닐-프로-2-필)포스폰아미도]푸라-2-닐}티아졸. Foam. Anal. Calcd for C25H39N4O7PS: C: 52.62; H: 6.89; N: 9.82. Found: C: 52.54; H: 6.50; N:　10.12.
Figure 112007021765215-PCT00071
(2.10)　2-아미노-5-(2,2-디메틸부티릴)-4-{[5-(N,N'-((S)-1-에톡시카보닐)-에틸)포스폰아미도]푸라-2-닐}티아졸. Foam. Anal. Calcd for C23H35N4O7PS: C: 50.91; H: 6.50; N: 10.33. Found: C: 50.56; H: 6.88; N:　10.47.
Figure 112007021765215-PCT00072
(2.11)　2-아미노-5-(2-에틸-2-메틸부티릴)-4-{[5-(N,N'-((S)-1-이소프로필-옥시-카보닐)-에틸)포스폰아미도]푸라-2-닐}티아졸. Foam. Anal. Calcd for C26H41N4O7PS + 0.6 H2O: C: 52.44; H: 7.14; N: 9.41. Found: C:　52.31; H: 6.21; N: 9.21.
Figure 112007021765215-PCT00073
(2.12)　2-아미노-5-(2,2-디메틸부티릴)-4-{[5-(N,N'-tert -부틸옥시카보닐-메틸)포스폰아미도]푸라-2-닐}티아졸. Foam. Anal. Calcd for C25H39N4O7PS + 0.4 EtOAc: C: 52.70; H: 6.99; N: 9.38. Found: C: 52.32; H:　6.86; N: 9.61.
Figure 112007021765215-PCT00074
(2.13)　2-아미노-5-(2,2-디메틸프로피오닐)-4-{[5-(N,N'-(S)-1-이소프로필옥시카보닐)에틸)-포스폰아미도]푸라-2-닐}티아졸. Foam. Anal. Calcd for C24H37N4O7PS + 0.1 H2O: C: 51.62; H: 6.71; N: 10.03. Found: C: 51.30; H: 6.97; N: 10.29.
Figure 112007021765215-PCT00075
(2.14)　2-아미노-5-(2-메틸벤조일)-4-{[5-(N,N'-((S)-1-에틸-옥시카보닐)에틸)-포스폰아미도]푸라-2-닐}티아졸. Foam. Anal. Calcd for C25H31N4O7PS: C: 53.37; H: 5.55; N: 9.96. Found: C: 53.33; H: 5.58; N: 9.85.
Figure 112007021765215-PCT00076
(2.15)　2-아미노-5-(2-메틸벤조일)-4-{[5-(N,N'-(2-에톡시카보닐-프로-2-필)포스폰아미도]푸라-2-닐}티아졸. Foam. Anal. Calcd for C27H35N4O7PS: C: 54.91; H: 5.97; N:　9.49. Found: C: 54.64; H: 5.85; N: 9.48.
Figure 112007021765215-PCT00077
(2.16)　2-아미노-5-(4-메틸벤조일)-4-{[5-(N,N'-((S)-1-에틸-옥시카보닐)에틸)-포스폰아미도]푸라-2-닐}티아졸. Foam. Anal. Calcd for C25H31N4O7PS: C: 53.37; H: 5.55; N: 9.96. Found: C: 53.02; H: 5.52; N:9.89
Figure 112007021765215-PCT00078
(2.17)　2-아미노-5-(4-메틸벤조일)-4-{[5-(N,N'-(2-에톡시카보닐-프로-2-필)포스폰아미도]푸라-2-닐}티아졸. Foam. Anal. Calcd for C27H35N4O7PS: C: 54.91; H: 5.97; N:　9.49. Found: C: 54.51; H: 5.93; N:　9.35.
Figure 112007021765215-PCT00079
(2.18)　2-아미노-5-(3-플루오로벤조일)-4-{[5-(N,N'-((S)-1-이소프로필-옥시카보닐)에틸)-포스폰아미도]푸라-2-닐}티아졸. Foam. Anal. Calcd for C26H32N4O7PSF + 0.2 CH2Cl2: C: 51.45; H: 5.34; N: 9.16. Found: C: 51.30; H: 5.25; N: 8.97.
Figure 112007021765215-PCT00080
(2.19)　2-아미노-5-(3-플루오로벤조일)-4-{[5-(N,N'-((S)-1-에틸옥시-카보닐)에틸)-포스폰아미도]푸라-2-닐}티아졸. Foam. Anal. Calcd for C26H32N4O7PSF + 0.4 CH2Cl2: C: 48.80; H: 4.83; N: 9.33. Found: C: 48.81; H: 4.51; N: 8.92.
Figure 112007021765215-PCT00081
(2.20)　2-아미노-5-(4-메틸벤조일)-4-{[5-(N,N'-(2-이소프로필옥시-카보닐-프로-2-필)포스폰아미도]푸라-2-닐}티아졸. Foam. Anal. Calcd for C29H39N4O7PS: C: 56.30; H: 6.35; N:　9.06. Found: C: 55.96; H: 6.08; N:　9.11.
Figure 112007021765215-PCT00082
(2.21)　2-아미노-5-(2-메틸벤조일)-4-{[5-(N,N'-(2-이소프로필옥시-카보닐-프로-2-필)포스폰아미도]푸라-2-닐}티아졸. Foam. Anal. Calcd for C29H39N4O7PS: C: 56.30; H: 6.35; N:　9.06. Found: C: 55.90; H: 6.21; N:　9.08.
Figure 112007021765215-PCT00083
(2.22)　2-아미노-5-(2-메틸벤조일)-4-{[5-(N,N'-((S)-1-이소프로필-옥시카보닐)에틸)-포스폰아미도]푸라-2-닐}티아졸. Foam. Anal. Calcd for C27H35N4O7PSF: C: 54.91; H: 5.97; N: 9.49. Found: C: 54.85; H: 6.10; N: 9.55.
Figure 112007021765215-PCT00084
(2.23)　2-아미노-5-(2-에틸부티릴)-4-{[5-(N,N'-(2-에틸옥시카보닐-프로-2-필)포스폰아미도]푸라-2-닐}티아졸. Foam. Anal. Calcd for C25H39N4O7PS: C: 52.62; H: 6.89; N:　9.82. Found: C: 42.28; H: 5.74; N:　7.82.
Figure 112007021765215-PCT00085
(2.24)　2-아미노-5-(2-에틸부티릴)-4-{[5-(N,N'-((S)-1-에틸옥시-카보닐)에틸)-포스폰아미도]푸라-2-닐}티아졸. Foam. 1H NMR (CDCl3), δ 8.15, 7.01, 4.18, 4.00, 2.60, 1.75, 1.52, 1.42, 1.22, 0.82 ppm.
Figure 112007021765215-PCT00086
(2.25)　2-아미노-5-(2-에틸부티릴)-4-{[5-(N,N'-(2-이소프로필옥시-카보닐-프로-2-필)포스폰아미도]푸라-2-닐}티아졸. Foam. Anal. Calcd for C27H43N4O7PS: C: 54.17; H: 7.24; N:　9.36. Found: C: 53.99; H: 7.35; N:　9.45.
Figure 112007021765215-PCT00087
(2.26)　2-아미노-5-(2-에틸부티릴)-4-{[5-(N,N'-((S)-1-이소프로필-옥시카보닐)에틸)-포스폰아미도]푸라-2-닐}티아졸. Foam. Anal. Calcd for C25H39N4O7PS: C: 52.62; H: 6.89; N: 9.82. Found: C: 52.29; H: 7.12; N: 9.79.
Figure 112007021765215-PCT00088
(2.27)　2-아미노-5-(3-플루오로벤조일)-4-{[5-(N,N'-(2-에틸옥시카보닐-프로-2-필)포스폰아미도]푸라-2-닐}티아졸. Foam. Anal. Calcd for C26H32N4O7PSF + 0.1 CH2Cl2: C: 51.98; H: 5.38; N:　9.29. Found: C: 51.60; H: 5.03; N:　9.31.
Figure 112007021765215-PCT00089
(2.28)　2-아미노-5-(3-플루오로벤조일)-4-{[5-(N,N'-(2-이소프로필옥시-카보닐-프로-2-필)포스폰아미도]푸라-2-닐}티아졸. Foam. Anal. Calcd for C26H32N4O7PSF: C: 54.01; H: 5.83; N:　9.00. Found: C: 53.92; H: 5.62; N:　8.76.
Figure 112007021765215-PCT00090
(2.29)　2-아미노-5-사이클로부틸카보닐-4-{[5-(N,N'-(2-에틸옥시-카보닐-프로-2-필)포스폰아미도]푸라-2-닐}티아졸. Foam. Anal. Calcd for C24H35N4O7PS: C: 51.98; H: 6.36; N:　10.10. Found: C: 51.63; H: 5.98; N:　9.93.
Figure 112007021765215-PCT00091
(2.30)　2-아미노-5-사이클로부틸카보닐-4-{[5-(N,N'-((S)-1-에틸-옥시카보닐)에틸)-포스폰아미도]푸라-2-닐}티아졸. Foam. Anal. Calcd for C22H31N4O7PS + 0.2 EtOAc: C: 50.29; H: 6.01; N: 10.38. Found: C: 50.39; H: 5.74; N: 10.00.
Figure 112007021765215-PCT00092
(2.31)　2-아미노-5-사이클로부틸카보닐-4-{[5-(N,N'-((S)-1-이소프로필-옥시카보닐)에틸)-포스폰아미도]푸라-2-닐}티아졸. Foam. Anal. Calcd for C24H35N4O7PS: C: 51.98; H: 6.36; N: 10.10. Found: C: 51.59; H: 6.03; N: 9.78.
Figure 112007021765215-PCT00093
(2.32)　2-아미노-5-사이클로부틸카보닐-4-{[5-(N,N'-(2-이소프로필옥시-카보닐-프로-2-필)포스폰아미도]푸라-2-닐}티아졸. Foam. Anal. Calcd for C26H39N4O7PS: C: 53.60; H: 6.75; N:　9.62. Found: C: 53.47; H: 6.38; N:　9.56.
Figure 112007021765215-PCT00094
예 5
프러드럭으로서 혼합된 포스포네이트 에스테르와 포스포아미드들의 제조
단계 A. 1,2-디클로로에탄에 {5-[2-아미노-5-(2,2-디메틸-프로피오닐)-티아조-4-릴]푸라-2-닐}포스폰산 (1.1) (1 mmole)과 티오닐 클로라이드 (4 mmole)이 용해된 용액을 50　oC에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 용액은 건조시까지 증발되었고 잔류물은 1,2-디클로로에탄에서 재용해되었다. 0　oC까지 냉각후, 글리코레이트 에틸 에스테르 (0.9 mmole)와 N,N-디에틸이소프로필아민 (3.5 mmole)을 첨가하였다. 1시간 후, 2-메틸알라닌 에틸 에스테르 (2 mmole)을 첨가하였다. 25 oC에서 12시간 동안 교반후, 반응물에 대하여 추출과 크로마토그래피가 수행되어 2-아미노-5-(2,2-디메틸프로피오닐)-4-{2-[5-(N-(2-에톡시카보닐프로-2-필)-O-(에톡시카보닐메틸)모노포스폰아미도]-푸라닐}티아졸 (5.2)를 얻었다. Foam. Anal. Calcd for C22H32N3O8PS + 0.1 MeCN: C: 49.97; H: 6.10; N: 8.14. Found: C: 50.34; H: 5.98; N: 8.30.
Figure 112007021765215-PCT00095
다음의 화합물들은 상기에서 설명된 과정들에 따르거나 혹은 종래의 화학을 이용하여 이들 과정들을 부분적으로 개량한 일부 예들에서, 제조되었다:
2-아미노-5-(2-에틸부티릴)-4-{2-[5-(N-((S)-1-에톡시카보닐)에틸)-O-(3,4-에틸에네디옥시페닐)모노포스폰아미도]-푸라닐}티아졸 (5.1). Foam. Anal. Calcd for C25H30N3O8PS + 0.1 MeOH: C: 53.19; H: 5.41; N: 7.41. Found: C: 52.89; H: 5.22; N: 7.82.
Figure 112007021765215-PCT00096
2-아미노-5-(2,2-디메틸프로피오닐)-4-{2-[5-(N-(2-이소프로필옥시-카보닐프로-2-필)-O-(3,4-에틸렌디옥시페닐)모노포스폰아미도]-푸라닐}티아졸 (5.3). Foam. Anal. Calcd for C25H30N3O8PS: C: 53.28; H: 5.37; N: 7.46. Found: C: 53.12; H: 5.59; N: 7.57.
Figure 112007021765215-PCT00097
2-아미노-5-사이클로부틸카보닐-4-{2-[5-(N-(2-에톡시카보닐-프로-2-필)-O-(에톡시카보닐메틸)모노포스폰아미도]-푸라닐}티아졸 (5.4). Foam. Anal. Calcd for C22H30N3O8PS: C: 50.09; H: 5.73; N: 7.97. Found: C: 49.77; H: 5.85; N: 7.86.
Figure 112007021765215-PCT00098
2-아미노-5-(2,2-디메틸프로피오닐)-4-{2-[5-(N-(2-에톡시카보닐-프로-2-필)-O-(벤질옥시카보닐메틸)모노포스폰아미도]-푸라닐}-티아졸 (5.5). Foam. Anal. Calcd for C27H34N3O8PS + 0.2 H2O: C: 54.48; H: 5.83; N: 7.06. Found: C: 54.18; H: 6.15; N: 7.02.
Figure 112007021765215-PCT00099
2-아미노-5-(2,2-디메틸프로피오닐)-4-{2-[5-(N-((S)-1-이소프로필옥시-카보닐)에틸)-O-(에톡시카보닐메틸)모노포스폰아미도]-푸라닐}-티아졸 (5.6). Foam. Anal. Calcd for C22H32N3O8PS + 0.3 H2O: C: 49.40; H: 6.14; N: 7.85. Found: C: 49.04; H: 6.43; N: 7.57.
Figure 112007021765215-PCT00100
2-아미노-5-(2,2-디메틸프로피오닐)-4-{2-[5-(N-(2-이소프로필옥시-카보닐프로-2-필)-O-(에톡시카보닐메틸)모노포스폰아미도]-푸라닐}-티아졸 (5.7). Foam. Anal. Calcd for C23H34N3O8PS + 0.1 CH2Cl2: C: 50.26; H: 6.24; N: 7.61. Found: C: 49.96; H: 5.93; N: 7.55.
Figure 112007021765215-PCT00101
2-아미노-5-(2,2-디메틸프로피오닐)-4-{2-[5-(N-((S)-1-에톡시-카보닐)에틸)-O-(에톡시카보닐메틸)모노포스폰아미도]-푸라닐}-티아졸 (5.8). Foam. Anal. Calcd for C21H30N3O8PS: C: 48.93; H: 5.87; N: 8.15. Found: C: 48.62; H: 5.63; N: 8.11
Figure 112007021765215-PCT00102
2-아미노-5-(2,2-디메틸프로피오닐)-4-{2-[5-(N-(1-에톡시카보닐-프로-2-필)-O-(((S)-1-에톡시카보닐)에틸)모노포스폰아미도]-푸라닐}-티아졸 (5.9). Foam. Anal. Calcd for C23H34N3O8PS: C: 50.82; H: 6.30; N: 7.73. Found: C: 50.54; H: 5.93; N: 7.68.
Figure 112007021765215-PCT00103
2-아미노-5-(2,2-디메틸프로피오닐)-4-{2-[5-(N-(1-에톡시카보닐-프로-2-필)-O-(((S)-1-이소프로필옥시카보닐)에틸)모노포스폰아미도]-푸라닐}-티아졸 (5.10). Foam. Anal. Calcd for C24H36N3O8PS: C: 51.70; H: 6.51; N: 7.54. Found: C: 51.32; H: 6.17; N: 7.59.
Figure 112007021765215-PCT00104
2-아미노-5-(2,2-디메틸프로피오닐)-4-{2-[5-(N-(에톡시카보닐-메틸)-O-(에톡시카보닐메틸)모노포스폰아미도]-푸라닐}티아졸 (5.11). Foam. Anal. Calcd for C20H28N3O8PS + 0.2 CH2Cl2: C: 46.79; H: 5.52; N: 8.10. Found: C: 46.90; H: 5.67; N: 7.83.
Figure 112007021765215-PCT00105
2-아미노-5-(2-에틸부티릴)-4-{2-[5-(N-(2-에톡시카보닐-프로-2-필)-O-(에톡시카보닐메틸)모노포스폰아미도]-푸라닐}티아졸 (5.12). Foam. Anal. Calcd for C23H34N3O8PS: C: 50.82; H: 6.30; N: 7.73. Found: C: 52.18; H: 6.23; N: 7.67.
Figure 112007021765215-PCT00106
예 6
프러드럭으로서 SATE 포스포네이트 에스테르들의 제조
단계 A. 1,2-디클로로에탄에 {5-[2-아미노-5-(2,2-디메틸-프로피오닐)-티아조-4-릴]푸라-2-닐}포스폰산 (1.1) (1 mmole)과 티오닐 클로라이드 (4 mmole)이 용해된 용액을 50　oC에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 용액은 건조시까지 증발되었고 잔류물은 1,2-디클로로에탄에서 재용해되었다. 0　oC까지 냉각후, S-아세틸-2-티오에탄올 (문헌 절차들에 따라서 제조된, 3 mmol)과 N,N-디에틸이소프로필아민 (3.5 mmol)을 첨가하였다. 25 oC에서 12시간 동안 교반후, 반응물에 대하여 추출과 크로마토그래피가 수행되어 2-아미노-5-(2-에틸부티릴)-4-{[5-(O,O'-비스(S-아세틸-2-티오에틸)-포스포노]푸라-2-닐}-티아졸 (6.1)을 거품으로 얻었다. Anal. Calcd for C21H29N2O7PS3: C: 45.97; H: 5.33; N: 5.11. Found: C: 46.08; H: 5.52; N: 5.20.
Figure 112007021765215-PCT00107
다음의 화합물들은 상기에서 설명된 과정들에 따르거나 혹은 종래의 화학을 이용하여 이들 과정들을 부분적으로 개량한 일부 예들에서, 제조되었다:
2-아미노-5-(2-에틸부티릴)-4-{[5-(O,O'-비스(S-벤조일-2-티오에틸)-포스포노]푸라-2-닐}티아졸 (6.2). Foam. Anal. Calcd for C21H33N2O7PS3 + 0.1 MeOH: C: 55.36; H: 4.96; N: 4.35. Found: C: 55.76; H: 5.36; N: 4.51.
Figure 112007021765215-PCT00108
2-아미노-5-사이클로부틸카보닐-4-{[5-(O,O'-bis(S-아세틸-2-티오에틸)-포스포노]푸라-2-닐}티아졸 (6.3). Foam. Anal. Calcd for C20H25N2O7PS3: C: 45.10; H: 4.73; N: 5.26. Found: C: 44.93; H: 5.08; N: 5.55.
Figure 112007021765215-PCT00109
2-아미노-5-(2,2-디메틸-프로피오닐)-4-{[5-(O,O'-bis(S-프로피오닐-2-티오에틸)포스포노]푸라-2-닐}티아졸 (6.4). Foam. Anal. Calcd for C22H31N2O7PS3: C: 46.96; H: 5.55; N: 4.98. Found: C: 46.86; H: 5.16; N: 5.23.
Figure 112007021765215-PCT00110
2-아미노-5-(2,2-디메틸-프로피오닐)-4-{[5-(O,O'-bis(S-벤조일-2-티오에틸)포스포노]푸라-2-닐}티아졸 (6.5). Foam. Anal. Calcd for C30H31N2O7PS3: C: 54.70; H: 4.74; N: 4.25. Found: C: 52.99; H: 4.89; N: 4.16.
Figure 112007021765215-PCT00111
2-아미노-5-(2,2-디메틸-프로피오닐)-4-{[5-(O,O'-bis(S-에톡시-카보닐-2-티오에틸)포스포노]푸라-2-닐}티아졸 (6.6). Foam. Anal. Calcd for C22H31N2O9PS3: C: 44.44; H: 5.25; N: 4.71. Found: C: 44.08; H: 5.59; N: 4.67.
Figure 112007021765215-PCT00112
2-아미노-5-(2,2-디메틸-프로피오닐)-4-{[5-(O,O'-bis(S-이소프로필옥시-카보닐-2-티오에틸)포스포노]푸라-2-닐}티아졸 (6.7). Foam. Anal. Calcd for C24H35N2O9PS3 + 0.4 H2O: C: 45.76; H: 5.73; N: 4.45. Found: C: 45.43; H: 5.88; N: 4.52.
Figure 112007021765215-PCT00113
2-아미노-5-(2,2-디메틸-프로피오닐)-4-{[5-(O,O'-bis((2-아세틸티오)-사이클로헥실)포스포노]푸라-2-닐}티아졸 (6.8). Foam. Anal. Calcd for C28H39N2O7PS3: C: 52.32; H: 6.12; N: 4.36. Found: C: 51.96; H: 5.85; N: 4.48.
Figure 112007021765215-PCT00114
예 7
프러드럭으로서 포스포네이트 1,3-프로판디올 사이클릭 에스테르들의 제조
단계 A. 1,2-디클로로에탄에 {5-[2-아미노-5-(2,2-디메틸-프로피오닐)-티아조-4-릴]푸라-2-닐}포스폰산 (1.1) (1 mmole)과 티오닐 클로라이드 (4 mmole)이 용해된 용액을 50　oC에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 용액은 건조시까지 증발되었고 잔류물은 1,2-디클로로에탄에서 재용해되었다. 0　oC까지 냉각후, 1-(3-클로로페닐)-1,3-프로판디올 (1.5 mmole)과 N,N-디에틸이소프로필아민 (3.5 mmole)을 첨가하였다. 25 oC에서 12시간 동안 교반후, 반응물에 대하여 추출과 크로마토그래피가 수행되어 (시스)-2-아미노-5-(2,2-디메틸프로피오닐)-4-{[5-(4-(3-클로로페닐)-2-옥소-1,3,2-포스포린아-2-닐)]푸라-2-닐}티아졸 (7.1)을 황색 거품으로 얻었다. Anal. Calcd for C21H22N2O5PSCl + 0.2 H2O: C: 52.06; H: 4.66; N: 5.78. Found: C: 51.67; H: 5.00; N: 5.66.
Figure 112007021765215-PCT00115
다음의 화합물들은 상기에서 설명된 과정들에 따르거나 혹은 종래의 화학을 이용하여 이들 과정들을 부분적으로 개량한 일부 예들에서, 제조되었다:
(트랜스)-2-아미노-5-(2,2-디메틸프로피오닐)-4-{[5-(4-(3-클로로페닐)-2-옥소-1,3,2-포스포린아-2-닐)]푸라-2-닐}티아졸 (7.2). Foam. Anal. Calcd for C21H22N2O5PSCl + 0.2 H2O: C: 52.06; H: 4.66; N: 5.78. Found: C: 51.76; H: 5.00; N: 5.41.
Figure 112007021765215-PCT00116
(트랜스)-2-아미노-5-(2,2-디메틸프로피오닐)-4-{[5-(4-(4-피리딜)-2-옥소-1,3,2-포스포린아-2-닐)]푸라-2-닐}티아졸 (7.3). Foam. Anal. Calcd for C20H22N3O5PS + 0.45 H2O + 0.15 EtOAc: C: 52.78; H: 5.18; N: 8.96. Found: C: 52.80; H: 5.16; N: 9.03.
Figure 112007021765215-PCT00117
(시스)-2-아미노-5-(2,2-디메틸프로피오닐)-4-{[5-(4-(4-피리딜)-2-옥소-1,3,2-포스포린아-2-닐)]푸라-2-닐}티아졸 (7.4). Foam. Anal. Calcd for C20H22N3O5PS + 0.8 H2O + 0.1 EtOAc: C: 52.06; H: 5.23; N: 8.93. Found: C: 51.80; H: 5.13; N: 9.06.
Figure 112007021765215-PCT00118
예 8
프러드럭으로서 포스포네이트 아실옥시알킬과 알킬옥시카보닐옥시알킬
에스테르들의 제조
단계 A. 아세트로니트릴에 용해된 {5-[2-아미노-5-(2,2-디메틸-프로피오닐)-티아조-4-릴]푸라-2-닐}포스폰산 (1.1) (1 mmole)과 Hunig의 염기 (N,N-di이소프로필에틸아민) (4 mmole)의 혼합물을 POM-I (피볼레이트 이디오메틸 에스테르, 이는 다음의 문헌 절차들에 따라서 제조되었다)로 25　oC에서 24시간 동안 처리하였다. 반응물에 대하여 추출과 크로마토그래피가 수행되어 2-아미노-5-(2,2-디메틸프로피오닐)-4-{[5-(O,O'-비스(피바릴옥시메틸(pivalyloxymethyl))포스포노)]푸라-2-닐}티아졸 (8.4)을 오프-화이트 고체로서 얻었다. Anal. Calcd for C24H35N2O9PS: C: 51.61; H: 6.32; N: 5.01. Found: C: 51.65; H: 6.15; N: 5.22.
Figure 112007021765215-PCT00119
다음의 화합물들은 상기에서 설명된 과정들에 따르거나 혹은 종래의 화학을 이용하여 이들 과정들을 부분적으로 개량한 일부 예들에서, 제조되었다:
2-아미노-5-사이클로부틸카보닐-4-{[5-(O,O'-비스(피바릴옥시메틸)-포스포노)]푸라-2-닐}티아졸 (8.1). Yellow solid. Anal. Calcd for C24H33N2O9PS: C: 51.79; H: 5.98; N: 5.03. Found: C: 51.83; H: 6.14; N: 5.03.
Figure 112007021765215-PCT00120
2-아미노-5-(2-에틸부티릴)-4-{[5-(O,O'-비스(피바릴옥시메틸)-포스포노)]-푸라-2-닐}티아졸 (8.2). Foam. Anal. Calcd for C25H37N2O9PS: C: 52.44; H: 6.51; N: 4.89. Found: C: 52.37; H: 6.55; N: 4.99.
Figure 112007021765215-PCT00121
2-아미노-5-(2,2-디메틸프로피오닐)-4-{[5-(O,O'-비스(에톡시카보닐-옥시메틸)포스포노)]푸라-2-닐}티아졸 (8.3). Yellow oil. Anal. Calcd for C20H27N2O11PS 0.2 CH2Cl2: C: 44.00; H: 5.01; N: 5.08. Found: C: 44.09; H: 5.07; N: 5.24.
Figure 112007021765215-PCT00122
예 9
모노포스포아미드들의 제조
단계 A. 디클로로메탄에 5-[2-아미노-5-(2,2-디메틸-프로피오닐)-티아조-4-릴]푸라-2-닐}포스폰산 (1.1) (1 mmole), DMF (1.1 mmole) 그리고 옥사릴 클로라이드 (3.2 mmole)이 용해된 용액을 50　oC에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 용액은 건조시까지 증발되었고 잔류물은 디클로로메탄에서 재용해되었고 0　oC까지 냉각되었다. 다른 플라스크에서는, 디클로로메탄에 2-메틸알라닌 에틸 에스테르 염화수소 염 (1 mmole)이 용해된 현탁액을 N,N-디에틸이소프로필아민 (6 mmole)으로 처리하였다. 15분 후, 이 용액은 0 oC로 냉각된 초기 디클로리데이트(dichloridate) 용액에 첨가되어 25 oC에서 2시간 동안 교반되었다. 에탄올 (10 mmole)이 첨가되었고 반응 용액은 25 oC에서 12 시간동안 교반되었다. 반응물에 대하여 추출과 크로마토그래피가 수행되어 2-(디메틸아미노-메틸렌아미노)-5-(2,2-디메틸-프로피오닐)-4-{2-[5-(N-(2-에톡시카보닐프로-2-필)-O-에틸)모노포스폰아미도]-푸라닐}티아졸을 얻었다.
단계 B. 에탄올에 2-(디메틸아미노-메틸렌아미노)-5-(2,2-디메틸-프로피오닐)-4-{2-[5-(N-(2-에톡시카보닐프로-2-필)-O-에틸)모노포스폰아미도]-푸라닐}티아졸 (1 mmole)이 용해된 용액을 아세트산 (20 mmole)으로 처리하고 가열하여 12시간 동안 환류시켰다. 반응물은 건조시까지 증발되었고 잔류물에 대해서는 추출과 크로마토그래피가 수행되어 2-아미노-5-(2,2-디메틸프로피오닐)-4-{2-[5-(N-(2-에톡시카보닐프로-2-필)-O-에틸)모노포스폰아미도]-푸라닐}티아졸을 얻었다.
단계 C. 에탄올-물에 2-아미노-5-(2,2-디메틸-프로피오닐)-4-{2-[5-(N-(2-에톡시카보닐프로-2-필)-O-에틸)모노포스폰아미도]-푸라닐}티아졸 (1 mmole)이 용해된 용액을 리튬 하이드록사이드 (20 mmole)로 처리하여 25 oC에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물의 pH는 5.4로 조절되었고 디클로로메탄으로 추출되었다. 이후 수용성 상은 pH 11로 조절되었고 건조시까지 증발되었다. 고체는 물에 재용해되어 여과되었고, 여과물은 아세톤으로 희석되어 황색 고체를 얻었다. 이 고체를 여과를 통하여 수집하고 건조시켜 2-아미노-5-(2,2-디메틸프로피오닐)-4-{2-[5-(N-(2-카복실프로-2-필)모노포스폰아미도]-푸라닐}티아졸 디리튬 염 (9.1)을 얻었다. Pale yellow powder. Anal. Calcd for C16H20N3O6PSLi2 + 3 H2O: C: 39.93; H: 5.44; N: 8.73; Li: 2.88. Found: C: 39.91; H: 5.08; N: 8.52; Li: 3.03.
Figure 112007021765215-PCT00123
예 10
모노포스포아미드들의 제조
단계 A. 디클로로메탄에 5-[2-아미노-5-(2,2-디메틸-프로피오닐)-티아조-4-릴]푸라-2-닐}포스폰산 (1.1) (1 mmole), DMF (1.1 mmole) 그리고 옥사릴 클로라이드 (3.2 mmole)이 용해된 용액을 50　oC에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 용액은 건조시까지 증발되었고 잔류물은 디클로로메탄에서 재용해되었고 0　oC까지 냉각되었다. 다른 플라스크에서는, 디클로로메탄에 2-메틸알라닌 에틸 에스테르 염화수소 염 (1 mmole)이 용해된 현탁액을 N,N-디에틸이소프로필아민 (6 mmole)으로 처리하였다. 15분 후, 이 용액은 0 oC로 냉각된 초기 디클로리데이트(dichloridate) 용액에 첨가되어 25 oC에서 2시간 동안 교반되었다. 벤질 알코올 (2 mmole)이 첨가되었고 반응 용액은 25 oC에서 12 시간동안 교반되었다. 반응물에 대하여 추출과 크로마토그래피가 수행되어 2-(디메틸아미노-메틸렌아미노)-5-(2,2-디메틸-프로피오닐)-4-{2-[5-(N-(2-에톡시카보닐-프로-2-필)-O-벤질)모노포스폰아미도]-푸라닐}티아졸을 얻었다.
단계 B. 에탄올에 2-(디메틸아미노-메틸렌아미노)-5-(2,2-디메틸-프로피오닐)-4-{2-[5-(N-(2-에톡시카보닐프로-2-필)-O-벤질)모노포스폰아미도]-푸라닐}티아졸 (1 mmole)이 용해된 용액을 아세트산 (20 mmole)으로 처리하고 가열하여 12시간 동안 환류시켰다. 반응물은 건조시까지 증발되었고 잔류물에 대해서는 추출과 크로마토그래피가 수행되어 2-아미노-5-(2,2-디메틸프로피오닐)-4-{2-[5-(N-(2-에톡시카보닐프로-2-필)-O-벤질)모노포스폰아미도]-푸라닐}티아졸을 얻었다.
단계 C. 에탄올에 2-아미노-5-(2,2-디메틸-프로피오닐)-4-{2-[5-(N-(2-에톡시카보닐프로-2-필)-O-벤질)모노포스폰아미도]-푸라닐}티아졸 (0.057 mmole)과 트리에틸아미드 (0.17 mmole)이 용해된 용액을 탄소 위 팔라듐(palladium on carbon) (10%)(6 mg)으로 처리하여 수소 1기압 하에서 25 oC에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(celite) 패드를 통하여 여과시키고 여과물을 증발시켜 2-아미노-5-(2,2-디메틸프로피오닐)-4-{2-[5-(N-(2-에톡시카보닐프로-2-필)모노포스폰아미도]푸라닐}티아졸 트리에틸아민 염 (10.1)을 황색 거품으로 얻었다. Pale yellow powder. Anal. Calcd for C18H26N3O6PS + 1.3 H2O + 1 TEA: C: 50.74; H: 7.74; N: 9.86. Found: C: 50.81; H: 7.85; N: 9.64.
Figure 112007021765215-PCT00124
유사한 방법으로, 단계 A에서 2-메틸알라니 벤질 에스테르 염화수소 염을 사용하므로써 2-아미노-5-(2,2-디메틸-프로피오닐)-4-{2-[5-(N-(2-벤질옥시카보닐프로-2-필)-O-벤질)모노포스폰아미도]-푸라닐}티아졸을 제조하였고, 다음 단계들 B와 C에서 2-아미노-5-(2,2-디메틸프로피오닐)-4-{2-[5-(N-(2-카복실프로-2-필)모노포스폰아미도]-푸라닐}티아졸 염 (10.2)을 황색 거품으로 얻었다.
Figure 112007021765215-PCT00125
예 11
비스아미데이트들의 염 형태들의 제조
단계 A. 에탄올에 2-아미노-5-(2,2-디메틸프로피오닐)-4-{[5-(N,N'-(2-에톡시-카보닐프로-2-필)포스폰아미도]푸라-2-닐}티아졸 (2.1) (1 mmole)이 용해된 용액을 25　oC에서 1시간 동안 메탄술폰산으로 처리하였다. 반응 용액을 건조시까지 증발시키고 잔류물을 아세톤으로 처리하여 석출물을 얻었고, 이 석출물을 여과로 수집하고 건조시켜 2-아미노-5-(2,2-디메틸프로피오닐)-4-{[5-(N,N'-(2-에톡시-카보닐)-포스폰아미도]푸라-2-닐}티아졸 메탄술폰산 염 (11.1)을 백색 고체로서 얻었다. Anal. Calcd for C24H37N4O7PS + C1H4O3S + 0.1C3H6O: C: 46.14; H: 6.37; N: 8.51; S: 9.74. Found: C: 46.84; H: 6.41; N: 8.54; S: 9.99.
Figure 112007021765215-PCT00126
Figure 112007021765215-PCT00127
식 I
식 I의 화합물들은 임의 순서로 결합들 a-g의 형성으로부터 파생될 수 있다. 예를 들어, 계획안 1과 3에서, 주요한 결합 형성 단계들의 순서는: d, g, c/e, h이고, 여기서 결합 a, b 그리고 f는 상업적으로 이용가능한 물질들에 존재한다. 계획안 4에서, 결합 f는 마지막에 형성되고, 반면 계획안 5에서, 결합 g가 마지막에 형성된다. 계획안 6은 결합 g의 초기 형성을 포함하고, 반면 계획안 7에서, 결합 e는 Mannich 반응을 이용하여 결합 d 다음에 형성된다.
계획안 1
Figure 112007021765215-PCT00128
식 I의 화합물들은 계획안 1에 도시된 합성 계획에 의하여 제조될 수 있다. 5-브로모-2-퓨로산 S1 .1은 옥사릴 클로라이드 또는 다른 적합한 시약으로 염소산으로 변환된다. 염소산 S1 . 2은 메틸, R11 이 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릭 기인 R11 케톤의 음이온으로 농축되어 디케톤 S1.3을 형성한다. 브로모푸란 디케톤 S1 .3.은 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(0)과 같은 적합한 천이금속 합성물을 이용하여 디알킬포스파이트 또는 디아릴포스파이트로 디케톤 S1 . 4으로 변환된다. 디케톤 S1.4 은 브로민 또는 설퓨릴(sulfuryl) 클로라이드와 같은 시약으로 할로겐화되어 두꺼운 오일로서 정제되지 않은 할로디케톤 S1 .5 을 제공한다. 할로디케톤 S1 .5 은 티오우레아로 농축되어 티아졸 S1 .6을 제공한다. S1 .6의 디알킬포스포네이트 또는 디아릴포스포네이트 기능성은 트리메틸시릴 할라이드, 소듐 하이드록사이드 또는 알코올 내의 광유와 같은 적합한 시약을 이용하여 공격을 받아서(deprotected) 포스폰산 S1 .7을 제공한다.
하나의 합성 경로에서, 포스폰산 S1 .7 은 디알킬포름아미드를 가진 옥사릴 클로라이드, 또는 티오닐 클로라이드와 같은 적합한 시약을 이용하여 아미딘-보호된 포스포노디클로리데이트(amidine-protected phosphonodichloridate)로 변환된다. 포스포노디클로리데이트는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 (DIPEA)과 같은 적합한 1차 또는 2차 아민과 적합한 산-순화 염기(acid-scavenging base)로 처리되어 정제되지 않은 비스-아미데이트 S1 .8 (Prot-N(Prot)-는 R-N(R')-C(H)=N-이고 여기서 R과 R'는 독립적으로 C1-4 알킬이다)을 제공한다. 아미딘 보호기는 에탄올 내 아세트산과 같은 적합한 시약으로 제거되어 생성물 I 를 형성한다.
이전 단락에서 설명된 합성 경로는 S1 . 7 로부터 S1 . 8 의 형성을 설명하는데, 여기서 동일한 시약(들)-옥사릴 클로라이드/디메틸포름아미드는 포스포닉 에스테르 모이어티를 활성화시키고 식 S1 .7의 화합물의 엑소사이클릭(exocyclic) 아미노기를 보호하도록 기능한다. 즉, S1 .7의 포스폰산 모이어티의 활성화와 S1 .7의 엑소사이클릭 아미노 모이어티의 보호는 동시에 일어난다. 식 I의 원하는 화합물에서, 모이어티 -YR1 이 아실옥시알킬 타입으로 이루어질 때 이 경로는 선호되지 않는다. 그러나, 계획안 1에서 설명된 또 다른 합성 경로에서, S1 . 7 의 엑소사이클릭 질소가 적합한 아미노-보호기로 먼저 보호되어 포스폰산 S1 . 9을 형성한다. 포스폰산 S1.9 은 이후 활성화되고, 이전 단락에서 포스포노디클로리데이트에 대하여 설명되었던 것처럼 처리된다. 보호기는 적합한 시약으로 제거되어 생성물 I 를 형성한다. 이 경로는 -YR1 이 아실옥시알킬 타입으로 이루어지는 식 I의 화합물들을 만들기 위하여 선호되지만, 그 모이어티가 위에서 정의될 때 -YR1 의 전체 범위를 위하여 적합하다.
또 다른 측면에서, 포스폰산 S1 .7은 식 I의 화합물로 직접 변환될 수 있다. 이 측면에서, 포스폰산 S1 .7 은 위에서 설명된 것처럼 활성화되고, 이후 위에서 설명된 것처럼, 적합한 1차 또는 2차 아민 그리고 적합한 산-순화 염기로 처리된다.
보다 일반적으로, 식 I의 화합물은 다음 방법에 의하여 제조될 수 있다. 식 C1.1의 화합물:
Figure 112007021765215-PCT00129
C1 .1,
여기서 Xb 는 할로이고,
식　C1 .2의 화합물로 변환되고:
Figure 112007021765215-PCT00130
여기서 Xc 는 할로이다.
Xb 의 유용한 값들은 F, Cl, Br 그리고 I를 포함한다. Xb 의 더 유용한 값들은 I와 Br, 특히 Br을 포함한다.
Xc 의 유용한 값들은 F, Cl, Br 그리고 I를 포함한다. Xc 의 더 유용한 값들은 Cl과 Br, 특히 Cl을 포함한다.
이러한 변환을 효력있게 하기 위하여 유용한 시약들은 이 기술에서 알려져 있고(예를 들어, R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2d ed., John Wiley & Sons: New York (1999)을 보라) 옥사릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, POCl3, PCl3, PCl5, 옥사릴 브로마이드, 티오닐 브로마이드, PBr3, PBr5, BBr3-Al2O3, SeF4/피리딘, I2/H2SiI2 등을 포함한다. 반응은 DMF, 탄소 테트라클로라이드, 클로로포름 등과 같은 적합한 용매에서 0 ℃ 내지 약 80 ℃의 온도로 수행될 수 있다.
R11이 위에서 정의된 식 R11-C(O)-CH3의 화합물은 디프로토네이트되어(deprotonated) 음이온을 형성하고, 상기 음이온은 식 C1 . 2 의 화합물과 반응하여 식 C1 .3의 화합물을 형성한다:
Figure 112007021765215-PCT00131
양성자화 반응(deprotonation)을 위하여 유용한 염기들은 이 기술에서 알려져 있고 n-부틸리튬, t-부틸리튬, 포타슘 tert-부톡사이드, 소듐 비스(트리메틸 시릴)아미드, 리튬 디이소프로필아미드 (LDA) 등을 포함한다. 양성자화 반응은 테트라하이드로푸란 (THF), 디메틸술폭사이드(DMSO), 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 (DMA) 등과 같은 적합한 용매에서 0 ℃ 내지 약 -78 ℃의 온도로 수행될 수 있다.
식 C1 . 3 의 화합물은 Ra가 C1 -4 알킬인 식 H-P(O)(ORa)2,의 화합물로 인산화되어 식 C1 .4의 화합물을 형성한다:
Figure 112007021765215-PCT00132
Ra의 유용한 값들은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸 그리고 t-부틸을 포함한다. Ra의 더 유용한 값들은 메틸, 에틸, 이소프로필 그리고 t-부틸을 포함한다.
포스포니레이션(phosphonylation)은 염기가 존재할 때 예를 들어 천이 금속 촉매로 수행된다.
이러한 포스포니레이션을 위하여 유용한 천이금속 촉매들은 [Ph3P]4Pd, Cl2[Ph3P]2Pd, Pd(OAc)2/P(OiPr)3, Pd2(dba)3/BINAP 등과 같은 팔라듐 촉매들을 포함한다.
이러한 포스포니레이션을 위하여 유용한 염기들은 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 디메틸아미노피리딘 등과 같은 비친핵성 아민 염기들과 소듐바이카보네이트, 포타슘 카보네이트와 같은 무기 염기들을 포함한다.
식 C1 .4의 화합물은 할로겐처리되어 식 C1 .5의 화합물을 형성한다:
Figure 112007021765215-PCT00133
여기서 Xa 는 할로이다.
Xa 의 유용한 값들은 F, Cl, Br 그리고 I를 포함한다. Xa 의 더 유용한 값들은 Cl 및 Br, 특히 Cl을 포함한다.
할로겐화를 유효하게 하기 위하여 유용한 시약들은 이 기술에 알려져 있고 술포닐 클로라이드, 티오닐 브로마이드, LDA/(PhSO2)2NF, 염기/CH3CO2F, 염기/I2, 브로마이드/염기 등을 포함한다. 이 반응은 디클로로메탄, 카본 테트라클로라이드, 클로로포름, DMF 등과 같은 적합한 용매에서 0 ℃ 내지 80 ℃와 같이 적합한 온도에서 수행될 수 있다.
식 C1 .5의 화합물은 티오우레아와 반응하여 식 C1 .6의 화합물을 형성한다:
Figure 112007021765215-PCT00134
이 반응은 에틸 아세테이트, 이소프로판올, 에탄올 등과 같은 적합한 용매에서 0 ℃ 내지 90 ℃와 같이 적합한 온도에서 수행될 수 있다.
식 C1 .6의 화합물은 공격을 받아서 식 C1 .7의 화합물을 형성한다:
Figure 112007021765215-PCT00135
식 C1 .6의 화합물들을 공격하기 위하여 유용한 시약들은 이 기술에서 알려져 있고 결과적인 시릴 포스포네이트 에스테르의 마일드 가수분해 다음에 오는 TMSCl/KI, TMSBr/KI or TMSI/KI; HCl; HBr; 수용성 가수분해 다음에 오는 PCl5, SOCl2, 등과 같은 할로겐화제를 통한 디클로로포스포네이트 형성; HBr 및 HBr-AcOH와 같은 산의 존재에서의 가수분해; 그리고 적절한 온도에서 에틸렌 글리콜 내의 소듐 하이드록사이드 또는 포타슘 하이드록사이드와 같은 염기 촉진 가수분해를 포함한다. 디프로텍션은 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등과 같은 적합한 용매에서 20 ℃ 내지 200 ℃와 같은 적합한 온도에서 수행될 수 있다.
식 C1 .7의 화합물은 활성화되고, 식 C1 .7의 활성화된 화합물은 산 순화제의 존재하에서 R1과 Y가 위에서처럼 정의된 식 R1YH의 화합물과 반응되어 식 C1 .8의 화합물을 형성한다:
Figure 112007021765215-PCT00136
여기서
Figure 112007021765215-PCT00137
는 보호된 아미노 기이고,
여기서, 위에서 논의된 것처럼, 식 C1.7의 화합물의 엑소사이클릭 아미노 기는 활성화 전 또는 활성화와 동시에 보호된다. 전자의 경우에, 식 C1 .9의 화합물이 형성된다:
Figure 112007021765215-PCT00138
이 화합물은 이후 활성화되어 위에서 설명된 것처럼 반응한다.
모이어티 Prot-N(Prot)-는 아민들을 보호하기 위하여 적합한 임의의 기로 보호되는 아미노 기이다. 유용한 보호기들, 그들의 형성 및 그들의 제거의 예들이 여기에 전체가 참조로서 결합된 Protective groups in Organic Synthesis, Greene, T. W., 1991, Wiley, New York에서 발견된다. 유용한 보호기들은 Boc 및 Cbz와 같은 카바메이트(carbamates), 그리고 디알킬 아미딘들, 즉 여기서 Prot-N(Prot)-는 R-N(R')-C(H)=N-이고, 여기서 R과 R'는 독립적으로 C1 -4 알킬이다.
식 C1 .7의 화합물을 "활성화한다"는 것은 이것을 식 R1YH의 화합물과 반응될 화합물로 변환하여 식 C1 .8의 화합물을 형성한다는 것을 의미한다. 포스폰산들을 활성화하는 적절한 방법들은 이 기술에서 알려져 있고, 예를 들어, 옥사릴 클로라이드/디알킬포름아미드, 티오닐 클로라이드, 티오닐 클로라이드/디알킬포름아미드 그리고 포스포릴 클로라이드를 이용하여 식 C1 .7의 화합물을 거기에 대응하는 포스포노디클로리데이트로 변환하는 것을 포함한다. 예를 들어, 옥사릴 클로라이드/디알킬포름아미드로의 활성화는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등과 같은 적합한 용매에서, 약 25 ℃ 내지 약 70 ℃와 같은 적합한 온도로 수행될 수 있다.
식 C1 .8의 화합물을 형성하는 식 R1YH의 화합물의 반응은 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 아세트니트릴, DMF, THF 등과 같은 적합한 용매에서, 약 -20 ℃ 내지 약 60 ℃와 같은 적합한 온도로 수행될 수 있다.
적합한 산 순화제들은 이 기술에서 알려져 있고, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아미노피리딘, 테트라메틸에틸렌디아민, 2,6-루티딘 등과 같은 비친핵성 염기들을 포함한다.
식 C1 .8의 화합물은 디프로텍트되어 식 I의 화합물을 형성한다. 이러한 디프로텍션은 이소프로판올 등 내의 아세트산으로, 약 25 ℃ 내지 약 100 ℃와 같은 적합한 온도와 같은 적합한 디프로텍션 조건들 하에서 수행될 수 있다.
대안적으로, 식 I의 화합물은 엑소사이클릭 아미노 모이어티를 보호하지 않고서 식 C1 .7의 화합물로부터 직접 형성될 수 있다. 식 C1.7의 화합물은 위에서 설명된 것처럼 활성화되고, 이후 위에서 설명된 것처럼 산 순화제의 존재하에서 식 R1과 Y가 위에서처럼 정의된 식 R1YH의 화합물로 처리된다.
계획안 2
Figure 112007021765215-PCT00139
계획안 1의 디케톤 S1.4를 제조하기 위한 대안적 접근이 계획안 2에 도시되어 있다. 2-퓨로산 또는 5-브로모-2-퓨로산으로부터 시작하여, 포스포네이트 기능성은 부틸리튬과 같은 적합한 염기 및 테트라메틸에틸렌디아민과 같은 적합한 착화제, 그리고 포스페이트 에스테르 또는 할라이드에게 후속적인 첨가를 이용하여 5-위치에서 금속화반응(metalation)을 통하여 결합된다. 카복실산 S2 .2는 옥사릴 클로라이드와 같은 적합한 시약으로 산 염화물 S2 .3으로 변환된다. 산 염화물 S2 .3은 메틸, R11이 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릭 기인 R11 케톤의 음이온으로 농축되어 디케톤 S1 .4를 형성한다.
보다 일반적으로, 식 C1 .4의 화합물들은 다음의 방법에 의하여 제조될 수 있다. 식 C2 .1의 화합물:
Figure 112007021765215-PCT00140
(1) 여기서 Xd 는 수소로서, 염기와 반응하거나, 혹은 (2) 여기서 Xd 는 할로로서 금속화제와 반응하여 2가 음이온(dianion)을 형성하고, 상기 2가 음이온은 식 X'-P(O)(ORa)2,의 화합물과 반응하여 식 C2 .2의 화합물을 형성하는데, 여기서 Ra는 위에서처럼 정의되고, X'는 할로 또는 -OR'이고, 여기서 R'는 C1-4 알킬 또는r -P(O)(ORa)2이다:
Figure 112007021765215-PCT00141
Xd의 유용한 값들은 F, Cl, Br 그리고 I를 포함한다. Xd의 더 유용한 값들은 Cl 및 Br, 특히 Cl을 포함한다.
X'가 할로일 때, X'의 유용한 값들은 F, Cl, Br 그리고 I를 포함한다. X'의 더 유용한 값들은 Cl과 Br을, 특히 Cl을 포함한다.
X'가 -OR일 때, R'의 유용한 값들은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸 및 t-부틸을 포함한다. X'가 -OR'일 때, R'의 더 유용한 값들은 메틸, 에틸, 이소프로필 그리고 t-부틸을 포함한다.
2가 음이온을 형성하는데 유용한 염기들과 금속화제들은 이 기술에서 알려져 있고 n-부틸리튬, t-부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드 (LDA) 등을 포함한다.
염기 또는 금속화제와 화합물 C2.1의 반응은 디메틸술폭사이드 (DMSO), THF, 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 (DMA) 등과 같은 적합한 용매에서, 약 -78 ℃ 내지 약 0 ℃와 같은 적합한 온도로 수행될 수 있다. 이 반응은 TMEDA와 같은 착화제의 존재하에서 선택적으로 수행될 수 있다.
식 C2 .2의 화합물은 식 C2 .3의 화합물로 변환된다:
Figure 112007021765215-PCT00142
여기서 Xe는 할로이다.
Xe의 유용한 값들은 F, Cl, Br 그리고 I를 포함한다. Xe의 더 유용한 값들은 Cl 및 Br, 특히 Cl을 포함한다.
이러한 변환을 유효하게 하기 위하여 유용한 시약들은 이 기술에 알려져 있고 옥사릴 클로라이드, 옥사릴 클로라이드/DMF, 티오닐 클로라이드, PCl3, PCl5, 옥사릴 브로마이드, 티오닐 브로마이드, PBr3, PBr5, BBr3-Al2O3, SeF4/피리딘, I2/H2SiI2 등을 포함한다. 이 반응은 디클로로메탄, DMF, 카본 테트라클로라이드, 클로로포름 등과 같은 적합한 용매에서 약 20 ℃ 내지 약 80 ℃와 같이 적합한 온도에서 수행될 수 있다.
R11이 위에서 정의된 식 R11-C(O)-CH3의 화합물은 디프로토네이트되어(deprotonated) 음이온을 형성하고, 상기 음이온은 식 C2 .3의 화합물과 반응한다.
양성자화 반응(deprotonation)을 위하여 유용한 염기들은 이 기술에서 알려져 있고 리튬 디이소프로필아미드 (LDA), n-부틸 리튬, 포타슘 tert-부톡사이드 등을 포함한다. 양성자화 반응은 THF, 디메틸술폭사이드(DMSO), 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 (DMA) 등과 같은 적합한 용매에서 약 -78 ℃ 내지 약 0 ℃의 온도로 수행될 수 있다.
계획안 3
Figure 112007021765215-PCT00143
계획안 3에 도시된 것처럼, 모노펑셔널라이즈드(monofunctionalized) 티오우레아 S3 .1 (예: Rb가 알킬)를 이용한 중간 생성물 S1 .5 (계획안 1을 보라)의 티아졸 S3 . 2으로의 고리화반응이 예상되는데, 여기서 원치않는 위치이성질체 부산물에 대한 원하는 위치이성질체의 더 높은 비율이 유효화될 것이고, 그리고/또는 결과적인 티아졸은 분리되는데, 여기서 엑소사이클릭 질소가 보호된다. 이후 티아졸 S3 .2 은 디프로텍트되어 식 S1 .9의 화합물을 형성하고 계획안 1을 위하여 위에서 논의된 것처럼 식 1의 화합물 위로 전달된다.
보다 일반적으로, 식 C1 .9의 화합물들은 다음과 같이 제조될 수 있다. 식 C1.5의 화합물은 다음과 같고 C3 .1의 화합물로 농축된다:
Figure 112007021765215-PCT00145
여기서 R11, Xa 그리고 Ra는 식 C1 .5의 화합물들에 대하여 위에서 정의된 것처럼 정의되고,
Figure 112007021765215-PCT00146
는 보호된 아미노기로서,
식 C3 .2의 화합물을 형성한다:
Figure 112007021765215-PCT00147
이 반응은 THF, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 적합한 용매에서, 약 0 ℃ 내지 약 90 ℃와 같은 적합한 온도로 수행될 수 있다.
티오우레아의 아미노 모이어티의 보호를 위하여 유용한 보호기들은 이 기술에서 알려져 있고 디알킬포름아미디들, 특히 디(C1-4)알킬-포름아미딘 등을 포함한다.
식 C3 . 2 의 포스페이트 에스테르는 이후 디프로텍트되어 식 C1 .9의 화합물을 형성한다:
Figure 112007021765215-PCT00148
식 C3 .2의 포스페이트 에스테르를 디프로텍트하기 위하여 유용한 시약들은 이 기술에서 알려져 있고 식 C1 .6의 화합물들의 디프로텍션과 관련하여 위에서 논의된 것들을 포함한다.
계획안 4
Figure 112007021765215-PCT00149
식 I의 화합물들에 대한 수렴 경로들은 계획안 4에 도시된 것처럼 적합하게 활성화된 티아졸 및 푸란 성분들의 티아졸-푸란 결합 형성을 통하여 진행될 것이라는 것이 예상된다. 예를 들어, 붕소산 (Ma가 B(OH)2) 또는 금속화 종들(M이 리튬, 트리알킬틴, 등)처럼 적절하게 활성화된 2-푸란포스포네이트 (Y가 O) 또는 비스-아미데이트 (Y가 NH) S4 .2,는 4-할로티아졸 S4 .1에 결합될 수도 있는데, 여기서 엑소사이클릭 질소는 보호되거나 보호되지 않는다 (-N(Prot)2 는 -NH2 또는 보호된 아미노 기이다).
보다 일반적으로, 식 C1 .8의 화합물들은 다음과 같이 제조될 수 있다. R11은 위에서처럼 정의되고, X4는 할로, 알킬술포닐옥시 또는 아릴술포닐옥시이고,
Figure 112007021765215-PCT00150
는 보호된 아미노 기인 C4 .1의 화합물은 식 4.2의 화합물에 결합된다:
Figure 112007021765215-PCT00151
Figure 112007021765215-PCT00152
여기서 Y와 R1은 위에서처럼 정의되고, Ma 는 -B(OH)2, 리튬, 아연, 팔라듐, 니켈 또는 트리알킬틴이다.
Ma가 팔라듐 또는 니켈일 때, 팔라듐 또는 니켈 원자들은 리간드들과 적절하게 배위된다. 이 커플링에서의 사용을 위하여 적합한 리간드들은 이 기술에서 알려져 있고PPh3, dba (디벤제일리덴 아세톤), BINAP, P(O-iPr)3 (트리이소프로필 포스파이트), P(t-Bu)3 등과 같은 리간드들을 포함한다.
X4가 할로일 때, X4의 유용한 값들은 F, Cl, Br 그리고 I를 포함한다. X4의 더 유용한 값들은 Cl과 Br을, 특히 Cl을 포함한다.
X4가 알킬술포닐옥시 또는 아릴술포닐옥시일 때, X4의 유용한 값들은 메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 그리고 p-톨루엔술포닐옥시를 포함한다.
이 반응은 디메틸술폭사이드 (DMSO), 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 (DMA)와 같은 적합한 용매에서 약 -50 ℃ 내지 약 -78 ℃ (예를 들어, Ma가 리튬일 때) 또는 약 -25 ℃ 내지 약 20 ℃ (예를 들어, Ma가 팔라듐일 때)와 같이 적합한 온도에서 수행될 수 있다.
C1 .8의 화합물은 계획안 1에서 논의된 것처럼 식 1의 화합물의 위로 수행된다. 대안적으로, 이 커플링은 티아졸 모이어티의 엑소사이클릭 질소가 보호되지 않는, 즉 -Prot가 수소인 식 C4.1의 화합물인 경우에 수행될 수 있다. 이 커플링은 식 I의 화합물의 형성으로 귀결된다.
계획안 5
Figure 112007021765215-PCT00153
식 I의 화합물들에 대한 수렴 경로들은 계획안 5에 도시된 것처럼 푸란-인 결합 형성을 통하여 진행될 것이라는 것이 예상된다. 적합한 2-할로푸란-5-(4-티아졸) S5 .1이 천이 금속 촉매 커플링을 통하여 포스포노아미다이트(Y가 NH) 또는 ㅍ포스파이트 (Y가 O) S5 .2에 결합될 수도 있다.
보다 일반적으로, 식 C1 .8의 화합물들은 다음과 같이 제조될 수 있다. R11은 위에서처럼 정의되고, X5는 할로이고,
Figure 112007021765215-PCT00154
는 보호된 아미노 기인 C5 .1의 화합물은 위에서 논의된 것처럼 식C5.2의 화합물에 결합되고:
Figure 112007021765215-PCT00155
Figure 112007021765215-PCT00156
여기서 Y와 R1은 위에서처럼 정의된다.
X5의 유용한 값들은 F, Cl, Br 그리고 I를 포함한다. X5의 더 유용한 값들은 Cl, Br 그리고 I를, 특히 Cl과 Br을 포함한다.
계획안 6
Figure 112007021765215-PCT00157
계획안 6과 7은 함께 식 I의 화합물들에 대한 경로를 설명하는데, 여기서 결합 g는 합성 초기에 형성된다. 이 결합 형성후, 푸란알데히드는 디프로텍트되고 계획안 7에 도시된 것처럼 Mannich 반응에서 사용된다.
계획안 7
Figure 112007021765215-PCT00158
계획안 7에서, 포스폰화된(phosphonylated) 푸란알데히드 S7 .1은 R11 케톤 및 파라-메톡시아닐린과 같은 적합한 질소원으로 Mannich 반응을 겪고서 S7 .3을 형성한다. S7 .4를 형성하는 할로겐화 반응후, 식 I의 화합물은 티아졸 링을 완성하기 위한 디프로텍션 다음에 오는 적절하게 보호된 (Cbz와 같이) 이소티오시아네이트와의 반응 또는 디프로텍션 다음에 오는 S7 .5a를 형성하기 위한 적절한 티오시아네이트 (AgSCN과 같은)와의 반응 중 어느 하나에 의하여 얻어질 수 있다.
보다 일반적으로, 식 I의 화합물들은 다음의 단계들에 의하여 제조될 수 있다.
식 C6 .1의 화합물:
Figure 112007021765215-PCT00159
여기서 CProt는 적절하게 보호된 알데히드로서, 포스폰화되어 식 C6 .2의 화합물을 형성하는데:
Figure 112007021765215-PCT00160
여기서 Y와 R1은 위에서처럼 정의된다.
포스폰화 방법들은 이 기술에서 알려져 있고 R1YH 및 염기 다음에 오는 PBr3 로 하는 처치 또는 Cl-PO(YR1)2와 같은 활성화된 인 화합물과의 반응 다음에 오는 n-부틸 리튬과 같은 적합한 염기를 이용한 음이온 형성을 포함한다.
이들 반응들은 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, THF 등과 같은 적합한 용매에서 -78 ℃ 내지 60 ℃와 같은 적합한 온도들에서 수행될 수 있다.
알데히드들을 위한 보호기들, 그들의 형성 그리고 그들의 제거의 예들이 Greene, supra에서 발견되고, 하이드라존, 아세탈 그리고 아미날들을 포함한다. 식 C6.2의 화합물은 디프로텍트되어 식 C7 .1의 화합물을 형성한다.
식　C7 .1의 화합물, R11 이 위에서처럼 정의된 식 R11-C(O)-CH3의 화합물, 그리고/또는 암모늄 염은 Mannich 반응에서 농축된다. 결과적인 생성물의 아미노 기는 보호되어 식 C7 .3의 화합물을 형성하고:
Figure 112007021765215-PCT00161
여기서 Prot"는 보호기이다.
Mannich 반응들을 수행하기 위한 조건들은 이 기술에서 알려져 있다. 그러므로, 적합한 용매들은 수용성 에탄올과 DMSO, HCl, 술폰산과 같은 적합한 산들, 그리고 약 0 oC 내지 약 100 oC의 온도범위를 갖는 프롤린을 포함한다. 이 반응을 위하여 유용한 암모늄 염들은 p-메톡시아닐린의 염들을 포함한다.
식 C7 .3의 화합물은 식 C7 .4의 화합물로 변환되고:
Figure 112007021765215-PCT00162
여기서 X7은 할로이다.
X7의 유용한 값들은 F, Cl, Br 그리고 I, 특히 Cl과　Br을 포함한다.
이러한 변환을 유효화하기 위하여 유용한 시약들은 이 기술에서 알려져 있고 설퍼릴(sulfuryl) 클로라이드 및 Br2를 포함한다. 상기 변환은 CH2Cl2, CHCl3, THF 등과 같은 적절한 용매에서, 약 0 oC 내지 약 60 oC와 같은 적절한 온도들에서 수행될 수 있다.
식 C7 .4의 화합물은 Prot'가 보호기인 식 SCN-Prot'의 화합물과 반응하여 식 C7 .5의 화합물을 형성한다:
Figure 112007021765215-PCT00163
이 반응은 에탄올, 이소프로판올, CH3CN, THF, DMF 등과 같은 용매에서 약 25 oC 내지 약 100 oC와 같은 적절한 온도들에서 수행될 수 있다.
식 C7 .5의 화합물은 디프로텍트되어 식 I의 화합물을 형성한다.
모든 점에서, N-Prot'와 N-Prot"의 각각은 독립적으로 특별한 기능성 기의 질소 원자를 보호하기 위하여 적합한 질소 원자이다. 유용한 보호기들(BoC 및 Cbz와 같은), 그들이 형성 및 그들의 제거(TFA, HCl, H2 and H2/Pd-C와 같은 시약들로서)는 Greene, supra에서 찾을 수 있다. 더 유용한 보호기들은 Boc 그리고 Cbz와 같은 카바메이트들을 포함한다. 또한 파라-메톡시페닐과 같은 보호기들이 유용하다.
대안적으로, 식 C7 .4의 화합물은 Me 가 모노케이션(monocation)인 식 MeSCN의 화합물과 반응하여 식 C7 .5의 화합물을 형성하는데, 여기서 Prot'은 수소이다. 이 반응은 에탄올, 이소프로판올, CH3CN, THF, DMF 등과 같은 용매에서, 약 25 oC 내지 약 100 oC와 같은 적절한 온도들에서 수행될 수 있다. 식 C7 .5의 화합물은 디프로텍트되어 식 I의 화합물을 형성한다.
Me 의 유용한 값들은 Ag+, K+ 그리고 Na+와 같은 모노케이션을 포함한다. Me 의 더 유용한 값들은 Ag+를 포함한다.
계획안 8
Figure 112007021765215-PCT00164
결합 a의 형성을 마지막으로 포함하는 접근은 계획안 8에서 묘사된다. 이 경우, X8는 할라이드 또는 메톡시(메틸)아미드와 같은 적합한 이탈기(leaving group)이고, Mc는 Li 또는 Mg와 같은 금속이다.
더 일반적으로, 식 C1 .8의 화합물들은 다음의 단계들에 의하여 제조될 수 있다. Y와 R1이 위에서처럼 정의되고, X8이 이탈기이고,
Figure 112007021765215-PCT00165
이 보호된 아미노기인 식 C8 .1의 화합물:
Figure 112007021765215-PCT00166
은 R11이 위에서처럼 정의되고 Mc가 리튬, 마그네슘, 그리고 구리로 구성되는 그룹으로부터 선택된 금속인 식 R11-[Mc]의 화합물과 반응한다.
X8 의 유용한 값들은 F, Cl, Br 그리고 I, 특히 Cl과 Br; -N(Me)-OMe; 그리고 C1 -4 알콕시, 특히 메톡시 및 에톡시를 포함한다.
Mc의 유용한 값들은 리튬, 마그네슘, 아연, 그리고 구리, 특히 리튬과 마그네슘을 포함한다. Mc가 마그네슘인 경우, 마그네슘 원자는 2가, 즉, Mc는 예를 들어, MgCl 또는 MgBr의 형태로 될 것이다. Mc가 구리인 경우, 반응물은 CuR11-X(ligand) 또는 CuR11(Cu I)이다. 이 반응을 위하여 적합한 리간드들은 이 기술에서 알려져 있다.
상기 반응은 THF, 에탄올, 디옥산, DME, 톨루엔 등과 같은 용매에서, 약 25 oC 내지 약 -78 oC와 같은 적절한 온도들에서 수행될 수 있다.
계획안 9
Figure 112007021765215-PCT00167
결합 b의 형성을 마지막으로 포함하는 접근은 계획안 9에서 묘사된다. 이 경우, 기 R11-C(O)-는 전자가 풍부한 티아졸과의 Friedel-Crafts-타입 반응에 의하여 도입될 수 있다. 대안적으로, 티아졸 (e.g., M = Li)의 금속화 버젼은 적절한 아세틸화제인 R11-C(O)-X와 반응될 것이다.
더 일반적으로, 식　C1 .8의 화합물들은 다음의 단계들에 의하여 제조될 수 있다. Y와 R1이 위에서처럼 정의되고,
Figure 112007021765215-PCT00168
이 보호된 아미노기인식 C9 .1의 화합물:
Figure 112007021765215-PCT00169
은 식 R11-C(O)-X9a의 화합물과 반응되고, 여기서 R11은 위에서처럼 정의되고, X9a는 할로, -O-C(O)-R11, 또는 알킬술포닐옥시 또는 아릴술포닐옥시이다.
X9a가 할로이면, X9a의 유용한 값들은 F, Cl, Br 그리고 I, 특히 Cl과 Br을 포함한다.
X9aa가 알킬술포닐옥시 또는 아릴술포닐옥시이면, X9a의 유용한 값들은 메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 그리고 p-톨루엔술포닐옥시를 포함한다.
X9a의 더 유용한 값들은 할로를 포함한다.
상기 반응은 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드 등과 같은 용매에서, 0 oC 내지 약 50 oC와 같은 적절한 온도들에서 수행될 수 있다.
대안적으로, Y와 R1이 위에서처럼 정의되고, Md는 리튬, 마그네슘, 아연 그리고 구리로 구성되는 그룹으로부터 선택된 금속이고,
Figure 112007021765215-PCT00170
이 보호된 아미노기인 식 C9 .2의 화합물:
Figure 112007021765215-PCT00171
은 식 R11-C(O)-X9b의 화합물과 결합되고, 여기서 R11은 위에서처럼 정의되고, X9b는 할로, -O-C(O)-R11, 또는 알킬술포닐옥시 또는 아릴술포닐옥시이다.
X9b가 할로이면, X9b의 유용한 값들은 F, Cl, Br 그리고 I, 특히 Cl과 Br을 포함한다.
X9b가 알킬술포닐옥시 또는 아릴술포닐옥시이면, X9b의 유용한 값들은 메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 그리고 p-톨루엔술포닐옥시를 포함한다.
X9b의 더 유용한 값들은 할로를 포함한다.
상기 반응은 THF, 에탄올, DME, 디옥산, 그리고 톨루엔 등과 같은 용매에서, 약 0 oC 내지 약 -78 oC와 같은 적절한 온도들에서 수행될 수 있다.
본 발명의 방법의 사용 예들은 다음을 포함한다. 이들 예들은 예시적인 것으로서 본 발명의 방법이 이들 예들에만 한정되지는 않는다는 것이 이해될 것이다.
명확성과 간략성의 목적들을 위하여, 화학적 화합물들은 아래의 생물학적 예들에서 합성 예 번호로 언급된다.
다음의 예들 외에도, 당신생을 억제하는 화합물들을 식별하는데 유용할 수 있는 평가들은 당뇨병들의 다음의 동물 모델들을 포함한다:
i. 알록산(Alloxan) 또는 스트렙토조토신(Streptozotocin)과 같은 특정 화학적 사이토톡신들에 의하여 파괴되는 췌장 베타세포들을 가진 동물들 (예: 스트렙토조토신-처치된 생쥐(mouse), 쥐(rat), 개 그리고 원숭이). Kodama, H., Fujita, M., Yamaguchi, I., Japanese Journal of Pharmacology 66:331-336 (1994) (mouse); Youn, J.H., Kim, J.K., Buchanan, T.A., Diabetes 43:564-571 (1994) (rat); Le Marchand, Y., Loten, E.G., Assimacopoulos-Jannet, F., et al., Diabetes 27:1182-88 (1978) (dog); and Pitkin, R.M., Reynolds, W.A., Diabetes 19:70-85 (1970) (monkey).
ii. Jackson Laboratory, Bar Harbor로부터의 C57BL/Ks db/db, C57BL/Ks ob/ob, 그리고 C57BL/6J ob/ob 변형들과 같은 변종의 생쥐들, 그리고 Yellow Obese, T-KK, 그리고 New Zealand Obese와 같은 다른 것들. Coleman, D.L., Hummel, K.P., Diabetologia 3:238-248 (1967) (C57BL/Ks db/db); Coleman, D.L., Diabetologia 14:141-148 (1978) (C57BL/6J ob/ob); Wolff, G.L., Pitot, H.C., Genetics 73:109-123 (1973) (Yellow Obese); Dulin, W.E., Wyse, B.M., Diabetologia 6:317-323 (1970) (T-KK); and Bielschowsky, M., Bielschowsky, F. Proceedings of the University of Otago Medical School 31:29-31 (1953) (New Zealand Obese).
iii. 스테렙토조토신 또는 덱스아메타손(Dexamethasone)으로 당뇨병을 얻은 Zucker fa/fa Rat, Zucker Diabetic Fatty Rat, 그리고 Wistar Kyoto Fatty Rat와 같은 변종 생쥐들. Stolz, K.J., Martin, R.J. Journal of Nutrition 112:997-1002 (1982) (Streptozotocin); Ogawa, A., Johnson, J.H., Ohnbeda, M., McAllister, C.T., Inman, L., Alam, T., Unger, R.H., The Journal of Clinical Investigation 90:497-504 (1992) (Dexamethasone); Clark, J.B., Palmer, C.J., Shaw, W.N., Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine 173:68-75 (1983) (Zucker Diabetic Fatty Rat); and Idida, H., Shino, A., Matsuo, T., et al., Diabetes 30:1045-1050 (1981) (Wistar Kyoto Fatty Rat).
iv. 중국 햄스터, 기니 피그, 뉴질랜드 흰토끼, 그리고 Rhesus 원숭이와 Squirrel 원숭이와 같은 인간이 아닌 영장류들과 같이 자발적인 당뇨병들을 갖는 동물들 Gerritsen, G.C., Connel, M.A., Blanks, M.C., Proceedings of the Nutrition Society 40:237 245 (1981) (Chinese Hamster); Lang, C.M., Munger, B.L., Diabetes 25:434-443 (1976) (Guinea Pig); Conaway, H.H., Brown, C.J., Sanders, L.L. et al., Journal of Heredity 71:179-186 (1980) (New Zealand White Rabbit); Hansen, B.C., Bodkin, M.L., Diabetologia 29:713-719 (1986) (Rhesus monkey); and Davidson, I.W., Lang, C.M., Blackwell, W.L., Diabetes 16:395-401 (1967) (Squirrel monkey).
v. 샌드 생쥐(Sand Rat), 스피니 마우스(Spiny Mouse), 몽고 저빌(Mongolian Gerbil), 그리고 코헨 수크로스-유발 당뇨병 쥐(Cohen Sucrose-Induced Diabetic Rat)와 같이 영약적 유발성 당뇨병을 가진 동물들. Schmidt-Nielsen, K., Hainess, H.B., Hackel, D.B., Science 143:689-690 (1964) (Sand Rat); Gonet, A.E., Stauffacher, W., Pictet, R., et al., Diabetologia 1:162-171 (1965) (Spiny Mouse); Boquist, L., Diabetologia 8:274-282 (1972) (Mongolian Gerbil); and Cohen, A.M., Teitebaum, A., Saliternik, R., Metabolism 21:235-240 (1972) (Cohen Sucrose-Induced Diabetic Rat).
vi. 유전적 소인, 유전 공학, 품종 개량, 또는 화학적 또는 영양적 유도; 당부하 부전(impaired glucose tolerance), 인슐린 저항, 고혈당증, 비만, 가속된 당신생, 증가된 간장 혈당 출력으로부터 생기는 다음의 특징들 중 하나 또는 조합을 가진 임의의 다른 동물.
생물학적 예들
본 발명의 방법의 사용 예들은 다음을 포함한다. 이들 예들은 예시적인 것으로서 본 발명의 방법이 이들 예들에만 한정되지는 않는 것으로 이해될 것이다.
명확성과 간략성의 목적들을 위하여, 화학적 화합물들은 아래의 생물학적 예들에서 합성 예 번호로 언급된다.
예 A
인간의 간 FBPase 억제
인간의 간의 FBPase-인코딩 플라스미드를 이용해 변형된 E. coli strain BL21은 스토니 브룩의 뉴욕 주립대(state university of New York at Stony Brook)의 M. R. El-Maghrabi 박사로부터 얻었다. M. Gidh-Jain et al., The Journal of Biological Chemistry 269:27732-27738 (1994)에 기술된 것과 같이 10 리터의 재조합 E. coli 배양액을 이용하여 정제하였다. 포스포글루코제 이소머라제(phosphoglucose isomerase)와 글루코제 6-포스페이트 디하이드로제나제(glucose 6-phosphate dehydrogenase)를 결합 효소로 이용하여, NADP+ 및 페나진 메소설페이트(phenazine methosulfate, PMS)를 통해 프라덕트(fructose 6-phosphate)의 형성을 디메틸시아졸디페닐테트라졸리움 브로마이드(dimethylthiazoldiphenyltetrazolium bromide)(MTT)의 감소로 결합하는 반응들에서의 효소 활동은 분광 광도 측정법을 이용하여 측정하였다. 반응 화합물(200 μl) 96-웰 미크로티드레(96-well microtitre) 플레이트에서 맞들어 졌으며, 상기 화합물은 50 mM tris-HCL, pH 7.4, 100 mM KCl, 5 mM EGTA, 2 mM MgCl2, 0.2mM NADP, 1 mg/ml BAS, 1 mM MTT, 0.6 mM PMS, 1 unit/ml 포스포글루코제 이소머라제(phosphoglucose isomerase), 2 units/ml 글루코제 6-포스페이트 디하이드로제나제(glucose 6-phosphate dehydrogenase), 및 0.150 mM 기질(fructose 1, 6-bisphosphate)로 이루어진다. 억제제 농도들은 0.01 μM에서 10 μM의 범위로 변했다. 반응들은 순수 hlFBPase 0.002 units를 첨가함으로써 시작되었고, 분자 장치 플레이트 리더(37℃)에서 590 nm로 7분 동안 모니터 되었다.
아래의 테이블은 준비된 몇가지 화합물에 대한 IC50 값들을 보여준다. 효소의 생리학적인 조절자들 중 하나인 AMP에 대한 IC50은 이러한 조건들에서 1 μM였다. 프러드럭(prodrug)들과 이들의 신진 대사적 중간 생성물들(monoamidates, N-acetylated phosphonic acids)은 본 평가에서 아주 작은 활동성을 나타냈다. 많은 화합물들이 AMP보다 상당이 큰 효능(potency)을 나타내었다 (80배 보다 높은 정도로).
화합물 # IC 50 ( hlFBPase ), μM
1.1 0.031
N-아세틸-1.1 2.31
1.2 0.025
1.3 0.018
1.4 0.066
1.5 0.056
1.6 0.040
1.7 0.041
1.8 0.037
1.9 0.086
1.10 0.048
1.11 0.036
1.12 0.073
1.13 0.048
1.14 0.118
1.16 0.061
1.17 0.094
1.18 0.085
1.19 0.053
1.20 10
1.21 0.054
1.22 0.033
1.23 0.009
1.24 0.099
1.25 0.095
1.26 0.119
1.27 0.111
1.28 0.057
1.29 0.06
1.30 0.014
1.31 0.073
1.32 0.105
1.33 0.011
1.34 0.016
2.1 >100
3.1 0.012
3.6 0.025
N-아세틸-3.6 >10
4.6 >100
예 B
쥐의 간 FBPase의 억제
1 mM EGTA와 10%의 글리세롤을 포함하는 pH 7.4 100 mM Tris-HCl 버퍼액에 신선하게 격리된 쥐의 간을 균질화(homogenizing)하여 쥐 간 FBPase를 얻었다. 상기 호모지네이트(homogenate)는 원심분리를 통해 투명하게 하였으며, 45-75% 암모늄 설페이트 프랙션(ammonium sulfate fraction)이 준비되었다. 상기 프랙션은 균질화 버퍼에 다시 용해하였고, 동일하게 용리된(eluted) PD-10 젤 필터레이션 칼럼(Biorad)에 탈염되었다. 이렇게 부분적으로 정제된 프랙션은 효소 평가에 사용되었다. 쥐 FBPase을 예 A에서 인간 간의 FBPase를 평가한 방법대로 평가하였다. 일반적으로, 아래의 높은 IC50 값들에서 알 수 있듯이, 인간의 간의 효소보다 쥐 간의 효소는 테스트된 화합물에 의한 엑제에 대하여 덜 민감하다.
화합물 # IC 50 ( rlFBPase ), μM
1.1 0.189
3.1 0.092
3.6 0.14
예 C
인간의 재조합 NAT1 및 NAT2에 의한 N-아세틸화
곤충세포 발현된 인간의 NAT1와 NAT2 및 조절 곤충 시토졸(cytosol)은 BD 진테스트(Gentest)(Bedford, MA)로부터 얻어졌다. 화합물(100μM)이 NAT 반응 칵테일 0.25 mL에서 배양되었다. 상기 MAT 반응 칵테일은 pH 7.4의 인산칼륨 25 mM (25℃), 1 mM EDTA, 1 mM DTT, 0.5 mM 아세틸 CoA, 5 mM 아세틸-DL-카르니틴, 20 u/ML 아세틸 전이효소 및 NAT1, NAT2 또는 조절 곤충 시토졸(0.1 mg/mL)으로 구성된다. 반응은 에펜도르프 서모믹서(Eppendorf Thermomixer)(37℃, 120 분)에서 수행된다. 0분 및 120분 조건에서, 각 반응물 100 μl은 제거된후 100% 메탄올 150 μl을 담고 있는 청정한 1.7 mL 튜브에 첨가된다. 상기 튜브는 소용돌이 모양이며 에펜도르프 미량원심분리기에서 14,000 rpm 에서 10분동안 원심분리된다. 상청액(supernatants)은 피노스피어(Phenosphere) C18 칼럼(5 미크론, 150 x 4.6 mm)을 사용하는 HPLC(에이질런트(Agilent) 1100 시리즈)로 분석한다. 상기 칼럼은 pH 4.5 또는 pH 6.2의 20 mM 인산칼륨(25℃)으로 평형을 유지하고, 80% 아세토니트릴까지 선형적인 기울기로 용해되어 분리된다. 상기 화합물의 비율변환은 다음의 수학식으로 부터 계산된다:N-아실 물의 영역을 (화합물의 영역 + N-아실 물)로 나누고, 100을 곱함.
준비된 몇가지 화합물들은 작거나 검출될 수 없는 N-아세틸화율을 갖는다 (아래 표 참조). N-아세틸화는 물질 대사 안정성의 척도이다. 내장(약품이 흡수되는 장소) 및 간(약품이 물질대사 및 세정이 일어나는 잠재적인 장소)은 N-아세틸효소 활성도를 표현하는 것으로 알려져 있다.
자유 포스폰 산(활성 모이어티)의 N-아세틸화는 일반적으로 약효의 상실을 초래한다. 예를 들면, 화합물 1.1의 N-아세틸-1.1로의 N-아세틸화는 FBP아제 평가에서 약효가 74.5배 오른쪽으로 치우친 결과를 초래한다(예A). N-아세틸화를 거치지 않은 포스폰 산은 (예를 들어, 1.2) 간(신체에서 당신생을 통해 글루코스가 주로 생산되는 장소)에서 더 긴 반감기를 갖는다. 프러드럭의 N-아세틸화는 간에서 N-아세틸화되고 덜활성화된 형태의 포스폰 산 FBP 효소 억제제로 변환되는 종류를 생성한다.
% 변환
화합물# NAT1 NAT2
1.1 0 0
1.2 0
1.3 0
2.1 0 0
2.2 0
2.3 0
3.1 22.4
3.2 22.3
3.3 4.6
3.6 51 5.9
3.4 14.0
3.5 14.2
4.1 3.1 11.6
4.2 24.9
4.3 28
4.4 100
4.5 16.5
4.6 6.3 62.4
예 D
간 S9에서 활성 모이어티로의 프러드럭 변환
화합물을 에펜도르프 서모믹서(Eppendorf Thermomixer)(37℃, 120 분)내에서 쥐, 개, 당나귀 또는 인간의 간 S9의 칵테일 용액 100 μM 1.0 mL으로 배양한다. 0, 5, 15, 30, 60 및 120분에서, 예 C에 설명된 바와 같이 각 반응의 앨러쿼트(aliquots)(100 μL)는 제거되고 메탄올에서 추출된다. 4.6 및 2.1에서 3.6 및 1.1로의 각각의 변환은 예 C에 설명된 바와 같이 역상 HPLC로 평가한다. 적절한 메탄올-추출된 간 S9 일부에 준비된 합성 표준 캘리브레이션 곡선을 생성하는데 사용된다.
아래 테이블에서 보여지는 바와 같이, 실험된 네 종의 간 S9 조각들에서 2.1의 활성 모이어티(1.1)로의 변환은 4.6에서 3.6으로의 변환에 비하여 1.6에서 4배 빨랐다. 간에서의 프러드럭의 더 빠른 변환률은 활성 모이어티에 간을 더 많이 노출시킨다. 높은 간 노출율은 2 타입 당뇨병에서 개선된 당신생 억제와 글루코스 하락을 기대하게 한다.
활성 모이어티로 변환, nmoles / min / mg 단백질
쥐 S9 개 S9 원숭이 S9 인간 S9
4.6 0.014±0.007 0.008±0.001 0.016±0.004 0.006±0.000
2.1 0.023±007 0.032±0.001 0.037±0.008 0.010±0.000
예 E
경구적 프로드럭 투여 후의 활성 모이어티의 간 수치
화합물 4.6과 화합물 2.1이 폴리에틸렌 글리콜-400 포뮬레이션 30 mg/kg 분으로 경구 위관 투약법을 통해 Sprague-Dawley 쥐(250에서 300g; n=3/그룹)에 투여되었다. 투여하고 3시간이 지나자 쥐들은 마취되고 간을 적출했다. 간 샘플은 10% 과염소산으로 균질화되고 중화되어 예 C에서 설명한 HPLC 역상에 의한 화합물 3.6 및 화합물 1.1에 대해 분석되었다.
2.1 화합물은 4.6(5.9±1.1 nmoles/g)보다 훨씬 높은 간의 활성 모이어티 수치(13.5±2.4 nmoles/g)를 나타내었다. 이것은 화합물 2.1이 간에 효과적으로 투여된 결과(향상된 생물학적이용도에 기인) 및/또는 간에서 화합물 2.1이 화합물 1.1로 변환율이 증가된 결과(예제 D)일 수 있다. 화합물 2.1의 처방 후 더 높아진 간의 활성 모이어티 수치로 제2형 당뇨병환자의 혈당은 더욱 저하된다.
예 F
쥐에 대한 프로드럭 경구 투여 후 혈장에서의 모노아미데이트 중간 생성물 수치
화합물 4.6과 2.1이 0.1% 카복시메틸세룰로스의 현탁 제제 30 mg/kg 분 경구 위관 투약법을 통해 꼬리 정맥 도관이 달린 18 시간 굶긴 Sprague-Dawley 쥐(250에서 300g; n=3/그룹)에게 투여되었다. 투약 후 24 시간 동안 여러 시점마다 혈액 샘플을 꼬리 정맥 도관에서 채취하여 원심분리기(Eppendorf Microfuge, 14000rpm, 2 분, 실내온도)로 혈장을 얻었다. 혈장 샘플은 프로드럭 변환에서의 모노아미데이트 중간 생성물의 생성에 대해서뿐만 아니라 생성된 활성 모이어티(3.6과 1.1은 4.6과 2.1에 대해 각각 분석)에 대해 분석되었다. 4.6는 예 C에서 설명된 HPLC을 이용해 분석되었고, 2.1은 예 I에서 설명된 LC-MS/MS를 이용해 분석되었다. 활성 모이어티와 모노아미데이트 중간 생성물에 대한 AUC(곡선하면적)은 WinNonLin version 1.1 software(Scientific Consulting, Inc, Cary, NC)을 이용해 최종 측정 가능한 시점까지의 혈장 농도-시간 프로파일의 사다리꼴 방식 합에 의해 구한다.
화합물 4.6을 투여한 후, 3.6과 모노아미데이트 중간 생성물에 대한 각각의 AUC 값은 9.45±1.76 및 5.36±1.32 mg*kg/L였다. 화합물 2.1을 투여한 후, 1.1과 이에 대응하는 모노아미데이트 중간 생성물에 대한 각각의 AUC 값은 6.4 및 1.56±0.66 mg*kg/L였다. 따라서, 4.6과 2.1의 모노아미데이트 중간 생성물에 대한 활성 모이어티의 각각의 비는 1.8과 4.1이다.
혈장에서의 모노아미데이트 중간 생성물의 줄어든 AUC로 생체내에서 2.1이 4.6 보다 활성 모이어티로 보다 효율적으로 변환함을 알 수 있다. 이것은 간에서의 2.1 변환율이 4.6에 비해 더 높다는 것을 반영하는 것으로 생각할 수 있다(예제 D 및 E). 생체 내에서 중간 생성물과 관련한 알려진 유독성이 없음에도 불구하고 중간 생성물 노출이 줄어들게 되면 2.1은 제2형 당뇨병 환자에게 장기적으로 안전하다는 장점이 있다. 클리어런스 경로들이 포화될 때 약물의 중간 생성물은 생체내에서 만들어질 수 있는 잠재성을 가지고 있다. 이는 중간 생성물들이 높은 수치로 축적되는 결과로 될 수도 있다. 높은 중간 생성물 수치는 신경정신학적 과정들과 바람직하지 않은 상호작용의 가능성을 증가시킨다.
예 G
금식시킨 정상 쥐의 경구 투여에 따른 혈당 저하
18시간동안 금식시킨 Sprague-Dawley계 쥐들 (250-350g, n=3/4/group)에게 화합물들을 10mg/kg로 경구투여하였다. 포스폰산(액티브 모이어티)을 탈이온수에 준비하고, 그 용액을 수산화나트륨에 섞어 중화시켰다. 프러드럭들을 폴리에틸렌글리콜(mw 400)에 용해시켰다. 혈액샘플들을 투약 바로 전 및 투약 후 한 시간 간격으로 꼬리정맥닉(nick)을 통해 채취하였다.\ 혈당을 HemoCue 혈당 분석기 (HemoCue Inc., Mission Viejo, CA)를 사용하여 분석하였다. 아래 표는 식염수를 투여한 대조동물군과 비교하여 얻어진 최대 혈당 저하 퍼센트를 나타낸다.
화합물 번호(#) % 혈당 저하 시점(h)
2.1 68 3
2.2 25 3
2.3 27 1.5
2.4 22 3
2.5 15 1.5
2.6 12 3
2.7 10 3
2.8 14 1.5
2.9 24 1.5
2.10 12 5
2.11 13 5
2.12 10 1.5
2.14 20 1.5
2.15 8 1.5
2.16 6 1.5
2.17 10 1.5
2.18 13 1.5
2.19 16 1.5
2.20 6 1.5
2.21 9 1.5
2.22 9 1.5
2.23 12 1.5
2.24 19 1.5
2.25 10 3.0
2.26 16 1.5
2.27 6 1.5
2.28 10 1.5
2.29 12 3.0
5.1 8 1.5
5.3 51 3.0
5.4 16 1.5
5.5 20 1.5
5.6 4 3.0
5.7 25 1.5
5.8 10 3.0
5.9 10 1.5
5.10 4 3.0
5.12 38 3.0
6.2 3 5.0
6.4 14 5.0
6.5 9 3.0
6.6 4 3.0
6.8 1 5.0
7.1 70 3.0
7.2 3 1.5
8.2 10 1.5
8.3 24 1.5
8.4 6 5.0
예 H
소변배출에 기초한 경구적 생물학적 이용도 추정
포스폰산을 물에서 용해시키고, 그 용액을 수산화나트륨과 섞어 중화시켰다. 프러드럭들을 에탄올10%/폴리에틸렌글리콜90% (mw400)에서 용해시켰다. 18시간동안 금식시킨 Sprague-Dawley 쥐들 (220-225g)에게 화합물을 10-50 mg/kg로 경구투여하였다. 그 후, 쥐들을 대사 케이지들(metabolic cages)들에 넣고, 소변을 24시간 동안 수집하였다. 예 C에 기재된 HPLC분석으로 소변으로 배출된 포스폰산 (액티브 모이어티)의 양을 측정하였다. 별도의 연구에서, 화합물의 정맥(꼬리정맥)내 투여에 따른 소변의 회복이 측정되었다 (프러드럭의 경우, 적절한 부(parent) 포스포산이 정맥주사로 투여되었다). 경구 투여에 따른 24시간 동안의 소변 내 화합물의 회복을 정맥 내 투여후 24시간동안의 소변 내 화합물 회복과 비교함으로써, 퍼센트 경구적 생물학적 이용도를추정하였다.
선택한 포스폰산 및 포스폰산의 프러드럭의 경구적 방법의 생물학적 이용도는 아래 표에 나타나 있다. 화합물 2.1이 가장 높은 생물학적 이용도를 보인다. 높은 생물학적 이용도는 효능 개선, 제2형 당뇨의 개인간 변이 감소 효과를 나타낼 것으로 기대된다.
화합물 번호(#) % 경구적 생물학적 이용도
2.1 30
2.2 11
2.5 4
4.1 24
4.6 21
예 I
혈장 약물 레벨들에 따른 경구적 생물학적 이용도의 추정
오전 8시에 Sprague-Dawley 쥐들(250-300g; n=3/group)에게 꼬리 정맥(tail vein) 및 동맥(artery) 도뇨관들(catheters)을 설치하고서 적어도 두시간 동안 회복되게 하였다. 제1 그룹은 위관을 통한 영양 보급(gavage) 방식으로 폴리에틸렌 글리콜-400(polyethylene glycol-400)의 30 mg/kg의 1회 투여량의 비율로 compuund 2.1을 투여하였다. 제2 그룹에서는, 10 mg/kg의 1회 투여량으로 25% 히드록시프로필 베타-사이클로덱스트린(hydroxypropyl-ß-cyclodextrin)에 용해된 compound 2.1을 투여한 후에 정맥 주사 PK를 주입하였다. 혈액 샘플들이 꼬리 동맥 도뇨관들로부터 정기적으로 획득되어 헤파린화된 미세원침관들(heparinized microfuge tubes) 내부로 수집되었다. 혈장는 원심분리(centrigugation)(1 min., 14,000 rpm, RT, Eppendorf microfuge)를 통해 조제되었다.
혈장 샘플들(50 μL)은 물(10 μL)에 50% 아세토니트릴(acetonitrile)로 희석되었으며, 혈장 단백질들은 100% 아세토니트릴(75 μL)을 첨가하여 침전되었다. 20 분의 원심분리((Eppendorf microfuge, 14,000 rpm, RT)) 이후에 나타나는 부유물(supernatant)을 LC-MS/MS(Applied Biosystems, API 4000 equipped with an Agilent 1100 binary pump and a LEAP injector) 방식으로 분석하였다. 상기 샘플(10 μL)은 SecurityGuard C18 guard column (5 mm, 4.0 x 3.0 mm, Phenomenex)로 Xterra MS C18 column(3.5 um, 2.1 x 50 mm, Waters Corp.) 상으로 주입되었고, 유동상(mobile phase) A(10 mM ammonium acetate in 5% acetonitrile in de-ionized water)로부터 B(50% acetonitrile in de-ionized water)로의 경사도로 0.3 mL/min (0 min, 10% B; 0-1 min, 0-100% B; 1-6 min, 100% B; 6-6.1 min, 100-10% B; 6.1-9 min, 10% B)의 유속으로 용리(elute)되었다. 주입기 온도는 4 ℃로 설정되었다. 1.1에 대한 용리 시간은 대략 2.9 분이였다. 1.1이 MS/MS 모드(331.1/247)로 검출되었고, 피크 영역들을 알려진 농도의 1.1을 흰쥐의 혈장에 가하여 획득되는 표준 커브들과 비교하여 정량화하였다. 1.1 이 10 내지 3000 ng/mL의 범위인 측정 커브들이 발생되었다. 1.1에 대한 LOQ는 10 ng/mL였다.
혈장의 농도-시간 데이터가 WinNonLin version 1.1 (Scientific Consulting, Inc., Cary, NC)을 이용하는 비구분적인(non-compartmental) 방식들로 분석되었다. 상기 커브(AUC) 아래의 영역은 최종적인 측정가능한 시점에 대한 플라즈마 농도-시간 프로파일의 사다리꼴방식 합산(trapezoidal summation)으로 결정되었다. IV bolus 분석을 위해, 상기 플라즈마 농도-시간 곡선의 백 외삽(back extrapolation)을 수행하여 자연 로그 선형 라인(natural log-linear line)을 최초 두개의 데이터 포인트들에 맞춤으로써 제로 타임 절편(zero time intercept)을 추정하였다.
경구적 및 IV 투여 이후의 1.1의 AUC 값들은 각각 10.85±0.77와 9.27±0.78 mg·h/L이었다. 프로드러그(prodrug)의 IV 투여 이후의 1.1의 AUC 값들을 이용한 프로드러그의 경구적 투여 이후의 1.1의 혈장 농도-시간 프로파일의 도즈-정규화된(dose-normalized) AUC 값들의 비교를 통해, 경구적 생물학적 이용도가 39%인 것으로 추정되었다.
예 J
주커 당뇨병 비만 (Zucker Diabetic Fatty: ZDF) 쥐에서의 혈당 낮추기
생후 9주의 늙은 ZDF 쥐들이 오전 7시에 굶기었고 오후 12:30분에 고혈당(BG > 300 mg/dl)을 위하여 차단되었다. 쥐들은 3개의 혈당-매칭되는 그룹들로 나누어졌고 오후 1시에 PEG-400 내의 10 mg/kg 또는 운반체 (n=8/그룹)의 동일한 체적으로 화합물 4.6 또는 화합물 2.1을 투약받았다. 음식은 6시간 내지 9시간 동안 주는 것을 보류하였다. 혈액 샘플들은 꼬리 정맥으로부터 간헐적으로 채집되었고 20% 글리세롤-사린(saline)에서 20 U/ml 헤파린으로1:2(v:v) 희석되었다. 혈당은 제조업자의 지시들에 따라서 사용된 헤모큐(Hemocue) 혈당 분석기 (Hemocue Inc., Mission Viejo, CA)에 의하여 판단되었다. 결과들은 모든 값들에 대하여 평균들 ± 평균의 표준 오차들 (sem)로서 표현되었다. 치료와 운반체-치료된 동물들 사이의 차이들은 모든 차이들이 비교될 때, Dunnett의 포스트-호크(post-hoc) 분석 또는 Tukey-Kramer의 포스트 호크 분석으로 ANOVA를 이용하여 평가되었다. p가0.05 이하일 때 차이들은 상당한 것으로 간주된다.
화합물 2.1은 4.6보다 상당히 더 지속되는 혈당 낮추기를 보여주었다: 운반체-치료된 쥐들에 비하여 6시간에서 30%(p<0.05) vs. 14% (ns). 유사한 프로토콜을 이용한 ZDF 쥐에서의 보강 연구에서, 화합물 2.1(복용량 범위: 10-300 mg/kg)은 이 모델에서 9시간을 넘는 작용의 지속을 가지는 것으로 나타났다.
ZDF 쥐는 제2형 당뇨병의 잘-특징화된 모델이다. 질환의 성질과 진행은 인간들에서의 그것과 가깝게 필적한다. 이 동물 모델에서 4.6에 대하여 화합물 2.1의 작용의 연장된 지속은 화합물 2.1이 인간들에게서 제2형 당뇨병을 보다 효과적으로 치료할 수 있다는 것을 제시한다.
예 K
인간의 간 S9 단편에서 N-아세틸화의 변이성
화합물 4.6, 3.6, 2.1, 또는 1.1 (100 μM))을 (25℃에서) pH 7.4인 25 mL 인산칼륨, 1 mM EDTA, 1 mM DTT, 0.5 mM 아세틸 조효소 A, 5 mM 아세틸-DL-카르니틴, 20 μ/mL 아세틸 전달효소, 및 다양한 기증자들(예를 들면, 카탈로그 452801번, 452835번, 452847번, 452864번; Gentest, Woburn, MA) 중 인간의 간 S9 (최종 농도 10 mg/mL 단백질)로 구성된 0.25 mL 반응 혼합물에서 배양한다. 예 C에서 설명한 바와 같이 반응물질들(reactions)을 배양하고, 처리하고 분석한다.
화합물 4.6 및 3.6은 높은 N-아세틸라제 활성도를 가지는 몇몇 기증자들의 간 S9에서 높은 레벨의 해당하는 N-아세틸화된 대사물질을 생성하며, 낮은 N-아세틸아제 활성도를 가지는 기증자들의 간에서는 낮은 레벨의 N-아세틸화된 대사물질을 생성한다. 화합물 2.1 및 1.1은 상기 반응 조건하에서 안정적이다. 높은 또는 낮은 N-아세틸아제 활성도를 가지는 기증자들의 S9에서 N-아세틸화된 대사물질로의 변형이 관찰되지 않는다. 4.6 및 3.6의 N-아세틸화의 높은 개인간 변이는 인간 타입 2 당뇨병 환자에서 가변적이고 예측할 수 없는 약물학적 반응의 결과를 낳는다. 높은 N-아세틸아제 활성도를 가지는 환자들에서, 4.6으로 치료한 후 좋지 않은 혈당조절을 얻은 반면, 낮은 N-아세틸아제 활성도를 가지는 환자들 중 일부에서, 적당한 혈당 조절을 얻는다. N-아세틸화에 대한 2.1의 불감성(insusceptibility)와 그의 활성 모이어티(1.1)로 인해 2.1로 치료한 환자들에서 개인간 변이성이 상당히 감소된다. 2.1 및 1.1의 대사물질의 안정도는, 2.1로 치료한 타입 2 당뇨병 환자들에서 높은 반응속도, 향상된 혈당조절, 예측가능한 약동학(pharmacokinetics)/약력학(pharmacodynamic)으로 변형된다.
예 L
원숭이의 경구적 생물학적 이용도 측정
사이노몰거스 원숭이(Cynomolgus monkey)에 부형약 또는 (3, 10, 30 mg/kg의) 2.1-100% PEG-400 성분들을 경구적으로 투여하거나, (3 및 10 mg/kg의) 1.1 25% 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 (HP-βCD) 성분을 정맥주사로 투여하였다. 투여량은 각각, 경구 투여에는 10 mL/kg, 정맥 주사 투여에는 4 mL/kg로 하였다. 동물들은 경구 투여 전날 밤에는 금식시켰고, 정맥 주사 투여에는 먹이를 주었다. 경구 투여 후에는 1, 2, 4, 6, 8, 12, 및 24시간 후, 정맥 주사 투여 후에는 20분, 1, 2, 4, 6, 8, 및 12 시간 후 혈액 샘플들을 취하였다. 샘플들은 EDTA 포함튜브로 옮겨져, 원심 분리기로 분리될 때까지 아이스 블록 상에 저장되었다(300 g, 5-10 분). 원심 분리 후, 혈장 부유물이 모였고, 플라스틱 병에 옮겨 뚜껑을 덮고 -80℃에서 저장하였다.
분석 당일, 혈장 샘플들을 실온에서 해동하였다. 해동된 샘플들(50 ㎕)은 물(10 ㎕)에 50% 아세토니트릴로 희석되었고, 100% 아세토니트릴 (75 ㎕)의 첨가로 혈장 단백질이 침전되었다. 20분간 원심분리 후(Eppendorf 미세원심분리기, 14,000 rpm, RT), 결과물인 부유물이 모이고, Agilent 1100 바이너리 펌프 및 LEAP 주입기를 갖춘 LC-MS/MS(Applied Biosystems, API 4000)를 이용하여 분석되었다. 0.3 mL/min (0 min, 10% B; 0-1 min, 0-100% B; 1-6 min, 100% B; 6-6.1 min, 100-10% B; 6.1-9 min, 10% B)의 유속에서, SeuriryGuard C18 가드 컬럼 (5 um, 4.0 × 3.0 mn, Phenomenex)에 일치하고 유동상 A(탈이온수에 5% 아세토니트릴에 10mM 아세트산 암모늄)로부터 B(탈이온수에 50% 아세토니트릴)까지의 경사도로 용리된 Xterra MS C18 컬럼 (3.5 um, 2.1 ×50 mm, Waters Corp.)상에 주입된다. 주입기 온도는 4℃로 설정되었다. 2.1 및 1.1의 용리 시간은 각각, 대략 6.2 및 2.9분이었다. 혼합물 2.1 및 1.1은 MS/MS 모드(2.1에는 557.6/231.2, 1.1에는 331.3/247.2)를 사용하여 검출되었고, 알려진 농도의 분석물질(analyte)을 완전한 원숭이 혈장에 타서 얻어진 표준 곡선과 피크 영역을 비교하여 정량한다. 2.1 및 1.1의 10-3000 ng/mL 범위의 측정 곡선이 생성되었다. 2.1 및 1.1에 대한 정량 한계(LOQ)는 둘 다 10 ng/mL이었다.
시간에 따른 혈장 농도 데이터는 비구분적인 방법에 의해 분석되었다. 각각의 원숭이에 경구적 및 iv 투여에 뒤따른 1.1 혈장 프로파일의 도즈-표준화된 AUC 값들을 비교함으로써 경구적 생물학적 이용도(OBAV)가 측정되었다. 2.1의 OBAV는 세 차례 투여에 대해 54.3-65.3 %의 범위로 우수하였다. 원숭이에서의 높은 경구적 생물학적 이용도로, 사람에서도 좋은 약물 동력학적 특성(예를 들어, 높은 흡수력 및 낮은 개인 간의 변이성)을 예측할 수 있다.
본 발명의 상세한 설명으로, 본 발명의 범주 또는 다른 실시예에 영향을 끼치지 않고, 넓고 동등한 범위의 조건, 성분, 다른 파라미터 내에서 당 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 동등한 발명이 이루어질 수 있다.
여기에 개시된 발명의 상세한 설명 및 실행을 고려함으로써 본 발명의 다른 실시예들이 당업자에게 명백할 것이다. 상세한 설명 및 실시예들은 단지 예시적인 것으로 간주되며, 본 발명의 진정한 범주 및 사상은 다음의 청구항에 의해 명시되어야 할 것이다.
각 개개의 서류가 명확하게 그리고 개별적으로 전체로서 참조로 합철된 것처럼, 여기에 인용된 모든 서류들(예를 들어, 과학 출판물, 특허, 및 특허 공개)은 이로써 동일한 범주에 전체로서 참조로 합철된다. 인용된 서류는, 오직 서류의 첫 페이지만 제공함으로써 서류의 나머지 페이지를 포함하여 전체 서류를 의미한다.

Claims (47)

  1. 식 I의 화합물 또는 그의 염:
    [화학식 1]
    Figure 112007021765215-PCT00172
    여기서:
    R11은 C1-C20 알킬, C1-C20 사이클로알킬, 모노사이클릭 아릴, 바이사이클릭 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴 그리고 바이사이클릭 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 선택적으로는 할로겐, OH, C1-C4 알콕시, 시아노, 알킬, 아릴, NR3 2, NR4 2, 모폴리노(morpholino), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), NMe2 그리고 퍼할로알킬로 치환되고;
    Y는 -O-, 그리고 -NR6-로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    Y가 -O-일 때, -O-에 달라붙은 R1은 -H, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -알킬아릴, -C(R2)2OC(O)NR2 2, -NR2-C(O)-R3, -C(R2)2-OC(O)R3, -C(R2)2-O- C(O)OR3, -C(R2)2OC(O)SR3, -알킬-S-C(O)OR3; 그리고 -알킬-S-C(O)R3로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    Y가 -NR6-일 때, -NR6-에 달라붙은 R1은 -H, -[C(R2)2]q-COOR3, -C(R4)2COOR3, -[C(R2)2]q-C(O)SR, 그리고 -시클로알킬렌-COOR3;로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    혹은 하나의 Y-R1이 -NR15(R16)일 때, 나머지 Y-R1은 -N(R18)-(CR12R13)n-C(O)-R14이고;
    혹은 양 Y-R1은 -N(R18)-(CR12R13)n-C(O)-R14이고;
    혹은 어느 하나의 Y가 -O- 그리고 -NR6-로부터 독립적으로 선택될 때, 그러 면 R1 그리고 R1은 함께 하기 식이고,
    Figure 112007021765215-PCT00173
    여기서
    V, W, 그리고 W'는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아랄킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 1-알케닐, 그리고 선택적으로 치환된 1-알키닐로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 혹은
    V 그리고 Z는 함께 추가적인 3-5개의 원자들을 통하여 연결되어 5-7개의 원자들, 선택적으로 1개의 헤테로원자를 포함하는 사이클릭 기를 형성하고, 상기 1개의 헤테로원자는 인에 달라붙은 두 Y 기들로부터의 3개의 원자들인 탄소 원자에 달라붙은, 수소, 아실옥시, 알콕시카보닐옥시, 또는 아릴옥시카보닐옥시로 치환되고; 혹은
    V 그리고 Z는 함께 추가적인 3-5개의 원자들을 통하여 연결되어 선택적으로 1개의 헤테로원자를 포함하는 사이클릭 기를 형성하고, 상기 사이클릭 기는 인에 달라붙은 상기 Y에 대하여 베타 및 감마 위치에서 아릴기에 용융되고; 혹은
    V 그리고 W는 함께 추가적인 3 개의 탄소 원자들을 통하여 연결되어 선택적 으로 치환되는 사이클릭 기를 형성하고, 상기 사이클릭기는 6개의 탄소원자들을 포함하고 수소, 아실옥시, 알콕시카보닐옥시, 알킬티오카보닐옥시, 그리고 아릴옥시카보닐옥시로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환되고, 인에 달라붙은 Y로부터의 세 개의 원자들인 상기 탄소 원자들 중 하나에 달라붙고; 혹은
    Z 그리고 W는 함께 추가적인 3-5 개의 원자들을 통하여 연결되어 선택적으로 하나의 헤테로원자를 포함하는 사이클릭 기를 형성하고, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야만 하고; 혹은
    W 그리고 W'는 함께 추가적인 2-5 개의 원자들을 통하여 연결되어 선택적으로 0-2개의 헤테로원자를 포함하는 사이클릭 기를 형성하고, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야만 하고;
    Z는 -CHR2OH, -CHR2OC(O)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, -CHR2OC(O)SR3, -CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -CHR2N3, -CH2aryl, -CH(아릴)OH, -CH(CH=CR2 2)OH, -CH(C≡CR2)OH, -R2 , -NR2 2, -OCOR3, -OCO2R3, -SCOR3, -SCO2R3, -NHCOR2, -NHCO2R3, -CH2NHaryl, -(CH2)p-OR2 그리고 -(CH2)p-SR2로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
    다음의 조건하에서:
    n은 1 내지 3의 정수이고;
    p는 2 또는 3의 정수이고;
    q는 1 또는 2의 정수이고;
    a) V, Z, W, W' 모두가 -H가 아니고; 그리고
    b) Z가 -R2이면, V, W, 그리고 W' 중 적어도 하나는-H, 알킬, 아랄킬, 또는 헤테로시클로알킬이 아니며;
    R2는 R3 그리고 -H로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
    R3는 알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 그리고 아랄킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
    각 R4는 -H 그리고 알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 혹은 R4 그리고 R4는 함께 사이클릭 알킬기를 형성하고;
    R6는 -H, 로우어 알킬, 아실옥시알킬, 알콕시카보닐옥시알킬, 그리고 로우어 아실로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
    R12 그리고 R13 각각은 모두 선택적으로 치환되는 H, 로우어 알킬, 로우어 아릴, 그리고 로우어 아랄킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 혹은 R12 그리고 R13은 함께 2-6개의 원자들을 통하여 연결되어 사이클릭 기를 형성하고, O, N 그리고 S로 구성되는 그룹으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자들을 선택적으로 포함하고;
    각 R14는 -OR17, -N(R17)2, -NHR17, -NR2OR19 그리고 -SR17로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R15는 -H, 로우어 알킬, 로우어 아릴 그리고 로우어 아랄킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 혹은 R16과 함께 2-6개의 원자들을 통하여 연결되고, 선택적으로 O, N, 그리고 S로 구성되는 그룹으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하고;
    R16은 -(CR12R13)n-C(O)-R14, -H, 로우어 알킬, 로우어 아릴, 그리고 로우어 아랄킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 혹은 R15와 함께 2-6개의 원자들을 통하여 연결되고, 선택적으로 O, N, 그리고 S로 구성되는 그룹으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하고;
    각 R17은 모두가 선택적으로 치환되는 로우어 알킬, 로우어 아릴, 그리고 로우어 아랄킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 혹은 N 위의 R17 그리고 R17과 함께 2-6개의 원자들을 통하여 연결되고, O, N 그리고 S로 구성되는 그룹으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하고;
    R18은 H, 로우어 알킬, 아릴 그리고 아랄킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 혹은 R12와 함께 1-4개의 탄소 원자들을 통하여 연결되어 사이클릭 기를 형성하고;
    각 R19는 -H, 로우어 알킬, 로우어 아릴, 로우어 헤테로시클로알킬, 로우어 아랄킬, 그리고 COR3.로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    혹은 약제학적으로 타당한 프러드럭 또는 그의 염.
  2. 제1항에 있어서,
    Y는 -O- 그리고 -NR6-로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    혹은 하나의 Y-R1이 -NR15(R16)이면, 나머지 Y-R1은 -N(R18)-(CR12R13)n-C(O)-R14이고;
    혹은 두 Y-R1들이 -N(R18)-(CR12R13)n-C(O)-R14이고
    혹은 Y가 -O-이면, -O-에 달라붙은 R1은 -H, -C(R2)2-OC(O)R3 그리고 -C(R2)2-O-C(O)OR3로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    혹은 Y가 -NR6-이면, -NR6-에 달라붙은 R1은 -H, -[C(R2)2]q-COOR3, -C(R4)2COOR3, -[C(R2)2]q-C(O)SR 그리고 -시클로알킬렌-COOR3로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    혹은 두 Y가 -O-이면, R1 그리고 R1과 함께 하기식이고,
    Figure 112007021765215-PCT00174
    여기서
    V는 선택적으로 치환되는 모노사이클릭 아릴 그리고 선택적으로 치환되는 모노사이클릭 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    두 Y 기들은 -O-인 화합물.
  4. 제2항에 있어서,
    하나의 Y는 -NR6-이고 그리고 하나의 Y는 -O-인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    Y는 O이면, R1은 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 벤질, -C(R2)2OC(O)R3, -C(R2)2OC(O)OR3 그리고 -H로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선 택되고; 그리고
    Y가 -NR6-이면, 상기 -NR6-기에 달라붙은 R1은 -C(R4)2-COOR3 그리고 -C(R2)2COOR3로 구성되는 그룹으로부터 선택되고; 그리고 나머지 Y기가 -O-이면, 상기 -O-에 달라붙은 R1은 선택적으로 치환된 아릴, -C(R2)2OC(O)R3 그리고 -C(R2)2OC(O)OR3로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    Y는 O 그리고 R1은 H인 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    하나의 Y-R1은 -NR15(R16) 그리고 나머지 Y-R1은 N(R18)-(CR12R13)n-C(O)-R14인 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    두 Y-R1은 -N(R18)-(CR12R13)n-C(O)-R14인 화합물.
  9. 제8항에 있어서,
    n은 1, R18은 H, 그리고 R14는 -OR3인 화합물.
  10. 제8항에 있어서,
    R12은 H; R13은 메틸; 그리고 R12와 R13을 갖는 탄소는 (S)-구조 내에 있는 화합물.
  11. 제8항에 있어서,
    R12는 메틸이고, R13은 메틸인 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    R11은 C3-C10 알킬 또는 시클로알킬인 화합물.
  13. 제2항에 있어서,
    R11은 C3-C10 알킬 또는 시클로알킬인 화합물.
  14. 제12항에 있어서,
    R11은 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로부틸, 3-펜틸 그리고 터트-부틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  15. 제12항에 있어서,
    R11은 터트-부틸, 2-메틸-2-부틸, 3-메틸-3-펜틸, 그리고 3-에틸-3-펜틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  16. 제14항에 있어서,
    Y는 -O-이고, -O-에 부착된 R1은 -H, -CH2OC(O)-tBu, -CH2OC(O)Et, 그리고 -CH2OC(O)-iPr로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    Y가 -NR6-이면, R1은 -C(R2)2COOR3 그리고 -C(R4)2COOR3로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 -NR6-에 부착되고; 그리고
    R6는 -H인 화합물.
  17. 제14항에 있어서,
    Y가 -O-이면, -O-에 부착된 R1은 -H이고;
    Y가 NR6이면 NR6에 부착된 R1은 -C(R2)2COOR3인 화합물.
  18. 제14항에 있어서,
    Y가 -O-이면, -O-에 부착된 R1은 -H이고;
    Y가 -NR6-이면, -NR6-에 부착된 R1은 -C(R2)2COOR3이고;
    R2 는 H 또는 메틸이고;
    R3는 에틸 또는 이소프로필이고; 그리고
    R6는 -H인 화합물.
  19. 제14항에 있어서,
    각 YR1는 -OH인 화합물.
  20. 제14항에 있어서,
    각 YR1는 -NHC(Me)2COOEt인 화합물.
  21. 제14항에 있어서,
    R11은 tert-부틸인 화합물.
  22. 제14항에 있어서,
    R11은 이소프로필, 3-펜틸 또는 사이클로부틸인 화합물.
  23. 제15항에 있어서,
    R11은 2-메틸-2-부틸인 화합물.
  24. 제21항에 있어서,
    Y가 -O-이면, -O-에 부착된 R1은 -H, 선택적으로 치환된 페닐, -CH2OC(O)-tBu, -CH2OC(O)OEt, 그리고d -CH2OC(O)O-iPr로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    Y가 -NR6-이면, R1은 -C(R2)2COOR3 그리고 -C(R4)2COOR3로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 -NR6-에 부착되고;
    하나의 Y-R1이 -NR15(R16)이면, 나머지 Y-R1은 -N(R18)-(CR12R13)n-C(O)-R14이고;
    Y가 -O- 또는 -NR6-이고, 적어도 하나의 Y가 -O-이면, R1 그리고 R1 은 함께 하기 식이고,
    Figure 112007021765215-PCT00175
    여기서 V는 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
    R6는 -H와 로우어 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  25. 제21항에 있어서,
    Y가 -O-이면, -O-에 부착된 R1은 -H, -CH2OC(O)-tBu, -CH2OC(O)Et, 그리고 -CH2OC(O)-iPr로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    Y가 -NR6-이면, R1은 -C(R2)2COOR3 그리고 -C(R4)2COOR3로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 -NR6-에 부착되고; 그리고
    R6는 -H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제21항에 있어서,
    Y가 -O-이면, -O-에 부착된 R1은 -H이고;
    Y가 -NR6-이면, -NR6-에 부착된 R1은 -C(R2)2COOR3이고; 그리고
    R6는 -H인 화합물.
  27. 제21항에 있어서,
    Y가 -O-이면, -O-에 부착된 R1은 -H이고;
    Y가 -NR6-이면, -NR6-에 부착된 R1은 -C(R2)2COOR3이고;
    R2 는 H 또는 메틸이고;
    R3는 에틸 또는 이소프로필이고; 그리고
    R6는 -H인 화합물.
  28. 제21항에 있어서,
    각 YR1은 -OH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제22항에 있어서,
    각 YR1은 -OH인 화합물.
  30. 제23항에 있어서,
    각 YR1은 -OH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제21항에 있어서,
    각 YR1은 -NHC(Me)2COOEt인 화합물.
  32. 제21항에 있어서,
    각 YR1은 -NHCH(Me)COOEt인 화합물.
  33. 제22항에 있어서,
    각 YR1은 -NHC(Me)2COOEt인 것을 특징으로 하는 화합물.
  34. 제22항에 있어서,
    각 YR1은 -NHCH(Me)COOEt인 화합물.
  35. 제23항에 있어서,
    각 YR1은 -NHC(Me)2COOEt인 화합물.
  36. 제23항에 있어서,
    각 YR1은 -NHCH(Me)COOEt인 화합물.
  37. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은
    Figure 112007021765215-PCT00176
    또는 그의 염인 화합물.
  38. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은
    Figure 112007021765215-PCT00177
    이고 Q와 YR1은 하기표와 같고,
    화합물 # Q YR 1 1.1 2,2- 디메틸프로피오닐 - OH ; 1.2 2,2- 디메틸부티릴 - OH ; 1.3 2-에틸-2- 메틸부티릴 - OH ; 1.4 아세틸 - OH ; 1.5 벤조일 - OH ; 1.6 시클로헥실카보닐 - OH ; 1.7 2- 티에닐카보닐 - OH ; 1.8 3- 플루오로벤토일 - OH ; 1.9 4- 클로로벤조일 - OH ; 1.10 4- 메틸벤조일 - OH ; 1.11 3- 메틸벤조일 - OH ; 1.12 3- 클로로벤조일 - OH ; 1.13 2- 메틸벤조일 - OH ; 1.14 2- 메톡시벤조일 - OH ; 1.15 2- 클로로벤조일 - OH ; 1.16 4- 메톨시벤조일 - OH ; 1.17 3,4- 디메톡시벤조일 - OH ; 1.18 3- 메톡시벤조일 - OH ; 1.19 3,4- 메틸렌디옥시벤조일 - OH ; 1.20 3- 피리딜카보닐 - OH ; 1.21 3- 클로로 -4-(1-피롤리디닐) 벤조일 - OH ; 1.22 4- 플루오로벤조일 - OH ; 1.23 2- 에틸부티릴 - OH ; 1.24 4- 트리플루오로메틸벤조일 - OH ; 1.25 3- 클로로 -4-(1-모포- 리닐 )벤조일 - OH ; 1.26 3- 트리플루오로메틸벤조일 - OH ; 1.27 2- 트리플루오로메틸벤조일 - OH ; 1.28 4- 페닐벤조일 - OH ; 1.29 2- 나프틸카보닐 - OH ; 1.30 시클로펜틸카보닐 - OH ; 1.31 4- 피페르디닐벤조일 - OH ; 1.32 4-(N,N-디메틸아미노)- 벤조일 - OH ; 1.33 2- 메틸부티릴 - OH ; 1.34 시클로부틸카보닐 - OH ; 2.1 2,2- 디메틸프로피오닐 - NHC ( Me ) 2 CO 2 Et ; 2.2 2,2- 디메틸프로피오닐 - NHCH ( Me )CO 2 Et ( S ) ; 2.3 2,2- 디메틸프로피오닐 - NHC ( Me ) 2 CO 2 i - Pr ; 2.4 2,2- 디메틸프로피오닐 - NHCH 2 CO 2 Et ; 2.5 2-에틸-2- 메틸부티릴 - NHC ( Me ) 2 CO 2 Et ; 2.6 2-에틸-2- 메틸부티릴 - NHC ( Me ) 2 CO 2 i - Pr ; 2.7 2-에틸-2- 메틸부티릴 - NHCH ( Me )CO 2 Et ( S ) ; 2.8 2,2- 디메틸부티릴 - NHC ( Me ) 2 CO 2 i - Pr ; 2.9 2,2- 디메틸부티릴 - NHC ( Me ) 2 CO 2 Et ; 2.10 2,2- 디메틸부티릴 - NHCH ( Me )CO 2 Et ( S ) ; 2.11 2-에틸-2- 메틸부티릴 - NHCH ( Me )CO 2 i - Pr ( S ) ; 2.12 2,2- 디메틸부티릴 - NHCH 2 CO 2 t - Bu ; 2.13 2,2- 디메틸프로피닐 - NHCH ( Me )CO 2 i - Pr ( S ) ; 2.14 2- 메틸벤조일 - NHCH ( Me )CO 2 Et ( S ) ; 2.15 2- 메틸벤조일 - NHC ( Me ) 2 CO 2 Et ; 2.16 4- 메틸벤조일 - NHCH ( Me )CO 2 Et ( S ) ; 2.17 4- 메틸벤조일 - NHC ( Me ) 2 CO 2 Et ; 2.18 3- 플루오로벤조일 - NHCH ( Me )CO 2 i - Pr ( S ) ; 2.19 3- 플루오로벤조일 - NHCH ( Me )CO 2 Et ( S ) ; 2.20 4- 메틸벤조일 - NHC ( Me ) 2 CO 2 i - Pr ; 2.21 2- 메틸벤조일 - NHC ( Me ) 2 CO 2 i - Pr ; 2.22 2- 메틸벤조일 - NHCH ( Me )CO 2 i - Pr ( S ) ; 2.23 2- 에틸부티릴 - NHC ( Me ) 2 CO 2 Et ; 2.24 2- 에틸부티릴 - NHCH ( Me )CO 2 Et ( S ) ; 2.25 2- 에틸부티릴 - NHC ( Me ) 2 CO 2 i - Pr ; 2.26 2- 에틸부티릴 - NHCH ( Me )CO 2 i - Pr ( S ) ; 2.27 3- 플루오로벤조일 - NHC ( Me ) 2 CO 2 Et ; 2.28 3- 플루오로벤조일 - NHC ( Me ) 2 CO 2 i - Pr ; 2.29 시클로부틸카보닐 - NHC ( Me ) 2 CO 2 Et ; 2.30 시클로부틸카보닐 - NHCH ( Me )CO 2 Et ( S ) ; 2.31 시클로부틸카보닐 - NHCH ( Me )CO 2 i - Pr ( S ) ; 2.32 시클로부틸카보닐 - NHC ( Me ) 2 CO 2 i - Pr ; 3.1 2,2-디메틸프로필 - OH ; 3.2 시클로펜틸메틸 - OH ; 3.3 2,2- 디메틸부틸 - OH ; 3.4 2-프로필 - OH ; 3.5 2- 메틸부틸 - OH ; 3.6 2- 메틸프로필 - OH ; 4.1 2,2-디메틸프로필 - NHCH ( Me )CO 2 Et ( S ) ; 4.2 페닐 - NHCH ( Me )CO 2 Et ( S ) ; 4.3 시클로헥실 - NHCH ( Me )CO 2 i - Pr ( S ) ; 4.4 2,2-디메틸프로필 - NHCH 2 CO 2 Et ; 4.5 2,2,3- 트리메틸부틸 - NHCH ( Me )CO 2 Et ( S ) ; or 4.6 2-메틸프로필 - NHCH ( Me )CO 2 Et ( S ) ;
    그리고 그의 염들인 화합물.
  39. 제1항, 37항 또는 38항에 있어서,
    상기 염 형태는 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 설페이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 아세테이트, 시트레이트 그리고 타르트레이트로 구성되는 그룹으로부터 선택되는, 화합물의 염 형태.
  40. 청구항 1-39 중 어느 하나의 화합물의 약제학적으로 효과적인 양을 포함하는 약제학적 조성물, 또는 약제학적으로 타당한 프러드럭 또는 그의 염; 그리고 약제학적으로 타당한 캐리어.
  41. 동물에서 당신생의 억제에 반응하거나 저하된 혈당 수치에 반응하는 질환 또는 병적 상태를 치료하는 방법으로서, 상기 동물에게 청구항 1-39 중 어느 하나의 화합물 또는 약제학적으로 타당한 프러드럭 또는 그의 염의 치료적으로 효과적인 양을 투여하는 것을 포함하는 질환 또는 병적 상태 치료 방법.
  42. 환자에게 청구항 1-39 중 어느 하나의 화합물 또는 약제학적으로 타당한 프러드럭 또는 그의 염의 치료적으로 효과적인 양을 투여하는 것을 포함하는 당뇨병 치료 방법.
  43. 청구항 1-39 중 어느 하나의 화합물 또는 약제학적으로 타당한 프러드럭 또는 그의 염의 치료적으로 효과적인 양을 당뇨병을 진행시킬 위험에 있는 동물에게 투여하는 것을 포함하는 당뇨병 치료 방법.
  44. 청구항 1-39 중 어느 하나의 화합물 또는 약제학적으로 타당한 프러드럭 또는 그의 염의 치료적으로 효과적인 양을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 당부하부전 치료 방법.
  45. 청구항 1-39 중 어느 하나의 화합물 또는 약제학적으로 타당한 프러드럭 또는 그의 염의 치료적으로 효과적인 양을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 인슐린 저항성 치료 방법.
  46. 식 C1.8의 화합물을 디프로텍팅하는 것을 포함하고,
    Figure 112007021765215-PCT00178
    C1.8,
    여기서
    Figure 112007021765215-PCT00179
    은 보호된 아미노기이고; 그리고
    R1, Y 그리고 R11은 청구항 1에서 정의된, 청구항 1의 화합물을 제조하는 방법.
  47. 생체내 또는 생체외에서 프럭토스-1,6, 비스포스파타제 (FBPase)를 억제하는 방법으로서, FBPase를 청구항 1-39 중 어느 하나에 따르는 화합물과 상기 FBPase를 억제하기에 충분한 양으로접촉시키는 것을 포함하는 프럭토스-1,6, 비스포스파타제 억제 방법.
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