JP2002524463A - フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの新規な芳香族インヒビター - Google Patents

フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの新規な芳香族インヒビター

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Abstract

(57)【要約】 式ＩおよびＸ： 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野 本発明は、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼのインヒビターである
ホスホネート基を有する新規なヘテロ芳香族化合物に関する。また本発明は、糖
尿病の処置、および糖新生の阻害、血糖値の制御、グリコーゲン蓄積の低下また
はインスリンレベルの低下が有益であるようなその他の疾患の処置におけるこれ
ら化合物の製造と使用に関する。
【０００２】 発明の背景および序論 以下の本発明の背景に関する記載は、本発明の理解を助けるために記載するも
のであり、本発明の先行技術であると認めるものでも、またはそれを記載するも
のでもない。引用した刊行物はすべて、参考のためにその全内容が本明細書の一
部を構成する。
【０００３】 真性糖尿病（もしくは糖尿病）は、今日の世界中において最も広範に見られる
疾患のひとつである。糖尿病の患者は、Ｉ型あるいはインスリン依存性糖尿病お
よびＩＩ型あるいはインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ：non-insulin-depe
ndentdiabetesmellitus）と呼ばれる２つのクラスに分けられている。ＮＩＤＤ
Ｍは、糖尿病全体のほぼ９０％を占め、アメリカ合衆国において１２００〜１４
００万人の成人（人口の６．６％）が罹っていると見積もられている。ＮＩＤＤ
Ｍは、断食時の高血糖および血漿グルコース濃度が食後に極端に増加することを
特徴とする。ＮＩＤＤＭは、網膜症、腎症および神経障害などの微小管疾患なら
びに冠動脈心臓疾患などの大管疾患といったような種々の長期型合併症をともな
う。動物モデルを用いた多数の研究から、長期型高血糖と合併症との因果相関関
係が実証されている。DiabetesControlおよびComplicationsTrial（ＤＣＣＴ）
およびStockholmProspectiveStudyから得られた最近の結果は、厳しい糖コント
ロールをともなうインスリン依存性糖尿病では、これらの合併症の発症および進
行の危険性が実質的に低いことを示すことによって、ヒトにおけるこの相関関係
を初めて実証している。厳しいコントロールが、ＮＩＤＤＭの患者においても有
益であることも予測される。
【０００４】 ＮＩＤＤＭ患者を治療するのに用いる現在の治療法は、生活習慣による危険因
子をコントロールすることおよび薬物投与の両方を必要とする。圧倒的な数のＮ
ＩＤＤＭ患者が過剰体重あるいは肥満（＋６７％）であり、体重減少によってイ
ンスリン分泌、インスリン感受性が改善されて正常血糖を導くことができるので
、ＮＩＤＤＭに対する最前線の治療法は、厳しくコントロールされた食事処方お
よび運動である。コンプライアンスおよびレスポンスが低いことから、血糖値の
正常化はこれらの患者の３０％以下にしか起こらない。食事療法のみではコント
ロールされない高血糖の患者は、血糖降下剤またはインスリンの経口によって実
質的に治療される。現在のところ、ＮＩＤＤＭに利用しうる経口血糖降下剤は、
スルホニルウレアのみである。スルホニルウレアによる治療では、７０％のみの
患者の血糖値が低下し、１０年間の治療後の結果では４０％のみの患者の血糖値
が低下する。食事療法やスルホニルウレアの投与に反応がない患者は、適当な血
糖コントロールを得るために毎日インスリンを注射することによって実質的に治
療される。
【０００５】 スルホニルウレアはＮＩＤＤＭ患者の主たる治療法であるけれども、４つの因
子がその完全な成功を制限する。第１に、前述したように、ＮＩＤＤＭ集団の大
きな部分がスルホニルウレア療法に対して十分な応答がない（第１の欠点）かま
たは耐性ができる（第２の欠点）。進行したＮＩＤＤＭ患者は重篤なインスリン
分泌障害を起こしているので、このことは、それらの患者において特に言えるこ
とである。第２に、スルホニルウレア療法では、重篤な低血糖状態になる危険が
増加することがある。第３に、慢性高インスリン血症と心臓血管疾患の増加との
相関関係には異論があり、証拠不十分とみなされてはいるが、それでもなお関連
があるとされている。最後に、スルホニルウレアは体重増加と結びついており、
末梢血管インスリン感受性がより悪くなり、その結果疾患の進行を促進してしま
うことになる。
【０００６】 Ｕ．Ｋ．Diabetesprospectivestudyから得られた最近の結果から、スルホニル
ウレア、メトホミンまたはこれらの組み合わせの最大限の治療を受けている患者
は、実験期間の６年間にわたって正常な断食糖血を維持できないことが示された
。Ｕ．Ｋ．DiabetesProspectiveStudy１６、Diabetes、４４：１２４９−１５８
（１９９５）。これらの結果は、別の治療法の必要性が大きいことをさらに示す
ものである。
【０００７】 ピルビン酸塩からの糖新生および他の３−カーボン前駆体は、１１の酵素を必
要とする高度に調節された生体合成経路である。７つの酵素が可逆反応を触媒し
、これらは糖新生および解糖の両方に共通である。ピルビン酸カルボキシラーゼ
、ホスホエノールピルビン酸カルボキシラーゼ、フルクトース−１，６−ビスホ
スファターゼおよびグルコース−６−ホスファターゼと呼ばれる４つの酵素は糖
新生に独特の反応を触媒する。経路全体の全流量は、これらの酵素（解糖の方向
において対応する段階を触媒したもの）の特異的活性および基質利用能によって
コントロールされる。食事療法の因子（グルコース、脂肪）およびホルモン（イ
ンスリン、グルカゴン、グルココルチコイド、エピネフリン）は、遺伝子発現お
よび翻訳後メカニズムを通じて糖新生および解糖経路において酵素活性を整合的
に調節する。
【０００８】 糖新生に特異的な４つの酵素のうち、有効性と安全性を考慮するとフルクトー
ス−１，６−ビスホスファターゼ（以後ＦＢＰアーゼと称する）が、糖新生イン
ヒビターとして最も適した標的である。いくつかの実験から、代謝流量が解糖ま
たは糖新生の指令を続行するかどうかを決定しうる主要なコントロールポイント
として、天然ではＦＢＰアーゼ／ＰＦＫサイクルが、使用されていることが示さ
れている。Clausら、MechanismsofInsulinAction、Belfrage、Ｐ編集、ｐ３０５
−３２１、ElsevierScience（１９９２）；Regenら、Ｊ.Theor.Biol.，１１１：
６３５−６５８（１９８４）；Pilkisら、Annu.Rev.Biochem.，５７：７５５−
７８３（１９８８）。ＦＢＰアーゼは、細胞内のフルクトース−２，６−ビスホ
スファターゼによって阻害される。フルクトース−２，６−ビスホスファターゼ
は、ＦＢＰアーゼの基質部位に結合する。ＡＭＰは該酵素のアロステリック部位
に結合する。
【０００９】 ＦＢＰアーゼの合成インヒビターも報告されている。McNielは、フルクトース
−２，６−ビスホスファターゼの類縁体がＦＢＰアーゼの基質部位に結合するこ
とによってＦＢＰアーゼを阻害することを報告している。J.Am.Chem.Soc.，106
：7851-7853（198４）；米国特許第4， 968、790号（198４）。しかし、これら
の化合物は、相対的に弱く、肝細胞におけるグルコース生産を阻害しないが、お
そらく細胞貫通力が乏しいためと考えられる。
【００１０】 GRUBERは、いくつかのヌクレオシドが、ＦＢＰアーゼの阻害を介してすべての
動物の血糖値を低下することができるということを報告している。これらの化合
物は、最初に対応するモノホスフェートに対するリン酸化を経ることによってそ
の活性を発揮する。ＥＰ０４２７７９９Ｂ１。
【００１１】 GRUBERらのＵＳ特許第５５６８８８９号には、ＦＢＰアーゼのＡＭＰ部位の阻
害を利用して糖尿病を治療することが記載されている。
【００１２】発明の要旨 本発明は、ホスホネート基を含み、強力なＦＢＰアーゼインヒビターである新
規なヘテロ芳香族化合物に関する。他の態様において、本発明は、このタイプの
化合物の製造ならびにこれらの化合物のインビトロおよびインビボでのＦＢＰア
ーゼ阻害活性に関する。本発明のさらに他の態様は、糖新生の阻害に応答する疾
患および血糖値の低下に応答する疾患の処置または予防方法としてのこれらＦＢ
Ｐアーゼインヒビターの臨床上の使用に関する。
【００１３】 本発明化合物は、過剰グリコーゲン貯蔵疾患、およびアテローム性動脈硬化症
、虚血性心筋傷害を含む心血管疾患などの疾患、並びに高インスリン血症および
高血糖により悪化する高コレステロール血症、高脂血症などの代謝障害のような
疾患の、処置または予防にも有用である。
【００１４】 本発明は、下記式ＩおよびＸで特定される新規化合物および該化合物の使用方
法を包含する。また式ＩおよびＸで示される化合物のプロドラッグも本発明の範
囲に包含される。
【化６６】
【００１５】 これらの化合物は、不斉中心をもち得るため、本発明は、これらの化合物のラ
セミ混合物ばかりでなく、個々の立体異性体にも関する。また本発明は、式Ｉお
よびＸで示される化合物の製薬的に許容されるおよび／または有用な塩および酸
付加塩を包含する。本発明はまた、式ＩおよびＸで示される化合物のプロドラッ
グも包含する。
【００１６】 定義 本発明を説明するにあたり、本明細書で用いる語句は、他に特記されない限り
、下記のとおりである。
【００１７】 式ＩおよびＸにおいて本明細書で用いるＸおよびＸ２基の命名は、ホスホネー
トに結合した基を記述し、ヘテロ芳香環に結合する基で終える。例えば、Ｘがア
ルキルアミノの場合、以下の構造を意図する。 （ヘテロ芳香環）-NR-alk-P（O）（OR１）２
【００１８】 同様に、A、B、C、D、E、A”、B”、C”、D”、E”、A２、L２、E２、およびJ２ 基並びに他のヘテロ芳香環の置換基は、その用語がヘテロ芳香環に結合した基
で終わるように記述する。一般に、置換基は、結合点に存在している基でその用
語が終わるように命名される。
【００１９】 “アリール”とは、共役π電子系をもつ５〜１４の環原子を有する芳香族基を
意味し、炭素環アリール、複素環アリール、およびビアリール基が含まれ、それ
らはすべて場合により置換されていてもよい。適当なアリール基には、フェニル
およびフラン-２，５−ジイルが含まれる。
【００２０】 炭素環アリール基は、芳香環上の環原子が炭素原子である基である。炭素環ア
リール基は、モノ環式炭素環アリール基および必要に応じて置換されたナフチル
基などの多環式または縮合化合物を包含する。
【００２１】 複素環アリールまたはヘテロアリール基は、芳香環の環原子として１〜４個の
ヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素原子である基である。適当なヘテロ原子
として、酸素、イオウおよび窒素原子、およびセレンが挙げられる。適当なヘテ
ロアリール基として、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−低級アル
キルピロリル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリ
ルなどが挙げられ、これらは場合により置換されている。
【００２２】 “環形成”または“環形成された”は、存在しているアリールまたはヘテロア
リール基におけるさらなる環部分の形成を意味する。新たに形成した環は、炭素
環でも複素環でもよく、飽和でも不飽和でもよく、そのうちの０〜３個がＮ、Ｏ
およびＳからなる群から選択されるヘテロ原子であってよい２〜９個の新たな原
子を含む。環形成は、新たに形成される環の一部としてＸ基の原子が組み込まれ
ていてもよい。例えば、“Ｌ２とＥ２が一緒になって環形成された環状基を形成
する”には、
【化６７】 が含まれる。
【００２３】 “ビアリール”は、縮合環系および他のアリール基で置換されたアリール基な
どの１つ以上の芳香環を含む基を意味する。そのような基は、場合により置換さ
れていてもよい。適当なビアリール基には、ナフチルおよびビフェニルが含まれ
る。
【００２４】 “脂環式”とは、脂肪族化合物と環式化合物の特性をあわせ持つ化合物を意味
する。これらの環式化合物には、芳香族シクロアルキルおよび架橋シクロアルキ
ル化合物が含まれるがこれらに限定されるものではない。環式化合物は、複素環
化合物を包含する。シクロヘキセニルエチルおよびシクロヘキシルエチルは適当
な脂環基である。これらの基は、場合により置換されていてもよい。
【００２５】 “場合により置換された”または“置換された”とは、低級アルキル、低級ア
リール、低級アラルキル、低級脂環基、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アリ
ールオキシ、過ハロアルコキシ、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアラルコキシ、アジド、アミノ、グ
アニジノ、ハロ、低級アルキルチオ、オキソ、アシルアルキル、カルボキシエス
テル、カルボキシル、−カルボキサミド、ニトロ、アシルオキシ、アミノアルキ
ル、アルキルアミノアリール、アルキルアリール、アルキルアミノアルキル、ア
ルコキシアリール、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ホスホノ、スルホニル
、−カルボキサミドアルキルアリール、−カルボキサミドアリール、ヒドロキシ
アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノアルキルカルボキシ−、アミノカルボ
キサミドアルキル−、シアノ、低級アルコキシアルキル、低級過ハロアルキルお
よびアリールアルキルオキシアルキルから独立して選択される１〜４個の置換基
で置換された基を包含する。“置換されたアリール”および“置換されたヘテロ
アリール”は、好ましくは、１〜３の置換基で置換されたアリールおよびヘテロ
アリール基を意味する。好ましくは、これらの置換基は、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、低級過ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアミノからなる群から
選択される。Ｒ５基について記載するとき、“置換された”には、環形成は含ま
れない。
【００２６】 “アラルキル”とは、アリール基で置換されたアルキル基を意味する。適当な
アラルキル基として、ベンジル、ピコリルなどが挙げられ、場合により置換され
る。“−アラルキル−”は、２価の基“−アリール−アルキレン−”を意味する
。“ヘテロアリールアルキル”は、ヘテロアリール基で置換されたアルキレン基
を意味する。
【００２７】 “−アルキルアリール−”は、“alk”がアルキレン基である−alk−アリール
−基を意味する。“低級−アルキルアリール−”は、アルキレンが低級アルキレ
ンであるそのような基を意味する。
【００２８】 “低級”とは、炭素原子数が１０個まで、好ましくは６個まで、さらに好まし
くは４個までの有機の基または化合物を意味する。このような基は直鎖、分枝鎖
または環式であってよい。
【００２９】 “アリールアミノ”（ａ）および“アラルキルアミノ”（ｂ）とはそれぞれ、
−ＮＲＲ’基であって、（ａ）Ｒがアリールであり、Ｒ’が水素、アルキル、ア
ラルキルまたはアリール、および（ｂ）Ｒがアラルキルであり、Ｒ’が水素、ア
ラルキル、アリール、アルキルである基を意味する。
【００３０】 “アシル”は、Ｒがアルキルおよびアリールである−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味する。
【００３１】 “カルボキシエステル”とは、Ｒがアルキル、アリール、アラルキルおよび脂
環式である−Ｃ（Ｏ）ＯＲを意味し、これらは場合により置換されている。
【００３２】 “カルボキシル”は、−C（O）OHを意味する。
【００３３】 “オキソ”は、アルキル基における＝Oを意味する。
【００３４】 “アミノ”は、RおよびR’が、水素、アルキル、アリール、アラルキルおよび
脂環式（Hを除き場合により置換されている）から独立に選択され、RおよびＲ１ が環系を形成することもある−NRR’を意味する。
【００３５】 “カルボニルアミノ”および“−カルボニルアミノ−”は、それぞれRが独立
に水素またはアルキルである、RCONR−および−CONR−を意味する。
【００３６】 “ハロゲン”または“ハロ”は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉである。
【００３７】 “オキシアルキルアミノ”とは、alkがアルキレン基であり、Ｒが水素または
アルキルである−Ｏ−alk−ＮＲ−を意味する。
【００３８】 “アルキルアミノアルキルカルボキシ”とは、alkがアルキレン基であり、Ｒ
が水素または低級アルキルである−alk−ＮＲ−alk−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を意味する
。
【００３９】 “アルキルアミノカルボニル”とは、alkがアルキレン基であり、Ｒが水素ま
たは低級アルキルである−alk−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００４０】 “オキシアルキル”とは、alkがアルキレン基である−Ｏ−alk−を意味する。
【００４１】 “アルキルカルボキシアルキル”とは、alkが独立してアルキレン基である−a
lk−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−alk−を意味する。
【００４２】 “アルキル”とは、直鎖、分枝鎖および環式の飽和脂肪族基を意味する。適当
なアルキル基には、メチル、イソプロピル、およびシクロプロピルが含まれる。
【００４３】 “環式アルキル”または“シクロアルキル”とは、環式のアルキル基を意味す
る。適当な環状基には、ノルボルニルおよびシクロプロピルが含まれる。このよ
うな基は置換されていてもよい。
【００４４】 “複素環”および“複素環アルキル”とは、少なくとも１個のヘテロ原子、好
ましくは１〜３個のへテロ原子を含んでいる、３〜１０個の原子、より好ましく
は３〜６個の原子を含む環状基を意味する。適当なヘテロ原子には、酸素、硫黄
、および窒素が含まれる。複素環基は、環の窒素原子を介してまたは炭素原子を
介して結合していてもよい。適当な複素環基には、ピロリジニル、モルホリノ、
モルホリノエチル、およびピリジルが含まれる。
【００４５】 “ホスホノ”は、Rが−H、アルキル、アリール、アラルキル、および脂環式か
らなる群から選択される−PO３R２を意味する。
【００４６】 “スルホニル（sulphonyl）”または“スルホニル（sulfonyl）”は、Rが、H
、アルキル、アリール、アラルキル、および脂環式である、−SO３Rを意味する
。
【００４７】 “アルケニル”とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む不飽和基を
意味し、直鎖、分枝鎖および環基が含まれる。アルケニル基は場合により置換さ
れていてもよい。適当なアルケニル基にはアリルが含まれる。“１−アルケニル
”は、二重結合が１番目と２番目の炭素結合の間にあるアルケニル基を意味する
。１−アルケニル基が別の基と結合しているとき、例えばそれが環状ホスホネー
ト（ホスホルアミデート）に結合した置換基Wである場合、その置換基は１番目
の炭素で結合している。
【００４８】 “アルキニル”とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む不飽和基を
意味し、直鎖、分枝鎖および環基が含まれる。アルキン基は場合により置換され
ていてもよい。適当なアルキニル基には、エチニルが含まれる。“１−アルキニ
ル”は、三重結合が１番目と２番目の炭素結合の間にあるアルキニル基を意味す
る。１−アルキニル基が別の基と結合するとき、例えばそれが環状ホスホネート
（ホスホルアミデート）に結合した置換基Wである場合、それは１番目の炭素で
結合している。
【００４９】 “アルキレン”とは、二価の直鎖、分枝鎖および環式の飽和脂肪族基を意味す
る。
【００５０】 “−シクロアルキレン−COOR３”は、O、N、およびSから選択される０〜１の
ヘテロ原子を有する、環に４〜６個の原子を含んでいる２価の環状アルキル基ま
たは複素環基を意味する。環状アルキルまたは複素環基は−COOR３で置換されて
いる。
【００５１】 “アシルオキシ”とは、Ｒが水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール、アラルキルまたは脂環式であるエステル基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味する。
【００５２】 “アミノアルキル−”は、“alk”がアルキレン基であり、RがH、アルキル、
アリール、アラルキル、および脂環式から選択される、基NR２−alk−を意味す
る。
【００５３】 “−アルキル（ヒドロキシ）−”は、アルキル鎖から分岐した−OHを意味する
。この用語がＸ基であるとき、−OHは少なくともリン原子に対してα位に存在す
る。
【００５４】 “アルキルアミノアルキル−”は、各alkが独立して選ばれたアルキレンであ
り、Ｒが水素または低級アルキルである、基−alk−ＮＲ−alk−を意味する。“
低級アルキルアミノアルキル”とは、各アルキレンが低級アルキルである基を意
味する。
【００５５】 “アリールアミノアルキル−”は、“alk”がアルキレン基であり、Rが、H、
アルキル、アリール、アラルキル、および脂環式から選択される、基アリール−
NR−alk−を意味する。“低級アリールアミノアルキル−”において、アルキレ
ン基は低級アルキレンである。
【００５６】 “アルキルアミノアリール−”は、“aryl”が２価の基であり、Rが、H、アル
キル、アラルキル、および脂環式である、基アルキル−ＮＲ−アリール−を意味
する。“低級アルキルアミノアリール”において、アルキレン基は低級アルキル
である。
【００５７】 “アルキルオキシアリール−”は、アルキルオキシ基で置換されたアリール基
を意味する。“低級アルキルオキシアリール−”において、アルキル基は低級ア
ルキルである。
【００５８】 “アリールオキシアルキル−”は、アリールオキシ基で置換されたアルキル基
を意味する。
【００５９】 “アラルキルオキシアルキル−”は、“alk”がアルキレン基であるアリール
−alk−O−alk−を意味する。“低級アラルキルオキシアルキル−”は、アルキ
レン基が低級アルキレンであるこのような基を意味する。
【００６０】 “−アルコキシ−”または“−アルキルオキシ−”は、“alk”がアルキレン
基である基−alk−O−を意味する。“アルコキシ−”は、基アルキル−O−を意
味する。
【００６１】 “−アルコキシアルキル−”または“−アルキルオキシアルキル−”は、各“
alk”が独立に選択されたアルキレン基である、基−alk−O−alk−を意味する。
“低級−アルコキシアルキル−”において、各アルキレンは、低級アルキレンで
ある。
【００６２】 “アルキルチオ−”および“−アルキルチオ−”は、基アルキル−S−、およ
び−alk−S−をそれぞれ意味する。ここで、“alk”はアルキレン基である。
【００６３】 “−アルキルチオアルキル−”は、各“alk”が独立してアルキレン基から選
択される、基−alk−S−alk−を意味する。“低級−アルキルチオアルキル−”
において、各アルキレンは低級アルキレンである。
【００６４】 “アルコキシカルボニルオキシ−”は、アルキル−O−C（O）−O−を意味する
。
【００６５】 “アリールオキシカルボニルオキシ−”は、アリール−O−C（O）−O−を意味
する。
【００６６】 “アルキルチオカルボニルオキシ−”は、アルキル−S−C（O）−O−を意味す
る。
【００６７】 “−アルコキシカルボニルアミノ−”は、“alk”がアルキレンであり、R１に
−H、アルキル、アリール、脂環式、およびアラルキルが含まれる、−alk−O−C
（O）−NR１−を意味する。
【００６８】 “−アルキルアミノカルボニルアミノ−”は、“alk”がアルキレンであり、R１ が独立にH、アルキル、アリール、アラルキル、および脂環式から選択される
、基−alk−NR１−C（O）−NR１−を意味する。
【００６９】 “アミド”または“カルボキサミド"”は、RおよびR１にH、アルキル、アリー
ル、アラルキル、および脂環式が含まれる、NR２−C（O）−およびRC（O）−NR
１−を意味する。この用語には、尿素、−NR−C（O）−NR−が含まれる。
【００７０】 “カルボキサミドアルキルアリール”および“カルボキサミドアリール”は、
“ar”がアリールであり、“alk”がアルキレンであり、R１およびRにH、アルキ
ル、アリール、アラルキル、および脂環式が含まれる、アリール−alk−NR１−C
（O）−、および−NR１−C（O）−alk−をそれぞれ意味する。
【００７１】 “−アルキルカルボキサミド−”または“−アルキルカルボニルアミノ−”は
、“alk”がアルキレン基であり、RがHまたは低級アルキルである、基−alk−C
（O）N（R）−を意味する。
【００７２】 “−アルキルアミノカルボニル−”は、“alk”がアルキレン基でありRがHま
たは低級アルキルである、基−alk−NR−C（O）−を意味する。
【００７３】 “アミノカルボキサミドアルキル−”は、Rがアルキル基またはHであり、“al
k”がアルキレン基である、基NR２−C（O）−N（R）−alk−を意味する。“低級
アミノカルボキサミドアルキル−”は、“alk”が低級アルキレンであるそのよ
うな基を意味する。
【００７４】 “チオカーボネート”は、鎖状または環状の基における−O−C（S）−O−を意
味する。
【００７５】 “ヒドロキシアルキル”は、１つの−OHで置換されたアルキル基を意味する。
【００７６】 “ハロアルキル”は、I、Cl、Br、Fからなる群から選択される１つのハロで置
換されたアルキル基を意味する。
【００７７】 “シアノ”は、−C≡Nを意味する。
【００７８】 “ニトロ”は、−NO２を意味する。
【００７９】 “アシルアルキル”は、“alk”がアルキレンである、アルキル−C（O）−alk
−を意味する。
【００８０】 “ヘテロアリールアルキル”は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を
を意味する。
【００８１】 “−１，１−ジハロアルキル−”は、１位、よってハロゲンがリン原子に対し
てα位に存在する、Ｘ基を意味する。
【００８２】 “過ハロ”は、脂肪族またはアリール基のすべてのC−H結合がC−ハロ結合に
置き換わっている基を意味する。適当な過ハロアルキル基には、−CF３および−
CFCl２.が含まれる。
【００８３】 “グアニジド”は、各R基が独立に−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、
アリール、および脂環式から選択され、−H以外は場合により置換されている、
−NR−C（NR）−NR２並びに−N＝C（NR２）２の両方を意味する。
【００８４】 “アミジノ”は、各R基が−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール
、および脂環式から独立に選択され、−H以外は場合により置換されている、−C
（NR）−NR２を意味する。
【００８５】 “製薬的に許容し得る塩”とは、式Ｉで示される化合物の塩および本発明化合
物と有機または無機の酸または塩基との組み合わせから誘導されたそのプロドラ
ッグを意味する。
【００８６】 本明細書で用いる語句“プロドラッグ”とは、生体系に投与された時に、自然
発生的な化学反応、酵素により触媒される化学反応、および／または代謝的化学
反応の結果として、“ドラッグ”物質（生物学的に活性な化合物）を生じる化合
物を意味する。標準的なプロドラッグは、インビボで開裂する、ＦＢＰアーゼイ
ンヒビターに関連する官能基、例えば、ＨＯ−、ＨＳ−、ＨＯＯＣ−、Ｒ２Ｎ−
に結合する基を用いて形成される。標準的なプロドラッグには、その基がアルキ
ル、アリール、アラルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキ
シアルキルであるカルボン酸エステル、並びに結合している基がアシル基、アル
コキシカルボニル、アミノカルボニル、リン酸または硫酸であるヒドロキシル、
チオールおよびアミンのエステルが含まれるがこれに限られない。ホスホン酸の
標準的なプロドラッグもまた包含され、式ＩおよびＸのＲ１で表される。以下に
例示したグループは網羅したものではなく、当業者であれば、他にも公知の種々
のプロドラッグを製造することができる。式ＩおよびＸで示される化合物のこの
ようなプロドラッグも本発明の範囲に含まれる。プロドラッグは、何らかの化学
的変換を受けて、生物学的に活性であるかまたは生物学的に活性な化合物の前駆
体となる化合物を生じなければならない。いくつかの場合においては、プロドラ
ッグはドラッグそのものに比べて生物学的活性が低いが、改良された経口バイオ
アベイラビリティー、薬力学的半減期などを通じて、効力または安全性の改善に
供する。
【００８７】 本明細書で用いる語句“プロドラッグエステル”には、以下に示すグループお
よびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるものではない：
【００８８】 ［１］文献（Farquharetal.，J.Pharm.Sci.72，24−325（198３））に十分に
記載されており、下記式Ａ
【化６８】 ［式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ”は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アルキルア
リールおよび脂環式である（ＷＯ９０／０８１５５；ＷＯ９０／１０６３６を参
照）］ で示されるアシルオキシアルキルエステル。
【００８９】 ［２］脂環式環が下記式Ｂで示されるように形成される他のアシルオキシアル
キルエステルが可能である。これらのエステルは、脱エステル化から始まり、一
連の終結反応へと続く、仮定の連続反応を介して細胞内にリン含有ヌクレオチド
を生産することが明らかにされている（例えば、Freedetal.，Biochem.Pharm.38
：3193−3198（1989）など）。
【化６９】 式中、Ｒは、−H、アルキル、アリール、アルキルアリール、アルコキシ、ア
リールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノ、アリールアミノ
、シクロアルキルまたは脂環式である。
【００９０】 ［３］Ｒがアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アル
キルアミノおよびアリールアミノ；Ｒ’およびＲ”が独立して−Ｈ、アルキル、
アリール、アルキルアリールおよび脂環式である式Ａで示されるアルキルオキシ
カルボニルオキシメチルエステルとして知られる他のクラスのこのようなダブル
エステルが、β−ラクタム抗生物質の分野で研究されている（TatsuoNishimurae
tal.J.Antibiotics，1987，40（１），81−90；再考としてFerres，H.，Drugsof
Today，1983，19，499を参照）。さらに最近の文献（Cathy，M.S.，etal.AAPSWe
sternRegionalMeetingのアブストラクト，４月，１９９７）には、（９−［（Ｒ
）−２−ホスホノメトキシ）プロピル］アデニン）（ＰＭＰＡ）のこのようなア
ルキルオキシカルボニルオキシメチルエステルプロドラッグが、３０％以下のイ
ヌに対して生体適用可能であることが示されている。
【００９１】 ［４］アリールエステルもまたホスホネートプロドラッグとして使用されてい
る（Erion，DeLambertetal.，J.Med.Chem.37：498，1994；Serafinowskaetal.，
J.Med.Chem.38：1372，1995など）。動物およびヒトで行われた実験において、
フェニルならびにモノおよびポリ置換フェニルプロエステルは、親ホスホン酸を
生産している（式Ｃの化合物）。Ｙがホスフェートに対してオルトであるカルボ
キシルエステルという他のアプローチも記載されている。KhamneiおよびTorrenc
e，J.Med.Chem.；39：4109−4115（199６）。
【化７０】 式中、ＹはＨ、アルキル、アリール、アルキルアリール、アルコキシ、アセト
キシ、ハロゲン、アミノ、アルコキシカルボキシ、ヒドロキシ、シアノおよび脂
環式である。
【００９２】 ［５］ベンジルエステルもまた親ホスホン酸を生産することが報告されている
。４−アシルオキシまたは４−アルキルオキシ基をもつベンジル類縁体［Ｘ＝Ｈ
、ＯＲまたはＯ（ＣＯ）ＲまたはＯ（ＣＯ）ＯＲである式Ｄの化合物］は、オキ
シダーゼ、エステラーゼといったような酵素の作用を介してより容易に４−ヒド
ロキシ化合物を生産することができる。このクラスのプロドラッグの例が、Mitc
helletal.，J.Chem.Soc.PerkinTrans.I2345（199２）；Brookら，ＷＯ９１／１
９７２１に記載されている。
【化７１】 式中、ＸおよびＹは独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリール、
アルコキシ、アシルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、過ハロアルキル、ハ
ロまたはアルキルオキシカルボニル；およびＲ’ならびにＲ”は独立して、Ｈ、
アルキル、アリール、アルキルアリール、ハロゲンおよび脂環式である。
【００９３】 ［６］チオ含有ホスホネートプロエステルがＦＢＰアーゼインヒビターを肝細
胞へデリバリーする際に有用であることが記載されている。これらのプロエステ
ルは式Ｅに示すように保護されたチオエチル部分を持っている。ホスホネートの
１つまたはそれ以上の酸素をエステル化することができる。脱エステル化される
メカニズムは遊離のチオレートの生産を必要とするので、種々のチオール保護基
が可能である。たとえば、ジスルフィドはレダクターゼ媒介プロセスによって還
元される（Puechetal.，AntiviralRes.，22：155−174（199３））。チオエステ
ルもまた、エステラーゼ媒介加水分解後に遊離のチオレートを生産すると考えら
れる。Benzaria、etal.，J.Med.Chem.，39：4958（199６）。環式類縁体もまた
可能であり、単離ラット肝細胞においてホスホネートを遊離化することがことが
示された。下記に示す環式ジスルフィドは、これまでに記載されたことがないも
のであり、新規である。
【化７２】 式中、Ｚはアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル
、アリールオキシカルボニルまたはアリールチオである。
【００９４】 適当なプロドラッグの他の例は、BillerおよびMagnin（米国特許第5、157、02
7号）；Serafinowskaetal.（J.Med.Chem.38、1372（199５））；Starrettetal.
（J.Med.Chem.37、1857（199４））；Martinetal.J.Pharm.Sci.76、180（198７
）；Alexanderetal.，Collect.Czech.Chem.Commun、59、1853（199４））；およ
びＥＰＯ特許出願0632048A1によって実証されているプロエステルのクラスであ
る。記載されている構造クラスの幾つかは、必要に応じて置換され、オメガ位置
で結合した縮合ラクトン（式E−1およびE−2）、およびメチレンを介してリン酸
の酸素原子に結合した必要に応じて置換された２−オキソ−１，３−ジオキソレ
ン（式E−３）などが挙げられる。
【化７３】 ３−フタリジル ２−オキソテトラ ２−オキソ−４，５− Ｅ−１ ヒドロフラン−５− ジデヒドロ−１，３− イル ジオキソランメチル Ｅ−２ Ｅ−３ 式中、Ｒは−Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたは脂環式；であり Ｙは−Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリール、シアノ、アルコキシ、ア
セトキシ、ハロゲン、アミノ、脂環式およびアルコキシカルボニルである。
【００９５】 式E−3で示されるプロドラッグは“環部分がカーボネ−トまたはチオカーボネ
ートを含んでいる場合により置換された脂環式”の一例である。
【００９６】 ［７］プロピルホスホネートプロエステルもまたＦＢＰアーゼインヒビターを
肝細胞内へデリバリーするのに用いることができる。これらのプロエステルは式
Ｆに示すように、ヒドロキシルおよびヒドロキシル基誘導体をプロピル基の３位
に含む。ＲおよびＸは、式Ｆに示すように、環系を形成することができる。ホア
スホネートの１つまたはそれ以上の酸素をエステル化することができる。
【化７４】 式中、Ｒはアルキル、アリール、ヘテロアリール； Ｘは水素、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ；お
よび Ｙはアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、ア
ルキルチオ、ハロゲン、水素、ヒドロキシ、アセトキシ、アミノである。
【００９７】 ［８］式Ｇで示されるホスホルアミデート誘導体はホスフェートプロドラッグ
として研究されている（例えばMcGuiganetal.，J.Med.Chem.，1999、42：393お
よびそこで引用された文献）。
【化７５】 環式ホスホルアミデートもまた、非環式ホスホルアミデートと比べて安定性が
高いと推測されるので、ホスホネートプロドラッグとして研究されている（例え
ばStarrettetal.，J.Med.Chem.，1994、37：1857）。
【００９８】 式Hで示される別のタイプのヌクレオチドプロドラッグは、S−アシル−2−チ
オエチルエステルとホスホルアミデートの組合せとして報告された（Egronetal.
，Nucleosides&nucleotides、1999、18、98１）。
【化７６】
【００９９】 他のプロドラッグは、置換されたエチル、例えば、McGuigan、etal.BioorgMed
.Chem.Lett.，3：1207−1210（199３）に開示されているようなビス（トリクロ
ロエチル）エステルや、Meier、C.etal.Bioorg.Med.Chem.Lett.，7：99−104（1
99７）によって報告されているフェニルおよびベンジルが結合したヌクレオチド
エステルなどの文献報告に基づいたものであり得る。
【０１００】 以下の構造
【化７７】 は、R６＝R６、V＝W、W’＝Hで、VとWがいずれも上を向いているか、またはいず
れも下を向いているかのどちらかである場合、リン−酸素間二重結合を通る対称
面を有する。各−NR６が−O−に置き換わっている構造についても同じである。
【０１０１】 “環状１’、３’−プロパンエステル”、“環状１，３−プロパンエステル”
、“環状１’、３’−プロパニルエステル”、および“１，３−プロパニルエス
テル”は、次式
【化７８】 を意味する。
【０１０２】 “VとZが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して連結し、場合により１個
のヘテロ原子を含み、リンに結合した両方のＹ基から３個の原子である炭素原子
に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシまたはアリ
ールオキシカルボニルオキシで置換された、５〜７個の原子を含む環基を形成す
る”には、以下のものが含まれる
【化７９】
【０１０３】 上（左）に示した構造は、５員環を形成するさらなる３つの炭素原子を有する
。このような環基は、酸化される列挙された置換を有していなければならない。
【０１０４】 “VとZが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して連結し、場合により１
個のヘテロ原子を含み、リンに結合したＹに対してβおよびγの位置で結合した
アリール基と縮重した環基を形成する”には、以下のものが含まれる。
【化８０】 が含まれる。
【０１０５】 “VとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して連結し、６個の炭素
原子を含み、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキ
ルチオカルボニルオキシ、およびアリールオキシカルボニルオキシからなる群か
ら選択される、リンに結合したＹから連結した３個の原子である該さらなる炭素
原子の１つに結合した１個の置換基で置換された、場合により置換された環基を
形成する”には、次式：
【化８１】 が含まれる。
【０１０６】 上の構造は、Ｙに連結した３個の炭素原子にアシルオキシ置換基、および新た
な６員環上に任意の置換基ＣＨ３、を有する。少なくとも１つの水素を以下の位
置のそれぞれにおいて有する：Ｚに結合した炭素、“３”と表示した炭素に対し
てα位にある両炭素；および上記“OC（O）CH３”に結合した炭素。
【０１０７】 “WとW’が一緒になってさらなる２〜５個の原子によって連結して、場合によ
り０〜２個のヘテロ原子を含み、Vがアリール、置換されたアリール、ヘテロア
リールまたは置換されたヘテロアリールでなければならない、環基を形成する”
には、次式：
【化８２】 が含まれる。
【０１０８】 上の構造は、V＝アリールであり、WおよびW’がスピロ縮合したシクロプロピ
ル基である。
【０１０９】 “環状ホスホネート（ホスホルアミデート）”は、
【化８３】 ［式中、Yは独立に−O−または−NR６−である］ を意味する。Ｖに結合した炭素はC−H結合を有していなければならない。Zに結
合した炭素もまたC−H結合を有していなければならない。
【０１１０】 “肝臓”は、本発明のホスホネート（ホスホルアミデート）エステルを酸化す
ることがわかっているＣＹＰ３Ａ４アイソザイムまたは他のいずれかのＰ４５０
アイソザイムを含む、肝臓並びに同様な組織および細胞を意味する。実施例Ｆに
基づいて、我々は、式ＶＩおよびＶＩＩのプロドラッグが、シトクロムＰ４５０
アイソザイムＣＹＰ３Ａ４によって選択的に酸化されることを見い出した。DeWa
ziersetal（J.Pharm.Exp.Ther.，253、387−394（1990））によれば、CYP3A4は
、ヒトの以下の組織に存在する（イムノブロッティングおよび酵素測定により決
定）。
【表１】
【０１１１】 このように、“肝臓”は、より好ましくは、肝臓、十二指腸、空腸、回腸、大
腸、胃、食道を意味する。最も好ましくは、肝臓は、肝臓器官を意味する。
【０１１２】 “増強する”は、特定の性質を増大または改善することを意味する。
【０１１３】 “肝臓特異性”は、薬物またはプロドラッグで処置された動物組織において測
定される次式：
【数１】 で示される割合を意味する。この割合は特定の時間での組織レベルを測定するこ
とによって決定し、３またはそれ以上の時点での測定値に基づいてＡＵＣとして
示すことができる。
【０１１４】 “増加したまたは増強した肝臓特異性”は、本発明のドラッグで処置された動
物に対する、プロドラッグで処置された動物における肝臓特異性の割合の増加を
意味する
【０１１５】 “増強された経口バイオアベイラビリティー”は、親ドラッグまたはプロドラ
ッグ（本発明ではない）の用量の胃腸管からの吸収の少なくとも５０％の増加を
意味する。より好ましくは、少なくとも１００％である。経口バイオアベイラビ
リティーの測定値は、通常、プロドラッグ、ドラッグ、またはドラッグ代謝物の
、全身投与後の測定値に対する経口投与後の、血中、組織または尿中の測定値を
意味する。
【０１１６】 “親ドラッグ”は、同じ生物物学的活性を有する化合物をもたらす化合物を意
味する。親ドラッグ形態は、R５−Ｘ−P（O）（OH）２およびエステルなどの標
準的なプロドラッグである。
【０１１７】 “ドラッグ代謝物”は、親ドラッグからインビボまたはインビトロで生じる化
合物を意味し、生物学的に活性なドラッグを含みうる。
【０１１８】 “薬力学的半減期”は、ドラッグまたはプロドラッグの投与後、測定される薬
学的応答の２分の１の減少が観察される時間を意味する。その半減期が、好まし
くは少なくとも５０％増大したとき、薬力学的半減期が増大する。
【０１１９】 “薬物動態学的半減期”は、ドラッグまたはプロドラッグの投与後、血漿また
は組織中のドラッグ濃度の２分の１の減少が観察される時間を意味する。
【０１２０】 “治療係数”は、死亡、毒性の指標となるマーカーの上昇および／または薬学
的副作用などの好ましくない応答を生じる用量に対する、治療上有益な応答をも
たらすドラッグまたはプロドラッグの用量の割合を意味する。
【０１２１】 “持続的送達”は、生物学的に活性なドラッグが適切な血中レベルで存在して
治療効果を有する時間の増大を意味する。
【０１２２】 “バイパス薬物耐性”は、体内の目的とする部位での、ドラッグの生物学的に
活性な形態を生じおよび維持するのに重要な生化学的経路および細胞活性におけ
る変化、並びに別の経路や細胞活性が用いることによりこの耐性をバイパスする
因子の能力に起因する、ドラッグの治療効果の損失または部分的損失（薬物耐性
）を意味する。
【０１２３】 “生物学的に活性なドラッグまたは薬剤”は、生物学的効果をもたらす化学物
質を意味する。すなわち、活性なドラッグまたは試薬には、R５−Ｘ−P（O）（O
H）２が生物学的に活性である化合物が含まれる。
【０１２４】 “治療上有効な量”は、疾患または状態の処置において、いずれかの有益な効
果を有する量を意味する。
【０１２５】式Ｉで示される好ましい化合物 適当なアルキル基は１〜約２０個の炭素原子を有する基を含む。適当なアリー
ル基は１〜約２０個の炭素原子を有する基を含む。適当なアラルキル基は２〜約
２１個の炭素原子を有する基を含む。適当なアシルオキシ基は１〜約２０個の炭
素原子を有する基を含む。.適当なアルキレン基は１〜約２０個の炭素原子を有
する基を含む。.適当な脂環式基は３〜約２０個の炭素原子を有する基を含む。
適当なヘテロアリール基は１〜約２０個の炭素原子を有し、好ましくは窒素、酸
素、リン、および硫黄から独立して選択される１〜約４個のへテロ原子を有する
基を含む。適当なヘテロ脂環式基は２〜約約２０個の炭素原子と好ましくは窒素
、酸素、リン、および硫黄から独立して選択される１〜約５個のヘテロ原子を有
する基を含む。
【０１２６】 方法のクレームにおいては、好ましいのは、次式（Ｉ）で示される化合物また
はその製薬的に許容し得るプロドラッグおよび塩である。
【化８４】 式中、 各Gは、C、N、O、SおよびSeからなる群から独立して選択され、Ｇの１つのみ
はO、SまたはSeであってよく； 各G’は、CおよびNからなる群から独立して選択され、２個を越えるG’基がN
であってはならず； Aは、−H、−NR４ ２、−CONR４ ２、−CO２R３、ハロ、−S（O）R３、−SO２R
３、アルキル、アルケニル、アルキニル、過ハロアルキル、ハロアルキル、アリ
ール、−CH２OH、−CH２NR４ ２、−CH２CN、−CN、−C（S）NH２、−OR３、−SR３ 、−N３、−NHC（S）NR４ ２、−NHAc、および不在からなる群から選択され； 各BおよびDは、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環式
、アラルキル、アルコキシアルキル、−C（O）R１１、−C（O）SR３、−SO２R１ １ 、−S（O）R３、−CN、−NR９ ２、−OR３、−SR３、過ハロアルキル、ハロ、
−NO２、および不在からなる群から独立に選択され、−H、−CN、過ハロアルキ
ル、−NO２、およびハロ以外はすべて場合により置換されており； Eは、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環式、アルコキ
シアルキル、−C（O）OR３、−CONR４ ２、−CN、−NR９ ２、−NO２、−OR３、−
SR３、過ハロアルキル、ハロ、および不在からなる群から選択され、−H、−CN
、過ハロアルキル、およびハロ以外はすべて場合により置換されており； Jは、−Hおよび不在からなる群から選択され； Ｘは、２〜４個の原子を介してＲ５をリン原子と連結する場合により置換され
ている連結基であり、N、O、およびSから選択される０〜１個のヘテロ原子を含
み、Ｘが尿素またはカルバメートである場合を除き、２個のヘテロ原子が存在し
ており、R５とリン原子の最短経路をとり、リン原子に結合する原子は炭素原子
であり、カルボニルに直接結合していないかまたはまたはヘテロ環の環に存在し
なければこの連結基にNは存在せず；Ｘは２個の炭素原子−アルキル−または−
アルケニル−基ではなく；但し、Ｘは−COOR２、−SO３R１、または−PO３R１ ２ で置換されておらず； Yは、−O−、および−NR６−からなる群から独立して選択され； Yが−O−であるとき、−O−に結合するR１は−H、アルキル、場合により置換
されているアリール、場合により置換されている脂環式（環部分がカーボネ−ト
またはチオカーボネートを含む）、場合により置換されている−アルキルアリー
ル、−C（R２）２OC（O）NR２ ２、−NR２−C（O）−R３、−C（R２）２−OC（O
）R３、−C（R２）２−O−C（O）OR３、−C（R２）２OC（O）SR３、−アルキル
−S−C（O）R３、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシ、および−アルキル−
S−S−S−アルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され； Yが−NR６−であるとき、−NR６−に結合するR１は−H、−［C（R２）２］q−
COOR３、−C（R４）２COOR３、−［C（R２）２］q−C（O）SR、および−シクロ
アルキレン−COOR３からなる群から独立して選択され；または いずれかのYが−O−および−NR６−から独立して選択されるときは、R１およ
びR１が一緒になって−アルキル−S−S−アルキル−となり環基を形成するか、
またはR１とR１が一緒になって次式：
【化８５】 （式中、 V、W、およびW’は−H、アルキル、アラルキル、脂環式、アリール、置換され
たアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、１−アルケニル、お
よび１−アルキニルからなる群から独立して選択され；または ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して連結し、リンに結合し
た両方のＹ基に連結している３個の原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、
アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニル
オキシで置換された、５〜７個の原子を含む場合により１個のヘテロ原子を含む
環基を形成し；または ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して連結し、リンが結合し
ているＹに対してβおよびγ位でアリール基に縮合した、場合により１個のヘテ
ロ原子を含む環基を形成するか； VとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して連結し、リンに結合し
たＹから連結した３つの原子である該３つの炭素原子の１つに結合した、ヒドロ
キシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオ
キシ、およびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択される１つの
置換基で置換された、場合により置換されている６個の炭素原子を含む環基を形
成するか； ZとWが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して連結し、場合により１個
のヘテロ原子を含む環基を形成し、Vはアリール、置換されたアリール、ヘテロ
アリール、または置換されたヘテロアリールでなければならないか； WとW’が一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して連結し、場合により０
〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Vはアリール、置換されたアリール、
ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールでなければならず； Zは、−CHR２OH、−CHR２OC（O）R３、−CHR２OC（S）R３、−CHR２OC（S）OR３ 、−CHR２OC（O）SR３、−CHR２OCO２R３、−OR２、−SR２、−CHR２N３、−C
H２アリール、−CH（アリール）OH、−CH（CH＝CR２ ２）OH、−CH（C≡CR２）OH
、−R２、−NR２ ２、−OCOR３、−OCO２R３、−SCOR３、−SCO２R３、−NHCOR２ 、−NHCO２R３、−CH２NHアリール、−（CH２）p−OR２、および−（CH２）p−S
R２からなる群から選択され； pは、２または３の整数であり； qは、１または２の整数であり； 但し、 ａ）V、Z、W、W’のすべてが−Hではなく；および ｂ）Zが−R２であるとき、V、W、およびW’の少なくとも１つは−H、アルキル
、アラルキルまたは脂環式ではない） となり； R２は、R３および−Hからなる群から選択され； R３は、アルキル、アリール、脂環式、およびアラルキルからなる群から選択
され； 各R４は、−H、およびアルキルからなる群から独立して選択されるかまたはR
４とR４が一緒になって環状アルキル基を形成し； R６は、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオ
キシアルキル、および低級アシルからなる群から選択され； 各R９は、−H、アルキル、アラルキル、および脂環式からなる群から独立して
選択されるか、またはR９とR９が一緒になって環状アルキル基を形成し； R１１は、アルキル、アリール、−NR２ ２、および−OR２からなる群から選択
され； 但し、 １）G’がNであるとき、A、B、DまたはEはそれぞれ不在である； ２）AおよびB、またはA、B、D、およびEの少なくとも１つは−Hまたは不在から
なる群からは選択されない； ３）R５が６員環であるとき、Ｘは、２原子のリンカー、場合により置換されて
いる−アルキル−、場合により置換されている−アルケニル−、場合により置換
されている−アルキルオキシ−または場合により置換されている−アルキルチオ
−のいずれでもない； ４）ＧがＮであるとき、AまたはBのそそれぞれはハロゲンでもヘテロ原子を介し
てＧに直接結合した基でもない； ５）R１は置換されていないC1−C10アルキルではない； ６）Ｘが−アリール−基でないとき、R５は２またはそれ以上のアリール基で置
換されていない。
【０１２７】 このような化合物を用いる方法において、好ましいR５基には、ピロリル、イ
ミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１,２,４−チアジア
ゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４
−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジア
ゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１,２,３−
トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１，２，３，４−テトラゾリル、ピリ
ジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１，３,５−トリアジニル
、１,２,４−トリアジニル、および１，３−セレナゾリルが含まれ、それらはす
べて少なくとも１つの置換基を含む。
【０１２８】 より好ましいのは、式中、R５が以下のものである化合物である。
【化８６】 式中、 A"は、−H、−NR４ ２、−CONR４ ２、−CO２R３、ハロ、C1−C6アルキル、C2−
C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6過ハロアルキル、C1−C6ハロアルキル
、アリール、−CH２OH、−CH２NR４ ２、−CH２CN、−CN、−C（S）NH２、−OR３ 、−SR３、−N３、−NHC（S）NR４ ２、および−NHAcからなる群から選択され； B"およびD"は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環式
、アラルキル、アルコキシアルキル、−C（O）R１１、−C（O）SR３、−SO２R１ １ 、−S（O）R３、−CN、−NR９ ２、−OR３、−SR３、過ハロアルキル、および
ハロからなる群から独立して選択され、−H、−CN、過ハロアルキル、およびハ
ロ以外はすべて場合により置換されており； E"は、−H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、アリー
ル、C4−C6脂環式、アルコキシアルキル、−C（O）OR、−CONR４ ２、−CN、−NR９ ２ 、−OR３、−SR３、C1−C6過ハロアルキル、およびハロからなる群から選択
され、−H、−CN、過ハロアルキル、およびハロ以外はすべて場合により置換さ
れており；および C"は、−H、アルキル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アリール
、脂環式、アラルキル、アリールオキシアルキル、およびアルコキシアルキルか
らなる群から選択され、すべて場合により置換されており； R４は、−HおよびC1−C2アルキルからなる群から選択される。
【０１２９】 特に好ましいのは、式中R５が以下のものである化合物である。
【化８７】 式中、 A"は、−H、−NR４ ２、−CONR４ ２、−CO２R３、ハロ、C1−C6アルキル、C2−
C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6過ハロアルキル、C1−C6ハロアルキル
、アリール、−CH２OH、−CH２NR４ ２、−CH２CN、−CN、−C（S）NH２、−OR３ 、−SR３、−N３、−NHC（S）NR４ ２、および−NHAcからなる群から選択され； B"およびD"は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環式
、アラルキル、アルコキシアルキル、−C（O）R１１、−C（O）SR３、−SO２R１ １ 、−S（O）R３、−CN、−NR９ ２、−OR３、−SR３、過ハロアルキル、および
ハロからなる群から独立して選択され、−H、−CN、過ハロアルキル、およびハ
ロ以外はすべて場合により置換され； E"は、−H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C4−C6
脂環式、アルコキシアルキル、−C（O）OR３、−CONR４ ２、−CN、−NR９ ２、−
OR３、−SR３、C1−C6過ハロアルキル、およびハロからなる群から選択され、H
、−CN、過ハロアルキル、およびハロ以外はすべて場合により置換され； 各R４は、−HおよびC1−C2アルキルからなる群から独立して選択される。
【０１３０】 この方法において、好ましいＸ基には、−アルキル（ヒドロキシ）−、−アル
キル−、−アルキニル−、−アリール−、−カルボニルアルキル−、−１，１−
ジハロアルキル−、−アルコキシアルキル−、−アルキルオキシ−、−アルキル
チオアルキル−、−アルキルチオ−、−アルキルアミノカルボニル−、−アルキ
ルカルボニルアミノ−、−脂環式−、−アラルキル−、−アルキルアリール−、
−アルコキシカルボニル−、−カルボニルオキシアルキル−、−アルコキシカル
ボニルアミノ−、−アルキルアミノカルボニルアミノ−、−アルキルアミノ−、
および−アルケニル−が含まれ、これらはすべて場合により置換されている。
【０１３１】 化合物および方法のクレームにおいて、好ましいのは、式（Ｉ）で示される新
規の化合物およびその製薬的に許容し得るプロドラッグおよび塩である。
【化８８】 式中、 R５は、以下からなる群から選択される
【化８９】 式中、 各Gは、C、N、O、S、およびSeからなる群から独立して選択され、Ｇの１つの
みがO、S、またはSeであってよく、ＮであるＧは多くても１つであり； 各G’は、CおよびNからなる群から独立して選択され、NであるG’基は２つを
越えず； Aは、−H、−NR４ ２、−CONR４ ２、−CO２R３、ハロ、−S（O）R３、−SO２R
３、アルキル、アルケニル、アルキニル、過ハロアルキル、ハロアルキル、アリ
ール、−CH２OH、−CH２NR４ ２、−CH２CN、−CN、−C（S）NH２、−OR３、−SR３ 、−N３、−NHC（S）NR４ ２、−NHAc、および不在からなる群から選択され； 各BおよびDは、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環式
、アラルキル、アルコキシアルキル、−C（O）R１１、−C（O）SR３、−SO２R１ １ 、−S（O）R３、−CN、−NR９ ２、−OR３、−SR３、過ハロアルキル、ハロ、
−NO２、および不在からなる群から独立に選択され、−H、−CN、過ハロアルキ
ル、−NO２、およびハロ以外はすべて場合により置換されており； Eは、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環式、アルコキ
シアルキル、−C（O）OR３、−CONR４ ２、−CN、−NR９ ２、−NO２、−OR３、−
SR３、過ハロアルキル、ハロ、および不在からなる群から選択され、−H、−CN
、過ハロアルキル、およびハロ以外はすべて場合により置換されており； Jは、−Hおよび不在からなる群から選択され； Ｘは、２〜４個の原子を介してＲ５をリン原子と連結する場合により置換され
ている連結基であり、N、O、およびSから選択される０〜１個のヘテロ原子を含
み、Ｘが尿素またはカルバメートである場合を除き、２個のヘテロ原子が存在し
ており、R５とリン原子の最短経路をとり、リン原子に結合する原子は炭素原子
であり、カルボニルに直接結合していないかまたはまたはヘテロ環の環に存在し
なければこの連結基にNは存在せず；Ｘは２個の炭素原子−アルキル−または−
アルケニル−基ではなく；但し、Ｘは−COOR２、−SO３R１、または−PO３R１ ２ で置換されておらず； Yは、−O−、および−NR６−からなる群から独立して選択され； Yが−O−であるとき、−O−に結合するR１は−H、アルキル、場合により置換
されているアリール、場合により置換されている脂環式（環部分がカーボネ−ト
またはチオカーボネートを含む）、場合により置換されている−アルキルアリー
ル、−C（R２）２OC（O）NR２ ２、−NR２−C（O）−R３、−C（R２）２−OC（O
）R３、−C（R２）２−O−C（O）OR３、−C（R２）２OC（O）SR３、−アルキル
−S−C（O）R３、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシ、および−アルキル−
S−S−S−アルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され； Yが−NR６−であるとき、−NR６−に結合するR１は−H、−［C（R２）２］q−
COOR３、−C（R４）２COOR３、−［C（R２）２］q−C（O）SR、および−シクロ
アルキレン−COOR３からなる群から独立して選択され；または いずれかのYが−O−および−NR６−から独立して選択されるときは、R１およ
びR１が一緒になって−アルキル−S−S−アルキル−となり環基を形成するか、
またはR１とR１が一緒になって次式：
【化９０】 （式中、 V、W、およびW’は−H、アルキル、アラルキル、脂環式、アリール、置換され
たアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、１−アルケニル、お
よび１−アルキニルからなる群から独立して選択され；または ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して連結し、リンに結合し
た両方のＹ基に連結している３個の原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、
アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニル
オキシで置換された、５〜７個の原子を含む場合により１個のヘテロ原子を含む
環基を形成し；または ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して連結し、リンが結合し
ているＹに対してβおよびγ位でアリール基に縮合した、場合により１個のヘテ
ロ原子を含む環基を形成するか； VとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して連結し、リンに結合し
たＹから連結した３つの原子である該３つの炭素原子の１つに結合した、ヒドロ
キシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオ
キシ、およびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択される１つの
置換基で置換された、場合により置換されている６個の炭素原子を含む環基を形
成するか； ZとWが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して連結し、場合により１個
のヘテロ原子を含む環基を形成し、Vはアリール、置換されたアリール、ヘテロ
アリール、または置換されたヘテロアリールでなければならないか； WとW’が一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して連結し、場合により０
〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Vはアリール、置換されたアリール、
ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールでなければならず； Zは、−CHR２OH、−CHR２OC（O）R３、−CHR２OC（S）R３、−CHR２OC（S）OR３ 、−CHR２OC（O）SR３、−CHR２OCO２R３、−OR２、−SR２、−CHR２N３、−C
H２アリール、−CH（アリール）OH、−CH（CH＝CR２ ２）OH、−CH（C≡CR２）OH
、−R２、−NR２ ２、−OCOR３、−OCO２R３、−SCOR３、−SCO２R３、−NHCOR２ 、−NHCO２R３、−CH２NHアリール、−（CH２）p−OR２、および−（CH２）p−S
R２からなる群から選択され； pは、２または３の整数であり； qは、１または２の整数であり； 但し、 ａ）V、Z、W、W’のすべてが−Hではなく；および ｂ）Zが−R２であるとき、V、W、およびW’の少なくとも１つは−H、アルキル
、アラルキルまたは脂環式ではない） となり； R２は、R３および−Hからなる群から選択され； R３は、アルキル、アリール、脂環式、およびアラルキルからなる群から選択
され； 各R４は、−H、およびアルキルからなる群から独立して選択されるかまたはR
４とR４が一緒になって環状アルキル基を形成し； R６は、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオ
キシアルキル、および低級アシルからなる群から選択され； 各R９は、−H、アルキル、アラルキル、および脂環式からなる群から独立して
選択されるか、またはR９とR９が一緒になって環状アルキル基を形成し； R１１は、アルキル、アリール、−NR２ ２、および−OR２からなる群から選択
され； 但し、 １）G’がNであるとき、A、B、DまたはEはそれぞれ不在である； ２）AおよびB、またはA、B、D、およびEの少なくとも１つは−Hまたは不在から
なる群からは選択されない； ３）R５が６員環であるとき、Ｘは、２原子のリンカー、場合により置換されて
いる−アルキル−、場合により置換されている−アルケニル−、場合により置換
されている−アルキルオキシ−または場合により置換されている−アルキルチオ
−のいずれでもない； ４）ＧがＮであるとき、AまたはBのそそれぞれはハロゲンでもヘテロ原子を介し
てＧに直接結合した基でもない； ５）R１は置換されていないC1−C10アルキルではない； ６）Ｘが−アリール−基でないとき、R５は２またはそれ以上のアリール基で置
換されていない。
【０１３２】 好ましいR５基には、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、
イソチアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、１
,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサ
ジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１，
３，４−チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニ
ル、１，３,５−トリアジニル、１,２,４−トリアジニル、および１，３−セレ
ナゾリルが含まれ、そのすべてが少なくとも１つの置換基を含む。
【０１３３】 １つの態様では、好ましいのは、式中、 Aが、−H、−NR４ ２、−CONR４ ２、−CO２R３、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C
6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6過ハロアルキル、C1−C6ハロアルキル
、アリール、−CH２OH、−CH２NR４ ２、−CH２CN、−CN、−C（S）NH２、−OR４ 、−SR４、−N３、−NHC（S）NR４ ２、−NHAc、および不在からなる群から選択
され； 各BおよびDが、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環式
、アラルキル、アルコキシアルキル、−C（O）R１１、−C（O）SR３、−SO２R１ １ 、−S（O）R３、−CN、−NR２ ２、−OR３、−SR３、過ハロアルキル、ハロ、
および不在からなる群から独立して選択され、−H、−CN、過ハロアルキル、お
よびハロ以外はすべて場合により置換されており； Eは、−H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、アリール
、C4−C6脂環式、アルコキシアルキル、−C（O）OR３、−CONR４ ２、−CN、−NR９ ２ 、−OR３、−SR３、C1−C6過ハロアルキル、ハロ、および不在からなる群か
ら選択され、−H、−CN、過ハロアルキル、およびハロ以外はすべて場合により
置換されており； 各R４は、−H、およびC1−C2アルキルからなる群から独立して選択される、 式Ｉで示される化合物である：
【０１３４】 別の好ましい態様では、R５は：
【化９１】 である。
【０１３５】 別の好ましい態様では、R５は：
【化９２】 である。
【０１３６】 別の好ましい態様では、R５は以下からなる群から選択される：
【化９３】 式中、 A"は、−H、−NR４ ２、−CONR４ ２、−CO２R３、ハロ、C1−C6アルキル、C2−
C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6過ハロアルキル、C1−C6ハロアルキル
、アリール、−CH２OH、−CH２NR４ ２、−CH２CN、−CN、−C（S）NH２、−OR３ 、−SR３、−N３、−NHC（S）NR４ ２、および−NHAcからなる群から選択され； B"およびD"は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環式
、アラルキル、アルコキシアルキル、−C（O）R１１、−C（O）SR３、−SO２R１ １ 、−S（O）R３、−CN、−NR９ ２、−OR３、−SR３、過ハロアルキル、および
ハロからなる群から独立して選択され、−H、−CN、過ハロアルキル、およびハ
ロ以外はすべて場合により置換されており； E"は、−H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C4−C6
脂環式、アルコキシアルキル、−C（O）OR３、−CONR４ ２、−CN、−NR９ ２、−
OR３、−SR３、C1−C6過ハロアルキル、およびハロからなる群から選択され、H
、−CN、過ハロアルキル、およびハロ以外はすべて場合により置換されており； 各R４は−HおよびC1−C2アルキルからなる群から独立して選択される。
【０１３７】 より好ましいのは、R５が
【化９４】 からなる群から選択される化合物である。
【０１３８】 さらに、より好ましいのは、R５が、
【化９５】 からなる群から選択される化合物である。
【０１３９】 さらに、より好ましいのは、R５が、
【化９６】 からなる群から選択される化合物である。
【０１４０】 好ましいＸ基には、−アルキル（ヒドロキシ）−、−アルキル−、−アルキニ
ル−、−アリール−、−カルボニルアルキル−、−１，１−ジハロアルキル−、
−アルコキシアルキル−、−アルキルオキシ−、−アルキルチオアルキル−、−
アルキルチオ−、−アルキルアミノカルボニル−、−アルキルカルボニルアミノ
−、−脂環式−、−アラルキル−、−アルキルアリール−、−アルコキシカルボ
ニル−、−カルボニルオキシアルキル−、−アルコキシカルボニルアミノ−、お
よび−アルキルアミノカルボニルアミノ−が含まれ、それらはすべて場合により
置換されている。
【０１４１】 より好ましいＸ基には、−ヘテロアリール−、−アルキルカルボニルアミノ−
、−アルキルアミノカルボニル−、−アルコキシカルボニル−、および−アルコ
キシアルキル−が含まれる。
【０１４２】 特に好ましいＸ基には、−ヘテロアリール−、および−アルコキシカルボニル
−が含まれる。とりわけ好ましいのはフラン−３,５−ジイル、−メチルアミノ
カルボニル−、およびメチルオキシカルボニル−である。
【０１４３】 さらに特に好ましいのは、Ｘが式II、III、またはIV：
【化９７】 で示される化合物である。
【０１４４】 とりわけ好ましいのは、Ｘが式IIおよびIVで示される化合物である。
【０１４５】 好ましいA基には、−H、−NR４ ２、−CONR４ ２、−CO２R３、ハロ、C1−C6ア
ルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6過ハロアルキル、C1−C6
ハロアルキル、アリール、−CH２OH、−CH２NR４ ２、−CH２CN、−CN、−C（S）
NH２、−OR３、−SR３、−N３、−NHC（S）NR４ ２、不在、および−NHAcが含ま
れる。より好ましいA基には、−NH２、−CONH２、ハロ、−CH３、−CF３、−CH
２−ハロ、−CN、−OCH３、−SCH３、不在、および−Hが含まれる。とりわけ好
ましいA基には、−NH２、−Cl、−Br、不在、および−CH３.が含まれる。
【０１４６】 好ましいA"基には、−H、−NR４ ２、−CONR４ ２、−CO２R３、ハロ、C1−C6ア
ルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6過ハロアルキル、C1−C6
ハロアルキル、アリール、−CH２OH、−CH２NR４ ２、−CH２CN、−CN、−C（S）
NH２、−OR３、−SR３、−N３、−NHC（S）NR４ ２、および−NHAcが含まれる。
より好ましいA"基には、−NH２、−CONH２、ハロ、−CH３、−CF３、−CH２−ハ
ロ、−CN、−OCH３、−SCH３、および−Hが含まれる。とりわけ好ましいA"基に
は、−NH２、−Cl、−Br、および−CH３が含まれる。
【０１４７】 好ましいB基には、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環
式、アラルキル、アルコキシアルキル、−C（O）R１１、−C（O）SR３、−SO２R１１ 、−S（O）R３、−CN、−NR９ ２、−OR３、−SR３、過ハロアルキル、ハロ
、および不在が含まれ、−H、−CN、過ハロアルキル、不在、およびハロ以外は
すべて場合により置換されている。より好ましいB基には、−H、−C（O）R１１
、−C（O）SR３、アルキル、アリール、脂環式、ハロ、−NR９ ２、−OR３、不在
および−SR３が含まれる。とりわけ好ましいB基には、−H、−C（O）OR３、−C
（O）SR３、C1−C6アルキル、脂環式、ハロ、ヘテロアリール、不在、および−S
R３が含まれる。
【０１４８】 好ましいB"基には、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂
環式、アラルキル、アルコキシアルキル、−C（O）R１１、−C（O）SR３、−SO
２R１１、−S（O）R３、−CN、−NR９ ２、−OR３、−SR３、過ハロアルキル、お
よびハロが含まれ、−H、−CN、過ハロアルキル、およびハロ以外はすべて場合
により置換されている。より好ましいB"基には、−H、−C（O）R１１、−C（O）
SR３、アルキル、アリール、脂環式、ハロ、−NR９ ２、−OR３、および−SR３が
含まれる。とりわけ好ましいB"基には、−H、−C（O）OR３、−C（O）SR３、C1
−C6アルキル、脂環式、ハロ、ヘテロアリール、および−SR３が含まれる。
【０１４９】 好ましいD基には、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環
式、アラルキル、アルコキシアルキル、−C（O）R１１、−C（O）SR３、−SO２R１１ 、−S（O）R３、−CN、−NR２ ２、−OR３、−SR３、過ハロアルキル、ハロ
、および不在が含まれ、−H、−CN、過ハロアルキル、不在、およびハロ以外は
すべて場合により置換されている。より好ましいD基には、−H、−C（O）R１１
、アルキル、−C（O）SR３、アリール、脂環式、ハロ、−NR９ ２、不在および−
SR３が含まれる。とりわけ好ましいD基には、−H、−C（O）OR３、低級アルキル
、脂環式、不在、およびハロが含まれる。
【０１５０】 好ましいD"基には、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂
環式、アラルキル、アルコキシアルキル、−C（O）R１１、−C（O）SR３、−SO
２R１１、−S（O）R３、−CN、−NR２ ２、−OR３、−SR３、過ハロアルキル、お
よびハロが含まれ、−H、−CN、過ハロアルキル、およびハロ以外はすべて場合
により置換されている。より好ましいD"基には、−H、−C（O）R１１、−C（O）
SR３、アルキル、アリール、脂環式、ハロ、−NR９ ２、および−SR３が含まれる
。とりわけ好ましいD"基には、−H、−C（O）OR３、低級アルキル、脂環式、お
よびハロが含まれる。
【０１５１】 好ましいE基には、−H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニ
ル、アリール、C4−C6脂環式、アルコキシアルキル、−C（O）OR３、−CONR４ ２ 、−CN、−NR９ ２、−OR３、−SR３、C1−C6過ハロアルキル、ハロ、および不在
が含まれ、−H、−CN、過ハロアルキル、不在、およびハロ以外はすべて場合に
より置換されている。より好ましいE基には、−H、C1−C6アルキル、低級脂環式
、ハロゲン、−CN、−C（O）OR３、−SR３、−CONR４ ２、および不在が含まれる
。とりわけ好ましいE基には、−H、−Br、−Cl、および不在が含まれる。
【０１５２】 好ましいE"基には、−H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキ
ニル、アリール、C4−C6脂環式、アルコキシアルキル、−C（O）OR３、−CONR４ ２ 、−CN、−NR９ ２、−OR３、−SR３、C1−C6過ハロアルキル、およびハロが含
まれ、−H、−CN、過ハロアルキル、およびハロ以外はすべて場合により置換さ
れている。より好ましいE"基には、−H、C1−C6アルキル、低級脂環式、ハロゲ
ン、−CN、−C（O）OR３、−SR３、および−CONR４ ２が含まれる。とりわけ好ま
しいE"基には、−H、−Br、および−Clが含まれる。
【０１５３】 １つの好ましい態様では、 A"は、−NH２、−CONH２、ハロ、−CH３、−CF３、−CH２−ハロ、−CN、−OC
H３、−SCH３、および−Hからなる群から選択され； B"は、−H、−C（O）R１１、−C（O）SR３、アルキル、アリール、脂環式、ハ
ロ、−CN、−SR３、OR３および−NR９ ２からなる群から選択され； D"は、−H、−C（O）R１１、−C（O）SR３、−NR９ ２、アルキル、アリール、
脂環式、ハロ、および−SR３からなる群から選択され； E"は、−H、C1−C6アルキル、低級脂環式、ハロ、−CN、−C（O）OR３、およ
び−SR３からなる群から選択される。
【０１５４】 Ｘは、−アルキル（ヒドロキシ）−、−アルキル−、−アルキニル−、−アリ
ール−、−カルボニルアルキル−、−１，１−ジハロアルキル−、−アルコキシ
アルキル−、−アルキルオキシ−、−アルキルチオアルキル−、−アルキルチオ
−、−アルキルアミノカルボニル−、−アルキルカルボニルアミノ−、−脂環式
−、−アラルキル−、−アルキルアリール−、−アルコキシカルボニル−、−カ
ルボニルオキシアルキル−、−アルコキシカルボニルアミノ−、および−アルキ
ルアミノカルボニルアミノ−からなる群から選択され、すべて場合により置換さ
れており； Y基が両方とも−O−であるとき、R１は、場合により置換されているアリール
、場合により置換されているベンジル、−C（R２）２OC（O）R３、−C（R２）２ OC（O）OR３、および−Hからなる群から独立して選択されるか；または Y基の１つが−O−であるとき、−O−に結合しているR１は場合により置換され
ているアリールであり；他方のYは−NR６−であるとき、−NR６−に結合してい
るR１が−C（R４）２COOR３、および−C（R２）２COOR３からなる群から選択さ
れるか；または Yが−O−または−NR６−であるとき、R１とR１が一緒になって
【化９８】 （式中、 V、W、およびW’は−H、アルキル、アラルキル、脂環式、アリール、置換され
たアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、１−アルケニル、お
よび１−アルキニルからなる群から独立して選択されるか；または VとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して連結し、リンに結合し
たＹから連結した３つの原子である該３つの炭素原子の１つに結合した、ヒドロ
キシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオ
キシ、およびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択される１つの
置換基で置換された、場合により置換されている６個の炭素原子を含む環基を形
成するか； ZとWが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して連結し、場合により１個
のヘテロ原子を含む環基を形成し、Vはアリール、置換されたアリール、ヘテロ
アリール、または置換されたヘテロアリールでなければならないか； WとW’が一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して連結し、場合により０
〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Vはアリール、置換されたアリール、
ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールでなければならず； Zは、−CHR２OH、−CHR２OC（O）R３、−CHR２OC（S）R３、−CHR２OC（S）OR３ 、−CHR２OC（O）SR３、−CHR２OCO２R３、−OR２、−SR２、−R２、−NHCOR
２、−NHCO２R３、−（CH２）p−OR２、および−（CH２）p−SR２からなる群か
ら選択され； pは、２または３の整数であり； 但し、 ａ）V、Z、W、W’のすべてが−Hであるわけではなく； ｂ）Zが−R２であるとき、V、W、およびW’の少なくとも１つが−H、アルキル
、アラルキル、または脂環式ではなく；および ｃ）両方のY基が同時に−NR６−ではなく； R２は、R３および−Hからなる群から選択され； R３は、アルキル、アリール、脂環式、およびアラルキルからなる群から選択
され； R６は、−H、および低級アルキルからなる群から選択される。
【０１５５】 １つの特に好ましい態様では、R５が
【化９９】 であり、 Ｘは、メチレンオキシカルボニル、およびフラン−２，５−ジイルからなる群
から選択され；少なくとも１つのY基が−O−である化合物およびその製薬的に許
容し得るプロドラッグおよび塩である。より好ましいのは、Yが−O−であるとき
、−O−に結合したR１が−H、場合により置換されているフェニル、−CH２OC（O
）−tBu、−CH２OC（O）Etおよび−CH２OC（O）−iPrからなる群から独立して選
択され； Yが−NR６−であるとき、−NR６−に結合したR１が−C（R２）２COOR３、−C
（R４）２COOR３からなる群から独立して選択されるか；または Yが−O−または−NR６−であって、少なくとも１つのYが−O−であるとき、R
１とR１が一緒になって
【化１００】 ［式中、 Vは、場合により置換されているアリール、および場合により置換されている
ヘテロアリールからなる群から選択され； Z、W’、およびWはHであり； R６は、−H、および低級アルキルからなる群から選択される］ となるような、化合物である。
【０１５６】 以下のような化合物およびその塩が最も好ましい： １）A"は−NH２であり、Ｘはフラン−２，５−ジイルであり、B"は−CH２−CH（
CH３）２である； ２）A"は−NH２であり、Ｘはフラン−２，５−ジイルであり、およびB"は−COOE
tである； ３）A"は−NH２であり、Ｘはフラン−２，５−ジイルであり、およびB"は−SCH
３である； ４）A"は−NH２であり、Ｘはフラン−２，５−ジイルであり、およびB"は−SCH
２CH２SCH３である； ５）A"は−NH２であり、Ｘはメチレンオキシカルボニルであり、およびB"は−CH
（CH３）２である。
【０１５７】 別の特に好ましい態様では、R５が
【化１０１】 であり、 Ｘは、フラン−２，５−ジイル、およびメチレンオキシカルボニルであり、A"
は−NH２であり；少なくとも１つのＹ基は−O−である化合物；およびその製薬
的に許容し得る塩およびプロドラッグである。とりわけ好ましいのは、 Ｙが−O−であるとき、各R１は、−H、場合により置換されているフェニル、
−CH２OC（O）−tBu、−CH２OC（O）Et、および−CH２OC（O）−iPrから独立し
て選択されるか；または Yが−NR６−であるとき、各R１は−C（R２）２C（O）OR３、および−C（R４）２ COOR３からなる群から独立して選択されるか；または Yが−O−および−NR６−から独立して選択されるとき、R１とR１はいっしょに
なって
【化１０２】 ［式中、 Vは、場合により置換されているアリールおよび場合により置換されているヘ
テロアリールからなる群から選択され；Z、W’、およびWはHである］ となる化合物である。さらに特に好ましいのは、B"が−SCH２CH２CH３である化
合物である。
【０１５８】 別の特に好ましい態様では、R５が
【化１０３】 であり、 A"は−NH２であり、E"およびD"は−Hであり、B"はn−プロピルおよびシクロプ
ロピルであり、Ｘはフラン−２，５−ジイルおよびメチレンオキシカルボニルで
あり；少なくとも１つのＹ基は−O−である化合物；およびその製薬的に許容し
得る塩およびプロドラッグである。とりわけ好ましいのは、 R１が−H、場合により置換されているフェニル−CH２OC（O）−tBu、−CH２OC
（O）Et、および−CH２OC（O）−iPrからなる群から選択されるか； またはYが−NR６−であるとき、各R１は−C（R２）２C（O）OR３、および−C
（R４）２COOR３からなる群から独立して選択されるか；または いずれかのYが−O−および−NR６−から独立に選択され、少なくとも１つのY
が−O−であるとき、Ｒ１とＲ１は一緒になって
【化１０４】 ［式中、 Vは、場合により置換されているアリールおよび場合により置換されているヘ
テロアリールからなる群から選択され；Z、W’およびWはＨである］ である。
【０１５９】 別の特に好ましい態様では、R５は
【化１０５】 であり、 A"は−NH２であり、D"は−Hであり、B"はn−プロピルおよびシクロプロピルで
あり、Ｘはフラン−２，５−ジイルおよびメチレンオキシカルボニルであり；少
なくとも１つのＹ基は−O−である化合物；およびその製薬的に許容し得る塩お
よびプロドラッグである。とりわけ好ましいのは、 Yが−O−であるとき、R１は、−H、場合により置換されているフェニル、−CH２ OC（O）−tBu、−CH２OC（O）Et、および−CH２OC（O）−iPrからなる群から選
択されるか；または Ｙの１つが−O−であり、その対応するＲ１が−フェニルあり、他方のＹが−N
H−で、その対応するR１が−CH（Mｅ）C（O）OEtであるか、または 少なくとも１つのＹ基が−O−であるとき、Ｒ１とＲ１は一緒になって
【化１０６】 ［式中、 Vは、場合により置換されているアリールおよび場合により置換されているヘ
テロアリールからなる群から選択され；Z、W’およびWはHである］ である化合物である。
【０１６０】 好ましいのは、式（Ｘ）で示される化合物およびその製薬的に許容し得るプロ
ドラッグおよび塩である：
【化１０７】 式中、 G"は、−O−および−S−からなる群から選択され； A２、L２、E２、およびJ２は−NR４ ２、−NO２、−H、−OR２、−SR２、−C（
O）NR４ ２、ハロ、−COR１１、−SO２R３、グアニジニル、アミジニル、アリー
ル、アラルキル、アルキルオキシアルキル、−SCN、−NHSO２R９、−SO２NR４ ２ 、−CN、−S（O）R３、過ハロアシル、過ハロアルキル、過ハロアルコキシ、C1
−C5アルキル、C2−C5アルケニル、C2−C5アルキニル、および低級脂環式からな
る群から選択されるか、またはL２およびE２またはE２およびJ２が一緒になって
環形成した環基を形成し； Ｘ２は、１〜３個の原子を介してR５をリン原子に連結する場合により置換さ
れている連結基であり、N、O、およびSから選択される０〜１個のヘテロ原子を
含み、リンに結合する原子が炭素原子であり； 但し、Ｘ２は−COOR２、−SO３R１、または−PO３R１ ２で置換されておらず； Yは−O−、および−NR６−からなる群から独立して選択され； Ｙが−O−であるとき、−O−に結合するＲ１は、−H、アルキル、場合により
置換されているアリール、環部分がカーボネ−トまたはチオカーボネートを含ん
でいる場合により置換されている脂環式、場合により置換されている−アルキル
アリール、−C（R２）２OC（O）NR２ ２、−NR２−C（O）−R３、−C（R２）２−
OC（O）R３、−C（R２）２−O−C（O）OR３、−C（R２）２OC（O）SR３、−アル
キル−S−C（O）R３、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシ、および−アルキ
ル−S−S−S−アルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され； Yが−NR６−であるとき、−NR６−に結合するＲ１が−H、−［C（R２）２］q
−COOR３、−C（R４）２COOR３、−［C（R２）２］q−C（O）SR、および−シク
ロアルキレン−COOR３からなる群から独立して選択されるか；または いずれかのYが−O−および−NR６−から独立して選択されるとき、Ｒ１とＲ１ は一緒になって−アルキル−S−S−アルキル−となって環基を形成するか、また
はR１とR１が一緒になって
【化１０８】 （式中、 V、W、およびW’は−H、アルキル、アラルキル、脂環式、アリール、置換され
たアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、１−アルケニル、お
よび１−アルキニルからなる群から独立して選択され；または ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して連結し、リンに結合し
た両方のＹ基に連結している３個の原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、
アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニル
オキシで置換された、５〜７個の原子を含む場合により１個のヘテロ原子を含む
環基を形成し；または ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して連結し、リンが結合し
ているＹに対してβおよびγ位でアリール基に縮合した、場合により１個のヘテ
ロ原子を含む環基を形成するか； VとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して連結し、リンに結合し
たＹから連結した３つの原子である該３つの炭素原子の１つに結合した、ヒドロ
キシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオ
キシ、およびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択される１つの
置換基で置換された、場合により置換されている６個の炭素原子を含む環基を形
成するか； ZとWが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して連結し、場合により１個
のヘテロ原子を含む環基を形成し、Vはアリール、置換されたアリール、ヘテロ
アリール、または置換されたヘテロアリールでなければならないか； WとW’が一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して連結し、場合により０
〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Vはアリール、置換されたアリール、
ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールでなければならず； Zは、−CHR２OH、−CHR２OC（O）R３、−CHR２OC（S）R３、−CHR２OC（S）OR３ 、−CHR２OC（O）SR３、−CHR２OCO２R３、−OR２、−SR２、−CHR２N３、−C
H２アリール、−CH（アリール）OH、−CH（CH＝CR２ ２）OH、−CH（C≡CR２）OH
、−R２、−NR２ ２、−OCOR３、−OCO２R３、−SCOR３、−SCO２R３、−NHCOR２ 、−NHCO２R３、−CH２NHアリール、−（CH２）p−OR２、および−（CH２）p−S
R２からなる群から選択され； pは、２または３の整数であり； qは、１または２の整数であり； 但し、 ａ）V、Z、W、W’のすべてが−Hではなく；および ｂ）Zが−R２であるとき、V、W、およびW’の少なくとも１つは−H、アルキル
、アラルキルまたは脂環式ではない） であり； R２は、R３および−Hからなる群から選択され； R３は、アルキル、アリール、脂環式、およびアラルキルからなる群から選択
され； 各R４は、−H、およびアルキルからなる群から独立して選択されるかまたはR
４とR４が一緒になって環状アルキル基を形成し； R６は、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオ
キシアルキル、および低級アシルからなる群から選択され； 各R９は、−H、アルキル、アラルキル、および脂環式からなる群から独立して
選択されるか、またはR９とR９が一緒になって環状アルキル基を形成し； R１１は、アルキル、アリール、−NR２ ２、および−OR２からなる群から選択
される。 好ましいG"基は−S−である。
【０１６１】 好ましいA２、L２、E２、およびJ２基には、−H、−NR４ ２、−S−C≡N、ハロ
ゲン、−OR３、ヒドロキシ、−アルキル（OH）、アリール、アルキルオキシカル
ボニル、−SR３、低級過ハロアルキル、およびC1−C5アルキルが含まれるか、ま
たはＬ２とＥ２が一緒になって環形成した環基を形成する。より好ましいA２、E２ 、E２およびJ２基には、−H、−NR４ ２、−S−C≡N、ハロゲン、低級アルコキ
シ、ヒドロキシ、低級アルキル（ヒドロキシ）、低級アリール、およびC1−C5ア
ルキルが含まれるか、またはＬ２とＥ２が一緒になって環形成した環基を形成す
る。特に好ましいJ２基は−Hおよび低級アルキルである。特に好ましいA２基に
は、−NH２、−H、ハロ、およびC1−C5アルキルが含まれる。
【０１６２】 特に好ましい化合物には、式中、L２およびE２が−H、−S−C≡N、低級アルコ
キシ、C1−C5アルキル、低級アルキル（ヒドロキシ）、低級アリール、およびハ
ロゲンからなる群から独立して選択されるか、またはＬ２とＥ２が一緒になって
さらなる４個の炭素原子を含む環形成した環基を形成する、化合物である。
【０１６３】 好ましいＸ２基には、−アルキル−、−アルケニル−、−アルキニル−、−ア
ルキレン−NR４−、−アルキレン−O−、アルキレン−S−、−C（O）−アルキレ
ン−、および−アルキレン−C（O）−が含まれる。より好ましいＸ２基には、−
アルキレン−O−、アルキレン−S−、および−アルキル−が含まれる。とりわけ
好ましいＸ２基には、−メチレンオキシ−が含まれる。
【０１６４】 １つの態様において、好ましいのは、式中、A２は、−H、−NH２、−CH３、Cl、
およびBrからなる群から選択され； L２は−Ｈ、低級アルキル、ハロゲン、低級アルキルオキシ、ヒドロキシ、−
アルケニレン−OHであるか、またはE２と一緒になってアリール、環状アルキル
、ヘテロアリール、ヘテロ環アルキルを含む環基を形成し； E２はH、低級アルキル、ハロゲン、SCN、低級アルキルオキシカルボニル、低
級アルキルオキシからなる群から選択されるか、またはL２と一緒になってアリ
ール、環状アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロ環アルキルを含む環基を形
成し； J２は、H、ハロゲン、および低級アルキルからなる群から選択され； G"は−S−であり； Ｘ２は−CH２O−であり；および 少なくとも１つのＹ基は、−O−である、式Ｘで示される化合物およびその製
薬的に許容し得る塩およびプロドラッグである。さらに、特に好ましいのは、式
中、A２がNH２であり、G"が−S−であり、L２がEtであり、E２がSCNであり、お
よびJ２がHである化合物である。より好ましいのは、式中、Yの１つが−O−で、
その対応するR１が場合により置換されているフェニルであり、他方のYが−NH−
でその対応するR１が−C（R２）２−COOR３である化合物である。R１が−CHR３C
OOR３であるとき、対応する−NR６−＊CHR３COOR３は、好ましくはLの立体配置
を有する。
【０１６５】 また、より好ましいのは、式中Yの１つが−O−でその対応するR１が−フェニ
ルであり、他方のYが−NH−でその対応するR１が−CH（Mｅ）CO２Etである化合
物である。.
【０１６６】 式IおよびＸで示される化合物において、好ましくはY基の両方が−O−である
か；またはYの１つが−O−であり、Yの１つが−NR６−である。Yの１つのみが−
NR６−であるとき、好ましくはWおよびW’に近い方のYが−O−である。最も好ま
しいのは両方のY基が−O−であるプロドラッグである。
【０１６７】 別の特に好ましい態様では、両方のＹ基が−O−であり、R１およびR１が一緒
になって
【化１０９】 であり、Vが１〜３個のハロゲンで置換されたフェニルである。とりわけ好まし
いのは、3−ブロモ−4−フルオロフェニル、3−クロロフェニル、3−ブロモフェ
ニル、および3，5−ジクロロフェニルなどである。
【０１６８】 別の特に好ましい態様では、Ｙの１つが−O−でその対応するR１がフェニル、
または−NHC（O）CH３、−F、−Cl、−Br、−C（O）OCH２CH３、および−CH３か
ら選択される１〜２の置換基で置換されたフェニルであり；他方のYが−NR６−
でその対応するR１が−C（R２）COOR３であり；各R２が−H、−CH３、および−C
H２CH３から独立して選択される。より好ましいR６は−Ｈであり、−NH−に結合
するR１が−CH（Mｅ）CO２Etである。
【０１６９】 一般に、式ＩおよびＸの好ましい置換基V、Z、W、およびW’は、以下の特性の
１またはそれ以上を示すように選択する： （１）酸化反応の増大、なぜならばこの反応は律速段階でありドラッグ除去過
程に匹敵するであろうからである； （２）水溶液中および他の非ｐ４５０酵素の存在下での安定性の増大； （３）細胞浸透の増大、例えば、置換基は荷電していないまたは高分子量でな
い。両特性とも経口バイオアベイラビリティー並びに細胞浸透を制限し得るので
； （4）１またはそれ以上の特性を有する開環生成物の生成による最初の酸化の
後のβ脱離反応の促進： ａ）再閉環しない； ｂ）限定的な共有結合性水和を受ける； ｃ）プロトン除去における補助によるβ脱離の促進； ｄ）安定な付加体を形成する付加反応の妨害、例えばチオールの最初のヒドロ
キシル化された生成物または開環後のカルボニルへの求核付加；および ｅ）反応中間体の代謝の制限（例えば開環したケトン）； （５）１またはそれ以上の以下の特性を有する非毒性および非突然変異誘発性の
副生成物の誘導。両特性は、Michael付加、反応を制限する置換基を用いること
によって最小限にすることができる、例えば ａ）二重結合の分極を減少させる電子供与性のＺ基 ｂ）β炭素への求核付加を立体的にブロックするＷ基 ｃ）再互変異性化（エノール→ケト）または加水分解（例えばエナミン）のいず
れかを介して脱離反応後の二重結合を脱離するＺ基 ｄ）α、β−不飽和ケトンに付加して環を形成する基を含むＶ基； ｅ）二重結合へのMichael付加により安定な環を形成するＺ基；および ｆ）以下の特性の１またはそれ以上を生じることによる副生成物の解毒化を増強
する基 （i）肝臓への限局；および （ii）解毒反応に対して感受性にする（例えばケトン還元）；および （６）薬学的に活性な生成物が製造可能である。
【０１７０】 別の態様では、 Ｙが−O−であるとき、−O−に結合したＲ１は、−H、場合により置換されて
いるアリール、環部分にカーボネートまたはチオカーボネートを含む場合により
置換されている脂環式、場合により置換されている−アルキルアリール、−C（R２ ）２OC（O）R３、−C（R２）２−O−C（O）OR３、−C（R２）２OC（O）SR３、
−アルキル−S−C（O）R３、および−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシから
なる群から独立して選択され； Ｙが−ＮＲ６−であるとき、−ＮＲ６−に結合するＲ１は−H、−［C（R２）
２］q−COOR３、−［C（R２）２］q−C（O）SR３、−C（R４）２COOR３、および
−シクロアルキレン−COOR３からなる群から独立して選択され；または Ｙのいずれかが−O−および−NR６−から独立して選択されるとき、、Ｒ１と
Ｒ１は一緒になって
【化１１０】 （式中、 V、W、およびW’は−H、アルキル、アラルキル、脂環式、アリール、置換され
たアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、１−アルケニル、お
よび１−アルキニルからなる群から独立して選択され；または VとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して連結し、リンに結合し
たＹから連結した３つの原子である該３つの炭素原子の１つに結合した、ヒドロ
キシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオ
キシ、およびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択される１つの
置換基で置換された、場合により置換されている６個の炭素原子を含む環基を形
成するか； ZとWが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して連結し、場合により１個
のヘテロ原子を含む環基を形成し、Vはアリール、置換されたアリール、ヘテロ
アリール、または置換されたヘテロアリールでなければならないか； WとW’が一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して連結し、場合により０
〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Vはアリール、置換されたアリール、
ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールでなければならず； Zは、−CHR２OH、−CHR２OC（O）R３、−CHR２OC（S）R３、−CHR２OC（S）OR３ 、−CHR２OC（O）SR３、−CHR２OCO２R３、−OR２、−SR２、−R２、−NHCOR
２、−NHCO２R３、−（CH２）p−OR２、および−（CH２）p−SR２からなる群か
ら選択され； pは、２または３の整数であり； qは、１または２の整数であり； 但し、 ａ）V、Z、W、W’のすべてが−Hではなく；および ｂ）Zが−R２であるとき、V、W、およびW’の少なくとも１つは−H、アルキル
、アラルキルまたは脂環式ではない） となり； ｃ）両方のＹ基が同時に−NR６−ではなく； R２は、R３および−Hからなる群から選択され； R３は、アルキル、アリール、脂環式、およびアラルキルからなる群から選択
され； R６は、−H、および低級アルキルからなる群から選択される） である場合が好ましい。
【０１７１】 より好ましいのは、両方のＹ基が−O−であるとき、R１が、場合により置換さ
れているアリール、場合により置換されているベンジル、−C（R２）２OC（O）R３ 、−C（R２）２OC（O）OR３、および−Hからなる群から独立して選択され；お
よび Ｙが−ＮＲ６−であるとき、該−ＮＲ６−基に結合したＲ１が、−C（R４）２ −COOR３、および−C（R２）２COOR３からなる群から選択され；他方のY基が−O
−であるとき、該−O−に結合したＲ１が、場合により置換されているアリール
、−C（R２）２OC（O）R３、および−C（R２）２OC（O）OR３からなる群から選
択される化合物である。
【０１７２】 別の態様では、Ｙの１つが−O−であるとき、その対応するR１がフェニルであ
り、他方のYが−NH−であり、その対応するR１が−CH２CO２Etである。
【０１７３】 別の好ましい態様では、Ｙの１つが−O−であるとき、その対応するR１がフェ
ニルであり、他方のＹが−NH−であり、その対応するR１が−C（Mｅ）２CO２Et
である。
【０１７４】 別の好ましい態様では、Ｙの１つが−O−であるとき、その対応するR１が4−N
HC（O）CH３−フェニルであり、他方のＹが−NH−であり、およびその対応するR１ が−CH２COOEt.である。
【０１７５】 別の好ましい態様では、Ｙの１つが−O−であるとき、その対応するR１が2−C
O２Et−フェニルであり、他方のＹが−NH−であり、およびその対応するR１が−
CH２CO２Etである。
【０１７６】 別の好ましい態様では、Ｙの１つが−O−であるとき、その対応するR１が2−C
H３−フェニルであり、他方のＹが−NH−であり、およびその対応するR1が−CH
２CO２Etである。
【０１７７】 別の態様では、好ましいのは、式中、両方のＹ基が−O−であり、R１がアリー
ルまたは−C（R２）２−アリールである化合物である。
【０１７８】 さらに好ましいのは、式中、両方のＹ基がO−であり、少なくとも１つのR１が
、−C（R２）２−OC（O）R３、および−C（R２）２−OC（O）OR３からなる群か
ら選択される化合物である。
【０１７９】 別の態様では、好ましいのは、式中、両方のＹ基が−O−であり、少なくとも
１つのＲ１が−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシル、−アルキル−S−C（O
）R３、および−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシ、またはＲ１とＲ１が
一緒になって−アルキル−S−S−アルキル−であり環基を形成する、化合物であ
る。
【０１８０】 １つの態様において、特に好ましいのは、式中、両方のＹ基が−O−であり、R１ がHである化合物である。
【０１８１】 別の態様では、特に好ましいのは、式中、両方のＹ基が−O−であり、R＝が−
CH２OC（O）OEtである化合物である。
【０１８２】 より好ましいのは、式中、少なくとも１つのＹが−O−であり、Ｒ１とＲ１が
一緒になって
【化１１１】 （式中、 V、W、およびW’は−H、アルキル、アラルキル、脂環式、アリール、置換され
たアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、１−アルケニル、お
よび１−アルキニルからなる群から独立して選択され；または VとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して連結し、リンに結合し
たＹから連結した３つの原子である該３つの炭素原子の１つに結合した、ヒドロ
キシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオ
キシ、およびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択される１つの
置換基で置換された、場合により置換されている６個の炭素原子を含む環基を形
成するか； ZとWが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して連結し、場合により１個
のヘテロ原子を含む環基を形成し、Vはアリール、置換されたアリール、ヘテロ
アリール、または置換されたヘテロアリールでなければならないか； WとW’が一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して連結し、場合により０
〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Vはアリール、置換されたアリール、
ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールでなければならず； Zは、−CHR２OH、−CHR２OC（O）R３、−CHR２OC（S）R３、−CHR２OC（S）OR３ 、−CHR２OC（O）SR３、−CHR２OCO２R３、−OR２、−SR２、−R２、−NHCOR２
、−NHCO２R３、−（CH２）p−OR２、および−（CH２）p−SR２からなる群から
選択され； pは、２または３の整数であり； 但し、 ａ）V、Z、W、W’すべてが同時に−Hではなく； ｂ）Zが−R２であるとき、V、W、およびW’の少なくとも１つが−H、アルキル
、アラルキルまたは脂環式ではなく；および ｃ）両方のＹ基が同時に−NR６−ではなく； R２は、R３および−Hからなる群から選択され； R３は、アルキル、アリール、脂環式、およびアラルキルからなる群から選択
され； R６は、−H、および低級アルキルからなる群から選択される） である化合物である。
【０１８３】 別の態様では、より好ましいのは、式中、Ｙの１つが−O−であり、R１が場合
により置換されているアリールであり；他方のYが−NR６−であって、該−NR６
−上のR１が−C（R４）２COOR３、および−C（R２）２C（O）OR３からなる群か
ら選択される化合物である。特に好ましいのは、式中、−O−に結合するＲ１が
−フェニルであり、−NH−に結合するＲ１が−CH（Mｅ）CO２Etであり、−NH＊C
H（Mｅ）CO２EtがL立体配置で存在する化合物である。
【０１８４】 とりわけ好ましいのは、式中、−Ｏ−に結合するＲ１がフェニルおよび−NHAc
、−F、−Cl、−Br、−COOEt、および−CH３からなる群から選択される１〜２の
置換基で置換されたフェニルからなる群から選択され； −NR６に結合するＲ１が、−C（R２）２COOR３（R２およびR３が独立に−Ｈ、
−CH３、および−Etである）である、化合物である。このような化合物のうち、
−O−に結合するＲ１が、−NHAcまたは−COOEtで置換されたフェニルであるとき
、好ましくは、いずれかの−NHAcが４位に存在し、いずれかの−COOEtが２位に
存在する。より好ましいのは、式中、置換されたフェニルの置換基が4−NHC（O
）CH３、−Cl、−Br、2−C（O）OCH３CH３、または−CH３である化合物である。
【０１８５】 式VIのより好ましいV基は、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール
、および置換されたヘテロアリールである。好ましくは、Yは−O−である。特に
好ましいアリールおよび置換されたアリール基には、フェニル、１〜３のハロゲ
ンで置換されたフェニルが含まれる。とりわけ好ましいのは、3，5−ジクロロフ
ェニル、3−ブロモ−4−フルオロフェニル、3−クロロフェニル、および3−ブロ
モフェニルである。
【０１８６】 Vが、少なくとも１つの窒素原子を含む単環式ヘテロアリールおよび単環式の
置換されたヘテロアリールからなる群から選択される場合も、とりわけ好ましい
。最も好ましいのは、このようなヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリー
ルが、それぞれ、4−ピリジル、および3−ブロモピリジルである場合である。
【０１８７】 ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して連結し、リンが結合し
ているＹに対してβおよびγ位でアリール基に縮合した、場合により１個のヘテ
ロ原子を含む環基を形成する場合も好ましい。このような化合物では、好ましく
は、該アリール基は、場合により置換された単環式のアリール基であって、Ｚと
アリール基のγ位との間の連結は、O、CH２、CH２CH２、OCH２またはCH２Oから
なる群から選択される。
【０１８８】 別の態様では、VとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して連結し
、リンに結合したＹから連結した３つの炭素原子である該さらなる炭素原子の１
つに結合した、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アル
キルチオカルボニルオキシ、およびアリールオキシカルボニルオキシからなる群
から選択される１つの置換基でモノ置換された、場合により置換された、６個の
炭素原子を含む環基を形成する場合が好ましい。そのような化合物においては、
VとWが一緒になって−CH２−CH（OH）−CH２−、CH２CH（OCOR３）−CH２−、お
よび−CH２CH（OCO２）R３）−CH２−からなる群から選択される環基を形成する
場合がさらに好ましい。
【０１８９】 別の好ましいVは１−アルカンである。p450酵素による酸化はベンジルおよび
アリル炭素で起きることが知られている。
【０１９０】 １つの態様において、Zが−CHR２OH、−CHR２OCOR３、および−CHR２OCO２R３ からなる群から選択されるとき、好ましいV基は−Ｈである。
【０１９１】 別の態様では、Vがアリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、または
置換されたヘテロアリールであるとき、好ましいZ基には、−OR２、−SR２、−C
HR２N３、−R２、−NR２ ２、−OCOR２、−OCO２R３、−SCOR３、−SCO２R３、−
NHCOR２、−NHCO２R３、−CH２NHアリール、−（CH２）pOR２、および−（CH２
）p−SR２が含まれる。より好ましいZ基には、−OR２、−R２、−OCOR２、−OCO２ R３、−CH３、−NHCOR２、−NHCO２R３、−（CH２）p−OR２、および、−（CH２ ）p−SR２が含まれる。最も好ましいZ基には、−OR２、−H、−OCOR２、−OCO２ R３、および−NHCOR２が含まれる。
【０１９２】 好ましいWおよびW’基には、H、R３、アリール、置換されたアリール、ヘテロ
アリール、および置換されたアリールが含まれる。好ましくは、WおよびW’は同
じ基である。より好ましいのは、WおよびW’がHである場合である。
【０１９３】 １つの態様において、式ＶＩで示されるプロドラッグは、次式で示される：
【化１１２】 式中、 Vは、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、および置換されたヘ
テロアリール、１−アルケニル、および１−アルキニルからなる群から選択され
る。式ＶＩのより好ましいＶ基は、アリール、置換されたヘテロアリール、およ
び置換されたヘテロアリールからなる群から選択される。好ましくはＹは−O−
である。特に好ましいアリールおよび置換されたアリール基には、フェニルおよ
び置換されたフェニルが含まれる。特に好ましいヘテロアリール基には、単環式
の置換されたおよび置換されていないヘテロアリール基が含まれる。とりわけ好
ましいのは、4−ピリジルおよび3−ブロモピリジルである。
【０１９４】 １つの態様において、式ＶＩで示される化合物は、好ましくは、H、アルキル
、脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、
【化１１３】 またはNHCORであるＺ基を有する。好ましくは、Ｚは、Michael付加を受ける副生
成物であるビニルアリールケトンを生成する性質を減少させるような基である。
好ましいZ基は、ビニル基に電子を供与する基であり、これはα、β−不飽和カ
ルボニル化合物のMichael付加を受ける性質を減少させるための方策として知ら
れている。例えば、置換されていないビニルアナログがより高い突然変異誘発活
性を有するのに対し、アクリルアミドにおける同様の位置にあるメチル基は、突
然変異誘発活性を生じない。他の基、例えばZ＝OR、NHAcなどは、同様の機能に
供することができる。他の基、特に、脱離反応後に再互変異性化を急速に受ける
、概して二重結合の脱離のもたらす基、例えばZ＝OH、−OC（O）R、−OCO２R、
およびNH２、もまたMichael付加を阻止することができる。ある種のWおよびW’
基もまた、その基がβ炭素への付加を妨害するまたは生成物を不安定化するので
、この役割において有用である。別の好ましいZ基は、脱離反応の後でα、β−
不飽和二重結合に付加することが可能な求核基を含む基、即ち、（CH２）pSHま
たは（CH２）nOH（pは2または3である）である。さらに別の好ましい基は、脱離
反応の後でα、β−不飽和二重結合に付加することが可能な、Vに結合する基で
ある：
【化１１４】
【０１９５】 別の態様では、式ＶＩＩで示されるプロドラッグが好ましい：
【化１１５】 式中、 Zは、−CHR２OH、−CHR２OCOR３、−CHR２OC（S）R３、−CHR２OCO２R３、−C
HR２OC（O）SR３、および−CHR２OC（S）OR３からなる群から選択される。好ま
しくは、Yは−O−である。より好ましい基には、−CHR２OH、−CHR２OC（O）R３ 、および−CHR２OCO２R３が含まれる。
【０１９６】 別の態様では、式ＶＩＩＩで示されるプロドラッグが好ましい：
【化１１６】 式中、 Z’は、−OH、−OC（O）R３、−OCO２R３、および−OC（O）SR３からなる群か
ら選択され； D４およびD３は−H、アルキル、OR２、−OH、および−OC（O）R３からなる群
から独立して選択され；但し、D４およびD３の少なくとも１つが−Hである。好
ましくはYは−O−である。
【０１９７】 １つの好ましい態様では、W’およびZは−Hであり、WおよびVは共に同じ、ア
リール、置換されたアリール、ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリール
であって、その結果ホスホネートプロドラッグ部分：
【化１１７】 が対称面を有する。好ましいＹは−O−である。
【０１９８】 別の好ましい態様では、WおよびW’はHであり、Vは、アリール、置換されたア
リール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
Zは、−H、OR２、および−NHCOR２からなる群から選択される。より好ましいの
は、式中、Zが−Hである化合物である。
【０１９９】 好ましくは、経口バイオアベイラビリティーが少なくとも５％である。より好
ましくは、経口バイオアベイラビリティーは少なくとも１０％である。
【０２００】 p450酸化は、芳香族基を有するリンまたは炭素のいずれかに存在し得る立体化
学に感受性であり得る。本発明のプロドラッグは、リンのまわりに２つの異性体
型を有する。好ましいのは、酸化反応と脱離反応の両方を可能にする立体化学で
ある。好ましいのは、シス−立体化学である。
【０２０１】 式ＶＩＩＩで示される好ましい化合物は、脱離反応によって対応するR５−Ｘ
−PO３ ２−、R５−Ｘ−P（O）（NHR６）２またはR５−Ｘ−P（O）（O−）（NHR
６）に開裂する不安定な中間体を生じる、酸化反応を受けることが可能なZ’基
を利用する。とりわけ好ましいZ’基はOHである。基D４およびD３は、好ましく
は、水素、アルキル、および−OR２、−OC（O）R３であるが、D４またはD３の少
なくとも１つはHでなければならない。
【０２０２】 以下の好ましい化合物の例において、以下のプロドラッグが好ましい： アシルオキシアルキルエステル； アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル； アリールエステル； ベンジルおよび置換されたベンジルエステル； ジスルフィド含有エステル； 置換された（１，３−ジオキソレン−2−オン）メチルエステル； 置換された3−フタリジルエステル； 環状−［5−ヒドロキシシクロへキサン−１，３−ジイル）ジエステルおよびヒ
ドロキシ保護された形態； 環状−［2−ヒドロキシメチルプロパン−１，３−ジイル］ジエステルおよびヒ
ドロキシ保護された形態； 環状−（１−アリールプロパン−１，３−ジイル）； モノアリールエステルN−置換モノホスホルアミデート； ビスオメガ置換されたラクトンエステル；および上記エステルの可能な組合せに
よって生じるすべての混成エステル；
【０２０３】 より好ましいものは以下のとおりである： ビス−ピバロイルオキシメチルエステル； ビス−イソブチリルオキシメチルエステル； 環状−［1−（3−クロロフェニル）プロパン−１，３−ジイル］ジエステル； 環状−［1−（３,５−ジクロロフェニル）プロパン−１，３−ジイル］ジエステ
ル； 環状−［1−（3−ブロモ−4−フルオロフェニル）プロパン−１，３−ジイル］
ジエステル； 環状−［2−ヒドロキシメチルプロパン−１，３−ジイル］ジエステル； 環状−［2−アセトキシメチルプロパン−１，３−ジイル］ジエステル； 環状−［2−メチルオキシカルボニルオキシメチルプロパン−１，３−ジイル］
ジエステル； 環状−［1−フェニルプロパン−１，３−ジイル］ジエステル； 環状−［1−（2−ピリジル）プロパン−１，３−ジイル）］ジエステル； 環状−［1−（3−ピリジル）プロパン−１，３−ジイル］ジエステル； 環状−［1−（4−ピリジル）プロパン−１，３−ジイル］ジエステル； 環状−［5−ヒドロキシシクロへキサン−１，３−ジイル］ジエステルおよびヒ
ドロキシ保護された形態； ビス−ベンゾイルチオメチルエステル； ビス−ベンゾイルチオエチルエステル； ビス−ベンゾイルオキシメチルエステル； ビス−p−フルオロベンゾイルオキシメチルエステル； ビス−6−クロロニコチノイルオキシメチルエステル； ビス−5−ブロモニコチノイルオキシメチルエステル； ビス−チオフェンカルボニルオキシメチルエステル； ビス−2−フロイルオキシメチルエステル； ビス−3−フロイルオキシメチルエステル； ジフェニルエステル； ビス−（4−メトキシフェニル）エステル； ビス−（2−メトキシフェニル）エステル； ビス−（2−エトキシフェニル）エステル； モノ−（2−エトキシフェニル）エステル； ビス−（4−アセトアミドフェニル）エステル； ビス−（4−アセトキシフェニル）エステル； ビス−（4−ヒドロキシフェニル）エステル； ビス−（2−アセトキシフェニル）エステル； ビス−（3−アセトキシフェニル）エステル； ビス−（4−モルホリノフェニル）エステル； ビス−［4−（1−トリアゾロフェニル）エステル； ビス−（3−N、N−ジメチルアミノフェニル）エステル； ビス−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−2−イル）エステル； ビス−（3−クロロ−4−メトキシ）ベンジルエステル； ビス−（3−ブロモ−4−メトキシ）ベンジルエステル； ビス−（3−シアノ−4−メトキシ）ベンジルエステル； ビス−（3−クロロ−4−アセトキシ）ベンジルエステル； ビス−（3−ブロモ−4−アセトキシ）ベンジルエステル； ビス−（3−シアノ−4−アセトキシ）ベンジルエステル； ビス−（4−クロロ）ベンジルエステル； ビス−（4−アセトキシ）ベンジルエステル； ビス−（３,５−ジメトキシ−4−アセトキシ）ベンジルエステル； ビス−（3−メチル−4−アセトキシ）ベンジルエステル； ビス−（ベンジル）エステル； ビス−（3−メトキシ−4−アセトキシ）ベンジルエステル； ビス−（6’−ヒドロキシ−3’,4’−ジチア）ヘキシルエステル； ビス−（6’−アセトキシ−3’,4’−ジチア）ヘキシルエステル； （３，４−ジチアヘキサン−１，６−ジイル）エステル； ビス−（5−メチル−１，３−ジオキソレン−2−オン−4−イル）メチルエステ
ル； ビス−（5−エチル−１，３−ジオキソレン−2−オン−4−イル）メチルエステ
ル； ビス−（5−tert−ブチル−１，３−ジオキソレン−2−オン−4−イル）メチル
エステル； ビス−3−（５,６,７−トリメトキシ）フタリジルエステル； ビス−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル）エステル； ビス−（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）エステル； ビス−（エチルオキシカルボニルオキシメチル）エステル； ビス−（メチルオキシカルボニルオキシメチル）エステル； ビス−（イソプロピルチオカルボニルオキシメチル）エステル； ビス−（フェニルオキシカルボニルオキシメチル）エステル； ビス−（ベンジルオキシカルボニルオキシメチル）エステル； ビス−（フェニルチオカルボニルオキシメチル）エステル； ビス−（p−メトキシフェノキシカルボニルオキシメチル）エステル； ビス−（m−メトキシフェノキシカルボニルオキシメチル）エステル； ビス−（o−メトキシフェノキシカルボニルオキシメチル）エステル； ビス−（o−メチルフェノキシカルボニルオキシメチル）エステル； ビス−（p−クロロフェノキシカルボニルオキシメチル）エステル； ビス−（１，４−ビフェノキシカルボニルオキシメチル）エステル； ビス−［（2−フタルイミドエチル）オキシカルボニルオキシメチル］エステル
； ビス−（N−フェニル−N−メチルカルバモイルオキシメチル）エステル； ビス−（２,２,２−トリクロロエチル）エステル； ビス−（2−ブロモエチル）エステル； ビス−（2−ヨードエチル）エステル； ビス−（2−アジドエチル）エステル； ビス−（2−アセトキシエチル）エステル； ビス−（2−アミノエチル）エステル； ビス−（2−N、N−ジメチルアミノエチル）エステル； ビス−（2−アミノエチル）エステル； ビス−（メトキシカルボニルメチル）エステル； ビス−（2−アミノエチル）エステル； ビス−［N、N−ジ（2−ヒドロキシエチル）］カルバモイルメチルエステル； ビス−（2−アミノエチル）エステル； ビス−（2−メチル−5−チアゾロメチル）エステル； ビス−（ビス−2−ヒドロキシエチルカルバモイルメチル）エステル. O−フェニル−［N−（1−エトキシカルボニル）エチル］ホスホルアミデート（
−P（O）（OPh）（N（H）−CH（Mｅ）CO２Et） O−フェニル−［N−（1−メトキシカルボニル）エチル］ホスホルアミデート（
−P（O）（OPh）（N（H）−CH（Mｅ）CO２Mｅ） O−（3−クロロフェニル）−［N−（1−エトキシカルボニル）エチル］ホスホル
アミデート（−P（O）（OPh−3−Cl）（NH−CH（Mｅ）CO２Et） O−（2−クロロフェニル）−［N−（1−エトキシカルボニル）エチル］ホスホル
アミデート（−P（O）（OPh−2−Cl）（NH−CH（Mｅ）CO２Et） O−（4−クロロフェニル）−［N−（1−エトキシカルボニル）エチル］ホスホル
アミデート（−P（O）（OPh−4−Cl）（NH−CH（Mｅ）CO２Et） O−（4−アセトアミドフェニル）−［N−（1−エトキシカルボニル）エチル］ホ
スホルアミデート（−P（O）（OPh−4−NHAｃ）（NH−CH（Mｅ）CO２Et） O−（2−エトキシカルボニルフェニル）−［N−（1−エトキシカルボニル）エチ
ル］ホスホルアミデート（−P（O）（OPh−2−CO２Et）（NH−CH（Mｅ）CO２Et
） O−フェニル−［N−（1−エトキシカルボニル−1−メチル）エチル］ホスホルア
ミデート（−P（O）（OPh）（NH−C（Mｅ）２CO２Et） O−フェニル−［N−（1−メトキシカルボニル−1−メチル）エチル］ホスホルア
ミデート（−P（O）（OPh）（NH−C（Mｅ）２CO２Mｅ） O−（3−クロロフェニル）−［N−（1−エトキシカルボニル−1−メチル）エチ
ル］ホスホルアミデート（−P（O）（OPh−3−Cl）（NH−C（Mｅ）２CO２Et） O−（2−クロロフェニル）−［N−（1−エトキシカルボニル−1−メチル）エチ
ル］ホスホルアミデート（−P（O）（OPh−2−Cl）（NH−C（Mｅ）２CO２Et） O−（4−クロロフェニル）−［N−（1−エトキシカルボニル−1−メチル）エチ
ル］ホスホルアミデート（−P（O）（OPh−4−Cl）（NH−C（Mｅ）２CO２Et） O−（4−アセトアミドフェニル）−［N−（1−エトキシカルボニル−1−メチル
）エチル］ホスホルアミデート（−P（O）（OPh−4−NHAｃ）（NH−C（Mｅ）２C
O２Et） O−（2−エトキシカルボニルフェニル）−［N−（1−エトキシカルボニル−1−
メチル）エチル］ホスホルアミデート（−P（O）（OPh−2−CO２Et）（NH−C（M
ｅ）２CO２Et） O−フェニル−［N−（エトキシカルボニル）メチル］ホスホルアミデート（−P
（O）（OPh）（NH−CH２CO２Et） O−フェニル−［N−（メトキシカルボニル）メチル］ホスホルアミデート（−P
（O）（OPh）（NH−CH２CO２Mｅ） O−（3−クロロフェニル）−［N−（エトキシカルボニル）メチル］ホスホルア
ミデート（−P（O）（OPh−3−Cl）（NH−CH２CO２Et） O−（2−クロロフェニル）−［N−（エトキシカルボニル）メチル］ホスホルア
ミデート（−P（O）（OPh−2−Cl）（NH−CH２CO２Et） O−（4−クロロフェニル）−［N−（エトキシカルボニル）メチル］ホスホルア
ミデート（−P（O）（OPh−4−Cl）（NH−CH２CO２Et） O−（4−アセトアミドフェニル）−［N−（エトキシカルボニル）メチル］ホス
ホルアミデート（−P（O）（OPh−4−NHAｃ）（NH−CH２CO２Et） O−（2−エトキシカルボニルフェニル）−［N−（エトキシカルボニル）メチル
］ホスホルアミデート（−P（O）（OPh−2−CO２Et）（NH−CH２CO２Et）
【０２０４】 最も好ましいものは、以下のとおりである： ビス−ピバロイルオキシメチルエステル； ビス−イソブチリルオキシメチルエステル； 環状−［1−（3−クロロフェニル）プロパン−１，３−ジイル］ジエステル； 環状−［1−３,５−ジクロロフェニル）プロパン−１，３−ジイル］ジエステル
； 環状−［1−（3−ブロモ−4−フルオロフェニル）プロパン−１，３−ジイル］
ジエステル； 環状−（2−ヒドロキシメチルプロパン−１，３−ジイル）エステル； 環状−（2−アセトキシメチルプロパン−１，３−ジイル）エステル； 環状−（2−メチルオキシカルボニルオキシメチルプロパン−１，３−ジイル）
エステル； 環状−（2−シクロヘキシルカルボニルオキシメチルプロパン−１，３−ジイル
）エステル； 環状−［フェニルプロパン−１，３−ジイル］ジエステル； 環状−［1−（2−ピリジル）プロパン−１，３−ジイル）］ジエステル； 環状−［1−（3−ピリジル）プロパン−１，３−ジイル］ジエステル； 環状−［1−（4−ピリジル）プロパン−１，３−ジイル］ジエステル； 環状−［5−ヒドロキシシクロへキサン−１，３−ジイル］ジエステルおよびヒ
ドロキシ保護された形態； ビス−ベンゾイルチオメチルエステル； ビス−ベンゾイルチオエチルエステル； ビス−ベンゾイルオキシメチルエステル； ビス−p−フルオロベンゾイルオキシメチルエステル； ビス−6−クロロニコチノイルオキシメチルエステル； ビス−5−ブロモニコチノイルオキシメチルエステル； ビス−チオフェンカルボニルオキシメチルエステル； ビス−2−フロイルオキシメチルエステル； ビス−3−フロイルオキシメチルエステル； ジフェニルエステル； ビス−（2−メチルフェニル）エステル； ビス−（2−メトキシフェニル）エステル； ビス−（2−エトキシフェニル）エステル； ビス−（4−メトキシフェニル）エステル； ビス−（3−ブロモ−4−メトキシベンジル）エステル； ビス−（4−アセトキシベンジル）エステル； ビス−（３,５−ジメトキシ−4−アセトキシベンジル）エステル； ビス−（3−メチル−4−アセトキシベンジル）エステル； ビス−（3−メトキシ−4−アセトキシベンジル）エステル； ビス−（3−クロロ−4−アセトキシベンジル）エステル； ビス−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル）エステル； ビス−（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）エステル； ビス−（エチルオキシカルボニルオキシメチル）エステル； ビス−（メチルオキシカルボニルオキシメチル）エステル； ビス−（イソプロピルチオカルボニルオキシメチル）エステル； ビス−（フェニルオキシカルボニルオキシメチル）エステル； ビス−（ベンジルオキシカルボニルオキシメチル）エステル； ビス−（フェニルチオカルボニルオキシメチル）エステル； ビス−（p−メトキシフェノキシカルボニルオキシメチル）エステル； ビス−（m−メトキシフェノキシカルボニルオキシメチル）エステル； ビス−（o−メトキシフェノキシカルボニルオキシメチル）エステル； ビス−（o−メチルフェノキシカルボニルオキシメチル）エステル； ビス−（p−クロロフェノキシカルボニルオキシメチル）エステル； ビス−（１，４−ビフェノキシカルボニルオキシメチル）エステル； ビス−［（2−フタルイミドエチル）オキシカルボニルオキシメチル］エステル
； ビス−（6−ヒドロキシ−３，４−ジチア）ヘキシルエステル； 環状−（３，４−ジチアヘキサン−１，６−ジイル）エステル； ビス−（2−ブロモエチル）エステル； ビス−（2−アミノエチル）エステル； ビス−（2−N、N−ジアミノエチル）エステル； O−フェニル−［N−（1−エトキシカルボニル）エチル］ホスホルアミデート（
−P（O）（OPh）（NH−＊CH（Mｅ）CO２Et） O−フェニル−［N−（1−メトキシカルボニル）エチル］ホスホルアミデート（
−P（O）（OPh）（NH−＊CH（Mｅ）CO２Mｅ） O−（3−クロロフェニル）−［N−（1−エトキシカルボニル）エチル］ホスホル
アミデート（−P（O）（OPh−3−Cl）（NH−＊CH（Mｅ）CO２Et） O−（2−クロロフェニル）−［N−（1−エトキシカルボニル）エチル］ホスホル
アミデート（−P（O）（OPh−2−Cl）（NH−＊CH（Mｅ）CO２Et） O−（4−クロロフェニル）−［N−（1−エトキシカルボニル）エチル］ホスホル
アミデート（−P（O）（OPh−4−Cl）（NH−＊CH（Mｅ）CO２Et） O−（4−アセトアミドフェニル）−［N−（1−エトキシカルボニル）エチル］ホ
スホルアミデート（−P（O）（OPh−4−NHAｃ）（NH−＊CH（Mｅ）CO２Et） O−（2−エトキシカルボニルフェニル）−［N−（1−エトキシカルボニル）エチ
ル］ホスホルアミデート（−P（O）（OPh−2−CO２Et）（NH−＊CH（Mｅ）CO２E
t） O−フェニル−［N−（1−エトキシカルボニル−1−メチル）エチル］ホスホルア
ミデート（−P（O）（OPh）（NH−C（Mｅ）２CO２Et） O−フェニル−［N−（1−メトキシカルボニル−1−メチル）エチル］ホスホルア
ミデート（−P（O）（OPh）（NH−C（Mｅ）２CO２Mｅ） O−（3−クロロフェニル）−［N−（1−エトキシカルボニル−1−メチル）エチ
ル］ホスホルアミデート（−P（O）（OPh−3−Cl）（NH−C（Mｅ）２CO２Et） O−（2−クロロフェニル）−［N−（1−エトキシカルボニル−1−メチル）エチ
ル］ホスホルアミデート（−P（O）（OPh−2−Cl）（NH−C（Mｅ）２CO２Et） O−（4−クロロフェニル）−［N−（1−エトキシカルボニル−1−メチル）エチ
ル］ホスホルアミデート（−P（O）（OPh−4−Cl）（NH−C（Mｅ）２CO２Et） O−（4−アセトアミドフェニル）−［N−（1−エトキシカルボニル−1−メチル
）エチル］ホスホルアミデート（−P（O）（OPh−4−NHAｃ）（NH−C（Mｅ）２C
O２Et） O−（2−エトキシカルボニルフェニル）−［N−（1−エトキシカルボニル−1−
メチル）エチル］ホスホルアミデート（−P（O）（OPh−2−CO２Et）（NH−C（M
ｅ）２CO２Et） 上記のプロドラッグにおいて、炭素上のアスタリスク（＊）は、Ｌ−立体配置
を意味する。
【０２０５】 O−フェニル−［N−（エトキシカルボニル）メチル］ホスホルアミデート（−
P（O）（OPh）（NH−CH２CO２Et） O−フェニル−［N−（メトキシカルボニル）メチル］ホスホルアミデート（−P
（O）（OPh）（NH−CH２CO２Mｅ） O−（3−クロロフェニル）−［N−（エトキシカルボニル）メチル］ホスホルア
ミデート（−P（O）（OPh−3−Cl）（NH−CH２CO２Et） O−（2−クロロフェニル）−［N−（エトキシカルボニル）メチル］ホスホルア
ミデート（−P（O）（OPh−2−Cl）（NH−CH２CO２Et） O−（4−クロロフェニル）−［N−（エトキシカルボニル）メチル］ホスホルア
ミデート（−P（O）（OPh−4−Cl）（NH−CH２CO２Et） O−（4−アセトアミドフェニル）−［N−（エトキシカルボニル）メチル］ホス
ホルアミデート（−P（O）（OPh−4−NHAｃ）（NH−CH２CO２Et） O−（2−エトキシカルボニルフェニル）−［N−（エトキシカルボニル）メチル
］ホスホルアミデート（−P（O）（OPh−2−CO２Et）（NH−CH２CO２Et）
【０２０６】 式中、R５がチアゾリルまたはオキサゾリルまたはセレナゾリルまたはピラゾ
リル、またはイミダゾリルまたはイソキサゾリルまたは１,２,４−トリアゾリル
、またはa１,２,４−チアジアゾリル、または１,２,４−オキサジアゾリルであ
る以下の式Ｉで示される化合物およびその製薬的に許容し得る塩およびプロドラ
ッグが好ましい。これらの好ましい化合物は、以下の構造式（ｉ）〜（ｉｖ）：
【化１１８】 で示される。
【０２０７】 好ましい化合物は、上記式ｉ〜ｉｖにおけるA、B、ＸおよびY’部分に対し、
以下のきまり（A.B.Ｘ.Y’）にしたがって割り当てた数字で表すことによって表
１に示した。各部分について、構造をA、B、Ｘ、およびY’について以下の表に
示した数字に割り当てる。以下の用語を使用する：Pr−cはシクロプロピルであ
り、Pr−nはn−プロピルであり、Pr−iはイソプロピルであり、Bu−nはn−ブチ
ルであり、Bu−Iはイソブチルであり、Bu−cはシクロブチルであり、Bu−sはsec
−ブチルであり、Bu−tはtert−ブチルであり、ヘキシル−cはシクロヘキシルで
ある。
【０２０８】 可変基Aは７つの異なる置換基から選択される。 基Aに以下の数字を割り当てる： 表A.
【表２】
【０２０９】 可変基Bを４つのグループに分け、それぞれ９個の異なる置換基を列挙する。
【０２１０】 可変基Ｂについてのグループ１の置換基に以下の数字を割り当てる：
【表３】
【０２１１】 可変基Ｂについてのグループ２の置換基に以下の数字を割り当てる：
【表４】
【０２１２】 可変基Ｂについてのグループ３の置換基に以下の数字を割り当てる：
【表５】
【０２１３】 可変基Ｂについてのグループ４の置換基に以下の数字を割り当てる：
【表６】
【０２１４】 可変基Ｘは以下の９個の異なる置換基から選択される。 基Ｘに、以下の数字を割り当てる： 表Ｘ
【表７】 基Ｘは、式（i）、（ii）、（iii）および（iv）に示されるように、複素環か
らリン原子に向かう方向と定義する。
【０２１５】 可変基Y’は異なる６つの置換基から選択される。 Y’基には、以下の数字を割り当てる： 表Y
【表８】
【０２１６】
【表９】
【０２１７】
【表１０】
【０２１８】
【表１１】
【０２１９】
【表１２】
【０２２０】
【表１３】
【０２２１】
【表１４】
【０２２２】
【表１５】
【０２２３】
【表１６】
【０２２４】 従って、Ｙ’として−Ｓ−を有する表１に名前を挙げた式（ｉ）の化合物は、
式Ｉ中にＲ５としてチアゾリルを有する化合物である。例えば、可変基Ｂに関し
てグループ１を使用すると、2.6.1.1と命名した化合物はＡとして−ＮＨ２、Ｂ
として−Ｐｒ−ｃ、Ｘとしてフラン−２，５−ジイルおよびＹ’として−Ｓ−を
、記載し、そしてこの化合物は、実施例３において化合物3.27として製造した２
−アミノ−５−シクロプロピル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾ
ールである。同様に、Ｙ’として−Ｏ−を有する表１に名前を挙げた式（ｉ）の
化合物は、式Ｉ中にＲ５としてオキサゾリルを有する化合物である。例えば、可
変基Ｂに関してグループ１を使用すると、表１中で2.4.1.2と命名した式（ｉ）
の化合物は、実施例10において化合物10.2として製造した２−アミノ−５−プロ
ピル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］オキサゾールの構造を有する。同
様に、表１に名前を挙げた、Ｙ’として−Ｓｅ−を有する式（ｉ）の化合物は、
式Ｉ中にＲ５としてセレナゾールを有する化合物である。次いで、可変基Ｂに関
してグループ１を使用すると、表１中で2.3.1.3と命名した式（ｉ）の化合物は
、実施例３において化合物3.72として製造した２−アミノ−５−エチル−４−［
２−（５−ホスホノ）フラニル］セレナゾールの構造を有する。
【０２２５】 同様に、可変基Ｂに関してグループ２を使用すると、式(i)の表１中で2.8.1.1
と命名した化合物は、実施例３において化合物3.26として製造した２−アミノ−
５−メチルチオ−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾールである。可
変基Ｂに関してグループ３を使用すると、式(i)の表１中で2.9.1.1と命名した化
合物は、実施例３において化合物3.1として製造した２−アミノ−５−イソブチ
ル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾールである。
【０２２６】 可変基Ｂに関してグループ４を使用すると、式(i)の表１中で2.6.1.1と命名し
た化合物は、実施例６において化合物6.3として製造した２−アミノ−５−（２
−チエニル）−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾールである。
【０２２７】 式（ｉ）、(ii)、(iii)および(iv)の化合物中の可変基Ｂに関して、グループ
１〜４を用いる表１中で命名した化合物のいくつかの例示的な実施態様を、表２
に列挙する。
【０２２８】
【表１７】
【０２２９】
【表１８】
【０２３０】 Ｒ５がピリジニル、またはピリミジニル、またはピラジニルまたはピリダジニ
ルである以下の式Ｉの化合物、ならびにその医薬的に許容される塩およびプロド
ラッグが好ましい。これらの好ましい化合物を以下に構造式（ｖ）〜(ix)で示す
。
【化１１９】
【０２３１】 以下のきまり（Ａ．Ｂ．Ｘ．Ｄ．Ｅ）に従い、上記の式（v）〜(ix)中のＡ、
Ｂ、Ｘ、ＤおよびＥに対して割り当てた設定した数字により、式(v)〜(ix)の好
ましい化合物を表３に列挙する。式（vi）の化合物に関してはＤにはなにも存在
せず、数字０を用いて表し、式（vii）の化合物に関してはＥにはなにも存在せ
ず、数字０を用いて表し、式（viii）の化合物に関してはＢにはなにも存在せず
、数字０を用いて表す。例えば、表３の式(vi)に命名した全ての化合物はA.B.X.
0.Eを割り合て、表３中に名前を挙げた式（vii）の全ての化合物はA.B.X.D.0を
割り当て、表３中に名前を挙げた式（viii）の全ての化合物はA.0.X.D.Eを割り
当て、表３中に名前を挙げた式（ix）の全ての化合物は0.B.X.D.Eを割り当てる
。各部分に関して、Ａ、Ｂ、Ｘ、ＤおよびＥに関して以下の表に示した数字を構
造式に割り当てる。
【０２３２】 可変基Ａは８個の異なる置換基から選択される。 基Ａに、以下の数字を割り当てる。 表Ａ
【表１９】
【０２３３】 可変基Ｂを４つのグループに分け、それぞれ８個の異なる置換基を列挙する。
【０２３４】 可変基Ｂについてのグループ１の置換基に以下の数字を割り当てる。 表Ｂ
【表２０】
【０２３５】 可変基Ｂについてのグループ２の置換基に以下の数字を割り当てる。
【表２１】
【０２３６】 可変基Ｂについてのグループ３の置換基に以下の数字を割り当てる。
【表２２】
【０２３７】 可変基Ｂについてのグループ４の置換基に以下の数字を割り当てる。
【表２３】
【０２３８】 可変基Ｘを２つのグループに分け、それぞれ４個の異なる置換基を列挙する。 可変基Ｘについてのグループ１の置換基に以下の数字を割り当てる。
【表２４】 基Ｘは、式（ｖ）、(vi)、(vii)、(viii)および(ix)に示されるように複素環か
らリン原子へ向かう方向と定義される。
【０２３９】 可変基Ｘについてのグループ２の置換基に以下の数字を割り当てる。
【表２５】
【０２４０】 可変基Ｄを２つのグループに分け、それぞれ８個の異なる置換基を列挙する。
基Ｄには以下の数字を割り当てる。 表Ｄ
【表２６】
【０２４１】 可変基Ｄについてのグループ２の置換基に以下の数字を割り当てる。
【表２７】
【０２４２】 可変基Ｅを３つのグループに分け、それぞれ４個の異なる置換基を列挙する。
【０２４３】 可変基Ｅについてのグループ１の置換基に以下の数字を割り当てる。 表Ｅ
【表２８】
【０２４４】 可変基Ｅについてのグループ２の置換基に以下の数字を割り当てる。
【表２９】
【０２４５】 可変基Ｅについてのグループ３の置換基に以下の数字を割り当てる。
【０２４６】
【表３０】
【０２４７】
【表３１】
【０２４８】
【表３２】
【０２４９】
【表３３】
【０２５０】
【表３４】
【０２５１】
【表３５】
【０２５２】
【表３６】
【０２５３】
【表３７】
【０２５４】
【表３８】
【０２５５】
【表３９】
【０２５６】
【表４０】
【０２５７】
【表４１】
【０２５８】
【表４２】
【０２５９】
【表４３】
【０２６０】
【表４４】
【０２６１】
【表４５】
【０２６２】
【表４６】
【０２６３】
【表４７】
【０２６４】
【表４８】
【０２６５】
【表４９】
【０２６６】
【表５０】
【０２６７】
【表５１】
【０２６８】
【表５２】
【０２６９】
【表５３】
【０２７０】
【表５４】
【０２７１】 従って、2.4.1.1.1と命名した、グループ１の各可変基Ｂ、Ｘ、ＤおよびＥ由
来の置換基を有する式（ｖ）の表３中に名を挙げた化合物は、Ａとして-NH２、
Ｂとして-Pr-n、Ｘとしてフラン-2,5-ジイル、Ｄとして-HおよびＥとして-Hを特
に有し、そしてこの化合物は、実施例15において化合物15.14として製造した2-
アミノ-5-プロピル-6-[2-（5-ホスホノ）フラニル]ピリジンである。式(v)の表
３中に名前を挙げた化合物は、式Ｉ中のＲ５としてピリジニルを有する化合物で
ある。同様に、各可変基Ｂ、Ｘ、ＤおよびＥのグループ１の置換基を用いて式(v
)の表３中に2.1.1.1.3として名前を挙げた化合物は、2-アミノ-3-エチル-6-[2-(
5-ホスホノ)フラニル]ピリジンの構造を有し、そして実施例15において化合物15
.12として製造した。
【０２７２】 式(vi)の表３中に名前を挙げた化合物は、式Ｉ中のＲ５としてピラジニルを有
する化合物である。式(vi)の表３中に名前を挙げた好ましいピラジニル化合物の
１つは、2.1.1.0.4である。グループ１の各可変基を使用すると、2.1.1.0.4は2-
アミノ-3-プロピル-6-[2-(ホスホノ)フラニル]ピラジンの構造を有し、そして実
施例17において化合物17.3として製造した。同様に、式(vii)の表３中に名前を
挙げた化合物は、式Ｉ中のＲ５としてピリミジニルを有する化合物である。全て
のグループ１の可変基を用いて、表３において2.4.1.1.0と命名した式(vii)の化
合物は、2-アミノ-5-プロピル-6-[2-(ホスホノ)フラニル]ピリミジンの構造を有
し、そして実施例16において化合物16.1として製造した。同様に、式(viii)の表
３中に名前を挙げた化合物は、式Ｉ中のＲ５としてピリミジニルを有する化合物
である。従って、グループ１の可変基を用いると、表３において1.0.1.1.1と命
名した化合物は、2-[2-（5-ホスホノ)フラニル]ピリミジンの構造を有し、そし
て実施例16において化合物16.5として製造した。
【０２７３】 式(v)、(vi)、(vii)、(viii)および(ix)の化合物において、可変基Ｂについて
グループ１〜４、可変基Ｘについてグループ１〜２、可変基Ｄについてグループ
１〜２、可変基Ｅについてグループ１〜３を使用して表３中に名前を挙げた化合
物のいくつかの例示的な実施態様を、表４に列挙する。
【０２７４】
【表５５】
【０２７５】
【表５６】
【０２７６】
【表５７】
【０２７７】
【表５８】
【０２７８】 また、表３に示した数字は、式Ｘの好ましいベンゾチアゾールおよびベンゾオ
キサゾール化合物をいう。これらの好ましい化合物を、以下の構造式(x)および(
xi)に示す。
【化１２０】 式(x)および式(xi)の好ましい化合物を、以下の決まり（B.X.A.D.E）に従って
、上記の式(x)と(xi)中にＢ、Ｘ、Ａ、ＤおよびＥに割り当てた設定した数字に
より表３に列挙する。各部分に関して、構造式をＢ、Ｘ、Ａ、ＤおよびＥに関す
る以下の表に示される数字に割り当てる。
【０２７９】 可変基Ｂを２つのグループに分け、それぞれ８個の異なる置換基を列挙する。
表３中の式(x)および式(xi)の可変基Ｂについての置換基に以下の数字を設定す
る。
【０２８０】 式(x)および(xi)に関する表３の可変基Ｂについてのグループ１の置換基に、
以下の数字を割り当てる。
【表５９】
【０２８１】 可変基Ｂについてのグループ２の置換基に、以下の数字を割り当てる。
【表６０】
【０２８２】 可変基Ｘを、以下の数字を割り当てた８個の異なる置換基から選択する。 表Ｘ
【表６１】 基Ｘは、式(x)および式(xi)に示されるように、複素環からリン原子に向かう方
向と定義する。
【０２８３】 可変基Ａを以下の数字を割り当てた４個の異なる置換基から選択する。 表Ａ
【表６２】
【０２８４】 可変基Ｄを以下の数字を割り当てた８個の異なる置換基から選択する。 表Ｄ
【表６３】
【０２８５】 可変基Ｅを以下の数字を割り当てた４個の異なる置換基から選択する。 表Ｅ
【表６４】
【０２８６】 従って、可変基Ｂについてグループ１を使用すると、1.1.2.1.1として表３中
に名を挙げた式(x)の化合物は、Ｂとして-H、Ｘとして-OCH２-、Ａとして-NH２
、Ｄとして-HおよびＥとして-Hを具体的に有し、そしてこの化合物は、実施例34
において化合物34.2として製造した2-アミノ-4-ホスホノメトキシベンゾチアゾ
ールである。同様に、可変基Ｂについてグループ１を用いると、式(x)の表３中
に1.2.2.1.1として名前を挙げた化合物は、Ｂとして-H、Ｘとして-SCH２-、Ａと
して-NH２、Ｄとして-H、Ｅとして-Hを具体的に有し、そしてこの化合物は、実
施例46において化合物46.1として製造した2-アミノ-4-ホスホノメチルチオベン
ゾチアゾールである。
【０２８７】 同様に、可変基Ｂについてグループ２を用いると、式(x)の表３中に名前を挙
げた8.1.2.1.1の化合物は、実施例37において化合物37.4として製造した2-アミ
ノ-7-エトキシカルボニル-4-ホスホノメトキシベンゾチアゾールである。
【０２８８】 また、式Ｘの好ましい化合物の例には、表５に名前の挙がった化合物の医薬的
に許容される塩およびプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８９】
【表６５】
【０２９０】
【表６６】
【０２９１】
【表６７】
【０２９２】
【表６８】
【０２９３】
【表６９】
【０２９４】 また、表１に設定した数字は、以下の式(xii)および(xiii)に示される式Ｉの
化合物の好ましいプロドラッグを表す。
【化１２１】 上記の式(xii)および式(xiii)において、Arはヘテロアリールを含むアリール
を表し、そしてＲ２５で置換される。式(xii)および式(xiii)の好ましい化合物
を表１に列挙し、これは以下の決まり（X.R５.R２５.Ar）に従って上記の式（xi
i）および(xiii)におけるＸ、Ｒ５、Ｒ２５およびArに割り当てられた数字によ
って表す。
【０２９５】 可変基Ｘを以下の数字を割り当てた７個の異なる置換基から選択する。 表Ｘ
【表７０】
【０２９６】 可変基Ｒ５を以下の数字を割り当てた９個の異なる置換基から選択する。 表Ｒ５
【表７１】
【０２９７】 可変基Ｒ２５を以下の数字を割り当てた９個の異なる置換基から選択する。 表Ｒ２５
【表７２】
【０２９８】 可変基Arを以下の数字を割り当てた６個の異なる置換基から選択する。 表Ar
【表７３】
【０２９９】 式(xii)および式(xiii)の表１中に列挙した式（xii）または式(xiii)の各数字
の表１中に名前を挙げた化合物は、ジアステレオマー混合物としてもまたは単一
の立体異性体としても生物学的に活性なので、これらの化合物は立体化学に関し
て表示せずに示す。
【０３００】 Ｘ、Ｒ５、Ｒ２５およびＡｒに関する変数を使用すると、表１において1.2.2.
2と命名した式(xii)の化合物は、Ｘとしてフラン-2,5-ジイル、Ｒ５として4-(2-
アミノ-5-イソブチル)チアゾリル、Ｒ２５としてクロロ、Arとして3-クロロフェ
ニルを特定し、そしてこの化合物は、実施例19において化合物19.46（主な異性
体）および19.45（副次的な異性体）として製造した2-アミノ-5-イソブチル-4-{
2-［5-(1-(3-クロロフェニル)-1,3-プロピル)ホスホノ］フラニル}チアゾールの
ジアステレオマーである。
【０３０１】 また、表３において設定した数字は、以下の式(xiv)および(xv)に示すように
式Ｉの化合物の好ましいプロドラッグを表す。
【化１２２】
【０３０２】 式(xiv)および(xv)の化合物において、Arはアリールおよびヘテロアリールを
表し、そしてＲ２５で置換されている。式(xiv)および式(xv)の好ましい化合物
を以下の決まり（R５.R２３.Ar.R２５.X）に従い上記の式（xiv）および(xv)に
おけるR５、R２３、Ar、R２５およびＸに割り当てた、設定した数字により表３
中に命名して列挙する。各部分について、構造式には、R５、R２３、Ar、R２５
、Ｘに関して以下の表中に示した数字を割り当てる。
【０３０３】 可変基Ｒ５は、以下の数字を割り当てた８個の異なる置換基から選択する。 表Ｒ５
【表７４】
【０３０４】 可変基Ｒ２３は、以下の数字を割り当てた８個の異なる置換基から選択する。 表Ｒ２３
【表７５】
【０３０５】 可変基Ａｒは、以下の数字を割り当てた４個の異なる置換基から選択する。 表Ａｒ
【表７６】
【０３０６】 可変基Ｒ２５は、以下の数字を割り当てた８個の異なる置換基から選択する。 表Ｒ２５
【表７７】
【０３０７】 可変基Ｘは、以下の数字を割り当てた４個の異なる置換基から選択する。 表Ｘ
【表７８】
【０３０８】 このように、Ｒ５、Ｒ２３、Ａｒ、Ｒ２５およびＸに関する変数を使用すると
、表３において2.7.2.2.1と命名した式(viv)の化合物は、Ｒ５として4-(2-アミ
ノ-5-イソブチル)チアゾリル、Ｒ２３として-CH（Me）CO２Me、Arとして3-クロ
ロフェニル、Ｒ２５としてクロロ、Ｘとしてフラン-2,5-ジイルを具体的に有し
、そしてこの化合物は、実施例31において化合物31.6として製造した2-アミノ-5
-イソブチル-4-{2-［5-(Ｏ-フェニル-N-(1-(1-メトキシカルボニル)エチル)ホス
ホノ］フラニル}チアゾールである。
【０３０９】 また、表３において設定した数字は、以下の式(xvi)および(xvii)に示すよう
に式Ｉの化合物の好ましいプロドラッグを表す。
【化１２３】
【０３１０】 上記の式(xvi)および(xvii)の化合物において、Arはヘテロアリールを含むア
リールを表し、そしてＲ２４およびＲ２５で置換されている。式(xvi)および式(
xvii)の好ましい化合物を以下の決まり（R２４.R２５.Ar.R５.R２３）に従い上
記の式中のR２４、R２５、Ar、R５およびR２３に割り当てた、設定した数字によ
り表３中に列挙する。各部分について、構造式には、R２４、R２５、Ar、R５、R２３ に関した以下の表中に示した数字を割り当てる。
【０３１１】 可変基Ｒ２４は、以下の数字を割り当てた８個の異なる置換基から選択する。 表Ｒ２４
【表７９】
【０３１２】 可変基Ｒ２５は、以下の数字を割り当てた８個の異なる置換基から選択する。 表Ｒ２５
【表８０】
【０３１３】 可変基Ａｒを２つのグループに分け、それぞれ４個の異なる置換基を列挙する
。可変基Arに関するグループ１の置換基には、以下の数字を割り当てる。
【表８１】
【０３１４】 可変基Arに関するグループ２の置換基には、以下の数字を割り当てる。
【表８２】
【０３１５】 可変基Ｒ５は、以下の数字を割り当てた８個の異なる置換基から選択する。 表Ｒ５
【表８３】
【０３１６】 可変基Ｒ２３を２つのグループに分け、それぞれ４個の異なる置換基を列挙す
る。可変基Ｒ２３に関するグループ１の置換基には、以下の数字を割り当てる。
【表８４】
【０３１７】 可変基Ｒ２３に関するグループ２の置換基には、以下の数字を割り当てる。
【表８５】 可変基Ｒ５は、以下の数字を割り当てた８個の異なる置換基から選択する。 表Ｒ５
【０３１８】
【表８６】 可変基Ｘは、以下の数字を割り当てた４個の異なる置換基から選択する。 表Ｘ
【表８７】
【０３１９】 式Ｉの化合物の好ましいプロドラッグの例を、以下のプロドラッグの式(xi)に
示されるように表６に名前を挙げる。 Ｒ５−Ｘ−Ｐ’ (xix)
【０３２０】 式(xix)の好ましい化合物を、以下の決まり（P'.R５.X）に従い上記の式(xix)
中のP'、R５およびXに割り当てた、設定した数字により表６中に列挙する。各部
分については、構造式には、P'、R５およびＸに関する以下の表中の数字を割り
当てる。
【０３２１】 可変基P'を２つのグループに分け、それぞれ７個の異なる置換基を列挙する。
可変基P'に関するグループ１の置換基には、以下の数字を割り当てる。 表P'
【表８８】
【０３２２】 可変基P'に関するグループ２の置換基には、以下の数字を割り当てる。
【表８９】
【０３２３】 可変基Ｒ５は、以下の数字を割り当てた９個の異なる置換基から選択する。 表Ｒ５
【表９０】
【０３２４】 可変基Ｘは、以下の数字を割り当てた６個の異なる置換基から選択する。 表Ｘ
【表９１】
【表９２】
【０３２５】 また、表１に割当てた数字は以下の式(xx)に示すような式Ｘの化合物の好まし
いプロドラッグを表す。
【化１２４】 上記の式(xx)において、Arはヘテロアリールを含むアリールを表し、そしてＲ２５ で置換されている。式(xx)の好ましい化合物を以下の決まり（Ar’.R２５.R２３ .Ar.）に従いAr'、R２５、R２３およびArに割り当てた、設定した数字によ
り表１中に列挙する。各部分について、構造式には、Ar'、R２５、R２３およびA
rに関する以下の表中の数字を割り当てる。式中、R２５はArに結合した置換基で
ある。
【０３２６】 可変基Ar’は以下の数字を割り当てた７個の異なる置換基から選択する。 表Ar'
【表９３】
【０３２７】 可変基Ｒ２５は、以下の数字を割り当てた９個の異なる置換基から選択する。 表Ｒ２５
【表９４】
【０３２８】 可変基Ｒ２３は、以下の数字を割り当てた９個の異なる置換基から選択する。 表Ｒ２３
【表９５】
【０３２９】 可変基Arは、以下の数字を割り当てた６個の異なる置換基から選択する。 表Ar
【表９６】
【０３３０】 また、表６において設定した数字は、以下の式(xxi)に示すように式Ｘの化合
物の好ましいプロドラッグを表す。
【化１２５】 上記の式(xxi)において、Arはヘテロアリールを含むアリールを表し、そして
Ｒ２５で置換されている。式(xxi)の好ましい化合物を以下の決まり（Ar',R２５ ,Ar）に従い、Ar'、R２５、Arに割り当てた、設定した数字により表６中に列挙
する。各部分について、構造式には、Ar'、R２５およびArに関する以下の表中の
数字を割り当てる。
【０３３１】 可変基Ar'は、以下の数字を割り当てた７個の異なる置換基から選択する。 表Ar'
【表９７】
【０３３２】 可変基Ｒ２５は、以下の数字を割り当てた９個の異なる置換基から選択する。 表Ｒ２５
【表９８】
【０３３３】 可変基Arは、以下の数字を割り当てた６個の異なる置換基から選択する。 表Ar
【表９９】
【表１００】
【０３３４】 また、表６において設定した数字は、以下の式(xxii)に示すように式Ｘの化合
物の好ましいプロドラッグを表す。
【化１２６】 式(xxii)の好ましい化合物を、以下の決まり（P'.R''.R''）に従い、P'、R'、
およびR''に割り当てた、設定した数字により表６中に列挙する。各部分につい
て、構造式には、P'、R'およびR''に関する以下の表中の数字を割り当てる。
【０３３５】 可変基P'を２つのグループに分け、それぞれ７個の異なる置換基を列挙する。
可変基P'に関するグループ１の置換基には、以下の数字を割り当てる。 表P'
【０３３６】 可変基P'に関するグループ２の置換基には、以下の数字を割り当てる。
【表１０１】
【０３３７】 可変基R'は、以下の数字を割り当てた９個の異なる置換基から選択する。 表R'
【表１０２】
【０３３８】 可変基R''は、以下の数字を割り当てた６個の異なる置換基から選択する。 表R''
【表１０３】
【０３３９】 セクション１ 式Ｉの化合物の合成 本発明に含まれる化合物の合成は典型的に、以下の一般的工程のいくつかまた
は全てを含む：（１）ホスホネートプロドラッグの製造；（２）ホスホネートエ
ステルの脱保護；（３）ヘテロ環の修飾；（４）ヘテロ環のホスホネート成分と
のカップリング；（５）ヘテロ環の構築；（６）ホスホネート部分を有するヘテ
ロ環を構築するための閉環；および（７）有用な中間体の製造。これらの工程を
、Ｒ５が５員ヘテロ芳香族環である式Ｉの化合物に関する以下の反応式に記載す
る。Ｒ５が６員ヘテロ芳香族環または他のヘテロ芳香族環である式Ｉの化合物を
同様にして製造する。この手法は、両Ｙ基が−Ｏではない式Ｉの化合物に一般に
適用可能である。
【化１２７】
【化１２８】
【０３４０】 （１）ホスホネートプロドラッグの製造 プロドラッグは合成の種々の段階で導入できる。これらのプロドラッグは、そ
の傾向から、式２のホスホン酸から作成されることが最も多い。これらのプロド
ラッグはより初期の段階で導入でき、ただし以後の工程の反応条件に耐えること
ができるのが有益である。
【０３４１】 式２の化合物を、求核置換反応条件下、親電子物質（例えばアルキルハライド
、アルキルスルホネートなど）によってアルキル化し、ホスホネートエステルを
得ることができる。例えば、式２の化合物を、適当な溶媒、例えば１，１−ジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）中、適当な塩基（例えばＮ，Ｎ'−ジシクロヘキシ
ル−４−モルホリンカルボキサミド、トリエチルアミン、Hunig塩基など）の存
在下、適当なアシルオキシアルキルハライド（例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ；Elhaddad
i,et al Phosphorus Sulfur, 1990, 54(1-4): 143; Hoffmann, Synthesis, 1988
, 62）で直接アルキル化することによってＲ１がアシルオキシアルキル基である
式Ｉの化合物を合成できる（Starrett, et al, J. Med. Chem., 1994, 1857）。
これらのアシルオキシアルキルハライドのカルボキシレート成分には、アセテー
ト、プロピオネート、イソブチレート、ピバレート、ベンゾエートおよび他のカ
ルボキシレートが含まれるがこれらに限定されない。これらのアシルオキシアル
キルホスホネートエステルの形成後、適当な時点で、さらなる修飾、例えばニト
ロ基の還元が考慮される。例えば、適当な還元条件下、ＡがＮＯ２基である式３
の化合物をＡがＨ２Ｎ−基である式３の化合物に変換できる（Dickson, et al,
J. Med. Chem., 1996, 39: 661;Iyer, et al, Tetrahedron Lett., 1989, 30:71
41; Srivastva, et al, Bioorg. Chem., 1984, 12: 118）。これらの方法の適用
は他のタイプのプロドラッグ、例えばＲ１が３−フタリジル、２−オキソ−４，
５−ジデヒドロ−１，３−ジオキソランメチルまたは２−オキソテトラヒドロフ
ラン−５−イル基である式Ｉの化合物の合成に拡大できる（Biller et al., US
5,157,027; Serafinowska et al., J. Med. Chem. 1995, 38: 1372; Starrett e
t al., J. Med. Chem. 1994, 37: 1857; Martin et al., J. Pharm. Sci 1987,
76: 180; Alexander et al., Collect. Czech. Chem. Commun, 1994, 59: 1853;
EPO 0632048A1）。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジアルキルアセタールを用い
て、ホスホン酸をアルキル化できる（Alexander, P., et al Collect. Czech. C
hem. Commun, 1994, 59, 1853）。Ｒ１が環式カルボネート、ラクトンまたはフ
タリジル基である式Ｉの化合物もまた、適当な塩基（例えばＮａＨまたはジイソ
プロピルエチルアミン、Biller et al., US 5,157,027; Serafinowska et al.,
J. Med. Chem. 1995, 38: 1372; Starrett et al., J. Med. Chem. 1994, 37: 1
857; Martin et al., J. Pharm. Sci. 1987, 76: 180; Alexander et al., Coll
ect. Czech. Chem. Commun, 1994, 59: 1853; EPO 0632048A1）の存在下、遊離
のホスホン酸を適当なハライドで直接アルキル化することによって合成できる。
【０３４２】 別法として、これらのホスホネートプロドラッグは対応するジクロロホスホネ
ートをアルコールと反応させることによって合成することもできる（Alexander
et al, Collect. Czech. Chem. Commun, 1994, 59: 1853）。例えば、適当な塩
基（例えばピリジン、トリエチルアミンなど）の存在下、ジクロロホスホネート
を置換フェノールおよびアルアルキルアルコールと反応させることによって、Ｒ１ がアリール基（Khamnei et al., J. Med. Chem., 1996, 39: 4109; Serafinow
ska et al., J. Med. Chem., 1995, 38: 1372; De Lombaert et al., J. Med. C
hem., 1994, 37: 498）またはアリールアルキル基（Mitchell et al., J. Chem.
Soc. Perkin Trans. 1, 1992, 38: 2345）である式Ｉの化合物を得る。標準的
条件下、ジクロロホスホネートおよび２−ヒドロキシエチルジスルフィドからジ
スルフィド含有プロドラッグ（Puech et al., Antiviral Res., 1993, 22: 155
）を製造することもできる。ジクロロホスホネートはまた、プロドラッグとして
の種々のホスホルアミドの製造に有用である。例えば、ジクロロホスホネートを
アンモニアで処理することによって、モノホスホンアミドおよびジホスホンアミ
ドの両者が得られ；ジクロロホスホネートを１−アミノ−３−プロパノールで処
理することによって環式１，３−プロピルホスホンアミドが得られ；クロロホス
ホネートモノフェニルエステルを適当な塩基の存在下、アミノ酸エステルで処理
することによって、適当なモノフェニルモノホスホンアミデートが得られる。
【０３４３】 このような反応性ジクロロホスホネートは、対応するホスホン酸から塩素化試
薬（例えばチオニルクロライド：Starrett et al., J. Med. Chem., 1994, 1857
, オキサリルクロライド: Stowell et al., Tetrahedron Lett., 1990, 31: 326
1、および五塩化リン：Quast et al., Synthesis, 1974, 490）を用いて製造で
きる。別法として、ジクロロホスホネートはその対応するジシリルホスホネート
エステル（Bhongle et al., Synth. Commun., 1987, 17: 1071）またはジアルキ
ルホスホネートエステル（Still et al., Tetrahedron Lett., 1983, 24: 4405;
Patois et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1993, 130:485）から製造できる。 クロロホスホネートモノフェニルエステルは、モノフェニルホスホネートエス
テルから、ジクロロホスホネート合成に関する上記方法を用いて製造でき、モノ
フェニルホスホネートエステルはその対応するジフェニルホスホネートエステル
から塩基（例えば水酸化ナトリウム）加水分解を用いて容易に製造できる。別法
として、ジクロロホスホネートを一当量のフェノールで処理し、次いで適当な塩
基（例えばピリジンまたはトリエチルアミン）の存在下でアミン（例えばアラニ
ンエチルエステル）を加えることによって、モノフェニルモノホスホンアミデー
トが得られる。これらの方法は、フェノールの代わりに置換フェノールまたは他
のアリール−ＯＨを用いると、式Ｉの化合物に関するプロドラッグとしての種々
のモノアリールモノホスホンアミデートの合成に有用である。
【０３４４】 さらに、これらのプロドラッグはミツノブ反応（Mitsunobu, Synthesis, 1981
, 1; Campbell, J. Org. Chem., 1992, 52: 6331）および（例えばカルボジイミ
ド：Alexander et al, Collect. Czech. Chem. Commun,, 1994, 59: 1853; Casa
ra et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1992, 2: 145; Ohashi et al., Tetrah
edron Lett., 1988, 29: 1189、およびベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメ
チルアミノ）ホスホニウム塩：Campagne et al., Tetrahedron Lett., 1993, 34
: 6743を用いる）他のカップリング反応を用いて製造できる。
【０３４５】 またＲ１は、以後の反応工程に対して影響を及ぼさないものであれば、合成の
初期の段階で導入できる。例えば、Ｒ１がアリール基である式Ｉの化合物は、２
−フラニルヘテロ環を（例えばＬＤＡを用いて）金属化（metalation）し、次い
でアニオンをジアリールクロロホスフェートでトラップ（trapping）することに
よって製造できる。
【０３４６】 式Ｉの化合物は、化学的結合性混合エステル（the chemically combined mixe
d esters）、例えば Meier, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7: 99
に報告されているフェニルおよびベンジル結合性プロドラッグ(the phenyl and
benzyl combined prodrugs)を含む混合ホスホネートエステル（mixed phosphona
te esters、例えばフェニルまたはベンジルエステル、またはフェニルおよびア
シルオキシアルキルエステル）であり得ることが考慮される。
【０３４７】 環式プロピルホスホネートエステルは、対応するジクロロホスホネートを置換
１，３−プロパンジオールと反応させるか、あるいは適当なカップリング試薬（
例えばＤＣＣ，ＥＤＣＩ、ｐｙＢＯＰ：Hoffman, Synthesis, 1988, 62）を用い
るカップリング反応によって合成できる。１，３−プロパンジオールの製造に有
用なこれらの方法のいくつかを以下に記載する。
【０３４８】 １，３−プロパンジオールの合成 種々の方法を用いて、（ｉ）１−置換、（ｉｉ）２−置換、（ｉｉｉ）１，２
−または１，３−環付加１，３−プロパンジオールのような１，３−プロパンジ
オールを製造できる。式Ｉの化合物のプロドラッグ部分に対する置換分（すなわ
ち１，３−プロパンジオール部分に対する置換分）はこれらのジオールの合成中
、または式２の化合物の合成後に導入し、あるいは修飾できる。
【０３４９】 （ｉ）１−置換１，３−プロパンジオール 本発明の化合物の合成に有用な１，３−プロパンジオールは、種々の合成方法
を用いて製造できる。アリールグリニャールを１−ヒドロキシ−プロパン−３−
アルに加えることによって１−アリール−置換１，３−プロパンジオールが得ら
れる（経路ａ）。この方法は種々のアリールハライドの１−アリール置換−１，
３−プロパンジオールへの変換に適当である（Coppi et. al., J. Org. Chem.,
1988, 53, 911）。アリールハライドは、Heck反応（例えば１，３−ジオキサ−
４−エンでのカップリング）、次いで還元、その後の加水分解反応を用いて１−
置換１，３−プロパンジオールに変換できる（Sakamoto et. al., Tetrahedron
Lett., 1992, 33, 6845）。また、アルケニルグリニャール付加反応（alkenyl G
rignard addition reactions）、次いでヒドロホウ素化−酸化反応を用いて種々
の芳香族アルデヒドを１−置換−１，３−プロパンジオールに変換できる（経路
ｂ）。
【０３５０】
【化１２９】
【０３５１】 カルボン酸誘導体（例えばtert−ブチルアセテート）のエノラート（enolate
、例えばリチウム、ホウ素、スズエノラート）とアルデヒドのアルドール反応、
およびこれらの反応（例えばEvansのアルドール反応）は、キラル１，３−プロ
パンジオールの不斉合成に特に有用である。例えばｔ−ブチルアセテートの金属
エノラートを芳香族アルデヒドと反応させ、次いでこのエステルを還元する（経
路ｅ）ことによって１，３−プロパンジオールが得られる(Turner., J. Org. Ch
em., 1990, 55 4744)。別法として、既知の方法（例えばシャープレスエポキシ
化および他の不斉エポキシ化反応）を用いてシンナミルアルコールをエポキシ化
し、次いで（Ｒｅｄ−Ａｌを用いて）還元反応を行うことによって、種々の１，
３−プロパンジオールが得られる（経路ｃ）。３−ヒドロキシケトンの不斉還元
反応（例えばキラルボラン還元）によってエナンチオマー的に純粋な１，３−プ
ロパンジオールを得ることができる(Ramachandran et. al., Tetrahedron Lett.
, 1997, 38 761)。別法として、種々の方法（例えば酵素的方法または化学的方
法）を用いてラセミ１，３−プロパンジオールを分割することによっても、エナ
ンチオマー的に純粋な１，３−プロパンジオールを得ることができる。Ｎ−オキ
シド形成反応、次いで無水酢酸条件中、転位反応（rearrangement reaction）を
用いて１−ヘテロアリール置換分（例えばピリジル、キノリニルまたはイソキノ
リニル）を有するプロパン−３−オールを酸素化し、１−置換１，３−プロパン
ジオールを得ることができる（経路ｄ）(Yamamoto et. al., Tetrahedron , 198
1, 37, 1871)。
【０３５２】 （ｉｉ）２−置換１，３−プロパンジオール： 式Ｉの化合物の合成に有用な種々の２−置換１，３−プロパンジオールを、種
々の他の１，３−プロパンジオール（例えば２−(ヒドロキシメチル)−１，３−
プロパンジオール）から慣用的化学を用いて製造できる(Larock, Comprehensive
Organic Transformations, VCH, New York, 1989)。
【０３５３】 例えば、既知の条件下でトリアルコキシカルボニルメタンを還元すると、完全
還元によってトリオールが得られるか（経路ａ）、あるいはエステル基の１つを
選択的に加水分解し、次いで残り２つのエステル基を還元することによってビス
（ヒドロキシメチル）酢酸が得られる。ニトロトリオールはまた、還元的除去に
よってトリオールを与えることが既知である（経路ｂ）(Latour et. al., Synth
esis, 1987, 8, 742)。さらに、既知の化学を用い、アシルクロライドまたはク
ロロギ酸アルキル（例えばアセチルクロライドまたはクロロギ酸メチル）を用い
て２−(ヒドロキシメチル)−１，３−プロパンジオールをモノアシル化誘導体（
例えばアセチル、メトキシカルボニル）に変換できる（経路ｄ）(Greene et al.
, Protective Groups In Organic Synthesis ; Wiley, New York, 1990)。また
他の官能基の処理、例えば２−(ヒドロキシメチル)−１，３−プロパンジオール
中の１個のヒドロキシメチル基をアルデヒドに酸化した後、アリールグリニャー
ルの付加反応を行うことを用いて、１，３−プロパンジオールを製造することが
できる（経路ｃ）。またアルデヒドは、還元的アミノ化反応によってアルキルア
ミンに変換できる（経路ｅ）。
【０３５４】
【化１３０】
【０３５５】 （ｉｉｉ）環付加１，３−プロパンジオール： ＶおよびＺまたはＶおよびＷが４つの炭素によって連結され、環を形成してい
る式Ｉの化合物を１，３−シクロヘキサンジオールから製造できる。例えば、シ
ス、シス−１，３，５−シクロヘキサントリオールを（上記段落（ｉｉ）に記載
されるように）修飾し、Ｒ１とＲ１がいっしょになって
【化１３１】 ［式中、ＶおよびＷは３原子を介して連結され、ヒドロキシ基で置換された６炭
素原子を含有している環式基を形成している］ である式Ｉの化合物の製造に有用な種々の他の１，３，５−シクロヘキサントリ
オールを得ることができる。これらの修飾は、環式ホスネート１，３−プロパン
ジオールエステルの形成前または後に行うことが考えられる。また、種々の１，
３−シクロヘキサンジオールは、（例えばジエンのようなピロンを用いる）Diel
s-Alder 反応（Posner et. al., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 5295）を用い
て製造できる。２−ヒドロキシメチルシクロヘキサノールおよび２−ヒドロキシ
メチルシクロペンタノールは、Ｒ１およびＲ１がいっしょになって
【化１３２】 ［式中、ＶおよびＺはいっしょになって２または３個の原子を介して連結され、
５または６炭素原子を含有する環式基を形成している］である式Ｉの化合物の製
造に有用である。１，３−シクロヘキサンジオール誘導体はまた、他のシクロ付
加反応方法論によっても製造できる。例えば、酸化ニトリルとオレフィンのシク
ロ付加反応から得られたシクロ付加生成物を２−ケトエタノール誘導体に変換し
、既知の化学(Curran, et. al., J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 6023)を用い
て、これをさらに１，３−プロパンジオール（１，３−シクロヘキサンジオール
、２−ヒドロキシメチルシクロヘキサノールおよび２−ヒドロキシメチルシクロ
ペンタノールを含む）に変換できる。別法として、１，３−シクロヘキサンジオ
ールへの前駆体をキナ酸から製造できる(Rao, et. al., Tetrahedron Lett., 19
91, 32, 547.)。
【０３５６】 ２）ホスホネートエステルの脱保護 Ｒ１がＨである式Ｉの化合物は、既知のリン酸エステルおよびホスホネートエ
ステル開裂条件を用いてホスホネートエステルから製造してもよい。一般に、シ
リルハライドを用いて、種々のホスホネートエステルを開裂させ、次いで得られ
たシリルホスホネートエステルを穏やかに加水分解すると所望のホスホン酸が得
られる。必要であれば、酸スカベンジャー（例えば、１，１，１，３，３，３−
ヘキサメチルジシラザン、２，６−ルチジン(2,6-lutidine)など）を酸不安定化
合物(acid labile compounds)の合成に用いることができる。このようなシリル
ハライドには、クロロトリメチルシラン(Rabinowitz, J. Org. Chem., 1963, 28
: 2975)およびブロモトリメチルシラン(McKenna, et al, Tetrahedron Lett., 1
977, 155)およびヨードトリメチルシラン(Blackburn, et al, J. Chem. Soc.,
Chem. Commun., 1978, 870)が含まれる。別法として、ホスホネートエステルを
強酸性条件下（例えばＨＢｒまたはＨＣｌ：Moffatt, et al, U.S. Patent 3,52
4,846, 1970）で開裂させることができる。これらのエステルはまた、このエス
テルをハロゲン化剤（例えば五塩化リン、チオニルクロライド、ＢＢｒ３：Pelc
howicz et al, J. Chem. Soc., 1961, 238）で処理することによって製造された
、ジクロロホスホネートを介して開裂させ、次いで水で加水分解することによっ
てホスホン酸を得ることができる。アリールまたはベンジルホスホネートエステ
ルは水素化分解条件下(Lejczak, et al, Synthesis, 1982, 412; Elliott, et a
l, J. Med. Chem., 1985, 28: 1208; Baddiley, et al, Nature, 1953, 171: 76
)または金属還元条件下(Shafer, et al, J. Am. Chem. Soc., 1977, 99: 5118)
で開裂させることができる。また電気化学(Shono, et al, J. Org. Chem., 1979
, 44: 4508)および熱分解(Gupta, et al, Synth. Commun., 1980, 10: 299)条
件を用いて種々のホスホネートエステルを開裂させることができる。
【０３５７】 （３）存在するヘテロ環の修飾 開示される化合物中に含まれるヘテロ環の合成は、多数の総括中で十分に研究
され、記載されている（セクション４を参照）。式４の化合物の合成前にこれら
のヘテロ環中に所望の置換分を存在させることが有益であるが、所望の置換分が
以後の反応に影響を及ぼす場合、合成反応式の後期に慣用的化学を用いて、存在
するヘテロ環を修飾することが必要になる(Larock, Comprehensive organic tra
nsformations, VCH, New York, 1989; Trost, Comprehensive organic synthesi
s; Pergamon press, New York, 1991)。例えば、Ａ、Ａ”またはＢがハロまたは
シアノ基である式Ｉの化合物は対応するアミン基をジアゾニム基に変換し、種々
の銅（Ｉ）塩（例えばＣｕＩ、ＣｕＢｒ、ＣｕＣｌ、ＣｕＣＮ）と反応させるこ
とによって製造できる。種々のヘテロ環を直接ハロゲン化することによってハロ
ゲンを導入することもできる。例えば、種々の試薬（例えばＮＩＳ、ＮＢＳ、Ｎ
ＣＳ）を用いて５−非置換−２−アミノチアゾールを２−アミノ−５−ハロチア
ゾールに変換できる。またヘテロアリールハライドは有用な中間体であり、しば
しば、遷移金属を用いるカップリング反応、例えば Suzuki、Heck または Still
e 反応(Farina et al, Organic Reactions, Vol. 50; Wiley, New York, 1997;
Mitchell, Synthesis, 1992, 808; Suzuki, Pure App. Chem., 1991, 63, 419;
Heck Palladium Reagents in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego,
1985)によって他の置換分（例えばＡ、Ａ”、Ｂ、Ｂ”、Ｃ”、Ｄ、Ｄ”、Ｅお
よびＥ”）に容易に変換される。Ａがカルバモイル基である式Ｉの化合物は、そ
の対応するアルキルカルボキシレートエステルを種々のアミンでアミノリシスす
ることによって作成でき、そしてアルキルカルボキシレートエステルの慣用的官
能基修飾は、Ａが−ＣＨ２ＯＨ基または−ＣＨ２−ハロ基である式Ｉの化合物の
合成に有用である。ハロヘテロ環（例えば２−ブロモチアゾール、５−ブロモチ
アゾール）を種々の求核物質（例えばＨＳＭｅ、ＨＯＭｅなど）で置換する反応
は、Ａ、Ａ”、ＢおよびＢ”のような置換分を導入するさらに別の方法である。
例えば、２−クロロチアゾールをメタンチオールで置換すると、対応する２−メ
チルチオチアゾールが得られる。
【０３５８】 必要であれば、例えば（アルキルハライド、アルアルキルハライド、アルキル
スルホネートまたはアルアルキルスルホネートでの）標準的アルキル化反応をま
たは（アルコールでの）ミツノブ反応を用いてヘテロ環（例えばイミダゾール、
１，２，４−チアゾールおよび１，２，３，４−テトラゾール）中の窒素原子を
容易にアルキル化できることが考慮される。
【０３５９】 （４）ヘテロ環のホスホネート成分とのカップリング 可能であれば、ヘテロ環をホスホネートジエステル成分とカップリングさせる
ことを必然的に伴う収束性合成経路(a convergent synthetic route)を介して本
発明中に開示される化合物を製造するのが有益である。
【０３６０】 遷移金属が触媒するカップリング反応、例えば Stille または Suzuki 反応は
、式Ｉの化合物の合成に特に適当である。パラジウム触媒反応条件(Farina et a
l, Organic Reactions, Vol. 50; Wiley, New York, 1997; Mitchell, Synthesi
s, 1992, 808; Suzuki, Pure App. Chem., 1991, 63, 419)下でヘテロアリール
ハライドまたはトリフラート（例えば２−ブロモピリジン）とＭ−ＰＯ３Ｒ’（
式中、Ｍは２−(５−トリブチルスタンニル）フラニルまたは２−(５−ボロニル
)フラニル基である）をカップリングさせる反応により、Ｘがフラン−２，５−
ジイル基である式Ｉの化合物が得られる。これらの反応に関するカップリングパ
ートナーの性質は逆転（reverse）できるものである（例えば、トリアルキルス
タンニルまたはボロニルヘテロ環の、ハロ−Ｘ−Ｐ(Ｏ)(Ｏ−アルキル)２でのカ
ップリング）ことが考慮される。また、Ｘがアルケニル基である式Ｉの化合物を
製造するのに用いることができる、有機スズ（organostannes）とアルケニルハ
ライドまたはアルケニルトリフラート間の他のカップリング反応が報告されてい
る。Heck 反応を用いて、Ｘがアルキニル基である式Ｉの化合物を製造すること
ができる(Heck Palladium Reagents in Organic Synthesis; Academic Press: S
an Diego, 1985)。これらの反応は、式Ｉの化合物に関するＲ５が多数のハロゲ
ン化ヘテロ環の利用可能性を与えられるので、種々のヘテロ芳香族の合成に特に
適当であり、そしてこれらの反応は特に、大きな組み合わせライブラリーを製造
するパラレル合成（parallel synthesis、例えば固相(Bunin, B. A., The Combi
natorial Index,; Academic press: San Diego, 1998)または液相(Flynn, D. L.
et al., Curr. Op. Drug. Disc. Dev., 1998, 1, 1367)での組み合わせ合成）
に適当である。例えばエチル５−ヨード−２−フラニルホスホネートを適当なカ
ップリング反応条件下でWangの樹脂とカップリングさせることができる。この樹
脂とカップリングされた５−ヨード−２−[５−(Ｏ−エチル−Ｏ−Wangの樹脂)
ホスホノ]フランを次いで、パラレル様式において、有機ボランおよび有機スズ
を用いる遷移金属が触媒するSuzukiおよびStille反応（上記）に付し、Ｘがフラ
ン−２，５−ジイルである式３の化合物のライブラリーを得ることができる。
【０３６１】 置換反応はヘテロ環の、ホスホネートジエステル成分とのカップリングに有用
である。例えば、シアヌル酸クロライド(cyanuric chloride)をジアルキルメル
カプトアルキルホスホネートまたはジアルキルアミノアルキルホスホネートで置
換し、Ｒ５が１，３，５−トリアジンであり、Ｘがアルキルチオまたはアルキル
アミノ基である式Ｉの化合物を得ることができる。またアルキル化反応を用いて
、ヘテロ環をホスホネートジエステル成分とカップリングする。例えばヘテロ芳
香族チオール（例えば１，３，４−チアジアゾール−２−チオール）をジアルキ
ルメチルホスホネート誘導体（例えば ICH2P(O)(OEt)2, TsOCH2P(O)(OEt)2, TfO
CH2P(O)(OEt)2）でアルキル化し、Ｘがアルキルチオ基である式Ｉの化合物を得
ることができる。別の側面では、ヘテロ芳香族カルボン酸（例えばチアゾール−
４−カルボン酸）をジアルキルメチルホスホネート誘導体（例えばICH2P(O)(OEt
)2, TsOCH2P(O)(OEt)2, TfOCH2P(O)(OEt)2）でアルキル化し、Ｘがアルコキシカ
ルボニル基である式Ｉの化合物を得、一方、ヘテロ芳香族チオカルボン酸（例え
ばチアゾール−４−チオカルボン酸）をジアルキルメチルホスホネート誘導体（
例えばICH2P(O)(OEt)2, TsOCH2P(O)(OEt)2, TfOCH2P(O)(OEt)2）でアルキル化し
、Ｘがアルキルチオカルボニル基である式Ｉの化合物を得る。ヘテロアルキルヘ
テロ環（例えば４−ハロアルキルチアゾール）をホスホネート基（ジエチルヒド
ロキシメチルホスホネート）を含む求核物質で置換するのは、Ｘがアルコキシア
ルキルまたはアルキルチオアルキル基である式Ｉの化合物の製造に有用である。
例えばＸが−ＣＨ２ＯＣＨ２−である式Ｉの化合物は、２−クロロメチルピリジ
ンまたは４−クロロメチルチアゾールからジアルキルヒドロキシメチルホスホネ
ートおよび適当な塩基（例えば水素化ナトリウム）を用いて製造できる。置換反
応に関して、求核物質および親電子物質の性質を逆転させることが可能であり、
すなわち、ハロアルキル−および／またはスルホニルアルキルホスホネートエス
テルは求核物質（例えば２−ヒドロキシアルキルピリジン、２−メルカプトアル
キルピリジンまたは４−ヒドロキシアルキルオキサゾール）を含有するヘテロ環
で置換できる。
【０３６２】 既知のアミド結合形成反応（例えばアシルハライド法、混合無水物法(the mix
ed anhydride method)、カルボジイミド法）を用いてヘテロ芳香族カルボン酸を
ホスホネートジエステル成分とカップリングさせ、Ｘがアルキルアミノカルボニ
ルまたはアルコキシカルボニル基である式Ｉの化合物を導くことができる。例え
ばチアゾール−４−カルボン酸をジアルキルアミノアルキルホスホネートまたは
ジアルキルヒドロキシアルキルホスホネートとカップリングさせると、Ｒ５がチ
アゾールであり、Ｘがアルキルアミノカルボニルまたはアルコキシカルボニル基
である式Ｉの化合物が得られる。別法として、カップリングパートナーの性質を
逆転させ、Ｘがアルキルカルボニルアミノ基である式Ｉの化合物を得ることがで
きる。例えば、これらの反応条件下、２−アミノチアゾールを(RO)2P(O)-アルキ
ル-CO2H（例えばジエチルホスホノ酢酸(diethylphosphonoacetic acid)）とカッ
プリングさせ、Ｒ５がチアゾールであり、Ｘがアルキルカルボニルアミノ基であ
る式Ｉの化合物を得ることができる。これらの反応はまた、固相または液相での
組み合わせ化学を介する化合物ライブラリーのパラレル合成に有用である。例え
ば、上記反応を用いて（既知の方法を用いて製造された）HOCH2P(O)(OEt)(O-樹
脂) , H2NCH2P(O)(OEt)(O-樹脂) および HOOCCH2P(O)(OEt)(O-樹脂) を種々のヘ
テロ環とカップリングさせ、Ｘが−C(O)OCH2−または−C(O)NHCH2−または−NHC
(O)CH2−である式３の化合物のライブラリーを得ることができる。
【０３６３】 また転位反応を用いて、本発明に含まれる化合物を製造できる。例えば、ジア
ルキルヒドロキシアルキルホスホネートまたはジアルキルアミノアルキルホスホ
ネートの存在下、チアゾール−４−カルボン酸をCurtiusの転位に付することに
よって、Ｘがアルキルアミノカルボニルアミノまたはアルコキシカルボニルアミ
ノ基である式Ｉの化合物が得られる。これらの反応はまた、式３の化合物の種々
のライブラリーの組み合わせ合成（combinatorial synthesis）に適用できる。
例えば、ヘテロ環式カルボン酸とHOCH2P(O)(OEt)(O-樹脂)または H2NCH2P(O)(OE
t)(O-樹脂)間のCurtiusの転位反応によって、Ｘが−NHC(O)OCH2−または−NHC(O
)NHCH2−である式Ｉの化合物のライブラリーが得られる。
【０３６４】 Ｘがアルキル基である式Ｉの化合物に対し、他の一般的ホスホネート形成方法
、例えばMichaelis-Arbuzov反応(Bhattacharya et al., Chem. Rev., 1981, 81:
415)、Michaelis-Becker反応 (Blackburn et al., J. Organomet. Chem., 1988
, 348: 55)および親電子物質（例えばアルデヒド、ケトン、アシルハライド、イ
ミンおよび他のカルボニル誘導体）に対するリンの付加反応を用いてホスホネー
ト基を導入できる。
【０３６５】 またホスホネート成分をリチオ化（lithiation）反応によって導入できる。例
えば、適当な塩基を用いて２−エチニルピリジンをリチオ化し、これにより製造
されたアニオンを次いで、ジアルキルクロロホスホネートでトラップすることに
よって、Ｒ５がピリジルであり、Ｘが１−(２−ホスホノ)エチニル基である式Ｉ
の化合物が得られる。
【０３６６】 （５）ヘテロ環の構築 存在するヘテロ環は式Ｉの化合物の合成に有用であるが、必要であれば、本発
明の化合物を導くヘテロ環を構築でき、これは特定の化合物の製造に好ましいこ
ともある。種々の反応条件を用いるヘテロ環の構築は、文献に十分に記載されて
いる(Joule et al., Heterocyclic Chemistry; Chapman hall, London, 1995; B
oger, Weinreb, Hetero Diels-Alder Methodology In Organic Synthesis; Acad
emic press, San Diego, 1987; Padwa, 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry;
Wiley, New York, 1984; Katritzsky et al., Comprehensive Heterocyclic Ch
emistry; Pergamon press, Oxford; Newkome et al., Contemporary Heterocycl
ic Chemistry: Syntheses, Reaction and Applications; Wiley, New York, 198
2; Syntheses of Heterocyclic Compounds; Consultants Bureau, New York)。
本発明化合物の製造に有用ないくつかの方法を以下の論考中に例示する。
【０３６７】 （ｉ）チアゾール環系の構築 本発明に有用なチアゾールは、十分に記載されている種々の環形成反応(Metzg
er, Thiazole and its derivatives, part 1 and part 2; Wiley & Sons, New Y
ork, 1979)を用いて容易に製造できる。チオアミド（例えばチオアセトアミド、
チオ尿素）およびα−ハロカルボニル化合物（例えばα−ハロケトン、α−ハロ
アルデヒド）の環化反応は、チアゾール環系の構築に特に有用である。例えば、
チオ尿素と５−ジエチルホスホノ−２−[(−２−ブロモ−１−オキソ)アルキル]
フランの環化は、Ｒ５がチアゾールであり、Ａがアミノ基であり、Ｘがフラン−
２，５−ジイル基である式Ｉの化合物の合成に有用であり；チオ尿素とブロモピ
ルビン酸アルキルエステル(bromopyruvate alkyl ester)の環化反応によって２
−アミノ−４−アルキルカルボニルチアゾールが得られ、これは、Ｒ５がチアゾ
ールであり、Ｘがアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル
アミノカルボニルアミノまたはアルコキシカルボニルアミノ基である式Ｉの化合
物の製造に有用である。チオアミドは文献(Trost, Comprehensive organic synt
hesis, Vol. 6, ; Pergamon press, New York, 1991, pages 419 - 434)に報告
されている反応を用いて製造でき、α−ハロカルボニル化合物は慣用の方法(Lar
ock, Comprehensive organic transformations, VCH, New York, 1989)を用いて
容易に利用できる。例えば、Lawessonの試薬またはＰ２Ｓ５を用いてアミドをチ
オアミドに変換でき、種々のハロゲン化試薬（例えばＮＢＳ、ＣｕＢｒ２）を用
いてケトンをハロゲン化できる。
【０３６８】 （ｉｉ）オキサゾール環系の構築 本発明に有用なオキサゾールは、文献(Turchi, Oxazoles; Wiley & Sons, New
York, 1986)中の種々の方法を用いて製造できる。イソシアニド（例えばトシル
メチルイソシアニド）とカルボニル化合物（例えばアルデヒドおよびアシルクロ
ライド）の反応を用いて、オキサゾール環系を構築できる(van Leusen et al, T
etrahedron Lett., 1972, 2369)。別法として、アミド（例えば尿素、カルボキ
サミド）とα−ハロカルボニル化合物の環化反応は、オキサゾール環系の構築に
一般に用いられる。例えば、尿素と５−ジエチルホスホノ−２−[(−２−ブロモ
−１−オキソ)アルキル]フランの反応は、Ｒ５がオキサゾールであり、Ａがアミ
ノ基であり、Ｘがフラン−２，５−ジイル基である式Ｉの化合物の合成に有用で
ある。またアミンとイミデートの反応はオキサゾール環系の構築に用いられる(M
eyers et al, J. Org. Chem., 1986, 51(26), 5111)。
【０３６９】 （ｉｉｉ）ピリジン環系の構築 式Ｉの化合物の合成に有用なピリジンは、種々の既知の合成方法(Klingsberg,
Pyridine and Its Derivatives; Interscience Publishers, New York, 1960 -
1984)を利用して製造できる。１，５−ジカルボニル化合物またはその等価物を
アンモニアまたは、アンモニアを生成できる化合物と反応させ、１，４−ジヒド
ロピリジンを作成し、これを容易に脱水素化してピリジンにすることができる。
不飽和１，５−ジカルボニル化合物またはその等価物（例えばピリリウムイオン
(pyrylium ions)）を用いてアンモニアと反応させると、ピリジンが直接製造で
きる。１，５−ジカルボニル化合物またはその等価物は慣用的化学を用いて製造
できる。例えば、１，５−ジケトンは多数の経路、例えばエノラートのエノン（
または前駆体Mannich塩基(Gill et al, J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 4923)）
へのMichael付加、シクロペンテン前駆体のオゾン分解またはシリルエノールエ
ーテルと３−メトキシアリルアルコールとの反応(Duhamel et al, Tetrahedron,
1986, 42, 4777)を介して利用可能である。カルボニル炭素の１つが酸酸化状態
(acid oxidation state)である場合、このタイプの反応は２−ピリドンを生じ、
これは２−ハロピリジン(Isler et al, Helv. Chim. Acta, 1955, 38, 1033)ま
たは２−アミノピリジン(Vorbruggen et al, Chem. Ber., 1984, 117, 1523)に
容易に変換できる。別法として、アルデヒド、１，３−ジカルボニル化合物およ
びアンモニアから古典的Hantzsch合成 (Bossart et al, Angew. Chem. Int. Ed.
Engl., 1981, 20, 762)によってピリジンを製造できる。また、１，３−ジカル
ボニル化合物（またはその等価物）と３−アミノ−エノンまたは３−アミノ−ニ
トリルとの反応を用いて、ピリジンを製造できる（例えばGuareschi合成, Marie
lla, Org. Synth., Coll. Vol. IV, 1963, 210）。１，３−ジカルボニル化合物
は、対応する１，３−ジオールまたはアルドール反応産物に対する酸化反応を介
して製造できる(Mukaiyama, Org, Reactions, 1982, 28, 203)。またシクロ付加
反応、例えばオキサゾールとアルケンのシクロ付加反応(Naito et al., Chem. P
harm. Bull., 1965, 13, 869)および１，２，４−トリアジンとエナミンのDiels
-Alder反応 (Boger et al., J. Org. Chem., 1981, 46, 2179)もまた、ピリジン
の合成に用いられている。
【０３７０】 （ｉｖ）ピリミジン環系の構築 式Ｉの化合物の合成に有用なピリミジン環系は容易に入手可能である(Brown,
The pyrimidines; Wiley, New York, 1994)。ピリミジン合成方法の１つには、
１，３−ジカルボニル成分（またはその等価物）をＮ−Ｃ−Ｎ断片とカップリン
グさせることが含まれる。Ｎ−Ｃ−Ｎ成分−尿素(Sherman et al., Org. Synth.
, Coll. Vol. IV, 1963, 247)、アミジン(Kenner et al., J. Chem. Soc., 1943
, 125)またはグアニジン(Burgess, J. Org. Chem., 1956, 21, 97; VanAllan, O
rg. Synth., Coll. Vol. IV, 1963, 245) の選択はピリミジン産物のＣ−２位の
置換を決定する。この方法は、種々のＡ基を有する式Ｉの化合物の合成に特に有
用である。別の方法では、１，３，５−トリアジンとエナミンまたはイナミンの
アザDiels-Alder反応のようなシクロ付加反応によってピリミジンを製造できる(
Boger et al., J. Org. Chem., 1992, 57, 4331 およびそこに引用される文献)
。
【０３７１】 （ｖ）イミダゾール環系の構築 式Ｉの化合物の合成に有用なイミダゾールは、種々の合成方法論を用いて容易
に製造できる。一般に種々の環化反応、例えば、アミジンとα−ハロケトン(Mal
lick et al, J. Am. Chem. Soc., 1984, 106(23), 7252)またはα−ヒドロキシ
ケトン(Shi et al, Synthetic Comm., 1993, 23(18), 2623)間、尿素とα−ハロ
ケトン間、およびアルデヒドと１，２−ジカルボニル化合物間の、アミンの存在
下での反応がイミダゾールの合成に用いられる。
【０３７２】 （ｖｉ）イソオキサゾール環系の構築 式Ｉの化合物の合成に有用なイソオキサゾールは種々の方法論（例えば酸化ニ
トリルとアルキンまたは活性メチレン化合物のシクロ付加反応、１，３−ジカル
ボニル化合物またはα、β−アセチレンカルボニル化合物またはα、β−ジハロ
カルボニル化合物のオキシム化(oximation)など）を用いて容易に合成でき、イ
ソオキサゾール環系の合成に用いることができる(Grunanger et al., Isoxazole
s; Wiley & Sons, New York, 1991)。例えば、塩基（例えばトリエチルアミン、
Hunigの塩基、ピリジン）の存在下における、アルキンと５−ジエチルホスホノ
−２−クロロオキシミドフランの反応は、Ｒ５がイソオキサゾールであり、Ｘが
フラン−２，５−ジイル基である式Ｉの化合物の合成に有用である。
【０３７３】 （ｖｉｉ）ピラゾール環系の構築 式Ｉの化合物の合成に有用なピラゾールは、種々の方法(Wiley, Pyrazoles, P
yrazolines, Pyrazolidines, Indazoles, and Condensed Rings; Interscience
Publishers, New York, 1967)、例えばヒドラジンと１，３−ジカルボニル化合
物または１，３−ジカルボニル等価物（例えばカルボニル基の１つがエナミンま
たはケタールまたはアセタールでマスクされているもの）の反応、およびヒドラ
ジンのアクリロニトリルへの付加、その後の環化反応(Dorn et al, Org. Synth.
, 1973, Coll. Vol. V, 39)を用いて容易に製造できる。２−(２−アルキル−３
−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)アクリルロイル−５−ジエチルホスホノフランをヒ
ドラジンと反応させることは、Ｒ５がピラゾールであり、Ｘがフラン−２，５−
ジイル基であり、Ｂ”がアルキル基である式Ｉの化合物の合成に有用である。
【０３７４】 （ｖｉｉ）１，２，４−トリアゾール環系の構築 式Ｉの化合物の合成に有用な１，２，４−トリアゾールは種々の方法論を介し
て容易に入手可能である(Montgomery, 1,2,4-Triazoles; Wiley, New York, 198
1)。例えば、ヒドラジドとイミデートまたはチオイミデートの反応(Sui et al,
Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 1929; Catarzi et al, J. Med. Chem., 1
995, 38(2), 2196)、１，３，５−トリアジンとヒドラジンの反応(Grundmann et
al, J. Org. Chem., 1956, 21, 1037)、およびアミノグアニジンとカルボン酸
エステルの反応(Ried et al, Chem. Ber., 1968, 101, 2117)を用いて、１，２
，４−トリアゾールを合成する。
【０３７５】 （６）ホスホネートを有するヘテロ環を構築するための閉環 式４で示される化合物を、ホスホネート成分を含有する前駆体からへテロ環を
構築する閉環反応を利用して製造できる。例えば、チオ尿素と５−ジエチルホス
ホノ−２−[(−２−ブロモ−１−オキソ)アルキル]フランの環化反応は、Ｒ５が
チアゾールであり、Ａがアミノ基であり、Ｘがフラン−２，５−ジイル基である
式Ｉの化合物の合成に有用である。本発明のオキサゾールもまた、閉環反応を利
用して製造できる。この場合、尿素と５−ジエチルホスホノ−２−[(２−ブロモ
−１−オキソ)アルキル]フランの反応は、Ｒ５がオキサゾールであり、Ａがアミ
ノ基であり、Ｘがフラン−２，５−ジイル基である式Ｉの化合物の合成に有用で
ある。５−ジエチルホスホノ−２−フルアルデヒド、アルキルアミン、１，２−
ジケトンおよび酢酸アンモニウムの反応は、Ｒ５がイミダゾールであり、Ｘがフ
ラン−２，５−ジイル基である式Ｉの化合物の合成に有用である。これらのタイ
プの閉環反応はまた、本発明において有用なピリジンまたはピリミジンの合成に
用いることができる。例えば、塩基の存在下における５−ジエチルホスホノ−２
−[３−ジメチルアミノ−２−アルキル)アクリロイル]フランとシアノアセトア
ミドの反応により５−アルキル−３−シアノ−６−[２−(５−ジエチルホスホノ
)フラニル]−２−ピリドンが得られる(Jain et al., Tetrahedron Lett., 1995,
36, 3307)。これらの２−ピリドンを次いで対応する２−ハロピリジンに変換す
ると（ヘテロ環の修飾に関しては、セクション３に引用される文献を参照）、Ｒ５ がピリジンであり、Ａがハロ基であり、Ｘがフラン−２，５−ジイル基であり
、Ｂがアルキル基である式Ｉの化合物が得られる。塩基の存在下で、５−ジエチ
ルホスホノ−２−[３−ジメチルアミノ−２−アルキル)アクリロイル]フランと
アミジンを反応させ、５−アルキル−６−[２−(５−ジエチルホスホノ)−フラ
ニル]ピリミジンを得、これからＲ５がピリミジンであり、Ｘがフラン−２，５
−ジイル基であり、Ｂがアルキル基である式Ｉの化合物が得られる。
【０３７６】 （７）環化反応に有用な種々の前駆体の製造 本発明の化合物の合成に必要とされる中間体は一般に、文献に存在する方法ま
たは存在する方法の修飾を用いて製造する。本発明の化合物の合成に有用ないく
つかの中間体の合成は本明細書中に記載されている。
【０３７７】 種々のアリールホスホネートジアルキルエステルは式Ｉの化合物の合成に特に
有用である。例えば、Ｘがフラン−２，５−ジイル基である式Ｉの化合物は、種
々のフラニル前駆体から製造できる。他の前駆体の合成はこれらの反応工程のい
くつかまたは全てにしたがい、そして種々の前駆体に関してはこれらの反応の修
飾が必要とされることがあることが考慮される。５−ジアルキルホスホノ−２−
フランカルボニル化合物（例えば５−ジエチルホスホノ−２−フルアルデヒド、
５−ジエチルホスホノ−２−アセチルフラン）は、Ｘがフラン−２，５−ジイル
基である式Ｉの化合物の合成に十分適当である。これらの中間体はフランまたは
フラン誘導体から、リチオ化反応、カルボニル基の保護およびカルボニル基の脱
保護のような慣用の化学を用いて製造される。例えば、既知の方法(Gschwend Or
g. React. 1979, 26: 1)を用いてフランをリチオ化し、次いでホスホリル化剤（
例えばＣｌＰＯ３Ｒ２）を加えて、２−ジアルキルホスホノフラン（例えば２−
ジエチルホスホノフラン）を得る。この方法をまた、２−置換フラン（例えば２
−フロ酸）に適用し、５−ジアルキルホスホノ−２−置換フラン（例えば５−ジ
エチルホスホノ−２−フロ酸）を得ることができる。また、このアプローチを用
いるか、あるいはこのアプローチを修飾して他のアリールホスホネートエステル
を製造できることが考慮される。別法として、遷移金属が触媒する、アリールハ
ライドまたはトリフラートの反応のような他の方法(Balthazar et al. J. Org.
Chem., 1980, 45: 5425; Petrakis et al. J. Am. Chem. Soc., 1987, 109: 283
1; Lu et al. Synthesis, 1987, 726)を用いて、アリールホスホネートを製造す
る。アリールホスホネートエステルはまた、アニオンの転位条件下でアリールホ
スホネートから製造できる(Melvin, Tetrahedron Lett., 1981, 22: 3375; Cast
eel et al. Synthesis, 1991, 691)。ジアルキルホスホネートのアルカリ金属誘
導体とのＮ−アルコキシアリール塩は、ヘテロアリール−２−ホスホネートエス
テルに関する別の一般的合成を提供する(Redmore J. Org. Chem., 1970, 35: 41
14)。
【０３７８】 第二のリチオ化工程を用いて、アリールホスホネートジアルキルエステル、例
えばアルデヒド基、トリアルキルスタンニルまたはハロ基に対して第二の基を包
含させることができるが、これらの官能基（例えばアルデヒド）を生成させるこ
とが既知の他の方法が同様に考慮できる（例えばアルデヒド合成に関するVilsme
ier-Hack反応またはReimer-Teimann反応）。第二のリチオ化工程では、リチオ化
された芳香族環を、直接所望の官能基を生成させる試薬（例えばアルデヒドに関
してはＤＭＦ、ＨＣＯ２Ｒなどを用いて）か、あるいは、既知の化学を用いて後
に所望の官能基に変形される基を生じさせる試薬（例えばアルコール、エステル
、ニトリル、アルケンはアルデヒドに変形できる）で処理する。例えば、通常条
件下（例えばＴＨＦ中のＬＤＡ）で２−ジアルキルホスホノフラン（例えば２−
ジエチルホスホノフラン）をリチオ化し、これによって製造されたアニオンを親
電子物質（例えば塩化トリブチルスズまたはヨウ素）でトラップして、５−官能
化−２−ジアルキルホスホノフラン（例えば５−トリブチルスタンニル−２−ジ
エチルホスホノフランまたは５−ヨード−２−ジエチルホスホノフラン）を製造
する。また、これらの反応の順序を逆にできること、すなわち、アルデヒド部分
をまず包含させ、次いでホスホリル化反応に付することが考慮される。反応の順
序は反応条件と保護基に依存する。またホスホリル化前に、多数の周知の方法（
例えばアルデヒドのアセタール、アミナールとしての保護；ケトンのケタールと
しての保護）を用いてこれらの官能基のいくつかを保護するのが有益であり得る
ことが考慮される。保護された官能基を次いで、ホスホリル化後に脱マスクする
。(Protective groups in Organic Synthesis, Greene, T. W., 1991, Wiley, N
ew York)。例えば、２−フルアルデヒドの、１，３−プロパンジオールアセター
ルとしての保護、その後の（例えばＬＤＡを用いる）リチオ化工程およびアニオ
ンのジアルキルクロロホスフェート（例えばジエチルクロロホスフェート）での
トラッピング、その後の通常の脱保護条件下でのアセタール官能基の脱保護によ
って、５−ジアルキルホスホノ−２−フルアルデヒド（例えば５−ジエチルホス
ホノ−２−フルアルデヒド）が製造される。別の例は以下の工程を含む５−ケト
−２−ジアルキルホスホノフランの製造である：Friedel-Crafts反応条件下での
フランのアシル化により２−ケトフランを得、次いでこのケトンをケタール（例
えば１，３−プロパンジオール環式ケタール）として保護し、次いで上記のよう
なリチオ化工程に付し、ケトンが１，３−プロパンジオール環式ケタールとして
保護されている５−ジアルキルホスホノ−２−フランケトンを得、最後に例えば
酸性条件下このケタールを脱保護して、２−ケト−５−ジアルキルホスホノフラ
ン（例えば、２−アセチル−５−ジエチルホスホノフラン）を得る。別法として
、パラジウムが触媒する、２−トリアルキルスタンニルフラン（例えば２−トリ
ブチルスタンニルフラン）とアシルクロライド（例えばアセチルクロライド、イ
ソブチリルクロライド）の反応によって２−ケトフランを合成できる。２−トリ
アルキルスタンニルフラン（例えば２−トリブチルスタンニルー５−ジエチルホ
スホノフラン）中にホスホネート部分を存在させるのが有益である。２−ケト−
５−ジアルキルホスホノフランは５−ジアルキルホスホノ−２−フロ酸（例えば
５−ジエチルホスホノ−２−フロ酸）から、酸の、対応するアシルクロライドへ
の変換、次いでグリニャール試薬の付加によって製造できる。
【０３７９】 上記中間体のいくつかは、他の有用な中間体の合成に用いることができる。例
えば２−ケト−５−ジアルキルホスホノフランをさらに、ピラゾール、ピリジン
またはピリミジンの製造に有用な１，３−ジカルボニル誘導体に変換できる。２
−ケト−５−ジアルキルホスホノフラン（例えば２−アセチル−５−ジエチルホ
スホノフラン）をジアルキルホルムアミドジアルキルアセタール（例えばジメチ
ルホルムアミドジメチルアセタール）と反応させ、２−(３−ジアルキルアミノ
−２−アルキル−アクリロイル)−５−ジアルキルホスホノフラン（例えば２−(
３−ジメチルアミノアクリロイル)−５−ジエチルホスホノフラン）として１，
３−ジカルボニル等価物を得る。
【０３８０】 上記のフラン誘導体の合成方法を直接または修飾して種々の他の有用な中間体
、例えばアリールホスホネートエステル（例えばチエニルホスホネートエステル
、フェニルホスホネートエステルまたはピリジルホスホネートエステル）の合成
に適用できることが考慮される。
【０３８１】 適用可能であれば、上記合成方法を、固相または溶液中のパラレル合成に適用
し、これらの反応に関する方法開発が好結果を奏するならば、本発明に含まれる
ＦＢＰアーゼ阻害剤の高速ＳＡＲ（構造活性関係）調査(rapid SAR (structure
activity relationship) exploration)を提供できることが考えられる。
【０３８２】 セクション２ 式Ｘで示される化合物の合成 本発明に含まれる化合物の合成は典型的に以下の一般的工程のいくつかまたは
全てを含む：（１）ホスホネートプロドラッグの製造；（２）ホスホネートエス
テルの脱保護；（３）ヘテロ環の構築；（４）ホスホネート成分の導入；（５）
アニリン誘導体の合成。工程（１）および工程（２）はセクション１に論考され
ており、工程（３）、工程（４）および工程（５）の論考を以下に示す。またこ
れらの方法は一般に、両Ｙ基が−Ｏ−でない式Ｘの化合物に適用可能である。
【０３８３】
【化１３３】
【０３８４】 （３）ヘテロ環の構築 ｉ．ベンゾチアゾール環系： Ｇ”＝Ｓである式３の化合物、すなわちベンゾチアゾールは、文献に報告され
る種々の合成方法を用いて製造できる。これらの方法のうち２つを例として以下
に論考する。１つの方法は市販のベンゾチアゾール誘導体を修飾し、ベンゾチア
ゾール環上に適当な官能基を与えるものである。もう１つの方法は、種々のアニ
リン（例えば式４の化合物）を環付加（annulation）し、ベンゾチアゾール環の
チアゾール部分を構築するものである。例えば、市販の４−メトキシ−２−アミ
ノチアゾールから、以下の２工程を介してＧ”＝Ｓ、Ａ＝ＮＨ２、Ｌ２、Ｅ２、
Ｊ２＝Ｈ、Ｘ２＝ＣＨ２ＯおよびＲ’＝Ｅｔである式３の化合物を製造できる：
試薬、例えばＢＢｒ３(Node, M.; et al J. Org. Chem. 45, 2243-2246, 1980)
またはＡｌＣｌ３をチオール（例えばＥｔＳＨ）の存在下で (McOmie, J. F. W.
; et al. Org. Synth., Collect. Vol . V, 412, 1973)用いて４−メトキシ−２
−アミノベンゾチアゾールを４−ヒドロキシ−２−アミノベンゾチアゾールに変
換し、次いで、極性非プロトン溶媒（例えばＤＭＦ）中、適当な塩基（例えばＮ
ａＨ）の存在下、フェノール基をジエチルホスホノメチルトリフルオロメチルス
ルホネートでアルキル化し(Phillion, D. P.; et al. Tetrahedron Lett. 27, 1
477-1484, 1986)、必要な化合物を得る。
【０３８５】 いくつかの方法を用いて、種々のアニリンをベンゾチアゾールに変換できる(S
prague, J. M.; Land, A. H. Heterocycle. Compd. 5, 506-13, 1957)。例えば
、Ｗ２＝Ｈである式４の化合物を種々の一般的方法を用いて環付加することによ
って２−アミノベンゾチアゾール（Ａ＝ＮＨ２である式３）を製造できる。１つ
の方法には、適当な置換アニリンを、メタノール中のＫＳＣＮおよびＣｕＳＯ４ の混合物で処理し、置換２−アミノベンゾチアゾールを得ることが含まれる(Ism
ail, I. A.; Sharp, D. E; Chedekel, M. R. J. Org. Chem. 45, 2243-2246, 19
80)。別法として、Ｂｒ２を酢酸中、ＫＳＣＮの存在下で処理することによって
２−アミノベンゾチアゾールを製造できる(Patil, D. G.; Chedekel, M. R. J.
Org. Chem. 49, 997-1000, 1984)。この反応はまた、２工程によって行うことが
できる。例えば、置換フェニルチオ尿素をＣＨＣｌ３中のＢｒ２で処理すること
により、置換２−アミノベンゾチアゾールが得られる(Patil, D. G.; Chedekel,
M. R. J. Org. Chem. 49, 997-1000, 1984)。２−アミノベンゾチアゾールはま
た、Ｎｉ触媒（ＮｉＣｌ２(ＰＰｈ３)２）の存在下、オルトヨードアニリンをチ
オ尿素と縮合させることによって製造できる(Takagi, K.Chem. Lett. 265-266,
1986)。
【０３８６】 ベンゾチアゾールを親電子性芳香族置換に付し、６−置換ベンゾチアゾールを
得ることができる(Sprague, J. M.; Land, A. H. Heterocycle. Compd. 5, 606-
13, 1957)。例えば、Ｇ”＝Ｓ、Ａ＝ＮＨ２、Ｌ２、Ｅ２、Ｊ２＝Ｈ、Ｘ２＝Ｃ
Ｈ２ＯおよびＲ’＝Ｅｔである式３を極性溶媒、例えばＡｃＯＨ中、臭素で臭素
化すると、Ｅ２＝Ｂｒである式３の化合物が得られる。
【０３８７】 さらに、Ａがハロ、Ｈ、アルコキシ、アルキルチオまたはアルキルである式３
の化合物を対応するアミノ化合物から製造できる(Larock, Comprehensive organ
ic transformations, VCH, New York, 1989; Trost, Comprehensive organic sy
nthesis; Pergamon press, New York, 1991)。
【０３８８】 ｉｉ．ベンゾオキサゾール Ｇ”＝Ｏである式３の化合物、すなわちベンゾオキサゾールは、オルトアミノ
フェノールを適当な試薬（例えばシアンハライド（Ａ＝ＮＨ２；Alt, K. O.; et
al J. Heterocyclic Chem. 12, 775, 1975）または酢酸（Ａ＝ＣＨ３；Saa, J.
M.; J. Org.Chem. 57, 589-594, 1992）またはオルトギ酸トリアルキル（Ａ＝
Ｈ；Org. Prep. Proced. Int., 22, 613, 1990））で環付加することによって製
造できる。
【０３８９】 （４）ホスホネート成分の導入 式４の化合物（式中、Ｘ２＝ＣＨ２ＯおよびＲ’＝アルキル）は（例えばアル
キル化および求核置換反応を用いる）種々の方法によって製造できる。典型的に
は、Ｍ’＝ＯＨである式５の化合物を極性非プロトン溶媒（例えばＤＭＦ、ＤＭ
ＳＯ）中、適当な塩基（例えばＮａＨ）で処理し、得られたフェノキシドアニオ
ンを、好ましくはホスホネート成分が存在する適当な親電子物質（例えばジエチ
ルヨードメチルホスホネート、ジエチルトリフルオロメチルスルホノメチルホス
ホネート、ジエチルｐ−メチルトルエンスルホノメチルホスホネート）でアルキ
ル化できる。このアルキル化方法は、フェノール部分が存在する式５の化合物に
対する前駆体化合物に適用でき、これをホスホネート含有成分でアルキル化でき
る。別法として、ハロ基、好ましくはフルオロまたはクロロがニトロ基に対して
オルト位に存在する式５の化合物に対する前駆体化合物を求核置換することによ
って式４の化合物を製造できる。例えば、２−クロロ−１−ニトロベンゼン誘導
体を、ＤＭＦ中のＮａＯＣＨ２Ｐ(Ｏ)(ＯＥｔ)２で処理することによって式４の
化合物（式中、Ｘ２＝ＣＨ２ＯおよびＲ’＝Ｅｔ）を製造できる。同様に、式４
の化合物（Ｘ２＝−アルキル−Ｓ−または−アルキル−Ｎ−）を製造できる。
【０３９０】 （５）アニリン誘導体の合成 アニリン誘導体の合成に関しては多数の合成方法が報告されており、これらの
方法は式Ｘの化合物を導くことができる有用な中間体の合成に適用できる。例え
ば種々のアルケニルまたはアリール基を、遷移金属触媒反応によってベンゼン環
に導入し(Kasibhatla, S. R., et al. WO 98/39343 and the references cited
in)；アニリンを、その対応するニトロ誘導体から還元反応（例えば、１０％Ｐ
ｄ／Ｃの存在下での水素化反応またはＨＣｌ中でＳｎＣｌ２を用いる還元反応(P
atil, D. G.; Chedekel, M. R. J. Org. Chem. 49, 997-1000, 1984)）によって
製造できる。
【０３９１】 セクション３ 置換１，３−ヒドロキシアミンおよび１，３−ジアミンの合成 天然に存在する化合物中では、これらの官能基はあちこちで見られるため、置
換１，３−ヒドロキシアミンおよび１，３−ジアミンの製造には、多数の合成方
法が利用可能である。１、置換１，３−ヒドロキシアミンの合成；２、置換１，
３−ジアミンの合成および３、キラル置換１，３−ヒドロキシアミンおよび１，
３−ジアミンの合成にまとめて、これらの方法のいくつかを以下に示す。
【０３９２】 ｉ．置換１，３−ヒドロキシアミンの合成 前のセクションに記載される１，３−ジオールを、ヒドロキシ官能基を脱離基
に変換し、無水のアンモニアまたは必要な第一級または第二級アミンで処理する
ことによって、ヒドロキシアミンまたは対応するジアミンに選択的に変換できる
(Corey, et al., Tetrahedron Lett., 1989, 30, 5207: Gao, et al., J. Org.
Chem., 1988, 53, 4081)。同様に、ミツノブ型の反応条件中、アルコールから
直接変換することもできる(Hughes, D. L., Org. React., 1992, 42)。３−アリ
ール−３−ヒドロキシ−プロパン−１−アミン型のプロドラッグ部分に関する一
般的合成手法には、アリールエステルのアルキルニトリルとのアルドール型縮合
、次いで得られた置換ベンゾイルアセトニトリルの還元が含まれる(Shih et al.
, Heterocycles, 1986, 24, 1599)。この手法はまた、置換アルキルニトリルを
用いることによる２−置換アミノプロパノールの形成に適用できる。別のアプロ
ーチでは、アリールアルデヒドからマロン酸を酢酸アンモニウムの存在下で縮合
し、次いで得られた置換アミノ酸を還元して３−アリール−３−アミノ−プロパ
ン−１−オール型のプロドラッグ基を合成する。これらの方法は全て、広範な種
々のアリール基の置換に導入できる(Shih, et al., Heterocycles., 1978, 9,
1277)。別のアプローチでは、スチレン型の化合物から製造された１−アミノ−
１−アリールエチルジアニオンの−置換有機リチウム化合物にカルボニル化合物
を付加させることにより、カルボニル化合物のバリエーションによる種々のＷ、
Ｗ’置換が得られる(Barluenga, et al., J.Org. Chem., 1979, 44, 4798)。
【０３９３】 ｉｉ．置換１，３−ジアミンの合成 種々の基質から出発して置換１，３−ジアミンを合成する。アリールグルタロ
ニトリル(arylglutaronitriles)をアミドに加水分解し、ならびにHoffman転位条
件によって１−置換ジアミンに変換できる(Bertochio, et al., Bull. Soc. Chi
m. Fr, 1962, 1809)。一方、マロノニトリル置換は、親電子物質の導入、次いで
対応するジアミンへの水素化物還元によって種々のＺ置換を可能にする。別のア
プローチでは、シンナミルアルデヒドをヒドラジンまたは置換ヒドラジンと反応
させ、対応するピラゾリンを得、これを触媒を用いて水素化し、置換１，３−ジ
アミンを得る(Weinhardt, et al., J. Med. Chem., 1985, 28, 694)。１，３−
置換の高いトランスジアステレオ選択性(trans-diastereoselectivity)はまた、
ピラゾリンに対するアリールグリニャール付加、次いで還元によっても達成可能
である(Alexakis, et al., J. Org. Chem., 1992, 576, 4563)。１−アリール−
１，３−ジアミノプロパンをまた、ニトリル置換芳香族化合物から製造される３
−アミノ−３−アリールアクリロニトリルのジボラン還元によって製造される(D
ornow, et al., Chem Ber., 1949, 82, 254)。対応する１，３−カルボニル化合
物から得られた１，３−ジアミンの還元は、１，３−ジアミンプロドラッグ部分
の別のソースであり、これは広範な種々の活性化基Ｖおよび／またはＺを可能に
する(Barluenga, et al., J. Org. Chem., 1983, 48, 2255)。
【０３９４】 ｉｉｉ．キラル置換１，３−ヒドロキシアミンおよび１，３−ジアミンの合成 エナンチオマー的に純粋な３−アリール−３−ヒドロキシプロパン−１−アミ
ンは、−クロロプロピオフェノンのＣＢＳエナンチオ選択的触媒反応(CBS enant
ioselective catalytic reaction)、次いで、必要とされる第二級または第一級
アミンを作成するハロ基の置換によって合成される(Corey, et al., Tetrahedro
n Lett., 1989, 30, 5207)。キラル３−アリール−３−アミノプロパン−１−オ
ール型のプロドラッグ部分は、キラル的に純粋なオレフィンおよびアルデヒドの
置換ニトロンの１，３−双極子付加、次いで得られたイソオキサゾリジンの還元
によって得ることができる(Koizumi, et al., J. Org. Chem., 1982, 47, 4005)
。置換イソオキサゾリジンを形成させる１，３−極子付加におけるキラル誘導は
また、キラルホスフィンパラジウム複合体によって達成され、アミノアルコール
のエナンチオ選択的形成を生じさせる(Hori, et al., J. Org. Chem., 1999, 64
, 5017)。別法として、対応するキラルエポキシアルコールを所望のアミンで選
択的に開環させることによって光学的に純粋な１−アリール置換アミノアルコー
ルが得られる(Canas et al., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 6931)。
【０３９５】 １，３−二置換アミノアルコールのジアステレオ選択的合成(diastereoselect
ive synthesis)に関してはいくつかの方法が既知である。例えば、(Ｅ)−Ｎ−シ
ンナミルトリクロロアセトアミドを次亜塩素酸で処理すると、トランス−ジヒド
ロオキサジンが得られ、これは容易に加水分解して、高いジアステレオ選択性で
エリトロ‐‐クロロ‐‐ヒドロキシ‐‐フェニルプロパンアミンが得られる(Com
mercon et al., Tetrahedron Lett., 1990, 31, 3871)。１，３−アミノアルコ
ールのジアステレオ選択的形成は、光学的に純粋な３−ヒドロキシケトンの還元
的アミノ化によって達成される( Haddad et al., Tetrahedron Lett., 1997, 38
, 5981)。別のアプローチでは、選択的水素化物還元により、３−アミノケトン
を１，３−二置換アミノアルコールに高いステレオ選択性で変換する(Barluenga
et al., J. Org. Chem., 1992, 57, 1219)。
【０３９６】 全ての上記方法はまた、対応するＶ−ＺまたはＶ−Ｗ環付加キラルアミノアル
コールの製造に適用することができる。さらに、このような光学的に純粋なアミ
ノアルコールはまた、このセクション中、上に記載される手法によって光学的に
純粋なジアミンを得るためのソースである。
【０３９７】 製剤化 １日当たり、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／用量から約１００ｍｇ／ｋｇ／用量、好
ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ／用量から約１０ｍｇ／ｋｇ／用量の総投与量の本
発明の化合物を経口投与する。徐放性製剤を使用して、活性成分の放出速度を制
御するのが好ましい。用量を、都合良くいくつかに分割して投与することができ
る。他の方法を用いる場合（例えば静脈内投与)、影響を受けた組織に対して、
０．０５から１０ｍｇ／ｋｇ／時間、好ましくは０．１から１ｍｇ／ｋｇ／時間
の範囲の速度で化合物を投与する。これらの化合物を下記のように静脈内投与す
る場合は、このような速度を容易に維持できる。
【０３９８】 本発明の目的のため、経口、非経口、吸入スプレー、局所または経直腸を含む
種々の方法で、製薬的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含む製
剤として、本化合物を投与することができる。本明細書中で用いる用語「非経口
」には、種々の注入技術での、皮下、静脈内、筋肉内および動脈内注射が含まれ
る。本明細書中で用いる動脈内注射および静脈内注射にはカテーテルを通した投
与が含まれる。経口投与は一般に好ましい。
【０３９９】 活性成分を含む医薬組成物は、意図する投与方法に適当ないずれかの形態にす
ることできる。例えば、経口使用のために用いる場合、錠剤、口内錠、トローチ
剤、水性懸濁剤または油状懸濁剤、分散粉末剤または顆粒剤、乳化（エマルジョ
ン）剤、硬カプセル剤または軟カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤を調
製することができる。医薬組成物を製造するための当分野に既知のいずれかの方
法にしたがい、経口使用のための組成物を調製することができ、快い調製物を提
供するため、甘味料、香料、着色料、および保存料を含む１つまたはそれ以上の
物質を該組成物に含ませることができる。許容されるのは、錠剤の製造に適当な
無毒の製薬的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含む錠剤である。こ
れらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、
リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；トウモロコシ
スターチまたはアルギン酸のような顆粒化剤および崩壊剤；デンプン、ゼラチン
またはアカシアのような結合剤；ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸またはタルクのような滑沢剤であり得る。錠剤はコーティングしなくてもよ
いし、あるいは胃腸管内での崩壊および吸収を遅らせ、それにより長期間にわた
る持続した活性を提供するためにマイクロカプセル化することを含む既知の技術
でコーティングしてもよい。例えば一ステアリン酸グリセリンまたは二ステアリ
ン酸グリセリンのような時間遅延物質を単独で、あるいはワックスとともに用い
ることができる。
【０４００】 また、経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固形希釈剤、例えばリン酸
カルシウムまたはカオリンと混合されているゼラチン硬カプセル剤、あるいは活
性成分が水または油状媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリー
ブオイルと混合されているゼラチン軟カプセル剤とすることもできる。
【０４０１】 本発明の水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適当な賦形剤との混合物中に活性
物質を含む。このような賦形剤には、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルメチルセルロー
ス、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびア
カシアゴム、ならびに分散剤または湿潤剤、例えば天然に存在するリン脂質（例
えばレシチン)、アルキレンオキシドの脂肪酸との縮合産物（例えばステアリン
酸ポリオキシエチレン)、エチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生
成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール)、エチレンオキシドの、脂
肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分的エステルとの縮合産物（例え
ばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）が含まれる。また、水性懸濁
剤には、１つまたはそれ以上の保存剤、例えばエチル ｐ−ヒドロキシ−ベンゾ
エートまたは ｎ−プロピル ｐ−ヒドロキシ−ベンゾエート、１つまたはそれ以
上の着色料、１つまたはそれ以上の香料および１つまたはそれ以上の甘味料、例
えばスクロースまたはサッカリンを含ませることもできる。
【０４０２】 活性成分を落花生油、オリーブオイル、ゴマ油またはココナッツ油のような植
物性油状物中に、あるいは流動パラフィンのような鉱油中に懸濁することによっ
て油状懸濁剤を製剤化することができる。経口懸濁剤には、増量剤、例えば蜜蝋
、固型パラフィンまたはセチルアルコールを含ませることができる。上記記載の
ような甘味料、および香料を加えて、快い経口調製物を提供することができる。
抗酸化剤、例えばアスコルビン酸を加えることによって、これらの組成物を保存
することができる。
【０４０３】 水を加えて、水性懸濁剤を調製するのに適当な本発明の飛散性粉末製剤および
顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１つまたはそれ以上の保存剤と
の混合物中に活性成分を提供する。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は
、上記物質によって代表される。また、さらなる賦形剤、例えば甘味料、香料お
よび着色料を存在させることもできる。
【０４０４】 また、本発明の医薬組成物をｏ／ｗ型乳化剤（oil-in-water emulsion）の形
態にすることもできる。油状相は植物性油、例えばオリーブオイルまたは落花生
油、鉱油、例えば流動パラフィン、またはこれらの混合物とすることができる。
適当な乳化剤には、天然に存在するゴム、例えばアカシアゴムおよびトラガカン
トゴム、天然に存在するリン脂質、例えば大豆レシチン、脂肪酸および無水ヘキ
シトールから誘導されたエステルまたは部分的エステル、例えばモノオレイン酸
ソルビタン、ならびにこれらの部分的エステルのエチレンオキシドとの縮合産物
、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンが含まれる。また、乳化
剤には甘味料および香料を含ませることもできる。
【０４０５】 シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味料、例えばグリセロール、ソルビトー
ルまたはスクロースとともに製剤化することができる。また、このような製剤に
は、粘滑剤、保存剤、香料または着色料を含ませることもできる。
【０４０６】 本発明の医薬組成物は滅菌注射可能調製物、例えば注射可能な滅菌水性懸濁剤
または油状懸濁剤とすることができる。上述した適当な分散剤または湿潤剤およ
び懸濁化剤を用い、既知の技術にしたがって、この懸濁剤を製剤化することがで
きる。また、注射可能な滅菌調製物は、無毒の非経口的に許容される希釈剤また
は溶媒中の注射可能な滅菌溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール溶
液とし、あるいは凍結乾燥粉末として調製することができる。用いることができ
る許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および塩化ナトリウ
ム等張溶液がある。加えて、滅菌固定油は、溶媒または懸濁化媒体として都合良
く用いることができる。この目的のため、合成のモノグリセリドまたはジグリセ
リドを含む、刺激の少ない任意の口当たりのよい固定油を用いることができる。
さらに、注射可能な物質の調製には、脂肪酸、例えばオレイン酸を同様に用いる
ことができる。
【０４０７】 単一投与剤型を生産するために担体物質と混合されていてもよい活性成分の量
は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて変化する。例えば、ヒトへの
経口投与を意図した徐放性製剤には、総組成物の約５から約９５％まで変動し得
る適当かつ都合のよい量の担体物質と混合した約１から１０００ｍｇの活性物質
を含ませることができる。投与量を容易に測り得る医薬組成物を製造することが
好ましい。例えば、約３０ｍＬ／時の速度で適当な容量を注射することができる
ように、静脈内注射用の水溶液には、溶液１ｍＬ当たり約３から３３０μｇの活
性成分を含ませるべきである。
【０４０８】 上記のように、経口投与用に適当な本発明の製剤は、それぞれあらかじめ決め
られた量の活性成分を含む個々の単位、例えばカプセル剤、カシェ剤または錠剤
として；粉末剤または下流剤として；水性または非水性液体中の溶液剤または懸
濁剤として；あるいはｏ／ｗ型液状乳化剤またはｗ／ｏ型液状乳化剤として存在
し得る。また、活性成分は巨丸剤、舐剤またはペースト剤として投与することも
できる。
【０４０９】 所望により１つまたはそれ以上の付属成分とともに圧縮または成形して、錠剤
を製造することができる。所望により結合剤（例えばポビドン、ゼラチン、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース)、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（
例えばグリコール酸デンプンナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチル
セルロースナトリウム)、界面活性剤または分散剤と混合した自由流動形態、例
えば粉末または顆粒の活性成分を、適当な装置中で圧縮することによって、圧縮
錠を製造することができる。不活性液状希釈剤で湿らせた粉末化された化合物の
混合物を、適当な装置中で成形することによって、成形錠を製造することができ
る。所望により、錠剤をコーティングし、あるいは錠剤に刻み目をつけることが
でき、ならびに例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを種々の割合で用
いて、活性成分をゆっくりと、あるいは制御して放出するように製剤化し、所望
の放出プロファイルを提供することができる。所望により、腸溶コーティングし
た錠剤を提供し、胃ではなく腸の部分で放出させることができる。式ＩおよびＸ
の化合物が酸加水分解を受けやすい場合に、このことは該化合物に特に有利であ
る。
【０４１０】 口腔における局所投与に適当な製剤には、香料基剤（flavored base)、通常、
スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含むトローチ剤；
不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンあるいはスクロースおよびアカシ
ア中に活性成分を含む香錠；ならびに適当な液状担体中に活性成分を含む口内洗
浄剤が含まれる。
【０４１１】 直腸投与用の製剤は、例えばココアバターまたはサリチラートを含む適当な基
剤を有する坐剤として存在し得る。
【０４１２】 膣投与用の適当な製剤は、活性成分に加えて、適当であることが当分野に既知
である担体を含む膣坐剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡沫
剤またはスプレー剤として存在し得る。
【０４１３】 非経口投与用に適当な製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および製剤を目
的の患者の血液と等張にする溶質を含む水性および非水性の等張滅菌注射用溶液
剤；ならびに懸濁化剤および増量剤を含んでいてもよい水性および非水性の滅菌
懸濁剤が含まれる。製剤は一回投与または複数投与密封容器、例えばアンプルお
よびバイアル中に入れてもよく、使用直前、注射用に滅菌液状担体、例えば水を
加えることのみを必要とする凍結乾燥条件下に保存することもできる。前記種類
の滅菌粉末剤、顆粒剤および錠剤から注射用溶液および注射用懸濁液を製造する
ことができる。
【０４１４】 好ましい単位投与製剤は、フルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害化合
物の１日の投与量またはユニット、１日のサブ投与量（sub-dose)、またはその
適当なフラクションを有する製剤である。
【０４１５】 しかし、当業者にはよく理解されているように、いかなる特定の患者に対する
具体的な投与量も、用いる具体的な化合物の活性；処置される個人の年齢、体重
、全身の健康状態、性別および食事；投与時間および経路；排泄の頻度；以前投
与されていた他の薬物；ならびに治療される具体的な疾患の重篤度を含む種々の
要因に依存する。
【０４１６】 有用性 ＦＢＰアーゼ阻害剤は、真性糖尿病を処置し、血糖値を下げ、ならびに糖新生
を阻害するのに有用であり得る。
【０４１７】 また、過剰なグリコーゲン保存疾患を処置するのに、ＦＢＰアーゼ阻害剤を用
いることができる。肝臓の過剰なグリコーゲン保存は、いくつかのグリコーゲン
保存疾患の患者に認められる。間接的経路がグリコーゲン合成に大きく寄与して
いる（Shulman, G. I. Phys. Rev. 72: 1019-1035 (1992)) ため、間接的経路（
糖新生フラックス、gluconeogenesis flux）を阻害すればグリコーゲンの過剰生
産を減らすことができる。
【０４１８】 また、インシュリン量の増加に関連する疾患の処置または予防に、ＦＢＰアー
ゼ阻害剤を用いることができる。インシュリン量の増加は心臓血管合併症および
アテローム性動脈硬化症の危険性の増加と関連する（Folsom, et al., Stroke,
25:66-73 (1994); Howard, G. et al., Circulation 93: 1809-1817 (1996))。
ＦＢＰアーゼ阻害剤は、肝臓のグルコース摂取を高めることによって食後のグル
コース量を減少させることが予測される。この効果は、糖尿病でない（または前
糖尿病、すなわち肝臓グルコース放出（hepatic glucose output、本明細書中以
後「ＨＧＯ」）または空腹時血糖値の増加を伴わない）個人において行われてい
ると仮定される。肝臓のグルコース摂取の増加は、インシュリン分泌を減少させ
、それにより、インシュリン量の増加から生じる疾患または合併症の危険性を減
少させる。
【０４１９】 本発明の１つの側面は、環式ホスフェート（ホスホルアミデート）の効率的な
変換を生じさせる新規環式１，３−プロパニルエステル方法論の使用に関する。
肝臓および、これらの特異的酵素を含有する他の組織に大量に見られるｐ４５０
酵素によるホスホネート含有化合物。
【０４２０】 本発明の別の側面では、本発明の環式ホスフェート（ホスホルアミデート）は
、このプロドラッグを分解する酵素の作用を妨害できるため、このプロドラッグ
方法論を用いて薬力学的半減期を延長させることができる。
【０４２１】 本発明の別の側面では、種々の新規プロドラッグは種々の割合でゆっくり酸化
されるため、このプロドラッグ方法論を用いて親薬物の持続されたデリバリーを
達成できる。
【０４２２】 本発明の新規環式１，３−プロパニルエステル方法論を用いて、本発明の環式
１，３−プロパニルエステルを酸化し、遊離のホスフェート（ホスホルアミデー
ト）を生じさせる豊富なｐ４５０イソ酵素を含有する肝臓への特定の薬物の分配
を増加させることができる。
【０４２３】 本発明の別の側面では、環式ホスフェート（ホスホルアミデート）プロドラッ
グは薬物の経口アベイラビリティーを増加させることできる。
【０４２４】 これらの側面は以下により詳細に記載されている。
【０４２５】 肝臓特異性の証拠はまた、実施例Ｅに記載されるプロドラッグの経口および静
脈内の両方の投与後にインビボにおいて示すことができる。
【０４２６】 また薬物は、以下に示される式ＶＩ−ＶＩＩＩの薬物の投与後の肝臓において
検出される。
【化１３４】
【０４２７】 式ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩのプロドラッグは特に好ましい。
【０４２８】 開裂機構は以下の機構によって進行し得る。これらの機構のさらなる証拠は、
副産物の開裂の分析によって示される。Ｙが−Ｏ−である式ＶＩのプロドラッグ
はフェニルビニルケトンを生じさせるが、式ＶＩＩＩのプロドラッグはフェノー
ルを生じさせることが示された（実施例Ｈ）。
【０４２９】
【化１３５】
【０４３０】 本発明のエステルは上記機構によって限定されないが、一般に、各エステルは
ミクロソーム酸化（microsomal oxidation）を受けやすい基または原子（例えば
アルコール、ベンジルメチンプロトン(benzylic methine proton)）を含有し、
次いでこれが、水溶液中、ホスフェート（ホスホルアミデート）二酸のβ除去に
よって分解し、親化合物になる中間体を生じさせる。
【０４３１】 実施例 １．式Ｉの化合物の合成 実施例１ ５−ジエチルホスホノ−２−フルアルデヒド（１）の製造 工程Ａ．ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）中の２−フルアルデヒドジエチルアセタ
ール（１mmole）の溶液を−７８℃においてｎＢｕＬｉ（１mmole）で処理した。
１時間後、ジエチルクロロホスフェート（１．２mmole）を加え、反応物を４０
分間攪拌した。抽出および蒸発によって茶色油状物を得た。
【０４３２】 工程Ｂ．得られた茶色油状物を、９０℃で４時間、８０％酢酸で処理した。抽出
およびクロマトグラフィーによって、透明な黄色油状物として化合物１を得た。
別法では、このアルデヒドを以下に記載のようにフランから製造できる。
【０４３３】 工程Ｃ．ジエチルエーテル中のフラン（１mmole）の溶液を、−７８℃で０．５
時間、ＴＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）（１
mmole）およびｎＢｕＬｉ（２mmole）で処理した。ジエチルクロロホスフェート
（１．２mmole）を反応混合物に加え、もう１時間攪拌した。抽出および蒸留に
よって、透明な油状物としてジエチル２−フランホスホネートを得た。
【０４３４】 工程Ｄ．ＴＨＦ中のジエチル２−フランホスホネート（１mmole）の溶液を、−
７８℃で２０分間、ＬＤＡ（１．１２mmole、リチウムＮ，Ｎ−ジイソプロピル
アミド）で処理した。ギ酸メチル（１．５mmole）を加え、反応物を１時間攪拌
した。抽出およびクロマトグラフィーによって、透明な黄色油状物として化合物 １ を得た。好ましくは、このアルデヒドは以下に記載のように２−フルアルデヒ
ドから製造できる。
【０４３５】 工程Ｅ．生じた水をDean-Starkトラップを通して収集しながら、トルエン中の２
−フルアルデヒド（１mmole）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１m
mole）の溶液を還流した。２時間後、減圧下で溶媒を除去し、残留物を蒸留して
、フラン−２−(Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジン)を無色透明の油状物として
得た。ｂｐ５９−６１℃（３ｍｍＨｇ）。
【０４３６】 工程Ｆ．ＴＨＦ中のフラン−２−(Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジン)（１mmol
e）およびＴＭＥＤＡ（１mmole）の溶液を、−４０℃〜−４８℃においてｎＢｕ
Ｌｉ（１．３mmole）で処理した。この反応物を０℃で１．５時間攪拌した後、
−５５℃にまで冷却し、ＴＨＦ中のジエチルクロロホスフェート（１．１mmole
）の溶液で処理した。２５℃で１２時間攪拌した後、反応混合物を蒸発させ、抽
出に付し、５−ジエチルホスホノフラン−２−(Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリ
ジン)を茶色油状物として得た。
【０４３７】 工程Ｇ．５−ジエチルホスホノフラン−２−(Ｎ，Ｎ’−ジメチル−イミダゾリ
ジン)（１mmole）の水溶液を濃硫酸でｐＨ＝１にまで処理した。抽出およびクロ
マトグラフィーによって透明な黄色油状物として化合物１を得た。
【０４３８】 実施例２ ５−ジエチルホスホノ−２−[(１−オキソ)アルキル]フランおよび６−ジエチル
ホスホノ−２−[(１−オキソ)アルキル]ピリジンの製造 工程Ａ．トルエン中のフラン（１．３mmole）の溶液を、５６℃で３．５時間、
４−メチル吉草酸（１mmole）、トリフルオロ酢酸無水物（trifluoroacetic anh
ydride、１．２mmole）および三フッ化ホウ素エーテレート（boron trifluoride
etherate、０．１mmole）で処理した。冷却した反応混合物を水性重炭酸ナトリ
ウム（１．９mmole）でクエンチし、セライト床を通してろ過した。抽出，蒸発
および蒸留によって、２−[(４−メチル−１−オキソ)ペンチル]フランを茶色油
状物として得た（ｂｐ６５〜７７℃、０．１ｍｍＨｇ）。
【０４３９】 工程Ｂ．ベンゼン中の２−[(４−メチル−１−オキソ)ペンチル]フラン（１mmol
e）の溶液を、還流温度で６０時間、Dean-Starkトラップで水を除去しながらエ
チレングリコール（２．１mmole）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．０５mmo
le）で処理した。オルトギ酸トリエチル（０．０６mmole）を加え、得られた混
合物をさらに１時間加熱還流した。抽出および蒸発によって、オレンジ色液状物
として２−(２−フラニル)−２−[(３−メチル)ブチル]−１，３−ジオキソラン
を得た。
【０４４０】 工程Ｃ．ＴＨＦ中の２−(２−フラニル)−２−[(３−メチル)ブチル]−１，３−
ジオキソラン（１mmole）の溶液を、−４５℃においてＴＭＥＤＡ（１mmole）お
よびｎＢｕＬｉ（１．１mmole）で処理し、得られた反応混合物を−５〜０℃で
１時間攪拌した。得られた反応混合物を−４５℃にまで冷却し、−４５℃のＴＨ
Ｆ中のジエチルクロロホスフェートの溶液にカニューレで入れた。この反応混合
物を、１．２５時間かけて徐々に室温にまであたためた。抽出および蒸発によっ
て２−[２−(５−ジエチルホスホノ)フラニル]−２−[(３−メチル)ブチル]−１
，３−ジオキソランを暗色油状物として得た。
【０４４１】 工程Ｄ．メタノール中の２−[２−(５−ジエチルホスホノ)フラニル]−２−[(３
−メチル)ブチル]−１，３−ジオキソラン（１mmole）の溶液を、６０℃で１８
時間、１Ｎ塩酸（０．２mmole）で処理した。抽出および蒸留によって５−ジエ
チルホスホノ−２−[(４−メチル−１−オキソ)ペンチル]フラン（２．１）を明
オレンジ色油状物として得た（ｂｐ１５２〜１５６℃、０．１ｍｍＨｇ）。
【０４４２】 この手法にしたがって以下の化合物を製造した： （２．２）５−ジエチルホスホノ−２−アセチルフラン：ｂｐ１２５〜１３６℃
、０．１ｍｍＨｇ。 （２．３）５−ジエチルホスホノ−２−[(１−オキソ)ブチル]フラン：ｂｐ１３
０〜１４５℃、０．０８ｍｍＨｇ。
【０４４３】 別法として、これらの化合物を以下の手法を用いて製造できる： 工程Ｅ．ベンゼン中の２−[(４−メチル−１−オキソ)ペンチル]フラン（１mmol
e、工程Ａのように製造）の溶液を、還流温度で６時間、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒド
ラジン（２．１mmole）およびトリフルオロ酢酸（０．０５mmole）で処理した。
抽出および蒸発によって、茶色液状物として２−[(４−メチル−１−オキソ)ペ
ンチル]フランＮ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンを茶色液状物として得た。
【０４４４】 工程Ｆ．２−[(４−メチル−１−オキソ)ペンチル]フランＮ，Ｎ−ジメチルヒド
ラゾンを工程Ｃの手法に付し、２−[(４−メチル−１−オキソ)ペンチル]−５−
ジエチルホスホノフランＮ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンを茶色液状物として得、こ
れを、２５℃で６時間、エタノール−水中の塩化銅（ＩＩ）（１．１当量）で処
理した。抽出および蒸留によって、化合物２．１を明オレンジ色油状物として得
た。
【０４４５】 ５−ジエチルホスホノ−２−[(１−オキソ)アルキル]フランのいくつかを以下
の手法を用いて製造する： 工程Ｇ．クロロホルム中の化合物１（１mmole）および１，３−プロパンジチオ
ール（１．１mmole）の溶液を、２５℃で２４時間、三フッ化ホウ素エーテレー
ト（０．１mmole）で処理した。蒸発およびクロマトグラフィーによって、明黄
色油状物として２−(２−(５−ジエチルホスホノ)フラニル)−１，３−ジチアン
を得た。
【０４４６】 ＴＨＦ中の２−(２−(５−ジエチルホスホノ)フラニル)−１，３−ジチアン（
１mmole）の溶液を−７８℃にまで冷却し、ｎＢｕＬｉ（１．２mmole）で処理し
た。−７８℃で１時間後、この反応混合物をシクロプロパンメチルブロミドで処
理し、反応物を−７８℃でさらに１時間攪拌した。抽出およびクロマトグラフィ
ーによって、２−(２−(５−ジエチルホスホノ)フラニル)−２−シクロプロパン
メチル−１，３−ジチアンを油状物として得た。
【０４４７】 アセトニトリル−水中の２−(２−(５−ジエチルホスホノ)フラニル)−２−シ
クロプロパンメチル−１，３−ジチアン（１mmole）の溶液を、２５℃で２４時
間、[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン（２mmole）で処理した。
抽出およびクロマトグラフィーによって５−ジエチルホスホノ−２−(２−シク
ロプロピルアセチル)フランを明オレンジ色油状物として得た。
【０４４８】 この手法にしたがって以下の化合物を製造した： （２．４）５−ジエチルホスホノ−２−(２−エトキシカルボニルアセチル)フラ
ン （２．５）５−ジエチルホスホノ−２−(２−メチルチオアセチル)フラン （２．６）６−ジエチルホスホノ−２−アセチルピリジン。
【０４４９】 実施例３ ４−[２−(５−ホスホノ)フラニル]チアゾール、４−[２−(６−ホスホノ)ピリ
ジル]チアゾールおよび４−[２−(５−ホスホノ)フラニル]セレナゾールの製造
工程Ａ．エタノール中の化合物２．１（１mmole）の溶液を、還流温度で３時間
、臭化銅（ＩＩ）（２．２mmole）で処理した。冷却した反応混合物をろ過し、
ろ液を蒸発乾固した。得られた暗色油状物をクロマトグラフィーによって精製し
、５−ジエチルホスホノ−２−[(２−ブロモ−４−メチル−１−オキソ)ペンチ
ル]フランをオレンジ色油状物として得た。
【０４５０】 工程Ｂ．エタノール中の５−ジエチルホスホノ−２−[(２−ブロモ−４−メチル
−１−オキソ)ペンチル]フラン（１mmole）およびチオ尿素（２mmole）の溶液を
２時間加熱還流した。冷却した反応混合物を蒸発乾固し、得られた黄色泡沫を飽
和重炭酸ナトリウムおよび水（ｐＨ＝８）に懸濁した。得られた黄色固形物をろ
過によって集め、２−アミノ−５−イソブチル−４−[２−(５−ジエチルホスホ
ノ)フラニル]チアゾールを得た。
【０４５１】 工程Ｃ．メチレンクロライド中の２−アミノ−５−イソブチル−４−[２−(５−
ジエチルホスホノ)フラニル]チアゾール（１mmole）の溶液を、２５℃で８時間
、ブロモトリメチルシラン（１０mmole）で処理した。この反応混合物を蒸発乾
固し、残留物を水に懸濁した。得られた固形物をろ過によって集め、２−アミノ
−５−イソブチル−４−[２−(５−ホスホノ)フラニル]チアゾール（３．１）を
オフホワイト色固形物として得た。ｍｐ＞２５０℃。元素分析 計算値（C11H15 N2O4PS + 1.25HBrとして）: C: 32.75; H: 4.06; N: 6.94. 実測値: C: 32.39;
H: 4.33; N: 7.18.
【０４５２】 上記手法にしたがうか、あるいは場合により慣用の化学を用いてこれらの手法
にマイナーな修飾を施して、以下の化合物を製造した： （３．２）２−メチル−５−イソブチル−４−[２−(５−ホスホノ)フラニル]チ
アゾール 元素分析 計算値（C12H16NO4PS + HBr + 0.1CH2Cl2として）: C: 37.20; H: 4.
44; N: 3.58. 実測値: C: 37.24; H: 4.56; N: 3.30. (3.3) 4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾール 元素分析 計算値（C7H6NO4PS +
0.65 HBrとして）: C: 29.63; H: 2.36; N: 4.94. 実測値: C: 29.92; H: 2.66
; N: 4.57. (3.4) 2-メチル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾール mp 235 - 236℃. 元素
分析 計算値（C8H8NO4PS + 0.25H2Oとして）: C: 38..48; H: 3.43; N: 5.61.
実測値: C: 38.68; H: 3.33; N: 5.36. (3.5) 2-フェニル-5-イソブチル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾール 元素
分析 計算値（C17H18NO4PS + HBrとして）: C: 45.96; H: 4.31; N: 3.15. 実
測値: C: 45.56; H: 4.26; N: 2.76. (3.6) 2-イソプロピル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾール mp 194 - 197℃
. 元素分析 計算値（C10H12NO4PSとして）: C: 43.96; H: 4.43; N: 5.13. 実
測値: C: 43.70; H: 4.35; N: 4.75. (3.7) 5-イソブチル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾール mp 164 - 166℃.
元素分析 計算値（C11H14NO4PSとして）: C: 45.99; H: 4.91; N: 4.88. 実
測値: C: 45.63; H: 5.01; N: 4.73. (3.8) 2-アミノチオカルボニル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾール mp 18
9 - 191℃. 元素分析 計算値（C8H7N2O4PS2として）: C: 33.10; H: 2.43; N:
9.65. 実測値: C: 33.14; H: 2.50; N: 9.32. (3.9) 2-(l-ピペリジル)-5-イソブチル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾール
. 元素分析 計算値（C16H23N2O4PS + 1.3HBrとして）: C: 40.41; H: 5.15; N:
5.89. 実測値: C: 40.46; H: 5.36; N: 5.53. (3.10) 2-(2-チエニル)-5-イソブチル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾール
元素分析 計算値（C15H16NO4PS2 + 0.75H2Oとして）: C: 47.05; H: 4.61; N:
3.66. 実測値: C: 47.39; H: 4.36; N: 3.28. (3.11) 2-(3-ピリジル)-5-イソブチル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾール
元素分析 計算値（C16H17N2O4PS + 3.75HBrとして）: C: 28.78; H: 3.13; N:
4.20. 実測値: C: 28.73; H: 2.73; N: 4.53. (3.12) 2-アセトアミド-5-イソブチル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾール
mp 179 -181℃. 元素分析 計算値（C13H17N2O5PS + 0.25H2Oとして）: C: 44.7
6; H: 5.06; N: 8.03. 実測値: C: 44.73; H: 5.07; N: 7.89. (3.13) 2-アミノ-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾール 元素分析 計算値（C7 H7N2O4PSとして）: C: 34.15; H: 2.87; N: 11.38. 実測値: C: 33.88; H: 2.8
3; N: 11.17. (3.14) 2-メチルアミノ-5-イソブチル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾール
mp 202 - 205℃. 元素分析 計算値（C12H17N2O4PS + 0.5H2Oとして）: C: 44.3
0; H: 5.58; N: 8.60. 実測値: C: 44.67; H: 5.27; N: 8.43. (3.15) 2-(N-アミノ-N-メチル)アミノ-5-イソブチル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニ
ル]チアゾール mp 179 -181℃. 元素分析 計算値（C12H18N3O4PS + 1.25HBrと
して）: C: 33.33; H: 4.49; N: 9.72. 実測値: C: 33.46; H: 4.81; N: 9.72. (3.16) 2-アミノ-5-メチル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾール mp 200-22
0℃. 元素分析 計算値（C8H9N2O4PS + 0.65HBrとして）: C: 30.72; H: 3.11;
N: 8.96. 実測値: C: 30.86; H: 3.33; N: 8.85. (3.17) 2,5-ジメチル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾール mp 195℃ (分解)
. 元素分析 計算値（C9H10NO4PS + 0.7HBrとして）: C: 34.22; H: 3.41; N: 4
.43. 実測値: C: 34.06; H: 3.54; N: 4.12. (3.18) 2-アミノチオカルボニル-5-イソブチル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チ
アゾール 元素分析 計算値（C12H15N2O4PS2 + 0.1HBr + 0.3EtOAcとして）: C:
41.62; H: 4.63; N: 7.35. 実測値: C: 41.72; H: 4.30; N: 7.17. (3.19) 2-エトキシカルボニル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾール mp 163
- 165℃. 元素分析 計算値（C10H10NO6PS + 0.5H2Oとして）: C: 38.47; H: 3.
55; N: 4.49. 実測値: C: 38.35; H: 3.30; N: 4.42. (3.20) 2-アミノ-5-イソプロピル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾール 元素
分析 計算値（C10H13N2O4PS + 1HBrとして）: C: 32.53; H: 3.82; N: 7.59.
実測値: C: 32.90; H: 3.78; N: 7.65. (3.21) 2-アミノ-5-エチル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾール mp > 250℃
. 元素分析 計算値（C9H11N2O4PSとして）: C: 39.42; H: 4.04; N: 10.22. 実
測値: C: 39.02; H: 4.15; N: 9.92. (3.22) 2-シアノメチル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾール mp 204 - 206
℃. 元素分析 計算値（C9H7N2O4PSとして）: C: 40.01; H: 2.61; N: 10.37.
実測値: C: 39.69; H: 2.64; N: 10.03. (3.23) 2-アミノチオカルボニルアミノ-5-イソブチル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニ
ル]チアゾール mp 177 - 182℃. 元素分析 計算値（C12H16N3O4PS2 + 0.2ヘキ
サン + 0.3HBrとして）: C: 39.35; H: 4.78; N: 10.43. 実測値: C: 39.61; H:
4.48; N: 10.24. (3.24) 2-アミノ-5-プロピル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾール mp 235-2
37℃. 元素分析 計算値（C10H13N2O4PS + 0.3H2Oとして）: C: 40.90; H: 4.6
7; N: 9.54. 実測値: C: 40.91; H: 4.44; N: 9.37. (3.25) 2-アミノ-5-エトキシカルボニル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾー
ル mp 248-250℃. 元素分析 計算値（C10H11N2O6PS + 0.1HBrとして）: C: 36.
81; H: 3.43; N: 8.58. 実測値: C: 36.99; H: 3.35; N: 8.84. (3.26) 2-アミノ-5-メチルチオ-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾール mp 181
-184℃. 元素分析 計算値（C8H9N2O4PS2 + 0.4H2Oとして）: C: 32.08; H: 3.3
0; N: 9.35. 実測値: C:32.09; H: 3.31; N: 9.15. (3.27) 2-アミノ-5-シクロプロピル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾール
元素分析 計算値（C10H11N2O4PS + 1H2O + 0.75HBrとして）: C: 32.91; H: 3.
80; N: 7.68. 実測値: C: 33.10; H: 3.80; N: 7.34. (3.28) 2-アミノ-5-メタンスルフィニル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾー
ル mp > 250℃. 元素分析 計算値（C8H9N2O5PS2 + 0.35NaClとして）: C: 29.2
3; H: 2.76; N: 8.52. 実測値: C: 29.37; H: 2.52; N: 8.44. (3.29) 2-アミノ-5-ベンジルオキシカルボニル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チ
アゾール 元素分析 計算値（C15H13N2O6PS + 0.2H2Oとして）: C: 46.93; H: 3
.52; N: 7.30. 実測値: C: 46.64; H: 3.18; N: 7.20. (3.30) 2-アミノ-5-シクロブチル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾール 元素
分析 計算値（C11H13N2O4PS + 0.15 HBr + 0.15H2Oとして）: C: 41.93; H: 4.
30; N: 8.89. 実測値: C: 42.18; H: 4.49; N: 8.53. (3.31) 2-アミノ-5-シクロプロピル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾール臭
化水素塩. 元素分析 計算値（C10H11N2O4PSBr + 0.73HBr + 0.15MeOH + 0.5H2O
として）: C: 33.95; H: 3.74; N: 7.80; S: 8.93; Br: 16.24. 実測値: C: 33
.72; H: 3.79; N: 7.65; S: 9.26; Br: 16.03. (3.32) 2-アミノ-5-[(N,N-ジメチル)アミノメチル]-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル
]チアゾール二臭化水素塩 元素分析 計算値（C10H16N3O4Br2 PS+ 0.8CH2Cl2と
して）: C: 24.34; H: 3.33; N: 7.88. 実測値: C: 24.23; H: 3.35; N: 7.64. (3.33) 2-アミノ-5-メトキシカルボニル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾー
ル Mp 227℃ (分解). 元素分析 計算値（C9H9N2O6PS + 0.1H2O + 0.2HBrとして
）: C: 33.55; H: 2.94; N: 8.69. 実測値: C: 33.46; H: 3.02; N: 8.49. (3.34) 2-アミノ-5-エチルチオカルボニル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾ
ール Mp 245℃ (分解). 元素分析 計算値（C10H11N2O5PS2として） : C: 35.9
3; H: 3.32; N: 8.38. 実測値: C: 35.98; H: 3.13; N: 8.17. (3.35) 2-アミノ-5-プロピルオキシカルボニル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チ
アゾール Mp 245℃ (分解). 元素分析 計算値（C11H13N2O6PSとして） : C: 3
9.76; H: 3.94; N: 8.43. 実測値: C: 39.77; H: 3.72; N: 8.19. (3.36) 2-アミノ-5-ベンジル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾール 元素分析
計算値（C14H13N2O4PS +H2Oとして）: C: 47.46; H: 4.27; N: 7.91. 実測値
: C: 47.24; H: 4.08; N: 7.85. (3.37) 2-アミノ-5-[(N,N-ジエチル)アミノメチル]-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル
]チアゾール二臭化水素塩. 元素分析 計算値（C12H20N3O4Br2PS + 0.1HBr + 1.
4 MeOHとして） : C: 29.47; H: 4.74; N: 7.69. 実測値: C: 29.41; H: 4.60;
N: 7.32. (3.38) 2-アミノ-5-[(N,N-ジメチル)カルバモイル]-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル
]チアゾール 元素分析 計算値（C10H12N3O5PS + 1.3HBr + 1.0H2O + 0.3 ア
セトンとして）: C: 28.59; H: 3.76; N: 9.18. 実測値: C: 28.40; H: 3.88;
N: 9.01. (3.39) 2-アミノ-5-カルボキシル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾール 元素
分析 計算値（C8H7N2O6PS + 0.2HBr + 0.1 H2Oとして） : C: 31.18; H: 2.42;
N: 9.09. 実測値: C: 31.11; H: 2.42; N: 8.83. (3.40) 2-アミノ-5-イソプロピルオキシカルボニル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル
]チアゾール Mp 240℃ (分解). 元素分析 計算値（C11H13N2O6PSとして） : C:
39.76; H: 3.94; N: 8.43. 実測値: C: 39.42; H: 3.67; N: 8.09. (3.41) 2-メチル-5-エチル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾール 元素分析
計算値（C10H12O4PNS + 0.75HBr + 0.35H2Oとして）: C: 36.02; H: 4.13; N: 4
.06. 実測値: C: 36.34; H: 3.86; N: 3.69. (3.42) 2-メチル-5-シクロプロピル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾール 元
素分析 計算値（C11H12NO4PS + 0.3HBr + 0.5CHCl3として）: C: 37.41; H: 3.
49; N: 3.79. 実測値: C: 37.61; H: 3.29; N: 3.41. (3.43) 2-メチル-5-エトキシカルボニル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾー
ル 元素分析 計算値（C11H12NO6PSとして） : C: 41.64; H: 3.81; N: 4.40.
実測値: C: 41.61; H: 3.78; N: 4.39. (3.44) 2-[(N-アセチル)アミノ]-5-メトキシメチル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル
]チアゾール 元素分析 計算値（C11H13N2O6PS + 0.15HBrとして） : C: 38.3
6; H: 3.85; N: 8.13. 実測値: C: 38.74; H: 3.44; N: 8.13. (3.45) 2-アミノ-5-(4-モルホリニル)メチル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チア
ゾール 二臭化水素塩 元素分析 計算値（C12H18 Br2N3O5PS + 0.25HBrとして）
: C: 27.33; H: 3.49; N: 7.97. 実測値: C: 27.55; H: 3.75; N: 7.62. (3.46) 2-アミノ-5-シクロプロピルメトキシカルボニル-4-[2-(5-ホスホノ)フラ
ニル]チアゾール Mp 238℃ (分解). 元素分析 計算値（C12H13N2O6PSとして
） : C: 41.86; H: 3.81; N: 8.14. 実測値: C: 41.69; H: 3.70; N: 8.01. (3.47) 2-アミノ-5-メチルチオ-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾール N,N-ジ
シクロヘキシルアンモニウム塩 Mp >250℃. 元素分析 計算値（C8H9N2O4PS2 +
1.15 C12H23Nとして）: C: 52.28; H: 7.13; N: 8.81. 実測値: C: 52.12; H: 7
.17; N: 8.81. (3.48) 2-[(N-ダンシル)アミノ]-5-イソブチル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チ
アゾール 元素分析 計算値（C23H26N3O6PS2 + 0.5HBrとして）: C: 47.96; H:
4.64; N: 7.29. 実測値: C: 48.23; H: 4.67; N: 7.22. (3.49) 2-アミノ-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]
チアゾール 元素分析 計算値（C9H8N2F3O4PSとして） : C:32.94, H:2.46, N:8
.54. 実測値: C:32.57, H:2.64, N:8.14. (3.50) 2-メチル-5-メチルチオ-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾール 元素分
析 計算値（C9H10NO4PS2として） : C: 37.11; H: 3.46; N: 4.81. 実測値: C
: 36.72; H: 3.23; N: 4.60. (3.51) 2-アミノ-5-メチルチオ-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾールアンモ
ニウム塩 元素分析 計算値（C8H12N3O4PS2として） : C: 31.07; H: 3.91; N
: 13.59. 実測値: C: 31.28; H: 3.75; N: 13.60. (3.52) 2-シアノ-5-エチル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾール 元素分析
計算値（C10H9N2O4PSとして）: C: 42.26; H: 3.19; N: 9.86. 実測値: C: 41.
96; H: 2.95; N: 9.76. (3.53) 2-アミノ-5-ヒドロキシメチル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾール
元素分析 計算値（C8H9N2O5PSとして）: C: 34.79; H: 3.28; N: 10.14. 実測
値: C: 34.57; H: 3.00; N: 10.04. (3.54) 2-シアノ-5-イソブチル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾール 元素分
析 計算値（C12H13N2O4SP + 0.09HBrとして）: C: 46.15; H: 4.20; N: 8.97.
実測値: C: 44.81; H: 3.91; N: 8.51. (3.55) 2-アミノ-5-イソプロピルチオ-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾール
臭化水素塩 元素分析 計算値（C10H14BrN2O4PS2として） : C: 29.94; H: 3.52
; N: 6.98. 実測値: C: 30.10; H: 3.20; N: 6.70. (3.56) 2-アミノ-5-フェニルチオ-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾール 元素
分析 計算値（C13H11N2O4PS2として）: C: 44.07; H: 3.13; N: .91. 実測値:
C: 43.83; H: 3.07; N: 7.74. (3.57) 2-アミノ-5-tert-ブチルチオ-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾール
元素分析 計算値（C11H15N2O4PS2 + 0.6CH2Cl2として）: C: 36.16; H: 4.24;
N: 7.27. 実測値: C: 36.39; H: 3.86; N: 7.21. (3.58) 2-アミノ-5-プロピルチオ-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾール臭化
水素塩 元素分析 計算値（C10H14BrN2O4PS2として）: C: 29.94; H: 3.52; N:
6.98. 実測値: C: 29.58; H: 3.50; N: 6.84. (3.59) 2-アミノ-5-エチルチオ-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾール 元素分
析 計算値（C9H11N2O4PS2 + 0.25HBrとして）: C: 33.11; H: 3.47; N: 8.58.
実測値: C: 33.30; H: 3.42; N: 8.60. (3.60) 2-[(N-tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ]-5-メトキシメチル-4-[2-(
5-ホスホノ)フラニル]チアゾール 元素分析 計算値（C14H19N2O7PSとして）: C
: 43.08; H: 4.91; N: 7.18. 実測値: C: 42.69; H: 4.58; N: 7.39. (3.61) 2-ヒドロキシル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾール 元素分析 計
算値（C7H6NO5PSとして）: C: 34.02; H: 2.45; N: 5.67. 実測値: C: 33.69;
H: 2.42; N: 5.39. (3.62) 2-ヒドロキシル-5-エチル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾール 元素
分析 計算値（C9H10NO5PSとして）: C: 39.28; H: 3.66; N: 5.09. 実測値: C
: 39.04; H: 3.44; N: 4.93. (3.63) 2-ヒドロキシル-5-イソプロピル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾー
ル 元素分析 計算値（C10H12NO5PS + 0.1HBrとして）: C: 40.39; H: 4.10; N:
4.71. 実測値: C: 40.44; H: 4.11; N: 4.68. (3.64) 2-ヒドロキシル-5-イソブチル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾール
元素分析 計算値（C11H14NO5PSとして）: C: 43.57; H: 4.65; N: 4.62. 実測
値: C: 43.45; H: 4.66; N: 4.46. (3.65) 5-エトキシカルボニル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾール 元素分
析 計算値（C10H10NO6PSとして）: C: 39.61; H: 3.32; N: 4.62. 実測値: C:
39.60; H: 3.24; N: 4.47. (3.66) 2-アミノ-5-ビニル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾール 元素分析
計算値（C9H9N2O4PS + 0.28HClとして）: C: 37.66; H: 3.26; N: 9.46. 実測
値: C: 37.96; H: 3.37; N: 9.10. (3.67) 2-アミノ-4-[2-(6-ホスホノ)ピリジル]チアゾール臭化水素塩 (3.68) 2-メチルチオ-5-イソブチル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾール 元
素分析 計算値（C12H16NO4PS2として） : C: 43.24; H: 4.84; N: 4.20. 実測
値: C: 43.55; H: 4.63; N: 4.46. (3.69) 2-アミノ-5-イソブチル-4-[2-(3-ホスホノ)フラニル]チアゾール 元素分
析 計算値（C11H15N2O4PS + 0.1 H2Oとして） : C: 43.45; H: 5.04; N: 9.21.
実測値: C: 43.68; H: 5.38; N: 8.98. (3.70) 2-アミノ-5-イソブチル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]セレナゾール 元素
分析 計算値（C11H15N2O4PSe + 0.14 HBr + 0.6 EtOAcとして） : C: 38.93; H
: 4.86; N: 6.78. 実測値: C: 39.18; H: 4.53; N: 6.61. (3.71) 2-アミノ-5-メチルチオ-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]セレナゾール 元素
分析 計算値（C8H9N2O4PSSe + 0.7 HBr + 0.2 EtOAcとして） : C: 25.57; H:
2.75; N: 6.78. 実測値: C: 25.46; H: 2.49; N: 6.74. (3.72) 2-アミノ-5-エチル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]セレナゾール 元素分析
計算値（C9H11N2O4PSe + HBrとして）: C: 26.89; H: 3.01; N: 6.97. 実測
値: C: 26.60; H: 3.16; N: 6.81.
【０４５３】 実施例４ ５−ハロ−４−[２−(５−ホスホノ)フラニル]チアゾールの製造 工程Ａ．クロロホルム中の２−アミノ−４−[２−(５−ジエチルホスホノ）フラ
ニル]チアゾール（実施例３工程Ｂのように製造）（１mmole）の溶液を、２５℃
で１時間、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（１．５mmole）で処理した。
抽出およびクロマトグラフィーによって、２−アミノ−５−ブロモ−４−[２−(
５−ジエチルホスホノ)フラニル]−チアゾールを茶色固形物として得た。
【０４５４】 工程Ｂ．２−アミノ−５−ブロモ−４−[２−(５−ジエチルホスホノ)フラニル]
チアゾールを実施例３工程Ｃに付し、２−アミノ−５−ブロモ−４−[２−(５−
ホスホノ)−フラニル]チアゾール（４．１）を黄色固形物として得た。ｍｐ＞２
３０℃。元素分析 計算値（C7H6N2O4PSBrとして）: C: 25.86; H: 1.86; N: 8.
62. 実測値: C: 25.93; H: 1.64; N: 8.53.
【０４５５】 この手法にしたがって以下の化合物を製造した： (4.2) 2-アミノ-5-クロロ-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾール 元素分析
計算値（C7H6N2O4PSClとして）: C: 29.96; H: 2.16; N: 9.98. 実測値: C: 29.
99; H: 1.97; N: 9.75. (4.3) 2-アミノ-5-ヨード-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾール 元素分析
計算値（C7H6N2O4PSIとして）: C: 22.42; H: 2.28; N: 6.70. 実測値: C: 22.3
2; H: 2.10; N: 6.31. (4.4) 2,5-ジブロモ-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾール 元素分析 計算値
（C7H4NO4PSBr2として）: C: 21.62; H: 1.04; N: 3.60. 実測値: C: 21.88; H:
0.83; N: 3.66.
【０４５６】 実施例５ ２−ハロ−４−[２−(５−ホスホノ)フラニル]チアゾールの製造 工程Ａ．アセトニトリル中の２−アミノ−５−イソブチル−４−[２−(５−ジエ
チルホスホノ)−フラニル]チアゾール（実施例３工程Ｂのように製造）（１mmol
e）の溶液を、０℃で１時間、臭化銅（ＩＩ）（１．２mmole）および亜硝酸イソ
アミル（１．２mmole）で処理した。抽出およびクロマトグラフィーによって、
２−ブロモ−５−イソブチル−４−[２−(５−ジエチルホスホノ)フラニル]チア
ゾールを茶色固形物として得た。
【０４５７】 工程Ｂ．２−ブロモ−５−イソブチル−４−[２−(５−ジエチルホスホノ)フラ
ニル]チアゾールを実施例３工程Ｃに付し、２−ブロモ−５−イソブチル−４−[
２−(５−ホスホノ)フラニル]チアゾール（５．１）を黄色吸湿性固形物として
得た。元素分析 計算値（C11H13NO4PSBrとして）: C: 36.08; H: 3.58; N: 3.8
3. 実測値: C: 36.47; H: 3.66; N: 3.69.
【０４５８】 この手法にしたがって以下の化合物を製造した： (5.2) 2-クロロ-5-イソブチル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾール: 元素
分析 計算値（C11H13NO4PSClとして）: C: 41.07; H: 4.07; N: 4.35. 実測値:
C: 40.77; H: 4.31; N: 4.05. (5.3) 2-ブロモ-5-メチルチオ-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾール: 元素分
析 計算値（C8H7NO4PS2Brとして）: C: 26.98; H: 1.98; N: 3.93. 実測値: C:
27.21; H: 1.82; N: 3.84.
【０４５９】 実施例６ 種々の２−および５−置換４−[２−(５−ホスホノ)フラニル]チアゾールの製造
工程Ａ．ＤＭＦ中の２−ブロモ−５−イソブチル−４−[２−(５−ジエチルホス
ホノ)−フラニル]チアゾール（１mmole、実施例５工程Ａのように製造）の溶液
を、窒素下、１００℃において、トリブチル（ビニル）スズ（５mmole）および
パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロライド（０．０５mmole）で
処理した。５時間後、冷却された反応混合物を蒸発させ、残留物をクロマトグラ
フィーに付し、２−ビニル−５−イソブチル−４−[２−(５−ジエチルホスホノ
)フラニル]チアゾールを黄色固形物として得た。
【０４６０】 工程Ｂ．２−ビニル−５−イソブチル−４−[２−(５−ジエチルホスホノ)フラ
ニル]チアゾールを実施例３工程Ｃに付し、２−ビニル−５−イソブチル−４−[
２−(５−ホスホノ)−フラニル]チアゾール（６．１）を黄色固形物として得た
。元素分析 計算値（C13H16NO4PS + 1HBr + 0.1H2Oとして）: C: 39.43; H: 4.
38; N: 3.54. 実測値: C: 39.18; H: 4.38; N: 3.56.
【０４６１】 この方法を用いて種々の５−置換４−[２−(５−ホスホノ)フラニル]チアゾー
ルを対応するハライドから製造できる。
【０４６２】 工程Ｃ．２−アミノ−５−ブロモ−４−[２−(５−ジエチルホスホノ)フラニル]
チアゾールを、２−トリブチルスタンニルフランをカップリングパートナーとし
て用いて工程Ａに付し、２−アミノ−５−(２−フラニル)−４−[２−(５−ジエ
チルホスホノ)フラニル]チアゾールを得た。
【０４６３】 工程Ｄ．２−アミノ−５−(２−フラニル)−４−[２−(５−ジエチルホスホノ)
フラニル]チアゾールを実施例３工程Ｃに付し、２−アミノ−５−(２−フラニル
)−４−[２−(５−ホスホノ)フラニル]チアゾール（６．２）を得た。ｍｐ １９
０〜２１０℃。元素分析 計算値（C11H9N2O5PS + 0.25HBrとして）: C: 39.74;
H: 2.80; N: 8.43. 実測値: C: 39.83; H: 2.92; N: 8.46.
【０４６４】 この手法にしたがって以下の化合物を製造した： (6.3) 2-アミノ-5-(2-チエニル)-4-[2-(5-ジエチルホスホノ)フラニル]チアゾ
ール 元素分析 計算値（C11H9N2O4PS2 + 0.3EtOAc + 0.11HBrとして）: C: 40
.77; H: 3.40; N: 7.79. 実測値: C: 40.87; H: 3.04; N: 7.45.
【０４６５】 実施例７ ２−エチル−４−[２−(５−ホスホノ)フラニル]チアゾールの製造 工程Ａ．エタノール中の２−ビニル−５−イソブチル−４−[２−(５−ジエチル
ホスホノ)フラニル]−チアゾール（１mmole、実施例６工程Ａのように製造）の
溶液を、１気圧の水素下で１２時間、パラジウム−炭素（０．０５mmole）で処
理した。この反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィ
ーによって精製し、２−エチル−５−イソブチル−４−[２−(５−ジエチルホス
ホノ)フラニル]チアゾールを黄色泡沫として得た。
【０４６６】 工程Ｂ．２−エチル−５−イソブチル−４−[２−(５−ジエチルホスホノ)フラ
ニル]チアゾールを実施例３工程Ｃに付し、２−エチル−５−イソブチル−４−[
２−(５−ホスホノ)−フラニル]チアゾール（７．１）を黄色固形物として得た
。元素分析 計算値（C13H18NO4PS + 1HBrとして）: C: 39.41; H: 4.83; N: 3.
53. 実測値: C: 39.65; H: 4.79; N: 3.61.
【０４６７】 実施例８ ４−ホスホノメトキシメチルチアゾールの製造 工程Ａ．ＤＭＦ中のジエチルヒドロキシメチルホスホネート（１mmole）の溶液
を、０℃において、水素化ナトリウム（１．２mmole）、次いで２−メチル−４
−クロロメチルチアゾール（１mmole）で処理し、２５℃で１２時間攪拌した。
抽出およびクロマトグラフィーによって２−メチル−４−(ジエチルホスホノメ
トキシメチル)チアゾールを得た。
【０４６８】 工程Ｂ．２−メチル−４−ジエチルホスホノメトキシメチルチアゾールを実施例
３工程Ｃに付し、２−メチル−４−ホスホノメトキシメチルチアゾール（８．１
）を得た。元素分析 計算値（C6H10NO4PS + 0.5HBr + 0.5H2Oとして）: C: 26.
43; H: 4.25; N: 5.14. 実測値: C: 26.52; H: 4.22; N: 4.84.
【０４６９】 工程Ｃ．2-メチル-4-ジエチルホスホノメトキシメチルチアゾールを実施例４工
程Ａ、次いで実施例３工程Ｃに付し、5-ブロモ-2-メチル-4-ホスホノメトキシメ
チルチアゾール(8.2)を得た。元素分析 計算値（C6H9NO4PSBr + 0.5HBrとして
）: C: 21.04; H: 2.80; N: 4.09. 実測値: C: 21.13; H: 2.69; N: 4.01.
【０４７０】 工程Ｄ．ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のエチル２−[(Ｎ−Ｂｏｃ)アミノ]−４−
チアゾールカルボキシレート（１mmole）の溶液を−７８℃に冷却し、ＤＩＢＡ
Ｌ−Ｈ（１Ｍ、５ｍＬ）で処理した。この反応物を、−６０℃で３時間攪拌し、
ＮａＦ／Ｈ２Ｏ（１ｇ／１ｍＬ）の懸濁液でクエンチした。得られた混合物をろ
過し、ろ液を濃縮して、２−[(Ｎ−Ｂｏｃ）アミノ]−４−ヒドロキシメチルチ
アゾールを固形物として得た。
【０４７１】 工程Ｅ．ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−[(Ｎ−Ｂｏｃ)アミノ]−４−ヒドロキシメ
チルチアゾール（１mmole）の溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（１．１mmole）で処
理した。この混合物を室温で３０分間攪拌し、次いでホスホノメチルトリフルオ
ロメタンスルホネート（１．１mmole）を加えた。室温で４時間攪拌した後、反
応物を蒸発乾固した。残留物をクロマトグラフィーに付し、２−[(Ｎ−Ｂｏｃ)
アミノ]−４−ジエチルホスホノメトキシルメチルチアゾールを固形物として得
た。
【０４７２】 工程Ｆ．２−[(Ｎ−Ｂｏｃ)アミノ]−４−ジエチルホスホノメトキシルメチルチ
アゾールを実施例３工程Ｃに付し、２−アミノ−４−ホスホノメトキシメチルチ
アゾール（８．３）を固形物として得た。元素分析 計算値（C5H9N2O4PS + 0.1
6 HBr + 0.1 MeOHとして）: C: 25.49; H: 4.01; N: 11.66. 実測値: C: 25.68;
H: 3.84; N: 11.33.
【０４７３】 実施例９ ２−カルバモイル−４−[２−(５−ホスホノ)フラニル]チアゾールの製造 工程Ａ．飽和メタノール性アンモニア溶液中の２−エトキシカルボニル−５−イ
ソブチル−４−[２−(５−ジエチルホスホノ)フラニル]チアゾール（１mmole）
の溶液、２５℃、１２時間。蒸発およびクロマトグラフィーによって、２−カル
バモイル−５−イソブチル−４−[２−(５−ジエチルホスホノ)フラニル]チアゾ
ールを白色固形物として得た。
【０４７４】 工程Ｂ．２−カルバモイル−５−イソブチル−４−[２−(５−ジエチルホスホノ
)フラニル]チアゾールを実施例３工程Ｃに付し、２−カルバモイル−５−イソブ
チル−４−[２−(５−ホスホノ)フラニル]チアゾール（９．１）を固形物として
得た。ｍｐ１８５〜１８６℃。元素分析 計算値（C12H15N2O5PSとして）: C: 4
3.64; H: 4.58; N: 8.48. 実測値: C: 43.88; H: 4.70; N: 8.17.
【０４７５】 この手法にしたがって以下の化合物を製造した： (9.2) 2-カルバモイル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾール mp 195 - 200℃
. 元素分析 計算値（C8H7N2O5PS + 0.25H2Oとして）: C: 34.48; H: 2.71; N:
10.05. 実測値: C: 34.67; H: 2.44; N: 9.84.
【０４７６】 ２−エトキシカルボニル−４−[２−(５−ジエチルホスホノ)フラニル]チアゾ
ールを他の２−置換４−[２−(５−ホスホノ)フラニル]チアゾールに変換できる
。
【０４７７】 工程Ｃ．メタノール中の２−エトキシカルボニル−４−[２−(５−ジエチルホス
ホノ)フラニル]チアゾール（１mmole）の溶液を、２５℃で１２時間、ホウ水素
化ナトリウム（１．２mmole）で処理した。抽出およびクロマトグラフィーによ
って２−ヒドロキシメチル−４−[２−(５−ジエチルホスホノ)フラニル]チアゾ
ールを得た。
【０４７８】 工程Ｄ．２−ヒドロキシメチル−４−[２−(５−ジエチルホスホノ)フラニル]−
チアゾールを実施例３工程Ｃに付し、２−ヒドロキシメチル−４−[２−(５−ホ
スホノ)フラニル]チアゾール（９．３）を得た。ｍｐ２０５〜２０７℃。元素分
析 計算値（C8H8NO5PS+ 0.25H2Oとして）: C: 36.16; H: 3.22; N: 5.27. 実測
値: C: 35.98; H: 2.84; N: 5.15.
【０４７９】 この手法にしたがって以下の化合物を製造した： (9.4) 2-ヒドロキシメチル-5-イソブチル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾ
ール mp 160- 170℃. 元素分析 計算値（C12H16NO5PS + 0.75HBrとして）: C:
38.13; H: 4.47; N: 3.71. 実測値: C: 37.90; H: 4.08; N: 3.60.
【０４８０】 工程Ｅ．メチレンクロライド中の２−ヒドロキシメチル−５−イソブチル−４−
[２−(５−ジエチルホスホノ)フラニル]チアゾール（１mmole）の溶液を、２５
℃で２時間、三臭化リン（１．２mmole）で処理した。抽出およびクロマトグラ
フィーによって２−ブロモメチル−５−イソブチル−４−[２−(５−ジエチルホ
スホノ)フラニル]チアゾールを得た。
【０４８１】 工程Ｆ．２−ブロモメチル−５−イソブチル−４−[２−(５−ジエチルホスホノ
)フラニル]チアゾールを実施例３工程Ｃに付し、２−ブロモメチル−５−イソブ
チル−４−[２−(５−ホスホノ)フラニル]チアゾール（９．５）を得た。ｍｐ１
６１〜１６３℃。元素分析 計算値（C12H15BrNO4PS + 0.25HBrとして）: C: 35
.99; H: 3.84; N: 3.50. 実測値: C: 36.01; H: 3.52; N: 3.37.
【０４８２】 この手法にしたがって以下の化合物を製造した： (9.6) 2-ブロモメチル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾール mp > 250℃.
元素分析 計算値（C8H7BrNO4PSとして）: C: 29.65; H: 2.18; N: 4.32. 実測
値: C: 29.47; H: 1.99; N: 4.16.
【０４８３】 工程Ｇ．メチレンクロライド中の２−ヒドロキシメチル−５−イソブチル−４−
[２−(５−ジエチルホスホノ)フラニル]チアゾール（１mmole）の溶液を、２５
℃で２時間、チオニルクロライド（１．２mmole）で処理した。抽出およびクロ
マトグラフィーによって、２−クロロメチル−５−イソブチル−４−[２−(５−
ジエチルホスホノ)フラニル]チアゾールを得た。
【０４８４】 工程Ｈ．２−クロロメチル−５−イソブチル−４−[２−(５−ジエチルホスホノ
)フラニル]−チアゾールを実施例３工程Ｃに付し、２−クロロメチル−５−イソ
ブチル−４−[２−(５−ホスホノ)フラニル]チアゾール（９．７）を得た。ｍｐ
１６０〜１６２℃。元素分析 計算値（C12H15ClNO4PS + 0.45HBrとして）: C:
38.73; H: 4.18; N: 3.76. 実測値: C: 38.78; H: 4.14; N: 3.73.
【０４８５】 工程Ｉ．ＤＭＦ中の２−ブロモメチル−５−イソブチル−４−[２−(５−ジエチ
ルホスホノ)フラニル]チアゾール（１mmole）の溶液を、２５℃で１２時間、カ
リウムフタリミド（１．２mmole）で処理した。抽出およびクロマトグラフィー
によって２−フタリミドメチル−５−イソブチル−４−[２−(５−ジエチルホス
ホノ)フラニル]チアゾールを得た。
【０４８６】 工程Ｊ．エタノール中の２−フタリミドメチル−５−イソブチル−４−[２−(５
−ジエチルホスホノ)フラニル]チアゾール（１mmole）を、２５℃で１２時間、
ヒドラジン（１．５mmole）で処理した。ろ過、蒸発およびクロマトグラフィー
によって２−アミノメチル−５−イソブチル−４−[２−(５−ジエチルホスホノ
)フラニル]チアゾールを得た。
【０４８７】 工程Ｋ．２−アミノメチル−５−イソブチル−４−[２−(５−ジエチルホスホノ
)フラニル]チアゾールを実施例３工程Ｃに付し、２−アミノメチル−５−イソブ
チル−４−[２−(５−ホスホノ)フラニル]チアゾール（９．８）を得た。ｍｐ２
３５〜２３７℃。元素分析 計算値（C12H17N2O4PS + 0.205HBrとして）: C: 43
.30; H: 5.21; N: 8.41. 実測値: C: 43.66; H: 4.83; N: 8.02.
【０４８８】 上記手法にしたがうか、あるいは場合により上記手法にマイナーな修飾を施し
て、以下の化合物を製造した： (9.9) 2-カルバモイル-5-シクロプロピル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾー
ル 元素分析 計算値（C11H11N2O5PS + 0.15HBrとして）: C: 40.48; H: 3.44;
N: 8.58. 実測値: C: 40.28; H: 3.83; N: 8.34. (9.10) 2-カルバモイル-5-エチル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]チアゾール 元素
分析 計算値（C10H11N2O5PS + 0.75H2Oとして）: C: 38.04; H: 3.99; N: 8.87
. 実測値: C: 37.65; H: 3.93; N: 8.76.
【０４８９】 実施例１０ ４−[２−(５−ホスホノ)フラニル]オキサゾールおよび４−[２−(５−ホスホノ
)フラニル]イミダゾールの製造 工程Ａ．ｔ−ＢｕＯＨ中の５−ジエチルホスホノ−２−[(２−ブロモ−４−メチ
ル−１−オキソ)ペンチル]フラン（１mmole）の溶液を、還流温度で７２時間、
尿素（１０mmole）で処理した。ろ過、蒸発およびクロマトグラフィーによって
、２−アミノ−５−イソブチル−４−[２−(５−ジエチルホスホノ)フラニル]オ
キサゾールおよび２−ヒドロキシ−５−イソブチル−４−[２−(５−ジエチルホ
スホノ)フラニル]イミダゾールを得た。
【０４９０】 工程Ｂ．２−アミノ−５−イソブチル−４−[２−(５−ジエチルホスホノ)フラ
ニル]オキサゾールを実施例３工程Ｃに付し、２−アミノ−５−イソブチル−４
−[２−(５−ホスホノ)フラニル]オキサゾール（１０．１）を得た。ｍｐ２５０
℃（分解）。元素分析 計算値（C11H15N2O5Pとして）: C: 46.16; H: 5.28 ; N
: 9.79. 実測値: C: 45.80; H: 5.15; N: 9.55.
【０４９１】 工程Ｃ．２−ヒドロキシ−５−イソブチル−４−[２−(５−ジエチルホスホノ)
フラニル]イミダゾールを実施例３工程Ｃに付し、２−ヒドロキシ−５−イソブ
チル−４−[２−(５−ホスホノ)フラニル]イミダゾール（１０．１４）を得た。
ｍｐ２０５℃（分解）。元素分析 計算値（C11H15N2O5Pとして）: C: 46.16; H
: 5.28 ; N: 9.79. 実測値: C: 45.80; H: 4.90 ; N: 9.73.
【０４９２】 別法として、４−[２−(５−ホスホノ)フラニル]オキサゾールおよび４−[２
−(５−ホスホノ)フラニル]イミダゾールを以下のように製造できる：
【０４９３】 工程Ｄ．酢酸中の５−ジエチルホスホノ−２−[(２−ブロモ−４−メチル−１−
オキソ)ペンチル]フラン（１mmole）の溶液を、１００℃で４時間、酢酸ナトリ
ウム（２mmole）および酢酸アンモニウム（２mmole）で処理した。蒸発およびク
ロマトグラフィーによって、２−メチル−５−イソブチル−４−[２−(５−ジエ
チルホスホノ)フラニル]−オキサゾール、２−メチル−４−イソブチル−５−[
２−(５−ジエチルホスホノ)フラニル]オキサゾールおよび２−メチル−５−イ
ソブチル−４−[２−(５−ジエチルホスホノ)フラニル]イミダゾールを得た。
【０４９４】 工程Ｅ．２−メチル−５−イソブチル−４−[２−(５−ジエチルホスホノ)フラ
ニル]オキサゾール、２−メチル−４−イソブチル−５−[２−(５−ジエチルホ
スホノ)フラニル]オキサゾールおよび２−メチル−５−イソブチル−４−[２−(
５−ジエチルホスホノ)フラニル]イミダゾールを実施例３工程Ｃに付し、以下の
化合物を得た： (10.18) 2-メチル-4-イソブチル-5-[2-(5-ホスホノ)フラニル]オキサゾール臭化
水素塩 mp > 230℃ ; 元素分析 計算値（C12H17BrNO5P + 0.4H2Oとして）: C:
38.60; H: 4.81; N: 3.75. 実測値: C: 38.29; H: 4.61 ; N: 3.67. (10.19) 2-メチル-5-イソブチル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]オキサゾール臭化
水素塩 元素分析 計算値（C12H17BrNO5Pとして）: C: 39.36; H: 4.68 ; N: 3.
83. 実測値: C: 39.33; H: 4.56; N: 3.85. (10.21) 2-メチル-5-イソブチル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]イミダゾール臭化
水素塩 元素分析 計算値（C12H18BrN2O4P + 0.2NH4Brとして）: C: 37.46 ; H:
4.93; N: 8.01. 実測値: C: 37.12; H: 5.11; N: 8.28.
【０４９５】 別法として、４−[２−(５−ホスホノ)フラニル]イミダゾールを以下のように
製造できる： 工程Ｆ．エタノール中の５−ジエチルホスホノ−２−(ブロモアセチル)フラン（
１mmole）の溶液を、８０℃で４時間、トリフルオロアセトアミジン（２mmole）
で処理した。蒸発およびクロマトグラフィーによって２−トリフルオロメチル−
４−[２−(５−ジエチルホスホノ)フラニル]イミダゾールを油状物として得た。
【０４９６】 工程Ｇ．２−トリフルオロメチル−４−[２−(５−ジエチルホスホノ)フラニル]
イミダゾールを実施例３工程Ｃに付し、２−トリフルオロメチル−４−[２−(５
−ホスホノ)−フラニル]イミダゾール（１０．２２）を得た。ｍｐ１８８℃（分
解）；元素分析 計算値（C8H6F3N2O4P + 0.5HBrとして）: C: 29.79 ; H: 2.03
; N: 8.68. 実測値: C: 29.93; H: 2.27; N: 8.30.
【０４９７】 別法として、４，５−ジメチル−１−イソブチル−２−[２−(５−ホスホノ)
フラニル]−イミダゾールを以下のように製造できる： 工程Ｈ．氷酢酸中の５−ジエチルホスホノ−２−フルアルデヒド（１mmole）、
酢酸アンモニウム（１．４mmole），３，４−ブタンジオン（３mmole）およびイ
ソブチルアミン（３mmole）の溶液を１００℃で２４時間加熱した。蒸発および
クロマトグラフィーによって、４，５−ジメチル−１−イソブチル−２−[２−(
５−ジエチルホスホノ)フラニル]イミダゾールを黄色固形物として得た。
【０４９８】 工程Ｉ．４，５−ジメチル−１−イソブチル−２−[２−(５−ジエチルホスホノ
)フラニル]イミダゾールを実施例３工程Ｃに付し、４，５−ジメチル−１−イソ
ブチル−２−[２−(５−ホスホノ)フラニル]イミダゾール（１０．２３）を得た
；元素分析 計算値（C13H19N2O4P + 1.35HBrとして）: C: 38.32; H: 5.03; N:
6.87. 実測値: C: 38.09; H: 5.04; N: 7.20.
【０４９９】 上記手法にしたがうか、あるいは場合により上記手法にマイナーな修飾を施して
、以下の化合物を製造した： (10.2) 2-アミノ-5-プロピル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]オキサゾール mp 250
℃ (分解); 元素分析 計算値（C10H13N2O5Pとして）: C: 44.13; H: 4.81 ; N:
10.29. 実測値: C: 43.74; H: 4.69; N: 9.92. (10.3) 2-アミノ-5-エチル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]オキサゾール 元素分析
計算値（C9H11N2O5P + 0.4H2Oとして）: C: 40.73; H: 4.48 ; N: 10.56. 実
測値: C: 40.85; H: 4.10 ; N: 10.21. (10.4) 2-アミノ-5-メチル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]オキサゾール 元素分
析 計算値（C8H9N2O5P + 0.1H2Oとして）: C: 39.07 ; H: 3.77 ; N: 11.39.
実測値: C: 38.96; H: 3.59; N: 11.18. (10.5) 2-アミノ-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]オキサゾール 元素分析 計算値
（C7H7N2O5P + 0.6H2Oとして）: C: 34.90; H: 3.43 ; N: 11.63. 実測値: C: 3
4.72; H: 3.08 ; N: 11.35. (10.6) 2-アミノ-5-イソブチル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]オキサゾール臭化
水素塩 元素分析 計算値（C11H16N2O5BrP + 0.4H2Oとして）: C: 35.29; H: 4.
52 ; N: 7.48. 実測値: C: 35.09; H: 4.21 ; N: 7.34. (10.7) 2-アミノ-5-フェニル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]オキサゾール 元素分
析 計算値（C13H11N2O5Pとして）: C: 50.99; H: 3.62 ; N: 9.15. 実測値: C:
50.70; H: 3.43 ; N: 8.96. (10.8) 2-アミノ-5-ベンジル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]オキサゾール 元素分
析 計算値（C14H13N2O5P + 1.1H2Oとして）: C: 49.45; H: 4.51 ; N: 8.24.
実測値: C: 49.35; H: 4.32 ; N: 8.04. (10.9) 2-アミノ-5-シクロヘキシルメチル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]オキサ
ゾール 元素分析 計算値（C14H19N2O5P + 0.3H2Oとして）: C: 50.70; H: 5.96
; N: 8.45. 実測値: C: 50.60; H: 5.93 ; N: 8.38. (10.10) 2-アミノ-5-アリル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]オキサゾール 元素分
析 計算値（C10H11N2O5P + 0.4HBr + 0.3H2Oとして）: C: 39.00; H: 3.93 ; N
: 9.10. 実測値: C: 39.31; H: 3.83; N: 8.76. (10.11) 5-イソブチル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]オキサゾール 元素分析 計
算値（C11H14NO5Pとして）: C: 48.72; H: 5.20 ; N: 5.16. 実測値: C: 48.67
; H: 5.02 ; N: 5.10. (10.12) 2-アミノ-5-ブチル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]オキサゾール 元素分
析 計算値（C11H15N2O5P + 0.2H2Oとして）: C: 45.59; H: 5.36 ; N: 9.67.
実測値: C: 45.32; H: 5.29; N: 9.50. (10.13) 5-イソブチル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]オキサゾール-2-オン 元素
分析 計算値（C11H14NO6P + 0.39HBrとして）: C: 41.45; H: 4.55 ; N: 4.39.
実測値: C: 41.79; H: 4.22 ; N: 4.04. (10.15) 5-シクロヘキシルメチル-2-ヒドロキシ-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]イ
ミダゾール 元素分析 計算値（C14H19N2O5P + 0.05HBrとして）: C: 50.90; H:
5.81; N:8.48. 実測値: C: 51.06; H: 5.83; N: 8.25. (10.16) 5-ブチル-2-ヒドロキシ-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル] 元素分析 計算
値（C11H15N2O5P + 0.2H2Oとして）: C: 45.59; H: 5.36; N: 9.67. 実測値: C:
45.77; H: 5.34; N: 9.39. (10.17) 5-ベンジル-2-ヒドロキシ-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]イミダゾール
元素分析 計算値（C14H13N2O5Pとして）: C: 52.51; H: 4.09; N: 8.75. 実測
値: C: 52.29; H: 4.15; N: 8.36. (10.20) 2-メチル-5-プロピル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]イミダゾール臭化水
素塩 元素分析 計算値（C11H16BrN2O4P + 0.5H2Oとして）: C: 36.69; H: 4.76
; N: 7.78. 実測値: C: 36.81; H: 4.99 ; N: 7.42. (10.24) 2-アミノ-5-(2-チエニルメチル)-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]オキサゾ
ール. 元素分析 計算値（C12H11N2O5PS + 0.9HBrとして）: C: 36.12; H: 3.01
; N: 7.02. 実測値: C: 36.37; H: 2.72; N: 7.01. (10.25) 2-ジメチルアミノ-5-イソブチル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]オキサゾ
ール臭化水素塩 元素分析 計算値（C13H20BrN2O5P + 0.05HBrとして）: C: 39.
11; H: 5.06; N: 7.02. 実測値: C: 39.17; H: 4.83; N: 6.66 (10.26) 2-イソプロピル-5-イソブチル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]オキサゾー
ル. 元素分析 計算値（C14H20NO5P + 0.8HBrとして）: C: 44.48; H: 5.55; N:
3.71. 実測値: C: 44.45; H: 5.57; N: 3.73. (10.27) 2-アミノ-5-エトキシカルボニル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]オキサゾ
ール. mp 245℃ (分解). 元素分析 計算値（C10H11N2O7Pとして）: C: 39.75;
H: 3.67; N: 9.27. 実測値: C: 39.45; H: 3.71; N: 8.87 (10.28) 2-メチルアミノ-5-イソブチル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]オキサゾー
ル臭化水素塩 元素分析 計算値（C12H18BrN2O5P + 0.7H2Oとして）: C: 36.60;
H: 4.97; N: 7.11. 実測値: C: 36.50; H: 5.09; N: 7.04. (10.29) 2-エチル-5-イソブチル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]オキサゾール臭化
水素塩 元素分析 計算値（C13H19BrNO5Pとして）: C: 41.07; H: 5.04; N: 3.6
8. 実測値: C: 41.12; H: 4.84; N: 3.62. (10.30) 2-エチルアミノ-5-イソブチル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]オキサゾー
ル臭化水素塩 元素分析 計算値（C13H20BrN2O5Pとして）: C: 39.51; H: 5.10;
N: 7.09. 実測値: C: 39.03; H: 5.48; N: 8.90. (10.31) 2-ビニル-5-イソブチル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]オキサゾール 元
素分析 計算値（C13H16NO5P + 0.25HBrとして）: C: 49.18; H: 5.16; N: 4.41
. 実測値: C: 48.94; H: 5.15; N: 4.40. (10.32) 2-アミノ-5-ペンチル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]オキサゾール 元素
分析 計算値（C12H17N2O5P + 0.5H2Oとして）: C: 46.61; H: 5.87; N: 9.06.
実測値: C: 46.38; H: 5.79; N: 9.07. (10.33) 5-ペンチル-2-ヒドロキシ-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]イミダゾール
元素分析 計算値（C12H17N2O5Pとして）: C: 48.00; H: 5.71; N: 9.33. 実測
値: C: 48.04; H: 5.58; N: 9.26. (10.45) 2-アミノ-5-メチルチオ-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]オキサゾール mp
196℃ (分解). 元素分析 計算値（C8H9N2O5PSとして）: C:34.79; H:3.28; N:
10.14. 実測値: C: 34.60; H: 2.97; N: 10.00. (10.35) 2-アミノ-5-ベンジルオキシカルボニル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]オ
キサゾール mp 230℃ (分解). 元素分析 計算値（C15H13N2O7P + 0.7H2Oとし
て）: C: 47.81; H: 3.85; N: 7.43. 実測値: C: 47.85; H: 3.88; N: 7.21. (10.36) 2-アミノ-5-イソプロピルオキシカルボニル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニ
ル]オキサゾール mp 221℃ (分解). 元素分析 計算値（C11H13N2O7P + 0.9H2 Oとして）: C: 39.75; H: 4.49; N: 8.43. 実測値: C: 39.72; H: 4.25; N: 8.
20. (10.37) 2-アミノ-5-メトキシカルボニル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]オキサゾ
ール mp 240℃ (分解). 元素分析 計算値（C9H9N2O7P + 0.3H2O + 0.1アセト
ンとして）: C: 37.31; H: 3.43; N: 9.36. 実測値: C: 37.37; H: 3.19; N: 9
.01. (10.38) 2-アミノ-5-[(N-メチル)カルバモイル]-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]オ
キサゾール mp 235℃ (分解). 元素分析 計算値（C9H10N3O6Pとして）: C: 37
.64; H: 3.51; N: 14.63. 実測値: C: 37.37; H: 3.22; N: 14.44. (10.39) 2-アミノ-5-エチルチオカルボニル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]オキサ
ゾール mp 225℃ (分解). 元素分析 計算値（C10H11N2O6PSとして）: C: 37.7
4; H: 3.48; N: 8.80. 実測値: C: 37.67; H: 3.27; N: 8.46. (10.40) 2-アミノ-5-イソプロピルチオ-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]オキサゾー
ル 元素分析 計算値（C10H13N2O5PS + 0.2HBrとして）: C: 37.48; H: 4.15; N
: 8.74. 実測値: C: 37.39; H: 4.11; N: 8.56. (10.41) 2-アミノ-5-フェニルチオ-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]オキサゾール
元素分析 計算値（C13H11N2O5PS + 0.25 HBrとして）: C: 43.55; H: 3.16; N:
7.81. 実測値: C: 43.82 H: 3.28; N: 7.59. (10.42) 2-アミノ-5-エチルチオ-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]オキサゾール 元
素分析 計算値（C9H11N2O5PS + 0.85HBrとして）: C: 30.11; H: 3.33; N: 7.8
0. 実測値: C: 30.18; H: 3.44; N: 7.60. (10.43) 2-アミノ-5-プロピルチオ-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]オキサゾール
元素分析 計算値（C10H13N2O5 + H2Oとして）: C: 37.27; H: 4.69; N: 8.69;
H2O: 5.59. 実測値: C: 37.27; H: 4.67; N: 8.60; H2O: 5.66. (10.44) 2-アミノ-5-tert-ブチルチオ-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]オキサゾー
ル 元素分析 計算値（C11H15N2O5PS + 0.25HBrとして）: C: 39.03; H: 4.54;
N: 8.28. 実測値: C: 39.04; H: 4.62; N: 8.06. (10.34) 4,5-ジメチル-2-[2-(5-ホスホノ)フラニル]イミダゾール 元素分析
計算値（C9H11N2O4P + 1.25 H2Oとして）: C: 40.84; H:5.14; N: 10.58. 実測
値: C: 41.02; H: 5.09; N: 10.27.
【０５００】 実施例１１ Ｎ−アルキル化４−[２−(５−ホスホノ)フラニル]イミダゾールおよび４−[２
−(５−ホスホノ)フラニル]オキサゾールの製造 工程Ａ．ＤＭＦ中の炭酸セシウム（１．５mmole）および２−メチル−５−イソ
ブチル−４−[２−(５−ジエチルホスホノ)フラニル]イミダゾール（１mmole）
の懸濁液を、２５℃で１６時間、ヨードメタン（１．５mmole）で処理した。抽
出およびクロマトグラフィーにより、１，２−ジメチル−４−イソブチル−５−
[２−(５−ジエチルホスホノ)−フラニル]イミダゾールおよび１，２−ジメチル
−５−イソブチル−４−[２−(５−ジエチルホスホノ)−フラニル]イミダゾール
を得た。
【０５０１】 工程Ｂ．１，２−ジメチル−４−イソブチル−５−[２−(５−ジエチルホスホノ
)フラニル]−イミダゾールおよび１，２−ジメチル−５−イソブチル−４−[２
−(５−ジエチルホスホノ)フラニル]−イミダゾールを実施例３工程Ｃに付し、
以下の化合物を得た： (11.1) 1, 2-ジメチル-5-イソブチル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]イミダゾール
臭化水素塩 元素分析 計算値（C13H20N2O4PBr + 0.8H2Oとして）: C: 39.67; H
: 5.53; N: 7.12. 実測値: C: 39.63; H: 5.48 ; N: 7.16.
【０５０２】 実施例１２ ２−[２−(６−ホスホノ)ピリジル]ピリジンの製造 工程Ａ．ジクロロメタン中の２，２’−ビピリジル（１mmole）の溶液を、０℃
においてｍ−クロロパーオキシ安息香酸（２mmole）で処理し、反応混合物を２
５℃で２時間攪拌した。抽出およびクロマトグラフィーによって２，２’−ビピ
リジル−Ｎ−オキシドを得た。
【０５０３】 工程Ｂ．(Redmore, D., J. Org. Chem., 1970, 35, 4114) ２，２’−ビピリジ
ル−Ｎ−オキシドメチルエーテル（１mmole、亜リン酸ジエチル中の硫化ジメチ
ルおよび２，２’−ビピリジル−Ｎ−オキシドから製造）の溶液を、−３０℃の
亜リン酸ジエチル中のｎ−ブチルリチウム（１mmole）の溶液に−３０℃でゆっ
くり加えた。得られた反応混合物を２５℃で１２時間攪拌した。抽出およびクロ
マトグラフィーによって、２−[２−(６−ジエチルホスホノ)ピリジル]ピリジン
を得た。
【０５０４】 工程Ｃ．２−[２−(６−ジエチルホスホノ)ピリジル]ピリジンを実施例３工程Ｃ
に付し、２−[２−(６−ホスホノ）ピリジル]ピリジン（１２．１）を得た。ｍ
ｐ１５８〜１６２℃。元素分析 計算値（C10H9N2O3P + 0.5H2O + 0.1HBrとして
）: C: 47.42; H: 4.02; N: 11.06. 実測値: C: 47.03; H: 3.67; N: 10.95.
【０５０５】 実施例１３ ４，６−ジメチル−２−(ホスホノメトキシメチル)ピリジンの製造 工程Ａ．四塩化炭素中の２，４，６−コリジン（１mmole）の溶液を、８０℃で
１２時間、ＮＢＳ（５mmole）および過酸化ジベンゾイル（０．２５mmole）で処
理した。反応混合物を０℃に冷却し、沈殿をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した
。クロマトグラフィーによって２−ブロモメチル−４，６−ジメチルピリジンを
得た。
【０５０６】 工程Ｂ．トルエン中のジエチルヒドロキシメチルホスホネート（１mmole）の溶
液を０℃において水素化ナトリウム（１．１mmole）で処理し、１５分後、２−
ブロモメチル−４，６−ジメチルピリジン（１mmole）を加えた。３時間後、反
応混合物を抽出およびクロマトグラフィーに付し、２−ジエチルホスホノメチル
−４，６−ジメチルピリジンを得た。
【０５０７】 工程Ｃ．２−ジエチルホスホノメチル−４，６−ジメチルピリジンを実施例３工
程Ｃに付し、４，６−ジメチル−２−(ホスホノメトキシメチル)ピリジン（１３
．１）を得た。ｍｐ１０９〜１１２℃。元素分析 計算値（C9H14NO4P + 1.0H2O
+ 0.5HBrとして）: C: 37.32; H: 5.74; N: 4.84. 実測値: C: 37.18; H: 5.3
8; N: 4.67.
【０５０８】 同様にして以下の化合物を製造した： (13.2) 2-アミノ-4-メチル-5-プロピル-6-ホスホノメトキシメチルピリミジン m
p 153 - 156℃. 元素分析 計算値（C10H18N3O4P + 1.25H2O + 1.6HBrとして）:
C: 28.11; H: 5.21; N: 9.84. 実測値: C: 28.25; H: 4.75; N: 9.74.
【０５０９】 実施例１４ ジエチル５−トリブチルスタンニル−２−フランホスホネート（１４）の製造 ＴＨＦ中のジエチル２−フランホスホネート（１mmole、実施例１工程Ｃのよ
うに製造）の溶液を−７８℃に冷却し、−７８℃のＴＨＦ中のリチウムＮ−イソ
プロピル−Ｎ−シクロヘキシルアミドの溶液に、１５分かけてカニューレで加え
た。得られた混合物を−７８℃で２時間攪拌し、−７８℃のＴＨＦ中のトリブチ
ルスズクロライド（１mmole）の溶液に、２０分かけてカニューレで加えた。次
いで混合物を−７８℃で１時間、２５℃で１２時間攪拌した。抽出およびクロマ
トグラフィーによって化合物（１４）を明黄色油状物として得た。
【０５１０】 実施例１５ ６−[２−(５−ホスホノ)フラニル]ピリジンの製造 工程Ａ．エタノール中の２，６−ジクロロピリジン（１２０mmol）の溶液を、密
封された試験管中、１６０〜１６５℃の温度で６０時間、水性アンモニア溶液（
２８％、過剰）で処理した。抽出およびクロマトグラフィーによって、２−アミ
ノ-６−クロロピリジンを白色固形物として得た。
【０５１１】 工程Ｂ．ｐ−キシレン中の２−アミノ-６−クロロピリジン（１mmole）および化
合物１４（１mmole）の溶液を、還流温度で１２時間、テトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（tetrakis(triphenylohosphine)palladium、０．０
５mmole）で処理した。抽出およびクロマトグラフィーによって２−アミノ−６
−[２−(５−ジエチルホスホノ)フラニル]ピリジンを明黄色固形物として得た。
【０５１２】 工程Ｃ．２−アミノ−６−[２−(５−ジエチルホスホノ)フラニル]ピリジンを実
施例３工程Ｃに付し、２−アミノ−６−[２−(５−ホスホノ)フラニル]ピリジン
（１５．１）を得た。ｍｐ１８６〜１８７℃。元素分析 計算値（C9H9N2O4P +
0.4HBrとして）: C: 39.67; H: 3.48; N: 10.28. 実測値: C: 39.95; H: 3.36;
N: 10.04.
【０５１３】 工程Ｄ．酢酸中の２−アミノ−６−[２−(５−ジエチルホスホノ)フラニル]ピリ
ジン（１mmole）の溶液を、２５℃で０．５時間、酢酸中の臭素の溶液（１Ｎ、
１mmole）で処理した。蒸発およびクロマトグラフィーによって２−アミノ−５
−ブロモ−６−[２−(５−ジエチルホスホノ)フラニル]ピリジンおよび２−アミ
ノ−３，５−ジブロモ−６−[２−(５−ジエチルホスホノ)フラニル]ピリジンを
得た。
【０５１４】 工程Ｅ．２−アミノ−５−ブロモ−６−[２−(５−ジエチルホスホノ)フラニル]
ピリジンおよび２−アミノ−３，５−ジブロモ−６−[２−(５−ジエチルホスホ
ノ)フラニル]ピリジンを実施例３工程Ｃに付し、以下の化合物を得た： (15.2) 6-アミノ-3-ブロモ-2-[2-(5-ホスホノ)フラニル]ピリジン 元素分析 計
算値（C9H8BrN2O4P + 0.7H2O + 0.9HBr + 0.12PhCH3として）: C: 28.44; H: 2
.73; N: 6.74. 実測値: C: 28.64; H: 2.79; N: 6.31. (15.3) 6-アミノ-3,5-ジブロモ-2-[2-(5-ホスホノ)フラニル]ピリジン mp 233 -
235℃. 元素分析 計算値（C9H7Br2N2O4P + 1.2HBrとして）: C: 21.84; H: 1
.67; N: 5.66. 実測値: C: 21.90; H: 1.52; N: 5.30.
【０５１５】 工程Ｆ．ＤＭＦ中の２−アミノ−３，５−ジブロモ−６−[２−(５−ジエチルホ
スホノ)−フラニル]ピリジン（１mmole）の溶液を、８５℃で４時間、トリブチ
ル（ビニル）スズ（１．２mmole）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン
）パラジウム（０．２mmole）で処理した。蒸発およびクロマトグラフィーによ
って２−アミノ−３，５−ビス(ビニル)−６−[２−(５−ジエチルホスホノ)フ
ラニル]ピリジンを得た。
【０５１６】 工程Ｇ．酢酸エチル中の２−アミノ−３，５−ビス(ビニル)−６−[２−(５−ジ
エチルホスホノ)−フラニル]ピリジン（１mmole）の溶液を、１気圧の水素下、
２５℃で１２時間、パラジウム−炭素（１０％）で処理した。ろ過、蒸発および
クロマトグラフィーによって２−アミノ−３，５−ジエチル−６−[２−(５−ジ
エチルホスホノ)フラニル]ピリジンを得た。
【０５１７】 工程Ｈ．２−アミノ−３，５−ジエチル−６−[２−(５−ジエチルホスホノ)フ
ラニル]ピリジンを実施例３工程Ｃに付し、２−アミノ−３，５−ジエチル−６
−[２−(５−ホスホノ)フラニル]ピリジン（１５．４）を得た。ｍｐ２１７〜２
１８℃。元素分析 計算値（C13H17N2O4P + 0.7H2O + 1.0HBrとして）: C: 40.0
6; H: 5.02; N: 7.19. 実測値: C: 40.14; H: 4.70; N: 6.87.
【０５１８】 工程Ｉ．４８％臭化水素酸（４．４mmole）中の２−アミノ−６−ピコリン（１m
mole）の溶液を、０℃で１時間、臭素（３mmole）で処理した。次いで亜硝酸ナ
トリウム（２．５mmole）の水溶液を加え、反応混合物を０℃で０．５時間攪拌
した。次いで水酸化ナトリウム（９．４mmole）の水溶液を加え、反応混合物を
２５℃で１時間攪拌した。抽出およびクロマトグラフィーによって２，３−ジブ
ロモ−６−ピコリンおよび２，３，５−トリブロモ−６−ピコリンを得た。
【０５１９】 工程Ｊ．２，３−ジブロモ−６−ピコリンを実施例１５工程Ｂ、次いで実施例３
工程Ｃに付し、５−ブロモ−２−メチル−６−[２−(５−ホスホノ)フラニル]ピ
リジン（１５．５）を得た。ｍｐ２０７〜２０８℃。元素分析 計算値（C10H9B
rNO4P + 0.6HBrとして）: C: 32.76; H: 2.64; N: 3.88. 実測値: C: 32.62; H
: 2.95; N: 3.55.
【０５２０】 上記手法にしたがうか、あるいは慣用の化学を用いてこれらの手法にマイナー
な修飾を施して以下の化合物を製造した： (15.6) 2-[2-(5-ホスホノ)フラニル]ピリジン mp 220 - 221℃. 元素分析 計算
値（C9H8NO4P + 0.1H2O + 0.45HBrとして）: C: 41.05; H: 3.31; N: 5.32. 実
測値: C: 41.06; H: 3.10; N: 5.10. (15.7) 2-アミノ-3-ニトロ-6-[2-(5-ホスホノ)フラニル]ピリジン mp 221 - 222
℃. 元素分析 計算値（C9H8N3O6P + 0.55HBr + 0.02PhCH3として）: C: 33.12;
H: 2.65; N: 12.68. 実測値: C: 33.22; H: 2.43; N: 12.26. (15.8) 2,3-ジアミノ-6-[2-(5-ホスホノ)フラニル]ピリジン mp 150 - 153℃.
元素分析 計算値（C9H10N3O4P + 1.5HBr + 0.05PhCH3として）: C: 29.46; H:
3.15; N: 11.02. 実測値: C: 29.50; H: 3.29; N: 10.60. (15.9) 2-クロロ-6-[2-(5-ホスホノ)フラニル]ピリジン mp 94 - 96℃. 元素分
析 計算値（C9H7ClNO4P + 0.25HBrとして）: C: 38.63; H: 2.61; N: 5.01. 実
測値: C: 38.91; H: 3.00; N: 5.07. (15.10) 3,5-ジクロロ-2-[2-(5-ホスホノ)フラニル]ピリジン mp 180 - 181℃.
元素分析 計算値（C9H6Cl2NO4P + 0.7HBrとして）: C: 31.61; H: 2.01; N: 3.
94. 実測値: C: 31.69; H: 2.09; N: 3.89. (15.11) 3-クロロ-5-トリフルオロメチル-2-[2-(5-ホスホノ)フラニル]ピリジン
mp 253 - 254℃. 元素分析 計算値（C10H6ClF3NO4Pとして）: C: 36.67; H: 1
.85; N: 4.28. 実測値: C: 36.69; H: 1.89; N: 4.30. (15.12) 2-アミノ-3-エチル-6-[2-(5-ホスホノ)フラニル] ピリジン mp 220 - 2
21℃. 元素分析 計算値（C11H13N2O4P + 0.6HBr + 0.2H2Oとして）: C: 41.24;
H: 4.40; N: 8.74. 実測値: C: 41.02; H: 4.57; N: 8.68. (15.13) 6-アミノ-3-エチル-2-[2-(5-ホスホノ)フラニル] ピリジン 元素分析
計算値（C11H13N2O4P + 1.0HBr + 0.3H2Oとして）: C: 37.27; H: 4.15; N: 7.9
0. 実測値: C: 37.27; H: 4.19; N: 7.51. (15.14) 6-アミノ-3-プロピル-2-[2-(5-ホスホノ)フラニル] ピリジン mp 252 -
253℃. 元素分析 計算値（C12H15N2O4P + 1.0HBr + 1.0H2O + 0.32PhCH3とし
て）: C: 41.65; H: 5.05; N: 6.82. 実測値: C: 41.97; H: 5.19; N: 6.83. (15.15) 2,4-ジメチル-3-ブロモ-6-[2-(5-ホスホノ)フラニル]ピリジン mp 232
- 233℃. 元素分析 計算値（C11H11BrNO4P + 0.45HBrとして）: C: 35.85; H:
3.13; N: 3.80. 実測値: C: 35.98; H: 3.10; N: 3.71. (15.16) 2-クロロ-4-アミノ-6-[2-(5-ホスホノ)フラニル]ピリジン 元素分析
計算値（C9H8N2O4PCl + HBr + 0.5 H2O + MeOHとして）: C: 30.99; H: 3.38; N
: 7.23. 実測値: C: 31.09; H: 3.21; N: 6.96. (15.17) 3-ヒドロキシル-2-[2-(5-ホスホノ)フラニル]ピリジン 元素分析 計算
値（C9H8NO5P + 1.1HBr + 0.3 CH3Phとして）: C: 37.26; H: 3.24; N: 3.91.
実測値: C: 37.66; H: 3.55; N: 3.84. (15.19) 2-アミノ-3-シクロプロピル-6-[2-(5-ホスホノ)フラニル]ピリジン 元
素分析 計算値（C12H13N2O4PCl + HBr + 0.4 H2Oとして）: C: 39.13; H: 4.05
; N: 7.61. 実測値: C: 39.06; H: 3.85; N: 7.37. (15.20) 2-アミノ-5-シクロプロピル-6-[2-(5-ホスホノ)フラニル]ピリジン 元
素分析 計算値（C12H13N2O4P + HBr + 0.7 CH3Phとして）: C: 47.69; H: 4.64
; N: 6.58. 実測値: C: 47.99; H: 4.62; N: 6.91. (15.21) 5-アミノ-2-メトキシ-6-[2-(5-ホスホノ)フラニル]ピリジン 元素分析
計算値（C10H11N2O5P + 0.2 H2Oとして）: C: 43.87; H: 4.20; N: 10.23. 実
測値: C: 43.71; H: 3.77; N: 9.77. (15.22) 2-メチル-5-シアノ-6-[2-(5-ホスホノ)フラニル]ピリジン 元素分析
計算値（C11H9N2O4P + 0.75 HBr + 0.5 H2O + 0.5 MePhとして）: C: 45.84; H:
3.91; N: 7.37. 実測値: C: 45.93; H: 3.56; N: 7.36. (15.23) 2-アミノ-3,5-ビス(シアノ)-4-メチル-6-[2-(5-ホスホノ)フラニル]ピ
リジン 元素分析 計算値（C12H9N4O4P + 0.7 H2Oとして）: C: 45.49; H: 3.31
; N: 17.68. 実測値: C: 45.48; H: 3.06; N: 17.51. (15.24) 2-クロロ-4-シアノ-6-[2-(5-ホスホノ)フラニル]ピリジン 元素分析
計算値（C10H6N2O4PClとして）: C: 42.20; H: 2.13; N: 9.84. 実測値: C: 41.
95; H: 2.10; N: 9.47.
【０５２１】 実施例１６ ２−[２−(５−ホスホノ)フラニル]ピリミジンおよび４−[２−(５−ホスホノ)
フラニル]ピリミジンの製造 工程Ａ．Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール中の５−ジエチルホ
スホノ−２−[(１−オキソ)ペンチル]フランの溶液を１２時間加熱還流した。蒸
発およびクロマトグラフィーによってジエチル５−(２−プロピル−３−Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ)アクリロイル−２−フランホスホネートを得た。
【０５２２】 工程Ｂ．エタノール中の５−(２−プロピル−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)アク
リロイル−２−フランホスホネート（１mmole）の溶液を、８０℃で１２時間、
グアニジン塩酸（１．２mmole）およびナトリウムエトキシド（１mmole）で処理
した。反応混合物を蒸発させ、残留物を水に溶解した。水性溶液をＨＣｌ（２Ｎ
）で中和し、減圧下で濃縮した。残留物をトルエンといっしょに蒸発させ、２−
アミノ−５−プロピル−４−[２−(５−エチルホスホノ)−フラニル]ピリミジン
を黄色固形物として得た。
【０５２３】 工程Ｃ．２−アミノ−５−プロピル−４−[２−(５−エチルホスホノ)フラニル]
ピリミジン（１mmole）およびチオニルクロライドを２時間加熱還流した。反応
混合物を蒸発乾固し、残留物をメチレンクロライドに溶解し、２５℃で１２時間
、過剰のピリジンおよびエタノールで処理した。蒸発およびクロマトグラフィー
によって２−アミノ−５−プロピル−４−[２−(５−ジエチルホスホノ)フラニ
ル]ピリミジンを得た。
【０５２４】 工程Ｄ．２−アミノ−５−プロピル−４−[２−(５−ジエチルホスホノ)フラニ
ル]ピリミジンを実施例３工程Ｃに付し、２−アミノ−５−プロピル−４−[２−
(５−ホスホノ)フラニル]ピリミジン（１６．１）を得た。ｍｐ２５８〜２５９
℃。元素分析 計算値（C11H14N3O4P + 1.33H2Oとして）: C: 43.01; H: 5.47;
N: 13.68. 実測値: C: 43.18; H: 5.31; N: 13.30.
【０５２５】 この手法にしたがって以下の化合物を製造した： (16.2) 2-アミノ-5-イソブチル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]ピリミジン mp 21
8 - 220℃. 元素分析 計算値（C12H16N3O4P + 0.75HBr + 0.3PhCH3として）: C
: 43.92; H: 5.01; N: 10.90. 実測値: C: 44.02; H: 4.62 ; N: 10.69.
【０５２６】 別法として、他の４−[２−(５−ホスホノ)フラニル]ピリミジンを以下の手法
にしたがって製造できる： 工程Ｅ．化合物２．２を実施例１６工程Ａに付し、ジエチル５−(３−Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ)アクリロイル−２−フランホスホネートをオレンジ色固形物と
して得た。
【０５２７】 工程Ｆ．ジエチル５−(３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)アクリロイル−２−フラン
ホスホネート（１mmole）、ナトリウムエトキシドエタノール溶液（２mmole）お
よびグアニジン塩酸（１．１mmole）の溶液を５５℃で２時間加熱した。反応混
合物を氷浴で冷却し、１Ｎ ＨＣｌで中和した。蒸発およびクロマトグラフィー
によって２−アミノ−４−[２−(５−ジエチルホスホノ)−フラニル]ピリミジン
を黄色固形物として得た。
【０５２８】 工程Ｇ．２−アミノ−４−[２−(５−ジエチルホスホノ)フラニル]ピリミジンを
実施例３工程Ｃに付し、２−アミノ−４−[２−(５−ホスホノ)フラニル]−ピリ
ミジン（１６．３）を得た。ｍｐ＞２３０℃。元素分析 計算値（C8H8N3O4P +
0.75H2O + 0.2HBrとして）: C: 35.48; H: 3.61; N: 15.51. 実測値: C: 35.42;
H: 3.80; N: 15.30.
【０５２９】 工程Ｈ．メタノールおよびクロロホルム中の２−アミノ−４−[２−(５−ジエチ
ルホスホノ)フラニル]ピリミジン（１mmole）の溶液を、２５℃で１時間、ＮＢ
Ｓ（１．５mmole）で処理した。抽出およびクロマトグラフィーによって２−ア
ミノ−５−ブロモ−４−[２−(５−ジエチルホスホノ)フラニル]ピリミジンを黄
色固形物として得た。
【０５３０】 工程Ｉ．２−アミノ−５−ブロモ−４−[２−(５−ジエチルホスホノ)フラニル]
ピリミジンを実施例１５工程ＦおよびＧ、次いで実施例３工程Ｃに付し、２−ア
ミノ−５−エチル−４−[２−(５−ホスホノ)フラニル]ピリミジン（１６．４）
を得た。ｍｐ＞２２５℃。元素分析 計算値（C10H12N3O4P + 1.4H2O + 0.2HBr
+ 0.25PhCH3として）: C: 42.30; H: 5.14; N: 12.59. 実測値: C: 42.74; H: 4
.94; N: 12.13.
【０５３１】 上記手法にしたがうか、あるいは慣用の化学を用いてマイナーな修飾を施して
以下の化合物を製造した： (16.5) 2-[2-(5-ホスホノ)フラニル]ピリミジン mp 194 - 196℃. 元素分析 計
算値（C8H7N2O4P + 0.1H2O + 0.55HBrとして）: C: 35.27; H: 2.87; N: 10.28.
実測値: C: 35.26; H: 2.83; N: 9.89. (16.6) 2-アミノ-6-メチル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]ピリミジン mp 238 - 2
39℃. 元素分析 計算値（C9H10N3O4P + 0.9HBrとして）: C: 32.96; H: 3.35;
N: 12.81. 実測値: C: 33.25; H: 3.34; N: 12.46. (16.7) 2-メチルチオ-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]ピリミジン mp 228 - 229℃.
元素分析 計算値（C9H9N2O4PS + 0.5H2Oとして）: C: 38.44; H: 3.58; N: 9.
96. 実測値: C: 38.19; H: 3.25; N: 9.66. (16.8) 2-メチル-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]ピリミジン mp 206 - 212℃. 元
素分析 計算値（C9H9N2O4P + 0.9H2O + 0.25HBrとして）: C: 34.05; H: 3.30;
N: 8.82. 実測値: C: 34.02; H: 3.06; N: 8.75. (16.9) 4,6-ジメチル-5-ブロモ-2-[2-(5-ホスホノ)フラニル]ピリミジン mp 251
- 252℃. 元素分析 計算値（C10H10BrN2O4Pとして）: C: 36.06; H: 3.03; N:
8.41. 実測値: C: 35.89; H: 2.82; N: 8.11. (16.10) 2-アミノ-5-クロロ-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]ピリミジン 元素分析
計算値（C8H7ClN3O4P + 0.5H2Oとして）: C: 33.76; H: 2.83; N: 14.76. 実
測値: C: 33.91; H: 2.86; N: 14.20. (16.11) 2-アミノ-6-メチルチオ-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]ピリミジン 元素
分析 計算値（C9H10N3O4PS + HBrとして）: C: 29.36; H: 3.01; N: 11.41. 実
測値: C: 29.63; H: 3.02; N: 11.27. (16.12) 2-アミノ-5-ブロモ-6-メチルチオ-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]ピリミ
ジン 元素分析 計算値（C9H9N3O4PSBr + 0.8 HBr + 0.2 MePhとして）: C: 27.
80; H: 2.56; N: 9.35. 実測値: C: 27.74; H: 2.40; N: 8.94. (16.13) 2-アミノ-(4-モルホリノ)-4-[2-(5-ホスホノ)フラニル]ピリミジン Mp
> 230℃. 元素分析 計算値（C12H15N4O5P + HBr + 0.05 MePhとして）: C: 36.
02; H: 4.01; N: 13.61. 実測値: C: 35.98; H: 4.04; N: 13.33. (16.14) 6-アミノ-4-クロロ-2-[2-(5-ホスホノ)フラニル]ピリミジン Mp > 230
℃. 元素分析 計算値（C8H7N3O4PCl + 0.5 H2Oとして）: C: 33.76; H: 2.83;
N: 14.76. 実測値: C: 33.83; H: 2.54; N: 14.48.
【０５３２】 実施例１７ ２−[２−(５−ホスホノ)フラニル]ピラジンおよび２−[２−(５−ホスホノ)フ
ラニル]トリアジンの製造 工程Ａ．実施例１６に記載の手法はまた、場合により慣用の化学的方法を用いて
これらの手法にマイナーな修飾を施して、２−[２−(５−ホスホノ)フラニル]ピ
ラジンおよび２−[２−(５−ホスホノ)フラニル]トリアジン同族体の合成に適用
できる。これにより以下の化合物を製造した： (17.1) 2,5-ジメチル-3-[2-(5-ホスホノ)フラニル]ピラジン mp 212 - 213℃.
元素分析 計算値（C10H11N2O4P + 0.75HBrとして）: C: 38.15; H: 3.76; N: 8
.90. 実測値: C: 38.41; H: 3.93; N: 8.76. (17.2) 2-クロロ-6-[2-(5-ホスホノ)フラニル]ピラジン mp 204 - 205℃. 元素
分析 計算値（C8H6ClN2O4P + 0.3HBr + 0.02PhCH3として）: C: 34.10; H: 2.2
7; N: 9.77. 実測値: C: 34.36; H: 2.07; N: 9.39. (17.3) 2-アミノ-3-プロピル-6-[2-(5-ホスホノ)フラニル]ピラジン mp 227 - 2
28℃. 元素分析 計算値（C11H14N3O4P + 0.7HBrとして）: C: 38.87; H: 4.36;
N: 12.36. 実測値: C: 39.19; H: 4.36; N: 11.92. (17.4) 2-アミノ-6-[2-(5-ホスホノ)フラニル]ピラジン mp 235 - 236℃. 元
素分析 計算値（C8H8N3O4P + 1.15H2O + 0.03PhCH3として）; C: 37.26; H: 4.
01; N: 15.88. 実測値: C: 37.09; H: 3.67; N: 15.51. (17.5) 2-アミノ-3-ブロモ-6-[2-(5-ホスホノ)フラニル]ピラジン 元素分析
計算値（C8H7N3O4PBr + 1HBrとして）: C: 23.97; H: 2.01; N: 10.48. 実測値
: C: 24.00; H: 2.00; N: 10.13. (17.6) 3-メチルチオ-2-[2-(5-ホスホノ)フラニル]ピラジン 元素分析 計算値
（C9H9N2O4PS + 0.3 H2Oとして）: C: 38.94; H: 3.49; N: 10.09. 実測値: C:
38.99; H: 3.11; N: 9.67. (17.7) 6-アミノ-3-メチルチオ-2-[2-(5-ホスホノ)フラニル]ピラジン 元素分
析 計算値（C9H10N3O4PS + 1.5 H2O + 1.7 HBr + 0.25 MePhとして）: C: 27.1
9; H: 3.54; N: 8.85. 実測値: C: 27.10; H: 3.85; N: 8.49. (17.8) 6-アミノ-5-メチルチオ-2-[2-(5-ホスホノ)フラニル]ピラジン 元素分
析 計算値（C9H10N3O4PS + 1.1 HBr + 0.05 MePhとして）: C: 29.49; H: 3.04
; N: 11.03. 実測値: C: 29.23; H: 2.79; N: 10.87. (17.9) 6-アミノ-5-メトキシカルボニル-3-クロロ-2-[2-(5-ホスホノ)フラニル
]ピラジン 元素分析 計算値（C10H9N3O6PCl + 0.3 HBr + 0.04 MePhとして）:
C: 34.15; H: 2.68; N: 11.62. 実測値: C: 34.20; H: 2.90; N: 11.21. (17.10) 6-アミノ-3-メチルチオ-2-[2-(5-ホスホノ)フラニル]ピラジンアンモニ
ウム塩 元素分析 計算値（C9H13N4O4PS + 0.8 HBrとして）: C: 29.30; H: 3.
77; N: 15.18. 実測値: C: 29.03; H: 3.88; N: 15.08. (17.11) 2-アミノ-4-フェニル-6-[2-(5-ホスホノ)フラニル]トリアジン 元素分
析 計算値（C13H11N4O4P + HBr + 0.1 EtOAcとして）: C: 39.45; H: 3.16; N:
13.73. 実測値: C: 39.77; H: 3.26; N: 13.48.
【０５３３】 実施例１８ Ｘがメトキシカルボニル、メチルチオカルボニル、メチルアミノカルボニルおよ
びメチルカルボニルアミノである同族体の製造 ４−ホスホノメトキシカルボニルチアゾールおよび４−ホスホノメトキシカルボ
ニルオキサゾールの製造 工程Ａ．１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の２−アミノ−４−エトキシカルボニ
ルチアゾール（１mmole）の溶液を、室温において、ジ−tert−ブチルジカルボ
ネート（１．２mmole）、ＴＭＥＤＡ（０．１mmole）およびＤＭＡＰ（０．１mm
ole）で処理した。反応物を２０時間攪拌した後、蒸発乾固した。残留物を抽出
に付し、２−[Ｎ−Ｂｏｃ(アミノ)]−４−エトキシカルボニルチアゾールを黄色
固形物として得た。
【０５３４】 工程Ｂ．ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏの２：１混液（１０ｍＬ）中の２−[Ｎ−Ｂｏｃ(アミ
ノ)]−４−エトキシカルボニルチアゾール（１mmole）の溶液をＮａＯＨ（３Ｎ
、３mmole）で処理し、反応物を６０℃で４時間攪拌した。この反応物を０℃に
冷却し、３Ｎ ＨＣｌでｐＨ５にまで中和し、得られた固形物をろ過によって集
め、２−[Ｎ−Ｂｏｃ(アミノ)]−４−カルボキシルチアゾールを白色固形物とし
て得た。
【０５３５】 工程Ｃ．ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２−[Ｎ−Ｂｏｃ(アミノ)]−４−カルボキ
シルチアゾール（１mmole）の懸濁液を、室温においてチオニルクロライド（４m
mole）で処理した。４時間攪拌した後、反応物を蒸発乾固した。残留物をＣＨ２ Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のジエチル(ヒド
ロキシメチル)ホスホネート（１．５mmole）およびピリジン（２mmole）の溶液
に加えた。反応物を室温にあたため、４時間攪拌した。反応物を水でクエンチし
、混合物を抽出に付し、２−[Ｎ−Ｂｏｃ(アミノ)]−４−ジエチルホスホノメト
キシカルボニルチアゾールを濃厚な黄色油状物として得た。
【０５３６】 別法として、以下の手法に例示される混合無水物法を用いてエステル結合を形
成させることができる： ピリジン（５ｍＬ）中の２−[Ｎ−Ｂｏｃ(アミノ)]−４−カルボキシルチアゾ
ール（１mmole）の溶液を、室温で４時間、パラ−トルエンスルホニルクロライ
ド（２mmole）、次いでジエチル（ヒドロキシメチル）ホスホネート（２mmole）
で処理した。蒸発、抽出およびクロマトグラフィーにより２−[Ｎ−Ｂｏｃ(アミ
ノ)]−４−ジエチルホスホノメトキシカルボニルチアゾールを濃厚な黄色油状物
として得た。
【０５３７】 工程Ｄ．メチレンクロライド（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中の
２−[Ｎ−Ｂｏｃ(アミノ)]−４−ジエチルホスホノメトキシカルボニルチアゾー
ル（１mmole）およびアニソール（０．１mmole）の溶液を０℃で１時間、室温で
１時間攪拌した。蒸発、抽出およびクロマトグラフィーによって２−アミノ−４
−ジエチルホスホノメトキシカルボニルチアゾールを固形物として得た。
【０５３８】 工程Ｅ．２−アミノ−４−ジエチルホスホノメトキシカルボニルチアゾールを実
施例３工程Ｃに付し、２−アミノ−４−ホスホノメトキシカルボニルチアゾール
（１８．１）を固形物として得た。Ｍｐ＞２４０℃（分解）。元素分析 計算値
（C5H7N2O5PSとして）: C: 25.22; H: 2.96; N: 11.76. Found: C: 25.30; H: 2
.86; N: 11.77.
【０５３９】 工程Ｆ．ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２−[Ｎ−Ｂｏｃ(アミノ)]−４−ジエチル
ホスホノメトキシカルボニルチアゾール（１mmole）の溶液を、室温で４時間、
臭素（２mmole）で処理した。蒸発および抽出により２−[Ｎ−Ｂｏｃ(アミノ)]
−５−ブロモ−４−ジエチルホスホノメトキシカルボニルチアゾールをオレンジ
色油状物として得、これを実施例１８工程Ｄ、次いで実施例３工程Ｃに付し、２
−アミノ−５−ブロモ−４−ホスホノメトキシカルボニルチアゾール（１８．２
）を固形物として得た。Ｍｐ＞２３０℃（分解）。元素分析 計算値（C5H6N2O5 PSBrとして）: C: 18.94; H: 1.91; N: 8.84. 実測値: C: 19.08; H: 1.76; N:
8.67.
【０５４０】 工程Ｇ．ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−[Ｎ−Ｂｏｃ(アミノ)]−５−ブロモ−４−ジ
エチルホスホノメトキシカルボニルチアゾール（１mmole）およびジクロロビス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１mmole）の溶液をトリ
ブチル（ビニル）スズ（２．５mmole）で処理し、反応物を６０℃で２時間攪拌
した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃにとり、水５ｍＬ中、２ｍｍｏｌ Ｎ
ａＦとともに１時間攪拌した。抽出およびクロマトグラフィーにより２−[Ｎ−
Ｂｏｃ(アミノ)]−５−ビニル−４−ジエチルホスホノメトキシカルボニルチア
ゾールを黄色固形物として得た。
【０５４１】 工程Ｈ．ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２−[Ｎ−Ｂｏｃ(アミノ)]−５−ビニル−４−
ジエチルホスホノメトキシカルボニルチアゾール（１mmole）および１０％Ｐｄ
／Ｃ（０．５mmole）の懸濁液をＨ２雰囲気（バルーン）下、室温で１５時間攪
拌した。ろ過および蒸発により、２−[Ｎ−Ｂｏｃ(アミノ)]−５−エチル−４−
ジエチルホスホノメトキシカルボニルチアゾールを黄色固形物として得、これを
実施例１８工程Ｄ、次いで実施例３工程Ｃに付し、２−アミノ−５−エチル−４
−ホスホノメトキシカルボニルチアゾール（１８．３）を固形物として得た。Ｍ
ｐ＞２３０℃（分解）。元素分析 計算値（C7H11N2O5PSとして）: 31.58; H: 4
.16; N: 10.52. 実測値: C: 31.80; H: 4.04; N: 10.18.
【０５４２】 工程Ｉ．無水のＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ−[ビス(メチルチオ)メチレン]グリシン
メチルエステル（１mmole）の溶液を、−７８℃の無水のＴＨＦ（１０ｍＬ）中
のｔＢｕＯＫ（１．４mmole）の溶液に加え、混合物を３０分間攪拌した。次い
で無水のＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチルイソチオシアネート（１mmole）の溶液を
加え、反応物を−７８℃で３０分間、室温で２時間攪拌した。反応物を水でクエ
ンチした。抽出およびクロマトグラフィーによって２−メチルチオ−５−(Ｎ−
エチルアミノ)−４−メトキシカルボニルチアゾールを黄色固形物として得、こ
れを実施例１８工程ＢおよびＣ、次いで実施例３工程Ｃに付し、２−メチルチオ
−５−(Ｎ−エチルアミノ)−４−ホスホノメトキシカルボニルチアゾール（１８
．４）を固形物として得た。Ｍｐ＞２００℃（分解）。元素分析 計算値（C8H1 3 N2O5PS2 + 0.1 HBrとして）: C: 29.99; H: 4.12; N: 8.74. 実測値: C: 29.71
; H: 4.10; N: 8.60.
【０５４３】 ＩＩ．４−ホスホノメチルチオカルボニルチアゾールの製造 工程Ｊ．ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２−[Ｎ−Ｂｏｃ(アミノ)]−４−チアゾー
ルカルボン酸クロライド（１mmole）およびピリジン（２mmole）の溶液を−７８
℃に冷却し、この溶液にＨ２Ｓ（ｇ）を１０分間バブルした。反応物を−７８℃
で３０分間攪拌し、次いで室温にあたためた。混合物を３Ｎ ＨＣｌで洗浄した
。有機相を分離し、乾燥し、濃縮して２−[Ｎ−Ｂｏｃ(アミノ)]−４−チアゾー
ルチオカルボン酸を黄色固形物として得た。
【０５４４】 工程Ｋ．ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−[Ｎ−Ｂｏｃ(アミノ)]−４−チアゾールチオ
カルボン酸（１mmole）の溶液を−７８℃に冷却し、ＮａＨ（２mmole）で少しず
つ処理した。１０分後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のジエチルホスホノメチルトリフラ
ートの溶液で反応物を処理した。反応物を−７８℃で１時間攪拌し、次いでＨ２ Ｏでクエンチした。抽出およびクロマトグラフィーにより２−[Ｎ−Ｂｏｃ(アミ
ノ)]−４−ジエチルホスホノメチルチオカルボニルチアゾールを濃厚な油状物と
して得、これを実施例１８工程Ｄ、次いで実施例３工程Ｃに付し、２−アミノ−
４−ホスホノメチルチオカルボニルチアゾール（１８．５）を固形物として得た
。Ｍｐ＞２３０℃（分解）。元素分析 計算値（C5H7N2O4PS2として）: C: 23.6
2; H: 2.78; N: 11.02. 実測値: C: 23.77; H: 2.61; N: 10.73.
【０５４５】 ４−[(Ｎ−ホスホノメチル)カルバモイル]チアゾール、３−[Ｎ−ホスホノメチ
ル)−カルバモイル]イソチアゾールおよび２−[Ｎ−ホスホノメチル)カルバモイ
ル]ピリジンの製造 工程Ｌ．ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−[Ｎ−Ｂｏｃ(アミノ)]−４−チアゾールカル
ボン酸（１mmole）の溶液を１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、１．５mmole）および１−ヒドロキシルベンゾ
トリアゾール水和物（ＨＯＢｔ、１．５mmole）で処理し、次いでジエチルアミ
ノメチルホスホネート（１．５mmole）を室温で２４時間加えた。反応物を蒸発
、抽出およびクロマトグラフィーに付し、２−[Ｎ−Ｂｏｃ(アミノ)]−４−[(Ｎ
−ジエチルホスホノメチル)カルバモイル]チアゾールを白色固形物として得、こ
れを実施例１８工程Ｄ、次いで実施例３工程Ｃに付し、２−アミノ−４−[(Ｎ−
ホスホノメチル)カルバモイル]チアゾール（１８．６）を明茶色固形物として得
た。Ｍｐ＞２４５℃（分解）。元素分析 計算値（C5H8N3O4PS + 1.05 HBrとし
て）: C: 18.64; H: 2.83; N: 13.04. 実測値: C: 18.78; H: 2.43; N: 12.97.
【０５４６】 ２−[(Ｎ−ホスホノアセチル)アミノ]チアゾールおよび２−[(Ｎ−ホスホノアセ
チル)アミノ]ピリジンの製造 工程Ｍ．ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−アミノ−４，５−ジメチルチアゾール塩酸塩
（２mmole）およびジエチルホスホノ酢酸（diethyl phosphonoacetica acid）（
１mmole）の溶液を、室温で２４時間、ＥＤＣＩ（１．５mmole）、ＨＯＢｔ（１
．５mmole）およびトリエチルアミン（２mmole）で処理した。反応物を蒸発、抽
出およびクロマトグラフィーに付し、２−[(Ｎ−ジエチルホスホノアセチル)ア
ミノ]−４，５−ジメチルチアゾールを黄色固形物として得、これを実施例１８
工程Ｄ、次いで実施例３工程Ｃに付し、４，５−ジメチル−２−[(Ｎ−ホスホノ
アセチル)アミノ]チアゾール（１８．７）を明茶色固形物として得た。Ｍｐ＞２
５０℃。元素分析 計算値（C7H11N2O4PSとして）: C: 33.60; H: 4.43; N: 11.
20. 実測値: C: 33.62; H: 4.29; N: 10.99.
【０５４７】 上記手法または、慣用の化学を用いてマイナーな修飾を施した上記手法を用い
て以下の化合物を製造した： (18.8) 2-[(N-ホスホノメチル)カルバモイル]ピリジン 元素分析 計算値（C7H9 N2O4P + HBr + 0.67 H2Oとして）: C: 27.20; H: 3.70; N: 9.06. 実測値: C: 2
7.02; H: 3.71; N: 8.92. (18.9) 2-[(N-ホスホノアセチル)アミノ]ピリジン 元素分析 計算値（C7H9N2O4 P + HBr + 0.67 H2Oとして）: C: 27.20; H: 3.70; N: 9.06. 実測値: C: 27.05
; H: 3.59; N: 8.86. (18.10) 4-エトキシカルボニル-2-[(N-ホスホノアセチル)アミノ]チアゾール 元
素分析 計算値（C8H11N2O6PSとして）: C: 32.66; H: 3.77; N: 9.52. 実測値:
C: 32.83; H: 3.58; N: 9.20. (18.11) 2-アミノ-5-ブロモ-4-[(N-ホスホノメチル)カルバモイル]チアゾール M
p 232℃ (分解). 元素分析 計算値（C5H7N3O4PSBr + 0.15HBr + 0.1 ヘキサン
として）: C: 19.97; H: 2.56; N: 12.48. 実測値: C: 19.90; H: 2.29; N: 12.
33. (18.12 ) 2-アミノ-5-(2-チエニル)-4-[(N-ホスホノメチル)カルバモイル]チア
ゾール Mp 245℃ (分解). 元素分析 計算値（C9H10N3O4PS2 + HBr + 0.1 EtOAc
として）: C: 27.60; H: 2.91; N: 10.27. 実測値: C: 27.20; H: 2.67; N: 9.9
8. (18.13 ) 4,5-ジクロロ-3-[(N-ホスホノメチル)カルバモイル]イソチアゾール M
p 189 - 191℃. 元素分析 計算値（C5H5N2O4PSCl2として）: C: 20.63; H: 1.7
3; N: 9.62. 実測値: C: 20.43; H: 1.54; N: 9.51. (18.14) 2-アミノ-5-ブロモ-4-{[N-(1-ホスホノ-1-フェニル)メチル]カルバモイ
ル}チアゾール Mp > 250℃. 元素分析 計算値（C11H11N3O4PSBrとして）: C: 3
3.69; H: 2.83; N: 10.71. 実測値: C: 33.85; H: 2.63; N: 10.85. (18.15) 2-アミノ-5-(2-チエニル)-4-ホスホノメトキシカルボニルチアゾール M
p > 230℃ (分解). 元素分析 計算値（C9H9N2O5PS2として）: C: 33.75; H: 2.
83; N: 8.75. 実測値: C: 33.40; H: 2.74; N: 8.51. (18.16) 2-アミノ-5-ベンジル-4-ホスホノメトキシカルボニルチアゾール Mp >
230℃ (分解). 元素分析 計算値（C12H13N2O5PSとして）: C: 43.91; H: 3.99;
N: 8.53. 実測値: C: 43.77; H: 4.03; N: 8.25. (18.17) 2-メチルチオ-5-メチルアミノ-4-ホスホノメトキシカルボニルチアゾー
ル 元素分析 計算値（C7H11N2O5PS2+ 0.2 HBrとして）: C: 26.74; H: 3.59; N
: 8.91. 実測値: C: 26.79; H: 3.89; N: 8.89. (18.18) 2-アミノ-5-エチル-4-[(N-ホスホノメチル)カルバモイル]チアゾール M
p 180℃ (分解). 元素分析 計算値（C7H12N3O4PS + HBr + 0.4 CH2Cl2として）
: C: 23.49; H: 3.67; N: 11.18. 実測値: C: 23.73; H: 3.29; N: 11.42. (18.19) 2-アミノ-5-イソプロピル-4-[(N-ホスホノメチル)カルバモイル]チアゾ
ール Mp 247 - 250℃. 元素分析 計算値（C8H14N3O4PSとして）: C: 34.41; H:
5.05; N: 15.05. 実測値: C: 34.46; H: 4.80; N: 14.68. (18.20) 2-アミノ-5-イソプロピル-4-ホスホノメトキシカルボニルチアゾール M
p > 230℃. 元素分析 計算値（C8H13N2O5PSとして）: C: 34.29; H: 4.68; N:
10.00. 実測値: C: 33.97; H: 4.49; N: 9.70. (18.21) 2-アミノ-5-フェニル-4-ホスホノメトキシカルボニルチアゾール Mp >
230℃. 元素分析 計算値（C11H11N2O5PSとして）: C: 42.04; H: 3.53; N: 8.9
1. 実測値: C: 42.04; H: 3.40; N: 8.72. (18.22) 2-アミノ-4-ホスホノメトキシカルボニルオキサゾール 元素分析 計算
値（C5H7N2O6P + 0.09 HBrとして）: C: 26.18; H: 3.12; N: 12.21. 実測値: C
: 26.29; H: 3.04; N: 11.90. (18.23) 2-アミノ-6-[(N-ホスホノアセチル)アミノ]ピリジン 元素分析 計算値
（C7H10N3O4P + 1.1 HBr + 0.25 MeOHとして）: C: 26.54; H: 3.72; N: 12.80.
実測値: C: 26.79; H: 3.63; N: 12.44. (18.24) 2-アミノ-5-メチル-4-[(N-ホスホノメチル)カルバモイル]チアゾール M
p > 250℃. 元素分析 計算値（C6H10N3O4PS + 0.06 EtOAcとして）: C: 29.22;
H: 4.12; N: 16.38. 実測値: C: 29.03; H: 3.84; N: 16.01. (18.25) 2-アミノ-3-ブロモ-6-[(N-ホスホノアセチル)アミノ]ピリジン 元素分
析 計算値（C7H9N3O4PBr + 1.25 HBr + 0.8 EtOAcとして）: C: 25.43; H: 3.4
8; N: 8.72. 実測値: C: 25.58; H: 3.71; N: 8.56. (18.26) 2-アミノ-3,5-ジブロモ-6-[(N-ホスホノアセチル)アミノ]ピリジン 元
素分析 計算値（C7H8N3O4PBr2 + HBr + 0.5 EtOAcとして）: C: 21.03; H: 2.5
5; N: 8.18. 実測値: C: 21.28; H: 2.55; N: 7.91. (18.27) 2-アミノ-5-メチル-4-ホスホノメトキシカルボニルチアゾール Mp 230
℃ (分解). 元素分析 計算値（C6H9N2O5PSとして）: C: 28.58; H: 3.60; N: 1
1.11. 実測値: C: 28.38; H: 3.49; N: 11.10. (18.28) 2-アミノ-3,5-ジエチル-6-[(N-ホスホノアセチル)アミノ]ピリジン 質
量分析 計算値（C11H18N3O4P + Hとして）: 288, 実測値 288. (18.29) 2-アミノ-3,5-ジブロモ-6-{[N-(2,2-ジブロモ-2-ホスホノ)アセチル]ア
ミノ}ピリジン 元素分析 計算値（C7H6N3O4PBr4 + 0.5 HBr + EtOAcとして）:
C: 19.56; H: 2.16; N: 6.22. 実測値: C: 19.26; H: 2.29; N: 5.91. (18.30) 2-アミノ-5-イソプロピル-4-ホスホノメトキシカルボニルオキサゾール
元素分析 計算値（C8H13N2O6P + 0.2 HBrとして）: C: 34.27; H: 4.75; N: 9
.99. 実測値: C: 34.47; H: 4.84; N: 9.83. (18.31) 2-アミノ-5-[1-(2-シクロヘキシルメチル)エチニル]-4-ホスホノメトキ
シカルボニルチアゾール Mp 230℃ (分解). 元素分析 計算値（C14H19N2O5PS +
0.1 HBrとして）: C: 45.89; H: 5.25; N: 7.64. 実測値: C: 45.85; H: 4.96;
N: 7.44. (18.32) 2-アミノ-5-[1-(4-シアノ)ブチニル]-4-ホスホノメトキシカルボニルチ
アゾール Mp 230℃ (分解). 元素分析 計算値（C10H10N3O5PS + 0.25 HBrとし
て）: C: 35.80; H: 3.08; N: 12.53. 実測値: C: 35.92; H: 2.99; N: 12.20. (18.33) 2-アミノ-5-メチル-4-ホスホノメトキシカルボニルオキサゾール 元素
分析 計算値（C6H9N2O6P + 0.15 HBrとして）: C: 29.03; H: 3.71; N: 11.28.
実測値: C: 28.98; H: 3.66; N: 11.21. (18.34) 2-アミノ-5-[1-(4-シアノ)ブチル]-4-ホスホノメトキシカルボニルチア
ゾール Mp 230℃ (分解). 元素分析 計算値（C10H14N3O5PSとして）: C: 37.62
; H: 4.42; N: 13.16. 実測値: C: 37.23; H: 4.18; N: 12.79. (18.35) 2-アミノ-5-ペンチル-4-ホスホノメトキシカルボニルオキサゾール 元
素分析 計算値（C10H17N2O6Pとして）: C: 41.10; H: 5.86; N: 9.59. 実測値:
C: 41.16; H: 5.75; N: 9.50. (18.36) 2-[N-Boc(アミノ)]-4-[(2-ホスホノ)エトキシカルボニル]チアゾール
元素分析 計算値（C11H17N2O7PSとして）: C: 37.50; H: 4.86; N: 7.95. 実測
値: C: 37.10; H: 4.59; N: 7.84. (18.37) 2-アミノ-4-[(2-ホスホノ)エトキシカルボニル]チアゾール 臭化水素塩
元素分析 計算値（C6H9N2O5PS + HBrとして）: C: 21.63; H: 3.03; N: 8.41.
実測値: C: 22.01; H: 2.99; N: 8.15. (18.38) 2-アミノ-5-ブチル-4-ホスホノメトキシカルボニルオキサゾール 元素
分析 計算値（C9H15N2O6Pとして）: C: 38.86; H: 5.43; N: 10.07. 実測値: C
: 38.59; H: 5.43; N: 9.96. (18.39) 2-アミノ-5-[1-(1-オキソ-2,2-ジメチル)プロピル]-4-ホスホノメトキ
シカルボニルチアゾール 元素分析 計算値（C10H15N2O6PSとして）: C: 37.27;
H: 4.69; N: 8.69. 実測値: C: 37.03; H: 4.69; N: 8.39. (18.40) 2-アミノ-5-プロピル-4-ホスホノメトキシカルボニルオキサゾール 元
素分析 計算値（C8H13N2O6P + 0.35 EtOAc + 0.05 HBrとして）: C: 37.75; H:
5.34; N: 9.37. 実測値: C: 37.69; H: 5.21; N: 9.03. (18.41) 2-アミノ-5-プロピル-4-ホスホノメトキシカルボニルチアゾール Mp 13
4℃ (分解). 元素分析 計算値（C8H13N2O5PSとして）: C: 34.29; H: 4.68; N:
10.00. 実測値: C: 33.90; H: 4.30; N: 9.61. (18.42) 2-アミノ-5-ペンチル-4-ホスホノメトキシカルボニルチアゾール Mp 13
0℃ (分解). 元素分析 計算値（C10H17N2O5PSとして）: C: 38.96; H: 5.56; N
: 9.09. 実測値: C: 38.69; H: 5.25; N: 8.85. (18.43) 2-アミノ-5-ブロモ-4-ホスホノメチルチオカルボニルチアゾール Mp 23
0℃ (分解). 元素分析 計算値（C5H6N2O5PS2Brとして）: C: 18.03; H: 1.82;
N: 8.41. 実測値: C: 18.40; H: 1.93; N: 8.18. (18.44) 2-アミノ-5-(2-フラニル)-4-ホスホノメトキシカルボニルチアゾール M
p 230℃ (分解). 元素分析 計算値（C9H9N2O6PSとして）: C: 35.53; H: 2.98;
N: 9.21. 実測値: C: 35.78; H: 3.05; N: 8.11. (18.45) 2-アミノ-5-エチル-4-ホスホノメトキシカルボニルオキサゾール Mp 14
1℃ (分解). 元素分析 計算値（C7H11N2O6Pとして）: C: 33.61; H: 4.43; N:
11.20. 実測値: C: 33.79; H: 4.47; N: 11.09. (18.46) 5-メチル-4-[(N-ホスホノメチル)カルバモイル]イミダゾール 元素分
析 計算値（C6H10N3O4Pとして）: C: 32.89; H: 4.60; N: 19.18. 実測値; C:
33.04; H: 4.65; N: 18.84.
【０５４８】 実施例１９ プロドラッグとしての種々のホスホネートジエステルの製造 チオニルクロライド（５ｍＬ）中の２−メチル−５−イソブチル−４−[２−(
５−ホスホノ)フラニル]チアゾール（１mmole）の懸濁液を還流温度で４時間あ
たためた。冷却した反応混合物を蒸発乾固し、得られた黄色残留物をメチレンク
ロライドに溶解し、メチレンクロライド中の対応するベンジルアルコール（４mm
ole）およびピリジン（２．５mmole）の溶液で処理した。２５℃で２４時間攪拌
した後、反応混合物を抽出およびクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た
。この手法にしたがって以下の化合物を製造した： (19.1) 2-メチル-5-イソブチル-4-{2-[5-ビス(4-ピバロイルオキシベンジル)ホ
スホノ]フラニル}チアゾール 元素分析 計算値（C36H44NO8PS + 0.4H2Oとして
）: C: 62.76; H: 6.55; N: 2.03. 実測値: C: 62.45; H: 6.44; N: 2.04. (19.2) 2-メチル-5-イソブチル-4-{2-[5-ビス(3,4-ジアセトキシベンジル)ホス
ホノ]フラニル}チアゾール 元素分析 計算値（C34H36NO12PS + 0.8H2Oとして）
: C: 56.09; H: 5.21; N: 1.92. 実測値: C: 55.90; H: 4.98; N: 1.94. (19.3) 2-メチル-5-イソブチル-4-{2-[5-ビス(4-アセトキシ-3-メトキシベンジ
ル)ホスホノ]フラニル}チアゾール 元素分析 計算値（C32H36NO10PSとして）:
C: 58.44; H: 5.52; N: 2.13. 実測値: C: 58.16; H: 5.34; N: 2.13. (19.4) 2-メチル-5-イソブチル-4-{2-[5-ビス(4-アセトキシ-3-メチルベンジル)
ホスホノ]フラニル}チアゾール 元素分析 計算値（C32H36NO8PSとして）: C: 6
1.43; H: 5.80; N: 2.24. 実測値: C: 61.34; H: 5.89; N: 2.25. (19.5) 2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-ビス(3,4-ジアセトキシベンジル)ホス
ホノ]フラニル}チアゾール 元素分析 計算値（C33H35N2O12PSとして）: C: 55.
46; H: 4.94; N: 3.92. 実測値: C: 55.06; H: 4.96; N: 3.79. (19.6) 2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-ビス(4-アセトキシベンジル)ホスホノ]
フラニル}チアゾール 元素分析 計算値（C29H31N2O8PSとして）: C: 58.19; H:
5.22; N: 4.68. 実測値: C: 57.82; H: 4.83; N: 4.50.
【０５４９】 この方法はまた、プロドラッグとしてのフェニルホスホネートエステルの製造
に有用であり、以下の化合物を製造した： (19.7) 2-メチル-5-イソブチル-4-[2-(5-ジフェニルホスホノ)フラニル]チアゾ
ール 元素分析 計算値（C24H24NO4PS + 0.1H2Oとして）: C: 63.31; H: 5.36;
N: 3.08. 実測値: C: 63.22; H: 5.34; N: 3.14. (19.63) 2-アミノ-5-イソブチル-4-[2-(5-ジフェニルホスホノ)フラニル]チアゾ
ール Mp 128 129 0℃. 元素分析 計算値（C23H23N2O4PSとして）: C: 60.78;
H: 5.10; N: 6.16. 実測値: C: 60.68; H: 4.83; N: 6.17. (19.64) 2-アミノ-5-イソブチル-4-[2-(5-フェニルホスホノ)フラニル]チアゾー
ル Mp >250 0℃. 元素分析 計算値（C17H19N2O4PSとして）: C: 53.96; H: 5.0
6; N: 7.40. 実測値: C: 53.81; H: 4.87; N: 7.41. (19.65) 2-アミノ-5-イソブチル-4-[2-(5-ビス(3-クロロフェニル)ホスホノ)フ
ラニル]チアゾール 元素分析 計算値（C23H21N2O4PSCl2 + 0.5 H2Oとして）:
C: 51.89; H: 4.17; N: 5.26. 実測値 C: 51.55; H: 3.99; N: 5.22. (19.67) 2-アミノ-5-イソブチル-4-[2-(5-ビス(4-メトキシフェニル)ホスホノ)
フラニル]チアゾール 元素分析 計算値（C25H27N2O6PS + 0.5 H2Oとして）: C
: 57.35; H: 5.39; N: 5.35. 実測値 C: 57.11; H: 5.36; N: 5.75.
【０５５０】 この方法はまた、プロドラッグとしてのチオ含有ホスホネートエステルの製造
に有用であり、以下の化合物を製造した： (19.8) 2-メチル-5-イソブチル-4-{2-[5-ビス(2-メチルカルボニルチオエチル)
ホスホノ]フラニル}チアゾール 元素分析 計算値（C20H28NO6PS3として）: C:
47.51; H: 5.58; N: 2.77. 実測値: C: 47.32; H: 5.56; N: 2.77. (19.9) 2-メチル-5-イソブチル-4-{2-[5-ビス(チオベンゾイルメチル)ホスホノ
]フラニル}チアゾール 元素分析 計算値（C28H28NO6PS3として）: C: 55.89; H
: 4.69; N: 2.33. 実測値: C: 55.73; H: 4.72; N: 2.28.
【０５５１】 この方法はまた、ホスホン酸を種々のジオール（例えば１，３−プロパンジオ
ール、いくつかの１，３−プロパンジオールの合成に関しては実施例２１を参照
）とカップリングさせることによるプロドラッグとしての環式ホスホネートエス
テル（例えば環式１，３−プロパンジオールホスホネートエステル）の製造に有
用であり、以下の化合物を製造した： (19.10) 5-イソブチル-2-メチル-4-{2-[5-(1-ヒドロキシ-3,5-シクロヘキシル)
ホスホノ]フラニル}チアゾール (少数異性体) 元素分析 計算値（C18H24NO5PS
+ 0.33H2Oとして）: C: 53.60; H: 6.16; N: 3.47. 実測値: C: 53.75; H: 6.53
; N: 3.45. (19.11) 5-イソブチル-2-メチル-4-{2-[5-(1-ヒドロキシ-3,5-シクロヘキシル)
ホスホノ]フラニル}チアゾール (多数異性体) 元素分析 計算値（C18H24NO5PS
として）: C: 54.40; H: 6.09; N: 3.52. 実測値: C: 54.44; H: 6.11; N: 3.63
. (19.12) 5-イソブチル-2-メチル-4-{2-[5-(2-ヒドロキシメチル-1,3-プロピル)
ホスホノ]フラニル}チアゾール 元素分析 計算値（C16H22NO5PS + 0.3CH2Cl2 +
0.5H2Oとして）: C: 48.24; H: 5.86; N: 3.45. 実測値: C: 47.94; H: 5.59;
N: 3.57. (19.13) 5-イソブチル-2-メチル-4-{2-[5-(1-フェニル-1,3-プロピル)ホスホノ]
フラニル}チアゾール, (少数異性体) 元素分析 計算値（C21H24NO4PS + 0.25H2 Oとして）: C: 59.77; H: 5.85; N: 3.32. 実測値: C: 59.76; H: 5.69; N: 3.3
8. (19.14) 5-イソブチル-2-メチル-4-{2-[5-(1-フェニル-1,3-プロピル)ホスホノ]
フラニル}チアゾール, (多数異性体) 元素分析 計算値（C21H24NO4PS + 0.5 H2 Oとして）: C: 59.14; H: 5.91; N: 3.28. 実測値: C: 59.27; H: 5.85; N: 3.3
8. (19.15) 2-アミノ-5-イソブチル-4-[2-(5-[2-(メトキシカルボニルオキシメチル
)-プロパン-1,3-イル]ホスホノ)フラニル]チアゾール (少数異性体) mp 170 - 1
73℃. 元素分析 計算値（C17H23N2O7PSとして）: C: 47.44; H: 5.39; N: 6.5
1. 実測値: C: 47.28; H: 5.27; N: 6.47. (19.16) 2-アミノ-5-イソブチル-4-[2-(5-[2-(メトキシカルボニルオキシメチル
)-プロパン-1,3-イル]ホスホノ)フラニル]チアゾール (多数異性体) 元素分析
計算値（C17H23N2O7PS + 0.5 H2Oとして）: C: 46.47; H: 5.51; N: 6.38. 実測
値: C: 46.38; H: 5.29; N: 6.20. (19.17) 5-イソブチル-2-メチル-4-{2-[5-(1-(4-ピリジル)-1,3-プロピル)ホス
ホノ]フラニル}-チアゾール 元素分析 計算値（C20H23N2O4PS + 2H2O + 0.4CH2 Cl2として）: C: 50.16; H: 5.74; N: 5.74. 実測値: C: 50.36; H: 5.36; N:
5.80. (19.18) 2-アミノ-5-イソブチル-4-(2-{5-[1-(4-ピリジル)-プロパン-1,3-イル]
ホスホノ}フラニル)-チアゾール mp 101 - 106℃. 元素分析 計算値（C19H22N3 O4PS + 0.75H2Oとして）: C: 52.71; H: 5.47; N: 9.71. 実測値: C: 52.59; H
: 5.49; N: 9.65. (19.20) 2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(1-フェニル-1,3-プロピル)ホスホノ]
フラニル}チアゾール (少数異性体) 元素分析 計算値（C20H23N2O4PS + 0.33HC
lとして）: C: 55.80; H: 5.46; N: 6.51. 実測値: C: 55.95; H: 5.36; N: 6.
46. (19.21) 2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(1-フェニル-1,3-プロピル)ホスホノ]
フラニル}チアゾール (多数異性体) 元素分析 計算値（C20H23N2O4PS + 0.33HC
lとして）: C:55.80; H: 5.46; N: 6.51. 実測値: C: 55.77; H: 5.19; N: 6.4
4. (19.22) 2-アミノ-5-エチル-4-{2-[5-(1-フェニル-1,3-プロピル)ホスホノ]フラ
ニル}チアゾール (小極性異性体(less polar isomer)) 元素分析 計算値（C18H19 N2O4PS + 0.2HCl + 0.25 H2Oとして）: C: 53.75; H: 4.94; N: 6.97. 実測
値: C: 53.86; H: 4.70; N: 6.87. (19.23) 2-アミノ-5-エチル-4-{2-[5-(1-フェニル-1,3-プロピル)ホスホノ]フラ
ニル}-チアゾール (大極性異性体(more polar isomer)) 元素分析 計算値（C18 H19N2O4PS + 0.2HCl + 0.25 H2Oとして）: C: 53.75;H: 4.94; N: 6.97. 実測
値: C: 53.92; H: 4.82; N: 6.92. (19.24) 2-アミノ-5-エチル-4-{2-[5-(1-{4-ピリジル}-1,3-プロピル)ホスホノ]
フラニル}チアゾール 元素分析 計算値（C17H18N3O4PS + 0.1HCl + 0.5 H2Oと
して）: C: 50.54; H: 4.76; N: 10.40. 実測値: C: 50.38; H: 4.53; N: 10.2
5. (19.25) 2-メチル-4-{2-[5-(2-アセトキシメチルプロパン-1,3-ジイル)ホスホノ
]フラニル}チアゾール 元素分析 計算値（C14H16NO6PS + 0.5H2Oとして）: C:
45.90; H: 4.68; N: 3.82. 実測値 C: 45.50; H: 4.55; N: 3.45. (19.26) 2-メチル-4-(2-{5-[1-(4-ピリジル)プロパン-1,3-ジイル]ホスホノ}フ
ラニル)チアゾール 元素分析 計算値（C16H15N2O4PS + 0.75H2Oとして）: C:
51.13; H: 4.42; N: 7.45. 実測値: C: 50.86; H: 4.72; N: 7.11. (19.27) 2-アミノ-5-メチルチオ-4-(2-{5-[1-(4-ピリジル)プロパン-1,3-ジイル
]ホスホノ}フラニル)チアゾール 元素分析 計算値（C16H16N3O4PS2 + 0.4 HCl
として）: C: 45.32; H: 3.90; N: 9.91. 実測値: C: 45.29; H: 3.80; N: 9.8
3. (19.28) 2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(1-(3-ブロモフェニル)プロパン-1,3
-ジイル)ホスホノ]フラニル}チアゾール, 多数異性体 元素分析 計算値（C20H2 2 N2O4PBrSとして）: C: 48.30; H: 4.46; N: 5.63. 実測値: C: 48.51; H: 4.2
1; N: 5.33. (19.29) 2-アミノ-5-メチルチオ-4-{2-[5-(1-(R)-フェニル-1,3-プロピル)ホス
ホノ]フラニル}チアゾール 元素分析 計算値（C17H17N2O4PS + HClとして）: C
: 49.46; H: 4.39; N: 6.79. 実測値: C: 49.77; H: 4.13; N: 6.54. (19.30) 2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(1-(3-ブロモフェニル)-1,3-プロピル
)ホスホノ]フラニル}チアゾール, 少数異性体 元素分析 計算値（C20H22N2O4PS
Br + 0.25HClとして）: C: 47.43; H: 4.43; N: 5.53. 実測値: C: 47.58; H: 4
.16; N: 5.31. (19.31) 2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(2-ベンジル-1,3-プロピル)ホスホノ]
フラニル}チアゾール 元素分析 計算値（C21H25N2O4PSとして）: C: 58.32; H:
5.83; N: 6.48. 実測値: C: 57.98; H: 5.65; N: 6.47. (19.32) 2-アミノ-5-シクロプロイル-4-{2-[5-(1-(4-ピリジル)-1,3-プロピル)
ホスホノ]フラニル}チアゾール 元素分析 計算値（C18H18N3O4PS + 0.5H2Oとし
て）: C: 52.42; H: 4.64; N: 10.19. 実測値: C: 52.62; H: 4.51; N: 9.89. (19.33) 2-メチル-5-イソブチル-4-{2-[5-(1-(S)-フェニル-1,3-プロピル)ホス
ホノ]フラニル}チアゾール, 少数異性体 元素分析 計算値（C21H24NO4PSとして
）: C: 60.42; H: 5.79; N: 3.36. 実測値: C: 60.10; H: 5.58; N: 3.32. (19.34) 2-メチル-5-イソブチル-4-{2-[5-(1-(S)-フェニル-1,3-プロピル)ホス
ホノ]フラニル}チアゾール, 多数異性体 元素分析 計算値（C21H24NO4PS + 0.3
3 H2Oとして）: C: 59.57; H: 5.87; N: 3.31. 実測値: C: 59.45; H: 5.83; N:
3.30. (19.35) 2-アジド-5-エチル-4-{2-[5-(1-フェニル-1,3-プロピル)ホスホノ]フラ
ニル}チアゾール, 多数異性体 元素分析 計算値（C18H17N4O4PS + 0.25H2O + 0
.1 イソアミルアルコール (C5H12O)として）: C: 51.71; H: 4.39; N: 13.04.
実測値: C: 51.80; H: 4.20; N: 12.78. (19.36) 2-アジド-5-エチル-4-{2-[5-(1-フェニル-1,3-プロピル)ホスホノ]フラ
ニル}チアゾール, 少数異性体 元素分析 計算値（C18H17N4O4PS + 0.15 イソア
ミルアルコール (C5H12O)として）: C: 52.42; H: 4.41; N: 13.04. 実測値: C:
52.27; H: 4.47; N: 12.76. (19.37) 2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(1-(1-ナフチル)-1,3-プロピル)ホス
ホノ]フラニル}チアゾール 元素分析 計算値（C24H25N2O4PSとして）: C: 61.5
3; H: 5.38; N: 5.98. 実測値: C: 61.40; H: 5.12; N: 6.11. (19.38) 2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(1-(2-ブロモフェニル)-1,3-プロピ
ル)ホスホノ]フラニル}チアゾール 元素分析 計算値（C20H22N2O4PSBr + 0.1 C5 H5Nとして）: C: 48.73; H: 4.49; N: 5.82. 実測値: C: 48.63; H: 4.26; N:
5.70. (19.39) 2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(1-(4-ブロモフェニル)-1,3-プロピル
)ホスホノ]フラニル}チアゾール, 少数異性体 元素分析 計算値（C20H22N2O4PS
Brとして）: C: 48.30; H: 4.46; N: 5.63. 実測値: C: 48.23; H: 4.30; N: 5.
77. (19.40) 2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(1-(4-ブロモフェニル)-1,3-プロピル
)ホスホノ]フラニル}チアゾール, 多数異性体 元素分析 計算値（C20H22N2O4PS
Brとして）: C: 48.30; H: 4.46; N: 5.63. 実測値: C: 48.20; H: 4.63; N: 5.
41. (19.41) 2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(1-(4-フルオロ-3-ブロモフェニル)-1
,3-プロピル)ホスホノ]フラニル}チアゾール, 少数異性体 元素分析 計算値（C20 H21N2O4PSBrF + 0.1 C5H5Nとして）: C: 47.06; H: 4.14; N: 5.62. 実測値:
C: 47.00; H: 3.84; N: 5.48. (19.42) 2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(1-(4-フルオロ-3-ブロモフェニル)-1
,3-プロピル)ホスホノ]フラニル}チアゾール, 多数異性体 元素分析 計算値（C20 H21N2O4PSBrFとして）: C: 46.61; H: 4.11; N: 5.44; P: 6.01. 実測値: C:
46.81; H: 4.23; N: 5.65; P: 5.65. (19.43) 2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(1-(4-トリフルオロメチルフェニル)-
1,3-プロピル)ホスホノ]フラニル}チアゾール, 少数異性体 元素分析 計算値（
C21H22N2O4PSF3 + 0.1 H2Oとして）: C: 51.66; H: 4.58; N: 5.74. 実測値: C:
51.54; H: 4.28; N: 5.46. (19.44) 2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(1-(4-トリフルオロメチルフェニル)-
1,3-プロピル)ホスホノ]フラニル}チアゾール, 多数異性体 元素分析 計算値（
C21H22N2O4PSF3 + 0.1 H2Oとして）: C: 51.66; H: 4.58; N: 5.74. 実測値: C:
51.48; H: 4.62; N: 5.81. (19.45) 2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(1-(3-クロロフェニル)-1,3-プロピル
)ホスホノ]フラニル}チアゾール, 少数異性体 元素分析 計算値（C20H22N2O4PS
Cl + 0.5 H2Oとして）: C: 52.01; H: 5.02; N: 6.06. 実測値: C: 52.10; H: 4
.92; N: 5.82. (19.46) 2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(1-(3-クロロフェニル)-1,3-プロピル
)ホスホノ]フラニル}チアゾール, 多数異性体 元素分析 計算値（C20H22N2O4PS
Cl + 0.25 H2Oとして）: C: 52.52; H: 4.96; N: 6.12. 実測値: C: 52.70; H:
4.79; N: 5.91. (19.47) 2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(1-(3,5-ジクロロフェニル)-1,3-プロ
ピル)ホスホノ]フラニル}チアゾール, 少数異性体 元素分析 計算値（C20H21N2 O4PSCl2として）: C: 49.29; H: 4.34; N: 5.75. 実測値: C: 49.47; H: 4.60;
N: 5.89. (19.48) 2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(1-(3,5-ジクロロフェニル)-1,3-プ
ロピル)ホスホノ]フラニル}チアゾール, 多数異性体 元素分析 計算値（C20H21 N2O4PSCl2として）: C: 49.29; H: 4.34; N: 5.75; Cl: 14.55. 実測値: C: 49.
26; H: 4.36; N: 5.71; Cl: 14.66. (19.49) 2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(2-(4-メトキシベンジル)-1,3-プロピ
ル)ホスホノ]フラニル}チアゾール Mp 185 188℃. 元素分析 計算値（C22H27N2 O5PSとして）: C: 57.13; H: 5.88; N: 6.06. 実測値: C: 56.86; H: 5.71; N:
5.73. (19.50) 2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(2-メタンスルホニルオキシメチル-1,
3-プロピル)ホスホノ]フラニル}チアゾール 元素分析 計算値（C16H23N2O7PS2
+ 0.2 H2Oとして）: C: 42.32; H: 5.19; N: 6.17. 実測値: C: 42.15; H: 4.94
; N: 5.95. (19.51) 2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(2-アジドメチル-1,3-プロピル)ホス
ホノ]フラニル}チアゾール Mp 187 189℃. 元素分析 計算値（C15H20N5O4PSと
して）: C: 45.34; H: 5.07; N: 17.62. 実測値: C: 45.09; H: 4.82; N: 17.72
. (19.52) 2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(2-アミノメチル-1,3-プロピル)ホス
ホノ]フラニル}チアゾール 元素分析 計算値（C15H22N3O4PS + 0.3 H2O + 0.1
HClとして）: C: 47.36; H: 6.01; N: 11.04. 実測値: C: 47.55; H: 5.62; N:
10.64. (19.53) 2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(1-(4-tert-ブチルフェニル)-1,3-プ
ロピル)ホスホノ]フラニル}チアゾール, 少数異性体 Mp 141 143℃. 元素分析
計算値（C24H31N2O4PS + 1.5 HClとして）: C: 54.47; H: 6.19; N: 5.29. 実
測値: C: 54.44; H: 5.85; N: 4.92. (19.54) 2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(1-(4-tert-ブチルフェニル)-1,3-プ
ロピル)ホスホノ]フラニル}チアゾール, 多数異性体 Mp 178℃ (分解). 元素分
析 計算値（C24H31N2O4PS + H2Oとして）: C: 58.52; H: 6.75; N: 5.69. 実測
値: C: 58.20; H: 6.31; N: 5.29. (19.55) 2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(1-(4-クロロフェニル)-1,3-プロピル
)ホスホノ]フラニル}チアゾール, 多数異性体 Mp 102 - 104℃. 元素分析 計算
値（C20H22N2O4PSCl + H2O + 0.2EtOAcとして）: C: 51.14; H: 5.28; N: 5.73.
実測値: C: 50.86; H: 5.09; N: 5.34. (19.56) 2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(1-(2,4-ジクロロフェニル)-1,3-プロ
ピル)ホスホノ]フラニル}チアゾール, 多数異性体 Mp 173 - 174℃. 元素分析
計算値（C20H21N2O4PSCl2として）: C: 49.29; H: 4.34; N: 5.75. 実測値: C:
49.55; H: 4.32; N: 5.46. (19.57) 2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(1,3-(S,S)-ジフェニル)-1,3-プロピ
ル)ホスホノ]フラニル}チアゾール Mp 105 - 107℃. 元素分析 計算値（C26H27 N2O4PS + 0.5H2O + 0.5HClとして）: C: 59.85; H: 5.51; N: 5.37. 実測値: C:
59.83; H: 5.18; N: 5.27. (19.58) 2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(1-(4-クロロフェニル)-1,3-プロピ
ル)ホスホノ]フラニル}チアゾール, 少数異性体 Mp 102 - 104℃. 元素分析 計
算値（C20H22N2O4PSClとして）: C: 53.04; H: 4.90; N: 6.19. 実測値: C: 52.
80; H: 4.70; N: 6.07. (19.59) 2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,3-プ
ロピル)ホスホノ]フラニル}チアゾール, 少数異性体 Mp 152 - 154℃. 元素分析
計算値（C20H21N2O4PSF2 + 0.5 H2O + 0.3 EtOAcとして）: C: 51.98; H: 5.0
2; N: 5.72. 実測値: C: 51.67; H: 4.77; N: 5.42. (19.60) 2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,3-プ
ロピル)ホスホノ]フラニル}チアゾール, 多数異性体 Mp 94 - 95℃. 元素分析
計算値（C20H21N2O4PSF2として）: C: 52.86; H: 4.66; N: 6.16. 実測値: C: 5
2.68; H: 4.73; N: 5.90. (19.61) 2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(1-(3,5-ジブロモフェニル)-1,3-プロ
ピル)ホスホノ]フラニル}チアゾール, 多数異性体 Mp 113 - 115℃. 元素分析
計算値（C20H21N2O4PSBr2 + 0.3 EtOAcとして）: C: 42.25; H: 3.91; N: 4.65.
実測値: C: 42.52; H: 3.91; N: 4.96. (19.62) 2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(1-(3,5-ジブロモフェニル)-1,3-プロ
ピル)ホスホノ]フラニル}チアゾール, 少数異性体 Mp 209 - 210℃. 元素分析
計算値（C20H21N2O4PSBr2として）: C: 41.69; H: 3.67; N: 4.86. 実測値: C:
41.93; H: 3.71; N: 4.74. (19.66) 2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(1-(3-ピリジル)-1,3-プロピル)ホス
ホノ]フラニル}チアゾール二塩酸塩 元素分析 計算値（C19H22N3O4PS + 2HCl
+ 2H2Oとして）: C: 43.19; H: 5.34; N: 7.95. 実測値: C: 43.10; H: 5.25;
N: 7.85. (19.68) 2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(1-オキソ-1-ホスファ-2,5,8-トリオ
キサ-3,4-ベンゾ)シクロオクタン-1-イル]フラニル}チアゾール 元素分析 計
算値（C19H21N2O5PS + 0.75 H2Oとして）: C: 52.59; H: 5.23; N: 6.46. 実測
値: C: 52.38; H: 4.85; N: 6.08.
【０５５２】 好ましくは、以下のように１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ
）カップリング反応条件を用いて環式１，３−プロパンジオールホスホネートエ
ステルを製造した。 ＤＭＦ：ピリジン（５：１、１０ｍＬ）中の２−アミノ−５−イソブチル−４
−[２−(５−ホスホノ)フラニル]チアゾール（１mmole）の懸濁液をＤＣＣ（２m
mole）、次いで３−(３，５−ジクロロ)フェニル−１，３−プロパンジオール（
１．１mmole）で処理した。得られた混合物を８０℃で８時間加熱した。蒸発後
、カラムクロマトグラフィーに付し、２−アミノ−５−イソブチル−４−{２−[
５−(１−(３，５−ジクロロフェニル)−１，３−プロピル)ホスホノ]フラニル}
チアゾール、多数異性体（１９．４８）を固形物として得た。
【０５５３】 この方法はまた、ホスホン酸を５−メチル−４−ヒドロキシメチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソレンおよび５−メチル−４−ヒドロキシメチル−２−チオ
カルボニル−１，３−ジオキソレン（実施例２３に記載のように４，５−ジメチ
ル−２−オキソ−１，３−ジオキソレンから製造）とカップリングさせることに
よる（５−置換２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルおよび（
５−置換２−チオカルボニル−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルホスホ
ネートプロドラッグの製造に有用である。この方法を用いて以下の化合物を製造
した。 (19.19) 2-メチル-5-イソブチル-4-{2-[5-(ビス(5-メチル-2-チオオキソ-1,3-ジ
オキソレン-4-イル)メチル)-ホスホノ]フラニル}チアゾール 元素分析 計算値
（C22H24NO8PS3として）: C: 47.39; H: 4.34; N: 2.51. 実測値: C: 47.42; H:
4.30; N: 2.52.
【０５５４】 別法として、これらの化合物は、報告されている手法(Chem. Pharm. Bull. 19
84, 32(6), 2241)にしたがい、水素化ナトリウムの存在下、２５℃で、ホスホン
酸をＤＭＦ中の５−メチル−４−ブロモメチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
レンと反応させることによって製造できる。
【０５５５】 ２−アミノ−５−イソブチル−４−{２−[５−ビス(３−フタリジル−２−エ
チル)ホスホノ]フラニル}−チアゾールはまた、実施例２２においてフタリド−
３−酢酸から製造された２−(３−フタリジル)エタノールを用い、上記手法にし
たがって製造される。
【０５５６】 プロドラッグとしてのアシルオキシアルキルおよびアルキルオキシカルボニルオ
キシアルキルホスホン酸ジエステル類の製造 ２−メチル−４−［２−(５−ホスホノ)フラニル］チアゾール（１ミリモル）
のアセトニトリル溶液およびＮ，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５ミリ
モル）を０℃においてヨウ化ピバロイルオキシメチル（４ミリモル）で２４時間
処理した。抽出しクロマトグラフィーにかけ、２−メチル−４−［２−（５−ジ
ピバロイルオキシメチルホスホノ）フラニル］チアゾール（２０．１）を得た。
元素分析：計算値（C20H28NO8PSとして）：Ｃ：50.59；Ｈ：6.03；Ｎ：2.65．実
測値：Ｃ：50.73；Ｈ：5.96；Ｎ：2.96．
【０５５７】 この操作に従って以下の化合物を製造した。 （２０．２）２−メチル−５−イソブチル−４−｛２−［５−（Ｏ−イソブチル
リルオキシメチル−Ｏ−ピバロイルオキシメチル）ホスホノ］フラニル｝チアゾ
ール 元素分析：計算値（C23H34NO8PSとして）：Ｃ：53.58；Ｈ：6.65；Ｎ：2.72．実
測値：Ｃ：53.81；Ｈ：6.83；Ｎ：2.60． （２０．３）２−メチル−５−イソブチル−４−｛２−［５−（ジピバロイルオ
キシメチル）ホスホノ］フラニル｝チアゾール 元素分析：計算値（C24H36NO8PSとして）：Ｃ：54.43；Ｈ：6.85；Ｎ：2.64．実
測値：Ｃ：54.46；Ｈ：7.04；Ｎ：2.55． （２０．４）２−メチル−５−イソブチル−４−｛２−［５−（ジピバロイルオ
キシメチル）ホスホノ］フラニル｝チアゾール 元素分析：計算値（C23H35N2O8PSとして）：Ｃ：52.07；Ｈ：6.65；Ｎ：5.28．
実測値：Ｃ：52.45；Ｈ：6.78；Ｎ：5.01． （２０．５）２−ブロモ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（ジピバロイルオ
キシメチル）ホスホノ］フラニル｝チアゾール 元素分析：計算値(C23H33NO8PSBrとして）：Ｃ：47.00；Ｈ：5.75；Ｎ：2.32．
実測値：Ｃ：47.18；Ｈ：5.46；Ｎ：2.30．
【０５５８】 Farquharの操作（Farquhar,D. et al, Tetrahedron Lett. 1995, 3６, ６55）
に従い同様の操作によって、環状アシルオキシアルキルホスホン酸エステル類も
製造することができる。 （２０．１３）２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（１−ベンゾイ
ルオキシプロパン−１，３−ジイル）ホスホノ］フラニル｝チアゾール、極性の
高い異性体 ＭＳ：計算値（C21H23N2O6PS+Hとして） ４６３，実測値 ４６３． （２０．１４）２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（１−ベンゾイ
ルオキシプロパン−１，３−ジイル）ホスホノ］フラニル｝チアゾール、極性の
低い異性体 ＭＳ：計算値（C21H23N2O6PS+Hとして） ４６３，実測値 ４６３．
【０５５９】 以下の若干の改良を加えるが上記の操作によって、アルキルオキシカルボニル
オキシアルキルホスホン酸エステル類も製造できる： ２−メチル−５−イソブチル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾ
ール（１ミリモル）のＤＭＦ溶液をＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−４−モルホリ
ンカルボキサミジン（５ミリモル）および、報告された操作（Nishimura et al.
, J.Antibiotics, 19８７, 40（1), ８1-90）に従ってクロロメチル・クロロホ
ルメートから製造したヨウ化エチルプロピルオキシカルボニルオキシメチル（５
ミリモル）で処理した。得られた反応混合物を２５℃で２４時間攪拌し、留去し
てクロマトグラフィーにかけ、２−メチル−５−イソブチル−４−｛２−［５−
ビス（エトキシカルボニルオキシメチル）ホスホノ）フラニル｝チアゾール（２
０．６）を得た。 元素分析：計算値（C20H28NO10PSとして）：Ｃ：47.52；Ｈ：5.58；Ｎ：2.77．
実測値：Ｃ：47.52；Ｈ：5.67；Ｎ：2.80．
【０５６０】 この操作によって以下の化合物を製造した： （２０．７）２−メチル−５−イソブチル−４−｛２−［５−ビス（イソプロピ
ルオキシカルボニルオキシメチル）ホスホノ）フラニル｝チアゾール 元素分析：計算値（C22H32NO10PSとして）：Ｃ：49.53；Ｈ：6.05；Ｎ：2.63．
実測値：Ｃ：49.58；Ｈ：6.14；Ｎ：2.75． （２０．８）２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−ビス（フェノキシ
カルボニルオキシメチル）ホスホノ）フラニル｝チアゾール 元素分析：計算値（C27H27N2O10PSとして）：Ｃ：53.82；Ｈ：4.52；Ｎ：4.65．
実測値：Ｃ：54.03；Ｈ：4.16；Ｎ：4.30． （２０．９）２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−ビス（エトキシカ
ルボニルオキシメチル）ホスホノ）フラニル｝チアゾール 元素分析：計算値（C19H27N2O10PSとして）：Ｃ：45.06；Ｈ：5.37；Ｎ：5.53．
実測値：Ｃ：45.11；Ｈ：5.30；Ｎ：5.43． （２０．１０）２−メチル−５−イソブチル−４−｛２−［５−ビス（イソプロ
プルチオカルボニルオキシメチル）ホスホノ）フラニル｝チアゾール 元素分析：計算値（C22H32NO8PS3+0.2EtOAcとして）：Ｃ：46.95；Ｈ：5.81；Ｎ
：2.40．実測値：Ｃ：47.06；Ｈ：5.86；Ｎ：2.73． （２０．１１）２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−ビス（イソプロ
プルオキシカルボニルオキシメチル）ホスホノ）フラニル｝チアゾール 元素分析：計算値（C21H31N2O10PSとして）：Ｃ：47.19；Ｈ：5.85；Ｎ：5.24．
実測値：Ｃ：47.33；Ｈ：5.66；Ｎ：5.57． （２０．１２）２−メチル−５−イソブチル−４−｛２−［５−ビス（ベンゾイ
ルオキシメチル）ホスホノ）フラニル｝チアゾール 元素分析：計算値（C28H28NO8PS+0.2CH2Cl2として）：Ｃ：59.31；Ｈ：5.40；Ｎ
：2.64．実測値：Ｃ：59.25；Ｈ：5.27；Ｎ：2.44． （２０．１５）２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−ビス（１−（１
−エトキシカルボニルオキシ）エチル）ホスホノ）フラニル｝チアゾール 融点７６−７８℃ 元素分析：計算値（C21H31N2O10PSとして）：Ｃ：47.19；Ｈ：5.85；Ｎ：5.42．
実測値：Ｃ：48.06；Ｈ：5.80；Ｎ：5.16． ２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−ビス（３−（５，６，７−ト
リメトキシ）フタリジル）ホスホノ］フラニル｝チアゾールも、３−ブロモ−５
，６，７−トリメトキシフタリドをアルキル化剤としてもちい、同じ操作によっ
て合成される。
【０５６１】実施例２１ ３−（２−ピリジル）プロパン−１，３−ジオールの製造 工程Ａ （J.Org.Chem., 195７, 22, 5８9） ３−（２−ピリジル）プロパノー
ルの酢酸溶液を８０℃にて３０％過酸化水素で１６時間処置した。得られた反応
物を減圧下に濃縮し、残さを無水酢酸に溶解し、１１０℃に１２時間加熱した。
留去しクロマトグラフィーにかけ、３−（２−ピリジル）−１，３−プロパンジ
オール二酢酸塩を得た。工程Ｂ ３−（２−ピリジル）−１，３−プロパンジオール二酢酸塩（１ミリモ
ル）のメタノール−水（３：１）中溶液を２５℃にて炭酸カリウム（５ミリモル
）で３時間処理した。留去しクロマトグラフィーにかけ、３−（２−ピリジル）
−１，３−プロパンジオールを固形物として得た。
【０５６２】実施例２２ ３−（２−ヒドロキシエチル）フタリドの製造 フタリド−３−酢酸（１ミリモル）のＴＨＦ溶液を０℃にてホウ素・ジメチル
スルフィド（１．５ミリモル）で１時間処理し、次いで２５℃にて２４時間処理
した。留去しクロマトグラフィーにかけ、２−（３−フタリジル）エタノールを
淡黄色油として得た。Ｒｆ＝０．２５，５０％酢酸エチル−ヘキサン。
【０５６３】実施例２３ ５−メチル−４−ヒドロキシメチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレンの製造
４．５−ジメチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン（１ミリモル）および 二酸化セレニウム（２．５ミリモル）のジオキサン溶液を１時間加熱還流した。
留去し抽出しクロマトグラフィーにかけ、５−メチル−４−ヒドロキシメチル−
２−オキソ−１，３−ジオキソレンを黄色油として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５
、５％メタノール−ジクロロメタン。 ５−メチル−４−ヒドロキシメチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン（１
ミリモル）のＤＭＦ溶液を２５℃にてtert-ブチルジメチルシラン（１．２ミリ
モル）およびイミダゾール（２．２ミリモル）で２４時間処理した。留去しクロ
マトグラフィーにかけ、５−メチル−４−tert-ブチルジメチルシリルオキシメ
チル−２−オキソ−１，３−ジオキソレンを得た。 ５−メチル−４−tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル−２−オキソ−１
，３−ジオキソレン（１ミリモル）およびローゾン試薬（Lawsson's reagent）
（１．２ミリモル）のトルエン溶液を１２０℃に１２時間加熱した。留去しクロ
マトグラフィーにかけ、５−メチル−４−tert-ブチルジメチルシリルオキシメ
チル−２−チオ−１，３−ジオキソレンを得た。 ５−メチル−４−tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル−２−チオ−１，
３−ジオキソレンのメタノール性塩酸中溶液を０℃にて１時間、次いで２５℃に
て１２時間加熱した。留去しクロマトグラフィーにかけ、５−メチル−４−ヒド
ロキシメチル−２−チオ−１，３−ジオキソレンを得た。
【０５６４】実施例２４ ヒドロキシエチルジスルフィジルエチルホスホン酸ジエステルの製造 ２−メチル−５−イソブチル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル｝チアゾ
ール（１ミリモル）のチオニルクロライド（５ｍｌ）中懸濁液を４時間還流加熱
した。反応混合物を冷却し、蒸発乾固し、得られた黄色の残留物を２−ヒドロキ
シエチルジスルフィド（４ミリモル）、ピリジン（２．５ミリモル）の塩化メチ
レン溶液で処理した。２５℃にて４時間攪拌した後、反応物を抽出し、クロマト
グラフィーにかけ、以下の２つの化合物を得た： ２−メチル−５−イソブチル−４−｛２−［５−ビス（６’−ヒドロキシ−３’
，４’−ジスルフィド）ヘキシルホスホノ］フラニル｝チアゾールおよび２−メ
チル−５−イソブチル−４−｛２−［５−（３’，４’−ジスルフィド）ノナシ
クリックホスホノ］フラニル｝チアゾール。
【０５６５】実施例２５ ３−［２−（５−ホスホノ）フラニル］ピラゾール類の製造 工程Ａ ５−（２−ブチル−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アクリロイル−２−
フランホスホン酸ジエチル（１ミリモル、実施例１７の工程Ａにて調製）のエタ
ノール溶液を８０℃にてヒドラジン（１．２ミリモル）で１２時間処理した。留
去しクロマトグラフィーにかけ、４−イソブチル−３−［２−（５−ジエチルホ
スホノ）フラニル］ピラゾールを得た。工程Ｂ ４−イソブチル−３−［２−（５−ジエチルホスホノ）フラニル］ピラ
ゾールを実施例３の工程Ｃにて処理し、４−イソブチル−３−［２−（５−ホス
ホノ）フラニル］ピラゾール（２５．１）を得た。融点：２１０−２１５℃。 元素分析：計算値（C11H15N2O4Pとして）：Ｃ：48.89；Ｈ：5.60；Ｎ：10.37．
実測値：Ｃ：48.67；Ｈ：5.55；Ｎ：10.20．工程Ｃ ４−イソブチル−３−［２−（５−ジエチルホスホノ）フラニル］ピラ
ゾールを実施例１１の工程Ａにて処理し、１−メチル−４−イソブチル−３−［
２−（５−ジエチルホスホノ）フラニル］ピラゾールを得た。工程Ｄ １−メチル−４−イソブチル−３−［２−（５−ジエチルホスホノ）フ
ラニル］ピラゾールを実施例３の工程Ａにて処理し、１−メチル−４−イソブチ
ル−３−［２−（５−ホスホノ）フラニル］ピラゾール（２５．２）を得た。 元素分析：計算値（C12H17N2O4P+0.85HBr+0.75H2Oとして）：Ｃ：39.32；Ｈ：5.
32；Ｎ：7.64．実測値：Ｃ：39.59；Ｈ：5.30；Ｎ：7.47．
【０５６６】実施例２６ ３−［２−（５−ホスホノ）フラニル］イソキサゾール類の製造 工程Ａ ５−ジエチルホスホノ−２−フルアルデヒド（１ミリモル）のエタノー
ル溶液を２５℃にてヒドロキシルアミン（１．１ミリモル）および酢酸エチル（
２．２ミリモル）で１２時間処理した。留去しクロマトグラフィーにかけ、５−
ジエチルホスホノ−２−フルアルデヒド・オキシムを得た。工程Ｂ ５−ジエチルホスホノ−２−フルアルデヒド・オキシム（１ミリモル）
のＤＭＦ溶液を２５℃にてＮ−クロロスクシンイミド（１．１ミリモル）で１２
時間処理した。抽出し、５−ジエチルホスホノ−２−クロロオキシミドフランを
得た。工程Ｃ ５−ジエチルホスホノ−２−クロロオキシミドフラン（１ミリモル）お
よびエチル・プロピオレート（５ミリモル）のジエチルエーテル溶液を２５℃に
てトリエチルアミン（２ミリモル）で１２時間処理した。抽出しクロマトグラフ
ィーにかけ、５−エトキシカルボニル−３−｛２−（５−ジエチルホスホノ）フ
ラニル｝イソキサゾールを得た。 工程Ｄ ５−エトキシカルボニル−３−｛２−（５−ジエチルホスホノ）フラニ
ル｝イソキサゾールを実施例９の工程Ａにて処理、次いで実施例３の工程Ｃにて
処理し、５−カルバモイル−３−｛２−（５−ホスホノ）フラニル｝イソキサゾ
ール（２６．１）を得た。融点：２２１−２２５℃。 元素分析：計算値（C8H7N2O6P+0.25EtOHとして）：Ｃ：37.86；Ｈ：3.18；Ｎ：1
0.39．実測値：Ｃ：37.90；Ｈ：3.02；Ｎ：10.05．
【０５６７】 以下の化合物をこの操作により製造した： （２６．２）５−エトキシカルボニル−４−メチル−３−［２−（５−ホスホノ
）フラニル｝イソキサゾール 融点：１５０−１５２℃。 元素分析：計算値（C11H12NO7P+0.25H2O+0.15HBrとして）：Ｃ：41.57；Ｈ：4.0
1；Ｎ：4.41．実測値：Ｃ：41.57；Ｈ：4.20；Ｎ：4.54． （２６．３）４，５−ビス（エトキシカルボニル）−３−［２−（５−ホスホノ
）フラニル｝イソキサゾール 元素分析：計算値（C13H14NO9Pとして）：Ｃ：43.47；Ｈ：3.93；Ｎ：3.90．実
測値：Ｃ：43.26；Ｈ：3.92；Ｎ：3.97． （２６．４）５−アミノ−４−エトキシカルボニル−３−［２−（５−ホスホノ
）フラニル｝イソキサゾール 融点：１９０℃（分解）。 元素分析：計算値（C10H11N2O7P+0.25HBrとして）：Ｃ：37.25；Ｈ：3.52；Ｎ：
8.69．実測値：Ｃ：37.56；Ｈ：3.50；Ｎ：8.85． （２６．５）４，５−ビス（カルボニル）−３−［２−（５−ホスホノ）フラニ
ル｝イソキサゾール 融点：＞２２０℃ 元素分析：計算値（C9H8N3O7Pとして）：Ｃ：35.90；Ｈ：2.68；Ｎ：13.95．実
測値：Ｃ：35.67；Ｈ：2.55；Ｎ：13.62．
【０５６８】 （２６．６）４−エトキシカルボニル−５−トリフルオロメチル−３−［２−（
５−ホスホノ）フラニル｝イソキサゾール 元素分析：計算値（C11H9F3NO7P+0.25HBrとして）：Ｃ：35.20；Ｈ：2.48；Ｎ：
3.73．実測値：Ｃ：35.25；Ｈ：2.34；Ｎ：3.98． （２６．７）５−アミノ−４−（２−フリル）−３−［２−（５−ホスホノ）フ
ラニル｝イソキサゾール 融点：＞２２０℃ 元素分析：計算値（C12H9N2O7P+0.1AcOEtとして）：Ｃ：44.73；Ｈ：2.97；Ｎ：
8.41．実測値：Ｃ：45.10；Ｈ：2.58；Ｎ：8.73． （２６．８）４−アミノ−５−シアノ−３−［２−（５−ホスホノ）フラニル｝
イソキサゾール 元素分析：計算値（C8H6N3O5P+0.1H2O+0.2HBrとして）：Ｃ：35.18；Ｈ：2.36；
Ｎ：15.39．実測値：Ｃ：35.34；Ｈ：2.50；Ｎ：15.08． （２６．９）４−シアノ−５−フェニル−３−［２−（５−ホスホノ）フラニル
｝イソキサゾール 元素分析：計算値（C14H9N2O5P+0.15HBrとして）：Ｃ：51.21；Ｈ：2.81；Ｎ：8
.53．実測値：Ｃ：51.24；Ｈ：3.09；Ｎ：8.33．
【０５６９】実施例２７ ２−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール類の製造 工程Ａ ジエチル・５−トリブチルスタンニル−２−フランホスホネート（１４
）および２−ブロモ−４−エトキシカルボニルチアゾールを実施例６の工程Ａに
て処理し、４−エトキシカルボニル−２−［２−（５−ジエチルホスホノ）フラ
ニル］チアゾールを得た。工程Ｂ ４−エトキシカルボニル−２−［２−（５−ジエチルホスホノ）フラニ
ル］チアゾールを実施例９の工程Ａにて処理、次いで実施例３の工程Ｃにて処理
し、４−カルバモイル−２−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール（２
７．１）を得た。融点：２３９−２４０℃。 元素分析：計算値（C8H7N2O5PS+0.2H2Oとして）：Ｃ：34.59；Ｈ：2.68；Ｎ：10
.08．実測値：Ｃ：34.65；Ｈ：2.69；Ｎ：9.84．
【０５７０】実施例２８ ４−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノ−１−プロピル）チアゾール類の製造
工程Ａ ３−（tert-ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−プロパノール（１ ミリモル）の塩化メチレン（７ｍｌ）溶液を０℃にてモレキュラーシーブ粉末（
４Ａ，０．５当量wt/wt）およびピリジニウム・クロロクロメート（０．５ミリ
モル）で処理した。得られた混合物を室温にて２時間攪拌し、ジエチルエーテル
（７ｍｌ）で希釈し、室温にてさらに３０分攪拌した。濾過し、留去し、クロマ
トグラフィーにかけ、３−（tert-ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−プロ
パノールを明色油状物として得た。工程Ｂ ＬＤＡ（１．０６ミリモル）のＴＨＦ溶液を−７８℃にてジエチル・ジ
フルオロメチルホスホネート（１ミリモル）で４５分間処理した。次いで、この
反応物を３−（tert-ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−プロパノール（１
．０７ミリモル）で処理し、得られた溶液−７８℃にてさらに４時間攪拌した。
この反応をフェニル・クロロチオホルメート（２．１４ミリモル）で止め、得ら
れた反応混合物を抽出しクロマトグラフィーにかけ、ジエチル・４−（tert-ブ
チルジフェニルシリルオキシ）−３−フェノキシチオカルボニルオキシ−２，２
−ジフルオロブチルホスホネートを明色油状物として得た。
【０５７１】工程Ｃ ジエチル・４−（tert-ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−フェノ
キシチオカルボニルオキシ−２，２−ジフルオロブチルホスホネート（１ミリモ
ル）のトルエン（１ｍｌ）溶液を水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（１．５ミリモル
）およびＡＩＢＮ（０．１ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を２時間加
熱還流した。留去しクロマトグラフィーにかけ、ジエチル・４−（tert-ブチル
ジフェニルシリルオキシ）−２，２−ジフルオロブチルホスホネートを明色油状
物として得た。工程Ｄ ジエチル・４−（tert-ブチルジフェニルシリルオキシ）−２，２−ジ
フルオロブチルホスホネート（１ミリモル）のメタノール（１ｍｌ）溶液を０℃
にて塩酸（４Ｎ，４ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を室温にて２時間
攪拌した。留去し、クロマトグラフィーにかけ、ジエチル・４−ヒドロキシ−２
，２−ジフルオロブチルホスホネートを得た。工程Ｅ ジエチル・４−ヒドロキシ−２，２−ジフルオロブチルホスホネート（
１ミリモル）のアセトン（１０ｍｌ）溶液を０℃にてジョーンズ試薬（１０ミリ
モル）で３０分処理した。この反応を２−プロパノール（１０ｍｌ）で止め、得
られた混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を留去し抽出し、ジエチル・３
−カルボキシ−２，３−ジフルオロプロピルホスホネートを油状物として得た。
【０５７２】工程Ｆ ジエチル・３−カルボキシ−２，３−ジフルオロプロピルホスホネート
（１ミリモル）のチオニルクロライド（３ｍｌ）溶液を２時間加熱還流した。こ
の反応物を蒸発乾固し、得られた残留物をジエチルエーテル（１ｍｌ）に溶解し
、０℃にて３０分間ジアゾメタン（１０ミリモル）のエーテル溶液で処理した。
臭化水素の酢酸溶液（３０％、１ｍｌ）をこの反応物に加え、得られた溶液を室
温にて１時間攪拌した。反応物を蒸発乾固し、得られた残留物をＴＨＦ−エタノ
ール（１：１、５ｍｌ）に溶解し、チオ尿素（１ミリモル）で処理した。得られ
た反応混合物を７５℃に１時間加熱した。留去し次いで抽出してクロマトグラフ
ィーにかけ、２−アミノ−４−［１−（３−ジエチルホスホノ−３，３−ジフル
オロ）プロピル］チアゾールを固形物として得、これを実施例３の工程Ｃにて処
理し、２−アミノ−４−［１−（３−ホスホノ−３，３−ジフルオロ）プロピル
］チアゾール（２８．１）を固形物として得た。 元素分析：計算値（C6H9N2O3PSF2+HBrとして）：Ｃ：21.25；Ｈ：2.97；Ｎ：8.2
6．実測値：Ｃ：21.24；Ｈ：3.25；Ｎ：8.21． 以下の化合物を同様に製造した： ２−アミノ−５−メチルチオ−４−［１−（３−ホスホノ−３，３−ジフルオロ
）プロピル］チアゾール（２８．２） ＭＳ ｍ／ｅ ３０５（Ｍ＋Ｈ）
【０５７３】実施例２９ ２−メチルチオ−５−ホスホノメチルチオ−１，３，４−チアジアゾールおよび
２−ホスホノメチルチオピリジンの製造 工程Ａ ２−メチルチオ−１，３，４−チアジアゾール−５−チオール（１ミリ
モル）のＴＨＦ（５ ｍｌ）溶液を０℃にて水素化ナトリウム（６０％，１.１ミ
リモル）で処理し、得られた混合物を室温にて３０分間攪拌した。次いで、この
反応物を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸ジエチルホスホノメチル
（１.１ミリモル）で処理した。室温にて１２時間攪拌した後、この反応を飽和
塩化アンモニムで止めた。抽出し、クロマトグラフィーにかけ、２−メチルチオ
−５−ジエチルホスホノメチルチオ−１，３，４−チアジアゾールを油状物とし
て得た。工程Ｂ ２−メチルチオ−５−ジエチルホスホノメチルチオ−１，３，４−チア
ジアゾールを実施例３の工程Ｃにて処理し、２−メチルチオ−５−ホスホノメチ
ルチオ−１，３，４−チアジアゾール（２９.１）を黄色固形物として得た。 元素分析：計算値（C4H7N2O3PS3+0.2HBrとして）：Ｃ：17.50；Ｈ：2.64；Ｎ：1
0.21．実測値：Ｃ：17.64；Ｈ：2.56；Ｎ：10.00．
【０５７４】 あるいは、ホスホノメチルチオ置換へテロ芳香環化合物を、２−ホスホノメチ
ルチオピリジンの合成に例示される以下の方法によって製造した：工程Ｃ ２，２’−ジピリジルジスルフィド（１ミリモル）のＴＨＦ溶液を０℃
にてトリ−n−ブチルホスフィン（１ミリモル）およびジエチル・ヒドロキシメ
チルホスホネートで処理した。得られた反応溶液を室温にて１８時間攪拌した。
抽出し、クロマトグラフィーにかけ、２−ジエチルホスホノメチルチオピリジン
を黄色油状物として得た。工程Ｄ ２−ジエチルホスホノメチルチオピリジンを実施例３の工程Ｃにて処理
し、２−ホスホノメチルチオピリジン（２９.２）を黄色固形物として得た。 元素分析：計算値（C6H8NO3PS+0.62HBrとして）：Ｃ：28.22；Ｈ：3.40；Ｎ：5.
49．実測値：Ｃ：28.48；Ｈ：3.75；Ｎ：5.14．
【０５７５】実施例３０ ２−［（２−ホスホノ）エチニル］ピリジンの製造 工程Ａ ２−エチニルピリジン（１ミリモル）のＴＨＦ（５ ｍｌ）溶液を０℃
にてLDA（１.２ミリモル）で４０分間処理した。ジエチル・クロロホスフェート
（１.２ミリモル）をこの反応物に加え、得られた反応溶液を室温にて１６時間
攪拌した。この反応を飽和塩化アンモニウムで止め、次いで抽出し、クロマトグ
ラフィーにかけ、２−[（２−ジエチルホスホノ）エチニル]ピリジンを黄色油状
物として得た。工程Ｂ ２−［（２−ジエチルホスホノ）エチニル］ピリジンを実施例３の工程
Ｃにて処理し、２−［１−（２−ホスホノ）エチニル］ピリジン（３０.１）を
褐色固形物として得た。融点１６０℃（分解）. MS m/e １８４（M + H）.
【０５７６】実施例３１ プロドラッグとしての種々のホスホロアミド類の製造工程Ａ ２−メチル−５−イソプロピル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル
］チアゾール ジクロリデート（実施例１９にて製造）（１ミリモル） のジクロ
ロメタン溶液（５ ｍｌ）を０℃に冷却し、ベンジルアルコール（０.９ミリモル
）のジクロロメタン（０.５ ｍｌ）およびピリジン（０.３ ｍｌ）中溶液で処理
した。得られた反応溶液を０℃にて１時間攪拌し、次いでアンモニア（過剰量）
のTHF溶液を加えた。室温にて１６時間攪拌した後、反応物を蒸発乾固し、得ら
れた残留物をクロマトグラフィーにて精製し、２−メチル−５−イソプロピル−
４−［２−（５−ホスホノモノアミド）フラニル］チアゾール（３１.１）を黄
色の硬ガム状物として、２−メチル−５−イソプロピル−４−［２−（５−ホス
ホロジアミド）フラニル］チアゾール（３１.２）を黄色の硬ガム状物として得
た。 （３１.１） ２−メチル−５−イソプロピル−４−［２−（５−ホスホノモノア
ミド）フラニル］チアゾール: MS m/e２９９（M−H）. （３１.２） ２−メチル−５−イソプロピル−４−［２−（５−ホスホロジアミ
ド）フラニル］チアゾール: MS m/e２９８（M−H）.
【０５７７】 あるいは、以下の操作に例示されるような別の方法により、他のホスホロアミ
ド類を製造した： 工程Ｂ ２−アミノ−５−メチルチオ−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］
チアゾール・ジクロリデート（実施例１９のようにして製造）（１ミリモル）の
ジクロロメタン（５ ｍｌ）中懸濁液を０℃に冷却し、反応物中にアンモニア（
過剰量）を１０分間あわ立たせた。室温にて１６時間攪拌した後、反応物を蒸発
乾固し、得られた残留物をクロマトグラフィーによって精製し、２−アミノ−５
−メチルチオ−４−［２−（５−ホスホロジアミド）フラニル］チアゾール（３
１.３）を泡状物として得た。 元素分析：計算値（C8H11N4O2PS2+1.5HCl+0.2EtOHとして）：Ｃ：28.48；Ｈ：3.
90；Ｎ：15.82．実測値：Ｃ：28.32；Ｈ：3.76；Ｎ：14.21．
【０５７８】 上述の操作あるいは幾つかの化合物についてはこの操作に若干の改変を加え、
以下の化合物を製造した： （３１.４） ２−アミノ−５−イソブチル−４−［２−（５−ホスホノモノアミ
ド）フラニル］チアゾール. 融点７７ ８１℃. 元素分析：計算値（C11H16N3O3P
S+H2O+0.8Et3Nとして）：Ｃ：47.41；Ｈ：7.55；Ｎ：13.30．実測値：Ｃ：47.04
；Ｈ：7.55；Ｎ：13.67． （３１.５） ２−アミノ−５−イソブチル−４−［２−（５−ホスホロジアミド
）フラニル］チアゾール. 元素分析：計算値（C11H17N4O2PS+0.5H2O+0.75HClと
して）：Ｃ：39.24；Ｈ：5.61；Ｎ：16.64．実測値：Ｃ：39.05；Ｈ：5.43；Ｎ
：15.82． （３１.２８） ２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（N，N’−ジイ
ソブチル）ホスホロジアミド］フラニル｝−チアゾール. 融点１８２ − １８
３ ℃. 元素分析：計算値（C19H33N4O2PSとして）：Ｃ：55.32；Ｈ：8.06；Ｎ
：13.58．実測値：Ｃ：54.93；Ｈ：7.75；Ｎ：13.20． （３１.２９） ２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（N，N’−（１
，３−ビス（エトキシカルボニル）−１−プロピル）ホスホロ）ジアミド］フラ
ニル｝チアゾール. 元素分析：計算値（C29H45N4O10PSとして）：Ｃ：51.78：
Ｈ：6.74；Ｎ：8.33．実測値：Ｃ：51.70；Ｈ：6.64；Ｎ：8.15． （３１.３０） ２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（N，N’−（１
−ベンジルオキシカルボニル）−１−エチル）ホスホロジアミド］フラニル｝チ
アゾール. 元素分析：計算値（C31H37N4O6PSとして）：Ｃ：59.60；Ｈ：5.97；
Ｎ：8.97．実測値：Ｃ：59.27；Ｈ：5.63；Ｎ：8.74． （３１.３１） ２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−ビス（２−メト
キシカルボニル−１−アジルジニル）ホスホロジアミド］フラニル｝チアゾール
. 元素分析：計算値（C19H25N4O6PS+0.3CH2Cl2として）：Ｃ：46.93；Ｈ：5.22
；Ｎ：11.34．実測値：Ｃ：58.20；Ｈ：5.26；Ｎ：9.25． （３１.３９） ２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（N，N’−２−
（１−エトキシカルボニル）プロピル）ホスホロジアミド］フラニル｝チアゾー
ル. 元素分析：計算値（C23H37N4O6PS+0.6EtOAc+0.1CH2Cl2として）：Ｃ：51.91
；Ｈ：7.18；Ｎ：9.50．実測値：Ｃ：51.78；Ｈ：7.17；Ｎ：9.26．
【０５７９】 式Ｉの化合物のモノフェニル−モノホスホンアミド誘導体は以下の操作によっ
ても製造することができる：工程Ｃ ２−アミノ−５−イソブチル−４−［２−（５−ジフェニルホスホノ）
フラニル］チアゾール（実施例１９の操作によって製造）（１ミリモル）のアセ
トニトリル（９ ｍｌ）および水（４ ｍｌ）中溶液を室温にて水酸化リチウム（
１N， １.５ミリモル）で４時間処理した。この反応溶液を蒸発乾固し、得られ
た残留物を水（１０ ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、６Ｎ塩酸を加えることで
溶液のｐＨを４に調節した。白色固形物を濾取し、２−アミノ−５−イソブチル
−４−［２−（５−フェニルホスホノ）フラニル］チアゾール（１９.６４）を
得た。
【０５８０】工程Ｄ ２−アミノ−５−イソブチル−４−［２−（５−フェニルホスホノ）フ
ラニル］チアゾール（１ミリモル）のチオニルクロライド（３ ｍｌ）中懸濁液
を２時間加熱還流した。この反応溶液を蒸発乾固し、得られた残留物を無水ジク
ロロメタン（２ ｍｌ）に溶解し、その溶液をL−アラニンメチルエステル塩酸塩
（１.２ミリモル）のピリジン（０.８ ｍｌ）およびジクロロメタン（３ ｍｌ）
溶液に０℃にて加えた。得られた反応溶液を室温にて１４時間攪拌した。留去し
クロマトグラフィーにかけ、２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（
O−フェニル−N−（１−メトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニ
ル｝チアゾール（３１.６）を油状物として得た。. 元素分析：計算値（C21H26N3 O5PSとして）：Ｃ：54.42；Ｈ：5.65；Ｎ：9.07．実測値：Ｃ：54.40；Ｈ：6.0
2；Ｎ：8.87．
【０５８１】 上述の操作に従って、以下の化合物を製造した： （３１.７） ２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（O−フェニルホ
スホンアミド）］フラニル｝チアゾール. 融点２０５℃（分解）.元素分析：計
算値（C17H20N3O3PS+0.3H2O+0.3HClとして）：Ｃ：51.86；Ｈ：5.35；Ｎ：10.67
．実測値：Ｃ：51.58；Ｈ：4.93；Ｎ：11.08． （３１.８） ２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（O−フェニル−N
−エトキシカルボニルメチル）ホスホンアミド］フラニル｝チアゾール. 元素分
析：計算値（C21H26N3O5PSとして）：Ｃ：54.42；Ｈ：5.65；Ｎ：9.07．実測値
：Ｃ：54.78；Ｈ：5.83；Ｎ：8.67． （３１.９） ２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（O−フェニル−N
−イソブチル）ホスホンアミド］フラニル｝チアゾール. 融点１５１ − １５２
℃. 元素分析：計算値（C21H28N3O3PSとして）：Ｃ：58.18；Ｈ：6.51；Ｎ：9.6
9．実測値：Ｃ：58.12；Ｈ：6.54；Ｎ：9.59． （３１.１８） ２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（O−フェニル
−N−（１−（１−エトキシカルボニル−２−フェニル）エチル）ホスホンアミ
ド）］フラニル｝チアゾール. 元素分析：計算値（C28H32N3O5PSとして）：Ｃ：
60.75；Ｈ：5.83；Ｎ：7.59．実測値：Ｃ：60.35；Ｈ：5.77；Ｎ：7.37． （３１.１９） ２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（O−フェニル
−N−（１−（１−エトキシカルボニル−２−メチル）プロピル）ホスホンアミ
ド）］フラニル｝チアゾール. 元素分析：計算値（C23H30N3O5PSとして）：Ｃ：
56.20；Ｈ：6.15；Ｎ：8.55．実測値：Ｃ：55.95；Ｈ：5.80；Ｎ：8.35． （３１.２０） ２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（O−フェニル
−N−（１−（１，３−ビス（エトキシカルボニル） プロピル）ホスホンアミド
）］フラニル｝チアゾール. 元素分析：計算値（C26H34N3O7PS+0.2CH2Cl2として
）：Ｃ：54.20；Ｈ：5.97；Ｎ：7.24．実測値：Ｃ：54.06；Ｈ：5.68；Ｎ：7.05
．
【０５８２】 （３１.２１） ２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（O−（３−ク
ロロフェニル）− N−（１−（１−メトキシカルボニル）エチル）プロピル）ホ
スホンアミド）］フラニル｝チアゾール. 元素分析：計算値（C21H25N3O5PSClと
して）：Ｃ：50.65；Ｈ：5.06；Ｎ：8.44．実測値：Ｃ：50.56；Ｈ：4.78；Ｎ：
8.56． （３１.２２） ２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（O−（４−ク
ロロフェニル）−N−（１−（１−メトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミ
ド）］フラニル｝チアゾール. 元素分析：計算値（C21H25N3O5PSCl+1HCl+0.2H2O
として）：Ｃ：46.88；Ｈ：4.95；Ｎ：7.81．実測値：Ｃ：47.33；Ｈ：4.71；Ｎ
：7.36． （３１.２３） ２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（O−フェニル
−N−（１−（１−ビス（エトキシカルボニル）メチル） ホスホンアミド）］フ
ラニル｝チアゾール. 元素分析：計算値（C24H30N3O7PSとして）：Ｃ：53.83；
Ｈ：5.65；Ｎ：7.85．実測値：Ｃ：53.54Ｈ：5.63；Ｎ：7.77 （３１.２４） ２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（O−フェニル
−N−（１−モルホリニル） ホスホンアミド）］フラニル｝チアゾール. 元素分
析：計算値（C21H26N3O4PSとして）：Ｃ：56.37；Ｈ：5.86；Ｎ：9.39．実測値
：Ｃ：56.36；Ｈ：5.80；Ｎ：9.20． （３１.２５） ２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（O−フェニル
−N−（１−（１−ベンジルオキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド）］フ
ラニル｝チアゾール. 元素分析：計算値（C27H30N3O5PSとして）：Ｃ：60.10；
Ｈ：5.60；Ｎ：7.79．実測値：Ｃ：59.80；Ｈ：5.23；Ｎ：7.53． （３１.３２） ２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（O−フェニル
−N−ベンジルオキシカルボニルメチル）ホスホンアミド）］フラニル｝チアゾ
ール. 元素分析：計算値（C26H28N3O5PSとして）：Ｃ：59.42；Ｈ：5.37；Ｎ：8
.00．実測値：Ｃ：59.60；Ｈ：5.05；Ｎ：7.91． （３１.３６） ２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（O−（４−メ
トキシフェニル）−N−（１−（１−メトキシカルボニル）エチル） ホスホンア
ミド）］フラニル｝チアゾール. 元素分析：計算値（C22H28N3O6PS+0.1CHCl3+0.
1MeCNとして）：Ｃ：52.56；Ｈ：5.62；Ｎ：8.52．実測値：Ｃ：52.77；Ｈ：5.2
3：Ｎ：8.87． （３１.３７） ２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（O−フェニル
−N−２−メトキシカルボニル） プロピル）ホスホンアミド）］フラニル｝チア
ゾール. 元素分析：計算値（C22H28N3O5PS+0.6H2Oとして）：Ｃ：54.11；Ｈ：6.
03；Ｎ：8.60．実測値：Ｃ：53.86；Ｈ：5.97；Ｎ：8.61． （３１.３８） ２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（O−フェニル
−N−（２−（１−エトキシカルボニル）プロピル）ホスホンアミド）］フラニ
ル｝チアゾール. 元素分析：計算値（C23H30N3O5PSとして）：Ｃ：56.20；Ｈ：6
.15；Ｎ：8.55．実測値：Ｃ：55.90；Ｈ：6.29；Ｎ：8.46．
【０５８３】 適当な塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン）の存在下、ジクロロホス
ホネートを１−アミノ−３−プロパノールと反応させることによっても、ホスホ
ネート類のプロドラッグとして環状ホスホロアミデート類を製造することができ
る。この手法により以下の化合物を製造した： （３１.１０） ２−メチル−５−イソブチル−４−｛２−［５−（１−フェニル
−１，３−プロピル）ホスホンアミド］フラニル｝チアゾール少量異性体. 元素
分析：計算値（C21H25N2O3PS+0.25H2O+0.1HClとして）：Ｃ：59.40；Ｈ：6.08；
Ｎ：6.60．実測値：Ｃ：59.42；Ｈ：5.72；Ｎ：6.44． （３１.１１） ２−メチル−５−イソブチル−４−｛２−［５−（１−フェニル
−１，３−プロピル）ホスホンアミド］フラニル｝チアゾール 主要異性体。元
素分析：計算値（C21H25N2O3PS+0.25H2Oとして）：Ｃ：59.91；Ｈ：6.11；Ｎ：6
.65．実測値：Ｃ：60.17；Ｈ：5.81；Ｎ：6.52． （３１.１２） ２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（１−フェニル
−１，３−プロピル）ホスホンアミド］フラニル｝チアゾール 主要異性体. 元
素分析：計算値（C20H24N3O3PS+0.25H2O+0.1CH2Cl2として）：Ｃ：55.27；Ｈ：5
.72；Ｎ：9.57．実測値：Ｃ：55.03；Ｈ：5.42；Ｎ：9.37． （３１.１３） ２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（１−フェニル
−１，３−プロピル）ホスホンアミド］フラニル｝チアゾール少量異性体. 元素
分析：計算値（C20H24N3O3PS+0.15CH2Cl2として）：Ｃ：56.26；Ｈ：5.69；Ｎ：
9.77．実測値：Ｃ：56.36；Ｈ：5.46；Ｎ：9.59．
【０５８４】 （３１.１４） ２−アミノ−５−メチルチオ−４−｛２−［５−（１−フェニル
−１，３−プロピル）ホスホンアミド］フラニル｝チアゾール 極性の低い異性
体. 元素分析：計算値（C17H18N3O3PS2+0.4HClとして）：Ｃ：48.38；Ｈ：4.39
；Ｎ：9.96．実測値：Ｃ：48.47；Ｈ：4.21；Ｎ：9.96． （３１.１５） ２−アミノ−５−メチルチオ−４−｛２−［５−（１−フェニル
−１，３−プロピル）ホスホンアミド］フラニル｝チアゾール 極性の高い異性
体. 元素分析：計算値（C17H18N3O3PS2として）：Ｃ：50.11；Ｈ：4.45；Ｎ：10
.31．実測値：Ｃ：49.84；Ｈ：4.19；Ｎ：10.13． （３１.１６） ２−アミノ−５−メチルチオ−４−｛２−［５−（N−メチル−
１−フェニル−１，３−プロピル）ホスホンアミド］フラニル｝チアゾール. 元
素分析：計算値（C18H20N3O3PS2+0.25HClとして）：Ｃ：50.21；Ｈ：4.74；Ｎ：
9.76．実測値：Ｃ：50.31；Ｈ：4.46；Ｎ：9.79． （３１.１７） ２−アミノ−５−メチルチオ−４−｛２−［５−（１−フェニル
−１，３−プロピル）−N−アセチルホスホンアミド］フラニル｝チアゾール.
元素分析：計算値（C22H26N3O4PS+1.25H2Oとして）：Ｃ：54.82；Ｈ：5.96；Ｎ
：8.72．実測値：Ｃ：55.09；Ｈ：5.99；Ｎ：8.39． （３１.２６） ２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（１−オキソ−
１−ホスファ−２−オキサ−７−アザ−３，４−ベノシクロヘプタン−１−イル
）］フラニル｝チアゾール，主要な異性体. 融点２３３ − ２３４℃. 元素分
析：計算値（C21H24N3OO5PS+0.2CHCl3として）：Ｃ：52.46；Ｈ：5.03；Ｎ：8.6
6．実測値：Ｃ：52.08；Ｈ：4.65；Ｎ：8.58．
【０５８５】 （３１.２７） ２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（１−オキソ−
１−ホスファ−２−オキサ−７−アザ−３，４−ベノシクロヘプタン−１−イル
）］フラニル｝チアゾール，少量の異性体. ＭＳ 計算値（C21H24N3O5PS+Hと
して）：４６２，実測値：４６２． （３１.３４） ２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（３−（３，５
−ジクロロフェニル）−１，３−プロピル）ホスホンアミド］フラニル｝チアゾ
ール. 元素分析：計算値（C20H22N3O3PSCl2として）：Ｃ：49.39；Ｈ：4.56；
Ｎ：8.64．実測値：Ｃ：49.04；Ｈ：4.51；Ｎ：8.37． （３１.３５） ２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（４，５−ベン
ゾ−１−オキソ−１−ホスファ−２−オキサ−６−アザ）シクロヘキサン−１−
イル］フラニル｝チアゾール. 元素分析：計算値（C18H20N3O3PS+0.7H2Oとして
）：Ｃ；53.78；Ｈ：5.37；Ｎ：10.45．実測値：Ｃ：53.63；Ｈ：5.13；Ｎ：10.
36．
【０５８６】実施例３２ ５−［２−（５−ホスホノ）フラニル］テトラゾールの製造 工程Ａ テトラゾール（１ミリモル）およびK２CO３粉末（１.５ミリモル）の１ ｍｌ DMF 中混合物を０℃に冷却し、これにベンジルクロロメチルエーテル（１
.２ミリモル）を加え、得られた混合物を０℃にて３０分間攪拌し、次いで室温
にて１６時間攪拌した。この混合物を水およびエーテルで希釈した。抽出し、ク
ロマトグラフィーにかけ、２−ベンジルオキシメチルテトラゾールを無色油状物
として得た。工程Ｂ ２−ベンジルオキシメチルテトラゾール（１ ミリモル）およびTMEDA（
２ミリモル）の３ ｍｌ ジエチルエーテル溶液（−７８℃）にヘキサン中ｎ−Bu
Li（１ミリモル）を加えた。これを−７８℃にて５分間攪拌し、次いで前もって
冷却しておいた（−７８ ℃）（ｎ−Bu）３SnCl（１ミリモル）の２ ｍｌジエチ
ルエーテル溶液に加えた。−７８℃にて３０分間攪拌した後、水およびジエチル
エーテルで希釈した。抽出し、クロマトグラフィーにかけ、２−ベンジルオキシ
メチル−５−（トリブチルスタンニル）テトラゾールを無色油状物として得た。
【０５８７】工程Ｃ ５−ヨウド−２−ジエチルホスホノフラン（１ミリモル）、２−ベンジ
ルオキシメチル−５−（トリブチルスタンニル）テトラゾール（１.０５ミリモ
ル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０３ミリ
モル）およびヨウ化銅（Ｉ）（０.０７ミリモル）のトルエン３ｍｌ中混合物を
１１０℃にて２０時間還流した。留去しクロマトグラフィーにかけ、２−ベンジ
ルオキシメチル−５−［２−（５−ジエチルホスホノ）フラニル］テトラゾール
を油状物として得た。.工程Ｄ ２−ベンジルオキシメチル−５−［２−（５−ジエチルホスホノ）フラ
ニル］テトラゾール（１ミリモル）および６ M HCl（１ｍｌ）のエタノール１０
ｍｌ中混合物を７０℃に２０時間加熱し、次いで溶媒を留去により濃縮し、１
N NaOHによって塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。水層を酸性にして酢酸エチ
ルで抽出した。この酢酸エチル抽出液を留去し、５−［２−（５−ジエチルホス
ホノ）フラニル］テトラゾールを固形物として得、これを実施例３の工程Ｃにて
処理し、５−［２−（５−ホスホノ）フラニル］テトラゾール（３２.１）を固
形物として得た。融点１８６−１８８℃. 元素分析：計算値（C5H5N4O4P+1.5H2 Oとして）：Ｃ，24.70；Ｈ，3.32；Ｎ，23.05．実測値：Ｃ，24.57；Ｈ，2.57；
Ｎ：23.05．
【０５８８】工程Ｅ 工程１ . ５−［２−（５−ジエチルホスホノ）フラニル］テトラゾール（１ミ
リモル）、１−ヨウド−２−メチルプロパン（２ミリモル）およびK２CO３粉末
（２ミリモル）のＤＭＦ５ ｍｌ中混合物を８０℃で４８時間攪拌し、次いでCH
２Cl２および水で希釈し、層を分離した。CH２Cl２層を留去し、以下の反応の生
成物と一緒にしてクロマトグラフィーにかけた。工程２ 工程１の水層を酸性にし、酢酸エチルで抽出した。この抽出液を留去し
、得られた残留物を SOCl２２ ｍｌ中にて８０℃に３時間加熱し、次いで溶媒を
留去した。得られた残留物をCH２Cl２ ５ ｍｌおよびNEt３０.３ ｍｌに溶解し
、エタノール０.５ ｍｌを加えた。室温にて１時間攪拌した後、混合物をCH２Cl２ および水で希釈した。有機層を工程１にて得た抽出液と一緒にし、クロマトグ
ラフィーにかけ、１−イソブチル−５−［２−（５−ジエチルホスホノ）フラニ
ル］テトラゾールおよび２−イソブチル−５−［２−（５−ジエチルホスホノ）
フラニル］テトラゾールをそれぞれ油状物として得た。 工程３ １−イソブチル−５−［２−（５−ジエチルホスホノ）フラニル］テト
ラゾールを実施例３の工程Ｃにて処理し、１−イソブチル−５−［２−（５−ホ
スホノ）フラニル］テトラゾール（３２.２）を固形物として得た。融点２００
−２０２℃. 元素分析：計算値（C9H13N4O4Pとして）：Ｃ：39.71；Ｈ：4.81；
Ｎ：20.58．実測値：Ｃ：39.64；Ｈ：4.63；Ｎ：20.21．
【０５８９】工程Ｆ ２−イソブチル−５−［２−（５−ジエチルホスホノ）フラニル］テト
ラゾール（１ミリモル）およびTMSBr（１０ミリモル）のCH２Cl２１０ ｍｌ中混
合物を室温にて１６時間攪拌した。溶媒を留去し、得られた残留物をCH３CN：水
１０：１に溶解し、溶媒を留去し、残留物をジシクロヘキシルアミン（２ミリモ
ル）を加えることによりアセトンから沈殿させ、２−イソブチル−５−［２−（
５−ホスホノ）フラニル］テトラゾール N，N−ジクロヘキシルアンモニウム塩
を得た。 （３２.３）固形物として：融点２２６−２２８℃. 元素分析：計算値（C9H13N4 O4P+C12H23Nとして）：Ｃ：55.62；Ｈ：8.00；Ｎ：15.44．実測値：Ｃ：55.55
；Ｈ：8.03；Ｎ：15.07．
【０５９０】実施例３３ 種々の２−（５−ホスホノ）フラニル置換へテロ芳香族化合物の高速（大量）合
成 工程Ａ 種々の２−（５−ジエチルホスホノ）フラニル置換へテロ芳香族化合物
を実施例１５の工程Ｂと同様の方法によって製造し、幾つかの化合物は表３３.
１および表３３.２に示す化合物の高速（大量）合成に使用した。工程Ｂ ２−クロロ−６−［２−（５−ジエチルホスホノ）フラニル］ピリジン
（０.０１ミリモル）およびTMSBr（０.１ ｍｌ）のCH２Cl２（０.５ ｍｌ）中混
合物を室温にて１６時間攪拌し、次いで留去し、CH３CN：水９:１（０.５ｍｌ）
で希釈した。留去し、２−クロロ−６−［２−（５−ホスホノ）フラニル］ピリ
ジンを得た。工程Ｃ ２−クロロ−６−［２−（５−ジエチルホスホノ）フラニル］ピリジン
（０.０１ミリモル）および調製したばかりのナトリウムプロポキシドのプロパ
ノール溶液（０.２５M、０.４ｍｌ）の混合物を８５℃にて１４時間攪拌した。
得られた反応混合物を留去し、残留物を実施例３３の工程Ｂにて処理し、２−プ
ロピルオキシ−６−［２−（５−ホスホノ）フラニル］ピリジン.を得た。
【０５９１】工程Ｄ ２−クロロ−６−［２−（５−ジエチルホスホノ）フラニル］ピリジン
（０.０１ mmol）および１−メチルピペラジン（０.２ ｍｌ）のエチレングリコ
ール（０.２ ｍｌ）中混合物を１４５℃にて２４時間加熱した。この混合物をCH３ CN ０.５ ｍｌおよび水０.１ｍｌにてさらに希釈し、次いでDowex １２−１０
０ホルメート樹脂１５０mgを加えた。この混合物を３０分間攪拌した後、濾過し
、樹脂をDMF（２１０分間）、CH３CN（２１０分間）、次いでCH３CN：水９:１（
１１０分間）で洗浄した。最後に樹脂をTFA：水９:１とともに３０分間攪拌し、
濾過し、濾液を留去した。得られた残留物を実施例の工程Ｂにて処理し、２−［
１−（４−メチル）ピペラジニル］−６−［２−（５−ホスホノ）フラニル］ピ
リジンを得た。
【０５９２】工程Ｅ ３−クロロ−５−［２−（５−ジエチルホスホノ）フラニル］ピラジン
（０.０１ミリモル）、５−トリブチルスタンニルチオフェン（０.０４ミリモル
）、Pd（PPh３）４（０.００１ミリモル）およびCuI（０.００２ミリモル）のジ
オキサン（０.５ ｍｌ）混合物を８５℃に１６時間加熱し、次いで溶媒を留去し
た。得られた残留物およびTMSBr（０.１ｍｌ）を CH２Cl２０.５ ｍｌ中にて１
６時間攪拌し、次いで留去し、CH３CN：水９:１（０.５ｍｌ）で希釈した。この
溶液にDowex １２−１００ホルメート樹脂１５０mgを加え、３０分間攪拌した後
、濾過し、樹脂をDMF（２１０分間）、CH３CN（２１０分間）、次いでCH３CN：
水９:１（１１０分間）で洗浄した。最後に樹脂をTFA：水９:１とともに３０分
間攪拌し、濾過し、濾液を留去し、３−（２−チエニル）−５−［２−（５−ホ
スホノ）フラニル］ピラジンを得た。 工程Ｆ ３−クロロ−５−［２−（５−ジエチルホスホノ）フラニル］ピラジン
（０.０１ミリモル）、１−ヘキシン（０.０４ミリモル）、ジイソプロピルエチ
ルアミン（０.１ミリモル）、Pd（PPh３）４（０.００１ミリモル）およびCuI（
０.００２ミリモル）のジオキサン（０.５ ｍｌ）中混合物を８５℃に１６時間
加熱し、次いで溶媒を留去した。得られた残留物を工程Ｂにて処理し、３−（１
−ヘキシン−１−イル）−５−［２−（５−ホスホノ）フラニル］ピラジンを得
た。
【０５９３】 カルボキシメチルホスホネート樹脂の製造 工程Ｇ トリメチルホスホノアセテート（３０.９ mmol）、２−（トリメチルシ
リル）エタノール（１０.４ mmol）およびDMAP（３.１ mmol）のトルエン（２５
ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下に４８時間還流させた。冷却した後、得られた溶液
を酢酸エチルで希釈し、１N HCl、次いで水で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、油状物を得た。この残留物を２−ブタノン（３
０ ｍｌ）中のLiI（１０.４ mmol）で処理し、窒素雰囲気下に一晩還流させた。
得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、１N HClで洗浄し、Na２SO４で乾燥し、減
圧下に濃縮し、SEM保護カルボキシモノメチルホスホネートを無色油状物として
得た。
【０５９４】工程Ｈ ヒドロキシメチルポリスチレン（２.３５ mmol）をカップリング用に、
無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）と一緒にし、２０分間穏やかに攪拌し、次いで過剰の溶
媒をカニューレにより除去することで製造した。この操作を３回繰り返した。次
いで、得られた膨張した樹脂をＴＨＦ（４０ｍｌ）およびDIPEA（２１.２ミリモ
ル）に懸濁した。この混合物に、添加の１５分前に攪拌した以下の溶液をカニュ
ーレによって加えた：SEM 保護カルボキシモノメチルホスホネート（工程Ｇにて
製造）（７.１ mmol）、DIAD（７.１ mmol）およびトリス（４−クロロフェニル
）ホスフィン（７.１ mmol）のＴＨＦ（１５ ｍｌ）溶液。窒素雰囲気下に一晩
この混合物を振盪させた後、樹脂を濾過し、ＴＨＦ（ ３x ４０ ｍｌ）、DMF（
３ x ４０ ｍｌ）および再びＴＨＦ（３ x ４０ ｍｌ）ですすぎ、次いで減圧下
に乾燥し、カップリング化ホスホネート樹脂３.８ gを得た。工程Ｉ ＴＨＦ（１００ ｍｌ）中のカップリング化ホスホネート樹脂（２.４１
mmol）に１M TBAF のＴＨＦ溶液（１２ ｍｌ）を加えた。この混合物を一晩振
盪させ、濾過し、樹脂をＴＨＦ（３ x ４０ ｍｌ）で洗浄し、所望のカルボキシ
メチルホスホネート樹脂をテトラブチルアンモニウム塩として得た。
【０５９５】ヘテロ芳香族アミンに対するカルボキシメチルホスホネート樹脂のカップリング
工程Ｊ ２ｍｌウエル中にて、ヘテロ芳香族アミン（０.１４ mmol）、樹脂（０ .０１４ mmol）、PyBOP（０.１４ mmol）およびTEA（０.３６ mmol）をDMF（１.
４５ ｍｌ）と混合し、これを室温にて４８時間振盪させた。次いで、処理済み
樹脂を濾過し、DMF（３x）およびCH２Cl２（３x）で洗浄した。単離した樹脂をC
H２Cl２（９００ L）に再懸濁し、TMSBr（１００ｌ）と一緒にし、６時間混合し
た。この混合物を濾過し、樹脂を無水CH２Cl２（５００ｌ）で洗浄し、濾液を減
圧下に濃縮した。単離した樹脂にCH３CN／水（９:１， ３００ｌ）溶液を加えた
。３０分間振盪させた後、溶媒を留去し、所望の［｛N−（ホスホノ）アセチル
］アミノ｝置換へテロ芳香族アナログ類を製造した。化合物３３.９７ ３３.１
１９、および３３.１４６ ３３.１６４を上記の操作に従って合成し、これらを
表３３.１および表３３.２に示した。
【０５９６】アミノメチルホスホネート樹脂の製造 工程Ｋ ジメチル・フタルイミドメチルホスホネート（３７ミリモル）の２−ブ
タノン（１５０ ｍｌ）溶液にLiI（３８.９ mmol）を加えた。窒素雰囲気下に一
晩還流させた後、得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、１N HClで洗浄し、MgSO
４で乾燥し、減圧下に濃縮し、モノメチル・フタルイミドメチルホスホネートを
白色固形物として得た。 工程Ｌ 工程Ｈにて既述したように、モノメチル・フタルイミドメチルホスホネ
ートをヒドロキシメチルポリスチレンとカップリングし、樹脂カップリング化フ
タルイミドメチルホスホネートモノメチルエステルを得た。 工程Ｍ 樹脂カップリング化フタルイミドメチルホスホネートモノメチルエステ
ル（６.８ mmol）のDMF（７ ｍｌ）に無水ヒドラジン（３ ｍｌ）を加えた。室
温にて２４時間振盪させた後、樹脂を濾過し、DMF（３ x １０ ｍｌ）、CH２Cl
２（３ x １０ ｍｌ）ですすぎ、次いで減圧下に乾燥し、所望の樹脂カップリン
グ化アミノメチルホスホネートモノメチルエステル８３２ mgを得た。
【０５９７】樹脂カップリング化アミノメチルホスホネートモノメチルエステルに対する種々
のヘテロ芳香族カルボン酸類のカップリング 工程Ｎ ２ ｍｌウエル中、ヘテロ芳香族カルボン酸（０.２ミリモル）、樹脂（
０.０２ミリモル）、EDC（０.２ミリモル）およびHOBT（０.２ミリモル）をDMF
（０.５ｍｌ）中にて一緒にし、室温にて２４時間振盪させた。処理済み樹脂を
次いで濾過し、DMF（３x）およびCH２Cl２（３x）で洗浄した。単離した樹脂をC
H２Cl２（５００ｌ）に再懸濁し、TMSBr（５０ｌ）と一緒にして６時間混合した
。得られた混合物を濾過し、樹脂を無水CH２Cl２（５００ｌ）で洗浄し、濾液を
減圧下に濃縮した。単離した樹脂にCH３CN／水溶液（９:１，３００ｌ）を加え
た。３０分間振盪した後、溶媒を留去し、所望の（N−ホスホノメチル）カルバ
モイル置換ヘテロ芳香族アナログを得た。化合物３３.１２０ ３３.１４５を上
記の操作により合成し、それらを表３３.２に示した。
【０５９８】 上記の操作のすべてあるいはその一部により、以下の化合物を製造した。得ら
れた化合物はHPLC（下記）および質量スペクトル（APCI 陰イオン）により特性
化し、それらの特性データは表３３.１および表３３.２に示している。 HPLCはYMC ODS−Aq、Aq−３０３−５、２５０ ４.６ mm ID、S−５ オm、１２
０ Aカラムと２８０nmにおけるUV検出器セットを用いて行った。
【０５９９】
【表１０４】 HPLC溶出プログラム：１.５ ｍｌ／分流速 時間（分） %アセトニトリル（A） %緩衝液a（B） ０ １０ ９０ ７.５ ９０ １０ １２.４ ９０ １０ １２.５ １０ ９０ １５ １０ ９０a 緩衝液 = ９５:５:０.１ 水：メタノール：酢酸
【０６００】 表３３．１
【表１０５】
【０６０１】 表３３．２
【表１０６】
【０６０２】 表３３．２
【表１０７】
【０６０３】 表３３．２
【表１０８】
【０６０４】 表３３．２
【表１０９】
【０６０５】セクション２ 式Ｘの化合物の合成 実施例３４ ２−アミノ−４−ホスホノメチルオキシ−６−ブロモベンゾチアゾールの製造 工程Ａ AlCl３（５ミリモル）のEtSH（１０ ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、２−
アミノ−４−メトキシベンゾチアゾール（１ミリモル）で処理した。得られた混
合物を０−５℃で２時間攪拌した。留去し、抽出し、２−アミノ−４−ヒドロキ
シベンゾチアゾールを白色固形物として得た。工程Ｂ ２−アミノ−４−ヒドロキシベンゾチアゾール（１ミリモル）およびNa
H（１.３ミリモル）のDMF（５ ｍｌ）中混合物を０℃にて１０分間攪拌し、次い
でジエチルホスホノメチル トリフルオロメチルスルホン酸（１.２ミリモル）で
処理した。室温にて８時間攪拌した後、反応物を抽出し、クロマトグラフィーに
かけ、２−アミノ−４−ジエチルホスホノメチルオキシベンゾチアゾールを油状
物質として得た。
【０６０６】工程Ｃ ２−アミノ−４−（ジエチルホスホノメチルオキシ）ベンゾチアゾール
（１ミリモル）の酢酸（６ ｍｌ）溶液を１０℃に冷却し、酢酸（２ ｍｌ）中の
臭素（１.５ミリモル）で処理した。５分後、この混合物を室温にて２．５時間
攪拌した。得られた黄色沈殿物を濾取し、CH２Cl２で洗浄し、２−アミノ−４−
ジエチルホスホノメチルオキシ−６−ブロモベンゾチアゾールを得た。工程Ｄ ２−アミノ−４−ジエチルホスホノメチルオキシ−６−ブロモベンゾチ
アゾール（１ミリモル）のCH２Cl２（４ ｍｌ）溶液を０℃にてTMSBr（１０ミリ
モル）で処理した。室温にて８時間攪拌した後、反応物を蒸発乾固し、得られた
残留物を水（５ ｍｌ）中に取った。沈殿物を濾取し、水洗し、２−アミノ−４
−ホスホノメチルオキシ−６−ブロモベンゾチアゾール（３４.１）を白色固形
物として得た。融点 >２２０℃（分解）. 元素分析：計算値（C8H8N2O4PSBrとし
て）：Ｃ：28.34；Ｈ：2.38；Ｎ：8.26．実測値：Ｃ：28.32；Ｈ：2.24；Ｎ：8.
06．
【０６０７】 同様にして、以下の化合物を上述の操作により製造した。 （３４.２） ２−アミノ−４−ホスホノメチルオキシベンゾチオゾール。融点>
２５０℃. 元素分析：計算値（C8H9N2O4PS+0.4H2Oとして）：Ｃ：35.93；Ｈ：3.
69；Ｎ：10.48．実測値：Ｃ：35.90；Ｈ：3.37；Ｎ：10.37．
【０６０８】実施例３５ ２−アミノ−４−ホスホノメチルオキシ−６−ブロモ−７−クロロベンゾチアゾ
ールの製造 工程Ａ １−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）−２−チオ尿素（１ミリモ
ル）のクロロホルム（１０ ｍｌ）溶液を１０℃に冷却し、クロロホルム（１０
ｍｌ）中、臭素（２.２ミリモル）で処理した。この反応物を１０℃にて２０分
間攪拌し、室温にて０．５時間攪拌した。得られた懸濁液を０．５時間加熱還流
した。沈殿物を濾取し（CH２Cl２で洗浄し）、２−アミノ−４−メトキシ−７−
クロロベンゾチアゾールを得、これを実施例３４の工程A、B、CおよびDにて処理
し、２−アミノ−４−ホスホノメトキシ−６−ブロモ−７−クロロ ベンゾチア
ゾール（３５.１）を得た。融点>２２０℃（分解）. 元素分析：計算値（C8H7N2 O4PSClBrとして）：Ｃ：25.72；Ｈ：1.89；Ｎ：7.50．実測値：Ｃ：25.66；Ｈ：
1.67；Ｎ：7.23．
【０６０９】 同様にして、以下の化合物を上述の操作により製造した。 （３５.２） ２−アミノ−４−ホスホノメトキシ−６−ブロモ−７−メチル ベ
ンゾチアゾール. 融点>２２０℃（分解.）. 元素分析：計算値（C9H10N2O4PSBr
として）：Ｃ：30.61；Ｈ：2.85；Ｎ：7.93 実測値：Ｃ：30.25；Ｈ：2.50；Ｎ
：7.77． （３５.３） ２−アミノ−４−ホスホノメトキシ−７−メチルベンゾチアゾール
. 融点>２２０℃（分解.）. 元素分析：計算値（C9H11N2O4PS+1.0H2Oとして）：
Ｃ：36.99；Ｈ：4.48；Ｎ：9.59．実測値：Ｃ：36.73；Ｈ：4.23；Ｎ：9.38． （３５.４） ２−アミノ−４−ホスホノメトキシ−７−クロロベンゾチアゾール
融点 >２２０℃（分解）. 元素分析：計算値（C8H8N2O4PSCl+0.1H2Oとして）：
Ｃ：32.41；Ｈ：2.79；Ｎ：9.45．実測値：Ｃ：32.21；Ｈ：2.74；Ｎ：9.22．
【０６１０】実施例３６. ２−アミノ−４−ホスホノメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［１
，２−d］チアゾールの製造 工程Ａ ３−アミノ−２−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレ
ンを実施例３４の工程Ｂにて処理し、３−アミノ−２−ジエチルホスホノメチル
oxy−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンを得た。工程Ｂ KSCN（１６ミリモル）およびCuSO４（７.７ミリモル）のメタノール（
１０ ｍｌ）溶液を室温にて３−アミノ−２−ジエチルホスホノメチルオキシ−
５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン（１ミリモル）のメタノール（５ ｍ
ｌ）溶液で処理した。この混合物を２時間加熱還流した。濾過し、抽出し、クロ
ロホルムにかけ、２−アミノ−４−ジエチルホスホノメチルオキシ−５，６，７
，８−テトラヒドロナフト［１，２−d］チアゾールを明褐色固形物として得た
。工程Ｃ ２−アミノ−４−ジエチルホスホノメチルオキシ−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフト［１，２−d］チアゾールを実施例３４の工程Ｄにて処理し、
２−アミノ−４−ホスホノメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［１
，２−d］チアゾール（３６.１）を得た。融点>２２０ ℃（分解）. 元素分析：
計算値（C12H15N2O4PS+0.5H2Oとして）：Ｃ：45.86；Ｈ：4.81；Ｎ：8.91 実測
値：Ｃ：44.68；Ｈ：4.77；Ｎ：8.73．
【０６１１】 以下の化合物も上述の操作により製造した。 （３６.２） ２−アミノ−４−ホスホノメトキシ−［１，２−d］ナフトチアゾ
ール. 融点>２４０ ℃（分解）. 元素分析：計算値（C12H11N2O4PS+0.2HBrとし
て）：Ｃ：44.15；Ｈ：3.46；Ｎ：8.58．実測値：Ｃ：44.13；Ｈ：3.46；Ｎ：8.
59． （３６.３） ２−アミノ−５，７−ジメチル−６−チオシアネイト−４−ホスホ
ノメトキシベンゾチアゾール. 融点>２４０ ℃（分解）. 元素分析：計算値(C11 H12N3O4PS2+0.2CH2Cl2として）：Ｃ：37.13；Ｈ：3.45；Ｎ：11.60．実測値：Ｃ
：37.03；Ｈ：3.25；Ｎ：11.65．
【０６１２】実施例３７ ２−アミノ−７−メトキシ−６−チオシアネイト−４−ホスホノメトキシ−ベン
ゾチアゾールの製造 工程Ａ ２−ヒドロキシ−５−メトキシニトロベンゼンを実施例３４の工程Ｂに
て処理し、２−ジエチルホスホノメチルオキシ−５−メトキシニトロベンゼンを
得た。工程Ｂ 調製したばかりのメタノール性HCl（１０ｍｌ）中のSnCl２（４ミリモ
ル）の溶液を２−ジエチルホスホノメチルオキシ−５−メトキシニトロベンゼン
（１ミリモル）の冷却（０℃）したメタノール（５ ｍｌ）溶液に加えた。この
混合物を室温にまで暖め、３時間攪拌した。留去し、抽出し、クロマトグラフィ
ーにかけ、２−ジエチルホスホノメチルオキシ−５−メトキシアニリンを製造し
た。工程Ｃ ２−ジエチルホスホノメチルオキシ−５−メトキシアニリンを実施例３
６の工程Ｂにて処理し、２−アミノ−４− ジエチルホスホノメチルオキシ−６
−チオシアノ−７−メトキシベンゾチアゾールを得、これを実施例３４の工程Ｄ
にて処理し、２−アミノ−７−メトキシ−６−チオシアネイト−４−ホスホノメ
トキシベンゾチアゾール（３７.１）を得た。融点>１７０ ℃（分解）. 元素分
析：計算値（C10H10N3O5PS2として）：Ｃ：34.58；Ｈ：2.90；Ｎ：12.10．実測
値：Ｃ：34.23；Ｈ：2.68；Ｎ：11.77．
【０６１３】 同様に、以下の化合物を上述の操作により製造した： （３７.２） ２−アミノ−５，６−ジフルオロ−４−ホスホノメトキシベンゾチ
アゾール. 融点>２４０ ℃（分解）. 元素分析：計算値（C5H7N2O4PSF2として)
：Ｃ：32.44；Ｈ：2.38；Ｎ：9.46．実測値：Ｃ：32.30；Ｈ：2.26；Ｎ：9.17．
（３７.３） ２−アミノ−５−フルオロ−７−ブロモ−４−ホスホノメトキシベ
ンゾチアゾール. 融点>１９０℃（分解）. 元素分析：計算値（C8H7N2O4PSBrFと
して）：Ｃ：26.91；Ｈ：1.98；Ｎ：7.84．実測値：Ｃ：27.25；Ｈ：1.92；Ｎ：
7.54． （３７.４） ２−アミノ−７−エトキシカルボニル−４−ホスホノメトキシベン
ゾチアゾール. 融点>２４０ ℃（分解）. 元素分析：計算値（C11H13N2O6PS+0.2
HBr+0.1DMFとして）：Ｃ：38.15；Ｈ：3.94；Ｎ：8.27．実測値：Ｃ：38.51；Ｈ
：3.57；Ｎ：8.66．
【０６１４】実施例３８ ２−アミノ−７−ブロモ−６−チオシアネイト−４−ホスホノメトキシ ベンゾ
チアゾールの製造 工程Ａ ２−フルオロ−５−ブロモニトロベンゼン（１ミリモル）のDMF（５ ｍ
ｌ）溶液を０℃に冷却し、調製したばかりのジエチルヒドロキシメチルホスホネ
ート（１.２ミリモル）のナトリウム塩のDMF（５ ｍｌ）溶液で処理した。この
混合物を室温にて１６時間攪拌した。留去し、抽出し、クロマトグラフィーにか
け、２−ジエチルホスホノメチルオキシ−５−ブロモニトロベンゼンを得た。工程Ｂ ２−ジエチルホスホノメチルオキシ−５−ブロモニトロベンゼンを実施
例３７の工程Ｂ、実施例３６の工程Ｂおよび実施例３４の工程Ｄにて処理し、２
−アミノ−７−ブロモ−６−チオシアネイト−４−ホスホノメトキシベンゾチア
ゾール（３８.１）を得た。融点>２５０℃（分解）. 元素分析：計算値（C9H7N3 O4PS2 Brとして）：Ｃ：27.29；Ｈ：1.78；Ｎ：10.61．実測値：Ｃ：26.90；Ｈ
：1.58；Ｎ：10.54． 同様に、以下の化合物を上述の操作により製造した： （３８.２） ２−アミノ−７−フルオロ−６−チオシアネイト−４−ホスホノメ
トキシベンゾチアゾール. 融点>１３６℃（分解）. 元素分析：計算値（C9H7N3O4 PFS2+0.3HBrとして）：Ｃ：30.07；Ｈ：2.05；Ｎ：11.69．実測値：Ｃ：30.27
；Ｈ：2.01；Ｎ：11.38．
【０６１５】実施例３９ ２−アミノ−７−ヒドロキシメチル−６−チオシアノ−４−ホスホノメトキシ
ベンゾチアゾールの製造 工程Ａ ２−クロロ−５−ホルミルニトロベンゼンを実施例３８の工程Ａにて処
理し、２−ジエチルホスホノメチルオキシ−５−ホルミルニトロベンゼンを得た
。工程Ｂ ２−ジエチルホスホノメチルオキシ−５−ホルミルニトロベンゼン（１
ミリモル）のメタノール（５ ｍｌ）溶液を室温にて水素１気圧のもと１０％パ
ラジウム−炭素（０.０５ミリモル）で１２時間処理した。 濾過し、次いで留去
し、２−ジエチルホスホノメチルオキシ−５−ヒドロキシメチルアニリンを得、
これを実施例３６の工程Ｂにて処理し、次いで実施例３４の工程Ｄにて処理し、
２−アミノ−７−ヒドロキシメチル−６−チオシアネイト−４−ホスホノメトキ
シベンゾチアゾール（３９.１）を得た。融点１８１−１８４℃. 元素分析：計
算値（C10H10N3O5PS2+0.35H2Oとして）：Ｃ：33.97；Ｈ：3.05；Ｎ：11.88．実
測値：Ｃ：33.76；Ｈ：2.66；Ｎ：11.61．
【０６１６】実施例４０. ２−アミノ−６−ブロモ−７−フルオロ−４−ホスホノメトキシベンゾチアゾー
ルの製造 工程Ａ ２−ジエチルホスホノメチルオキシ−４−ブロモ−５−フルオロアニリ
ン（１ミリモル，実施例４の工程Bにて製造）およびKSCN（２ミリモル）の酢酸
（８ ｍｌ）溶液を１０℃に冷却し、臭素（２ミリモル）の酢酸（５ ｍｌ）溶液
で処理した。室温にて０．５時間攪拌した後、反応混合物を蒸発乾固し、得られ
た残留物をクロマトグラフィーによって精製し、２−アミノ−７−フルオロl−
６−ブロモ−４−ジエチルホスホノメチルオキシベンゾチアゾールを得、これを
実施例３４の工程Ｄにて処理し、２−アミノ−６−ブロモ−７−フルオロ−４−
ホスホノメトキシベンゾチアゾール（４０.１）を得た。元素分析：計算値（C8H7 N2O4PSBrF+0.1HBrとして）：Ｃ：26.31；Ｈ：1.96；Ｎ：7.67．実測値：Ｃ：25
.96；Ｈ：1.94；Ｎ：7.37．
【０６１７】実施例４１. ２−アミノ−７−エチル−６−チオシアノ−４−ホスホノメトキシ ベンゾチア
ゾールの製造 工程Ａ ２−ジエチルホスホノメチルオキシ−５−ブロモニトロベンゼン（１ミ
リモル，実施例３７の工程Ａにて製造）のDMF（５ ｍｌ）溶液をトリブチル（ビ
ニル）スズ（１.２ミリモル）およびパラジウムビス（トリフェニルホスフィン
）ジクロライド（０.１ミリモル）と反応させ、得られた混合物を窒素雰囲気下
に６０℃に６時間加熱した。留去し、クロマトグラフィーにかけ、２−ジエチル
ホスホノメチルオキシ−５−ビニルニトロベンゼンを油状物として得、これを実
施例３８の工程Ｂ、実施例３６の工程Ｂおよび実施例３４の工程Ｄにて処理し、
２−アミノ−７−エチル−６−チオシアノ−４−ホスホノメトキシベンゾチアゾ
ール（４１.１）を得た。 融点>１６７℃（分解）. 元素分析：計算値（C11H12N3 O4PS2として）：Ｃ：38.26；Ｈ：3.50；Ｎ：12.17．実測値：Ｃ：37.87；Ｈ：3
.47；Ｎ：11.93．
【０６１８】実施例４２. ２−アミノ−７−シクロプロピル−６−チオシアネイト−４−ホスホノメトキシ
ベンゾチアゾールの製造 工程Ａ ２−ジエチルホスホノメチルオキシ−５−ビニルニトロベンゼン（１ミ
リモル，実施例４０の工程Ａにて製造）およびPd（OAc）２（０.１ミリモル）の
エーテル（８ ｍｌ）中懸濁液を０℃にてジアゾメタン（１−メチル−３−ニト
ロ−１−ニトロソグアニジン３.０ gから製造）のエーテル溶液で処理した。室
温にて２０時間攪拌した後、反応物を蒸発乾固し、得られた残留物をクロマトグ
ラフィーにかけ、２−ジエチルホスホノメチルオキシ−５−シクロプロピルニト
ロベンゼンを得、これを実施例３７の工程Ｂ、実施例３６の工程Ｂおよび実施例
３４の工程Ｄにて処理し、２−アミノ−７−シクロプロピル−６−チオシアネイ
ト−４−ホスホノメトキシベンゾチアゾール 臭化水素（４２.１）を得た。元素
分析：計算値（C12H13N3O4PS2Br+0.1HBrとして）：Ｃ：27.76；Ｈ：2.72；Ｎ：8
.09．実測値：Ｃ：27.54；Ｈ：3.05；Ｎ：7.83．
【０６１９】実施例４３. ２−アミノ−４−ホスホノメトキシ−６−クロロ−７−メチルベンゾチアゾール
の製造 工程Ａ ２−メトキシ−４−クロロ−５−メチルアニリンを実施例３４の工程Ａ
およびＢにて処理し、実施例３６の工程Ｂおよび実施例３４の工程Ｄにて処理し
、２−アミノ−４−ホスホノメトキシ−６−クロロ−７−メチル ベンゾチアゾ
ール（４３.１）を得た。融点>２５０℃（分解）. 元素分析：計算値（C9H10N2O4 PS2Cl+0.3H2O+0.4HBrとして）：Ｃ：31.20；Ｈ：3.20；Ｎ：8.09．実測値：Ｃ
：31.37；Ｈ：2.87；Ｎ：7.89． 同様に、以下の化合物を上述の操作により製造した。: （４３.２） ２−アミノ−７−フェニル−６−チオシアネイト−４−ホスホノメ
トキシベンゾチアゾール. 融点>２５０℃（分解）. 元素分析：計算値（C15H12N3 O4PS2+0.2H2Oとして）：Ｃ：45.38；Ｈ：3.15；Ｎ：10.58．実測値：Ｃ：45.25
；Ｈ：3.21；Ｎ：10.53．
【０６２０】実施例４４ ２−ブロモ−４−ジエチルホスホノメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナ
フト［１，２−d］チアゾールの製造 工程Ａ ２−アミノ−４−ジエチルホスホノメトキシ−５，６，７，８−テトラ
ヒドロナフト［１，２−d］チアゾール（１ミリモル）のCH３CN（４ ｍｌ）溶液
を０℃に冷却し、CuBr２（１.２ミリモル）で処理し、次いでイソアミルニトラ
イト（１.５ミリモル）を滴加した。得られた暗色混合物を３．５時間攪拌した
。留去し、クロマトグラフィーにかけ、２−ブロモ−４−ジエチルホスホノメト
キシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［１，２−d］チアゾールを油状物
として得た。.工程Ｂ ２−ブロモ−４−ジエチルホスホノメトキシ−５，６，７，８−テトラ
ヒドロナフト［１，２−d］チアゾールを実施例３４の工程Ｄにて処理し、２−
ブロモ−４−ホスホノメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［１，２
−d］チアゾール（４４.１）を固形物として得た。融点２２０ ２３０℃. 元素
分析：計算値（C12H13NO4PSBrとして）：Ｃ：38.11；Ｈ：3.46；Ｎ：3.70．実測
値：Ｃ：37.75；Ｈ：3.26；Ｎ：3.69．
【０６２１】実施例４５. ４−ジエチルホスホノメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［１，２
−d］チアゾールの製造 工程Ａ イソアミルニトライト（１.５ミリモル）のDMF（１ ｍｌ）溶液を６５
℃にて２−アミノ−４−ジエチルホスホノメトキシ−５，６，７，８−テトラヒ
ドロナフト［１，２−d］チアゾール（１ミリモル）のDMF（３ ｍｌ）溶液で処
理した。３０分後、冷却された反応溶液を留去し、クロマトグラフィーにかけ、
４−ジエチルホスホノメトキシ −５，６，７，８−テトラヒドロナフト［１，
２−d］チアゾールを油状物として得、これを実施例３４の工程Ｄにて処理し、
４−ホスホノメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［１，２−d］チ
アゾール（４５.１）を固形物として得た。融点２１５ ２２０ ℃. 元素分析：
計算値（C12H14NO4PS+1.3HBrとして）：Ｃ：35.63；Ｈ：3.81；Ｎ：3.46．実測
値：Ｃ：35.53；Ｈ：3.46；Ｎ：3.40．
【０６２２】実施例４６. ２−アミノ−４−ホスホノメチルチオベンゾチアゾールの製造 工程Ａ 実施例３４の工程Ｂに従って製造した２−ジエチルホスホノメチルチオ
アニリンを実施例３６工程Ｂにて処理し、２−アミノ−４−ジエチルホスホノメ
チルチオベンゾチアゾールを得た。工程Ｂ ２−アミノ−４−ジエチルホスホノメチルチオベンゾチアゾールを実施
例３４の工程Ｄにて処理し、２−アミノ−４−ホスホノメチルチオベンゾチアゾ
ール（４６.１）を泡状物として得た。元素分析：計算値（C8H10N2O3PS2+0.4H2O
として）：Ｃ：35.63；Ｈ：3.81；Ｎ：3.46．実測値：Ｃ：35.53；Ｈ：3.46；Ｎ
：3.40．
【０６２３】実施例４７. ベンゾチアゾール類の種々のプロドラッグの製造 工程Ａ ２−アミノ−４−ホスホノメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナ
フト［１，２−d］チアゾール（１ミリモル）のDMF（１０ ｍｌ）中懸濁液をDCC
（３ミリモル）で処理し、次いで３−（３，５−ジクロロ）フェニル−１，３−
プロパンジオール（１.１ミリモル）で処理した。得られた混合物を８０℃に８
時間加熱した。留去し、カラムクロマトグラフィーにかけ、２−アミノ−４−｛
［３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパン−１，３−ジイル］ホスホノメト
キシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［１，２−d］チアゾール（４７.
１）を固形物として得た。融点>２３０ ℃. 元素分析：計算値（C21H21N2O4PSCl2 として）：Ｃ：50.51；Ｈ：4.24；Ｎ：5.61．実測値：Ｃ：50.83；Ｈ：4.34；
Ｎ：5.25．工程Ｂ ４−ホスホノメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［１，２
−d］チアゾール ジクロリデート（実施例１９にて製造)(１ミリモル）のジクロ
ロメタン（５ ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、ベンジルアルコール（０.９ミリモル
）のジクロロメタン（０.５ ｍｌ）およびピリジン（０.３ ｍｌ）溶液で処理し
た。得られた反応溶液を０℃にて１時間攪拌し、次いでアンモニア（過剰量）の
ＴＨＦ溶液を加えた。室温にて１６時間攪拌した後、反応物を蒸発乾固し、得ら
れた残留物をクロマトグラフィーによって精製し、４−ホスホノモノアミドメト
キシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［１，２−d］チアゾールを得た。
【０６２４】 あるいは、以下の操作に例示されるように、別の方法によって他のホスホロア
ミド類は製造される：工程Ｃ ４−ホスホノメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［１，２
−d］チアゾール ジクロリデート（実施例１９により製造）（１ミリモル）のジ
クロロメタン（５ ｍｌ）中懸濁液を０℃に冷却し、この反応物にアンモニア（
過剰量）を１０分間あわ立たせた。室温にて１６時間攪拌した後、反応物を蒸発
乾固し、得られた残留物をクロマトグラフィーによって精製し、４−（ホスホロ
ジアミド）メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［１，２−d］チア
ゾールを得た。
【０６２５】 式Ｘで示される化合物のモノフェニル−モノホスホノアミド誘導体も上記の操
作によって製造することができる：工程Ｄ ４−ジフェニルホスホノメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフ
ト［１，２−d］チアゾール（実施例１９の操作に従って製造）（１ミリモル）
のアセトニトリル（９ ｍｌ）および水（４ ｍｌ）溶液を室温にて水酸化リチウ
ム（１N， １.５ミリモル）で２４時間処理した。この反応溶液を蒸発乾固し、
得られた残留物を水（１０ ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、 ６ N HCl を添加
して溶液のｐＨを４に調節した。得られた白色固形物を濾取し、４−フェニルホ
スホノメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［１，２−d］チアゾー
ルを得た。工程Ｅ ４−フェニルホスホノメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト
［１，２−d］チアゾール（１ミリモル）のチオニルクロライド（３ ｍｌ）懸濁
液を２時間加熱還流した。この反応溶液を蒸発乾固し、得られた残留物を無水ジ
クロロメタン（２ ｍｌ）に溶解し、得られた溶液をL−アラニンエチルエステル
塩酸塩（１.２ミリモル）のピリジン（０.８ ｍｌ）およびジクロロメタン（３
ｍｌ）溶液に０℃にて加えた。この反応溶液を室温にて１４時間攪拌した。留去
し、クロマトグラフィーにかけ、４−［O−フェニル−N−（１−エトキシカルボ
ニル）エチルホスホンアミド］メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト
［１，２−d］チアゾールを得た。
【０６２６】工程Ｆ ４−ホスホノメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［１，２
−d］チアゾール（１ミリモル）のDMF溶液をN，N’−ジシクロヘキシル−４−モ
ルホリンカルボキサミド（５ミリモル）および、報告された手法（Nishimura et
al. J Antibiotics， １９８７， ４０， ８１）によってクロロメチル クロロ
ホルメートから調製されるエチルプロピルオキシカルボニルオキシメチル ヨー
ダイド（５ミリモル）で処理した。この反応混合物を２５℃にて２４時間攪拌し
た。留去し、クロマトグラフィーにかけ、４−ビス（エトキシカルボニルオキシ
メチル）ホスホノメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［１，２−d
］チアゾールを得た。 ４−（ジピバロイルオキシメチル）ホスホノメトキシ−５，６，７，８−テト
ラヒドロナフト［１，２−d］チアゾールおよび４−ビス（イソブチリルオキシ
メチル）ホスホノメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［１，２−d
］チアゾールも同様に製造される。
【０６２７】 本発明の方法の使用例には以下のものが含まれる。これらの使用例は例示であ
って、本発明の方法がこれらの使用例のみに限定されるものではないことは理解
されよう。 わかりやすく簡潔にするために、以下の生物学的実施例では化合物を合成の実
施例番号で示す。 以下の実施例に加えて、糖新生を阻害する化合物を同定するのに有用なアッセ
イとしては以下の糖尿病動物モデルが含まれる：
【０６２８】 ｉ．アロキサンまたはストレプトゾトシンのような特定の化学的サイトトキシ
ンによって膵ｂ−細胞が破壊された動物（例えば、ストレプトゾトシン処理マウ
ス、ラット、イヌおよびサル）。（Komada,H.,Fujita,M.,Yamaguchi, I. Japane
se Journal of Pharmacoloty 66, 331-336(1994)(マウス）、Youn,J.H., Kim,J.
K., Buchanan,T.A.,Diabetes 43,564-571(1994)(ラット）、Le Marchand, Y.,Lo
ten, E.G.,Assimacopoulos-Jannet,F.ら、Diabetes 27,1182-88(1978)(イヌ）、
およびPitkin,R.M.,Reynolds, W.A.,Diabetes,19,70-85(1970)(サル））。
【０６２９】 ii. Jackson Laboratory,Bar Harbor由来のC57BL/Ks db/db、C57BL/Ks ob/ob
、およびC57BL/6J ob/ob種のような突然変異マウス、およびYellow Obese、T-KK
およびNew Zealand Obeseのような他のマウス。（Coleman,D.L.,Hummel,K.P., D
iabetologia 3, 238-248(1967)（C57BL/Ks db/db）、Coleman,D.L., Diabetolog
ia 14,141-148(1978)(C57BL/6J ob/ob)、Wolff,G.L.,Pitot,H.C., Genetics 73,
109-123(1973)(Yellow Obese)、Dulin, W.E.,Wyse,B.M., Diabetologia 6,317-3
23(1970)(T-KK)、およびBielschowsky, M.,Bielschowsky, F. Proceedings of t
he University of Otago Medical School 31,29-31(1953) (New Zealand Obese)
)。
【０６３０】 iii．ストレプトゾトシンまたはデキサメサゾンで糖尿病にしたZucker fa/fa
ラット、Zucker糖尿病肥満ラットおよびWistar Kyoto肥満ラットのような突然変
異ラット。（Stolz,K.J.,Martin,R.J.Journal of Nutrition 112,997-1002(1982
)(ストレプトゾトシン）、Ogawa,A.,Johnson,J.H.,Ohnbeda, M., McAllister,C.
T.,Inman,L.,Alam,T.,Unger,R.H.,The Journal of Clinical Investigation 90,
497-504(1992)(デキサメサゾン）、Clark,J.B.,Palmer,C.J., Shaw,W.N.,Procee
dings of the Society for Experimental Biology and Medicine 173,68-75(198
3)(Zucker糖尿病肥満ラット）、およびIdida,H., Shino,A.,Matsuo,T.ら、Diabe
tes 30,1045-1050 (1981)(Wistar Kyoto肥満ラット）。
【０６３１】 iv．チャイニーズハムスター、モルモット、New Zealand Whiteウサギ、およ
びアカゲザルならびにリスザルのようなヒト以外の霊長類などの、自然発生糖尿
病を有する動物。（Gerritsen,G.C.,Connel,M.A.,Blanks,M.C.,Proceedings of
the Nutrition Society 40,237 245(1981)(チャイニーズハムスター）、Lang, C
.M.,Munger,B.L.,Diabetes 25,434-443(1976)(モルモット）、Conaway,H.H., Br
own,C.J.,Sanders,L.L.ら、Journal of Heredity 71, 179-186(1980)(New Zeala
nd Whiteウサギ）、Hansen,B.C.,Bodkin,M.L.,Diabetologia 29,713-719 (1986)
(アカゲザル）、および Davidson,I.W.,Lang,C.M.,Blackwell,W.L., Diabetes 1
6,395-401(1967)（リスザル））。
【０６３２】 ｖ．サンドラット（sand rat)、アフリカトゲネズミ(spiny mouse)、スナネズ
ミ（Mongolian Gerbil）およびCohenショ糖誘発糖尿病ラットのような栄養学的
に誘導された糖尿病動物。（Schmidt-Nielsen,K.,Hainess,H.B., Hackel,D.B.,
Science 143,689-690(1964)(サンドラット）、Gonet,A.E., Stauffacher,W., Pi
ctet,R.ら、Diabetologia 1,162-171(1965)(アフリカトゲネズミ)、Boquist, L.
,Diabetologia 8,274-282(1972)(スナネズミ）、およびCohen, A.M., Teitebaum
,A.,Salitemik,R.,Metabolism 21,235-240(1972)(Cohenショ糖誘発糖尿病ラット
）。
【０６３３】 vi．遺伝的素因、遺伝子工学、選択繁殖または化学的もしくは栄養学的誘導に
よって生じる以下の特性の一つ、またはそれらの組合せを有するあらゆる他の動
物：グルコース寛容性障害、インスリン耐性、高血糖症、肥満、糖新生促進、肝
グルコース産生増大。
【０６３４】 生物学的実施例 実施例Ａ：ヒト肝ＦＢＰアーゼの阻害 ヒト肝ＦＢＰアーゼをコードしているプラスミドで形質転換されたE.coli BL2
1株はニューヨーク州立大学（Stony Brook)のM.R.El-Maghrabi博士から得た。典
型的には、報告されているようにして、組換えE.coli培養１０Ｌからこの酵素を
精製した（M.Gidh-Jainら、1994,The Journal of Biological Chemistry 269,27
732-27738頁）。共役酵素としてグルコース６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ
およびホスホグルコースイソメラーゼを用い、生成物（フルクトース６−ホスフ
ェート）の生成と、ＮＡＤＰ＋およびフェナジンメトサルフェート（ＰＭＳ）を
介するジメチルチアゾールジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）の還元
を共役させる反応において、酵素活性を分光光度法で測定した。５０ｍＭトリス
−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭ ＫＣｌ、５ｍＭ ＥＧＴＡ、２ｍＭ Ｍｇ
Ｃｌ２、０．２ｍＭ ＮＡＤＰ、１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、１ｍＭ ＭＴＴ、０．６
ｍＭ ＰＭＳ、１単位／ｍｌホスホグルコースイソメラーゼ、２単位／ｍｌグル
コース６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ、および０．１５０ｍＭ基質（フルク
トース１，６−ビスホスフェート）からなる反応混合物（２００μｌ）を９６ウ
ェルマイクロタイタープレートにて調製した。阻害物質の濃度を０．０１μＭ〜
１０μＭに変化させた。０．００２単位の純粋なｈｌＦＢＰアーゼを加えて反応
を開始し、Molecular Devices Plate Reader（３７℃）にて５９０ｎｍで７分間
モニターした。 下記表は、製造した幾つかの化合物のＩＣ５０値を示す。ＡＭＰのＩＣ５０は
１μＭである。
【０６３５】
【表１１０】 化合物番号 IC５０（hlFBPase）， オM ３.１ ０.０２５ ３.２ ０.１ ３.２５ ０.０１４ ３.２６ ０.０１５ ３.５８ ８２ ３.６７ ２ ３.６９ １ ３.７０ ０.０４ ６.３ ０.０４４ １０.１ ０.１２
【０６３６】
【表１１１】 １０.２７ ０.０３８ １０.４３ ０.０７ １５.２０ ０.０４ １５.１４ ０.０３２ １６.１ ０.０６ １７.６ ０.６２ １７.１１ ０.７８ １８.３ ０.０５ １８.１１ ０.３３ １８.２０ ０.０３９ １８.２５ ２ ２５.２ ０.４ ２８.２ ２.８ ４１.１ ０.０２２
【０６３７】 ラット肝ＦＢＰアーゼの阻害 ラット肝ＦＢＰアーゼをコードするプラスミドで形質転換されたE.coli BL21
株をニューヨーク州立大学（Stony Brook)のM.R.El-Maghrabi博士から入手した
。報告されているように（El-Maghrabi,M.R.、およびPilkis,S.J.(1991) Bioche
m, Biophys,Res.Commun.176:137-144)、組換えＦＢＰアーゼを精製した。この酵
素アッセイはヒトＦＢＰアーゼについて上述したアッセイと同一であった。 下記表は製造したいくつかの化合物のＩＣ５０値を示す。ＡＭＰのＩＣ５０は
２０μＭである。
【０６３８】
【表１１２】 化合物番号 IC５０（rlFBPase）， オM ３.１ ０.１８ ３.２ ２.５ ３.２５ ０.５ ３.２６ ０.２５ ３.７０ ０.１５ ６.３ ０.５ １０.１ ２ １０.２ ２.５ １０.２７ ２.９ １０.４３ ０.８
【０６３９】
【表１１３】 １５.２ １.３ １５.４ ４.１ １５.６ ７ １５.２０ ０.６ １５.１４ ０.６８ １６.１ １.８ １８.２０ ０.２８ １８.３ ０.４９ ４１.１ ０.１６
【０６４０】 実施例Ｂ：ＡＭＰ部位結合 化合物がｈｌＦＢＰアーゼのアロステリックＡＭＰ結合部位に結合するか否か
を決定するために、一定の濃度範囲の試験化合物の存在下にその酵素を放射性標
識ＡＭＰとともにインキュベーションした。反応混合物は２５ｍＭトリス−ＨＣ
ｌ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭ ＫＣｌおよび１ｍＭ ＭｇＣｌ２中に０−１００
０ｍＭの試験化合物および２５ｍＭ ３Ｈ−ＡＭＰ（５４ｍＣｉ／ｍｍｏｌ）を
含むものである。均質なＦＢＰアーゼ１．４５ｍｇ（±１ｎｍｏｌ）を最後に加
えた。１分間インキュベーション後、遠心限外ろ過装置（「Ultrafree-MC」、Mi
llipore）を製造業者の指示書に従って用い、ＦＢＰアーゼと結合したＡＭＰを
非結合ＡＭＰから分離した。該装置の上部コンパートメント（酵素と標識を含む
残留物）および下部コンパートメント（非結合標識を含むろ液）の部分標本（１
００μｌ）の放射活性をBeckman液体シンチレーションカウンターを用いて定量
した。酵素と結合したＡＭＰの量を、ろ液のカウント（非結合標識）を残留物の
総カウントと比較することにより算定した。
【０６４１】 実施例Ｃ：ＡＭＰ部位／酵素選択性 化合物のＦＢＰアーゼに対する選択性を測定するために、５つのキーＡＭＰ結
合酵素に対するＦＢＰアーゼ阻害物質の効果を下記のアッセイを用いて測定した
。 アデノシンキナーゼ： ヒトアデノシンキナーゼは、Spychalaら（Spychala,J
., Datta, N.S.,Takabayashi,K.,Datta,M.,Fox,I.H.,Gribbin,T.,およびMitchel
l, B.S. (1996) Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93,1232-1237)の記載に従ってE.coli
発現系から精製した。活性はYamadaら（Yamada,Y.,Goto,H., Ogasawara,N.(1988
) Biochim. Biophys.Acta 660,36-43）の記載に実質的に従って測定した（幾つ
か若干変更した）。アッセイ混合物には、５０ｍＭトリス−マレエート緩衝液（
ｐＨ７．０）、０．１％ＢＳＡ、１ｍＭ ＡＴＰ １ｍＭ ＭｇＣｌ２、１．０μ
Ｍ [Ｕ−１４Ｃ］アデノシン（４００−６００ｍＣｉ／ｍｍｏｌ）、および２つ
（duplicate）の種々の濃度の阻害物質が含まれた。１４Ｃ−ＡＭＰを、陰イオ
ン交換紙（Whatman)に吸収させることにより非反応１４Ｃ−アデノシンから分離
し、シンチレーションカウンターで定量した。
【０６４２】 アデノシンモノホスフェート・デアミナーゼ： ブタ心臓ＡＭＰＤＡは、Ｓｍ
ｉｌｅｙら（Smiley,K.L.,Jr, Berry.A.J.、およびSuelter,C.H.(1967) J.Biol.
Chem. 242,2502-2506)の記載に実質的に従い、ホスホセルロース工程を介して
精製した。ＡＭＰＤＡ活性の阻害は、阻害物質、〜０．００５Ｕ ＡＭＰＤＡ、
０．１％ウシ血清アルブミン、１０ｍＭ ＡＴＰ、２５０ｍＭ ＫＣｌおよび５０
ｍＭ ＭＯＰＳ（ｐＨ６．５）を含む０．１ｍｌアッセイ混合物中にて３７℃で
測定した。基質ＡＭＰの濃度は０．１２５から１０．０ｍＭまで変化させた。酵
素を加えていない他は完全な反応混合物に酵素を加えて触媒作用を開始し、５分
後にＨＰＬＣシステムに注入することにより該触媒作用を終了させた。５分間に
形成されたＩＭＰの量から活性を測定した。イソクラティック緩衝液系（１２．
５ｍＭリン酸カリウム、３０ｍＭ ＫＣｌ、ｐＨ３．５）を用い、Beckman Ultra
sil-SAX陰イオン交換カラム（４．６ｍｍ ｘ ２５ｃｍ）を用いるＨＰＬＣによ
りＡＭＰからＩＭＰを分離し、分光光度法により２５４ｎｍにおける吸光度を測
定した。
【０６４３】 ホスホフルクトキナーゼ： 酵素（ラット肝）はSigmaから購入した。フルク
トース１，６−ビスホスフェートの形成を、アルドラーゼ、トリオースホスフェ
ートイソメラーゼおよびα−グリセロホスフェイトデヒドロゲナーゼの作用を介
するＮＡＤＨの酸化と共役させる反応において３０℃にて活性を測定した。反応
混合物（２００μｌ）は９６ウェルマイクロタイタープレート中にて調製し、Mo
lecular Devices Microplate Readerを用い、３４０ｎＭで計測した。混合物は
、２００ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．０）、２ｍＭ ＤＴＴ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２ 、０．２ｍＭ ＮＡＤＨ、０．２ｍＭ ＡＴＰ、０．５ｍＭフルクトース６−ホ
スフェート、１単位アルドラーゼ／ｍｌ、３単位／ｍｌトリオースホスフェート
イソメラーゼおよび４単位／ｍｌ α−グリセロホスフェートデヒドロゲナーゼ
を含んでいる。試験化合物濃度は１−５００μＭの範囲であった。０．００２５
単位のホスホフルクトキナーゼを加えて反応を開始し、１５分間モニターした。
【０６４４】 グリコーゲンホスホリラーゼ： 酵素（ウサギ筋肉）はSigmaから購入した。
グルコース１−ホスフェートの形成を、ホスホグルコムターゼおよびグルコース
６−ホスフェートデヒドロゲナーゼを介するＮＡＤＰの還元と共役させる反応に
おいて３７℃で活性を測定した。アッセイは９６ウェルマイクロタイタープレー
トで行い、Molecular Devices Microplate Preaderで３４０ｎｍにて計測した。
反応混合物は２０ｍＭイミダゾール（ｐＨ７．４）、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１
５０ｍＭ酢酸カリウム、５ｍＭリン酸カリウム、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍｇ／ｍｌ
ＢＳＡ、０．１ｍＭ ＮＡＤＰ、１単位／ｍｌホスホグルコムターゼ、１単位／
ｍｌグルコース６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ、０．５％グリコーゲンを含
んでいる。試験化合物濃度は１−５００μＭの範囲であった。酵素１７μｇを加
えて反応を開始し、２０分間モニターした。
【０６４５】 アデニレートキナーゼ： 酵素（ウサギ筋肉）はSigmaから購入した。１００
ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、４．４５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ
、１００ｍＭ ＫＣｌ、２ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、１ｍＭ ＡＭＰ、および２ｍＭ Ａ
ＴＰを含む反応混合物（１００μｌ）において３７℃で活性を測定した。酵素４
．４ｎｇを加えて反応を開始し、５分後に過塩素酸１７μｌを加えて反応を終了
した。沈殿したタンパク質を遠心して除去し、上清を、３Ｍ ＫＯＨ／３Ｍ ＫＨ２ ＣＯ３ ３３μｌを加えて中和した。中和した溶液を遠心およびろ過して不純
物を除去し、YMC ODS AQカラム（２５ｘ４．６ｃｍ）を用いるＨＰＬＣによりＡ
ＤＰ含量（酵素活性）を分析した。０．１Ｍ ＫＨ２ＰＯ４（ｐＨ６）、８ｍＭ
硫酸水素テトラブチルアンモニウムから７５％アセトニトリルの勾配を流した。
吸光度を２５４ｎＭでモニターした。
【０６４６】 下記表は化合物１０．１および３．１に関する選択性データを示す。
【表１１４】 １０.１ ３.１ （オM） （オM） FBPase（inh.） ０.１ ０.０２５ アデノシンキナーゼ（inh.） >>１０ >>１０ AMPデアミナーゼ（inh.） >>１０ >>１０ アデニレートキナーゼ（inh.） >５００ >５００ グリコーゲンホスホリラーゼ（act.） >１００ >１００ ホスホフルクトキナーゼ（act.） >５００ >５００
【０６４７】 実施例Ｄ：ラット肝細胞における糖新生の阻害 肝細胞は、Groen（Groen,A.K.,Sips,H.J.,Vervoom,R.C.,Tager,J.M.,1982, Eu
r.J.Biochem.122,87-93）によって一部変更されたBerryおよびFriend（Berry, M
.N.,Friend,D.S.,1969,J.Cell.Biol.43,506-520)の方法に従って一夜絶食させた
Sprague-Dawleyラット（２５０−３００ｇ）から調製した。肝細胞（７５ｍｇ湿
重量／ｍｌ）を、１０ｍＭラクテート、１ｍＭピルベート、１ｍｇ／ｍｌ ＢＳ
Ａ、および濃度１−５００μＭの試験化合物を含むＫｒｅｂｓ−ビカーボネート
緩衝液１ｍｌ中でインキュベートした。インキュベーションは、９５％酸素、５
％二酸化炭素雰囲気下、激しく振盪している水浴（３７℃）中に沈めた密閉５０
−ｍｌ Falconチューブ中で行った。１時間後、部分標本（０．２５ｍｌ）を取
り出し、エッペンドルフチューブに移し、遠心した。次に、上清５０μｌのグル
コース含量を、Sigmaグルコースオキシダーゼキットを製造業者の指示書に従っ
て用いてアッセイした。 このアッセイにおける選択した化合物のＩＣ５０を下記表に示す。
【０６４８】
【表１１５】 化合物 IC５０ グルコース酸性，オM ３.１ ２.５ ３.２ ２６ ３.２６ １０ ３.５８ １.２ １０.１ １５ １０.２ １６ １６.１ １０ １９.１８ １０ １９.４８ ６.５ ２０.９ ２.２ ３１.６ ２.３ ３１.８ ３
【０６４９】 実施例Ｅ：ラット肝細胞におけるグルコース産生阻害とフルクトース１，６−ビ
スホスフェートの蓄積 単離ラット肝細胞は実施例Ｄに記載のごとく調製し、記載したのと同じ条件下
でインキュベーションした。細胞懸濁液の部分標本（２５０μｌ）を取り出し、
それを油層（０．８ｍｌシリコーン／鉱物油、４／１）を通して１０％過塩素酸
層（１００μｌ）にスピンさせることにより反応を止めた。油層を除去後、酸性
細胞抽出物層を１／３容量の３Ｍ ＫＯＨ／３Ｍ ＫＨＣＯ３を加えて中和した。
完全に混合し遠心した後、上清中のグルコース含有量を実施例Ｄに記載のごとく
分析し、フルクトース１，６−ビスホスフェートについても分析を行った。フル
クトース１，６−ビスホスフェートは、グリセロール３−ホスフェートの酵素的
変換とＮＡＤＨの酸化を共役させることにより分光光度法でアッセイした（３４
０ｎｍでモニターした）。反応混合物（１ｍｌ）は、２００ｍＭトリス−ＨＣｌ
（ｐＨ７．４）、０．３ｍＭ ＮＡＤＨ、２単位／ｍｌグリセロール３−ホスフ
ェートデヒドロゲナーゼ、２単位／ｍｌトリオースホスフェートイソメラーゼ、
および５０−１００μｌ 細胞抽出物を含んでいる。３７℃にて３０分間プレイ
ンキュベーションした後、１単位／ｍｌのアルドラーゼを加え、安定な値が得ら
れるまで吸光度の変化を測定した。この反応では、細胞抽出物中に存在するフル
クトース１，６−ビスホスホネート１ｍｏｌあたりＮＡＤＨ ２ｍｏｌが酸化さ
れる。 フルクトース１，６−ビスホスホネート（ＦＢＰアーゼの基質）の用量依存性
の蓄積によって達成されるグルコース産生の用量依存性の蓄積は、糖新生経路に
おける標的酵素であるＦＢＰアーゼが阻害されていることの指標である。
【０６５０】 実施例Ｆ：絶食ラットへの静脈投与後における血糖値の低下 Sprague Dawleyラット（２５０−３００ｇ）を１８時間絶食させ、次いで生理
食塩水またはＦＢＰアーゼ阻害物質１０ｍｇ／ｋｇのいずれかを静脈注射した。
阻害物質は水に溶解し、その溶液をＮａＯＨにより中性に調節した。注射直前お
よび注射１時間後に覚醒ラットの尾静脈から血液試料を得た。 HemoCue Inc.グ
ルコース分析器を製造業者の指示書に従って使用し、血糖値を測定した。 化合物によって引き起こされた、生理食塩水処置対照ラットに対する血糖値低
下％を下表に示す。
【０６５１】
【表１１６】 化合物番号 i.v. グルコース低下％ ３.１ ６５ ３.２ ５５（３０ mg/kg） ３.２５ ７６ ３.２６ ７３ ３.５８ ８２ ３.７１ ７２ ６.３ ２４ １０.１ ５１ １０.４３ ６１ １５.２０ ２４ １８.２ ８０ １８.３ ７５ ３５.３ ６５ ４１.１ ８０
【０６５２】 用量＜１０ｍｇ／ｋｇにて他の化合物も試験した。例えば、化合物３．２６を
３ｍｇ／ｋｇにて試験し、血糖値を５２％低下させることを見出した。
【０６５３】 実施例Ｇ：ラットにおける薬物レベルと肝臓への蓄積量の分析 Sprague-Dawleyラット（２５０−３００ｇ）を１８時間絶食させ、次いで生理
食塩水（ｎ＝３）または１０ｍｇ／ｋｇの化合物１０．１もしくは３．１（ｎ＝
３／群）のいずれかを静脈内投与した。化合物を水に溶解し、ＮａＯＨにて得ら
れた溶液を中性に調節した。注射１時間後にラットをハロタンで麻酔し、肝生検
（約１ｇ）および後大動脈からの血液試料（２ｍｌ）を採取した。ヘパリンをフ
ラッシュしたシリンジとニードルを血液採取に用いた。肝試料は氷冷１０％過塩
素酸（３ｍｌ）中で速やかにホモジナイズし、遠心し、上清を１／３容量の３Ｍ
ＫＯＨ／３Ｍ ＫＨＣＯ３で中和した。遠心し、ろ過した後、ＨＰＬＣにより中
和抽出物５０μｌ中の化合物１０．１含量を分析した。ＹＭＣ ＯＤＳ ＡＱカラ
ム（２５０ｘ４．６ｃｍ）を用い、１０ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ５．５）か
ら７５％アセトニトリルの勾配溶媒にて溶出した。吸光度を３１０−３２５ｎｍ
でモニターした。遠心により速やかに血漿を調製し、メタノールを６０％（ｖ／
ｖ）まで加えて抽出を行った。メタノール抽出液を遠心およびろ過し、不純物を
除き、次いで上記のごとくＨＰＬＣにより分析した。得られた結果を下表に示す
。
【０６５４】
【表１１７】 化合物番号 血漿濃度 オM 肝濃度，nmoles/g １０.１ １８ア２.８ ３５.６ア４.２ １０.２ ２２ア１.５ ５.１ １００ア５.７ ６.７ア０.７ ３.２１ ２５ア１ １５.２０ ６６.３ア３.９ １３.１ア２.３ ３.２６ ５６ア２
【０６５５】 実施例Ｈ：絶食ラットに対する経口投与後のグルコース低下 １８時間絶食させたSprague Dawleyラット（２５０−３００ｇ；ｎ＝３／４／
群）に対し、化合物を経口胃管栄養法により投与した。ホスホン酸化合物を脱イ
オン水を用いて調製し、溶液のｐＨを水酸化ナトリウムで中性に調整した。プロ
ドラッグをポリエチレングリコール（ｍｗ４００）に溶解した。投与直前と投与
した後１時間の間隔で血糖値をHemocueグルコース分析器（Hemocue Inc, Missio
n Viejo, California）によって測定した。下表は、生理食塩水処置対照動物に
対する、グルコースの最大低下を示す。
【０６５６】
【表１１８】 化合物番号 グルコース低下% 用量，mg/kg 時点， 時間 ３.２６ ７０ ３０ ２ ３.２７ ６１ ６０ ３ １０.１ ５５ ９０ ３ １０.２ ３６ ９０ ３ １９.４２ ２６ ３０ ３ １９.４８ ６３ ３０ ２ １９.４６ ５３ ３０ ２ ２０.９ ６７ ９０ ３ ３１.６ ６０ １０ ３
【０６５７】 実施例Ｉ：ホスホン酸化合物およびそのプロドラッグの経口バイオアベイラビリ
ティの評価 ホスホン酸化合物を水に溶解し、水酸化ナトリウムでその溶液を中性に調整し
た。プロドラッグは１０％エタノール／９０％ポリエチレングリコール（ｍｗ４
００）に溶解した。１８時間絶食させたSprague Dawleyラット（２２０−２５０
ｇ）に対し、１０−５０ｍｇ／ｋｇの投与量で化合物を経口胃管栄養法により投
与した。次に、ラットを代謝ケージに入れ、尿を２４時間回収した。尿中に排泄
されたホスホン酸化合物の量を実施例Ｇにて記載しているようにしてＨＰＬＣ分
析により測定した。別の実験として、化合物の静脈投与（尾静脈）後に尿回収量
を測定した（プロドラッグの場合は、適当な親ホスホン酸化合物を静脈投与した
）。経口バイオアベイラビリティのパーセンテージは、経口投与の２４時間後に
尿中に回収される化合物量を、静脈内投与して２４時間後に尿中に回収される化
合物量と比較することにより算定した。選択したホスホン酸化合物およびホスホ
ン酸化合物のプロドラッグの経口バイオアベイラビリティーを下表に示す。
【０６５８】
【表１１９】 化合物番号 % 経口バイオアベイラビリティー ３.１ ４ ３.２６ １８ ３.２７ ３２ １０.１ ２１ １０.２ ２２ １９.４２ １０ １９.９ １８.５ １９.１７ １６.２ １９.４８ １２ ２０.１ ４６ ２０.３ １７.５ ２０.４ １１ ２０.９ １７.４ ３１.６ １９ ３１.８ １４
【０６５９】 実施例Ｊ：Ｚｕｃｋｅｒ糖尿病肥満ラットにおける血糖値の低下（経口） Genetics Models Inc.（Indiannapolis， Indiana）から８週令のＺｕｃｋｅ
ｒ糖尿病肥満ラットを購入し、推奨されているPurina5008食餌を与えた。１２週
令の時点で、摂食時の血糖値が５００から７００ｍｇ／ｄｌである１６匹のラッ
トを選別し、それを統計的に等価な平均血糖値を与える２群に分けた（ｎ＝８）
。１つ目のラット群には、化合物３．２６を１００ｍｇ／ｋｇにて経口胃管栄養
法によって午後１時に投与した。この処置の薬物溶液は脱イオン水にて２５ｍｇ
／ｍｌで調製し、それを５Ｎ ＮａＯＨを滴加して中性に調整した。２つ目のラ
ット群（ｎ＝８）には生理食塩水を平行して経口投与した。薬物または生理食塩
水の投与直前と投与６時間後に血糖値を測定した。測定にはHemocueグルコース
分析器（Hemocue Inc, Mission Viejo, California）を製造元の教示に従って用
いた。下表は、化合物３．２６による処置が、生理食塩水処置対照動物に対して
１５．４％血糖値を低下させることを示している（p = ０.０１）。
【０６６０】
【表１２０】 血糖値，mg/dl 処置群 １ pm ７ pm 生理食塩水 ５７５ア２８ ５８７ア２６ ３.２６ ５７３ア２６ ４９７ア１４ これらのデータは、化合物３．２６がＩＩ型糖尿病のＺｕｃｋｅｒ糖尿病肥満
ラットモデルにおいて有効な経口血糖低下剤であることを示している。
【０６６１】 実施例Ｋ：Ｚｕｃｋｅｒ糖尿病肥満ラットにおける血糖値の低下（静脈内） １２週令のＺｕｃｋｅｒ糖尿病肥満ラット（Genetics Models Inc., Indianna
polis， Indiana）をPurina5008食餌を与えて飼育し、尾動脈および尾静脈カテ
ーテルを試験日の午前８時に取りつけた。その日はその後食事を与えなかった。
午後１２時から開始し、生理食塩水または化合物３．２６（１、３または３０ｍ
ｇ／ｋｇ／時）のいずれかを尾静脈カテーテルによって６時間注入した。投与直
前と投与した後１時間の間隔で尾動脈カテーテルから血液試料を採取した。試料
中のグルコースをHemocueグルコース分析器（Hemocue Inc, Mission Viejo, Cal
ifornia）の製造元の教示に従って測定した。 ３および３０ｍｇ／ｋｇ／時で注入すると、６時間後の時点にて、生理食塩水
注入対照と比較してそれぞれ２９％および３９％の血糖値の有意な低下が認めら
れた。この試験は、化合物３．２６はＩＩ型糖尿病の重要なげっ歯類モデルであ
るＺｕｃｋｅｒ糖尿病肥満ラットへ静脈投与した場合、有効な経口血糖低下剤で
あることを示している。
【０６６２】 実施例Ｌ：Ｚｕｃｋｅｒ糖尿病肥満ラットにおけるＦＢＰアーゼ阻害物質による
糖新生阻害 実施例Ｋにて説明しているようにＺｕｃｋｅｒ糖尿病肥満ラット（ｎ＝３／群
）に化合物３．２６を３ｍｇ／ｋｇ／時でまたは生理食塩水を６時間注入した後
、１４Ｃ−ビカーボネート（４０μＣｉ／１００ｇ体重）のボーラスを尾静脈カ
テーテルから投与した。２０分後、血液試料（０．６ｍｌ）を尾動脈から採取し
た。血液（０．５ｍｌ）を脱イオン水６ｍｌで希釈し、１ｍｌ硫酸鉛（０．３Ｎ
）および１ｍｌ水酸化バリウム（０．３Ｎ）を加えてタンパク質を沈降させた。
この混合物を遠心（２０分、１０００ｘｇ）し、得られた上清５ｍｌを混合ベッ
ドイオン交換樹脂（ＡＧ ５０Ｗ−Ｘ８、１００−２００メッシュ、水素型の１
部、およびＡＧ１−Ｘ８、１００−２００メッシュ、アセテート型の２部）と混
合し、１４Ｃ−ビカーボネートを１４Ｃ−グルコースと分離した。スラリーを室
温で４時間振盪し、次いで静置した。次に、上清（０．５ｍｌ）の部分標本をシ
ンチレーションカクテル５ｍｌ中でカウントした。薬物処理ラットにおける糖新
生の阻害パーセンテイジを、薬物処理ラット由来の試料における１４Ｃ−グルコ
ースの平均ｃｐｍを生理食塩水注入ラットのそれで割算することで、計算した。 １４Ｃ−グルコース産生は３．２６注入ラットにおいて７５％阻害されること
が見出された。この結果は、Ｚｕｃｋｅｒ糖尿病肥満ラット（実施例Ｋ）におけ
る化合物３．２６のグルコース低下活性がグルコース新生阻害に由来することを
示している。
【０６６３】 実施例Ｍ：ストレプトゾトシン処理ラットにおける血糖値の低下 雄性Sprague-Dawleyラット（２５０−３００ｇ）に５５ｍｇ／ｋｇのストレプ
トゾトシン（Sigma Chemical Co.)を腹腔内注射して糖尿病を誘発させた。６日
後、実施例Ｆに記載のようにして血糖値を測定した。摂食時血糖値（午前８時）
が３５０−６００ｍｇ／ｄｌの動物を選び、２群に分けた。１群には化合物（１
００ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）を投与し、他の群には等量の生理食塩水を投与した。
餌を動物から取り去った。薬物／生理食塩水投与の２および４時間後に、血糖値
を再び測定した。
【０６６４】 実施例Ｎ：ラットにおけるプロドラッグの経口吸収測定 プロドラッグ１９.４２、１９.４８、３１.６および３１.８を正常な食事した
ラットに腹腔内注射または経口胃管栄養法（ｎ＝３ラット／化合物／投与経路）
により３０ｍｇ／ｋｇで投与した。次いで、ラットを代謝ケージに入れ、尿を２
４時間回収した。尿中の親化合物３．１を実施例Ｇに記載しているようにしてＨ
ＰＬＣ分析により測定した。経口投与後に尿中に排泄される親化合物量を、腹腔
内投与による量と比較することにより、経口吸収％を各プロドラッグについて計
算した。得られた結果を下表に示す。
【０６６５】
【表１２１】 化合物 腹腔内排泄% 静脈内排泄% 吸収% １９.４２ ８.１ １５.４ ５２ １９.４８ １１.６ １１. ３ １００ ３１.６ １６.５ ３８.９ ４３ ３１.８ １２.３ ２８.４ ４３ 試験した４つすべてのプロドラッグは経口投与後、容易に吸収された（４３−
１００％）。
【０６６６】 実施例Ｏ：ｄｂ／ｄｂマウスにおけるＦＢＰアーゼ阻害物質処置による肝グリコ
ーゲンレベルの正常化 ８週令のｄｂ／ｄｂマウスおよびその非糖尿病ｄｂ／＋同腹子を入手し（Jack
son Labs., Bar Harbor, Maine）、１１週令にて試験するよう記録した。試験日
の午前８時および午後２時に生理食塩水または化合物３．２６（１００ｍｇ／ｋ
ｇ）のいずれかでｄｂ／ｄｂマウスを経口的に処理した。ｄｂ／＋マウスは同じ
スケジュールにて生理食塩水で処置した。午後６時に、マウスをハロタンで麻酔
し、肝の小切片（０．５ｇ）を凍結クランピング法により取り出した。次いで、
肝試料を液体窒素に浸して充分凍結させ、５容量の０．６Ｎ過塩素酸中にてホモ
ジナイズした。KepplerおよびDecker（Keppler Dおよび Decker K in Methods o
f Enzymatic Analysis， Bergmeyer， HU， Ed.， Verlag Chemie Internationa
l， Deerfield Beach， Fl， １９７４ ）の方法によってホモジネート中のグリ
コーゲン量を酵素学的に測定した。別のマウス群にて測定した前処理（午前８時
）の値と比較した結果を下表に示す。
【０６６７】
【表１２２】 肝グリコーゲン、μmol, グルコース／ｇ 処置群 午前８時 午後６時 ｄｂ／ｄｂ 対照 １０２.９ ア １.９（n=３） ８３.２ ア ２２.５（n=７） ｄｂ／ｄｂ ３．２６ − ３４.４ ア ７.１（n=３） ｄｂ／＋ 対照 １２０.２ ア ６.７（n=３） １５.７ ア ７.２（n=３）
【０６６８】 上記のデータは、対照（生理食塩水処置）の糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスでは肝グ
リコーゲン貯蔵量は有意に低下しないが、対照の非糖尿病ｄｂ／＋マウスではグ
リコーゲンの有意な可動性が認められることを示している。ｄｂ／ｄｂマウスを
化合物３．２６で迅速処置すると、グリコーゲン貯蔵量が非糖尿病ｄｂ／＋マウ
スのレベルに迫るレベルにまで低下した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 5/48 5/48 9/10 9/10 １０１ １０１ 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｆ 9/58 Ｃ０７Ｆ 9/58 Ｚ 9/6503 9/6503 9/6512 9/6512 9/653 9/653 9/6533 9/6533 9/6539 9/6539 9/6541 9/6541 9/6547 9/6547 9/655 9/655 9/6558 9/6558 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 スリニバス・ラオ・カシバートラ アメリカ合衆国92126カリフォルニア州サ ンディエゴ、グレンドーバー・レイン 10788番 (72)発明者 ケイ・ラジャ・レッディ アメリカ合衆国92130カリフォルニア州サ ンディエゴ、フェダーマン・レイン4146番 (72)発明者 マーク・ディ・エリオン アメリカ合衆国92104カリフォルニア州デ ル・マー、マンゴー・ドライブ13455番 (72)発明者 エム・ラミ・レッディ アメリカ合衆国92126カリフォルニア州サ ンディエゴ、ロス・サバロス・ストリート 8013番 (72)発明者 アトゥル・アガーワル アメリカ合衆国92128カリフォルニア州サ ンディエゴ、カミニト・パサデロ18721− 152番 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 DA37 DA38 GA02 GA07 GA08 GA09 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA45 ZC02 ZC20 ZC33 ZC35 4H050 AA01 AA03 AB23 AB27

Claims (165)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（I）で示される化合物およびその製薬的に許容し得るプ
    ロドラッグおよび塩： 【化１】 式中、 Ｒ５は以下： 【化２】 （式中、 各Gは、C、N、O、S、およびSeからなる群から独立して選択され、Ｇの１つの
    みがO、S、またはSeであってよく、ＮであるＧは多くても１つであり； 各G’は、CおよびNからなる群から独立して選択され、NであるG’基は２つを
    越えず； Aは、−H、−NR４ ２、−CONR４ ２、−CO２R３、ハロ、−S（O）R３、−SO２R
    ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、過ハロアルキル、ハロアルキル、アリ
    ール、−CH２OH、−CH２NR４ ２、−CH２CN、−CN、−C（S）NH２、−OR３、−SR３ 、−N３、−NHC（S）NR４ ２、−NHAc、および不在からなる群から選択され； 各BおよびDは、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環式
    、アラルキル、アルコキシアルキル、−C（O）R１１、−C（O）SR３、−SO２R１ １ 、−S（O）R３、−CN、−NR９ ２、−OR３、−SR３、過ハロアルキル、ハロ、
    −NO２、および不在からなる群から独立に選択され、−H、−CN、過ハロアルキ
    ル、−NO２、およびハロ以外はすべて場合により置換されており； Eは、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環式、アルコキ
    シアルキル、−C（O）OR３、−CONR４ ２、−CN、−NR９ ２、−NO２、−OR３、−
    SR３、過ハロアルキル、ハロ、および不在からなる群から選択され、−H、−CN
    、過ハロアルキル、およびハロ以外はすべて場合により置換されており； Jは、−Hおよび不在からなる群から選択される） からなる群から選択され； Ｘは、２〜４個の原子を介してＲ５をリン原子と連結する場合により置換され
    ている連結基であり、N、O、およびSから選択される０〜１個のヘテロ原子を含
    み、Ｘが尿素またはカルバメートである場合を除き、２個のヘテロ原子が存在し
    ており、R５とリン原子の最短経路をとり、リン原子に結合する原子は炭素原子
    であり、カルボニルに直接結合していないかまたはまたはヘテロ環の環に存在し
    なければこの連結基にNは存在せず；Ｘは２個の炭素原子−アルキル−または−
    アルケニル−基ではなく；但し、Ｘは−COOR２、−SO３R１、または−PO３R１ ２ で置換されておらず； Yは、−O−、および−NR６−からなる群から独立して選択され； Yが−O−であるとき、−O−に結合するR１は−H、アルキル、場合により置換
    されているアリール、場合により置換されている脂環式（環部分がカーボネ−ト
    またはチオカーボネートを含む）、場合により置換されている−アルキルアリー
    ル、−C（R２）２OC（O）NR２ ２、−NR２−C（O）−R３、−C（R２）２−OC（O
    ）R３、−C（R２）２−O−C（O）OR３、−C（R２）２OC（O）SR３、−アルキル
    −S−C（O）R３、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシ、および−アルキル−
    S−S−S−アルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され； Yが−NR６−であるとき、−NR６−に結合するR１は−H、−[C（R２）２]q−CO
    OR３、−C（R４）２COOR３、−[C（R２）２]q−C（O）SR、および−シクロアル
    キレン−COOR３からなる群から独立して選択され；または いずれかのYが−O−および−NR６−から独立して選択されるときは、R１およ
    びR１が一緒になって−アルキル−S−S−アルキル−となり環基を形成するか、
    またはR１とR１が一緒になって次式： 【化３】 （式中、 V、W、およびW’は−H、アルキル、アラルキル、脂環式、アリール、置換され
    たアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、１−アルケニル、お
    よび１−アルキニルからなる群から独立して選択され；または ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して連結し、リンに結合し
    た両方のＹ基に連結している３個の原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、
    アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニル
    オキシで置換された、５〜７個の原子を含む場合により１個のヘテロ原子を含む
    環基を形成し；または ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して連結し、リンが結合し
    ているＹに対してβおよびγ位でアリール基に縮合した、場合により１個のヘテ
    ロ原子を含む環基を形成するか； VとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して連結し、リンに結合し
    たＹから連結した３つの原子である該３つの炭素原子の１つに結合した、ヒドロ
    キシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオ
    キシ、およびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択される１つの
    置換基で置換された、場合により置換されている６個の炭素原子を含む環基を形
    成するか； ZとWが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して連結し、場合により１個
    のヘテロ原子を含む環基を形成し、Vはアリール、置換されたアリール、ヘテロ
    アリール、または置換されたヘテロアリールでなければならないか； WとW’が一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して連結し、場合により０
    〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Vはアリール、置換されたアリール、
    ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールでなければならず； Zは、−CHR２OH、−CHR２OC（O）R３、−CHR２OC（S）R３、−CHR２OC（S）OR３ 、−CHR２OC（O）SR３、−CHR２OCO２R３、−OR２、−SR２、−CHR２N３、−C
    H２アリール、−CH（アリール）OH、−CH（CH＝CR２ ２）OH、−CH（C≡CR２）OH
    、−R２、−NR２ ２、−OCOR３、−OCO２R３、−SCOR３、−SCO２R３、−NHCOR２ 、−NHCO２R３、−CH２NHアリール、−（CH２）p−OR２、および−（CH２）p−S
    R２からなる群から選択され； pは、２または３の整数であり； qは、１または２の整数であり； 但し、 ａ）V、Z、W、W’のすべてが−Hではなく；および ｂ）Zが−R２であるとき、V、W、およびW’の少なくとも１つは−H、アルキル
    、アラルキルまたは脂環式ではない） となり； R２は、R３および−Hからなる群から選択され； R３は、アルキル、アリール、脂環式、およびアラルキルからなる群から選択
    され； 各R４は、−H、およびアルキルからなる群から独立して選択されるかまたはR
    ４とR４が一緒になって環状アルキル基を形成し； R６は、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオ
    キシアルキル、および低級アシルからなる群から選択され； 各R９は、−H、アルキル、アラルキル、および脂環式からなる群から独立して
    選択されるか、またはR９とR９が一緒になって環状アルキル基を形成し； R１１は、アルキル、アリール、−NR２ ２、および−OR２からなる群から選択
    され； 但し、 １）G’がNであるとき、A、B、DまたはEはそれぞれ不在である； ２）AおよびB、またはA、B、D、およびEの少なくとも１つは−Hまたは不在から
    なる群からは選択されない； ３）R５が６員環であるとき、Ｘは、２原子のリンカー、場合により置換されて
    いる−アルキル−、場合により置換されている−アルケニル−、場合により置換
    されている−アルキルオキシ−または場合により置換されている−アルキルチオ
    −のいずれでもない； ４）ＧがＮであるとき、AまたはBのそそれぞれはハロゲンでもヘテロ原子を介し
    てＧに直接結合した基でもない； ５）R１は置換されていないC1−C10アルキルではない； ６）Ｘが−アリール−基でないとき、R５は２またはそれ以上のアリール基で置
    換されていない。
  2. 【請求項２】 Ｒ５が、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリ
    ル、イソチアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル
    、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、1，２，５−オ
    キサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、
    １，３，４−チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダ
    ジニル、１，３,５−トリアジニル、１,２,４−トリアジニル、および１，３−
    セレナゾリルからなる群から選択され、それらのすべてが少なくとも１つの置換
    基を含んでいる、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 式中、Aは、−H、−NR４ ２、−CONR４ ２、−CO２R３、ハロ
    、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6過ハロアルキ
    ル、C1−C6ハロアルキル、アリール、−CH２OH、−CH２NR４ ２、−CH２CN、−CN
    、−C（S）NH２、−OR４、−SR４、−N３、−NHC（S）NR４ ２、−NHAc、および
    不在からなる群から選択され； 各BおよびDは、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環式
    、アラルキル、アルコキシアルキル、−C（O）R１１、−C（O）SR３、−SO２R１ １ 、−S（O）R３、−CN、−NR２ ２、−OR３、−SR３、過ハロアルキル、ハロ、
    および不在からなる群から独立して選択され、−H、−CN、過ハロアルキル、お
    よびハロ以外はすべて場合により置換されており； Eは、−H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、アリール
    、C4−C6脂環式、アルコキシアルキル、−C（O）OR３、−CONR４ ２、−CN、−NR９ ２ 、−OR３、−SR３、C1−C6過ハロアルキル、ハロ、および不在からなる群か
    ら選択され、−H、−CN、過ハロアルキル、およびハロ以外はすべて場合により
    置換されており； 各R４は−H、およびC1−C2アルキルからなる群から独立して選択される、 請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 式中、Ｒ５が、 【化４】 である、請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 式中、Ｒ５が、 【化５】 である、請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 式中、Ｒ５が、 【化６】 ［式中、 A"は、−H、−NR４ ２、−CONR４ ２、−CO２R３、ハロ、C1−C6アルキル、C2−
    C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6過ハロアルキル、C1−C6ハロアルキル
    、アリール、−CH２OH、−CH２NR４ ２、−CH２CN、−CN、−C（S）NH２、−OR３ 、−SR３、−N３、−NHC（S）NR４ ２、および−NHAcからなる群から選択され； B"およびD"は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環式
    、アラルキル、アルコキシアルキル、−C（O）R１１、−C（O）SR３、−SO２R１ １ 、−S（O）R３、−CN、−NR９ ２、−OR３、−SR３、過ハロアルキル、および
    ハロからなる群から独立して選択され、−H、−CN、過ハロアルキル、およびハ
    ロ以外はすべて場合により置換されており； E"は、−H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C4−C6
    脂環式、アルコキシアルキル、−C（O）OR３、−CONR４ ２、−CN、−NR９ ２、−
    OR３、−SR３、C1−C6過ハロアルキル、およびハロからなる群から選択され、H
    、−CN、過ハロアルキル、およびハロ以外はすべて場合により置換されており； 各R４は−HおよびC1−C2アルキルからなる群から独立して選択される］ からなる群から選択される、請求項６記載の化合物。
  7. 【請求項７】 式中、Ｒ５が、 【化７】 からなる群から選択される、請求項６記載の化合物。
  8. 【請求項８】 式中、Ｒ５が、 【化８】 からなる群から選択される、請求項６記載の化合物。
  9. 【請求項９】 式中、Ｒ５が、 【化９】 からなる群から選択される、請求項６記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 式中、Ｘは、−アルキル（ヒドロキシ）−、−アルキル−
    、−アルキニル−、−アリール−、−カルボニルアルキル−、−１，１−ジハロ
    アルキル−、−アルコキシアルキル−、−アルキルオキシ−、−アルキルチオア
    ルキル−、−アルキルチオ−、−アルキルアミノカルボニル−、−アルキルカル
    ボニルアミノ−、−脂環式−、−アラルキル−、−アルキルアリール−、−アル
    コキシカルボニル−、−カルボニルオキシアルキル−、−アルコキシカルボニル
    アミノ−、および−アルキルアミノカルボニルアミノ−からなる群から選択され
    、それらがすべて場合により置換されている、請求項１記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 式中、Ｘは、−アルキル（ヒドロキシ）−、−アルキル−
    、−アルキニル−、−アリール−、−カルボニルアルキル−、−１，１−ジハロ
    アルキル−、−アルコキシアルキル−、−アルキルオキシ−、−アルキルチオア
    ルキル−、−アルキルチオ−、−アルキルアミノカルボニル−、−アルキルカル
    ボニルアミノ−、−脂環式−、−アラルキル−、−アルキルアリール−、−アル
    コキシカルボニル−、−カルボニルオキシアルキル−、−アルコキシカルボニル
    アミノ−、および−アルキルアミノカルボニルアミノ−からなる群から選択され
    、それらがすべて場合により置換されている、請求項４記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 式中、Ｘは、−アルキル（ヒドロキシ）−、−アルキル−
    、−アルキニル−、−アリール−、−カルボニルアルキル−、−１，１−ジハロ
    アルキル−、−アルコキシアルキル−、−アルキルオキシ−、−アルキルチオア
    ルキル−、−アルキルチオ−、−アルキルアミノカルボニル−、−アルキルカル
    ボニルアミノ−、−脂環式−、−アラルキル−、−アルキルアリール−、−アル
    コキシカルボニル−、−カルボニルオキシアルキル−、−アルコキシカルボニル
    アミノ−、および−アルキルアミノカルボニルアミノ−からなる群から選択され
    、それらがすべて場合により置換されている.、請求項４記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 式中、Ｘは、−ヘテロアリール−、−アルキルカルボニル
    アミノ−、−アルキルアミノカルボニル−、−アルコキシカルボニル−、および
    −アルコキシアルキル−からなる群から選択される、請求項３記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 式中、Ｘは、−ヘテロアリール−、および−アルコキシカ
    ルボニル−からなる群から選択される、請求項１３記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 式中、該化合物が式II、III、またはIV： 【化１０】 である、請求項３記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 式中、Ｘは、−アルキル（ヒドロキシ）−、−アルキル−
    、−アルキニル−、−アリール−、−カルボニルアルキル−、−１，１−ジハロ
    アルキル−、−アルコキシアルキル−、−アルキルオキシ−、−アルキルチオア
    ルキル−、−アルキルチオ−、−アルキルアミノカルボニル−、−アルキルカル
    ボニルアミノ−、−脂環式−、−アラルキル−、−アルキルアリール−、−アル
    コキシカルボニル−、−カルボニルオキシアルキル−、−アルコキシカルボニル
    アミノ−、および−アルキルアミノカルボニルアミノ−からなる群から選択され
    、それらがすべて場合により置換されているである、請求項６記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 式中、Ｘは、−ヘテロアリール−、−アルキルカルボニ
    ルアミノ−、−アルキルアミノカルボニル−、−アルコキシカルボニル−、およ
    び−アルコキシアルキル−からなる群から選択される、請求項１６記載の化合物
    。
  18. 【請求項１８】 該化合物が式IIまたはIV： 【化１１】 である、請求項１７記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 式中、A"は、−NH２、−CONH２、ハロ、−CH３、−CF３、
    −CH２−ハロ、−CN、−OCH３、−SCH３、および−Hからなる群から選択される
    、請求項１７記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 式中、A"は、−Cl、−NH２、−Br、および−CH３からなる
    群から選択される、請求項１９記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 式中、各B"は、−H、−C（O）R１１、−C（O）SR３、アル
    キル、アリール、脂環式、ハロ、−CN、−SR３、−NR９ ２および−OR３からなる
    群から選択される、請求項１７記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 式中、各B"は、−H、−C（O）OR３、−C（O）SR３、C1−C
    6アルキル、脂環式、ハロ、ヘテロアリール、および−SR３からなる群から選択
    される、請求項２１記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 式中、D"は、−H、−C（O）R１１、−C（O）SR３、アルキ
    ル、アリール、脂環式、ハロ、−NR９ ２、および−SR３からなる群から選択され
    る、請求項１７記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 式中、D"が、−H、−C（O）OR３、低級アルキル、脂環式
    、およびハロからなる群から選択される、請求項２３記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 式中、E"は、−H、C1−C6アルキル、低級脂環式、ハロゲ
    ン、−CN、−C（O）OR３、−SR３、および−CONR４ ２からなる群から選択される
    、請求項１７記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 式中、E"は、−H、−Br、および−Clからなる群から選択
    される、請求項２５記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 式中、両方のＹ基が−O−である、請求項１記載の化合物
    。
  28. 【請求項２８】 式中、両方のＹ基が−O−である、請求項４記載の化合物
    。
  29. 【請求項２９】 式中、両方のＹ基が−O−である、請求項５記載の化合物
    。
  30. 【請求項３０】 式中、Ｙの１つが−NR６−であり、Ｙの１つが−O−であ
    る、請求項１記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 式中、Ｙの１つが−NR６−であり、Ｙの１つが−O−であ
    る、請求項４記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 式中、Ｙの１つが−NR６−であり、Ｙの１つが−O−であ
    る、請求項５記載の化合物。
  33. 【請求項３３】 式中、Ｙが−O−であるとき、−O−に結合するＲ１は−H
    、場合により置換されているアリール、場合により置換されている脂環式環部分
    にカーボネートまたはチオカーボネートを含む、場合により置換されている−ア
    ルキルアリール、−C（R２）２OC（O）R３、−C（R２）２−O−C（O）OR３、−C
    （R２）２OC（O）SR３、−アルキル−S−C（O）R３、および−アルキル−S−S−
    アルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され； Ｙが−ＮＲ６−であるとき、−ＮＲ６−に結合するＲ１は、−H、−[C（R２）２ ]q−COOR３、−[C（R２）２]q−C（O）SR３、−C（R４）２COOR３、および−
    シクロアルキレン−COOR３からなる群から独立して選択され；または Ｙのいずれかが−O−および−NR６−から独立して選択されるとき、Ｒ１とＲ
    １は一緒になって 【化１２】 （式中、 V、W、およびW’は−H、アルキル、アラルキル、脂環式、アリール、置換され
    たアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、１−アルケニル、お
    よび１−アルキニルからなる群から独立して選択されるか；または VとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して連結し、リンに結合し
    たＹから連結した３つの原子である該３つの炭素原子の１つに結合した、ヒドロ
    キシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオ
    キシ、およびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択される１つの
    置換基で置換された、場合により置換されている６個の炭素原子を含む環基を形
    成するか； ZとWが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して連結し、場合により１個
    のヘテロ原子を含む環基を形成し、Vはアリール、置換されたアリール、ヘテロ
    アリール、または置換されたヘテロアリールでなければならないか； WとW’が一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して連結し、場合により０
    〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Vはアリール、置換されたアリール、
    ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールでなければならず； Zは、−CHR２OH、−CHR２OC（O）R３、−CHR２OC（S）R３、−CHR２OC（S）OR３ 、−CHR２OC（O）SR３、−CHR２OCO２R３、−OR２、−SR２、−R２、−NHCOR
    ２、−NHCO２R３、−（CH２）p−OR２、および−（CH２）p−SR２からなる群か
    ら選択され； pは、２または３の整数であり； qは、１または２の整数であり； 但し、 ａ）V、Z、W、W’のすべてが−Hであるわけではなく； ｂ）Zが−R２であるとき、V、W、およびW’の少なくとも１つが−H、アルキル
    、アラルキル、または脂環式ではなく；および ｃ）両方のY基が同時に−NR６−ではなく； R２は、R３および−Hからなる群から選択され； R３は、アルキル、アリール、脂環式、およびアラルキルからなる群から選択
    され； R６は、−H、および低級アルキルからなる群から選択される） である、請求項１７に記載の化合物。
  34. 【請求項３４】 式中、両方のＹ基が−O−であるとき、R１は、場合により
    置換されているアリール、場合により置換されているベンジル、−C（R２）２OC
    （O）R３、−C（R２）２OC（O）OR３、および−Hからなる群から独立して選択さ
    れ； Ｙが−ＮＲ６−であるとき、該−ＮＲ６−基に結合したＲ１は、−C（R４）２ −COOR３、および−C（R２）２COOR３からなる群から選択され；他のＹ基が−O
    −で−O−に結合するＲ１が場合により置換されているアリール、−C（R２）２O
    C（O）R３、および−C（R２）２OC（O）OR３からなる群から選択される、請求項
    １７に記載の化合物。
  35. 【請求項３５】 式中、両方のＹ基が−O−であり、R１がHである、請求項
    ３４に記載の化合物。
  36. 【請求項３６】 式中、両方のＹ基が−O−であり、R１がアリールまたは−
    C（R２）２−アリールである、請求項１７に記載の化合物。
  37. 【請求項３７】 式中、両方のＹ基がO−であり、少なくとも１つのR１は−
    C（R２）２−OC（O）R３、および−C（R２）２−OC（O）OR３からなる群から選
    択される、請求項１７に記載の化合物。
  38. 【請求項３８】 式中、両方のＹ基が−O−であり、少なくとも１つのＲ１
    が−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシル、−アルキル−S−C（O）R３、およ
    び−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシであり、またはＲ１とＲ１が一緒
    になって−アルキル−S−S−アルキル−となって環基を形成する、請求項１７に
    記載の化合物。
  39. 【請求項３９】 式中、少なくともＹの１つが−O−であり、Ｒ１とＲ１が
    一緒になって 【化１３】 （式中、 V、W、およびW’は−H、アルキル、アラルキル、脂環式、アリール、置換され
    たアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、１−アルケニル、お
    よび１−アルキニルからなる群から独立して選択されるか；または VとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して連結し、リンに結合し
    たＹから連結した３つの原子である該３つの炭素原子の１つに結合した、ヒドロ
    キシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオ
    キシ、およびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択される１つの
    置換基で置換された、場合により置換されている６個の炭素原子を含む環基を形
    成するか； ZとWが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して連結し、場合により１個
    のヘテロ原子を含む環基を形成し、Vはアリール、置換されたアリール、ヘテロ
    アリール、または置換されたヘテロアリールでなければならないか； WとW’が一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して連結し、場合により０
    〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Vはアリール、置換されたアリール、
    ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールでなければならず； Zは、−CHR２OH、−CHR２OC（O）R３、−CHR２OC（S）R３、−CHR２OC（S）OR３ 、−CHR２OC（O）SR３、−CHR２OCO２R３、−OR２、−SR２、−R２、−NHCOR
    ２、−NHCO２R３、−（CH２）p−OR２、および−（CH２）p−SR２からなる群か
    ら選択され； pは、２または３の整数であり； 但し、 ａ）V、Z、W、W’のすべてが−Hであるわけではなく； ｂ）Zが−R２であるとき、V、W、およびW’の少なくとも１つが−H、アルキル
    、アラルキル、または脂環式ではなく；および ｃ）両方のY基が同時に−NR６−ではなく； R２は、R３および−Hからなる群から選択され； R３は、アルキル、アリール、脂環式、およびアラルキルからなる群から選択
    され； R６は、−H、および低級アルキルからなる群から選択される） である、 請求項１７に記載の化合物。
  40. 【請求項４０】 式中、Ｙの１つが−O−であり、R１が、場合により置換さ
    れているアリールであり；他のＹが−NR６−であり、該−NＲ６−に結合するＲ
    １が−C（R４）２COOR３、および−C（R２）２C（O）OR３からなる群から選択さ
    れる、請求項３４に記載の化合物。
  41. 【請求項４１】 式中、−Ｏ−に結合するＲ１がフェニル、および−NHC（O
    ）CH３、−F、−Cl、−Br、−C（O）OCH２CH３、および−CH３からなる群から選
    択される１〜２の置換基で置換されたフェニルからなる群から選択され、式中、
    −NR６−に結合するＲ１が−C（R２）２COOR３であり、各R２は−CH３、−CH２C
    H３、および−H.からなる群から独立して選択される、 請求項４０に記載の化合物。
  42. 【請求項４２】 式中、該置換されたフェニルの置換基が4−NHC（O）CH３
    、−Cl、−Br、2−C（O）OCH２CH３、および−CH３からなる群から選択される、
    請求項４０に記載の化合物。
  43. 【請求項４３】 式中、 A"は、−NH２、−CONH２、ハロ、−CH３、−CF３、−CH２−ハロ、−CN、−OC
    H３、−SCH３、および−Hからなる群から選択され； B"は、−H、−C（O）R１１、−C（O）SR３、アルキル、アリール、脂環式、ハ
    ロ、−CN、−SR３、OR３および−NR９ ２からなる群から選択され； D"は、−H、−C（O）R１１、−C（O）SR３、−NR９ ２、アルキル、アリール、
    脂環式、ハロ、および−SR３からなる群から選択され； E"は、−H、C1−C6アルキル、低級脂環式、ハロ、−CN、−C（O）OR３、およ
    び−SR３からなる群から選択され； Ｘは、−アルキル（ヒドロキシ）−、−アルキル−、−アルキニル−、−アリ
    ール−、−カルボニルアルキル−、−１，１−ジハロアルキル−、−アルコキシ
    アルキル−、−アルキルオキシ−、−アルキルチオアルキル−、−アルキルチオ
    −、−アルキルアミノカルボニル−、−アルキルカルボニルアミノ−、−脂環式
    −、−アラルキル−、−アルキルアリール−、−アルコキシカルボニル−、−カ
    ルボニルオキシアルキル−、−アルコキシカルボニルアミノ−、および−アルキ
    ルアミノカルボニルアミノ−からなる群から選択され、それらがすべて場合によ
    り置換されており； 両方のＹ基が−O−であるとき、R１は、場合により置換されているアリール、
    場合により置換されているベンジル、−C（R２）２OC（O）R３、−C（R２）２OC
    （O）OR３、および−Hからなる群から独立して選択され；または Ｙの１つが−O−であるとき、−O−に結合するＲ１は場合により置換されてい
    るアリールであり；他のＹが−NR６−であり、−NR６−に結合するＲ１が−C（R４ ）２COOR３、および−C（R２）２C（O）OR３からなる群から選択され；または Ｙ−O−または−NR６−であるとき、Ｒ１とＲ１は一緒になって 【化１４】 （式中、 V、W、およびW’は−H、アルキル、アラルキル、脂環式、アリール、置換され
    たアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、１−アルケニル、お
    よび１−アルキニルからなる群から独立して選択されるか；または VとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して連結し、リンに結合し
    たＹから連結した３つの原子である該３つの炭素原子の１つに結合した、ヒドロ
    キシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオ
    キシ、およびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択される１つの
    置換基で置換された、場合により置換されている６個の炭素原子を含む環基を形
    成するか； ZとWが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して連結し、場合により１個
    のヘテロ原子を含む環基を形成し、Vはアリール、置換されたアリール、ヘテロ
    アリール、または置換されたヘテロアリールでなければならないか； WとW’が一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して連結し、場合により０
    〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Vはアリール、置換されたアリール、
    ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールでなければならず； Zは、−CHR２OH、−CHR２OC（O）R３、−CHR２OC（S）R３、−CHR２OC（S）OR３ 、−CHR２OC（O）SR３、−CHR２OCO２R３、−OR２、−SR２、−R２、−NHCOR
    ２、−NHCO２R３、−（CH２）p−OR２、および−（CH２）p−SR２からなる群か
    ら選択され； pは、２または３の整数であり； 但し、 ａ）V、Z、W、W’のすべてが−Hであるわけではなく； ｂ）Zが−R２であるとき、V、W、およびW’の少なくとも１つが−H、アルキル
    、アラルキル、または脂環式ではなく；および ｃ）両方のY基が同時に−NR６−ではなく； R２は、R３および−Hからなる群から選択され； R３は、アルキル、アリール、脂環式、およびアラルキルからなる群から選択
    され； R６は、−H、および低級アルキルからなる群から選択される） である、請求項６記載の化合物。
  44. 【請求項４４】 式中、Ｒ５が 【化１５】 であり、 Ｘは、メチレンオキシカルボニル、およびフラン−２，５−ジイルからなる群
    から選択され；少なくとも１つのＹ基が−O−である、請求項６記載の化合物お
    よびその製薬的に許容し得る塩およびプロドラッグ。
  45. 【請求項４５】 式中、Ｙが−O−であるとき、−O−に結合するＲ１が−H
    、場合により置換されているフェニル、−CH２OC（O）−tBu、−CH２OC（O）Et
    、および−CH２OC（O）−iPrからなる群から独立して選択され； Ｙが−ＮＲ６−であるとき、−NＲ６−に結合するＲ１が、−C（R２）２COOR
    ３、−C（R４）２COOR３からなる群から独立して選択され、またはＹが−O−ま
    たは−NR６−であり、少なくともＹの１つが−O−であるとき、Ｒ１とＲ１は一
    緒になって 【化１６】 ［式中、 Vは、場合により置換されているアリール、および場合により置換されている
    ヘテロアリールからなる群から選択され；Z、W’、およびWはHであり； R６は、−H、および低級アルキルからなる群から選択される、請求項４４記載
    の化合物。
  46. 【請求項４６】 式中、A"は−NH２であり、Ｘはフラン−２，５−ジイルで
    あり、B"は−CH２−CH（CH３）２である、請求項４５に記載の化合物。
  47. 【請求項４７】 式中、A"が−NH２であり、Ｘがフラン−２，５−ジイルで
    あり、B"が−COOEtである、請求項４５に記載の化合物。
  48. 【請求項４８】 式中、A"が−NH２であり、Ｘがフラン−２，５−ジイルで
    あり、B"が−SMeである、請求項４５に記載の化合物。
  49. 【請求項４９】 式中、A"が−NH２であり、Ｘがメチレンオキシカルボニル
    であり、B"が−CH（CH３）２である、請求項４６に記載の化合物。
  50. 【請求項５０】 式中、両方のＹ基が−O−およびR１is−Hである、請求項
    ４６に記載の化合物。
  51. 【請求項５１】 式中、両方のＹ基が−O−であり、およびR１が−CH２OC（
    O）OEtである、請求項４６に記載の化合物。
  52. 【請求項５２】 式中、両方のＹ基が−O−であり、Ｒ１とＲ１が一緒にな
    って 【化１７】 であり、Ｖが１〜３個のハロゲンで置換されたフェニルである、請求項４６に記
    載の化合物。
  53. 【請求項５３】 式中、両方のＹ基が−O−であり、Ｒ１とＲ１が一緒にな
    って 【化１８】 であり、Ｖが１〜３個のハロゲンで置換されたフェニルである、請求項４７に記
    載の化合物。
  54. 【請求項５４】 式中、両方のＹ基が−O−であり、Ｒ１とＲ１が一緒にな
    って 【化１９】 であり、Ｖが１〜３個のハロゲンで置換されたフェニルである、請求項４８に記
    載の化合物。
  55. 【請求項５５】 式中、両方のＹ基が−O−であり、Ｒ１とＲ１が一緒にな
    って 【化２０】 であり、Ｖが１〜３個のハロゲンで置換されたフェニルである、請求項４９に記
    載の化合物。
  56. 【請求項５６】 式中、Vは、３,５−ジクロロフェニル、3−ブロモ−4−フ
    ルオロフェニル、3−クロロフェニル、および3−ブロモフェニルからなる群から
    選択される、請求項４９に記載の化合物。
  57. 【請求項５７】 式中、Ｙの１つが−O−およびその対応するR１が−フェニ
    ルであり、他方のＹが−NH−でその対応するR１が−CH（Mｅ）CO２Etであり、−N
    H−＊CH（Mｅ）CO２がL−立体配置である、請求項４９に記載の化合物。
  58. 【請求項５８】 式中、R５が 【化２１】 Ｘがフラン−２，５−ジイルであり、およびメチレンオキシカルボニルであり
    、A"が−NH２であり；少なくとも１つのＹ基は、−O−である、請求項６記載の
    化合物およびその製薬的に許容し得る塩およびプロドラッグ。
  59. 【請求項５９】 式中、Ｙが−O−であるとき、各R１は、−H、場合により
    置換されているフェニル、−CH２OC（O）−tBu、−CH２OC（O）Et、および −CH２OC（O）−iPrから独立して選択され；または Ｙが−ＮＲ６−であるとき、各R１は−C（R２）２C（O）OR３、および−C（R
    ４）２COOR３からなる群から独立して選択され；または Ｙが−O−および−NR６−から独立して選択されるとき、Ｒ１とＲ１は一緒に
    なって 【化２２】 （式中、 Vは場合により置換されているアリールおよび場合により置換されているヘテ
    ロアリールからなる群から選択され；Z、W’、およびWはHである） である、請求項４９に記載の化合物。
  60. 【請求項６０】 式中、B"は−SCH２CH２CH３であり；Ｘはフラン−２，５
    −ジイルである、請求項５９に記載の化合物。
  61. 【請求項６１】 式中、両方のＹ基が−O−であり、R１が−H.である、請求
    項６０に記載の化合物。
  62. 【請求項６２】 式中、Ｙの１つが−O−でその対応するR１が−フェニルで
    、他方のＹが−NH−であり、その対応するR１が−CH（Mｅ）CO２Etであり、−NH＊ CH（Mｅ）CO２EtがL−立体配置である、請求項６０に記載の化合物。
  63. 【請求項６３】 式中、両方のＹ基が−O−であり、R１が−CH２OC（O）OEt
    である、請求項６０に記載の化合物。
  64. 【請求項６４】 式中、両方のＹ基が−O−、Ｒ１とＲ１が一緒になって 【化２３】 であり、Vが１〜３個のハロゲンで置換されたフェニル. である、請求項６０に記載の化合物。
  65. 【請求項６５】 式中、Vは、３,５−ジクロロフェニル、3−ブロモ−4−フ
    ルオロフェニル、3−クロロフェニル、および3−ブロモフェニルからなる群から
    選択される、請求項６４に記載の化合物。
  66. 【請求項６６】 式中、Ｒ５が 【化２４】 A"は−NH２であり、E"およびD"が−Hであり、B"がn−プロピルおよびシクロプ
    ロピルであり、Ｘがフラン−２，５−ジイルおよびメチレンオキシカルボニルで
    あり；少なくとも１つのＹ基は−O−である請求項６に記載の化合物およびその
    製薬的に許容し得る塩およびプロドラッグ。
  67. 【請求項６７】 式中、 Ｙが−O−であるとき、各R１は −H、場合により置換されているフェニル、−CH２OC（O）−tBu、−CH２OC（O）
    Et、および−CH２OC（O）−iPrからなる群から選択され；または Ｙが−ＮＲ６−であるとき、各R１は−C（R２）２C（O）OR３、および−C（R
    ４）２COOR３からなる群から独立して選択され；または Ｙが−O−および−NR６−から独立して選択されるとき、Ｒ１とＲ１は一緒に
    なって 【化２５】 ［式中、 Vは場合により置換されているアリールおよび場合により置換されているヘテ
    ロアリールからなる群からから選択され；Z、W’、およびWはHである） である、請求項６６に記載の化合物。
  68. 【請求項６８】 式中、Ｒ５が 【化２６】 であり、A"が−NH２であり、D"は−Ｈであり、B"はn−プロピルおよびシクロプ
    ロピルであり、Ｘはフラン−２，５−ジイルおよびメチレンオキシカルボニルで
    あり；少なくとも１つのＹ基は−O−である請求項６記載の化合物；およびその
    製薬的に許容し得る塩およびプロドラッグ。
  69. 【請求項６９】 式中、 Ｙが−O−であるとき、各R１は −H、場合により置換されているフェニル、−CH２OC（O）−tBu、−CH２OC（O）
    Et、および−CH２OC（O）−iPrからなる群から選択され；または Ｙが−ＮＲ６−であるとき、各R１は−C（R２）２C（O）OR３、および−C（R
    ４）２COOR３からなる群から独立して選択され；または Ｙが−O−および−NR６−から独立して選択されるとき、Ｒ１とＲ１は一緒に
    なって 【化２７】 ［式中、 Vは場合により置換されているアリールおよび場合により置換されているヘテ
    ロアリールからなる群からから選択され；Z、W’、およびWはHである） である、請求項６８に記載の化合物。
  70. 【請求項７０】 動物における、フルクトース−１，６−ビスホスファター
    ゼ依存性疾患または状態を処置するための方法であって、フルクトース−１，６
    −ビスホスファターゼ依存性疾患または状態を患っている動物に、製薬的に有効
    な量の式（I）で示される化合物およびその製薬的に許容し得るプロドラッグお
    よび塩を投与することを含んでなる方法： 【化２８】 式中、 Ｒ５は以下： 【化２９】 ［式中、 各Gは、C、N、O、S、およびSeからなる群から独立して選択され、Ｇの１つの
    みがO、S、またはSeであってよく、ＮであるＧは多くても１つであり； 各G’は、CおよびNからなる群から独立して選択され、NであるG’基は２つを
    越えず； Aは、−H、−NR４ ２、−CONR４ ２、−CO２R３、ハロ、−S（O）R３、−SO２R
    ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、過ハロアルキル、ハロアルキル、アリ
    ール、−CH２OH、−CH２NR４ ２、−CH２CN、−CN、−C（S）NH２、−OR３、−SR３ 、−N３、−NHC（S）NR４ ２、−NHAc、および不在からなる群から選択され； 各BおよびDは、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環式
    、アラルキル、アルコキシアルキル、−C（O）R１１、−C（O）SR３、−SO２R１ １ 、−S（O）R３、−CN、−NR９ ２、−OR３、−SR３、過ハロアルキル、ハロ、
    −NO２、および不在からなる群から独立に選択され、−H、−CN、過ハロアルキ
    ル、−NO２、およびハロ以外はすべて場合により置換されており； Eは、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環式、アルコキ
    シアルキル、−C（O）OR３、−CONR４ ２、−CN、−NR９ ２、−NO２、−OR３、−
    SR３、過ハロアルキル、ハロ、および不在からなる群から選択され、−H、−CN
    、過ハロアルキル、およびハロ以外はすべて場合により置換されており； Jは、−Hおよび不在からなる群から選択される］ からなる群から選択され； Ｘは、２〜４個の原子を介してＲ５をリン原子と連結する場合により置換され
    ている連結基であり、N、O、およびSから選択される０〜１個のヘテロ原子を含
    み、Ｘが尿素またはカルバメートである場合を除き、２個のヘテロ原子が存在し
    ており、R５とリン原子の最短経路をとり、リン原子に結合する原子は炭素原子
    であり、カルボニルに直接結合していないかまたはまたはヘテロ環の環に存在し
    なければこの連結基にNは存在せず；Ｘは２個の炭素原子−アルキル−または−
    アルケニル−基ではなく；但し、Ｘは−COOR２、−SO３R１、または−PO３R１ ２ で置換されておらず； Yは、−O−、および−NR６−からなる群から独立して選択され； Yが−O−であるとき、−O−に結合するR１は−H、アルキル、場合により置換
    されているアリール、場合により置換されている脂環式（環部分がカーボネ−ト
    またはチオカーボネートを含む）、場合により置換されている−アルキルアリー
    ル、−C（R２）２OC（O）NR２ ２、−NR２−C（O）−R３、−C（R２）２−OC（O
    ）R３、−C（R２）２−O−C（O）OR３、−C（R２）２OC（O）SR３、−アルキル
    −S−C（O）R３、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシ、および−アルキル−
    S−S−S−アルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され； Yが−NR６−であるとき、−NR６−に結合するR１は−H、−[C（R２）２]q−CO
    OR３、−C（R４）２COOR３、−[C（R２）２]q−C（O）SR、および−シクロアル
    キレン−COOR３からなる群から独立して選択され；または いずれかのYが−O−および−NR６−から独立して選択されるときは、R１およ
    びR１が一緒になって−アルキル−S−S−アルキル−となり環基を形成するか、
    またはR１とR１が一緒になって次式： 【化３０】 （式中、 V、W、およびW’は−H、アルキル、アラルキル、脂環式、アリール、置換され
    たアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、１−アルケニル、お
    よび１−アルキニルからなる群から独立して選択され；または ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して連結し、リンに結合し
    た両方のＹ基に連結している３個の原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、
    アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニル
    オキシで置換された、５〜７個の原子を含む場合により１個のヘテロ原子を含む
    環基を形成し；または ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して連結し、リンが結合し
    ているＹに対してβおよびγ位でアリール基に縮合した、場合により１個のヘテ
    ロ原子を含む環基を形成するか； VとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して連結し、リンに結合し
    たＹから連結した３つの原子である該３つの炭素原子の１つに結合した、ヒドロ
    キシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオ
    キシ、およびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択される１つの
    置換基で置換された、場合により置換されている６個の炭素原子を含む環基を形
    成するか； ZとWが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して連結し、場合により１個
    のヘテロ原子を含む環基を形成し、Vはアリール、置換されたアリール、ヘテロ
    アリール、または置換されたヘテロアリールでなければならないか； WとW’が一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して連結し、場合により０
    〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Vはアリール、置換されたアリール、
    ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールでなければならず； Zは、−CHR２OH、−CHR２OC（O）R３、−CHR２OC（S）R３、−CHR２OC（S）OR３ 、−CHR２OC（O）SR３、−CHR２OCO２R３、−OR２、−SR２、−CHR２N３、−C
    H２アリール、−CH（アリール）OH、−CH（CH＝CR２ ２）OH、−CH（C≡CR２）OH
    、−R２、−NR２ ２、−OCOR３、−OCO２R３、−SCOR３、−SCO２R３、−NHCOR２ 、−NHCO２R３、−CH２NHアリール、−（CH２）p−OR２、および−（CH２）p−S
    R２からなる群から選択され； pは、２または３の整数であり； qは、１または２の整数であり； 但し、 ａ）V、Z、W、W’のすべてが−Hではなく；および ｂ）Zが−R２であるとき、V、W、およびW’の少なくとも１つは−H、アルキル
    、アラルキルまたは脂環式ではない） となり； R２は、R３および−Hからなる群から選択され； R３は、アルキル、アリール、脂環式、およびアラルキルからなる群から選択
    され； 各R４は、−H、およびアルキルからなる群から独立して選択されるかまたはR
    ４とR４が一緒になって環状アルキル基を形成し； R６は、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオ
    キシアルキル、および低級アシルからなる群から選択され； 各R９は、−H、アルキル、アラルキル、および脂環式からなる群から独立して
    選択されるか、またはR９とR９が一緒になって環状アルキル基を形成し； R１１は、アルキル、アリール、−NR２ ２、および−OR２からなる群から選択
    され； 但し、 １）G’がNであるとき、A、B、DまたはEはそれぞれ不在である； ２）AおよびB、またはA、B、D、およびEの少なくとも１つは−Hまたは不在から
    なる群からは選択されない； ３）R５が６員環であるとき、Ｘは、２原子のリンカー、場合により置換されて
    いる−アルキル−、場合により置換されている−アルケニル−、場合により置換
    されている−アルキルオキシ−または場合により置換されている−アルキルチオ
    −のいずれでもない； ４）ＧがＮであるとき、AまたはBのそそれぞれはハロゲンでもヘテロ原子を介し
    てＧに直接結合した基でもない； ５）R１は置換されていないC1−C10アルキルではない； ６）Ｘが−アリール−基でないとき、R５は２またはそれ以上のアリール基で置
    換されていない。
  71. 【請求項７１】 Ｒ５が、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾ
    リル、イソチアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリ
    ル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１，２，５−
    オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル
    、１，３，４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾ
    リル、１，２，３，４−テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル
    、ピリダジニル、１，３,５−トリアジニル、１,２,４−トリアジニル、および
    １，３−セレナゾリルからなる群から選択され、それらのすべてが少なくとも１
    つの置換基を含んでいる、請求項７０記載の方法。
  72. 【請求項７２】 R５が、以下からなる群から選択される請求項７０記載の
    方法： 【化３１】 式中、 A"は、−H、−NR４ ２、−CONR４ ２、−CO２R３、ハロ、C1−C6アルキル、C2−
    C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6過ハロアルキル、C1−C6ハロアルキル
    、アリール、−CH２OH、−CH２NR４ ２、−CH２CN、−CN、−C（S）NH２、−OR３ 、−SR３、−N３、−NHC（S）NR４ ２、および−NHAcからなる群から選択され； B"およびD"は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環式
    、アラルキル、アルコキシアルキル、−C（O）R１１、−C（O）SR３、−SO２R１ １ 、−S（O）R３、−CN、−NR９ ２、−OR３、−SR３、過ハロアルキル、および
    ハロからなる群から独立して選択され、−H、−CN、過ハロアルキル、およびハ
    ロ以外はすべて場合により置換されており； E"は、−H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C4−C6
    脂環式、アルコキシアルキル、−C（O）OR３、−CONR４ ２、−CN、−NR９ ２、−
    OR３、−SR３、C1−C6過ハロアルキル、およびハロからなる群から選択され、H
    、−CN、過ハロアルキル、およびハロ以外はすべて場合により置換されており；
    and C"は−H、アルキル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アリール、
    脂環式、アラルキル、アリールオキシアルキル、およびアルコキシアルキルから
    なる群から選択され、それらはすべて場合により置換されており； R４は、−HおよびC1−C2アルキルからなる群から選択され；および R１１は、アルキル、アリール、−NR２ ２、および−OR２からなる群から選択
    される。
  73. 【請求項７３】 R５が、 【化３２】 式中、 A"は、−H、−NR４ ２、−CONR４ ２、−CO２R３、ハロ、C1−C6アルキル、C2−
    C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6過ハロアルキル、C1−C6ハロアルキル
    、アリール、−CH２OH、−CH２NR４ ２、−CH２CN、−CN、−C（S）NH２、−OR３ 、−SR３、−N３、−NHC（S）NR４ ２、および−NHAcからなる群から選択され； B"およびD"は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環式
    、アラルキル、アルコキシアルキル、−C（O）R１１、−C（O）SR３、−SO２R１ １ 、−S（O）R３、−CN、−NR９ ２、−OR３、−SR３、過ハロアルキル、および
    ハロからなる群から独立して選択され、−H、−CN、過ハロアルキル、およびハ
    ロ以外はすべて場合により置換されており； E"は、−H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C4−C6
    脂環式、アルコキシアルキル、−C（O）OR３、−CONR４ ２、−CN、−NR９ ２、−
    OR３、−SR３、C1−C6過ハロアルキル、およびハロからなる群から選択され、H
    、−CN、過ハロアルキル、およびハロ以外はすべて場合により置換されており； 各R４は−HおよびC1−C2アルキルからなる群から独立して選択される］ からなる群から選択される、請求項７０記載の化合物。
  74. 【請求項７４】 Ｘが、−アルキル（ヒドロキシ）−、−アルキル−、−ア
    ルキニル−、−アリール−、−カルボニルアルキル−、−１，１−ジハロアルキ
    ル−、−アルコキシアルキル−、−アルキルオキシ−、−アルキルチオアルキル
    −、−アルキルチオ−、−アルキルアミノカルボニル−、−アルキルカルボニル
    アミノ−、−脂環式−、−アラルキル−、−アルキルアリール−、−アルコキシ
    カルボニル−、−カルボニルオキシアルキル−、−アルコキシカルボニルアミノ
    −、−アルキルアミノカルボニルアミノ−、−アルキルアミノ−、および−アル
    ケニル−からなる群から選択され、それらがすべて場合により置換されている、
    請求項７３記載の方法。
  75. 【請求項７５】 Ｘが−ヘテロアリール−、−アルキルカルボニルアミノ−
    、−アルキルアミノカルボニル−、−アルコキシカルボニル−、および−アルコ
    キシアルキル−からなる群から選択される、請求項７４記載の方法。
  76. 【請求項７６】 該化合物が、式中、R５が 【化３３】 であり、 Ｘがメチレンオキシカルボニル、およびフラン−２，５−ジイルからなる群か
    ら選択され； 少なくとも１つのＹ基は−O−である化合物および製薬的に許容し得る塩およ
    びプロドラッグである，請求項７４記載の方法。
  77. 【請求項７７】 該化合物が、式中、R５が 【化３４】 であり； Ｘがフラン−２，５−ジイル、およびメチレンオキシカルボニルであり、A"が
    −NH２であり；少なくとも１つのＹ基は−O−である化合物およびその製薬的に
    許容し得る塩およびプロドラッグである、請求項７５記載の方法。
  78. 【請求項７８】 該化合物が、式中、R５が 【化３５】 A"が−NH２であり、E"およびD"が−Hであり、B"がn−プロピルおよびシクロプ
    ロピルであり、Ｘがフラン−２，５−ジイルおよびメチレンオキシカルボニルで
    あり；少なくとも１つのＹ基は−O−である化合物およびその製薬的に許容し得
    る塩およびプロドラッグである、請求項７５記載の方法。
  79. 【請求項７９】 該化合物が、式中、R５が 【化３６】 であり、 A"は−NH２であり、Ｄ"は−Ｈであり、B"はｎ−プロピルおよびシクロプロピ
    ルであり、Ｘはフラン−２，５−ジイルおよびメチレンオキシカルボニルであり
    ；少なくとも１つのＹ基は−O−である化合物およびその製薬的に許容し得る塩
    およびプロドラッグである、請求項７５記載の方法。
  80. 【請求項８０】 糖尿病を処置するための方法であって、そのような処置を
    必要とする患者に製薬的に有効な量の式ＩのＦＢＰアーゼインヒビターおよびそ
    の製薬的に許容し得るプロドラッグおよび塩を投与することによる方法： 【化３７】 式中、 Ｒ５は以下： 【化３８】 ［式中、 各Gは、C、N、O、S、およびSeからなる群から独立して選択され、Ｇの１つの
    みがO、S、またはSeであってよく、ＮであるＧは多くても１つであり； 各G’は、CおよびNからなる群から独立して選択され、NであるG’基は２つを
    越えず； Aは、−H、−NR４ ２、−CONR４ ２、−CO２R３、ハロ、−S（O）R３、−SO２R
    ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、過ハロアルキル、ハロアルキル、アリ
    ール、−CH２OH、−CH２NR４ ２、−CH２CN、−CN、−C（S）NH２、−OR３、−SR３ 、−N３、−NHC（S）NR４ ２、−NHAc、および不在からなる群から選択され； 各BおよびDは、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環式
    、アラルキル、アルコキシアルキル、−C（O）R１１、−C（O）SR３、−SO２R１ １ 、−S（O）R３、−CN、−NR９ ２、−OR３、−SR３、過ハロアルキル、ハロ、
    −NO２、および不在からなる群から独立に選択され、−H、−CN、過ハロアルキ
    ル、−NO２、およびハロ以外はすべて場合により置換されており； Eは、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環式、アルコキ
    シアルキル、−C（O）OR３、−CONR４ ２、−CN、−NR９ ２、−NO２、−OR３、−
    SR３、過ハロアルキル、ハロ、および不在からなる群から選択され、−H、−CN
    、過ハロアルキル、およびハロ以外はすべて場合により置換されており； Jは、−Hおよび不在からなる群から選択される］ からなる群から選択され； Ｘは、２〜４個の原子を介してＲ５をリン原子と連結する場合により置換され
    ている連結基であり、N、O、およびSから選択される０〜１個のヘテロ原子を含
    み、Ｘが尿素またはカルバメートである場合を除き、２個のヘテロ原子が存在し
    ており、R５とリン原子の最短経路をとり、リン原子に結合する原子は炭素原子
    であり、カルボニルに直接結合していないかまたはまたはヘテロ環の環に存在し
    なければこの連結基にNは存在せず；Ｘは２個の炭素原子−アルキル−または−
    アルケニル−基ではなく；但し、Ｘは−COOR２、−SO３R１、または−PO３R１ ２ で置換されておらず； Yは、−O−、および−NR６−からなる群から独立して選択され； Yが−O−であるとき、−O−に結合するR１は−H、アルキル、場合により置換
    されているアリール、場合により置換されている脂環式（環部分がカーボネ−ト
    またはチオカーボネートを含む）、場合により置換されている−アルキルアリー
    ル、−C（R２）２OC（O）NR２ ２、−NR２−C（O）−R３、−C（R２）２−OC（O
    ）R３、−C（R２）２−O−C（O）OR３、−C（R２）２OC（O）SR３、−アルキル
    −S−C（O）R３、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシ、および−アルキル−
    S−S−S−アルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され； Yが−NR６−であるとき、−NR６−に結合するR１は−H、−[C（R２）２]q−CO
    OR３、−C（R４）２COOR３、−[C（R２）２]q−C（O）SR、および−シクロアル
    キレン−COOR３からなる群から独立して選択され；または いずれかのYが−O−および−NR６−から独立して選択されるときは、R１およ
    びR１が一緒になって−アルキル−S−S−アルキル−となり環基を形成するか、
    またはR１とR１が一緒になって次式： 【化３９】 （式中、 V、W、およびW’は−H、アルキル、アラルキル、脂環式、アリール、置換され
    たアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、１−アルケニル、お
    よび１−アルキニルからなる群から独立して選択され；または ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して連結し、リンに結合し
    た両方のＹ基に連結している３個の原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、
    アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニル
    オキシで置換された、５〜７個の原子を含む場合により１個のヘテロ原子を含む
    環基を形成し；または ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して連結し、リンが結合し
    ているＹに対してβおよびγ位でアリール基に縮合した、場合により１個のヘテ
    ロ原子を含む環基を形成するか； VとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して連結し、リンに結合し
    たＹから連結した３つの原子である該３つの炭素原子の１つに結合した、ヒドロ
    キシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオ
    キシ、およびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択される１つの
    置換基で置換された、場合により置換されている６個の炭素原子を含む環基を形
    成するか； ZとWが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して連結し、場合により１個
    のヘテロ原子を含む環基を形成し、Vはアリール、置換されたアリール、ヘテロ
    アリール、または置換されたヘテロアリールでなければならないか； WとW’が一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して連結し、場合により０
    〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Vはアリール、置換されたアリール、
    ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールでなければならず； Zは、−CHR２OH、−CHR２OC（O）R３、−CHR２OC（S）R３、−CHR２OC（S）OR３ 、−CHR２OC（O）SR３、−CHR２OCO２R３、−OR２、−SR２、−CHR２N３、−C
    H２アリール、−CH（アリール）OH、−CH（CH＝CR２ ２）OH、−CH（C≡CR２）OH
    、−R２、−NR２ ２、−OCOR３、−OCO２R３、−SCOR３、−SCO２R３、−NHCOR２ 、−NHCO２R３、−CH２NHアリール、−（CH２）p−OR２、および−（CH２）p−S
    R２からなる群から選択され； pは、２または３の整数であり； qは、１または２の整数であり； 但し、 ａ）V、Z、W、W’のすべてが−Hではなく；および ｂ）Zが−R２であるとき、V、W、およびW’の少なくとも１つは−H、アルキル
    、アラルキルまたは脂環式ではない） となり； R２は、R３および−Hからなる群から選択され； R３は、アルキル、アリール、脂環式、およびアラルキルからなる群から選択
    され； 各R４は、−H、およびアルキルからなる群から独立して選択されるかまたはR
    ４とR４が一緒になって環状アルキル基を形成し； R６は、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオ
    キシアルキル、および低級アシルからなる群から選択され； 各R９は、−H、アルキル、アラルキル、および脂環式からなる群から独立して
    選択されるか、またはR９とR９が一緒になって環状アルキル基を形成し； R１１は、アルキル、アリール、−NR２ ２、および−OR２からなる群から選択
    され； 但し、 １）G’がNであるとき、A、B、DまたはEはそれぞれ不在である； ２）AおよびB、またはA、B、D、およびEの少なくとも１つは−Hまたは不在から
    なる群からは選択されない； ３）R５が６員環であるとき、Ｘは、２原子のリンカー、場合により置換されて
    いる−アルキル−、場合により置換されている−アルケニル−、場合により置換
    されている−アルキルオキシ−または場合により置換されている−アルキルチオ
    −のいずれでもない； ４）ＧがＮであるとき、AまたはBのそそれぞれはハロゲンでもヘテロ原子を介し
    てＧに直接結合した基でもない； ５）R１は置換されていないC1−C10アルキルではない； ６）Ｘが−アリール−基でないとき、R５は２またはそれ以上のアリール基で置
    換されていない。
  81. 【請求項８１】 該化合物が、式中、R５が、ピロリル、イミダゾリル、オ
    キサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、ピラゾ
    リル、イソキサゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾ
    リル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１,２,
    ４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、
    １,２,４−トリアゾリル、１，２，３，４−テトラゾリル、ピリジニル、ピリミ
    ジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１，３,５−トリアジニル、１,２,４−ト
    リアジニル、および１，３−セレナゾリルからなる群から選択され、それらはす
    べて少なくとも１つの置換基を含んでいる化合物である、請求項８０記載の方法
    。
  82. 【請求項８２】 該化合物が、式中、R５が、以下からなる群から選択され
    る請求項８０記載の方法： 【化４０】 式中、 A"は、−H、−NR４ ２、−CONR４ ２、−CO２R３、ハロ、C1−C6アルキル、C2−
    C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6過ハロアルキル、C1−C6ハロアルキル
    、アリール、−CH２OH、−CH２NR４ ２、−CH２CN、−CN、−C（S）NH２、−OR３ 、−SR３、−N３、−NHC（S）NR４ ２、および−NHAcからなる群から選択され； B"およびD"は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環式
    、アラルキル、アルコキシアルキル、−C（O）R１１、−C（O）SR３、−SO２R１ １ 、−S（O）R３、−CN、−NR９ ２、−OR３、−SR３、過ハロアルキル、および
    ハロからなる群から独立して選択され、−H、−CN、過ハロアルキル、およびハ
    ロ以外はすべて場合により置換されており； E"は、−H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C4−C6
    脂環式、アルコキシアルキル、−C（O）OR３、−CONR４ ２、−CN、−NR９ ２、−
    OR３、−SR３、C1−C6過ハロアルキル、およびハロからなる群から選択され、H
    、−CN、過ハロアルキル、およびハロ以外はすべて場合により置換されており；
    and C"は−H、アルキル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アリール、
    脂環式、アラルキル、アリールオキシアルキル、およびアルコキシアルキルから
    なる群から選択され、それらはすべて場合により置換されており； R４は、−HおよびC1−C2アルキルからなる群から選択され；および R１１は、アルキル、アリール、−NR２ ２、および−OR２からなる群から選択
    される。
  83. 【請求項８３】 該化合物が、式中、R５が、以下からなる群から選択され
    る請求項８０記載の方法： 【化４１】 式中、 A"は、−H、−NR４ ２、−CONR４ ２、−CO２R３、ハロ、C1−C6アルキル、C2−
    C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6過ハロアルキル、C1−C6ハロアルキル
    、アリール、−CH２OH、−CH２NR４ ２、−CH２CN、−CN、−C（S）NH２、−OR３ 、−SR３、−N３、−NHC（S）NR４ ２、および−NHAcからなる群から選択され； B"およびD"は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環式
    、アラルキル、アルコキシアルキル、−C（O）R１１、−C（O）SR３、−SO２R１ １ 、−S（O）R３、−CN、−NR９ ２、−OR３、−SR３、過ハロアルキル、および
    ハロからなる群から独立して選択され、−H、−CN、過ハロアルキル、およびハ
    ロ以外はすべて場合により置換されており； E"は、−H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C4−C6
    脂環式、アルコキシアルキル、−C（O）OR３、−CONR４ ２、−CN、−NR９ ２、−
    OR３、−SR３、C1−C6過ハロアルキル、およびハロからなる群から選択され、H
    、−CN、過ハロアルキル、およびハロ以外はすべて場合により置換されており； 各R４は−HおよびC1−C2アルキルからなる群から独立して選択される。
  84. 【請求項８４】 Ｘが、−アルキル（ヒドロキシ）−、−アルキル−、−ア
    ルキニル−、−アリール−、−カルボニルアルキル−、−１，１−ジハロアルキ
    ル−、−アルコキシアルキル−、−アルキルオキシ−、−アルキルチオアルキル
    −、−アルキルチオ−、−アルキルアミノカルボニル−、−アルキルカルボニル
    アミノ−、−脂環式−、−アラルキル−、−アルキルアリール−、−アルコキシ
    カルボニル−、−カルボニルオキシアルキル−、−アルコキシカルボニルアミノ
    −、−アルキルアミノカルボニルアミノ−、−アルキルアミノ−、および−アル
    ケニル−からなる群から選択され、それらがすべて場合により置換されている、
    請求項８３記載の方法。
  85. 【請求項８５】 Ｘが−ヘテロアリール−、−アルキルカルボニルアミノ−
    、−アルキルアミノカルボニル−、−アルコキシカルボニル−、および−アルコ
    キシアルキル−からなる群から選択される、請求項８４記載の方法。
  86. 【請求項８６】 該化合物が、式中、R５が 【化４２】 であり、 Ｘがメチレンオキシカルボニル、およびフラン−２，５−ジイルからなる群か
    ら選択され； 少なくとも１つのＹ基は−O−である化合物および製薬的に許容し得る塩およ
    びプロドラッグである，請求項８４記載の方法。
  87. 【請求項８７】 該化合物が、式中、R５が 【化４３】 であり Ｘがフラン−２，５−ジイル、およびメチレンオキシカルボニルであり、A"が
    −NH２であり；少なくとも１つのＹ基は−O−である化合物およびその製薬的に
    許容し得る塩およびプロドラッグである、請求項８５記載の方法。
  88. 【請求項８８】 該化合物が、式中、R５が 【化４４】 A"が−NH２であり、E"およびD"が−Hであり、B"がn−プロピルおよびシクロプ
    ロピルであり、Ｘがフラン−２，５−ジイルおよびメチレンオキシカルボニルで
    あり；少なくとも１つのＹ基は−O−である化合物およびその製薬的に許容し得
    る塩およびプロドラッグである、請求項８５記載の方法。
  89. 【請求項８９】 該化合物が、式中、R５が 【化４５】 であり A"は−NH２であり、Ｄ"は−Ｈであり、B"はｎ−プロピルおよびシクロプロピ
    ルであり、Ｘはフラン−２，５−ジイルおよびメチレンオキシカルボニルであり
    ；少なくとも１つのＹ基は−O−である化合物およびその製薬的に許容し得る塩
    およびプロドラッグである、請求項８５記載の方法。
  90. 【請求項９０】 該患者がＩ型糖尿病患者である、請求項８５記載の方法。
  91. 【請求項９１】 該患者がＩＩ型糖尿病患者である、請求項８５記載の方法
    。
  92. 【請求項９２】 グリコーゲン蓄積疾患を処置するための方法であって、そ
    のような処置を必要とする患者に製薬的に有効な量の式ＩのＦＢＰアーゼインヒ
    ビターおよびその製薬的に許容し得るプロドラッグおよび塩を投与することによ
    る方法： 【化４６】 式中、 Ｒ５は以下： 【化４７】 ［式中、 各Gは、C、N、O、S、およびSeからなる群から独立して選択され、Ｇの１つの
    みがO、S、またはSeであってよく、ＮであるＧは多くても１つであり； 各G’は、CおよびNからなる群から独立して選択され、NであるG’基は２つを
    越えず； Aは、−H、−NR４ ２、−CONR４ ２、−CO２R３、ハロ、−S（O）R３、−SO２R
    ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、過ハロアルキル、ハロアルキル、アリ
    ール、−CH２OH、−CH２NR４ ２、−CH２CN、−CN、−C（S）NH２、−OR３、−SR３ 、−N３、−NHC（S）NR４ ２、−NHAc、および不在からなる群から選択され； 各BおよびDは、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環式
    、アラルキル、アルコキシアルキル、−C（O）R１１、−C（O）SR３、−SO２R１ １ 、−S（O）R３、−CN、−NR９ ２、−OR３、−SR３、過ハロアルキル、ハロ、
    −NO２、および不在からなる群から独立に選択され、−H、−CN、過ハロアルキ
    ル、−NO２、およびハロ以外はすべて場合により置換されており； Eは、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環式、アルコキ
    シアルキル、−C（O）OR３、−CONR４ ２、−CN、−NR９ ２、−NO２、−OR３、−
    SR３、過ハロアルキル、ハロ、および不在からなる群から選択され、−H、−CN
    、過ハロアルキル、およびハロ以外はすべて場合により置換されており； Jは、−Hおよび不在からなる群から選択される］ からなる群から選択され； Ｘは、２〜４個の原子を介してＲ５をリン原子と連結する場合により置換され
    ている連結基であり、N、O、およびSから選択される０〜１個のヘテロ原子を含
    み、Ｘが尿素またはカルバメートである場合を除き、２個のヘテロ原子が存在し
    ており、R５とリン原子の最短経路をとり、リン原子に結合する原子は炭素原子
    であり、カルボニルに直接結合していないかまたはまたはヘテロ環の環に存在し
    なければこの連結基にNは存在せず；Ｘは２個の炭素原子−アルキル−または−
    アルケニル−基ではなく；但し、Ｘは−COOR２、−SO３R１、または−PO３R１ ２ で置換されておらず； Yは、−O−、および−NR６−からなる群から独立して選択され； Yが−O−であるとき、−O−に結合するR１は−H、アルキル、場合により置換
    されているアリール、場合により置換されている脂環式（環部分がカーボネ−ト
    またはチオカーボネートを含む）、場合により置換されている−アルキルアリー
    ル、−C（R２）２OC（O）NR２ ２、−NR２−C（O）−R３、−C（R２）２−OC（O
    ）R３、−C（R２）２−O−C（O）OR３、−C（R２）２OC（O）SR３、−アルキル
    −S−C（O）R３、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシ、および−アルキル−
    S−S−S−アルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され； Yが−NR６−であるとき、−NR６−に結合するR１は−H、−[C（R２）２]q−CO
    OR３、−C（R４）２COOR３、−[C（R２）２]q−C（O）SR、および−シクロアル
    キレン−COOR３からなる群から独立して選択され；または いずれかのYが−O−および−NR６−から独立して選択されるときは、R１およ
    びR１が一緒になって−アルキル−S−S−アルキル−となり環基を形成するか、
    またはR１とR１が一緒になって次式： 【化４８】 （式中、 V、W、およびW’は−H、アルキル、アラルキル、脂環式、アリール、置換され
    たアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、１−アルケニル、お
    よび１−アルキニルからなる群から独立して選択され；または ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して連結し、リンに結合し
    た両方のＹ基に連結している３個の原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、
    アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニル
    オキシで置換された、５〜７個の原子を含む場合により１個のヘテロ原子を含む
    環基を形成し；または ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して連結し、リンが結合し
    ているＹに対してβおよびγ位でアリール基に縮合した、場合により１個のヘテ
    ロ原子を含む環基を形成するか； VとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して連結し、リンに結合し
    たＹから連結した３つの原子である該３つの炭素原子の１つに結合した、ヒドロ
    キシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオ
    キシ、およびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択される１つの
    置換基で置換された、場合により置換されている６個の炭素原子を含む環基を形
    成するか； ZとWが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して連結し、場合により１個
    のヘテロ原子を含む環基を形成し、Vはアリール、置換されたアリール、ヘテロ
    アリール、または置換されたヘテロアリールでなければならないか； WとW’が一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して連結し、場合により０
    〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Vはアリール、置換されたアリール、
    ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールでなければならず； Zは、−CHR２OH、−CHR２OC（O）R３、−CHR２OC（S）R３、−CHR２OC（S）OR３ 、−CHR２OC（O）SR３、−CHR２OCO２R３、−OR２、−SR２、−CHR２N３、−C
    H２アリール、−CH（アリール）OH、−CH（CH＝CR２ ２）OH、−CH（C≡CR２）OH
    、−R２、−NR２ ２、−OCOR３、−OCO２R３、−SCOR３、−SCO２R３、−NHCOR２ 、−NHCO２R３、−CH２NHアリール、−（CH２）p−OR２、および−（CH２）p−S
    R２からなる群から選択され； pは、２または３の整数であり； qは、１または２の整数であり； 但し、 ａ）V、Z、W、W’のすべてが−Hではなく；および ｂ）Zが−R２であるとき、V、W、およびW’の少なくとも１つは−H、アルキル
    、アラルキルまたは脂環式ではない） となり； R２は、R３および−Hからなる群から選択され； R３は、アルキル、アリール、脂環式、およびアラルキルからなる群から選択
    され； 各R４は、−H、およびアルキルからなる群から独立して選択されるかまたはR
    ４とR４が一緒になって環状アルキル基を形成し； R６は、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオ
    キシアルキル、および低級アシルからなる群から選択され； 各R９は、−H、アルキル、アラルキル、および脂環式からなる群から独立して
    選択されるか、またはR９とR９が一緒になって環状アルキル基を形成し； R１１は、アルキル、アリール、−NR２ ２、および−OR２からなる群から選択
    され； 但し、 １）G’がNであるとき、A、B、DまたはEはそれぞれ不在である； ２）AおよびB、またはA、B、D、およびEの少なくとも１つは−Hまたは不在から
    なる群からは選択されない； ３）R５が６員環であるとき、Ｘは、２原子のリンカー、場合により置換されて
    いる−アルキル−、場合により置換されている−アルケニル−、場合により置換
    されている−アルキルオキシ−または場合により置換されている−アルキルチオ
    −のいずれでもない； ４）ＧがＮであるとき、AまたはBのそそれぞれはハロゲンでもヘテロ原子を介し
    てＧに直接結合した基でもない； ５）R１は置換されていないC1−C10アルキルではない； ６）Ｘが−アリール−基でないとき、R５は２またはそれ以上のアリール基で置
    換されていない。
  93. 【請求項９３】 該化合物が、式中、R５が、ピロリル、イミダゾリル、オ
    キサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、ピラゾ
    リル、イソキサゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾ
    リル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１,２,
    ４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、
    １,２,４−トリアゾリル、１，２，３，４−テトラゾリル、ピリジニル、ピリミ
    ジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１，３,５−トリアジニル、１,２,４−ト
    リアジニル、および１，３−セレナゾリルからなる群から選択され、それらはす
    べて少なくとも１つの置換基を含んでいる化合物である、請求項９２記載の方法
    。
  94. 【請求項９４】 該化合物が、式中、R５が、以下からなる群から選択され
    る請求項９２記載の方法： 【化４９】 式中、 A"は、−H、−NR４ ２、−CONR４ ２、−CO２R３、ハロ、C1−C6アルキル、C2−
    C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6過ハロアルキル、C1−C6ハロアルキル
    、アリール、−CH２OH、−CH２NR４ ２、−CH２CN、−CN、−C（S）NH２、−OR３ 、−SR３、−N３、−NHC（S）NR４ ２、および−NHAcからなる群から選択され； B"およびD"は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環式
    、アラルキル、アルコキシアルキル、−C（O）R１１、−C（O）SR３、−SO２R１ １ 、−S（O）R３、−CN、−NR９ ２、−OR３、−SR３、過ハロアルキル、および
    ハロからなる群から独立して選択され、−H、−CN、過ハロアルキル、およびハ
    ロ以外はすべて場合により置換されており； E"は、−H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C4−C6
    脂環式、アルコキシアルキル、−C（O）OR３、−CONR４ ２、−CN、−NR９ ２、−
    OR３、−SR３、C1−C6過ハロアルキル、およびハロからなる群から選択され、H
    、−CN、過ハロアルキル、およびハロ以外はすべて場合により置換されており；
    and C"は−H、アルキル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アリール、
    脂環式、アラルキル、アリールオキシアルキル、およびアルコキシアルキルから
    なる群から選択され、それらはすべて場合により置換されており； R４は、−HおよびC1−C2アルキルからなる群から選択され；および R１１は、アルキル、アリール、−NR２ ２、および−OR２からなる群から選択
    される。
  95. 【請求項９５】 該化合物が、式中、R５が、以下からなる群から選択され
    る請求項９２記載の方法： 【化５０】 式中、 A"は、−H、−NR４ ２、−CONR４ ２、−CO２R３、ハロ、C1−C6アルキル、C2−
    C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6過ハロアルキル、C1−C6ハロアルキル
    、アリール、−CH２OH、−CH２NR４ ２、−CH２CN、−CN、−C（S）NH２、−OR３ 、−SR３、−N３、−NHC（S）NR４ ２、および−NHAcからなる群から選択され； B"およびD"は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環式
    、アラルキル、アルコキシアルキル、−C（O）R１１、−C（O）SR３、−SO２R１ １ 、−S（O）R３、−CN、−NR９ ２、−OR３、−SR３、過ハロアルキル、および
    ハロからなる群から独立して選択され、−H、−CN、過ハロアルキル、およびハ
    ロ以外はすべて場合により置換されており； E"は、−H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C4−C6
    脂環式、アルコキシアルキル、−C（O）OR３、−CONR４ ２、−CN、−NR９ ２、−
    OR３、−SR３、C1−C6過ハロアルキル、およびハロからなる群から選択され、H
    、−CN、過ハロアルキル、およびハロ以外はすべて場合により置換されており； 各R４は−HおよびC1−C2アルキルからなる群から独立して選択される。
  96. 【請求項９６】 Ｘが−アルキル（ヒドロキシ）−、−アルキル−、−アル
    キニル−、−アリール−、−カルボニルアルキル−、−１，１−ジハロアルキル
    −、−アルコキシアルキル−、−アルキルオキシ−、−アルキルチオアルキル−
    、−アルキルチオ−、−アルキルアミノカルボニル−、−アルキルカルボニルア
    ミノ−、−脂環式−、−アラルキル−、−アルキルアリール−、−アルコキシカ
    ルボニル−、−カルボニルオキシアルキル−、−アルコキシカルボニルアミノ−
    、−アルキルアミノカルボニルアミノ−、−アルキルアミノ−、および−アルケ
    ニル−からなる群から選択され、それらがすべて場合により置換されている請求
    項９５に記載の方法。
  97. 【請求項９７】 Ｘが−ヘテロアリール−、−アルキルカルボニルアミノ−
    、−アルキルアミノカルボニル−、−アルコキシカルボニル−、および−アルコ
    キシアルキル−からなる群から選択される請求項９６に記載の方法。
  98. 【請求項９８】 該化合物が、R５が 【化５１】 であり、 Ｘがメチレンオキシカルボニル、およびフラン−２，５−ジイルからなる群か
    ら選択され；少なくとも１つのＹ基が−O−である化合物ならびにその製薬的に
    許容し得る塩およびプロドラッグである請求項９７に記載の方法。
  99. 【請求項９９】 該化合物が、R５が 【化５２】 であり、 Ｘがフラン−２，５−ジイル、およびメチレンオキシカルボニルであり、なら
    びにA"が−NH２であり；少なくとも１つのＹ基が−O−である化合物ならびにそ
    の製薬的に許容し得る塩およびプロドラッグである請求項９７に記載の方法。
  100. 【請求項１００】 該化合物が、R５が 【化５３】 であり、 A"がNH２であり、E"およびD"が−Hであり、B"がn−プロピルおよびシクロプロ
    ピルであり、Ｘがフラン−２，５−ジイルおよびメチレンオキシカルボニルであ
    り；少なくとも１つのＹ基が−O−である化合物ならびにその製薬的に許容し得
    る塩およびプロドラッグである請求項９７に記載の方法。
  101. 【請求項１０１】 該化合物が、R５が 【化５４】 であり、 A"が−NH２であり、D"が−Ｈであり、B"がn−プロピルおよびシクロプロピル
    であり、Ｘがフラン−２，５−ジイルおよびメチレンオキシカルボニルであり；
    少なくとも１つのＹ基が−O−である化合物ならびにその製薬的に許容し得る塩
    およびプロドラッグである請求項９７に記載の方法。.
  102. 【請求項１０２】 該疾患または状態が、アテローム性動脈硬化症、高イン
    スリン血症、高コレステロール血症および高脂血症からなる群から選択される、
    請求項７０に記載の方法。
  103. 【請求項１０３】 虚血性心筋傷害を予防するために該ＦＢＰアーゼインヒ
    ビターを投与する、請求項７０に記載の方法。
  104. 【請求項１０４】 式（Ｘ）： 【化５５】 ［式中、 G"は、−O−および−S−からなる群から選択され； A２、L２、E２、およびJ２は−NR４ ２、−NO２、−H、−OR２、−SR２、−C（
    O）NR４ ２、ハロ、−COR１１、−SO２R３、グアニジニル、アミジニル、アリー
    ル、アラルキル、アルキルオキシアルキル、−SCN、−NHSO２R９、−SO２NR４ ２ 、−CN、−S（O）R３、過ハロアシル、過ハロアルキル、過ハロアルコキシ、C1
    −C5アルキル、C2−C5アルケニル、C2−C5アルキニル、および低級脂環式からな
    る群から選択されるか、またはL２およびE２またはE２およびJ２が一緒になって
    環形成した環基を形成し； Ｘ２は、１〜３個の原子を介してR５をリン原子に連結する場合により置換さ
    れている連結基であり、N、O、およびSから選択される０〜１個のヘテロ原子を
    含み、リンに結合する原子が炭素原子であり； 但し、Ｘ２は−COOR２、−SO３R１、または−PO３R１ ２で置換されておらず； Yは−O−、および−NR６−からなる群から独立して選択され； Ｙが−O−であるとき、−O−に結合するＲ１は、−H、アルキル、場合により
    置換されているアリール、環部分がカーボネ−トまたはチオカーボネートを含ん
    でいる場合により置換されている脂環式、場合により置換されている−アルキル
    アリール、−C（R２）２OC（O）NR２ ２、−NR２−C（O）−R３、−C（R２）２−
    OC（O）R３、−C（R２）２−O−C（O）OR３、−C（R２）２OC（O）SR３、−アル
    キル−S−C（O）R３、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシ、および−アルキ
    ル−S−S−S−アルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され； Yが−NR６−であるとき、−NR６−に結合するＲ１が−H、−[C（R２）２]q−C
    OOR３、−C（R４）２COOR３、−[C（R２）２]q−C（O）SR、および−シクロアル
    キレン−COOR３からなる群から独立して選択されるか；または いずれかのYが−O−および−NR６−から独立して選択されるとき、Ｒ１とＲ１ は一緒になって−アルキル−S−S−アルキル−となって環基を形成するか、また
    はR１とR１が一緒になって 【化５６】 であり、 式中、 V、W、およびW’は−H、アルキル、アラルキル、脂環式、アリール、置換され
    たアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、１−アルケニル、お
    よび１−アルキニルからなる群から独立して選択され；または ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して連結し、リンに結合し
    た両方のＹ基に連結している３個の原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、
    アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニル
    オキシで置換された、５〜７個の原子を含む場合により１個のヘテロ原子を含む
    環基を形成し；または ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して連結し、リンが結合し
    ているＹに対してβおよびγ位でアリール基に縮合した、場合により１個のヘテ
    ロ原子を含む環基を形成するか； VとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して連結し、リンに結合し
    たＹから連結した３つの原子である該３つの炭素原子の１つに結合した、ヒドロ
    キシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオ
    キシ、およびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択される１つの
    置換基で置換された、場合により置換されている６個の炭素原子を含む環基を形
    成するか； ZとWが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して連結し、場合により１個
    のヘテロ原子を含む環基を形成し、Vはアリール、置換されたアリール、ヘテロ
    アリール、または置換されたヘテロアリールでなければならないか； WとW’が一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して連結し、場合により０
    〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Vはアリール、置換されたアリール、
    ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールでなければならず； Zは、−CHR２OH、−CHR２OC（O）R３、−CHR２OC（S）R３、−CHR２OC（S）OR３ 、−CHR２OC（O）SR３、−CHR２OCO２R３、−OR２、−SR２、−CHR２N３、−C
    H２アリール、−CH（アリール）OH、−CH（CH＝CR２ ２）OH、−CH（C≡CR２）OH
    、−R２、−NR２ ２、−OCOR３、−OCO２R３、−SCOR３、−SCO２R３、−NHCOR２ 、−NHCO２R３、−CH２NHアリール、−（CH２）p−OR２、および−（CH２）p−S
    R２からなる群から選択され； pは、２または３の整数であり； qは、１または２の整数であり； 但し、 ａ）V、Z、W、W’のすべてが−Hではなく；および ｂ）Zが−R２であるとき、V、W、およびW’の少なくとも１つは−H、アルキル
    、アラルキルまたは脂環式ではない） であり； R２は、R３および−Hからなる群から選択され； R３は、アルキル、アリール、脂環式、およびアラルキルからなる群から選択
    され； 各R４は、−H、およびアルキルからなる群から独立して選択されるかまたはR
    ４とR４が一緒になって環状アルキルを形成し； R６は、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオ
    キシアルキル、および低級アシルからなる群から選択され； 各R９は、−H、アルキル、アラルキル、および脂環式からなる群から独立して
    選択されるか、またはR９とR９が一緒になって環状アルキル基を形成し； R１１は、アルキル、アリール、−NR２ ２、および−OR２からなる群から選択
    される］で示される化合物ならびにその製薬的に許容し得るプロドラッグおよび
    塩。
  105. 【請求項１０５】 G"が−S−である請求項１０４に記載の化合物。
  106. 【請求項１０６】 A２、L２、E２、およびJ２が−H、−NR４ ２、−S−C≡N
    、ハロゲン、−OR３、ヒドロキシ、−アルキル（OH）、アリール、アルキルオキ
    シカルボニル、−SR３、低級過ハロアルキル、およびC1−C5アルキルからなる群
    から独立して選択されるか、あるいはＬ２とＥ２が一緒になって環形成した環基
    を形成する請求項１０４に記載の化合物。
  107. 【請求項１０７】 A２、E２、E２およびJ２が−H、−NR４ ２、−S−C≡N、
    ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキル（ヒドロキシ）、低級ア
    リール、およびC1−C5アルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいは
    Ｌ２とＥ２が一緒になって環形成した環基を形成する請求項１０６に記載の化合
    物。
  108. 【請求項１０８】 A２が−NH２、−H、ハロ、およびC1−C5アルキルである
    請求項１０７に記載の化合物。
  109. 【請求項１０９】 L２およびE２が−H、−S−C≡N、低級アルコキシ、C1−
    C5アルキル、低級アルキル（ヒドロキシ）、低級アリール、およびハロゲンから
    なる群から独立して選択されるか、あるいはＬ２とＥ２が一緒になって、さらに
    ４個の炭素原子を有する環形成した環基を形成する請求項１０７に記載の化合物
    。
  110. 【請求項１１０】 J２が−H、およびC1−C5アルキルからなる群から選択さ
    れる請求項１０９に記載の化合物。
  111. 【請求項１１１】 Ｘ２が−アルキル−、−アルケニル−、−アルキニル−
    、−アルキレン−NR４−、−アルキレン−O−、アルキレン−S−、−C（O）−ア
    ルキレン−、および−アルキレン−C（O）−からなる群から選択される請求項１
    ０４に記載の化合物。
  112. 【請求項１１２】 Ｘ２が−アルキレン−O−、アルキレン−S−、および−
    アルキル−からなる群から選択される請求項１１１に記載の化合物。
  113. 【請求項１１３】 Ｘ２が−メチレンオキシ−である請求項１１２に記載の
    化合物。
  114. 【請求項１１４】 両方のＹ基が−O−である請求項１０４に記載の化合物
    。
  115. 【請求項１１５】 Ｙの１つが−NR６−であり、Ｙの１つが−O−である請
    求項１０４に記載の化合物。
  116. 【請求項１１６】 Ｙが−O−であるとき、−O−に結合するＲ１が−H、場
    合により置換されているアリール、環部分にカーボネートまたはチオカーボネー
    トを含む場合により置換されている脂環式、場合により置換されている−アルキ
    ルアリール、−C（R２）２OC（O）R３、−C（R２）２−O−C（O）OR３、−C（R
    ２）２OC（O）SR３、−アルキル−S−C（O）R３、および−アルキル−S−S−ア
    ルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され； Ｙが−ＮＲ６−であるとき、−ＮＲ６−に結合するＲ１が−H、−[C（R２）２ ]q−COOR３、−[C（R２）２]q−C（O）SR３、−C（R４）２COOR３、および−シ
    クロアルキレン−COOR３からなる群から独立して選択され； あるいはＹのいずれかが−O−および−NR６−から独立して選択されるとき、
    Ｒ１とＲ１が一緒になって 【化５７】 であり、 式中、 V、W、およびW’は−H、アルキル、アラルキル、脂環式、アリール、置換され
    たアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、１−アルケニル、お
    よび１−アルキニルからなる群から独立して選択されるか；または VとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して連結し、リンに結合し
    たＹから連結した３つの原子である該３つの炭素原子の１つに結合した、ヒドロ
    キシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオ
    キシ、およびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択される１つの
    置換基で置換された、場合により置換されている６個の炭素原子を含む環基を形
    成するか； ZとWが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して連結し、場合により１個
    のヘテロ原子を含む環基を形成し、Vはアリール、置換されたアリール、ヘテロ
    アリール、または置換されたヘテロアリールでなければならないか； WとW’が一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して連結し、場合により０
    〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Vはアリール、置換されたアリール、
    ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールでなければならず； Zは、−CHR２OH、−CHR２OC（O）R３、−CHR２OC（S）R３、−CHR２OC（S）OR３ 、−CHR２OC（O）SR３、−CHR２OCO２R３、−OR２、−SR２、−R２、−NHCOR
    ２、−NHCO２R３、−（CH２）p−OR２、および−（CH２）p−SR２からなる群か
    ら選択され； pは、２または３の整数であり； ｑは、１または２の整数であり； 但し、 ａ）V、Z、W、W’のすべてが−Hであるわけではなく； ｂ）Zが−R２であるとき、V、W、およびW’の少なくとも１つが−H、アルキル
    、アラルキル、または脂環式ではなく；および ｃ）両方のY基が同時に−NR６−ではなく； R２は、R３および−Hからなる群から選択され； R３は、アルキル、アリール、脂環式、およびアラルキルからなる群から選択
    され； R６は、−H、および低級アルキルからなる群から選択される請求項１０４に記
    載の化合物。
  117. 【請求項１１７】 両方のＹ基が−O−であるとき、R１が、場合により置換
    されているアリール、場合により置換されているベンジル、−C（R２）２OC（O
    ）R３、−C（R２）２OC（O）OR３、および−Hからなる群から独立して選択され
    ；ならびに、 Ｙが−ＮＲ６−であるとき、該−ＮＲ６−基に結合したＲ１が−C（R４）２−
    COOR３、−C（R２）２COOR３、および−Hからなる群から選択され；ならびに、
    他方のY基が−O−であり、該−Ｏ−基に結合したR１基が、場合により置換され
    ているアリール、−C（R２）２OC（O）R３、および−C（R２）２OC（O）OR３か
    らなる群から選択される請求項１１６に記載の化合物。
  118. 【請求項１１８】 両方のＹ基が−O−であり、R１がHである請求項１１６
    に記載の化合物。
  119. 【請求項１１９】 両方のＹ基が−O−であり、R１がアリール、または−C
    （R２）２−アリールである請求項１１６に記載の化合物。
  120. 【請求項１２０】 両方のＹ基がO−であり、少なくとも１つのR１が−C（R２ ）２−OC（O）R３、および−C（R２）２−OC（O）OR３からなる群から選択さ
    れる請求項１１６に記載の化合物。
  121. 【請求項１２１】 両方のＹ基が−O−であり、少なくとも１つのＲ１が−
    アルキル−S−S−アルキルヒドロキシル、−アルキル−S−C（O）R３、および−
    アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシであるか、あるいはＲ１とＲ１が一緒
    になって−アルキル−S−S−アルキル−となって環基を形成する請求項１１６に
    記載の化合物。
  122. 【請求項１２２】 少なくともＹの１つが−O−であり、Ｒ１とＲ１が一緒
    になって 【化５８】 であり、 式中、 V、W、およびW’は−H、アルキル、アラルキル、脂環式、アリール、置換され
    たアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、１−アルケニル、お
    よび１−アルキニルからなる群から独立して選択されるか；または VとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して連結し、リンに結合し
    たＹから連結した３つの原子である該３つの炭素原子の１つに結合した、ヒドロ
    キシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオ
    キシ、およびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択される１つの
    置換基で置換された、場合により置換されている６個の炭素原子を含む環基を形
    成するか； ZとWが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して連結し、場合により１個
    のヘテロ原子を含む環基を形成し、Vはアリール、置換されたアリール、ヘテロ
    アリール、または置換されたヘテロアリールでなければならないか； WとW’が一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して連結し、場合により０
    〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Vはアリール、置換されたアリール、
    ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールでなければならず； Zは、−CHR２OH、−CHR２OC（O）R３、−CHR２OC（S）R３、−CHR２OC（S）OR３ 、−CHR２OC（O）SR３、−CHR２OCO２R３、−OR２、−SR２、−R２、−NHCOR
    ２、−NHCO２R３、−（CH２）p−OR２、および−（CH２）p−SR２からなる群か
    ら選択され； pは、２または３の整数であり； 但し、 ａ）V、Z、W、W’のすべてが−Hであるわけではなく； ｂ）Zが−R２であるとき、V、W、およびW’の少なくとも１つが−H、アルキル
    、アラルキル、または脂環式ではなく；および ｃ）両方のY基が同時に−NR６−ではなく； R２は、R３および−Hからなる群から選択され； R３は、アルキル、アリール、脂環式、およびアラルキルからなる群から選択
    され； R６は、−H、および低級アルキルからなる群から選択される請求項１１６に記
    載の化合物。
  123. 【請求項１２３】 R１が、環部分がカーボネートまたはチオカーボネート
    を含む脂環式である請求項１１２に記載の方法。
  124. 【請求項１２４】 Ｙの１つが−O−であり、R１が場合により置換されてい
    るアリールであり；他のＹが−NR６−であり、ここに該−NＲ６−に結合したＲ
    １が−C（R４）２COOR３、および−C（R２）２C（O）OR３からなる群から選択さ
    れる請求項１１７に記載の化合物。
  125. 【請求項１２５】 −Ｏ−に結合したＲ１がフェニルおよび、−NHC（O）CH３ 、−Cl、−Br、−C（O）OCH２CH３、および−CH３からなる群から選択される
    １〜２の置換基で置換されたフェニルからなる群から選択され；−NR６−に結合
    したR１が−C（R２）２COOR３であり；各R２が−CH３、および−CH２CH３からな
    る群から独立して選択される請求項１２４に記載の化合物。
  126. 【請求項１２６】 該置換されたフェニルの置換基が4−NHC（O）CH３、−C
    l、−Br、2−C（O）OCH２CH３、および−CH３からなる群から選択される請求項
    １２５に記載の化合物。
  127. 【請求項１２７】 A２が−H、−NH２、−CH３、Cl、およびBrからなる群か
    ら選択され； L２が−Ｈ、低級アルキル、ハロゲン、低級アルキルオキシ、ヒドロキシ、−
    アルケニレン−OHであるか、あるいはE２といっしょになって、アリール、環状
    アルキル、ヘテロアリール、ヘテロ環アルキルを含む環基を形成し； E２がH、低級アルキル、ハロゲン、SCN、低級アルキルオキシカルボニル、低
    級アルキルオキシからなる群から選択されるか、あるいはL２といっしょになっ
    て、アリール、環状アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロ環アルキルを含む
    環基を形成し； J２がH、ハロゲン、および低級アルキルからなる群から選択され； G"が−S−であり； Ｘ２が−CH２O−であり； 少なくとも１つのＹ基が−O−である請求項１０４に記載の化合物およびその
    製薬的に許容し得る塩およびプロドラッグ。
  128. 【請求項１２８】 Ｙの１つが−O−であり、ならびにその対応するR１が、
    場合により置換されているフェニルであり、他方のYが−NH−であり、ならびに
    その対応するR１が−C（R２）２−COOR３である請求項１２７に記載の化合物。
  129. 【請求項１２９】 他方のYが−NH−であるとき、その対応するR１が−CHR
    ２COOR３であり、ならびに−NH−＊CHR２COOR３がL立体化学を有する請求項１２
    ８に記載の化合物。
  130. 【請求項１３０】 A２がNH２であり、L２が−Etであり、E２が−SCNであり
    、J２が−Hである請求項１２７に記載の化合物。
  131. 【請求項１３１】 両方のＹ基が−O−であり、R１が−Hである請求項１３
    ０に記載の化合物。
  132. 【請求項１３２】 両方のＹ基が−O−であり、R１が−CH２OC（O）OEtであ
    る請求項１３０に記載の化合物。
  133. 【請求項１３３】 両方のＹ基が−O−であり、Ｒ１とＲ１が一緒になって 【化５９】 であり、 Vが１〜３個のハロゲンで置換されたフェニルである請求項１３０に記載の化
    合物。
  134. 【請求項１３４】 Vが３,５−ジクロロフェニル、3−ブロモ−4−フルオロ
    フェニル、3−クロロフェニル、および3−ブロモフェニルからなる群から選択さ
    れる請求項１３３に記載の化合物。
  135. 【請求項１３５】 Ｙの１つが−O−であり、ならびにその対応するR１が−
    フェニルであり、他方のYが−NH−であり、ならびにその対応するR１が−CH（M
    ｅ）CO２Etであり、そして−NH＊CH（Mｅ）CO２EtがL−配置である請求項１３０
    に記載の化合物。
  136. 【請求項１３６】 動物におけるフルクトース−１，６−ビスホスファター
    ゼ依存性疾患または症状の処置方法であって、フルクトース−１，６−ビスホス
    ファターゼ依存性疾患または症状を患っている動物に以下の式（Ｘ）で示される
    化合物の医薬有効量を投与することを含む方法： 【化６０】 ［式中、 G"は、−O−および−S−からなる群から選択され； A２、L２、E２、およびJ２は−NR４ ２、−NO２、−H、−OR２、−SR２、−C（
    O）NR４ ２、ハロ、−COR１１、−SO２R３、グアニジニル、アミジニル、アリー
    ル、アラルキル、アルキルオキシアルキル、−SCN、−NHSO２R９、−SO２NR４ ２ 、−CN、−S（O）R３、過ハロアシル、過ハロアルキル、過ハロアルコキシ、C1
    −C5アルキル、C2−C5アルケニル、C2−C5アルキニル、および低級脂環式からな
    る群から選択されるか、またはL２およびE２またはE２およびJ２が一緒になって
    環形成した環基を形成し； Ｘ２は、１〜３個の原子を介してR５をリン原子に連結する場合により置換さ
    れている連結基であり、N、O、およびSから選択される０〜１個のヘテロ原子を
    含み、リンに結合する原子が炭素原子であり； 但し、Ｘ２は−COOR２、−SO３R１、または−PO３R１ ２で置換されておらず； Yは−O−、および−NR６−からなる群から独立して選択され； Ｙが−O−であるとき、−O−に結合するＲ１は、−H、アルキル、場合により
    置換されているアリール、環部分がカーボネ−トまたはチオカーボネートを含ん
    でいる場合により置換されている脂環式、場合により置換されている−アルキル
    アリール、−C（R２）２OC（O）NR２ ２、−NR２−C（O）−R３、−C（R２）２−
    OC（O）R３、−C（R２）２−O−C（O）OR３、−C（R２）２OC（O）SR３、−アル
    キル−S−C（O）R３、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシ、および−アルキ
    ル−S−S−S−アルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され； Yが−NR６−であるとき、−NR６−に結合するＲ１が−H、−[C（R２）２]q−C
    OOR３、−C（R４）２COOR３、−[C（R２）２]q−C（O）SR、および−シクロアル
    キレン−COOR３からなる群から独立して選択されるか；または いずれかのYが−O−および−NR６−から独立して選択されるとき、Ｒ１とＲ１ は一緒になって−アルキル−S−S−アルキル−となって環基を形成するか、また
    はR１とR１が一緒になって 【化６１】 であり、 式中、 V、W、およびW’は−H、アルキル、アラルキル、脂環式、アリール、置換され
    たアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、１−アルケニル、お
    よび１−アルキニルからなる群から独立して選択され；または ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して連結し、リンに結合し
    た両方のＹ基に連結している３個の原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、
    アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニル
    オキシで置換された、５〜７個の原子を含む場合により１個のヘテロ原子を含む
    環基を形成し；または ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して連結し、リンが結合し
    ているＹに対してβおよびγ位でアリール基に縮合した、場合により１個のヘテ
    ロ原子を含む環基を形成するか； VとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して連結し、リンに結合し
    たＹから連結した３つの原子である該３つの炭素原子の１つに結合した、ヒドロ
    キシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオ
    キシ、およびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択される１つの
    置換基で置換された、場合により置換されている６個の炭素原子を含む環基を形
    成するか； ZとWが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して連結し、場合により１個
    のヘテロ原子を含む環基を形成し、Vはアリール、置換されたアリール、ヘテロ
    アリール、または置換されたヘテロアリールでなければならないか； WとW’が一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して連結し、場合により０
    〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Vはアリール、置換されたアリール、
    ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールでなければならず； Zは、−CHR２OH、−CHR２OC（O）R３、−CHR２OC（S）R３、−CHR２OC（S）OR３ 、−CHR２OC（O）SR３、−CHR２OCO２R３、−OR２、−SR２、−CHR２N３、−C
    H２アリール、−CH（アリール）OH、−CH（CH＝CR２ ２）OH、−CH（C≡CR２）OH
    、−R２、−NR２ ２、−OCOR３、−OCO２R３、−SCOR３、−SCO２R３、−NHCOR２ 、−NHCO２R３、−CH２NHアリール、−（CH２）p−OR２、および−（CH２）p−S
    R２からなる群から選択され； pは、２または３の整数であり； qは、１または２の整数であり； 但し、 ａ）V、Z、W、W’のすべてが−Hではなく；および ｂ）Zが−R２であるとき、V、W、およびW’の少なくとも１つは−H、アルキル
    、アラルキルまたは脂環式ではない） であり； R２は、R３および−Hからなる群から選択され； R３は、アルキル、アリール、脂環式、およびアラルキルからなる群から選択
    され； 各R４は、−H、およびアルキルからなる群から独立して選択されるかまたはR
    ４とR４が一緒になって環状アルキルを形成し； R６は、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオ
    キシアルキル、および低級アシルからなる群から選択され； 各R９は、−H、アルキル、アラルキル、および脂環式からなる群から独立して
    選択されるか、またはR９とR９が一緒になって環状アルキル基を形成し； R１１は、アルキル、アリール、−NR２ ２、および−OR２からなる群から選択
    される］；およびその製薬的に許容し得るプロドラッグおよび塩。
  137. 【請求項１３７】 糖尿病の処置方法であって、その必要がある患者に、以
    下の式（Ｘ）で示されるＦＢＰアーゼ阻害剤の医薬有効量を投与することによる
    方法： 【化６２】 ［式中、 G"は、−O−および−S−からなる群から選択され； A２、L２、E２、およびJ２は−NR４ ２、−NO２、−H、−OR２、−SR２、−C（
    O）NR４ ２、ハロ、−COR１１、−SO２R３、グアニジニル、アミジニル、アリー
    ル、アラルキル、アルキルオキシアルキル、−SCN、−NHSO２R９、−SO２NR４ ２ 、−CN、−S（O）R３、過ハロアシル、過ハロアルキル、過ハロアルコキシ、C1
    −C5アルキル、C2−C5アルケニル、C2−C5アルキニル、および低級脂環式からな
    る群から選択されるか、またはL２およびE２またはE２およびJ２が一緒になって
    環形成した環基を形成し； Ｘ２は、１〜３個の原子を介してR５をリン原子に連結する場合により置換さ
    れている連結基であり、N、O、およびSから選択される０〜１個のヘテロ原子を
    含み、リンに結合する原子が炭素原子であり； 但し、Ｘ２は−COOR２、−SO３R１、または−PO３R１ ２で置換されておらず； Yは−O−、および−NR６−からなる群から独立して選択され； Ｙが−O−であるとき、−O−に結合するＲ１は、−H、アルキル、場合により
    置換されているアリール、環部分がカーボネ−トまたはチオカーボネートを含ん
    でいる場合により置換されている脂環式、場合により置換されている−アルキル
    アリール、−C（R２）２OC（O）NR２ ２、−NR２−C（O）−R３、−C（R２）２−
    OC（O）R３、−C（R２）２−O−C（O）OR３、−C（R２）２OC（O）SR３、−アル
    キル−S−C（O）R３、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシ、および−アルキ
    ル−S−S−S−アルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され； Yが−NR６−であるとき、−NR６−に結合するＲ１が−H、−[C（R２）２]q−C
    OOR３、−C（R４）２COOR３、−[C（R２）２]q−C（O）SR、および−シクロアル
    キレン−COOR３からなる群から独立して選択されるか；または いずれかのYが−O−および−NR６−から独立して選択されるとき、Ｒ１とＲ１ は一緒になって−アルキル−S−S−アルキル−となって環基を形成するか、また
    はR１とR１が一緒になって 【化６３】 であり、 式中、 V、W、およびW’は−H、アルキル、アラルキル、脂環式、アリール、置換され
    たアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、１−アルケニル、お
    よび１−アルキニルからなる群から独立して選択され；または ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して連結し、リンに結合し
    た両方のＹ基に連結している３個の原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、
    アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニル
    オキシで置換された、５〜７個の原子を含む場合により１個のヘテロ原子を含む
    環基を形成し；または ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して連結し、リンが結合し
    ているＹに対してβおよびγ位でアリール基に縮合した、場合により１個のヘテ
    ロ原子を含む環基を形成するか； VとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して連結し、リンに結合し
    たＹから連結した３つの原子である該３つの炭素原子の１つに結合した、ヒドロ
    キシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオ
    キシ、およびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択される１つの
    置換基で置換された、場合により置換されている６個の炭素原子を含む環基を形
    成するか； ZとWが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して連結し、場合により１個
    のヘテロ原子を含む環基を形成し、Vはアリール、置換されたアリール、ヘテロ
    アリール、または置換されたヘテロアリールでなければならないか； WとW’が一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して連結し、場合により０
    〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Vはアリール、置換されたアリール、
    ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールでなければならず； Zは、−CHR２OH、−CHR２OC（O）R３、−CHR２OC（S）R３、−CHR２OC（S）OR３ 、−CHR２OC（O）SR３、−CHR２OCO２R３、−OR２、−SR２、−CHR２N３、−C
    H２アリール、−CH（アリール）OH、−CH（CH＝CR２ ２）OH、−CH（C≡CR２）OH
    、−R２、−NR２ ２、−OCOR３、−OCO２R３、−SCOR３、−SCO２R３、−NHCOR２ 、−NHCO２R３、−CH２NHアリール、−（CH２）p−OR２、および−（CH２）p−S
    R２からなる群から選択され； pは、２または３の整数であり； qは、１または２の整数であり； 但し、 ａ）V、Z、W、W’のすべてが−Hではなく；および ｂ）Zが−R２であるとき、V、W、およびW’の少なくとも１つは−H、アルキル
    、アラルキルまたは脂環式ではない） であり； R２は、R３および−Hからなる群から選択され； R３は、アルキル、アリール、脂環式、およびアラルキルからなる群から選択
    され； 各R４は、−H、およびアルキルからなる群から独立して選択されるかまたはR
    ４とR４が一緒になって環状アルキルを形成し； R６は、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオ
    キシアルキル、および低級アシルからなる群から選択され； 各R９は、−H、アルキル、アラルキル、および脂環式からなる群から独立して
    選択されるか、またはR９とR９が一緒になって環状アルキル基を形成し； R１１は、アルキル、アリール、−NR２ ２、および−OR２からなる群から選択
    される］；およびその製薬的に許容し得るプロドラッグおよび塩。
  138. 【請求項１３８】 グリコーゲン蓄積疾患の処置方法であって、その必要が
    ある患者に、以下の式（Ｘ）で示されるＦＢＰアーゼ阻害剤の医薬有効量を投与
    することによる方法： 【化６４】 ［式中、 G"は、−O−および−S−からなる群から選択され； A２、L２、E２、およびJ２は−NR４ ２、−NO２、−H、−OR２、−SR２、−C（
    O）NR４ ２、ハロ、−COR１１、−SO２R３、グアニジニル、アミジニル、アリー
    ル、アラルキル、アルキルオキシアルキル、−SCN、−NHSO２R９、−SO２NR４ ２ 、−CN、−S（O）R３、過ハロアシル、過ハロアルキル、過ハロアルコキシ、C1
    −C5アルキル、C2−C5アルケニル、C2−C5アルキニル、および低級脂環式からな
    る群から選択されるか、またはL２およびE２またはE２およびJ２が一緒になって
    環形成した環基を形成し； Ｘ２は、１〜３個の原子を介してR５をリン原子に連結する場合により置換さ
    れている連結基であり、N、O、およびSから選択される０〜１個のヘテロ原子を
    含み、リンに結合する原子が炭素原子であり； 但し、Ｘ２は−COOR２、−SO３R１、または−PO３R１ ２で置換されておらず； Yは−O−、および−NR６−からなる群から独立して選択され； Ｙが−O−であるとき、−O−に結合するＲ１は、−H、アルキル、場合により
    置換されているアリール、環部分がカーボネ−トまたはチオカーボネートを含ん
    でいる場合により置換されている脂環式、場合により置換されている−アルキル
    アリール、−C（R２）２OC（O）NR２ ２、−NR２−C（O）−R３、−C（R２）２−
    OC（O）R３、−C（R２）２−O−C（O）OR３、−C（R２）２OC（O）SR３、−アル
    キル−S−C（O）R３、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシ、および−アルキ
    ル−S−S−S−アルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され； Yが−NR６−であるとき、−NR６−に結合するＲ１が−H、−[C（R２）２]q−C
    OOR３、−C（R４）２COOR３、−[C（R２）２]q−C（O）SR、および−シクロアル
    キレン−COOR３からなる群から独立して選択されるか；または いずれかのYが−O−および−NR６−から独立して選択されるとき、Ｒ１とＲ１ は一緒になって−アルキル−S−S−アルキル−となって環基を形成するか、また
    はR１とR１が一緒になって 【化６５】 であり、 式中、 V、W、およびW’は−H、アルキル、アラルキル、脂環式、アリール、置換され
    たアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、１−アルケニル、お
    よび１−アルキニルからなる群から独立して選択され；または ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して連結し、リンに結合し
    た両方のＹ基に連結している３個の原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、
    アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニル
    オキシで置換された、５〜７個の原子を含む場合により１個のヘテロ原子を含む
    環基を形成し；または ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して連結し、リンが結合し
    ているＹに対してβおよびγ位でアリール基に縮合した、場合により１個のヘテ
    ロ原子を含む環基を形成するか； VとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して連結し、リンに結合し
    たＹから連結した３つの原子である該３つの炭素原子の１つに結合した、ヒドロ
    キシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオ
    キシ、およびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択される１つの
    置換基で置換された、場合により置換されている６個の炭素原子を含む環基を形
    成するか； ZとWが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して連結し、場合により１個
    のヘテロ原子を含む環基を形成し、Vはアリール、置換されたアリール、ヘテロ
    アリール、または置換されたヘテロアリールでなければならないか； WとW’が一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して連結し、場合により０
    〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Vはアリール、置換されたアリール、
    ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールでなければならず； Zは、−CHR２OH、−CHR２OC（O）R３、−CHR２OC（S）R３、−CHR２OC（S）OR３ 、−CHR２OC（O）SR３、−CHR２OCO２R３、−OR２、−SR２、−CHR２N３、−C
    H２アリール、−CH（アリール）OH、−CH（CH＝CR２ ２）OH、−CH（C≡CR２）OH
    、−R２、−NR２ ２、−OCOR３、−OCO２R３、−SCOR３、−SCO２R３、−NHCOR２ 、−NHCO２R３、−CH２NHアリール、−（CH２）p−OR２、および−（CH２）p−S
    R２からなる群から選択され； pは、２または３の整数であり； qは、１または２の整数であり； 但し、 ａ）V、Z、W、W’のすべてが−Hではなく；および ｂ）Zが−R２であるとき、V、W、およびW’の少なくとも１つは−H、アルキル
    、アラルキルまたは脂環式ではない） であり； R２は、R３および−Hからなる群から選択され； R３は、アルキル、アリール、脂環式、およびアラルキルからなる群から選択
    され； 各R４は、−H、およびアルキルからなる群から独立して選択されるかまたはR
    ４とR４が一緒になって環状アルキルを形成し； R６は、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオ
    キシアルキル、および低級アシルからなる群から選択され； 各R９は、−H、アルキル、アラルキル、および脂環式からなる群から独立して
    選択されるか、またはR９とR９が一緒になって環状アルキル基を形成し； R１１は、アルキル、アリール、−NR２ ２、および−OR２からなる群から選択
    される］；およびその製薬的に許容し得るプロドラッグおよび塩。
  139. 【請求項１３９】 A"が−NH２であり、Ｘがフラン−２，５−ジイルであり
    、およびB"が−SCH２CH２CH３である請求項４５に記載の化合物。
  140. 【請求項１４０】 Ｙの１つが−O−であり、ならびにその対応するR１が−
    フェニルであり、他方のＹが−NH−であり、ならびにその対応するR１が−CH２C
    O２Etである請求項４５に記載の化合物。
  141. 【請求項１４１】 Ｙの１つが−O−であり、ならびにその対応するR１が−
    フェニルであり、他方のＹが−NH−であり、ならびにその対応するR１が−C（M
    ｅ）２CO２Etである請求項４５に記載の化合物。
  142. 【請求項１４２】 Ｙの１つが−O−であり、ならびにその対応するR１が−
    （フェニル−4−NHC（O）CH３）であり、他方のＹが−NH−であり、ならびにそ
    の対応するR１が−CH２CO２Etである請求項４５に記載の化合物。
  143. 【請求項１４３】 Ｙの１つが−O−であり、ならびにその対応するR１が−
    （フェニル−4−NHC（O）CH３）であり、他方のＹが−NH−であり、ならびにそ
    の対応するR１が−C（Mｅ）２CO２Etである請求項４５に記載の化合物。
  144. 【請求項１４４】 Ｙの１つが−O−であり、ならびにその対応するR１が−
    （フェニル−2−CO２Et）であり、他方のＹが−NH−であり、ならびにその対応
    するR１が−CH２CO２Etである請求項４５に記載の化合物。
  145. 【請求項１４５】 Ｙの１つが−O−であり、ならびにその対応するR１が−
    （フェニル−2−CH３）であり、他方のＹが−NH−であり、ならびにその対応す
    るR１が−CH２CO２Etである請求項４５に記載の化合物。
  146. 【請求項１４６】 Ｙの１つが−O−であり、ならびにその対応するR１が−
    フェニルであり、他方のＹが−NH−であり、ならびにその対応するR１が−CH２C
    O２Etである請求項４６に記載の化合物。
  147. 【請求項１４７】 Ｙの１つが−O−であり、ならびにその対応するR１が−
    フェニルであり、他方のＹが−NH−であり、ならびにその対応するR１が−C（M
    ｅ）２CO２Etである請求項４６に記載の化合物。
  148. 【請求項１４８】 Ｙの１つが−O−であり、ならびにその対応するR１が−
    （フェニル−4−NHC（O）CH３）であり、他方のＹが−NH−であり、ならびにそ
    の対応するR１が−CH２CO２Etである請求項４６に記載の化合物。
  149. 【請求項１４９】 Ｙの１つが−O−であり、ならびにその対応するR１が−
    （フェニル−4−NHC（O）CH３）であり、他方のＹが−NH−であり、ならびにそ
    の対応するR１が−C（Mｅ）２CO２Etである請求項４６に記載の化合物。
  150. 【請求項１５０】 Ｙの１つが−O−であり、ならびにその対応するR１が−
    （フェニル−2−CO２Et）であり、他方のＹが−NH−であり、ならびにその対応
    するR１が−CH２CO２Etである請求項４６に記載の化合物。
  151. 【請求項１５１】 Ｙの１つが−O−であり、ならびにその対応するR１が−
    （フェニル−2−CH３）であり、他方のＹが−NH−であり、ならびにその対応す
    るR１が−CH２CO２Etである請求項４６に記載の化合物。
  152. 【請求項１５２】 両方のＹ基が−O−であり、R１が−Hである請求項４７
    に記載の化合物。
  153. 【請求項１５３】 両方のＹ基が−O−であり、R１が−CH２OC（O）OEtであ
    る請求項４７に記載の化合物。
  154. 【請求項１５４】 両方のＹ基が−O−であり、R１がH−である請求項４８
    に記載の化合物。
  155. 【請求項１５５】 両方のＹ基が−O−であり、R１が−CH２OC（O）OEtであ
    る請求項４８に記載の化合物。
  156. 【請求項１５６】 両方のＹ基が−O−であり、R１がH−である請求項４９
    に記載の化合物。
  157. 【請求項１５７】 両方のＹ基が−O−であり、R１が−CH２OC（O）OEtであ
    る請求項４９に記載の化合物。
  158. 【請求項１５８】 Vが３,５−ジクロロフェニル、3−ブロモ−4−フルオロ
    フェニル、3−クロロフェニル、および3−ブロモフェニルからなる群から選択さ
    れる請求項５３に記載の化合物。
  159. 【請求項１５９】 Ｙの１つが−O−であり、ならびにその対応するR１が−
    フェニルであり、他方のYが−NH−であり、ならびにその対応するR１が−CH（M
    ｅ）CO２Etであり、そして−NH−＊CH（Mｅ）CO２EtがL−配置である請求項４７
    に記載の化合物。
  160. 【請求項１６０】 Vが３,５−ジクロロフェニル、3−ブロモ−4−フルオロ
    フェニル、3−クロロフェニル、および3−ブロモフェニルからなる群から選択さ
    れる請求項５４に記載の化合物。
  161. 【請求項１６１】 Ｙの１つが−O−であり、ならびにその対応するR１が−
    フェニルであり、他方のYが−NH−であり、ならびにその対応するR１が−CH（M
    ｅ）CO２Etであり、そして−NH−＊CH（Mｅ）CO２EtがL−配置である請求項４８
    に記載の化合物。
  162. 【請求項１６２】 Vが３,５−ジクロロフェニル、3−ブロモ−4−フルオロ
    フェニル、3−クロロフェニル、および3−ブロモフェニルからなる群から選択さ
    れる請求項５５に記載の化合物。
  163. 【請求項１６３】 Ｙの１つが−O−であり、ならびにその対応するR１が−
    フェニルであり、他方のYが−NH−であり、ならびにその対応するR１が−CH（M
    ｅ）CO２Etであり、そして−NH−＊CH（Mｅ）CO２EtがL−配置である請求項４９
    に記載の化合物。
  164. 【請求項１６４】 Ｙの１つが−O−であり、ならびにその対応するR１が−
    フェニルであり、他方のYが−NHであり、ならびにその対応するR１が−CH２CO２ Etである請求項６０に記載の化合物。
  165. 【請求項１６５】 Ｙの１つが−O−であり、ならびにその対応するR１がフ
    ェニルであり、他方のYが−NHであり、ならびにその対応するR１が−CH２CO２Et
    である請求項１３０に記載の化合物。
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