JP2002538161A

JP2002538161A - 新規リン含有プロドラッグ

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Publication number: JP2002538161A
Application number: JP2000602240A
Authority: JP
Inventors: マーク・ディ・エライオン; ケイ・ラジャ・レディ; セルジュ・アシュ・ボワイェ
Original assignee: Metabasis Therapeutics Inc
Current assignee: Metabasis Therapeutics Inc
Priority date: 1999-03-05
Filing date: 2000-03-03
Publication date: 2002-11-12
Anticipated expiration: 2020-03-03
Also published as: ES2272268T3; CN1321999C; CZ20013180A3; EP1165570B1; IL145052A0; MXPA01008937A; WO2000052015A2; DE60030263D1; HUP0200260A3; CA2362805A1; ATE337324T1; EP1165570A2; HUP0200260A2; SK12442001A3; AU775332B2; JP5063837B2; EP1165570B9; DK1165570T3; CN1353719A; CY1105799T1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）：【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の属する技術分野本発明は、生物学的に活性であるか、またはさらにリン酸化されて生物学的に
活性な化合物を生成する、ホスフェート（ホスホネート）化合物を生じる新規な
プロドラッグ、並びにその製造、合成中間体および使用に関する。より具体的に
は、本発明は、環部分が、リンに結合した少なくとも１つのアミノを含む、置換
された環状１,３−プロパニルエステルの分野に関する。

【０００２】発明の背景以下の本発明の背景に関する記載は、本発明の理解を助けるために記載するも
のであり、本発明の先行技術であると認めるものでも、またはそれを記載するも
のでもない。引用した刊行物はすべて、参考のためにその全内容が本明細書の一
部を構成する。

【０００３】遊離のリンおよびホスホン酸並びにその塩は、生理学的ｐＨで高い電荷を有す
るため、低い経口バイオアベイラビリティー、低い細胞透過性および限られた組
織分布を示すことが多い（例えばＣＮＳ）。さらに、これらの酸はまた、一般に
、急速な腎クリアランスに起因する短い血漿半減期や毒性（例えば、腎臓、胃腸
など）（例えば、Antimicrob Agents Chemother 1998 May;42(5):1146-50）を含
め、薬物としての使用を妨げる他のいくつかの特性に関与している。ホスフェー
トは、ホスファターゼの作用により急速な加水分解を受けるので、血漿中や大部
分の組織において安定でないという点でさらなる限定を受ける（例えば、アルカ
リホスファターゼ、ヌクレオチダーゼ）。

【０００４】リン含有化合物のプロドラッグは、限られた経口吸収と低い細胞透過性を改善
するために第一に模索されてきた。カルボン酸プロエステルとは対照的に、多く
のホスホネートおよびホスフェートエステルは、単純アルキルのエステルを含め
て、生体内で加水分解されない。最も一般的に使用されているプロドラッグのク
ラスはアシルオキシアルキルエステルであり、1983年のFarquhar et al., J. Ph
arm. Sci. 72(3):324 (1983)においてはじめてホスフェートおよびホスホネート
エステル化合物に応用された。

【０００５】環状ホスホネートおよびホスフェートエステルはまた、リン含有化合物に関し
て記載されている。いくつかの場合では、これらの化合物は、強力なホスフェー
トまたはホスホネートプロドラッグとして研究されてきた。Hunston et al., J.
Med. Chem. 2~1: 440 444 (1984)。これら環状エステルの番号付けを以下に示
す：

【化３４】環状２,２−ジフルオロ−１,３−プロパンエステルは加水分解に対し不安定であ
り、急速な開環モノエステルの生成を伴うと報告されている。Starrett et al.
J. Med. Chem. 37: 1857-1864 (1994)。

【０００６】ａｒａＡおよびａｒａＣおよびチオイノシンの環状３,５−ホスフェートエス
テルは合成されている。Meier er al., J. Med. Chem. 22: 811-815 (1979)。こ
れらの化合物は、通常１つの負電荷を必要とするホスホジエステラーゼの作用に
より開環する。

【０００７】環状１,３−プロパニルホスホネートおよびホスフェートエステルは、縮合ア
リール環を含んでいることが報告されている。即ち、シクロサリゲニルエステル
。Meier et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 7: 99-104 (1997)。これらのプロ
ドラッグは、「２つの組み合わされた工程における設計されたタンデム反応にし
たがう生理学的 pＨでの制御された、非酵素的機構」によってホスフェートとを
生じることが報告されている。この方法は、称するところによれば、ＣＥＭ細胞
およびＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２に感染したチミジンキナーゼに欠陥のあるＣ
ＥＭ細胞にｄ４−Ｔモノホスフェートを送達するために用いられた。

【０００８】５−フルオロ−２−デオキシ−ウリジン（Farquhar et al., ]. Med. Chem. 2
6: 1153 (1983)）およびａｒａ−Ａ（Farquhar et al., J. Med. Chem. 28: 135
8 (1985)）のモノホスフェートの置換されていない環状１,３−プロパニルエス
テルは、調製されたが生体内での活性は示されなかった。さらに、Ｃ−１'でピ
バロイルオキシメチルオキシ基で置換された環状１,３−プロパニルエステルは
、５−フルオロ−２−デオキシ−ウリジンモノホスフェートについて調製され（
Freed et al., Biochem. Pharmac. 38: 3193 (1989）；他の文献によってかなり
有用なプロドラッグとして仮定された（Biller et al., US 5,157,027）。細胞
内では、これらプロドラッグのアシル基は、エステラーゼによる開裂を受けて、
β−脱離反応後、遊離のホスフェートおよびアクロレインならびにホルムアルデ
ヒドおよびピバリン酸に急速に分解される不安定なヒドロキシル中間体を生じる
。

【０００９】置換されていない環状ホスホルアミデートエステルは、即ち環の酸素の１つが
ＮＲで置換されている環状ホスホネートおよびホスフェートエステルも知られて
いる。例えば、シクロホスファミド（ＣＰＡ）は、このプロドラッグ部分を利用
するマスタード腫瘍細胞崩壊剤のクラスの代表的なものである。ＣＰＡは肝臓に
おいてシトクロームＰ４５０で触媒される参加によって最初に活性化されるが、
その生物学的活性は肝臓の外に存在する。ＣＰＡは、Ｐ４５０活性化の後で産生
した１またはそれ以上の中間体代謝物質が肝臓から循環内へ拡散するため、肝臓
以外の癌の腫瘍細胞崩壊剤であると同時に、有効な免疫抑制剤である。時間とと
もに中間体が肝外の組織に入り、β−脱離反応を受けてアクロレインと活性なホ
スホルアミドマスタードを生じる。両生成物は、細胞に対して毒性であることが
報告されている。マスタード細胞毒性は、ＤＮＡ（またはＲＮＡ）のアルキル化
により生じるものである。アクロレインは、グルタチオン消費、Michael反応に
よるＤＮＡおよびタンパク質のアルキル化を含む、いくつかの機構によって毒性
を示すことが報告されている。さらに、アクロレインは、シクロホスファミド治
療に関して一般的に観察される、用量が制限される膀胱毒性のような他の毒性物
質を産生する。これら物質の毒性はしばしば、化学療法剤としてのそれらの使用
を妨げる。腫瘍中または腫瘍付近のＰ４５０活性を増強し、それにより腫瘍に対
するこれら物質の活性化と抗増殖効果を局在化させるためように設計される数多
くの方法が研究中である。１つの方法は、レトロウイルスまたは遺伝子を標的組
織に導入するための他のよく知られた技術を用いる（e.g. Jounaidi et al., Ca
ncer Research 58, 439 L (1998)）他の方法には、カプセルに封入された、Ｐ４
５０を産生するように処理された細胞を配置することが含まれる（e.g. Lohr et
al., Gene Therapy S. 1070 (1998)）。

【００１０】置換されていない環状ホスホルアミドエステルはまた、ａｒａＡおよび５−フ
ルオロ−２−デオキシウリジンの可能性のあるプロドラッグとして製造されてい
る（Farquhar et al., J. Med. Chem. 28, 1358-1361 (1985); J. Med. Chem. 2
6, 11531158 (1983)）。化合物は、白血病のマウスモデルにおいて試験された。
そのプロドラッグ変換がシクロホスファミドと同様であれば、これらの物質は、
白血病ならびに大腸、乳房および子宮の癌腫を含む様々な癌の処置に有用であろ
う。さらに、腫瘍細胞薬物耐性の原因となる機構のいくつかがモノホスフェート
を合成するために使用する酵素の減少を伴うので、この方法は、薬物耐性の腫瘍
の処置に恐らく有益であろうと期待された。その化合物は、マウスモデルにおけ
る寿命を延ばすのに「わずかに有効」であるに過ぎなかった。

【００１１】様々な置換された１,３プロパニル環状ホスホルアミデート（１'は窒素に対し
α位に存在する炭素を表する）をシクロホスファミドアナログとして製造した（
Zon, Progress in Med. Chem. 19, 1205 (1982)）。例えば、数多くの２'−およ
び３'−置換のプロエステルが、Michael反応を受けるα,β−置換されていない
カルボニル副生成物の性質を減じるために製造された。フェニル、メチル、トリ
フルオロメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、およびシクロへキシルを含
む様々な基が３−位で用いられるのに対して、２'−置換体には、メチル、ジメ
チル、ブロモ、トリフルオロメチル、クロロ、ヒドロキシ、およびメトキシが含
まれる。３−アリール基を有するアナログ、例えばトランス−４−フェニルホス
ファミドは、Ｌ１２１０試験系において適度に効果的であり、生体内では活性が
示されなかったG. Zu Pros. Med. Chem. 19: 205-246 (1982)。様々な１'−置換
されたアナログもまた製造された。一般に、これらの化合物は、最終化合物を生
成することが可能な１'−置換されたアナログとして既に存在させることにより
酸化工程をバイパスする「プレ活性化された」シクロホスファミドアナログとな
るように設計された。例えばヒドロペルオキシドおよび１−チオエーテル。一連
の１'−アリールアナログも酸化の潜在性を高めるために製造した。１−ヒドロ
Ｐレルオキシアナログとは対照的に、１−アリール化合物は、標準的な抗癌生体
内スクリーン検定、即ちマウス１２１０検定、において活性を示さないかまたは
非常に弱かった。この活性の欠如は、フェニルの立体障害に起因すると仮定され
、それゆえ、プロドラッグの酸化が制限される。この仮定の根拠は、シクロホス
ファミドと同様の活性を示す非環式フェニルケトアナログの強力な活性であった
。Luderman et al. J. Med. Chem. 29: 716 (1986)。

【００１２】リン含有化合物の環状エステルは、化学の文献に記載されているが、これらは
生体系におけるプロドラッグとして試験はされていない。これらの環式エステル
には：［１］Nifantyev et al., Phosphorus, Sulfur Silicon and Related Elements, 1 13: 1 (1996); Wijnberg et al., EP-180276 A1に報告されているリン酸のジ
およびトリエステル；［２］リン酸（ＩＩＩ）エステル。Kryuchkov et al., Izv. Akad Nauk SSSR. S
er. Whim. 6: 1244 (1987)。この化合物のいくつかはＬ−Ｄｏｐａ前駆体の不斉
合成に有用であるとして特許請求された。Sylvain et al., DE3512781 A1;。［３］ホスホルアミデート。Shih et al., Bull. Inst. Chem. Acad Sin, 41: 9
(1994); Edmundson et al., J. Chem. Res. Synop. 5: 122 (1989)；および［４］ホスホネート。Neidlein et al., Heterocycles 35: 1185 (1993)。

【００１３】数多くのリン含有化合物が薬理学的活性を示すことが知られているが、上記の
１またはそれ以上の制限のために、最適であるにははるかに及ばない。記載され
た活性のいくつかには、抗高血圧薬としておよびＮＥＰ２４.１１の阻害によっ
て心不全の治療に有用なホスホン酸、興奮性アミノ酸受容体（例えばＮＭＤＡ受
容体）への結合によって様々なＣＮＳ状態（発作、てんかん、脳および脊髄の外
傷など）の処置に有用であるホスホン酸、骨粗鬆症の処置にゆうう様なビスホス
ホン酸、脂質低下剤として有用なホスホン酸（例えばスクアレンシンターゼ阻害
物質）、糖尿病、癌並びに寄生虫およびウイルス感染の処置に有用であるホスホ
ネートおよびホスフェートが含まれる。

【００１４】グルコース低下活性に特に有用であると知られており、それゆえ糖尿病の処置
に有用であると期待されるホスフェートおよびホスホネートは、米国特許第５,
６５８,８８９号、ＷＯ９８／３９３４４、ＷＯ９８／３９３４３およびＷＯ９
８／３９３４２に記載されているフルクトース１,６−ビスホスホネート（ＦＢ
Ｐａｓｅ）のＡＭＰ部位に結合する化合物である。リン含有薬物の他の例には、
スクアレンシンターゼ阻害物質が含まれる（例えばＢＭＳ１８８４９４）。

【００１５】肝炎に対して活性であることが知られている薬物の大きなクラスは、一般に、
細胞の内側でリン酸化されて生物学的に活性な三リン酸塩を生じるヌクレオシド
またはヌクレオチドアナログである。例としては、ラミブジン（３ＴＣ）および
ビダラジン（ａｒａＡ）が含まれる。それぞれの場合において、薬物は、ウイル
スＤＮＡポリメラーゼまたはＤＮＡ鎖終止の阻害により三リン酸型を経由するウ
イルス複製を妨害する。ウイルス感染細胞に対しある程度の特異性は、ウイルス
によってコードされるキナーゼ、並びにウイルスＤＮＡポリメラーゼの特異的な
阻害によって薬物の両方の優先的なリン酸化によって増大する。それにもかかわ
らず、ヌクレオチドベースの薬物の多くが有意の非肝臓毒性と関連している。例
えば、ａｒａＡは、筋または感覚ニューロパシーを示す疼痛と神経伝導における
異常に苦しむ多くの患者および多少の震え、構語障害、混乱またはさらには昏睡
を有する数少ない患者に関して神経学的毒性（４０％）をしばしば生じる。Lok
et al., J. Antimicrob. Chemotherap. 14: 93-99 (1984)。他の場合では、ヌク
レオシドの有効性および／または治療指数は、低いリン酸化効力によって損なわ
れ、それゆえ生物学的に活性な三リン酸塩のレベルは低い(e.g Yamanaka et al.
, Antimicrob. Agents and Chemother. 43, 190 (1999))。

【００１６】ホスホン酸は抗ウイルス活性も示す。いくつかの場合では、化合物は、それ自
身抗ウイルス性物質（例えば、ホスホノギ酸）であるのに対して、その他の場合
ではジホスフェート、例えば９−（２−ホスホニルメトキシエチル）アデニン（
ＰＭＥＡ、アデノビル）に対するリン酸化を必要とする。しばしば、これらの化
合物は、ウイルスキナーゼに対する対応するヌクレオシドの低い基質活性のため
にまたはヌクレオシドをモノホスフェートに変換する必要があるウイルスヌクレ
オシドキナーゼは下方調節されたウイルス耐性であるので、増大した活性を示す
ことが報告されている。モノホスフェートおよびリン酸は、しかし、血漿におい
てモノホスフェートが不安定である場合、それらの高い電荷のために経口投与後
のウイルス感染細胞への送達が困難である。さらに、これらの化合物は、多くの
場合高い腎クリアランスのために、しばしば半減期が短い（例えば、ＰＭＥＡ、
アデノビル）。いくつかの場合では、高い腎臓クリアランスは腎毒性につながり
得るかまたは腎機能がしばしば危険にさらされる糖尿病などの疾患において大き
な制限を受ける。

【００１７】肝癌は現在の治療では処置が不十分である。一般に、肝臓腫瘍は放射線療法に
対して耐性がある。化学療法に対する応答は低く、細胞の不均質性の程度が高い
ことによって特徴づけられる。５−フルオロ−２−デオキシウリジン等の腫瘍細
胞崩壊性のヌクレオシドもまた初期の肝癌に対する応答が低いことも示されてい
る。

【００１８】発明の要約本発明は、ホスフェート（ホスホネート）化合物を生じる新規のプロドラッグ
、その製造、その合成中間体、およびその使用に関する。1つの態様では、本発
明は、経口での薬物送達を増大するためのプロドラッグの使用に関する。本発明
の別の態様は、増大した薬物分散または肝臓および同様の組織や細胞に対する特
異性から恩恵を受ける、肝炎、癌、肝線維症、マラリア、他のウイルスおよび寄
生虫感染、および肝臓が生化学的な最終産物（例えばグルコース（糖尿病）；コ
レステロール、脂肪酸およびトリグリセリド（高脂血症）（アテローム性動脈硬
化症）（肥満症）））を過剰産生する原因である代謝性疾患を含む、疾患を処置
するためのプロドラッグの使用である。別の態様では、プロドラッグは薬物の薬
動力学的半減期を長くするために使用される。さらに、本発明のプロドラッグ方
法論は、親薬物の治療指数を増加させるために使用される。本発明の別の態様は
、特定の組織におけるP450活性を高める技術と組み合わせたプロドラッグの使用
である。さらなる態様は、それらプロドラッグの新規な中間体である。別の態様
では、プロドラッグは肝臓への診断用造影剤の送達においても有用である。

【００１９】本発明の１つの態様は、試験管内でまたは生体内でＭ−ＰＯ_３ ^２−、ＭＰ_２Ｏ _６ ^３− 、ＭＰ_３Ｏ_９ ^４−、およびＭＰ（Ｏ）（ＮＨＲ^６）Ｏ⁻に変換され、式Ｉ

【化３５】［式中、Ｖ、Ｗ、およびＷ'は、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式、アリール、置
換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、１−アルケニ
ルおよび１−アルキニルからなる群から独立に選択されるか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して５〜７個の環
の原子を含む環基を形成し、場合により１個のへテロ原子が、リンに結合した両
方のＹ基から３つの原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、
アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換さ
れているか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、該環基がＶに隣接したＹに対してβおよ
びγ位でアリール基に縮合しているか；ＶとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して結合して、６個の炭素
原子を含み、リンに結合したＹから３つの原子である該さらなる炭素原子の１つ
に結合した、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキ
ルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から
選ばれる１つの置換基で置換された、場合により置換された環基を形成するか；ＺとＷが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリール、ヘ
テロアリール、または置換されたヘテロアリール環基でなければならないか；ＷとＷ'が一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して結合して、場合によ
り０〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリー
ル、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールがでなければならず；Ｚは、−ＣＨＲ^２ＯH、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ
Ｏ_２Ｒ^３、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ（
アリール）ＯH、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯH、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２）ＯH、−Ｒ
^２、−ＮＲ^２ _２、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ_２Ｒ ^３、−ＮＨＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−(ＣＨ_２）
_ｐ−Ｏ^１２および−(ＣＨ_２）_ｐ−ＳＲ^１２からなる群から選ばれ；ｐは２または３の整数である；但し、ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ'のすべてが−Ｈではなく；ｂ）Ｚが−Ｒ^２であるとき、Ｖ、Ｗ、およびＷ'の少なくとも１つが−Ｈ、アル
キル、アラルキルまたは脂環式でない；Ｒ^２は、Ｒ^３および−Ｈからなる群から選ばれ；Ｒ^３は、アルキル、アリール、脂環式およびアラルキルからなる群から選ばれ
；Ｒ^６は、−Ｈ、および低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカル
ボニルオキシアルキルおよび低級アシルからなる群から選択され；Ｒ^１２は−Ｈおよび低級アシルからなる群から選ばれ；各Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ^６−からなる群から独立に選ばれるが、少なくとも１
つのＹが−ＮＲ^６−であり；ＭはＰＯ_３ ^２−、Ｐ_２Ｏ_６ ^３−、Ｐ_３Ｏ_９ ^４−またはＰ(Ｏ）(ＮＨＲ^６）Ｏ⁻ に結合した基から選択され、生物学的に活性な物質であるがＦＢＰアーゼ阻害物
質ではなく、炭素、酸素、硫黄または窒素原子を介して式Ｉのリンに結合し；但し、１）Ｍは、−ＮＨ(低級アルキル）、−Ｎ(低級アルキル）_２、−ＮＨ(低級アル
キルハライド）、−Ｎ(低級アルキルハライド）_２、または−Ｎ(低級アルキル）
（低級アルキルハライド）ではなく；２）Ｒ^６は低級アルキルハライドではない］で示される化合物に関する。

【００２０】本発明は、本発明のプロドラッグを製造するいくつかの新規な方法を提供する
。１つの方法は、以下の新規なＰ（ＩＩＩ）試薬の反応による：

【化３６】Ｇ'＝Ｏ、ＮＲＬ＝−ＮＲ_２、ハロゲンなどの脱離基

【００２１】次いで、得られたホスファイトを環状のホスホルアミデートに酸化する。

【００２２】第２の方法は、新規なＰ（Ｖ）試薬の反応による：

【化３７】Ｇ'＝Ｏ、ＮＨＬ'＝−ＮＲ_２、−Ｏ−アリール、ハロゲンなどの脱離基

【００２３】第３の方法は、別の新規なＰ（Ｖ）化合物とジアミンまたはアミノアルコール
との反応による：

【化３８】

【００２４】これらの化合物は不斉中心を有するため、本発明は、これらの化合物のラセミ
およびジアステレオマー混合物だけでなく、個々の立体異性体にも関する。また
本発明は、式Ｉで示される化合物（酸付加塩を含む）の製薬的に許容しうる塩お
よび／または有用な塩を包含する。本発明はまた、式Ｉで示される化合物のプロ
ドラッグも包含する。

【００２５】定義本発明を説明するにあたり、本明細書で用いる語句は、他に特記されない限り
、下記のとおりである。

【００２６】 “アリール”とは、共役π電子系をもつ５〜１４の環原子を有する芳香族基を
意味し、炭素環アリール、複素環アリール、およびビアリール基が含まれ、それ
らはすべて場合により置換されていてもよい。適当なアリール基には、フェニル
およびフラン−２，５−ジイルが含まれる。

【００２７】炭素環アリール基は、芳香環上の環原子が炭素原子である基である。炭素環ア
リール基は、モノ環式炭素環アリール基および必要に応じて置換されたナフチル
基などの多環式または縮合化合物を包含する。

【００２８】複素環アリールまたはヘテロアリール基は、芳香環の環原子として１〜４個の
ヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素原子である基である。適当なヘテロ原子
として、酸素、イオウおよび窒素原子、およびセレンが挙げられる。適当なヘテ
ロアリール基として、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−低級アル
キルピロリル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリ
ルなどが挙げられ、これらは場合により置換されている。

【００２９】 “ビアリール”は、縮合環系および他のアリール基で置換されたアリール基な
どの１つ以上の芳香環を含む基を意味する。そのような基は、場合により置換さ
れていてもよい。適当なビアリール基には、ナフチルおよびビフェニルが含まれ
る。

【００３０】 “脂環式”とは、脂肪族化合物と環式化合物の特性をあわせ持つ化合物を意味
する。これらの環式化合物には、芳香族シクロアルキルおよび架橋シクロアルキ
ル化合物が含まれるがこれらに限定されるものではない。環式化合物は、複素環
化合物を包含する。シクロヘキセニルエチルおよびシクロヘキシルエチルは適当
な脂環基である。これらの基は、場合により置換されていてもよい。

【００３１】 “場合により置換された”または“置換された”とは、低級アルキル、低級ア
リール、低級アラルキル、低級脂環基、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アリ
ールオキシ、過ハロアルコキシ、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアラルコキシ、アジド、アミノ、グ
アニジノ、ハロ、低級アルキルチオ、オキソ、アシルアルキル、カルボキシエス
テル、カルボキシル、−カルボキサミド、ニトロ、アシルオキシ、アミノアルキ
ル、アルキルアミノアリール、アルキルアリール、アルキルアミノアルキル、ア
ルコキシアリール、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ホスホノ、スルホニル
、−カルボキサミドアルキルアリール、−カルボキサミドアリール、ヒドロキシ
アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノアルキルカルボキシ−、アミノカルボ
キサミドアルキル−、シアノ、低級アルコキシアルキル、低級過ハロアルキルお
よびアリールアルキルオキシアルキルから独立して選択される１〜４個の置換基
で置換された基を包含する。“置換されたアリール”および“置換されたヘテロ
アリール”は、好ましくは、１〜３の置換基で置換されたアリールおよびヘテロ
アリール基を意味する。好ましくは、これらの置換基は、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、低級過ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアミノからなる群から
選択される。Ｒ^５基について記載するとき、“置換された”には、環形成は含ま
れない。

【００３２】 “アラルキル”とは、アリール基で置換されたアルキル基を意味する。適当な
アラルキル基として、ベンジル、ピコリルなどが挙げられ、場合により置換され
る。“−アラルキル−”は、２価の基“−アリール−アルキレン−”を意味する
。“ヘテロアリールアルキル”は、ヘテロアリール基で置換されたアルキレン基
を意味する。

【００３３】 “−アルキルアリール−”は、“alk”がアルキレン基である−alk−アリール
−基を意味する。“低級−アルキルアリール−”は、アルキレンが低級アルキレ
ンであるそのような基を意味する。

【００３４】 “低級”とは、炭素原子数が１０個まで、好ましくは６個まで、さらに好まし
くは４個までの有機の基または化合物を意味する。このような基は直鎖、分枝鎖
または環式であってよい。

【００３５】 “アリールアミノ”（ａ）および“アラルキルアミノ”（ｂ）とはそれぞれ、
−ＮＲＲ’基であって、（ａ）Ｒがアリールであり、Ｒ’が水素、アルキル、ア
ラルキルまたはアリール、および（ｂ）Ｒがアラルキルであり、Ｒ’が水素、ア
ラルキル、アリール、アルキルである基を意味する。

【００３６】 “アシル”は、Ｒがアルキルおよびアリールである−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味する。

【００３７】 “カルボキシエステル”とは、Ｒがアルキル、アリール、アラルキルおよび脂
環式である−Ｃ（Ｏ）ＯＲを意味し、これらは場合により置換されている。

【００３８】 “カルボキシル”は、−C（O）OHを意味する。

【００３９】 “オキソ”は、アルキル基における＝Oを意味する。

【００４０】 “アミノ”は、RおよびR’が、水素、アルキル、アリール、アラルキルおよび
脂環式（Hを除き場合により置換されている）から独立に選択され、RおよびＲ^１が環系を形成することもある−NRR’を意味する。

【００４１】 “−カルボキシルアミド”は、各Ｒが独立して水素またはアルキルである−Ｃ
ＯＮＲ_２を意味する。

【００４２】 “ハロゲン”または“ハロ”は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉである。

【００４３】 “アルキルアミノアルキルカルボキシ”とは、ａｌｋがアルキレン基であり、
Ｒが水素または低級アルキルである−ａｌｋ−ＮＲ−ａｌｋ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−を意
味する。

【００４４】 “アルキル”とは、直鎖、分枝鎖および環式の飽和脂肪族基を意味する。適当
なアルキル基には、メチル、イソプロピル、およびシクロプロピルが含まれる。

【００４５】 “環式アルキル”または“シクロアルキル”とは、環式のアルキル基を意味す
る。適当な環状基には、ノルボルニルおよびシクロプロピルが含まれる。このよ
うな基は置換されていてもよい。

【００４６】 “複素環”および“複素環アルキル”とは、少なくとも１個のヘテロ原子、好
ましくは１〜３個のへテロ原子を含んでいる、３〜１０個の原子、より好ましく
は３〜６個の原子を含む環状基を意味する。適当なヘテロ原子には、酸素、硫黄
、および窒素が含まれる。複素環基は、環の窒素原子を介してまたは炭素原子を
介して結合していてもよい。適当な複素環基には、ピロリジニル、モルホリノ、
モルホリノエチル、およびピリジルが含まれる。

【００４７】 “ホスホノ”は、Rが−H、アルキル、アリール、アラルキル、および脂環式か
らなる群から選択される−PO_３R_２を意味する。

【００４８】 “スルホニル（sulphonyl）”または“スルホニル（sulfonyl）”は、Rが、H
、アルキル、アリール、アラルキル、および脂環式である、−SO_３Rを意味する
。

【００４９】 “アルケニル”とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む不飽和基を
意味し、直鎖、分枝鎖および環基が含まれる。アルケニル基は場合により置換さ
れていてもよい。適当なアルケニル基にはアリルが含まれる。“１−アルケニル
”は、二重結合が１番目と２番目の炭素結合の間にあるアルケニル基を意味する
。１−アルケニル基が別の基と結合しているとき、例えばそれが環状ホスホネー
ト（ホスホルアミデート）に結合した置換基Wである場合、その置換基は１番目
の炭素で結合している。

【００５０】 “アルキニル”とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む不飽和基を
意味し、直鎖、分枝鎖および環基が含まれる。アルキン基は場合により置換され
ていてもよい。適当なアルキニル基には、エチニルが含まれる。“１−アルキニ
ル”は、三重結合が１番目と２番目の炭素結合の間にあるアルキニル基を意味す
る。１−アルキニル基が別の基と結合するとき、例えばそれが環状ホスホネート
（ホスホルアミデート）に結合した置換基Wである場合、それは１番目の炭素で
結合している。

【００５１】 “アルキレン”とは、二価の直鎖、分枝鎖および環式の飽和脂肪族基を意味す
る。

【００５２】 “アシルオキシ”とは、Ｒが水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール、アラルキルまたは脂環式であるエステル基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味する。

【００５３】 “アミノアルキル−”は、“alk”がアルキレン基であり、RがH、アルキル、
アリール、アラルキル、および脂環式から選択される、基NR_２−alk−を意味す
る。

【００５４】 “−アルキル（ヒドロキシ）−”は、アルキル鎖から分岐した−OHを意味する
。この用語がＸ基であるとき、−OHは少なくともリン原子に対してα位に存在す
る。

【００５５】 “アルキルアミノアルキル−”は、各alkが独立して選ばれたアルキレンであ
り、Ｒが水素または低級アルキルである、基−alk−ＮＲ−alk−を意味する。“
低級アルキルアミノアルキル”とは、各アルキレンが低級アルキルである基を意
味する。

【００５６】 “アリールアミノアルキル−”は、“alk”がアルキレン基であり、Rが、H、
アルキル、アリール、アラルキル、および脂環式から選択される、基アリール−
NR−alk−を意味する。“低級アリールアミノアルキル−”において、アルキレ
ン基は低級アルキレンである。

【００５７】 “アルキルアミノアリール−”は、“aryl”が２価の基であり、Rが、H、アル
キル、アラルキル、および脂環式である、基アルキル−ＮＲ−アリール−を意味
する。“低級アルキルアミノアリール”において、アルキレン基は低級アルキル
である。

【００５８】 “アルコキシアリール−”とは、アルキルオキシ基で置換されたアリール基を
意味する。“低級アルコキシアリール−”において、アルキル基は低級アルキル
である。

【００５９】 “アリールオキシアルキル−”は、アリールオキシ基で置換されたアルキル基
を意味する。

【００６０】 “アラルキルオキシアルキル−”は、“alk”がアルキレン基であるアリール
−alk−O−alk−を意味する。“低級アラルキルオキシアルキル−”は、アルキ
レン基が低級アルキレンであるこのような基を意味する。

【００６１】 “−アルコキシ−”または“−アルキルオキシ−”は、“alk”がアルキレン
基である基−alk−O−を意味する。“アルコキシ−”は、基アルキル−O−を意
味する。

【００６２】 “−アルコキシアルキル−”または“−アルキルオキシアルキル−”は、各“
alk”が独立に選択されたアルキレン基である、基−alk−O−alk−を意味する。
“低級−アルコキシアルキル−”において、各アルキレンは、低級アルキレンで
ある。

【００６３】 “アルキルチオ−”および“−アルキルチオ−”は、基アルキル−S−、およ
び−alk−S−をそれぞれ意味する。ここで、“alk”はアルキレン基である。

【００６４】 “−アルキルチオアルキル−”は、各“alk”が独立してアルキレン基から選
択される、基−alk−S−alk−を意味する。“低級−アルキルチオアルキル−”
において、各アルキレンは低級アルキレンである。

【００６５】 “アルコキシカルボニルオキシ−”は、アルキル−O−C（O）−O−を意味する
。

【００６６】 “アリールオキシカルボニルオキシ−”は、アリール−O−C（O）−O−を意味
する。

【００６７】 “アルキルチオカルボニルオキシ−”は、アルキル−S−C（O）−O−を意味す
る。

【００６８】 “アミド”または“カルボキサミド"”は、RおよびR^１にH、アルキル、アリー
ル、アラルキル、および脂環式が含まれる、NR_２−C（O）−およびRC（O）−NR
^１−を意味する。この用語には、尿素、−NR−C（O）−NR−が含まれない。

【００６９】 “カルボキサミドアルキルアリール”および“カルボキサミドアリール”は、
“ar”がアリールであり、“alk”がアルキレンであり、R^１およびRにH、アルキ
ル、アリール、アラルキル、および脂環式が含まれる、アリール−alk−NR^１−C
（O）−、および−NR^１−C（O）−alk−をそれぞれ意味する。

【００７０】 “ヒドロキシアルキル”は、１つの−OHで置換されたアルキル基を意味する。

【００７１】 “ハロアルキル”は、I、Cl、Br、Fからなる群から選択される１つのハロで置
換されたアルキル基を意味する。

【００７２】 “シアノ”は、−C≡Nを意味する。

【００７３】 “ニトロ”は、−NO_２を意味する。

【００７４】 “アシルアルキル”は、“alk”がアルキレンである、アルキル−C（O）−alk
−を意味する。

【００７５】 “アミノカルボキサミドアルキル−”は、Rがアルキル基またはHであり、“al
k”がアルキレン基である、基NR_２−C（O）−N（R）−alk−を意味する。“低級
アミノカルボキサミドアルキル−”は、“alk”が低級アルキレンであるそのよ
うな基を意味する。

【００７６】 “ヘテロアリールアルキル”は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を
を意味する。

【００７７】 “過ハロ”は、脂肪族またはアリール基のすべてのC−H結合がC−ハロ結合に
置き換わっている基を意味する。適当な過ハロアルキル基には、−CF_３および−
CFCl_２.が含まれる。

【００７８】 “グアニジド”は、各R基が独立に−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、
アリール、および脂環式から選択され、−H以外は場合により置換されている、
−NR−C（NR）−NR_２並びに−N＝C（NR_２）_２の両方を意味する。

【００７９】 “アミジノ”は、各R基が−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール
、および脂環式から独立に選択され、−H以外は場合により置換されている、−C
（NR）−NR_２を意味する。

【００８０】 “製薬的に許容し得る塩”とは、式Ｉで示される化合物の塩および本発明化合
物と有機または無機の酸または塩基との組み合わせから誘導されたそのプロドラ
ッグを意味する。

【００８１】本明細書で用いる語句“プロドラッグ”とは、生体系に投与された時に、自然
発生的な化学反応、酵素により触媒される化学反応、および／または代謝的化学
反応の結果として、“ドラッグ”物質（生物学的に活性な化合物）を生じる化合
物を意味する。標準的なプロドラッグは、インビボで開裂する、ＦＢＰアーゼイ
ンヒビターに関連する官能基、例えば、ＨＯ−、ＨＳ−、ＨＯＯＣ−、Ｒ_２Ｎ−
に結合する基を用いて形成される。標準的なプロドラッグには、その基がアルキ
ル、アリール、アラルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキ
シアルキルであるカルボン酸エステル、並びに結合している基がアシル基、アル
コキシカルボニル、アミノカルボニル、リン酸または硫酸であるヒドロキシル、
チオールおよびアミンのエステルが含まれるがこれに限られない。ホスホン酸の
標準的なプロドラッグもまた包含され、式ＩおよびＸのＲ^１で表される。以下に
例示したグループは網羅したものではなく、当業者であれば、他にも公知の種々
のプロドラッグを製造することができる。式ＩおよびＸで示される化合物のこの
ようなプロドラッグも本発明の範囲に含まれる。プロドラッグは、何らかの化学
的変換を受けて、生物学的に活性であるかまたは生物学的に活性な化合物の前駆
体となる化合物を生じなければならない。いくつかの場合においては、プロドラ
ッグはドラッグそのものに比べて生物学的活性が低いが、改善された経口バイオ
アベイラビリティー、薬力学的半減期などを通じて、効力または安全性の改善に
供する。生物学的に活性な化合物には、例えば、抗癌剤、抗ウイルス剤、および
抗生物質が含まれる。

【００８２】 “２座”とは、その末端が同じ原子に結合して環状基を形成するアルキル基を
意味する。例えば、プロピレンイミンは２座のプロピレン基を含む。

【００８３】以下の構造

【化３９】は、R^６＝R^６、V＝W、W’＝Hで、VとWがいずれも上を向いているか、またはいず
れも下を向いているかのどちらかである場合、リン−酸素間二重結合を通る対称
面を有する。各−NR^６が−O−に置き換わっている構造についても同じである。

【００８４】 “環状１’、３’−プロパンエステル”、“環状１，３−プロパンエステル”
、“環状１’、３’−プロパニルエステル”、および“１，３−プロパニルエス
テル”は、次式

【化４０】を意味する。

【００８５】 “VとZが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して連結し、場合により１
個のヘテロ原子を含み、リンに結合した両方のＹ基から３個の原子である炭素原
子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシまたはア
リールオキシカルボニルオキシで置換された、５〜７個の原子を含む環基を形成
する”には、以下のものが含まれる

【化４１】

【００８６】 “VとZが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して連結し、場合により１
個のヘテロ原子を含み、リンに結合したＹに対してβおよびγの位置で結合した
アリール基と縮重した環基を形成する”には、以下のものが含まれる。

【化４２】が含まれる。

【００８７】 “VとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して連結し、６個の炭素
原子を含み、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキ
ルチオカルボニルオキシ、およびアリールオキシカルボニルオキシからなる群か
ら選択される、リンに結合したＹから連結した３個の原子である該さらなる炭素
原子の１つに結合した１個の置換基で置換された、場合により置換された環基を
形成する”には、次式：

【化４３】が含まれる。

【００８８】上の構造は、Ｙに連結した３個の炭素原子にアシルオキシ置換基、および新た
な６員環上に任意の置換基ＣＨ_３、を有する。少なくとも１つの水素を以下の位
置のそれぞれにおいて有する：Ｚに結合した炭素、“３”と表示した炭素に対し
てα位にある両炭素；および上記“OC（O）CH_３”に結合した炭素。

【００８９】 “WとW’が一緒になってさらなる２〜５個の原子によって連結して、場合によ
り０〜２個のヘテロ原子を含み、Vがアリール、置換されたアリール、ヘテロア
リールまたは置換されたヘテロアリールでなければならない、環基を形成する”
には、次式：

【化４４】が含まれる。

【００９０】上の構造は、V＝アリールであり、WおよびW’がスピロ縮合したシクロプロピ
ル基である。

【００９１】 “ホスホルアミダイト”とは、Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮを介して、環状構造を含ん
でいる−Ｐ（ＹＲ）（ＹＲ）［式中、Ｙは独立して−Ｏ−またはＮＲ^６−である
が、少なくとも１つのＹは−ＮＲ^６−である］のリンに結合した化合物を意味す
る。

【００９２】 “ホスホルアミデート”とは、Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮを介して、環状構造を含ん
でいる−Ｐ（Ｏ）（ＹＲ）（ＹＲ）［式中、Ｙは独立して−Ｏ−またはＮＲ^６−
であるが、少なくとも１つのＹは−ＮＲ^６−である］のリンに結合した化合物を
意味する。

【００９３】 “環状ホスホルアミデート”は、−Ｐ（Ｏ）（ＹＲ）（ＹＲ）が

【化４５】であるホスホルアミデートを意味する。

【００９４】Ｖに結合した炭素はC−H結合を有していなければならない。Zに結合した炭素
もまたC−H結合を有していなければならない。

【００９５】 “炭素環糖”とは、通常糖の環に存在する酸素の代わりに炭素を含んでいる糖
アナログを意味する。これには、環の酸素が炭素によって置換されているリボフ
ラノシルおよびアラビノフラノシル糖等の５員環が含まれる。

【００９６】 “非環式糖”とは、環、例えばリボフラノシル環、を有しない糖を意味する。
１つの例は、リボフラノシル環に代わる２−ヒドロキシメチルである。段落“Ｌ−ヌクレオシド”とは、天然のβ−Ｄ−ヌクレオシドアナログのエナン
チオマーを意味する。

【００９７】 “アラビノフラノシルヌクレオシド”とは、アラビノフラノシル糖を含んでい
るヌクレオシドアナログを意味する。即ち、リボフラノシル糖の２’−ヒドロキ
シルは糖の環の対面に存在している。

【００９８】 “ジオキソラン糖”は、リボフラノシル糖の３’炭素に代えて酸素原子を含ん
でいる糖を意味する。

【００９９】 “フッ素化糖”とは、１〜３個の炭素原子−フッ素原子を有する糖を意味する
。

【０１００】 “Ｐ４５０酵素”とは、有機化合物を酸化するシトクローム酵素を意味し、、
天然に存在するＰ４５０アイソザイム、突然変異体、先端が切り取られた酵素、
ポストトランスクリプターゼ修飾酵素、およびその他の変異体が含まれる。

【０１０１】 “肝臓”は、本発明のホスホネート（ホスホルアミデート）エステルを酸化す
ることがわかっているＣＹＰ３Ａ４アイソザイムまたは他のいずれかのＰ４５０
アイソザイムを含む、肝臓並びに同様な組織および細胞を意味する。実施例Ｆに
基づいて、我々は、式ＶＩおよびＶＩＩのプロドラッグが、シトクロムＰ４５０
アイソザイムＣＹＰ３Ａ４によって選択的に酸化されることを見い出した。DeWa
ziersetal（J.Pharm.Exp.Ther.，253、387−394（1990））によれば、CYP3A4は
、ヒトの以下の組織に存在する（イムノブロッティングおよび酵素測定により決
定）。

【０１０２】このように、“肝臓”は、より好ましくは、肝臓、十二指腸、空腸、回腸、大
腸、胃、食道を意味する。最も好ましくは、肝臓は、肝臓器官を意味する。

【０１０３】 “肝臓（hepatic）”とは、肝臓器官の細胞を意味し、例えば十二指腸由来の
細胞ではない。

【０１０４】 “増強する”は、特定の性質を増大または改善することを意味する。

【０１０５】 “肝臓特異性”は、薬物またはプロドラッグで処置された動物組織において測
定される次式：

【数１】

【０１０６】 “増加したまたは増強した肝臓特異性”は、本発明のドラッグで処置された動
物に対する、プロドラッグで処置された動物における肝臓特異性の割合の増加を
意味する

【０１０７】 “増強された経口バイオアベイラビリティー”は、親ドラッグまたはプロドラ
ッグ（本発明ではない）の用量の胃腸管からの吸収の少なくとも５０％の増加を
意味する。より好ましくは、少なくとも１００％である。経口バイオアベイラビ
リティーの測定値は、通常、プロドラッグ、ドラッグ、またはドラッグ代謝物の
、全身投与後の測定値に対する経口投与後の、血中、組織または尿中の測定値を
意味する。

【０１０８】 “親ドラッグ”は、同じ生物物学的活性を有する化合物をもたらす化合物を意
味する。親ドラッグ形態は、R^５−Ｘ−P（O）（OH）_２およびエステルなどの標
準的なプロドラッグである。

【０１０９】 “ドラッグ代謝物”は、親ドラッグからインビボまたはインビトロで生じる化
合物を意味し、生物学的に活性なドラッグを含みうる。

【０１１０】 “薬力学的半減期”は、ドラッグまたはプロドラッグの投与後、測定される薬
学的応答の２分の１の減少が観察される時間を意味する。その半減期が、好まし
くは少なくとも５０％増大したとき、薬力学的半減期が増大する。

【０１１１】 “薬物動態学的半減期”は、ドラッグまたはプロドラッグの投与後、血漿また
は組織中のドラッグ濃度の２分の１の減少が観察される時間を意味する。

【０１１２】 “治療指数”は、死亡、毒性の指標となるマーカーの上昇および／または薬学
的副作用などの好ましくない応答を生じる用量に対する、治療上有益な応答をも
たらすドラッグまたはプロドラッグの用量の割合を意味する。

【０１１３】 “生物学的に活性なドラッグのレベルを増強する”とは、プロドラッグと親ド
ラッグの両方に対し同じ投与方法を用いたとき、親ドラッグの投与後に達成され
るレベルと比較して、生物学的に活性なドラッグの肝臓におけるレベルが増加す
ることを意味する。

【０１１４】 “Ｐ４５０酵素を発現する癌”とは、腫瘍細胞におけるＰ４５０活性を誘導す
る物質を有するまたは有しない、少なくとも５％の肝臓に特異的な活性を有する
腫瘍細胞を意味する。

【０１１５】 “低レベルの酵素”とは、生物学的に活性な物質の最大応答をもたらすに必要
なレベルよりも低いレベルを意味する。

【０１１６】 “不適当な細胞産生”とは、生物学的に活性な物質の最大応答をもたらすのに
必要なレベルよりも低いレベルを意味する。例えば、その応答はウイルス力価で
あり得る。

【０１１７】 “持続的送達”は、生物学的に活性なドラッグが適切な血中レベルで存在して
治療効果を有する時間の増大を意味する。

【０１１８】 “バイパス薬物耐性”は、体内の目的とする部位での、ドラッグの生物学的に
活性な形態を生じおよび維持するのに重要な生化学的経路および細胞活性におけ
る変化、並びに別の経路や細胞活性が用いることによりこの耐性をバイパスする
因子の能力に起因する、ドラッグの治療効果の損失または部分的損失（薬物耐性
）を意味する。

【０１１９】 “ＦＢＰアーゼ阻害物質”とは、ヒトのフルクトース１,６−ビスホスホファ
ターゼ酵素を、１８時間絶食した正常なラットに１００ｍｇ／ｋｇでi.v.投与し
たのち、少なくとも１００μＭのＩＣ５０と低いグルコース濃度でもって阻害す
る化合物を意味する。生物学的に活性なＦＢＰアーゼ阻害物質は、Ｍ−ＰＯ_３ ^２ ⁻ ［式中、Ｍは炭素を介して結合するか、ＭＨがヌクレオシドアナログを含むイ
ミダゾールであるとき酸素を介して結合する］である。

【０１２０】 “生物学的に活性なドラッグまたは物質”は、生物学的効果をもたらす化学物
質を意味する。これに関連して、活性な物質とは、Ｍ−ＰＯ_３ ^２−、Ｍ−Ｐ（Ｏ
−）ＮＨＲ^６−、ＭＰ_２Ｏ_６ ^３−、またはＭＰ_３Ｏ_９ ^４−［式中、Ｍは親ドラッ
グまたは代謝物におけるＭと同じである］を意味する。

【０１２１】 “治療上有効な量”は、疾患または状態の処置において、いずれかの有益な効
果を有する量を意味する。

【０１２２】 “リン酸化酵素の減少した活性”には、効率の減少（より低いＫ_ｍまたはＶ_ｍ _ａｘ）または酵素の外来の阻害物質の産生の増大につながる、酵素、突然変異体
の産生の減少が含まれる。

【０１２３】 “ホスフェート（ホスホネート）”とは、Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮを介してＰＯ_３ ^２− またはＰ（Ｏ）（ＮＨＲ^６）Ｏ⁻に結合した化合物を意味する。対イオンは
、Ｈ^＋または金属カチオンであり得る。

【０１２４】 “ヌクレオシド”とは、糖（その複素環および炭素環アナログを含む）にＫ都
合したプリンまたはピリミジン塩基（そのアナログを含む）を意味する。

【０１２５】以下のよく知られたドラッグを明細書および請求の範囲において引用する。略語および一般名も記載する。ａｒａＡ;９−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルアデニン(ビダラビン) Ａ７Ｔ;３'−アジド−２',３'−ジデオキシチミジン(ジドブジン) ｄ４Ｔ;２',３'−ジデヒドロ−３'−デオキシチミジン(スタブジン) ｄｄＩ;２',３'−ジデオキシイノシン(ジダノシン) ｄｄＡ;２',３'−ジデオキシアデノシンｄｄＣ;２',３'−ジデオキシシチジン(ザルシタビン) Ｌ−ｄｄＣ;Ｌ−２',３'−ジデオキシシチジンＬ−ＦｄｄＣ;Ｌ−２',３'−ジデオキシ−５−フルオロシチジンＬ−ｄＴ;ｂ−Ｌ−チミジン(ＮＶ−０２Ｂ) Ｌ−ｄＣ;ｂ−Ｌ−２−デオキシシチジン(ＮＶ−０２Ｃ) Ｌ−ｄ４Ｃ;Ｌ−３'−デオキシ−２',３'−ジデヒドロシチジンＬ−Ｆｄ４Ｃ;Ｌ−３'−デオキシ−２',３'−ジデヒドロ−５−フルオロシチジ
ン３ＴＣ;(−)−２',３'−ジデオキシ−３'−チアシチジン;２'Ｒ,５'Ｓ(−)−１
−[２−(ヒドロキシメチル)オキサチオラン−Ｓ−イル]シトシン(ラミブジン) Ｉ−ｂ−Ｄ−リボフラノシル−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド(
リバビリン) ＦＩＡＵ;１−(２−デオキシ−２−フルオロ−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシル)−
５−ヨードウリジンＦＩＡＣ;１−(２−デオキシ−２−フルオロ−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシル)−
５−ヨードシトシンＢＨＣＧ;(±)−(１ａ,２ｂ,３ａ)−９−[２,３−ビス(ヒドロキシメチル)シク
ロブチル]グアニンＦＭＡＵ;２'−フルオロ−５−メチル−ｂ−Ｌ−アラビノ−フラノシルウラシル
ＢｖａｒａＵ;１−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシル−Ｅ−５−(２−ブロモビニル)
ウラシル(ソリブジン) Ｅ−５−(２−ブロモビニル)−２'−デオキシウリジンＴＦＴ;トリフルオロチミジン(トリフルオロチミジン) ５−プロピニル−１−アラビノシルウラシル(ゾナビル) ＣＤＧ;炭素環２'−デオキシグアノシンＤＡＰＤ;(−)−Ｂ−Ｄ−２,６−ジアミノプリンジオキソランＦＤＯＣ;(−)−Ｂ−Ｄ−５−フルオロ−１−[２−（ヒドロキシメチル）−１,
３−ジオキソラン]シトシンｄ４Ｃ;３'−デオキシ−２',３'−ジデヒドロシチジンＤＸＧ:ジオキソラングアノシンＦＥＡＵ;２'−デオキシ−２'−フルオロ−１−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシル−
５−エチルウラシルＦＬＧ;２',３'−ジデオキシ−３'−フルオログアノシンＦＬＴ; ３'−デオキシ−３'−フルオロチミジンＦＴＣ; (−)−cis−５−フルオロ−１−[２−(ヒドロキシメチル)−１ ,３−オ
キサチオラン−５−イル]シトシン５−イル−炭素環２'−デオキシグアノシン (ＢＭＳ２００,４７５) [１−(４'−ヒドロキシ−１',２'−ブタジエニル)シトシン](シタレン) オキセタノシンＡ;９−(２−デオキシ−２−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−エリト
ロ−オキセタノシル)アデニンオキセタノシンＧ; ９−(２−デオキシ−２−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−エリ
トロ−オキセタノシル)グアニンｄｄＡＰＲ: ２,６−ジアミノプリン−２',３'−ジデオキシリボサイド３ＴＣ;(−)−２',３'−ジデオキシ−３'チアシチジン;(２Ｒ,５Ｓ)１−［２−(
ヒドロキシメチル)−１,３−オキサチオラン−５−イル]シトシン (ラミブジン)
シクロブタＡ;(＋/−)−９−[(１β,２α,３β)−２,３−ビス(ヒドロキシメチ
ル)−１−シクロブチル]アデニンシクロブタＧ; (＋/−)−９−[(１β,２α,３β)−２,３−ビス(ヒドロキシメチ
ル)−１−シクロブチル]グアニン(ロブカビル) ５−フルオロ−２'−デオキシウリジン (フロクスウリジン) ｄＦｄＣ;２',２'−ジフルオロデオキシシチジン (ゲムシタビン) ａｒａＣ;アラビノシルシトシン (シタラビン) ブロモデオキシウリジンＩＤＵ;５−ヨード−２'−デオキシウリジン (ヨードクスウリジン) ＣｄＡ;２−クロロデオキシアデノシン (クラドリビン) Ｆ−ａｒａ−Ａ;フルオロアラビノシルアデノシン(フルダラビン) ＡＣＶ;９−(２−ヒドロキシエトキシメチル)グアニン (アシルロビル) ＧＣＶ; ９−(１,３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル)グアニン (ガンシ
クロビル) ９−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブタ−１−イル)グアニン (ペンシ
クロビル) (Ｒ)−９−(３,４−ジヒドロキシブチル)グアニン (ブシクロビル) ホスホノギ酸(ホスカルネット) ＰＰＡ; ホスホノ酢酸ＰＭＥＡ; ９−(２−ホスホニルメトキシエチル) アデニン (アデホビル) ＰＭＥＤＡＰ; ９−(２−ホスホニルメトキシエチル)−２,６−ジアミノプリン
ＨＰＭＰＣ; (Ｓ)−９−(３−ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキシプロピル)
シトシン (シドホビル) ＨＰＭＰＡ; (Ｓ)−９−(３−ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキシプロピル)
アデニンＦＰＭＰＡ; ９−(３−フルオロ−２−ホスホニルメトキシプロピル) アデニン
ＰＭＰＡ; ９−[２−（Ｒ)−ホスホニルメトキシ)プロピル] アデニン (テノホ
ビル) ａｒａＴ; ９−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルチミジンＦＭｄＣ; (Ｅ)−２'−デオキシ−２'(フルオロメチレン)シチジンＡＩＣＡＲ; ５−アミノイミダゾール４−カルボキサミド−１−リボフラノシル

【０１２６】発明の詳細な記載本発明は、化合物を、肝臓およびこれらの特異的な酵素を含んでいる他の組織
において見られるＰ４５０酵素によってホスフェート（ホスホネート）含有化合
物に効率的に変換することを可能にする、新規の環状ホスホルアミデート方法論
の使用に関する。この方法論は、様々なドラッグおよび診断用造影剤に適用する
ことができる。より具体的には、本発明は、非エステラーゼ介在性の加水分解を
受けて、生物学的に活性であるかまたは生物学的に活性な物質Ｍ−ＰＯ_３ ^２−、
Ｍ−Ｐ_２Ｏ_６ ^３−またはＭ−Ｐ_３Ｏ_９ ^２−変換されるＭＰ（Ｏ）（ＮＨＲ^６）Ｏ ⁻ を生じるプロドラッグの使用に関する。高い電荷を有するホスフェート（ホス
ホネート）含有化合物は胃腸管には容易に吸収されないので、このプロドラッグ
方法論は経口投与後の吸収を増大させるために使用することができる。

【０１２７】本発明の環状ホスフェート（ホスホネート）は、親ドラッグを代謝する酵素に
よる代謝を回避することができるので、本発明の別の態様では、このプロドラッ
グ方法論は、薬動力学的半減期を親ドラッグと比較して増大させるのにも使用す
ることができる。同様に、プロドラッグは血流から負に荷電した化合物を取り除
くのに用いられるクリアラン経路を回避するので、本発明のプロドラッグは、本
発明のホスフェート（ホスホネート）含有化合物の薬動力学的半減期を増大させ
ることができる。

【０１２８】本発明の別の態様では、本プロドラッグ方法論はまた、肝臓において新規のプ
ロドラッグの酸化が異なる速度で進行し、したがってゆっくりであるが治療上有
効なレベルの維持に適当な速度で酸化するプロドラッグの選択が持続的な治療抗
かをもたらすので、親ドラッグの持続的送達を達成するために使用することがで
きる。

【０１２９】本発明の新規の環状１,３−プロパノイルエステル方法論を用いて、本発明の
環状１,３−プロパニルエステルの酸化を担う豊富な量のＰ４５０アイソザイム
を含んでいる肝臓への特定のドラッグまたは造影剤の拡散を増加させ、最終的に
遊離のホスフェート（ホスホネート）を生じるようにすることもできる。したが
って、このプロドラッグ法は、肝臓の疾患または、肝臓が糖、コレステロール、
脂肪酸およびトリグリセリド等の生化学的な最終産物の過剰産生の原因であるよ
うな疾患の処置における有用であることが明らかである。そのような疾患には、
ウイルスおよび寄生虫感染、肝臓癌、肝線維症、糖尿病、高脂血症および肥満症
が含まれる。１つの態様では、好ましくはこの疾患は、糖尿病ではない。さらに
、肝臓への診断試薬の送達における、本プロドラッグの肝臓特異性の有用性が明
らかにされる。生物学的に活性などラッグの高いレベルは、活性化されたプロド
ラッグ、その後のプロドラッグ開裂中間体並びに生物学的に活性なドラッグのこ
れらの細胞による有意の持続のために、プロドラッグを開裂することが可能なＰ
４５０酵素を発現している組織において達成される。さらに、組織において親ド
ラッグのリン酸化が弱く、または代謝または他のクリアランス機構のために比較
的短い薬動力学的半減期を有する場合、親ドラッグの投与後に達成されるレベル
に対して、生物学的に活性なドラッグの高いレベルが達成される。

【０１３０】ＧＩの癌（例えば、第１期および第２期の肝癌）、並びに例えばレトロウイル
スや他のよく知られた遺伝子治療法によって並びにシトクロームＰ４５０を発現
する様に処理を施された移植細胞を通じてシトクロームＰ４５０が人為的に誘導
された癌の処置のための、シクロホスファミドのある種のプロドラッグアナログ
の使用もまた想到される。

【０１３１】これらの特異的なＰ４５０酵素は他の具体的な組織や細胞にも存在し、この方
法論は、これらの物質のそれらの組織への送達を増大させるために使用すること
もできる。

【０１３２】本発明の別の態様において、本発明のホスホルアミデートの大部分が肝臓にお
いて代謝されホスフェート（ホスホネート）を生じる特徴は、ドラッグまたは肝
臓外の組織において拡散したその代謝産物の量に関する副作用を有する様々なド
ラッグの治療計数を増大させるために本発明のプロドラッグ方法論の使用を可能
にすることができる。治療計数の増大は、生物学的に活性な物質の増大した肝臓
レベル、したがって同様の等よ量で投与した親ドラッグに対する効力の増大によ
ってももたらされ得る。

【０１３３】本発明の別の態様では、プロドラッグは、ホスフェート（ホスホネート）を、
親化合物の基質活性が低いためにおよび／または親化合物をリン酸化するために
用いられる酵素の発現が低いために、ホスフェート（ホスホネート）およびその
関連するより高度にリン酸化された代謝物の次善のレベルをもたらす組織に送達
するために使用することができる。

【０１３４】本発明の別の態様では、新規のホスホルアミダイトおよびホスホルアミデート
中間体を記載する。

【０１３５】別の態様では、環状ホスホルアミデートプロドラッグの製造方法を記載する。

【０１３６】これらの態様をより詳細に記載する。

【０１３７】ホスホルアミダイトドラッグ式Ｍ−Ｐ（Ｏ）（ＮＨＲ^６）Ｏ⁻で示される化合物は、ＡＭＰ結合部位等のヌ
クレオチド結合部位、および負に荷電した化合物、例えばカルボン酸およびリン
酸、を認識することが分かっているある種の部位に対する結合に有用な化合物で
ある。これらの酵素は、負に荷電した酸素を含んでいるテトラヘドラル基を有す
る化合物を認識するので、カルボニル化合物、具体的にはペプチドカルボニル、
エステル、ケトン、またはアルデヒドへの水の付加を触媒する酵素は、特に興味
深い。１つの例は、亜鉛が関与する触媒機構を用いてペプチドカルボニルに水を
付加する、亜鉛金属プロテイナーゼクラスのクラスである。これらの酵素はホス
ホルアミデートによって阻害される。例えば、ＮＥＰ２４.１１は、天然物ホス
ホルアミドンによって阻害される。プロドラッグ方法論は、これら化合物を経口
で送達する、またはより高い効力またはより高い治療濃度域を達成するためにあ
る種の化合物を肝臓へ送達するための有用な手段を提供する。プロドラッグとし
て送達するために適当であろう酵素阻害物質には、慢性関節リウマチや骨粗鬆症
においておよび急性の心筋梗塞後の心臓および癌の転移において起きるようなマ
トリックス改造に関与する、ＮＥＰ２４.１１、コラゲナーゼ、ストロメリシン
、ゼラチナーゼ、ＡＣＥ、エンドセリン転換酵素、および金属プロテイナーゼを
阻害するある種のホスホルアアミデートを含む。

【０１３８】ホスホン酸およびリン酸式Ｉで示されるプロドラッグの開裂により、いくつかの場合において化学的な
加水分解または加水分解を触媒する酵素（ホスファターセ、アミダーゼ）によっ
て対応するＭ−ＰＯ_３ ^２−にさらに変換される、ホスホルアミデートＭ−Ｐ（Ｏ
）（ＮＨＲ）Ｏ⁻が生じる。生成物のＭ−ＰＯ_３ ^２−がドラッグであるか、また
はそれ自身が細胞のキナーゼによってさらに代謝されてより高いオーダーのホス
フェート、例えば、Ｍ−Ｐ_２Ｏ_６ ^３−またはＭ−Ｐ_３Ｏ_９ ^４−を生じる。ある場
合には、中間体のＭ−Ｐ（Ｏ）（ＮＨＲ）Ｏ⁻がＭ−Ｈへの内部転換によって、
より高いオーダーのホスフェートに変換されることもあろう。

【０１３９】経口バイオアベイラビリティーの増大本発明は、ある種の環状ホスホルアミデートおよび対応するホスフェート（ホ
スホネート）化合物の治療上有効な量を、好ましくはそれを必要とする動物に送
達、最も好ましくは経口投与により送達するためのその使用に関する。本発明の
プロドラッグは、プロドラッグ部分およびその置換基Ｖ、Ｚ、ＷおよびＷ’の結
果としてドラッグの物理学的特性を変化させることによって経口バイオアベイラ
ビリティーを増大させる。活性なドラッグは、Ｍ−Ｐ（Ｏ）（ＮＨＲ^６）Ｏ⁻ま
たはＭ−ＰＯ_３ ^２−であろう。あるいは、その代わりに両者がさらに代謝、例え
ばＭ−Ｐ_２Ｏ_６ ^３−および／またはＭ−Ｐ_３Ｏ_９ ^４−を活性なドラッグ物質とし
て形成するキナーゼによるリン酸化、を受けるであろう。

【０１４０】これらの基は、生理学的 pＨで高い電荷を有するので、遊離のリン酸またはホ
スホン酸基を含む化合物は、一般に低い（＜２％）経口バイオアベイラビリティ
ーを示す。２５０Ｄａ以上の分子量を有する化合物の荷電した基は、細胞膜を通
過する受動拡散並びに内臓の上皮細胞層を通過する吸収を妨害する。これらの化
合物は、より親油性であり、それゆえより改善された腸管透過性を示すため、こ
れら化合物の天然のプロドラッグは研究されてきた。多くのプロドラッグのクラ
スが報告されているが、薬物の開発に適した特性を示すことが分かったものは少
ない。

【０１４１】最も一般的なプロドラッグのクラス、および臨床上の候補としてほとんど専ら
用いられるクラスは、アシルオキシアルキルエステルである。しかし、これらの
プロドラッグは、水相での安定性が低く、酸性／塩基性 pＨに対する安定性が低
く、胃腸管におけるエステラーゼによる急速な分解（Straw & Cundy, Pharm. Re
s. IO, (Suppl), S294 (1993)）のため、わずかな経口バイオアベイラビリティ
ーの改善しか示さない。プロドラッグの別のクラスは、少数の極端な場合におい
て経口バイオアベイラビリティーのわずかな改善をもたらすことが示された、ビ
ス−アリールプロドラッグである（e.g. DeLombert et al. J. Med. Chem. 37,
498 (1994)）。この化合物のクラスの主な制限は、このプロドラッグエステルが
しばしば生体内で急速に一酸に分解されるが、変換される以上は、親ドラッグへ
の変換がゆっくりとしか起こらない（ときには数日）ということである。

【０１４２】本発明のプロドラッグは、親ドラッグと比較して増大した経口バイオアベイラ
ビリティーにつながる改善された特性を示す。本環状ホスホルアミデートプロド
ラッグのいくつかの特性は、経口バイオアベイラビリティーを増大するそれらの
能力に寄与するであろう。第１に、プロドラッグは、水性溶液中、広い pＨ範囲
で良好な安定性を示す（実施例Ａ）。この pＨ安定性は、吸収される前に口腔内
および胃腸管での急速な加水分解を妨害する。このpＨ安定性はまた、その生成
物の製剤化において有益でもありうる。

【０１４３】第２に、プロドラッグは、胃腸管内で豊富に存在するエステラーゼおよびホス
ファターゼに対して耐性である。投与した用量の多くは胃腸管において無傷のま
まであるので、化合物は、薬物のより多くが受動拡散および血流への移入によっ
て吸収され得ることを意味する遊離のホスフェート（ホスホネート）よりも高い
電荷を有する化合物が少ないままである（実施例Ｂ）。

【０１４４】最後に、プロドラッグは、分子の別の側面で代謝を制限することができる。例
えば、本発明のプロドラッグは、胃腸管にも豊富に存在しているアデノシンデア
ミナーゼによるａｒａＡのプロン塩基の代謝を排除する（実施例Ｂ）。この酵素
によって通常脱アミノ化されるａｒａＡのアミンは、５’−リボフラノシルヒド
ロキシルに存在する環状のホスフェート部分によって保護される。その分子の他
の部位での減少した代謝によって、より多くのドラッグを血流内を循環させるこ
とが可能である。これらの特性のすべてがすべてのドラッグのすべてのプロドラ
ッグに適用可能であるとは言えないけれども、これら特性のそれぞれによって、
胃腸管においてより多くのドラッグを維持し吸収可能ようにすることができる。

【０１４５】本発明の新規のプロドラッグ法は、肝臓において作用するドラッグ並びに血管
系または肝臓外組織の局在する標的において作用するある種のドラッグの経口送
達に有用である。高濃度のＣＹＰ３Ａ４（新規のプロドラッグの活性化を担う酵
素）は肝臓に存在するため、他の組織と比較して、生物学的に活性なドラッグは
肝臓において高い濃度を有する。１つの態様では、肝臓内で作用する親ドラッグ
が好ましい。

【０１４６】しかし、ホスフェート（ホスホネート）のいくつかは、肝臓において有機アニ
オン輸送物質によって輸送され、血流内に入る。血流内のホスフェート（ホスホ
ネート）の多くは腎臓によって素早く取り除かれる。そのような化合物は、恐ら
く肝臓外の組織において治療的レベルには到達しないであろう。しかし、腎臓に
よって急速には取り除かれないために、循環内に残存することが可能なホスフェ
ート（ホスホネート）およびホスフェートがいくつか存在する（例えば、ＮＥＰ
阻害物質）。そのような化合物は、血液および肝臓外組織において治療上有効な
レベルを達成することが可能である。したがって、別の態様では、腎臓によって
取り除かれないホスフェート（ホスホネート）の肝臓外組織への経口送達が好ま
しい。即ち、腸管の空間において、血液または体液に暴露されている脈管構造内
の標的または細胞膜上に存在する酵素もしくは受容体の標的のような遊離のリン
酸（ホスホン酸）に接近可能な部位に作用するそのような親ドラッグが好ましい
。本発明のこの態様に適当な標的は、非経口的（例えばi.v.注射）に投与された
ホスホン酸によって病的状態の処置に有用であると期待される薬理学的または生
化学的応答をもたらすような標的であろう。

【０１４７】阻害物質は、低い経口バイオアベイラビリティー（＜２％）を示すので、本発
明において記載されるタイプのプロドラッグは経口バイオアベイラビリティーを
増大し、肝臓においてプロドラッグ開裂後にホスホン酸を生じることができるで
あろう。肝臓は循環内へホスホン酸を排出することが知られているので、肝臓に
おけるプロドラッグ開裂後に、循環するドラッグの適当なレベルが期待される。

【０１４８】経口バイオアベイラビリティーは、血漿、肝臓または目的とする他の組織もし
くは体液における、経口およびi.v.投与後のプロドラッグ、親ドラッグ、および
／または代謝物濃度の、時間に対する曲線の下の領域を比較することによって計
算することができる（実施例Ｐ）。

【０１４９】例えば、腎臓で大量に排出されるドラッグについては、例えば、プロドラッグ
の経口およびi.v.投与後の親ドラッグまたは尿中に排出される代謝物の量を比較
することによって経口バイオアベイラビィティーを測定することができる。経口
バイオアベイラビリティーの下限は、プロドラッグ（p.o.）および親ドラッグ（
i.v.）の投与後に尿中に排出される親ドラッグの量を比較することにより推定す
ることができる。本発明のプロドラッグは、広いプロドラッグのスペクトルに渡
って改善された経口バイオアベイラビリティーを示し、非常に好ましくは１.５
〜１０倍の経口バイオアベイラビリティーの増加を示す。より好ましくは、経口
バイオアベイラビリティーは親ドラッグと比較して少なくとも２倍増大する。

【０１５０】物質は、胃腸管においてＣＹＰ３Ａ４を阻害することが知られている。例えば
、グレープフルーツジュースは、恐らく、この酵素の不活性化および／または下
方調節をもたらすグレープフルーツジュース中の成分によって活性が減少するこ
とが知られている（e.g. Bergamottin; Chem Res Toxicol 1998, 11, 252-259）
。胃腸管のＣＹＰ３Ａ４のみが影響を受けるため、本発明のプロドラッグの経口
吸収は増大するはずである。プロドラッグを代謝するＰ４５０を阻害する、不活
性化するまたは下方調節する物質の組み合わせは、それらの吸収を増大する効果
を有し、それによってより多くのプロドラッグの肝臓内における代謝が可能にな
る。したがって、この組み合わせの正味の効果は、より多くのドラッグを経口投
与後に肝臓に送達することである。

【０１５１】持続的送達生体内で急速に取り除かれるドラッグは、しばしば、有意の期間にわたって治
療上有効な血中レベルを達成するために複数回のドラッグ投与を必要とする場合
が多い。他の方法は徐放性の製剤およびデバイスを含ませることも可能である。
時間につれて分解されるプロドラッグは持続的なドラッグレベルを達成する方法
を提供することも可能である。既知のホスフェート（ホスホネート）プロドラッ
グは、生体内で急速な加水分解を受ける（例えばアシルオキシアルキルエステル
）または非常にゆっくりとした変換を受ける（例えばジ−アリールプロドラッグ
）かのいずれかのために、一般に、この特性は、これらのプロドラッグについて
は不可能であった。

【０１５２】本発明の環状ホスホルアミデートは、時間の経過とともに一定した放出をもた
らすことによって持続したドラッグ放出が可能である。例えば、大部分のホスフ
ェートは、血液中に存在するホスファターゼの作用により、全身投与後数分以内
に生体内において脱リン酸化を受ける。同様に、これらホスフェートのアシルオ
キシアルキルエステルは、エステラーゼが介在する急速な加水分解を受けてホス
フェートになり、その後急速に脱リン酸化される。本プロドラッグの多くが、時
間の経過とともに肝臓においてホスフェート（ホスホネート）にゆっくりと酸化
されるため、本発明のいくつかのプロドラッグは長時間のドラッグ送達を可能に
し得る（実施例Ｓ）。適当に配置されたプロドラッグ部分は、親ドラッグか関わ
る全身の代謝を阻止するかまたは遅延させることができる。

【０１５３】ドラッグの持続的送達は、生体内において、時間の経過とともに治療上有効な
ドラッグレベルを維持することが可能な速度で加水分解される式Ｉのプロドラッ
グを選択することにより達成可能である。ドラッグの分解速度は様々な要因に依
存し、これにはＰ４５０の酸化速度が含まれ、これは、プロドラッグ部分の置換
基、これら置換基の立体構造と親ドラッグの両者に依存する。さらに、持続的な
ドラッグ生成は、酸化後に生じた中間体の除去速度と、酸化の主な部位である肝
臓に対するプロドラッグのアベイラビリティーに依存するであろう。望ましい特
性を有するプロドラッグの同定は、肝臓ミクロソームの存在下または肝細胞の存
在下、代謝に関わる主要なＰ４５０酵素の存在下でドラッグ生成の速度をモニタ
ーするアッセイにおいてプロドラッグをスクリーニングすることにより、容易に
行なうことができる。これらのアッセイを、実施例Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｊにそ
れぞれ記載する。

【０１５４】本発明のプロドラッグを組み合わせて、例えば、迅速に治療的レベルを達成す
る活性な物質を速やかに生じる１つのプロドラッグと、時間の経過とともにその
活性な物質をよりゆっくりと放出する別のプロドラッグを含ませることが企図さ
れる。

【０１５５】改善された薬動力学的半減期継続した期間にわたって、そしていくつかの場合においてそのプロドラッグの
より長い薬動力学的半減期を生じるそのドラッグの能力の結果として、新規のプ
ロドラッグ方法論によってドラッグの薬動力学的半減期を延ばすことができる。
両方の特性は、薬動力学的半減期を完全をもたらす延長された期間にわたって維
持されるべき治療上のドラッグレベルを個々に可能にすることができる。いくつ
かのドラッグについては、本発明のプロドラッグは、親ドラッグに関連する代謝
または除去経路を回避することができ、それによって動物内において延長された
期間プロドラッグとして存在する。延長された期間にわたるプロドラッグの高い
レベルは、ドラッグの薬動力学的半減期の改善をもたらすことができる親ドラッ
グの持続的な産生をもたらす。親ドラッグに関連する代謝経路を妨害するプロド
ラッグクラスの能力の例は、ａｒａＡＭＰプロドラッグによって示される。ａｒ
ａＡＭＰと比較して、プロドラッグは、経口またはi.v.投与後に、例えば血漿お
よび胃腸管において産生されるａｒａＡの既知の代謝副生成物であるａｒａ−ヒ
ポキサンチン（“ａｒａＨ”）は示さない。一方、ａｒａＡＭＰは、急速且つほ
ぼ完全にａｒａＨに変換される。ａｒａＨは、最初にａｒａＡへ脱リン酸化され
たのちアデノシンデアミナーゼによる塩基の脱アミノ化によって生じる。プロド
ラッグ部分は、脱リン酸化および脱アミノ化の両方が起きることを阻止する。

【０１５６】ホスフェート（ホスホネート）プロドラッグの一般的な除去経路は、腎臓を経
由し、アニオン性化合物を認識する輸送である。循環に由来するホスホネートお
よびホスフェート含有ドラッグは、ドラッグ投与からわずか数分後に起きること
が多い。本発明のプロドラッグは、肝臓および同様の組織における酸化および加
水分解の後まで負に荷電させることによってこれらドラッグの除去を遅らせるこ
とができる。

【０１５７】肝臓および同様の組織への物質の増大された選択的送達高い選択性でもってドラッグを肝臓へ送達することは、肝疾患または異常な肝
臓の特性に関連する疾患（例えば、糖尿病、高脂血症）を最小限度の副作用で処
置するためには望ましい。ＣＹＰ３Ａ４の組織分布の解析は、肝臓において大量
に発現することを示している（DeWaziers et al., J. Pharm. Exp. Ther. 253:
387 (1990)）。さらに、プロドラッグの存在下での組織ホモジネートの解析は、
上部胃腸管における組織由来のホモジネートのより低いレベルに対し、肝臓のホ
モジネートのみがプロドラッグを開裂する事を示している。腎臓、脳、心臓、胃
、脾臓、筋肉、肺、および精巣はプロドラッグの開裂を大して示さなかった（実
施例Ｄ）。

【０１５８】肝臓特異性の証拠がさらに、プロドラッグの経口およびi.v.投与の両方の後で
生体内において示された。ａｒａＡＭＰi.v.のプロドラッグ投与は、ａｒａＡま
たはａｒａＡＭＰのいずれかの同等な投与量によって達成されるよりも高い、生
体に作用するドラッグであるａｒａＡＴＰのレベルをもたらす。対照的に、プロ
ドラッグは、文献において報告されているように、ａｒａＡまたはａｒａＡＭＰ
投与のいずれかの後に容易に検出されるａｒａＡの副生成物であるａｒａＨの検
出可能な量を産生することができない。同様に、プロドラッグは、経口投与後に
代謝物であるａｒａＨを生じることなしに高い肝臓レベルを達成する。プロドラ
ッグは肝臓に豊富に存在する酵素によって開裂するので、初回通過効果（first
pass effect）によって一様な高い肝臓特異性が可能であろう。

【０１５９】本発明において記載したプロドラッグは、除去過程が速く、それゆえ生成物が
酸化される部位の近くで生じ、この部位はこれらのプロドラッグについては肝臓
またはＰ４５０を発現している他の組織／細胞内の部位である。

【０１６０】いくつかの場合においては肝臓特異性は、生成したのち肝臓からの拡散に比べ
て速い速度で局所的に作用する、高い反応性を有するドラッグのプロドラッグを
用いて最も最適に達成される。

【０１６１】Ｐ４５０活性、例えばＣＹＰ３Ａ４活性、を含む物質は知られている。例えば
、リファンピシン、グルココルチコイド、フェノバルビタール、エリスロマイシ
ンは、ラットおよびヒトの肝臓においてＣＹＰ３Ａ４活性を増大させることが知
られている。Ｐ４５０活性は、非侵襲性の方法、例えば［１４Ｃ］エリスロマイ
シン呼気検査によってヒトにおいてモニターすることができる。これらの試験は
、ヒトにおいてＣＹＰ３Ａ４を活性化する物質の同定において有用である。した
がって、ドラッグ送達がプロドラッグの代謝速度によって制限される（例えば、
プロドラッグのクリアランス速度がプロドラッグ開裂の速度と比較して速い）場
合のプロドラッグに関しては、リファンピシン等の物質を組み合わせてまたは添
加物または前処理剤として使用して、肝臓におけるＣＹＰ３Ａ４活性を増大させ
、それによって肝臓のドラッグレベルを増加させることができる（実施例Ｊおよ
びＯ）。

【０１６２】プロドラッグ開裂機構本発明のプロドラッグは、肝臓に豊富に存在する酵素に対するそれらの感受性
に基づいた肝臓に選択的なドラッグ送達を可能にする単純な、低分子量のドラッ
グの修飾である。プロドラッグ開裂機構は、反応の必要条件と生成物を解析する
試験に基づけば酸化とβ脱離を伴うことが必要である。いくつかの場合では、Ｍ
−Ｐ（Ｏ）（ＮＨＲ^６）Ｏ⁻がさらにＭ−ＰＯ_３ ^２−およびＭ−Ｐ_３Ｏ_９ ^４−に
代謝される。プロドラッグは、広い pＨ範囲にわたって水溶液に対して安定であ
り、したがって化学的な開裂過程を受けず親ドラッグを生じる。さらに、プロド
ラッグはエステラーゼおよび血液のタンパク質に対して安定である。対照的に、
プロドラッグは、ラット由来（実施例Ｃ）およびヒト由来（実施例ＤおよびＦ）
の肝臓ミクロソームの存在下で急速に開裂する。ドラッグは、対応するホスフェ
ート（ホスホネート）および／または生物学的に活性な物質（実施例ＧおよびＪ
）として検出される場合、新たに単離されたラット肝細胞においても生じる。さ
らに、親ドラッグがＦＢＰアーゼ阻害物質である場合、ドラッグの生成は、強力
な糖新生阻害をもたらすプロドラッグの能力によって支持される（実施例Ｉ）。

【０１６３】開裂過程に関わる可能性のある特定の酵素は、既知のシトクロームＰ４５０阻
害物質（実施例Ｅ）の使用によって評価した。この試験は、ドラッグのケトコノ
ゾール阻害に基づいて、アイソザイムシトクロームＣＹＰ３Ａ４が原因となって
いることを示している。

【０１６４】生物学的に活性な物質は、以下の式ＶＩ〜ＶＩＩＩで示されるドラッグの投与
後に肝臓において検出される。

【化４６】

【０１６５】以下の式で示されるプロドラッグは特に好ましい。

【０１６６】式ＶＩで示されるプロドラッグは、開裂してアリールビニルケトンを生じ、式
ＶＩＩＩで示されるプロドラッグは開裂してフェノールを生じる（実施例Ｌ）。
開裂の機構は、以下の機構によって進行する。１つのＹがＮＲ^６である化合物に
ついて示す。

【化４７】

【０１６７】本発明におけるエステルは上期の機構に限定されないけれども、一般に、エス
テルはそれぞれミクロソーム酸化を受けやすい基または原子を含んでおり（例え
ば、アルコール、ベンジル型メチンプロトン）、これが今度はＭ−Ｐ（Ｏ）（Ｙ
Ｈ）_２のβ脱離により水性溶液中で本発明の化合物に分解される中間体を生じる
。この化学種は活性な化合物であるかまたは化学的もしくは酵素的な過程により
さらにＭ−ＰＯ_３ ^２−、Ｍ−Ｐ_２Ｏ_６ ^３−、またはＭ−Ｐ_３Ｏ_９ ^４−に変換され
る。さらに、これらのとくていのプロドラッグはＣＹＰ３Ａ４により開裂するが
、このクラスの他のプロドラッグは他のＰ４５０の基質であってよい。構造にお
けるわずかな変化は基質活性とＰ４５０選択性に影響を及ぼすことが知られてい
る。プロドラッグを活性化するアイソザイムの同定は、実施例Ｂに記載した手順
にしたがって行なうことができる。

【０１６８】別法として、環状ホスホルアミデートは、中間体のホスホルアミデートは、Ｍ
ＨまたはＭＰＯ_３ ^２を生成することができるホスファターゼ／アミダーゼの作用
によってＭＰＯ_３ ^２−、ＭＰ_２Ｏ_６ ^３−、ＭＰ_３Ｏ_９ ^４−に変換することができ
、これらが今後はキナーゼによって生物学的に活性な化合物にリン酸化され得る
。

【化４８】

【０１６９】増加した治療指数本発明のプロドラッグは、ある種のドラッグの治療指数（“ＴＩ”）を有意に
増加させることができる。多くの場合、増加したＴＩは高い肝臓特異性の結果で
ある。例えば、ａｒａＡおよびａｒａＡＭＰは、有意の全身的な副作用をもたら
すことが知られており、これらの副作用は、ａｒａＡ副生成物であるａｒａＨの
血中レベルに関連している。恐らく、この副作用は、例えばヒトにおいてドラッ
グに関連するニューロパシーをもたらす（ａｒａＡを服用した患者の４０％を越
える）、ａｒａＨまたはａｒａＡの肝臓外組織（例えば神経）における毒性の結
果である。ａｒａＡのプロドラッグは、ａｒａＡＭＰと比較して、肝臓（ａｒａ
ＡＴＰ）／尿（ａｒａＨ）比の実質的な変化を示す。

【０１７０】腎毒性は、リン酸に関連する一般的な毒性である。同等に効率的な内腔輸送機
構による細胞からのドラッグの輸送（例えばアニオン交換または促進された拡散
）が存在しないと、負に荷電した薬物の、ドラッグを高い濃度まで蓄積する例え
ば管状細胞内への輸送、例えば腎臓の近位尿細管の基底外側膜に局在する有機ア
ニオン輸送物質による輸送によってこの毒性が生じる。多くの例が、腎毒性のリ
ン酸、例えばＰＭＥＡおよびＨＰＭＰＡ、に関する文献に報告されている。ＰＭ
ＥＡの新規のプロドラッグは、比較できる肝臓ドラッグレベルを達成する用量で
ＰＭＥＡまたはビスＰＯＭＰＭＥＡのいずれかと比較して、尿中にごく少量のＰ
ＭＥＡしか示さない。

【０１７１】リン酸ドラッグに関連する別の一般的な毒性は、いくつかの場合においてはＧ
Ｉ侵食による胃腸毒性である。本発明のプロドラッグはＧＩ毒性、特に経口投与
後のＧＩ管に対するドラッグの直接の作用により生じる毒性、を減少させること
ができる。腎臓と同様に、内臓の上皮細胞は、細胞毒性である高い細胞内ドラッ
グレベルをもたらし得る有機アニオン輸送物質を有している。負に荷電したホス
フェート（ホスホネート）は吸収されて肝臓内で開裂するまで現れないので、本
発明のプロドラッグは内臓毒性を減少させる。

【０１７２】深刻な毒性はほぼすべての抗癌剤にも関連している。第１期または第２期の肝
臓癌の処置においてこれら毒性を減少させる努力において、ドラッグをときには
肝臓ドラッグ暴露を増加させるために門動脈（portal artery）中へ直接投与す
ることもある。腫瘍崩壊剤は有意の副作用に典型的に関連するので、局所的な投
与はより高い肝臓の取り込みを可能にし、それにより肝臓外の毒性が減少する。
化学動脈塞栓術は、さらなる肝臓取りこみの増加ために、肝動脈ドラッグ注入に
関連してしばしば用いられる。本発明におけるプロドラッグの高い肝臓特異性は
、全身的な副作用が新規のプロドラッグによる方法によって同様に最小限になる
ことを示唆している。

【０１７３】さらに、第１期および第２期の肝臓癌は特に化学療法と放射線療法の両方に対
して耐性である。耐性の機構は完全に分かっていないが、急速な代謝および／ま
たは化学療法剤の排出につながる肝臓の遺伝子産物の増加によってもたらされる
のであろう。さらに、一般に生体異物の代謝と細胞毒性の中間体の生成に関連す
る肝臓は、本来、これらの中間体による損傷が最小限になるよう多重の保護機構
を備えている。例えば、肝臓におけるグルタチオンの細胞内濃度は、他の組織と
比較して非常に高く、その結果恐らくタンパク質およびＤＮＡをアルキル化する
ことが可能な中間体が急速な細胞内反応によって解毒化される。したがって、肝
臓は、これらの機構のために化学療法剤に対しては耐性であり、成功させるため
には通常の濃度よりも高い腫瘍崩壊剤の濃度を必要とするであろう。より高い肝
臓濃度は、一般に肝臓外毒性をもたらすドラッグのより高い投与量を必要とする
。

【０１７４】本発明のプロドラッグは、様々な機構によって、生物学的に活性なドラッグの
より高いレベルが可能であるため、これらの癌に有効である。例えば、高い肝臓
特異性は、投与量が制限される肝臓外の副作用が減少しているため、より高い用
量が可能である。第２に、プロドラッグの持続的な送達は、持続する期間にわた
って維持される高いドラッグレベルが可能である。第３に、ある場合には、親ド
ラッグは標的細胞においてあまりリン酸化されない。本発明のプロドラッグは、
この過程を回避し、ある場合においてさらに生物学的に活性な物質に代謝される
ホスフェート（ホスホネート）を送達することができる。最後に、治療指数は、
さらにＣＹＰ誘導物質（例えば、リファンピシン、グルココルチコイド、フェノ
バルビタール、エリスロマイシン）の同時投与によってさらに増大させることが
できることもある。肝臓における変換を増大させることができ、それによって投
与量を増加させることなく高いレベルの生物学的に活性なドラッグが可能である
（実施例ＪおよびＯ）。本プロドラッグのこれらの利点によって、第１期および
第２期の肝臓癌並びに他の肝臓疾患等の肝臓疾患の治療が功を奏する。

【０１７５】副生成物の毒性本発明のプロドラッグは、非毒性であるかまたは急速に解毒される副生成物を
生じるのでさらに有用である。本発明のプロドラッグによって生じる副生成物の
いくつかは臨床で使用されると期待される用量、特に副生成物（例えばフェノー
ル）が肝臓で生じる用量で毒性が高いと考えられる。本発明のプロドラッグによ
って生じる他の副生成物、例えばアリールビニルケトン、はアルキル化剤と考え
られ、したがって細胞毒性もしくは遺伝毒性のいずれかまたはその両方を生じ得
る。しかし、これらの毒性は、１）副生成物がプロドラッグ活性化の部位でまた
はその近くで産生する、および２）天然の防御機構が副生成物産生の部位に存在
し、その複製生物を完全に解毒することが可能であるため、肝臓において活性化
されるプロドラッグが除去される。その副生成物の酸化、還元または変換（例え
ばスルホン化）につながる反応を含む他の機構はさらに、解毒において役立つ。

【０１７６】プロドラッグ副生成物に由来する細胞を保護すると考えられる１次防御系は、
天然のチオールグルタチオンおよび恐らくグルタチオンの求電子試薬への付加を
触媒する酵素、即ちグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）を含む。グ
ルタチオンとＧＳＴは、有機化合物のＣＹｐ−介在の酸化の間に産生した反応性
の高い酸素種から細胞を保護する天然の防御系の一部としてＣＹＰにより常に同
時発現する。ＣＹＰはある種の細胞において発現して有機化合物を酸化する。Ｃ
ＹＰはある種の細胞において発現して（主として肝細胞）有機化合物を酸化し、
それによりそれらの身体からの除去が補助される。組織分布試験は、ＣＹＰ３Ａ
４並びに他の大部分のＰ４５０が肝臓において次いで小腸において高度に発現す
る。その他の組織はすべて肝臓ＣＹＰ３Ａ４活性の＜＜２％である。同様に、グ
ルタチオンレベルの解析は、肝臓（１０ｍＭ）および胃腸管が、他の組織により
もほぼ１０００倍高いグルタチオンレベルを示している。グルタチオンのこれら
のレベルは、病的な肝臓においてさえ依然として高い。

【０１７７】グルタチオンはビニルケトン、およびいずれかのアルキル化剤と急速に反応し
て抱合体を生じ、その後胆汁または腎臓によって排泄される。グルタチオンは、
核酸の塩基におけるヘテロ原子よりもずっと望ましい求電子試薬であり、タンパ
ク質の表面に存在するチオール基よりもずっと高濃度で存在するので、他のタン
パク質または核酸の細胞におけるアルキル化は、細胞内においてグルタチオンに
よるものではないと思われる。アクロレイン等の副生成物は、これらのプロドラ
ッグが肝細胞内の副生成物を生じるそれらの能力によって阻止され得る膀胱毒性
をもたらす。実施例ＭおよびＮは副生成物の毒性を処置するのに有用であり、こ
の副生成物は肝臓内で肝臓グルタチオンレベル正常値の＞２０％をできるだけ長
く維持するとは思われない。グルタチオンは肝細胞並びにインビボで容易に測定
される（実施例ＭおよびＮ）。細胞毒性は、トリパンブルーを用い、肝臓酵素の
上昇を解析することによって細胞の生存性を試験することにより肝細胞において
検出される。インビトロでは、肝臓毒性を、血漿における肝臓酵素の上昇によっ
て評価する。

【０１７８】非変異原性プロドラッグ本発明のプロドラッグは、最初の酸化、次いでβ脱離反応が関与する仮定され
る機構によって高められる。時として、例えば、式ＶＩおよび式ＶＩＩで示され
るある種のプロドラッグは、反応の副生成物がα,β−不飽和カルボニル化合物
、例えばＶ＝Ｐｈ、Ｚ，ＷでありＷ'＝Ｈである、そのプロドラッグに対するビ
ニルフェニルケトンである。化合物はMichael受容体として作用し、Michael付加
によって求電子試薬と反応する。突然変異誘発により、いくつかのα−β−不飽
和ケトンが観察され、Michael付加体からある種の毒性が生じる（例えば、アク
ロレイン生成物膀胱毒性）。これらの活性が式ＶＩの化合物の使用を制限する程
度は、毒性の重篤度と示された疾患に依存する。

【０１７９】非毒性をもたらすプロドラッグおよび非変異原性の副生成物は、慢性疾患の処
置に特に好ましい（例えば糖尿病）。化合物の変異原特性を予測することは困難
な場合が多い。例えば、培養したＬ５１７９Ｙマウスリンパ腫細胞（Dearfield
et al., Mutagenesis 4, 381-393 (1989)）における増加した染色体異常および
小核頻度によって示されるように、数多くのアクリレートが陽性の変異原性応答
を生じることが示されている。しかし、他のアクリレートは、この試験（J. Tox
. Envir. Health, 34, 279-296 (1991)）並びにAmesテストおよびＣＨＯアッセ
イでは陰性である。ヒポキサンチン−グアニンホスホリボシルトランスフェラー
ゼ（ｈｇｐｒｔ）の座において新たに誘導された突然変異を測定する（Mutagene
sis 6, 77-85 (1991)）。フェニルビニルケトンは、培養したラット胚において
催奇活性を欠いており、変異原性でなく高い毒性も有しないであろう（Teratolo
gy 39, 31-37 (1989)）。

【０１８０】変異原性および毒性はあまり予想される特性でないため、式Ｉで示される非変
異原性のプロドラッグおよびそれらの関連する副生成物は、よく知られたインビ
トロおよびインビボアッセイを行なうことによって容易に同定することができる
。例えば、化合物は、Ａｍｅｓ試験、Kl.neumoniaeの変動試験、S.typhimurium
を用いる前進突然変異アッセイ、Saccharomyces cerevisiaeにおける染色体喪失
アッセイ、またはSaccharomyces cerevisiaeにおけるＤ３組換え原性アッセイな
どの非哺乳類細胞アッセイにおいて試験することができる。化合物は、マウスリ
ンパ腫細胞アッセイ（Ｌ５１７８Ｙマウスリンパ腫細胞のＴＫ＋／−ヘテロ接合
体）、チャイニーズハムスター卵巣細胞におけるアッセイ（例えば、ＣＨＯ／Ｈ
ＧＰＲＴアッセイ）、およびラット肝臓細胞系におけるアッセイ（例えば、ＲＬ
１またはＲＬ４）等、哺乳類細胞においても試験することができる。これらアッ
セイのそれぞれは、これらプロドラッグに特に重要であろう活性化物質（例えば
肝臓ミクロソーム）の存在下に行なうことができる。例えば、これらアッセイを
肝臓ミクロソームの存在下で行なうことにより、プロドラッグは、フェノールま
たはビニルケトンなどの生成物を生じる。副生成物の変異原性を直接またはプロ
ドラッグとして結果を親ドラッグ単独と比較して測定する。肝細胞系におけるア
ッセイは、これら細胞が、Michael受容体によって引き起こされる損傷から細胞
を保護する高いグルタチオンレベルと、化合物を解毒するために用いられる細胞
内酵素のより高いレベルを有するため、本発明の好ましい態様である。例えば、
肝臓には、いくつかの副生成物についてカルボニルの還元をもたらし得る還元酵
素が含まれている。

【０１８１】種々の終点は細胞増殖、コロニーサイズ、遺伝子突然変異、小核形成、有糸分
裂染色体喪失、不定期ＤＮＡ合成、ＤＮＡ伸張、ＤＮＡ分解、形態変換および相
対的有糸分裂活性(relative mitotic activity)を含めて観測する。

【０１８２】化合物の変異原性および発癌性を評価するインビボアッセイも知られている。
例えば、非哺乳類インビボアッセイには、ショウジョウバエ伴性劣性致死アッセ
イがある。哺乳類インビボアッセイの例としては、ラット骨髄細胞遺伝学アッセ
イ、ラット胚アッセイ並びに動物奇形学および発癌性アッセイがある。

【０１８３】キナーゼバイパスヌクレオシドはしばしば細胞中においてモノ−、ジ−およびトリ−ホスフェー
トに変換され、後者は通常、生物学的に活性な種として作用する。時として、ト
リホスフェートは標的酵素の強力な阻害剤であるが、ヌクレオシド投与では十分
に高い生物学的に活性なホスフェートレベルが達成されないため、インビボにお
いて貧弱〜ささやかな効力しか達成されない。多くの場合、高いホスフェートレ
ベルを達成できないのは、ヌクレオシドがリン酸化反応を触媒する酵素の基質と
して不十分だからである。他の理由としては、標的細胞中のリン酸化酵素の天然
レベルが低いことが挙げられ、それは天然の発現レベルが低いことを意味する、
または酵素の下方制御をもたらすその薬剤若しくは他の薬剤を用いる慢性的な治
療の結果であり得る。場合によっては、薬剤耐性はヌクレオシドモノホスフェー
ト合成に寄与する酵素(例えば、チミジル酸キナーゼのようなキナーゼ、または
５−フルオロ−２'−デオキシＵＭＰの生合成経路中の酵素)活性が減少する結果
として生じる。他の場合には、ヌクレオシド輸送体が下方制御されて低い細胞内
ヌクレオシド薬剤濃度につながり、その結果、リン酸化に利用できるヌクレオシ
ドが不足する。同様に、多剤耐性遺伝子産物の発現増加によって、癌細胞からの
ヌクレオシド輸出が増加すると考えられる。プロドラッグの投与は親ドラッグに
対する耐性の原因となる経路を回避する異なる経路によってモノリン酸を生じる
。このように、本発明のプロドラッグは親ドラッグに対して耐性である細胞にお
いて治療効果を達成する。モノまたはトリホスフェートアナログとしてのドラッ
グの幾つかは、標的酵素(例えば、ＨＢＶポリメラーゼ)の効力の高い阻害剤であ
るが、リン酸化が乏しいのために細胞中またはインビボにおける効果は低い。(
実施例Ｈ)本プロドラッグによる方法によって、モノホスフェートが供給される
ため、これらの薬剤はとりわけ好ましいドラッグである。しばしば、ヌクレオシ
ドの最初のリン酸化は律速段階にも関わらず、哺乳類キナーゼによるモノホスフ
ェートのトリホスフェートへのリン酸化は、急速かつ構造変化に対して比較的非
感受性である。

【０１８４】ある種の癌の処置のための環置換シクロホスファミドアナログシクロホスファミド(ＣＰＡ)およびイホスファミド(ＩＦ)は、一般に腫瘍細胞
崩壊剤に使用され、肝臓におけるＰ４５０機構(ＣＹＰ２Ｂ６およびＣＹＰ３Ａ
４)を介する、中間体７への初期活性化を受ける。この中間体は開環種(８)と平
衡状態で存在し、それはアルキル化マスタード９およびアクロレインを生じるβ
−脱離反応を包む様々な代謝経路のための、最後から２番目の中間体である。後
の一連の反応は非酵素反応により起こり、中性ｐＨで、約３０〜４０分のｔ１/
２で進行すると考えられる。

【化４９】

【０１８５】中間体８および９は相対的に親油性で、かつ寿命が長い。結果として、活性化
されたＣＰＡのかなりの割合が肝臓をすり抜け、全身循環に入る。腫瘍細胞崩壊
活性およびドラッグに関連する副作用は、肝臓外細胞の破壊による。腫瘍細胞に
よる中間体の取り込みおよびマスタードの産生は、細胞増殖の阻害をもたらす。
同様に、骨髄制御および白血球の減少は、肝臓外細胞の増殖の阻害から生じるＣ
ＰＡ治療に関連する副作用である。

【０１８６】ＣＰＡおよびＩＦは、例えばレトロウィルスおよび他の周知の遺伝子治療法、
並びに癌の処置のためにシトクロムＰ４５０を発現するよう処理を施された移植
細胞をによる、シトクロムＰ４５０の人為的な誘導のための有用な方法とともに
研究されている。その期待は、腫瘍細胞付近で、ＣＹＰを発現する細胞を用いて
より局所的でそれゆえ、潜在的により有益な治療が可能となることである。本発
明のプロドラッグは、活性な腫瘍細胞崩壊作用物質をより局所的に生じる、即ち
Ｐ４５０活性を含む組織からあまり出ないために、原発性および続発性肝臓癌並
びにＰ４５０活性の増大を伴う腫瘍を処置するのに有利である。強力な局所効果
は：(１)急速かつ不可逆な開環反応；および(２) 負に荷電(ＭＰ(Ｏ)(ＮＨＲ^６)
Ｏ⁻)され得る結果、受動拡散では細胞を出ることができない開環産物を包含す
るプロドラッグ分開中間体の相違によるものである。

【０１８７】親ドラッグの種類様々な親ドラッグは、本発明のプロドラッグ方法論の恩恵を受けることができ
る。リン酸化され生物学的に活性なドラッグになるＭＨ型の親ドラッグは、本発
明のプロドラッグ方法論における使用によく適している。リン酸化を経て生物学
的に活性になる周知のＭＨ型親ドラッグはたくさんある。例えば、抗腫瘍および
抗ウィルスヌクレオシドは、リン酸化によって活性化されることがよく知られて
いる。これらの化合物は、ＬｄＣ、ＬｄＴ、ａｒａＡ；ＡＺＴ；ｄ４Ｔ；ｄｄＩ
；ｄｄＡ；ｄｄＣ；Ｌ−ｄｄＣ；ＬＦｄｄＣ；Ｌ−ｄ４Ｃ；Ｌ−Ｆｄ４Ｃ；３
ＴＣ；リバビリン；５−フルオロ−２'−デオキシウリジン；ＦＩＡＵ；ＦＩＡ
Ｃ；ＢＨＣＧ；ＬＦＭＡＵ；ＢｖａｒａＵ；Ｅ−５−(２−ブロモビニル−２'
デオキシウリジン；ＴＦＴ；５−プロピニル−１アラビノシルウラシル；ＣＤ
Ｇ；ＤＡＰＤ；ＦＤＯＣ；ｄ４Ｃ；ＤＸＧ；ＦＥＡＵ；ＦＬＧ；ＦＬＴ；ＦＴＣ
；５−イル−炭素環２'デオキシグアノシン；オキセタノシン(oxetanocin)Ａ；
オキセタノシンＧ；シクロブタＡ,シクロブタＧ；ｄＦｄＣ；araＣ；ブロモデオ
キシウリジン；ＩＤＵ；ＣｄＡ；ＦａｒａＡ；コホルマイシン,２'−デオキシコ
ホルマイシン；ａｒａＴ；チアゾフリン；ｄｄＡＰＲ；９−(アラビノフラノシ
ル)−２,６ジアミノプリン；９−(２'−デオキシリボフラノシル)−２,６ジアミ
ノプリン；９−(２'−デオキシ２'フルオロリボフラノシル)−２,６−ジアミノ
プリン；９(アラビノフラノシル)グアニン；９−(２'デオキシリボフラノシル)
グアニン；９−(２'−デオキシ２'フルオロリボフラノシル)グアニン；ＦＭｄＣ
；５,６ジヒドロ−５−アザシチジン；５−アザシチジン；５−アザ２'デオキシ
シチジン；ＡＩＣＡＲ；ＡＣＶ,ＧＣＶ；ペンシクロビル；(Ｒ)−９−(３,４ジ
ヒドロキシブチル)グアニン；シタレン；ＰＭＥＡ,ＰＭＥＤＡＰ,ＨＰＭＰＣ,Ｈ
ＰＭＰＡ,ＦＰＭＰＡおよびＰＭＰＡを包含する。

【０１８８】１つの好ましい態様において、式Ｉの化合物は、ＭＨがａｒａＡまたは５−フ
ルオロ−２'−デオキシウリジンである化合物を含まない。

【０１８９】好ましい抗ウィルス剤には：ＬｄＣ,ＬｄＴ,ａｒａＡ；ＡＺＴ；ｄ４Ｔ；ｄｄＩ；ｄｄＡ；ｄｄＣ；Ｌ−ｄ
ｄＣ；ＬＦｄｄＣ；Ｌ−ｄ４Ｃ；Ｌ−Ｆｄ４Ｃ；３ＴＣ；リバビリン；ＦＩＡ
Ｕ；ＦＩＡＣ；ＢＨＣＧ；Ｌ−ＦＭＡＵ；ＢｖａｒａＵ；Ｅ−５−(２ブロモビ
ニル−２'−デオキシウリジン；ＴＦＴ；５−プロピニル１−アラビノシルウ
ラシル；ＣＤＧ；ＤＡＰＤ；ＦＤＯＣ；ｄ４Ｃ；ＤＸＧ；ＦＥＡＵ；ＦＬＧ；Ｆ
ＬＴ；ＦＴＣ；５−イル−炭素環２'デオキシグアノシン；シタレン；オキセタ
ノシンＡ；オキセタノシンＧ；シクロブタＡ,シクロブタＧ；ブロモデオキシウ
リジン；ＩＤＵ；ａｒａＴ；チアゾフリン；ｄｄＡＰＲ；９−(アラビノフラノ
シル)−２,６ジアミノプリン；９−(２'−デオキシリボフラノシル )−２,６ジアミノプリン；９−(２'−デオキシ２'フルオロリボフラノシル)−２
,６−ジアミノプリン；９(アラビノフラノシル)グアニン；９−(２'デオキシリ
ボフラノシル)グアニン；９−(２'−デオキシ２'フルオロリボフラノシル)グア
ニン；ＦＭｄＣ；５,６ジヒドロ−５−アザシチジン；５−アザシチジン；５−
アザ２'デオキシシチジン；ＡＣＶ,ＧＣＶ；ペンシクロビル；(Ｒ)９−(３,４−
ジヒドロキシブチル)グアニン；シタレン；ＰＭＥＡ；ＰＭＥＤＡＰ；ＨＰＭＰ
Ｃ；ＨＰＭＰＡ；ＦＰＭＰＡ；ＰＭＰＡ；ホスカルネット；およびホスホノギ酸
が含まれる。

【０１９０】１つの好ましい態様において、ＭＨはａｒａＡを含まない。

【０１９１】さらに好ましい抗ウィルス薬は：ａｒａＡ；ＡＺＴ；ｄ４Ｔ；ｄｄＩ；ｄｄＡ；ｄｄＣ；Ｌ−ｄｄＣ；ＬＦｄ
ｄＣ；Ｌ−ｄ４Ｃ；Ｌ−Ｆｄ４Ｃ；３ＴＣ；リバビリン；ＦＩＡＵ；ＦＩＡＣ；
Ｌ−ＦＭＡＵ；ＴＦＴ；ＣＤＧ；ＤＡＰＤ；ＦＤＯＣ；ｄ４Ｃ；ＤＸＧ；ＦＥＡ
Ｕ；ＦＬＧ；ＦＬＴ；ＦＴＣ；５−イル炭素環２'デオキシグアノシン；シタレ
ン；オキセタノシンＡ；オキセタノシンＧ；シクロブタＡ,シクロブタＧ；ａｒ
ａＴ；ＡＣＶ,ＧＣＶ；ペンシクロビル；ＰＭＥＡ；ＰＭＥＤＡＰ；ＨＰＭＰＣ
；ＨＰＭＰＡ；ＰＭＰＡ；ホスカルネットを包含する。

【０１９２】１つの好ましい態様において、ＭＨはａｒａＡを含まない。

【０１９３】最も好ましい抗ウィルス剤には：３ＴＣ；ペンシクロビル；ＦＭＡＵ；ＤＡＰＤ；ＦＴＣ；シクロブタＧ；ＡＣＶ；ＧＣＶ；ＰＭＥＡ；ＨＰＭＰＡ；５−イル炭素環２'デオキシグアノシン；リバビリンが含まれる。

【０１９４】好ましい抗癌剤には：ｄＦｄＣ；２',２'−ジフルオロデオキシシチジン(ゲンシタビンgemcitabine) ａｒａＣ；アラビノシルシトシン(シタラビン) Ｆ−ａｒａ−Ａ；２−フルオロアラビノシルアデノシン(フルダラビン)；および
ＣｄＡ；２−クロロデオキシアデノシン(クラドリビン) ２'−デオキシ−５−ヨードウリジンコホルマイシン２'−デオキシコホルマイシンチアゾフリンリバビリン５−フルオロ−２'デオキシウリジン９−(アラビノフラノシル)−２,６−ジアミノプリン９−(２'−デオキシリボフラノシル)−２,６−ジアミノプリン９−(２'−デオキシ−２'−フルオロリボフラノシル)−２,６−ジアミノプリン
９−(アラビノフラノシル)−グアニン９−(２'−デオキシリボフラノシル)−グアニン９−(２'−デオキシ２'−フルオロリボフラノシル)−グアニンが含まれる。

【０１９５】１つの好ましい態様において、ＭＨは５−フルオロ−２'−デオキシウリジン
を含まない。

【０１９６】１つの態様において、式Ｉの化合物を糖尿病処置に用いないことは好ましい。

【０１９７】より好ましい抗癌剤には：ｄＦｄＣ；ａｒａＣ；ＦａｒａＡ；ＣｄＡ；５−フルオロ２'デオキシウリジン；ＧＣＶ；５,６−ジヒドロ−５−アザシチジン；５−アザシチジン；および５−アザ−２'−デオキシシチジンが含まれる。

【０１９８】１つの好ましい態様において、ＭＨは５−フルオロ−２'−デオキシウリジン
を含まない。

【０１９９】ホスホン酸(Ｃ−ＰＯ_３ ^２−)部分を含むドラッグは、本発明において有利に使
用される適当な親ドラッグでもある。これらのドラッグはＭＰＯ_３ ^２−,ＭＰ_２
Ｏ_６ ^３−またはＭＰ_３Ｏ_９ ^４−型のいずれでも生物学的に活性である。このプロ
ドラッグ伝達法にも適したホスホン酸には、例えば抗高血圧、抗癌または抗−炎
症作用剤に有用なプロテアーゼ阻害剤が含まれる。本新規プロドラッグ方法論は
ＮＥＰ阻害剤(DeLambert et al., J. Med. Chem. 37: 498 (1994))、ＡＣＥ阻害
剤、エンドセリン変換酵素阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、
腫瘍転移をに関わる金属プロテアーゼの阻害剤およびコラゲナーゼの阻害剤(Bir
d et al., J. Med. Chem. 37: 158-169 (1994))に適用し得る。さらに、ホスホ
ン酸はＮＭＤＡアンタゴニストとして有用であり、発作、頭部外傷、疼痛および
てんかんを含む様々な状態の処置に有用である。本プロドラッグストラテジーか
ら恩恵を受け得る他のホスホン酸には、Squibbによって報告されたスクアレン合
成を阻害するもの、Hoechstによって報告された免疫調節物質であるもの、Merck
によって報告された抗うつ剤であるもの、Ciba-GeigyおよびMarion Merrel Dow
によって報告されたプリンヌクレオシドホスホリラーゼの阻害による免疫抑制剤
であるもの、およびBristol-Myers Squibb, Gileadによって報告された抗ウィル
ス剤であるものである。ある種の抗生物質、特にＤ−アラニンラセマーゼ阻害剤
およびホスホマイシンおよび関連するアナログのような抗生物質が適当であろう
。

【０２００】以下の化合物およびそれらのアナログは本発明のプロドラッグ方法論に使用す
ることができる：ＮＥＰ阻害剤 J Med Chem. 1994 Feb 18; 37(4): 498-511中のDeLombaert et al.による(Ｓ)−
３−[Ｎ−[２−[(ホスホノメチル)アミノ]−３−(４−ビフェニルイル)プロピオ
ニル]アミノ]プロピオン酸コラゲナーゼ阻害剤 J Med Chem 1994 Jan 7; 37(1): 158-69中のBird et al.によるＮ,[Ｎ−((Ｒ)−
１−ホスホノプロピル(−(Ｓ)−ロイシル]−(Ｓ)−フェニルアラニンＮ−メチル
アミドアンギオテンシン変換酵素阻害剤 Int J Pept Protein Res 1991 Jul; 38(1): 20-4中のHirayama et al.による(Ｉ
Ｒ)−１−(Ｎ−(Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシル)−Ｌ−チロシル)アミノ−２
−(４−ヒドロキシフェニル)エチル−ホスホン酸エンドセリン阻害剤 DeLombaert et al., Biochem Biophys Res Commun 1994 Oct 14; 204(1): 407-1
2によるＣＧＳ２６３０３ Wallace et al., J Med Chem 1998 Apr 23; 41(9): 1513-23による(Ｓ,Ｓ)−３
−シクロへキシル−２−[[５−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−[(ホスホノ
メチル)アミノ]ペンタ−４−イノイル]アミノ]プロピオン酸 (Ｓ,Ｓ)−２−[[５−(２−フルオロフェニル)−２−[(ホスホノメチル)アミノ]
ペンタ−４−イノイル]アミノ]−４−メチルペンタン酸 (Ｓ,Ｓ)−２−[[５−(３−フルオロフェニル)−２−[(ホスホノメチル)アミノ]
ペンタ−４−イノイル]＋＋＋アミノ]−４−メチルペンタン酸ＮＭＤＡ/ＡＭＰＡアンタゴニスト Bioorg Med Chem Lett. 1999 Jan 18; 9(2): 249-54に記載のＮ−ホスホノアル
キル−５−アミノメチルキノキサリン−２,３−ジオン類 Eur J Pharmacol 1998 Jun 26; 351(3): 299-305中のBespalov et al.による３
−(２−カルボキシピペラジン−４−イル)−１−プロペニル−１−ホスホン酸 [２−(８,９−ジオキソ−２,６−ジアザビシクロ[５.２.０]ノナ−１(７)−エン
−２−イル)−エチル]ホスホン酸Ｄ,Ｌ−(Ｅ)−２−アミノ−４−[３Ｈ]−プロピル−５−ホスホノ−３−ペンテ
ン酸 J Med Chem. 1996 Jan 5; 39(1): 197-206中のDesos et al.による６,７−ジク
ロロ−２(１Ｈ)−オキソキノリン−３−ホスホン酸シス−４−(ホスホノメチル)ピペリジン−２−カルボン酸(ＣＧＳ１９７５５) プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤 [７−(２−アミノ−１,６−ジヒドロ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−
１,１−ジフルオロへプチル]ホスホン酸および[４−(５−アミノ−６,７−ジヒ
ドロ−７−オキソ−３Ｈ−１,２,３,−トリアゾロ[４,５−ｄ]−ピリミジン−３
−イル)ブチル]ホスホン酸 J Med Chem 1995 Mar 17; 38(6): 1005-14中のKelly et al.による[[[５−(２−
アミノ−１,６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル)ペンチル]ホ
スフィニコ(phosphinico)]メチル]ホスホン酸 Biochem Pharmacol. 1994 Jul 19; 48(2): 245-52中のWeibel et al.による(２
−[２−[(２−アミノ−１,６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル
)メチル]−フェニル]エテニル)−ホスホン酸 J Med Chem 1994 Apr 15; 37(8): 1109-14中のGuida et al.による９−(３,３−
ジメチル−５−ホスホノペンチル)グアニンアラニンラセマーゼ阻害剤 J Med Chem 1986 Apr; 29(4): 579-81中のVo-Quang et al.によるＤＬ−(１−ア
ミノ−２−プロペニル)ホスホン酸スクアレン合成阻害剤 Arzneimittelforschung. 1996 Aug; 46(8): 759-62中のAmin et al.による１−
ヒドロキシ−３−(メチルペンチルアミノ)−プロピリデン−１,１−ビスホスホ
ン酸 J Med Chem. 1996 Feb 2; 39(3):661-4中のDickson et al.によるＢＭＳ１８８
４９４はＢＭＳ１８７７４５のＰＯＭプロドラッグである。

【０２０１】癌の処置本発明におけるプロドラッグ法は、癌治療に有利に用いられるいくつかの特徴
を含む。既知の抗癌剤の多くは、モノホスフェートへのリン酸化を受け、さらに
高い頻度でトリホスフェートに変換されるヌクレオシドである。本プロドラッグ
ストラテジーは、プロドラッグが肝臓の十分な酵素によって開裂される結果、肝
外組織と比較して肝臓において活性な代謝物の高いレベルが達成されるため、こ
れらのドラッグ効果を増大させる。その正味の効果はより高い効力および/また
は治療指数である。場合によって、本プロドラッグストラテジーは、摂取、活性
な代謝物の細胞内生合成、モノホスフェートの搬出および代謝に関わる機構を包
含する周知の耐性機構を回避することによっても、これらドラッグの効果が増大
する。本法に特に従う好ましいドラッグ候補の例には、例えばｄＦｄＣ,ａｒａ
Ｃ,Ｆ−ａｒａおよびＣｄＡ並びに５−フルオロ−２'−デオキシウリジン(「５−
ＦＵ」)が含まれる。１つの態様において、ＭＨは５−ＦＵではない。

【０２０２】あるプロドラッグは、細胞にモノホスフェートをある程度蓄積することができ
る。ある種のモノホスフェート、例えばチミジルシンターゼ(ＴＳ)およびＩＭＰ
デヒドロゲナーゼの強力な阻害剤であるモノホスフェートは、癌の処置に有用で
ある。ＴＳ阻害剤の幾つかは、肝臓癌の処置において適度に効果的であると報告
されている。例えば、５−ＦＵおよび５−ＦｄＵＭＰが効果的である。しかし、
これらの薬剤は薬剤耐性および重い副作用が厄介である。後者を避けるために、
５−ＦＵアナログは可能な限り高い肝臓レベルを達成させるために、しばしば門
動脈を経て送達する。従って、５−ＦｄＵＭＰおよび関連するアナログは、本プ
ロドラッグストラテジーに適した標的である。他のヌクレオシド、例えばリバビ
リン、チアゾフリンおよびコホルマイシン並びにそれらのアナログも、本プロド
ラッグストラテジーに適した標的である。

【０２０３】肝臓癌は、放射線治療に対しても大変耐性である。放射線治療を促進する方法
の１つに、放射線感受性増強物質の投与がある。放射線感受性増強物質、例えば
２'−デオキシ−５−ヨードウリジンは、本プロドラッグがＰ４５０を含む細胞
によってのみ開裂され得るため、本プロドラッグ技術に適したヌクレオシドであ
る。開裂後、そのモノホスフェートはトリホスフェートにさらにリン酸化され、
細胞内にトラップされることで細胞を放射線治療に対しより感受性にし得る。

【０２０４】ウィルス感染症の処置肝臓に感染し、肝臓障害を引き起こすウィルス、例えば肝炎ウィルス株の処理
に有用な薬剤は、効果、副作用および耐性の点において、抗癌ヌクレオシド薬に
対して類似の性質を示す。その結果、これらのヌクレオシドのプロドラッグは肝
炎の処置に有用であろう。場合によっては、本薬剤は肝炎を既に標的としている
(例えば、ａｒａＡ、３ＴＣ、Ｌ−ＦＭＡＵ、ＦＴＣ、ＢＭＳ２００,４７５)。
これらの化合物のプロドラッグは、効果を増大させ、治療指数を高め、薬理学的
半減期を改善し、および/または薬剤耐性を回避することができる。肝炎以外の
ウィルス感染症を処置するために用いられる他の薬剤のプロドラッグは、それら
の薬剤が好適な抗ウィルス剤(例えば、アシクロビル)であるために、本発明のプ
ロドラッグ投与によっても有用とされ得るが、プロドラッグがウィルスキナーゼ
によってモノホスホノにリン酸化されるために、他のウィルス感染症に対しても
有用とされ得る。そのモノホスフェートは、哺乳類キナーゼによって生物学的に
活性なトリホスフェートに変換される。従って、本クランのプロドラッグを用い
るモノホスフェート送達は、他のウィルス感染症を処置するのに一般に用いられ
る薬剤による肝炎の処置を可能にする。

【０２０５】診断薬の送達のための使用ヌクレオシド診断薬、例えばＴｃで置換された５Ｈを持つウリジンアナログは
、肝臓診断薬として本発明のプロドラッグとして有用である。これらの化合物は
最初モノホスフェートへ変換された後、Ｐ４５０活性、特にＣＹＰ３Ａ４活性を
含む細胞においてトリホスフェートへ変換される。ほぼ全ての活性が肝臓内に存
在するために、このタイプの診断薬は最初に肝臓において代謝され、プロドラッ
グを代謝する細胞中に蓄積される。従って、ＣＹＰ３Ａ４活性を持たない肝臓腫
瘍、または正常な活性のおよそ５０％の活性を有する肝細胞癌のような腫瘍は、
正常な肝臓組織から区別し得る。

【０２０６】ＣＹＰ活性の調節に使用する薬剤様々な方法を、式Ｉの化合物のインビボ活性を増大させるために使用し得る。
例えば、シトクロムＰ４５０(ＣＹＰ)活性を増大させる種々の薬剤が、知られて
いる。増大は遺伝子転写の増大の結果であることが多い。ＣＹＰの４つのファミ
リー、すなわちＣＹＰ１〜４が、特に誘導されやすい。その称するところによれ
ば、誘導は様々な生体異物によって活性化される受容体を介するようである。例
えば、ＣＹＰ１遺伝子の活性化は、多環式芳香族炭化水素によるＡｈ受容体の活
性化が関与することが多い。ＣＹＰ２〜４はオーファン核受容体を経て活性化さ
れる。データは、核受容体ＣＡＲ(構成的に活性な受容体)がフェノバルビタール
ＣＹＰ特にＣＹＰ２遺伝子の活性化に寄与することを示唆している。プレグナン
核受容体(ＰＸＲ若しくはＰＡＲまたはＳＸＲ)がＣＹＰ３Ａ遺伝子を活性化する
と考えられるが、ＰＰＡＲ(ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体)がＣＹＰ４遺
伝子活性化に関連する。これら３つの生体異物受容体の全てが肝臓において高度
に発現され、それはＰ４５０遺伝子誘導の肝臓特異性の原因となっている。

【０２０７】ＣＹＰ３遺伝子を誘導することで知られる生体異物には、フェノバルビタール
、種々のステロイド剤、例えばデキサメタゾン、抗生物質、例えばリファンピシ
ン、およびプレグネノロン−１６ａカルボニトリル、フェニトイン、カルバマゼ
ピン、フェニルブタゾンなどの化合物を包含する。ＨｅｐＧ２細胞におけるレポ
ーター遺伝子アッセイ(Ogg et al., Xenobiotica 29, 269-279 (1999))を含む、
Ｐ４５０ｓを誘導する生体異物の同定が可能な種々の方法が知られている。転写
後の段階で、ｍＲＮＡまたはタンパク質安定化のいずれかにより作用するＣＹＰ
３Ａサブファミリーの他の誘導物質、例えばクロトリマゾール、ＴＡおよびエリ
スロマイシンが知られている。ＣＹＰを誘導することが知られ、またはインビト
ロアッセイにおいて同定された化合物は、インビボにおいて次にＣＹＰ活性を高
めるために使用される。例えば、ＣＹＰ活性は、事前にＣＹＰモジュレーターで
処置したラットにおいて、例えば最適な前処置期間、投与量および投与回数を決
定するためある一定期間に渡って肝臓ミクロソームを評価することにより観察さ
れる。ＣＹＰ活性、とりわけプロドラッグ(例えば、ＣＹＰ３Ａ４)の活性化する
に寄与するＣＹＰ活性が増大したラットを、次に式Ｉの化合物で処置する。増大
したＣＹＰ活性は、その後増大したプロドラッグ変換と、肝臓特異性につながり
得る。例えば、増大したシクロホスファミド代謝が、フェノバルビタールを用い
た前処理によって見出された(Yu et al., J. Pharm. Exp. Ther. 288, 928-937
(1999))。

【０２０８】場合によって、増大したＣＹＰ活性が望ましくない薬物代謝につながり得る。
例えば、プロドラッグ活性化が関与しない増大したＣＹＰ活性は、薬物代謝の増
大をもたらし、その結果効果が低下し得る。加えて、他組織における増大したＣ
ＹＰ活性、例えば胃腸管におけるＣＹＰ３Ａ４は、プロドラッグ吸収および肝臓
のドラッグレベルの低下をもたらし得る。ＣＹＰ活性の阻害剤は望ましくない薬
物代謝を最小限にするのに有用であろうと知られている。例えば、グレープフル
ーツジュースが胃腸のＣＹＰ３Ａ４を不活性化し、ＣＹＰ３Ａ４によって代謝さ
れる多量の薬物の吸収の増大をもたらすことが知られている。また、プロドラッ
グ開裂にとって重要なＣＹＰ活性を維持しながら、望ましくない薬物代謝を減じ
させるのに有用であろうＣＹＰ阻害剤が多くのＣＹＰサブファミリーについて知
られている。例えば、ＣＹＰ３Ａ阻害剤ＴＡＯが、抗腫瘍活性に寄与しない毒性
の代謝物の形成を低下させるように、インビボでのシクロホスファミド代謝の調
節に使用された。

【０２０９】患者Ｐ４５０活性を観測する方法ＣＹＰ活性は、人によってかなりの相異を示すことが知られている。その幅は
、５から２０倍であるが、たいていの人は３倍の範囲内にある。肝疾患を患って
いる人(３０−５０％)または高齢者(２５−５０％)ではある程度の減少がみられ
る。性別による差は、さらに少ない(＜２５％)。個人のＣＹＰ活性を表現型化(p
henotyping)する方法は周知であり、ＣＹＰ活性を調節する薬物を投与すべき人
を予測するのに有用とされる。回避的(evasive)な方法には肝臓生検がある。非
回避的(nonevasive)な方法は、放射標識したエリスロマイシン(ｉｖ)のＣＹＰ３
Ａ媒介Ｎ‐脱メチル化反応から生じる１４ＣＯ２の蒸散に基づく「エリスロマイ
シン呼吸テスト」を含め、報告されている(Watkins, Pharmacogenetics 4, 171-1
84 (1994))。

【０２１０】遺伝子治療正常に発現しなくなった酵素をコードする腫瘍細胞遺伝子への導入は、抗癌化
学療法の治療効果を増大させる新たな治療方法を意味する。その一般的なストラ
テジーは、抗癌剤のプロドラッグの分解を触媒する酵素の発現の結果、腫瘍塊中
またはその付近に位置させ、その他の場所への広がりを制限する。そのストラテ
ジーは、ＨＳＶ−ＴＫ遺伝子を使用し、トランスフェクトした細胞において特に
発現されるチミジレートキナーゼが、ガンシクロビルをモノホスフェートに活性
化した後、他のキナーゼによって腫瘍細胞に対して致死的なトリホスフェートに
変換されることで実証されている。同様のストラテジーでは、５−フルオロウラ
シルから５−フルオロシトシンに変換する細菌性シトシンデアミナーゼ遺伝子を
使用する。他の遺伝子にはカルボキシペプチダーゼＧ２、ニトロ還元酵素、プリ
ンヌクレオシドリン酸化などが包まれると考えられる。加えて、ＣＹＰ遺伝子輸
送は、ＣＹＰによって活性化されることが知られている薬剤の２つであるシクロ
ホスファミドおよびイホスファミドの化学療法効果を増大させる方法として研究
されている。例えば、ヒト乳癌細胞をＣＹＰ２Ｂ１遺伝子でトランスフェクショ
ンすることによって感受性にした(Chem et al., Cancer Research, 56, 1331 13
40 (1996))。ＨＳＶ−ＴＫ遺伝子ストラテジーに対する本ストラテジーの利点は
、ＣＹＰが触媒する酸化の生成物が腫瘍細胞の外へ速やかに拡散して付近の細胞
内へ入るということである。ＨＳ−ＶＴＫストラテジーのモノホスフェート産物
とは対照的に、本生産物は細胞同士接触していない、細胞に入ることができるの
で、さらに広範囲な腫瘍致死効果をもたらす(Chen および Waxman, Cancer Rese
arch, 55, 581-589 (1995))。

【０２１１】プロドラッグ開裂に特異的に関わるＣＹＰをコードする遺伝子を導入する遺伝
子治療を用いることで、式Ｉの化合物をさらに効果的にすることができる。プロ
ドラッグを分解する特異的なＣＹＰは、以下の工程：１)ヒトミクロソームを用
いてプロドラッグ開裂を実証し；２)様々なサブファミリー特異的な誘導物質で
誘導(例えば、ＣＹＰ３酵素は、種々のステロイド、例えばデキサメタゾン、抗
生物質、例えばリファンピシン、およびプレグネノロン−１６ａカルボニトリル
、フェニトイン、カルバマゼピン、フェニルブタゾンなどの化合物で誘導される
)したミクロソームで活性を比較することでサブファミリーを分類し、；３) 既
知のＣＹＰサブファミリー特異的阻害剤(例えば、トレアンドマイシン、エリス
ロマイシン、ケトコナゾールおよびゲストデン(gestodene))を使用すること、お
よび/または中和抗体を使用することにより、プロドラッグ活性化に寄与するＣ
ＹＰまたはＣＹＰｓを同定し、；４)組換え酵素による回転率を実証することに
よりＣＹＰサブファミリーを確認する：の幾つか、または全てを用いて容易に決
定される。

【０２１２】遺伝子は、適当なベクター(例えば、レトロウィルスベクター、アデノウィル
スベクター)の使用、または直接ＤＮＡを注入することにより腫瘍に導入する。
Ｐ４５０活性は、Ｐ４５０を発現するように処理を施した細胞を使用して、腫瘍
塊中へ、またはその付近に導入することもできる。好ましいのは被包性の細胞で
ある(例えば、Lohr et al., Gene Therapy 5: 1070 (1998))。その後、式Ｉの化
合物は腫瘍においてＣＹＰ活性が有意に増大したのち導入する。

【０２１３】とりわけ好ましいのは、細胞および組織、特に肝細胞および肝臓において、実
施例ＧおよびＪに記載の手順を用いて、肝細胞において細胞内の薬物代謝物の測
定によって示されるように、親ホスフェート(ホスホネート)に変換される本発明
で開示されるプロドラッグである。

【０２１４】好ましい化合物本発明の化合物は、式Ｉ：

【化５０】によって表されるようなある種のホスフェート(ホスホネート)の置換された６員
環１,３プロパンプロドラッグである。［式中、Ｖ、Ｗ、およびＷ'は、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式、アリール、置
換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、１−アルケニ
ルおよび１−アルキニルからなる群から独立に選択されるか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して５〜７個の環
の原子を含む環基を形成し、場合により１個のへテロ原子が、リンに結合した両
方のＹ基から３つの原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、
アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換さ
れているか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、該環基がＶに隣接したＹに対してβおよ
びγ位でアリール基に縮合しているか；ＶとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して結合して、６個の炭素
原子を含み、リンに結合したＹにから３つの原子である該さらなる炭素原子の１
つに結合した、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アル
キルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシからなる群か
ら選ばれる１つの置換基で置換された、場合により置換された環基を形成するか
；ＺとＷが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリール、ヘ
テロアリール、または置換されたヘテロアリール環基でなければならないか；ＷとＷ'が一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して結合して、場合によ
り０〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリー
ル、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールがでなければならず；Ｚは、−ＣＨＲ^２ＯH、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ
Ｏ_２Ｒ^３、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ（
アリール）ＯH、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯH、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２）ＯH、−Ｒ
^２、−ＮＲ^２ _２、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ_２Ｒ ^３、−ＮＨＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ^２ＮＨアリール、−(ＣＨ^２）
_ｐ−Ｏ^１２および−(ＣＨ^２）_ｐ−ＳＲ^１２からなる群から選ばれ；ｐは２または３の整数である；但し、ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ'のすべてが−Ｈではなく；ｂ）Ｚが−Ｒ^２であるとき、Ｖ、Ｗ、およびＷ'の少なくとも１つが−Ｈ、アル
キル、アラルキルまたは脂環式でない；Ｒ^２は、Ｒ^３および−Ｈからなる群から選ばれ；Ｒ^３は、アルキル、アリール、脂環式およびアラルキルからなる群から選ばれ
；Ｒ^６は、−Ｈ、および低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカル
ボニルオキシアルキルおよび低級アシルからなる群から選択され；Ｒ^１２は−Ｈおよび低級アシルからなる群から選ばれ；各Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ^６−からなる群から独立に選ばれるが、少なくとも１
つのＹが−ＮＲ^６−であり；ＭはＰＯ_３ ^２−、Ｐ_２Ｏ_６ ^３−、Ｐ_３Ｏ_９ ^４−またはＰ(Ｏ）(ＮＨＲ^６）Ｏ⁻ に結合した基から選択され、生物学的に活性な物質であるがＦＢＰアーゼ阻害物
質ではなく、炭素、酸素、硫黄または窒素原子を介して式Ｉのリンに結合し；但し、１）Ｍは、−ＮＨ(低級アルキル）、−Ｎ(低級アルキル）_２、−ＮＨ(低級アル
キルハライド）、−Ｎ(低級アルキルハライド）_２、または−Ｎ(低級アルキル）
（低級アルキルハライド）ではなく；２）Ｒ^６は低級アルキルハライドではない］で示される化合物およびその製薬的に許容し得るプロドラッグおよび塩。

【０２１５】一般に、式ＩおよびＸの好ましい置換基V、Z、W、およびW’は、以下の特性の
１またはそれ以上を示すように選択する：（１）酸化反応の増大、なぜならばこの反応は律速段階でありドラッグ除去過
程に匹敵するであろうからである；（２）水溶液中および他の非ｐ４５０酵素の存在下での安定性の増大；（３）細胞浸透の増大、例えば、両特性とも経口バイオアベイラビリティー並
びに細胞浸透を制限し得るので置換基は荷電していないまたは高分子量でない；（4）１またはそれ以上の特性を有する開環生成物の生成による最初の酸化の
後のβ脱離反応の促進：ａ）再閉環しない；ｂ）限定的な共有結合性水和を受ける；ｃ）プロトン除去における補助によるβ脱離の促進；ｄ）安定な付加体を形成する付加反応の妨害、例えばチオールの最初のヒドロ
キシル化された生成物または開環後のカルボニルへの求核付加；およびｅ）反応中間体の代謝の制限（例えば開環したケトン）；（５）１またはそれ以上の以下の特性を有する非毒性および非突然変異誘発性の
副生成物の誘導。両特性は、Michael付加、反応を制限する置換基を用いること
によって最小限にすることができる、例えばａ）二重結合の分極を減少させる電子供与性のＺ基ｂ）β炭素への求核付加を立体的にブロックするＷ基ｃ）再互変異性化（エノール→ケト）または加水分解（例えばエナミン）のいず
れかを介して脱離反応後の二重結合を脱離するＺ基ｄ）α、β−不飽和ケトンに付加して環を形成する基を含むＶ基；ｅ）二重結合へのMichael付加により安定な環を形成するＺ基；およびｆ）以下の特性の１またはそれ以上を生じることによる副生成物の解毒化を増強
する基（i）肝臓への限局；および（ii）解毒反応に対して感受性にする（例えばケトン還元）；および（６）薬学的に活性な生成物が製造可能である。

【０２１６】適当なアルキル基は１〜約２０個の炭素原子を有する基を含む。適当なアリー
ル基は１〜約２０個の炭素原子を有する基を含む。適当なアラルキル基は２〜約
２１個の炭素原子を有する基を含む。適当なアシルオキシ基は１〜約２０個の炭
素原子を有する基を含む。.適当なアルキレン基は１〜約２０個の炭素原子を有
する基を含む。.適当な脂環式基は３〜約２０個の炭素原子を有する基を含む。
適当なヘテロアリール基は１〜約２０個の炭素原子を有し、好ましくは窒素、酸
素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のへテロ原子を有する基を含む
。適当なヘテロ脂環式基は２〜約２０個の炭素原子と好ましくは窒素、酸素、リ
ン、および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する基を含む
。

【０２１７】式Ｉの化合物において、１つのＹが−Ｏ−であり、かつ１つのＹが−ＮＲ^６−
であることが好ましい。１つのＹだけが−ＮＲ^６−である場合に、ＷおよびＷ'
に最も近いＹは−Ｏ−であることが好ましい。他の態様において、Ｖに最も近い
Ｙが−Ｏ−であることが好ましい。

【０２１８】他の態様において、両Ｙ基は−ＮＲ^６−である。

【０２１９】さらに好ましいのは、１つのＹは−Ｏ−であり、並びにＶ,ＷおよびＷ'は、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式、アリール、置換ア
リール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよび１−アル
キニルからなる群から独立して選択されるか、またはＶおよびＷはいっしょになり、さらなる３つの炭素原子を介して結合して、６
つの炭素原子を含む置換されていてもよい環基を形成し、並びにリンと結合した
Ｙからの３つの原子である該さらなる炭素原子の１つに結合する、ヒドロキシ、
アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシお
よびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択される１つの置換基で
置換されている。

【０２２０】さらに好ましいのは、Ｖがアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置
換へテロアリールからなる群から選択される化合物である。

【０２２１】式ＶＩのさらに好ましいＶ基は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールお
よび置換へテロアリールである。１つのＹが‐Ｏ‐であることが好ましい。特に
好ましいアリールおよび置換アリール基にはフェニルおよび、１−３ハロゲンで
置換されたフェニルが含まれる。３,５−ジクロロフェニル、３−ブロモ−フル
オロフェニル、３−クロロフェニルおよび３−ブロモフェニルはとりわけ好まし
い。

【０２２２】Ｖが単環へテロアリールおよび単環置換へテロアリールであって、少なくとも
１つの窒素を含むものからなる群から選択される場合もまた、とりわけ好ましい
。そのようなヘテロアリールおよび置換へテロアリールがそれぞれ４−ピリジル
および３−ブロモピリジルである場合が最も好ましい。

【０２２３】特に好ましい他の態様では、１つのＹ基は−Ｏ−であり、Ｚ、ＷおよびＷ'は
Ｈであり、かつＶは１〜３ハロゲンで置換されたフェニルである。３,５−ジク
ロロフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、３−クロロフェニルおよび
３−ブロモフェニルはとりわけ好ましい。

【０２２４】Ｖがヘテロアリール、および置換へテロアリールからなる群から選択される場
合もまた、とりわけ好ましい。

【０２２５】そのようなヘテロアリールが４−ピリジルである場合が最も好ましい。

【０２２６】他の態様では、ＶおよびＷがいっしょになり、さらなる３つの炭素原子を介し
て結合して、６つの炭素原子を含む置換されていてもよい環基を形成し、かつリ
ンと結合するＹからの３つの原子である該さらなる炭素原子の１つと結合する、
ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボ
ニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選ばれる１つ
の置換基で一置換されている場合が好ましい。そのような化合物において、Ｖお
よびＷがいっしょになり、−ＣＨ_２−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ(Ｏ
ＣＯＲ^３)−ＣＨ_２−および−ＣＨ_２ＣＨ(ＯＣＯ_２)Ｒ^３)−ＣＨ_２−からなる群
から選ばれる環基を形成する場合がさらに好ましい。

【０２２７】別の好ましいＶ基は１−アルケンである。Ｐ４５０酵素による酸化は、ベンジ
ルおよびアリル炭素において生じることが知られている。

【０２２８】１つの態様において、Ｚが−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＣＯＲ^３または−ＣＨ _２ＯＣＯ_２Ｒ^３である場合、好ましいＶ基は−Ｈを含む。

【０２２９】他の態様において、Ｖ基がアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置
換ヘテロアリールの場合、好ましいＺ基は−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−Ｒ^２、−ＮＲ ^２ _２、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ_２Ｒ^３、−ＮＨ
ＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−(ＣＨ_２)_ｐ−ＯＲ^１２および−(ＣＨ_２)_ｐＳＲ ^１２を含む。さらに好ましいＺ基は−ＯＲ^２、−Ｒ^２、−ＯＣＯＲ^２、−ＯＣＯ _２Ｒ^３、−ＮＨＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、‐(ＣＨ_２)_ｐ−ＳＲ^１２を含む。
最も好ましいＺ基は−ＯＲ^２、−Ｈ、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３および−Ｎ
ＨＣＯＲ^２を含む。

【０２３０】好ましいＷおよびＷ'基はＨ、Ｒ^３、アリール、置換アリール、ヘテロアリー
ルおよび置換アリールを含む。ＷおよびＷ'が同じ基であることが好ましい。Ｗ
およびＷ'がＨの場合がさらに好ましい。

【０２３１】１つの態様において、式ＩＶのプロドラッグは加えて好ましい：

【化５１】 [式中Ｖはアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールから
なる群から選ばれる]。そのような化合物中のＭがＯまたはＮ原子を介してリン
に結合していることがさらに好ましい。３,５−ジクロロフェニル、３−ブロモ
−４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニルはとりわけ
好ましい。Ｙは−Ｏ−であることが好ましい。特に好ましいアリールおよび置換
アリール基は、フェニルおよび置換フェニル含む。特に好ましいヘテロアリール
基は単環置換および非置換へテロアリール基を含む。４−ピリジルおよび３−ブ
ロモピリジルであることがとりわけ好ましい。

【０２３２】１つの態様において、式ＶＩの化合物は、好ましくはＨ、アルキル、脂環式、
ヒドロキシ、アルコキシ、ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、ＯＣ(Ｏ)ＯＲ^３またはＮＨＣ(Ｏ)Ｒ^２であるＺ基を持つ。そのような基中のＺがマイケル付加を受ける副産物、ビニル
アリールケトンの配向を減少させることが好ましい。好ましいＺ基はビニル基に
電子を供与する基であり、それはマイケル付加を受けるα,β−不飽和カルボニ
ル化合物の配向を減少させる既知のストラテジーである。例えば、アクリルアミ
ド上の類似位置におけるメチル基は非突然変異誘発活性となるが、非置換ビニル
アナログは高突然変異誘発性となる。他の基、例えばＺ＝−ＯＲ^１２、ＮＨＡｃ
などは同様の機能を果たすことができる。また他の基、とりわけＺ＝−ＯＨ、−
ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３およびＮＨ_２のような二重結合の完全除去を導く
基であって、脱離反応後、迅速に再互変を受ける基はマイケル付加を防ぎ得る。
特定のＷおよびＷ'基は、その基がβ−炭素への付加反応を妨げるか、または生
産物の不安定化するので、この役割においても有利である。その他の好ましいＺ
基は、脱離反応（elimination reaction）後にα,β−不飽和二重結合に付加し
得る求核基を含む基であり、即ちｐが２または３である(ＣＨ_２)_ｐＳＨまたは(
ＣＨ_２)_ｐＯＨである。さらなる他の好ましい基は、脱離反応後にα,β−不飽和
二重結合に付加することができるＶと結合する基である：

【化５２】

【０２３３】他の態様において、式ＶＩＩ：

【化５３】のプロドラッグが好ましい。 [式中Ｚは： −ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、‐ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ)Ｒ^３、−ＣＨＲ ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３、‐ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)ＳＲ^３、‐ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ)ＯＲ^３および
−ＣＨ_２アリールからなる群から選ばれる]。Ｍは窒素を介してリンに結合する
ことが好ましい。さらに好ましい基は、−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｏ)Ｒ ^３およびＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３を含む。Ｒ^２がＨであることが好ましい。

【０２３４】他の態様において、式ＶＩＩＩ：

【化５４】のプロドラッグが好ましい。 [式中Ｚ'は−ＯＨ、‐ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３、‐ＯＣＯ_２Ｒ^３および−ＯＣ(Ｏ)ＳＲ^３から
なる群から選ばれる；Ｄ^４およびＤ^３は−Ｈ、アルキル、−ＯＨおよび−ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３からなる群か
ら独立して選ばれる；ただし、Ｄ^４およびＤ^３の少なくとも１つは−Ｈである。
Ｙが−Ｏ‐であることが好ましい。とりわけ好ましいＺ基はＯＨである]。

【０２３５】１つの好ましい態様において、Ｗ'およびＺは−Ｈであり、ＷおよびＶは、同
じアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換へテロアリールであり、
かつ両Ｙ基は同じ−ＮＲ^６−でもあり、そのようなホスホン酸プロドラッグ部分
：

【化５５】は、リン−酸素二重結合を通る平面対称性を持つ。

【０２３６】他の好ましい態様において、ＷおよびＷ'はＨであり、Ｖはアリール、置換ア
リール、ヘテロアリール、置換へテロアリールからなる群から選ばれ、かつＺは
−Ｈ、ＯＲ^２および−ＮＨＣＯＲ^２からなる群から選ばれる。そのような化合物
中のＺは−Ｈであることがさらに好ましい。そのような化合物は酸素を経て結合
するＭを持つことが好ましい。そのような化合物中の酸素は一級ヒドロキシル基
内であることが最も好ましい。これらの化合物中のＶがフェニルまたは置換フェ
ニルであることもさらに好ましい。

【０２３７】１つの態様において、Ｐ４５０酵素を発現する腫瘍細胞は：

【化５６】［式中、Ｖ、Ｗ、およびＷ'は、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式、アリール、置
換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、１−アルケニ
ルおよび１−アルキニルからなる群から独立に選ばれるか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して５〜７個の環
の原子を含む環基を形成し、場合により１個のへテロ原子が、リンに結合した両
方のＹ基から３つの原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、
アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換さ
れているか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、該環基がＶに隣接したＹに対してβおよ
びγ位でアリール基に縮合しているか；ＶとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して結合して、６個の炭素
原子を含み、リンに結合したＹにから３つの原子である該さらなる炭素原子の１
つに結合した、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アル
キルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシからなる群か
ら選ばれる１つの置換基で置換された、場合により置換された環基を形成するか
；ＺとＷが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリール、ヘ
テロアリール、または置換されたヘテロアリール環基でなければならないか；ＷとＷ'が一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して結合して、場合によ
り０〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリー
ル、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールがでなければならず；Ｚは、−ＣＨＲ^２ＯH、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ
Ｏ_２Ｒ^３、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ（
アリール）ＯH、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯH、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２）ＯH、−Ｒ
^２、−ＮＲ^２ _２、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ_２Ｒ ^３、−ＮＨＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ^２ＮＨアリール、−(ＣＨ^２）
_ｐ−Ｏ^１２および−(ＣＨ^２）_ｐ−ＳＲ^１２からなる群から選ばれ；ｐは２または３の整数である；但し、ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ'のすべてが−Ｈではなく；ｂ）Ｚが−Ｒ^２であるとき、Ｖ、Ｗ、およびＷ'の少なくとも１つが−Ｈ、アル
キル、アラルキルまたは脂環式でない；Ｒ^２はＲ^３および−Ｈからなる群から選ばれる；Ｒ^３はアルキル、アリール、脂環式およびアラルキルからなる群から選ばれる
；Ｒ^６６は−Ｈ、低級２−ハロアルキルおよび低級アルキルからなる群から選ば
れる；Ｒ^１２は−Ｈおよび低級アシルからなる群から選ばれる；Ｒ''は低級２−ハロアルキルである；Ｒ'''はＨ、低級アルキルおよびＲ''からなる群から選ばれる；それぞれのＹが−Ｏ−、−ＮＲ^６６−からなる群から独立して選ばれ、ただし
少なくとも１つのＹは−ＮＲ^６６−である；からなる群から選ばれるシクロホスファミドアナログ、並びに製薬的に許容され
るプロドラッグ、およびそれらの塩を投与することによって処置することができ
る。

【０２３８】腫瘍細胞が肝臓細胞性癌腫であることが好ましい。これらのシクロホスファミ
ドアナログは、シクロホスファミドアナログを酸化させるＰ４５０酵素の活性を
増大させ、かつシクロホスファミドアナログを投与することによって、腫瘍細胞
を処置するために使用することもできる。

【０２３９】他の態様において、Ｐ４５０活性は、内因性のＰ４５０酵素量を増加させる化
合物を投与することによって高められる。内因性のＰ４５０酵素量を増加させる
化合物は、フェノバルビトール(phenobarbitol)、デキサメタゾーン、リファン
ピシン、フェントイン(phentoin)およびプレガノロン(preganolon)１６α−カル
ボニトリルからなる群から選ばれることが好ましい。

【０２４０】好ましいシクロホスファミドアナログは、その式中のＲ''が２−クロロエチル
並びにＲ'''が−Ｈおよび２−クロロエチルからなる群から選ばれるものを含む
。

【０２４１】また、シクロホスファミドアナログ中のＲ^６６は−Ｈ、メチルおよび２−クロ
ロエチルからなる群から選ばれることが好ましい。

【０２４２】１つの態様において、Ｐ４５０酵素活性は、内因性のＰ４５０酵素量を増加さ
せる化合物の投与によって高められる。

【０２４３】また好ましいシクロホスファミドアナログはこれらの式中Ｚ、Ｗ、Ｗ'および
Ｒ^６６が−Ｈであり、かつＲ''およびＲ'''が２−クロロエチルであるものであ
る。

【０２４４】好ましいシクロホスファミドアナログは、アリール、置換アリール、ヘテロア
リールおよび置換へテロアリールからなる群から選ばれるＶを有するものである
。より好ましいのは、Ｚ、Ｗ、Ｗ'およびＲ^６６が−Ｈであり、Ｒ''およびＲ'''
が２−クロロエチルである前記化合物である。また、より好ましいのは、Ｖがフ
ェニル、３−クロロフェニルおよび３−ブロモフェニルからなる群から選ばれる
ものである。またＶが４−ピリジルである前記化合物が好ましい。

【０２４５】また、より好ましいのは、Ｖが、少なくとも１個の窒素原子を含有する置換さ
れていることもある一環式へテロアリールである化合物である。好ましくは、こ
のような化合物は酸素を介して結合したＭを有する。最も好ましくは該酸素が第
一級ヒドロキシル基中にある前記化合物である。特に好ましいのは、Ｖが４−ピ
リジルである該化合物である。

【０２４６】好ましくは、経口バイオアベイラビリティーは少なくと５％である。より好ま
しくは、経口バイオアベイラビリティーは少なくとも１０％である。

【０２４７】Ｐ４５０酸化は芳香族基を保持するリンまたは炭素位のいずれかであり得る立
体化学に対して感受性であり得る。本発明のプロドラッグはリンまわりの２個の
異性体型を有する。好ましくは、この立体化学は酸化および除去反応の両方を可
能にする。好ましくはシス立体化学である。反対に、この反応は開裂が種々のホ
スホネート、ホスフェートおよびホスホルアミデートで生じるため、基Ｍに対し
て比較的非感受性である。リンと結合したＭにおける原子はＯ、ＳまたはＮであ
ってよい。活性な薬物は、糖尿病、肝炎、肝臓ガン、肝臓線維症、マラリアおよ
び代謝疾患で、肝臓が生化学的末端産物、例えばグルコース（糖尿病）、コレス
テロール、脂肪酸およびトリグリセリド（動脈硬化）の過剰発現を担っている疾
患を含む、肝臓が標的器官である疾患の処置に有用なＭ−ＰＯ_３ ^２−、ＭＰ_２Ｏ _６ ^３− またはＭＰ_３Ｏ_９ ^４−である。さらに、Ｍ−ＰＯ_３ ^２−、ＭＰ_２Ｏ_６ ^３− またはＭＰ_３Ｏ_９ ^４−は、標的がプロドラッグを酸化できる組織または細胞のう
ち肝臓以外である疾患の処置に有用であり得る。

【０２４８】他の好ましいＭ基には、糖尿病、ガン、ウイルス感染、肝臓線維症、寄生虫感
染、高血圧および高脂血症の処置に有用な薬物が含まれる。

【０２４９】式ＶＩＩＩの好ましい化合物は、酸化反応を受けて不安定な中間体を生じさせ
、これが除去反応を介して対応するＭ−Ｐ(Ｏ)(ＮＨＲ^６)_２またはＭ−Ｐ(Ｏ)(
Ｏ⁻)(ＮＨＲ^６) に分解し得るＺ'基を利用する。特に好ましいＺ'基はＯＨであ
る。基Ｄ^４およびＤ^３は好ましくは水素、アルキル、−ＯＲ^２、−ＯＣＯＲ^３で
あるが、Ｄ^４またはＤ^３の少なくとも一方はＨでなければならない。

【０２５０】以下の化合物およびそのアナログは本発明のプロドラッグ方法論において用い
ることができる。

【０２５１】１つの好ましい側面では、Ｍは式Ｉ中のリンに酸素原子を介して結合する。好
ましくは、Ｍはヌクレオシドである。好ましくは、Ｍは、リボフラノシルまたは
アラビノフラノシル基上の第一級ヒドロキシル基中にある酸素原子を介して結合
する。好ましくは、このような化合物には、ＬｄＴ、ＬｄＣ、ａｒａＡ；ＡＺＴ
；ｄ４Ｔ；ｄｄＩ；ｄｄＡ；ｄｄＣ；Ｌ−ｄｄＣ；ＬＦｄｄＣ；Ｌ−ｄ４Ｃ；
Ｌ−Ｆｄ４Ｃ；３ＴＣ；リバビリン；５−フルオロ２'デオキシウリジン；ＦＩ
ＡＵ；ＦＩＡＣ；ＢＨＣＧ；ＬＦＭＡＵ；ＢｖａｒａＵ；Ｅ−５−(２−ブロモ
ビニル−２' デオキシウリジン；ＴＦＴ；５−プロピニル−１アラビノシルウ
ラシル；ＣＤＧ；ＤＡＰＤ；ＦＤＯＣ；ｄ４Ｃ；ＤＸＧ；ＦＥＡＵ；ＦＬＧ；Ｆ
ＬＴ；ＦＴＣ；５−イル−カルボサイクリック２'デオキシグアノシン；オキセ
タノシンＡ（oxetanocin A）；オキセタノシンＧ；シクロブタＡ（Cyclobut A）
；シクロブタＧ；ｄＦｄＣ；ａｒａＣ；ブロモデオキシウリジン；ＩＤＵ；Ｃｄ
Ａ；ＦａｒａＡ；コフォルマイシン（Coformycin）、２'−デオキシコフォルマ
イシン；ａｒａＴ；チアゾフリン；ｄｄＡＰＲ；９−(アラビノフラノシル)−２
，６ジアミノプリン；９−(２' デオキシリボフラノシル)−２，６ジアミノプ
リン；９−(２'−デオキシ２'フルオロリボフラノシル)−２，６−ジアミノプ
リン；９(アラビノフラノシル)グアニン；９−(２'−デオキシリボフラノシル)
グアニン；９−(２'−デオキシ２'フルオロリボフラノシル)グアニン；ＦＭｄ
Ｃ；５，６−ジヒドロ−５−アザシチジン；５−アザシチジン；５−アザ２'デ
オキシシチジン；またはＡＩＣＡＲが含まれる。別の側面では、Ｍが非環式糖上
のヒドロキシル基中の酸素を介して結合しているのが好ましく、このようなＭＨ
がＡＣＶ、ＧＣＶ；ペンシクロビル（penciclovir）；(Ｒ)−９−(３，４−ジヒ
ドロキシブチル)グアニン；またはシタレン（cytallene）であるのが好ましい。

【０２５２】１つの好ましい側面では、式Ｉの化合物はＭＨがａｒａＡまたは５−フルオロ
−２'−デオキシウリジンである化合物を含まない。

【０２５３】一般に、Ｍが酸素を介して結合している場合、該酸素は第一級ヒドロキシ基中
にあるのが好ましい。ＭＨがａｒａＡ；ＡＺＴ；ｄ４Ｔ；ｄｄＩ；ｄｄＡ；ｄｄ
Ｃ；Ｌ−ｄｄＣ；ＬＦｄｄＣ；Ｌ−ｄ４Ｃ；Ｌ−Ｆｄ４Ｃ；３ＴＣ；リバビリ
ン；５−フルオロ２'デオキシウリジン；ＦＩＡＵ；ＦＩＡＣ；ＢＨＣＧ；Ｌ
ＦＭＡＵ；ＢｖａｒａＵ；Ｅ−５−(２−ブロモビニル−２' デオキシウリジン
；ＴＦＴ；５−プロピニル−１アラビノシルウラシル；ＣＤＧ；ＤＡＰＤ；Ｆ
ＤＯＣ；ｄ４Ｃ；ＤＸＧ；ＦＥＡＵ；ＦＬＧ；ＦＬＴ；ＦＴＣ；５−イル−カル
ボサイクリック２'デオキシグアノシン；オキセタノシンＡ；オキセタノシンＧ
；シクロブタＡ、シクロブタＧ；ｄＦｄＣ；ａｒａＣ；ブロモデオキシウリジン
；ＩＤＵ；ＣｄＡ；ＦａｒａＡ；コフォルマイシン、２'−デオキシコフォルマ
イシン；ａｒａＴ；チアゾフリン；ｄｄＡＰＲ；９−(アラビノフラノシル)−２
，６ジアミノプリン；９−(２'−デオキシリボフラノシル)−２，６ジアミノ
プリン；９−(２'−デオキシ２'フルオロリボフラノシル)−２，６−ジアミノ
プリン；９(アラビノフラノシル)グアニン；９−(２' デオキシリボフラノシル)
グアニン；９−(２'−デオキシ２'フルオロリボフラノシル)グアニン；ＦＭｄ
Ｃ；５，６ジヒドロ−５−アザシチジン；５−アザシチジン；５−アザ２'デ
オキシシチジン；ＡＩＣＡＲ；ＡＣＶ、ＧＣＶ；ペンシクロビル；(Ｒ)−９−(
３，４ジヒドロキシブチル)グアニン；またはシタレンであるのが好ましい例も
ある。

【０２５４】別の側面では、ＭＨはａｒａＡである。別の側面では、ＭＨは５−フルオロ−２'−デオキシウリジンである。

【０２５５】別の側面では、Ｍが式Ｉのリンに炭素原子を介して結合している式Ｉの化合物
が好ましい。このような化合物中、Ｍ−ＰＯ_３ ^２−はホスホノギ酸（phosphonof
ormic acid）またはホスホノ酢酸（phosphonoacetic acid）であるのが好ましい
。

【０２５６】別の好ましい側面では、ＭＰＯ_３ ^２−、ＭＰ_２Ｏ_６ ^３−またはＭＰ_３Ｏ_９ ^４− は、肝臓が生化学的末端産物の過剰発現を担っている肝臓疾患または代謝疾患の
処置に有用である。好ましくは、このような肝臓疾患は、糖尿病、肝炎、ガン、
線維症、マラリア、胆石症および慢性コレシスタリチアシス（chronic cholecys
talithiasis）からなる群から選ばれるものである。ＭＨ、ＭＰＯ_３ ^２−、ＭＰ
_２Ｏ_６ ^３−またはＭＰ_３Ｏ_９ ^４−が抗ウイルス剤または抗ガン剤であるような疾
患を処置する場合にはより好ましい。

【０２５７】好ましくは、ＭＰＯ_３ ^２−、ＭＰ_２Ｏ_６ ^３−またはＭＰ_３Ｏ_９ ^４−が糖尿病、
動脈硬化および肥満症に有用である代謝疾患。

【０２５８】別の側面では、生化学的末端産物がグルコース、コレステロール、脂肪酸およ
びトリグリセリドからなる群から選択されるのが好ましい。より好ましいのは、
ＭＰ(Ｏ)(ＮＨＲ^６)Ｏ⁻またはＭＰＯ_３ ^２−がＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ
アクチベーターである場合である。

【０２５９】１つの好ましい態様では、Ｗ'およびＺは−Ｈであり、ＷおよびＶの両者は同
じアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、
したがってそのホスホネートプロドラッグ部分：

【化５７】は対象面を有する。

【０２６０】別の好ましい態様では、ＷおよびＷ'はＨであり、Ｖはアリール、置換アリー
ル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群から選ばれ、Ｚは−Ｈ、Ｏ
Ｒ^２および−ＮＨＣＯＲ^２からなる群から選ばれる。より好ましいのは、Ｚが−
Ｈである上記化合物である。好ましくは、この化合物は酸素を介して結合したＭ
を有する。最も好ましいのは、酸素が第一級ヒドロキシル基中にある上記化合物
である。

【０２６１】またＶがフェニルまたは置換フェニルである上記化合物がより好ましい。最も
好ましいのは、該酸素が第一級ヒドロキシル基中にある上記化合物である。

【０２６２】好ましくは、上記化合物は酸素を介して結合したＭを有する。

【０２６３】またＶが、少なくとも１個の窒素原子を有する置換されていることもある一環
式へテロアリールである上記化合物はより好ましい。好ましくは、上記化合物は
酸素を介して結合しているＭを有する。最も好ましいのは、該酸素が第一級ヒド
ロキシル基中にある上記化合物である。

【０２６４】特に好ましいのは、Ｖが１〜３個のハロゲンで置換されているフェニルおよび
４−ピリジルからなる群から選ばれる上記化合物である。またこれらの化合物中
、ＭＨがＬｄＴ、ＬｄＣ、ａｒａＡ；ＡＺＴ；ｄ４Ｔ；ｄｄＩ；ｄｄＡ；ｄｄＣ
；Ｌ−ｄｄＣ；ＬＦｄｄＣ；Ｌ−ｄ４Ｃ；Ｌ−Ｆｄ４Ｃ；３ＴＣ；リバビリン
；５−フルオロ２'デオキシウリジン；ＦＩＡＵ；ＦＩＡＣ；ＢＨＣＧ；ＬＦ
ＭＡＵ；ＢｖａｒａＵ；Ｅ−５−(２−ブロモビニル−２'デオキシウリジン；Ｔ
ＦＴ；５−プロピニル−１アラビノシルウラシル；ＣＤＧ；ＤＡＰＤ；ＦＤＯ
Ｃ；ｄ４Ｃ；ＤＸＧ；ＦＥＡＵ；ＦＬＧ；ＦＬＴ；ＦＴＣ；５−イル−カルボサ
イクリック２'デオキシグアノシン；オキセタノシンＡ；オキセタノシンＧ；シ
クロブタＡ；シクロブタＧ；ｄＦｄＣ；ａｒａＣ；ブロモデオキシウリジン；Ｉ
ＤＵ；ＣｄＡ；ＦａｒａＡ；コフォルマイシン、２'−デオキシコフォルマイシ
ン；ａｒａＴ；チアゾフリン；ｄｄＡＰＲ；９−(アラビノフラノシル)−２，６
ジアミノプリン；９−(２'−デオキシリボフラノシル)−２，６ジアミノプリ
ン；９−(２'−デオキシ２'フルオロリボフラノシル)−２，６−ジアミノプリ
ン；９(アラビノフラノシル)グアニン；９−(２' デオキシリボフラノシル)グア
ニン；９−(２'−デオキシ２'フルオロリボフラノシル)グアニン；ＦＭｄＣ；
５，６−ジヒドロ−５−アザシチジン；５−アザシチジン；５−アザ２'デオキ
シシチジン；ＡＩＣＡＲ；ＡＣＶ；ＧＣＶ；ペンシクロビル；(Ｒ)−９−(３，
４ジヒドロキシブチル)グアニン；またはシタレンからなる群から選択される場
合が好ましい。特に好ましいのは、Ｖが１−３ハロゲンで置換されているフェ
ニルおよび４−ピリジルからなる群から選択され、ＭＨがａｒａＡ；ＡＺＴ；ｄ
４Ｔ；３ＴＣ；リバビリン；５フルオロ−２'デオキシウリジン；ＦＭＡＵ；Ｄ
ＡＰＤ；ＦＴＣ；５−イル−カルボサイクリック２'デオキシグアノシン；シク
ロブタＧ；ｄＦｄＣ；ａｒａＣ；ＩＤＵ；ＦａｒａＡ；ＡＣＶ；ＧＣＶ；または
ペンシクロビルからなる群から選択される上記化合物である。

【０２６５】またＭＨがＡＣＶ；ＧＣＶ；ペンシクロビル；(Ｒ)−９−(３，４ジヒドロキ
シブチル)グアニン；シタレンからなる群から選択される場合が好ましい。またＷ’およびＷがＨであり、Ｖがアリール、置換アリール、ヘテロアリール
または置換ヘテロアリールであり、ＺがＨ、ＯＲ^２または−ＮＨＣＯＲ^２である
場合、Ｍは炭素原子を介してリンと結合しているのが好ましい。ＭＰＯ_３ ^２−が
ホスホノギ酸およびホスホノ酢酸からなる群から選択される上記化合物が好まし
い。また、ＭＨはＰＭＥＡ、ＰＭＥＤＡＰ、ＨＰＭＰＣ、ＨＰＭＰＡ、ＦＰＭＰ
ＡおよびＰＭＰＡからなる群から選択されるのが好ましい。

【０２６６】好ましくは経口バイオアベイラビリティーは少なくとも５％である。より好ま
しくは経口バイオアベイラビリティーは少なくとも１０％である。

【０２６７】Ｐ４５０酸化は、芳香族基を保持するリンまたは炭素位のいずれかにおける立
体化学に感受性であり得る。本発明のプロドラッグはリンまわりの２つの異性体
型を有する。酸化および除去反応の両者を可能にする立体化学が好ましい。好ま
しいのはシス立体化学である。反対に、この反応は、開裂が種々のホスホネート
、ホスフェートおよびホスホルアミデートで生じるため、基Ｍに対して比較的非
感受性である。したがって、基Ｍは、式Ｉの化合物の部分として、対応するＭ−
ＰＯ_３ ^２−への変換を介する生物学的に活性な化合物のインビボ生成を可能にす
る基である。リンと結合するＭ中の原子はＯ、Ｓ、ＣまたはＮであってよい。活
性な薬物はＭ−ＰＯ_３ ^２−またはＭ−ＰＯ_３ ^２−の代謝産物、例えばトリホスフ
ェートであって、糖尿病、肝炎、肝臓ガン、肝臓線維症、マラリアおよび代謝疾
患で、肝臓が生化学的末端産物、例えばグルコース（糖尿病）、コレステロール
、脂肪酸およびトリグリセリド（動脈硬化）の過剰生産を担っている疾患を含む
、肝臓が標的器官である疾患の処置に有用なものであってよい。さらにＭ−ＰＯ _３ ^２− およびＭＰ(Ｏ)(ＮＨＲ^６)Ｏ⁻は、標的が肝臓以外であるがホスフェート
またはホスホネートに接近可能である疾患の処置に有用であり得る。好ましいＭ
基は、Ｍがヌクレオシドであり、ホスフェートがヒドロキシル、好ましくは、糖
または糖アナログ上の第一級ヒドロキシルと結合している基である。より好まし
いＭ基には、ＬｄＣ、ＬｄＴ、ａｒａＡ；ＡＺＴ；ｄ４Ｔ；ｄｄＩ；ｄｄＡ；ｄ
ｄＣ；Ｌ−ｄｄＣ；ＬＦｄｄＣ；Ｌ−ｄ４Ｃ；Ｌ−Ｆｄ４Ｃ；３ＴＣ；リバビ
リン；５−フルオロ２'デオキシウリジン；ＦＩＡＵ；ＦＩＡＣ；ＢＨＣＧ；Ｌ
ＦＭＡＵ；ＢｖａｒａＵ；Ｅ−５−(２−ブロモビニル−２' デオキシウリジン
；ＴＦＴ；５−プロピニル−１アラビノシルウラシル；ＣＤＧ；ＤＡＰＤ；Ｆ
ＤＯＣ；ｄ４Ｃ；ＤＸＧ；ＦＥＡＵ；ＦＬＧ；ＦＬＴ；ＦＴＣ；５−イル−カル
ボサイクリック２'デオキシグアノシン；オキセタノシンＡ；オキセタノシンＧ
；シクロブタＡ；シクロブタＧ；ｄＦｄＣ；ａｒａＣ；ブロモデオキシウリジン
；ＩＤＵ；ＣｄＡ；ＦａｒａＡ；コフォルマイシン、２'−デオキシコフォルマ
イシン；ａｒａＴ；チアゾフリン；ｄｄＡＰＲ；９−(アラビノフラノシル)−２
，６ジアミノプリン；９−(２'−デオキシリボフラノシル)−２，６ジアミノ
プリン；９−(２'−デオキシ２'フルオロリボフラノシル)−２，６−ジアミノ
プリン；９(アラビノフラノシル)グアニン；９−(２'−デオキシリボフラノシル
)グアニン；９−(２'−デオキシ２'フルオロリボフラノシル)グアニン；ＦＭｄ
Ｃ；５，６ジヒドロ−５−アザシチジン；５−アザシチジン；５−アザ２'デ
オキシシチジン；ＡＩＣＡＲ；ＡＣＶ；ＧＣＶ；ペンシクロビル；(Ｒ)−９−(
３，４ジヒドロキシブチル)グアニン；またはシタレンが含まれる。特に好まし
いのはロブカビル（lobucavir）、ＦＴＣ、３ＴＣ、ＢＭＳ２００,４７５；Ｄ
ＡＰＤ；ＤＸＧ；Ｌ−ＦＭＡＵ、ＬｄＣ、ＬｄＴ、リバビリン、Ｆ−ａｒａ−Ａ
、ａｒａＣ、ＣｄＡ、ｄＦｄＣ、５−フルオロ−２'−デオキシウリジン、ＡＣ
Ｖ、ＧＣＶ、およびペンシクロビルである。

【０２６８】好ましいＭ基にはウイルス感染の処置に有用なリン酸が含まれる。このような
好ましい抗ウイルス剤には、ＰＭＥＡ；ＰＭＥＤＡＰ；ＨＰＭＰＣ；ＨＰＭＰＡ
；ＦＰＭＰＡ；ＰＭＰＡ；フォスカルネット；ホスホノギ酸が含まれる。より好
ましいのはＰＭＥＡ、ＰＭＰＡ、ＨＰＭＰＣおよびＨＰＭＰＡである。特に好ま
しいのはＰＭＥＡおよびＰＭＰＡである。

【０２６９】他の好ましいＭ基には、糖尿病、肝臓線維症、例えば Bird et al., J. Med.
Chem. 37, 158-169 (1994) に報告されるコラゲナーゼ阻害剤、寄生虫感染、金
属タンパク質に応答する疾患（例えば高血圧、肝臓、ガン）および高脂血症の処
置に有用なホスホン酸が含まれる。

【０２７０】もう１つの側面では、好ましいＭＨ基はＬ−ヌクレオシドを含むものである。
好ましいＬ−ヌクレオシドにはＦＴＣ、３ＴＣ、Ｌ−ＦＭＡＵ、ＬｄＣおよびＬ
ｄＴが含まれる。１つの側面では、好ましいＭＨ基は非環式ヌクレオシドである。好ましい非環
式ヌクレオシドには、ＡＣＶ、ＧＣＶ；ペンシクロビル；(Ｒ)−９−(３，４ジ
ヒドロキシブチル)グアニン；およびシタレンが含まれる。ＡＣＶ；ＧＣＶ；お
よびペンシクロビルがより好ましい。

【０２７１】もう１つの側面では、好ましいＭＨ基はジデオキシヌクレオシドを含むもので
ある。好ましいジデオキシヌクレオシドには、ＡＺＴ；ｄ４Ｔ；ｄｄＩ；ｄｄＡ
；ｄｄＣ；Ｌ−ｄｄＣ；Ｌ−ＦｄｄＣ；Ｌｄ４Ｃ；Ｌ−Ｆｄ４Ｃ；ｄ４Ｃ；お
よびｄｄＡＰＲが含まれる。より好ましいのはＡＺＴ；ｄ４Ｔ；ｄｄＩ；および
ｄｄＣである。

【０２７２】もう１つの側面では、好ましいＭＨ基はアラビノフラノシルヌクレオシドを含
むものである。好ましいのは、ａｒａＡ；ａｒａＴ；５−プロピニル−１−アラ
ビノシルウラシル；ａｒａＣ；ＦａｒａＡ；９−(アラビノフラノシル)−２，６
ジアミノプリン；および９−(アラビノフラノシル)グアニンである。より好ま
しいのはａｒａＡ；ａｒａＣ；およびＦａｒａＡである。

【０２７３】もう１つの側面では、好ましいＭＨ基はカルボサイクリックヌクレオシドを含
むものである。５−イル−カルボサイクリック２'デオキシグアノシン；ＣＤＧ
；シクロブタＡ；シクロブタＧ；およびＢＨＣＧであるのが好ましい。より好ま
しいのは、５−イル−カルボサイクリック２'デオキシグアノシン；およびシク
ロブタＧである。

【０２７４】もう１つの側面では、好ましいＭＨ基はヌクレオシド上のフッ素化された糖を
含むものである。好ましいフッ素化された糖には、ＦＬＴ；ＦＬＧ；ＦＩＡＣ；
ＦＩＡＵ；ＦＭＡＵ；ＦＥＡＵ；ｄＦｄＣ；９−(２'−デオキシ−２'フルオロ
リボフラノシル) ２，６−ジアミノプリン；および９−(２'−デオキシ２'フル
オロリボフラノシル)グアニンが含まれる。より好ましくは、Ｌ−ＦＭＡＵ；お
よびｄＦｄＣである。

【０２７５】もう１つの側面では、好ましいＭＨ基はデオキソランヌクレオシドを含むもの
である。好ましいデオキソランヌクレオシドには、ＤＡＰＤ；ＤＸＧ；およびＦ
ＤＯＣが含まれる。より好ましいのは、ＤＡＰＤおよびＤＸＧである。もう１つの側面では、ウイルス感染の処置用に好ましいＭＨおよびＭＰＯ_３ ^２ ⁻ には、ロブカビル、ＦＴＣ、３ＴＣ、ＢＭＳ２００,４７５；ＤＡＰＤ、ＤＸ
Ｇ、Ｌ−ＦＭＡＵ、ＬｄＣ、ＬｄＴ、リバビリン、ＡＣＶ、ＧＣＶ、ペンシクロ
ビル、ＰＭＥＡおよびＰＭＰＡが含まれる。

【０２７６】もう１つの側面では、ガンの処置用に好ましいＭＨ基には、Ｆ−ａｒａ−Ａ、
ａｒａＣ、ＣｄＡ、ｄＦｄｃおよび５−フルオロ−２'−デオキシウリジンが含
まれる。

【０２７７】以下のプロドラッグは本発明の好ましい化合物である。この化合物はジアステ
レオマー混合物または単一の立体異性体として生物学的に活性であるため、立体
化学の指定なしに記載されている。表１に列記される化合物は、以下の規定を用
いて式ＶＩａ中の意義に割り当てられた数字によって記載する：Ｍ^１．Ｖ．Ｌ１
．Ｌ２（ここにＹはＮＨであり、Ｙ’は酸素である）；Ｍ^１は、基Ｐ(Ｏ)(Ｙ−
ＣＨ(Ｖ)ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ')でリン酸化され、式ＶＩａで示される化合物を形成
する特定のヒドロキシル基を有する式：Ｍ−Ｈで示される化合物を表す意義であ
るか、あるいはＭ^１は式：Ｍ−ＰＯ_３ ^２−で示されるホスホン酸であり、ＰＯ_３ ^２− 基中の２個の酸素がＹ−ＣＨ(Ｖ)ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ'で置換されることによ
って式ＶＩａの化合物に変換されるものを表す意義である。Ｖはアリールまたは
ヘテロアリール基であり、これは指定の位置に２置換基、Ｌ１およびＬ２を有す
る。

【０２７８】意義Ｍ^１は構造に関して、以下の各群に割り当てられる３つの群に分けられる
：

【化５８】意義Ｍ^１：群Ｍ^１１：１) ３ＴＣ中の−Ｐ(Ｏ)(Ｙ−ＣＨ(Ｖ)ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ')が一級ヒドロキシ
ルに結合２) (−)ＦＴＣ中の−Ｐ(Ｏ)(Ｙ−ＣＨ(Ｖ)ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ')が一級ヒドロキシルに結合３) Ｌ−ＦＭＡＵ中の−Ｐ(Ｏ)(Ｙ−ＣＨ(Ｖ)ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ')が一級ヒド
ロキシルに結合４) ペンシクロビル中の−Ｐ(Ｏ)(Ｙ−ＣＨ(Ｖ)ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ')が一級ヒ
ドロキシルに結合（これは細胞中でリン酸化される）５) ＢＭＳ２００,４７５中の−Ｐ(Ｏ)(Ｙ−ＣＨ(Ｖ)ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ')が
一級ヒドロキシルに結合６) Ｌ(−)Ｆｄ４Ｃ中の−Ｐ(Ｏ)(Ｙ−ＣＨ(Ｖ)ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ')が一級ヒ
ドロキシルに結合７) ロブカビル(Lobucavir)中の−Ｐ(Ｏ)(Ｙ−ＣＨ(Ｖ)ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ')
が一級ヒドロキシルに結合（これは細胞中でリン酸化される）８) ＤＸＧ中の−Ｐ(Ｏ)(Ｙ−ＣＨ(Ｖ)ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ')が一級ヒドロキシ
ルに結合９)ＬｄＣ中の−Ｐ(Ｏ)(Ｙ−ＣＨ(Ｖ)ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ')が一級ヒドロキシル
に結合意義Ｍ^１：群Ｍ^１２：１) ｄｄＩ中の−Ｐ(Ｏ)(Ｙ−ＣＨ(Ｖ)ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ')が一級ヒドロキシ
ルに結合２) ＬｄＴ中の−Ｐ(Ｏ)(Ｙ−ＣＨ(Ｖ)ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ')が一級ヒドロキシ
ルに結合３) ｄｄＣ中の−Ｐ(Ｏ)(Ｙ−ＣＨ(Ｖ)ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ')が一級ヒドロキシ
ルに結合４) ＡＺＴ中の−Ｐ(Ｏ)(Ｙ−ＣＨ(Ｖ)ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ')が一級ヒドロキシ
ルに結合５) ｄ４Ｔ中の−Ｐ(Ｏ)(Ｙ−ＣＨ(Ｖ)ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ')が一級ヒドロキシ
ルに結合６) ＤＡＰＤ中の−Ｐ(Ｏ)(Ｙ−ＣＨ(Ｖ)ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ')が一級ヒドロキ
シルに結合７) Ｌ−ＦｄｄＣ中の−Ｐ(Ｏ)(Ｙ−ＣＨ(Ｖ)ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ')が一級ヒド
ロキシルに結合８) リバビリン中の−Ｐ(Ｏ)(Ｙ−ＣＨ(Ｖ)ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ')が一級ヒドロ
キシルに結合９) ＣｄＡ中の−Ｐ(Ｏ)(Ｙ−ＣＨ(Ｖ)ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ')が一級ヒドロキシ
ルに結合意義Ｍ^１：群Ｍ^１３：１) ガンシクロビル中の−Ｐ(Ｏ)(Ｙ−ＣＨ(Ｖ)ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ')が一級ヒ
ドロキシルに結合（これは細胞中においてリン酸化される）２) アシクロビル中の−Ｐ(Ｏ)(Ｙ−ＣＨ(Ｖ)ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ')が一級ヒド
ロキシルに結合３) シタラビン中の−Ｐ(Ｏ)(Ｙ−ＣＨ(Ｖ)ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ')が一級ヒドロ
キシルに結合４) ゲンシタビン中の−Ｐ(Ｏ)(Ｙ−ＣＨ(Ｖ)ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ')が一級ヒド
ロキシルに結合５) フルダラビン中の−Ｐ(Ｏ)(Ｙ−ＣＨ(Ｖ)ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ')が一級ヒド
ロキシルに結合６) フロキシウリジン(Floxuridine) 中の−Ｐ(Ｏ)(Ｙ−ＣＨ(Ｖ)ＣＨ２ＣＨ
２−Ｙ')が一級ヒドロキシルに結合７) ＨＰＭＰＣ中の−Ｐ(Ｏ)(Ｙ−ＣＨ(Ｖ)ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ')がＰＯ_３ ^＝基
で置換８) ＰＭＥＡ中の−Ｐ(Ｏ)(Ｙ−ＣＨ(Ｖ)ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ')がＰＯ_３ ^＝基と
置き換わる９) ＰＭＰＡ中の−Ｐ(Ｏ)(Ｙ−ＣＨ(Ｖ)ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ')がＰＯ_３ ^＝基と
置き換わる。

【０２７９】意義Ｖ：群Ｖ１１) ２−(Ｌ１)−３(Ｌ２)フェニル２) ２−(Ｌ１)−４(Ｌ２)フェニル３) ２−(Ｌ１)−５(Ｌ２)フェニル４) ２−(Ｌ１)−６(Ｌ２)フェニル５) ３−(Ｌ１)−４(Ｌ２)フェニル６) ３−(Ｌ１)−５(Ｌ２)フェニル７) ３−(Ｌ１)−６(Ｌ２)フェニル８) ２−(Ｌ１)−６(Ｌ２)−４−クロロフェニル９) ３−(Ｌ１)−５(Ｌ２)４−クロロフェニル

【０２８０】意義Ｖ：群Ｖ２１) ２−(Ｌ１)−３(Ｌ２)４−ピリジル２) ２−(Ｌ１)−５(Ｌ２)４−ピリジル３) ２−(Ｌ１)−６(Ｌ２)４−ピリジル４) ３−(Ｌ１)−５(Ｌ２)４−ピリジル５) ３−(Ｌ１)−６(Ｌ２)４−ピリジル６) ２−(Ｌ１)−４(Ｌ２)３−ピリジル７) ２−(Ｌ１)−５(Ｌ２)３−ピリジル８) ２−(Ｌ１)−６(Ｌ２)３−ピリジル９) ４−(Ｌ１)−５(Ｌ２)３−ピリジル

【０２８１】意義Ｖ：群Ｖ３１) ４−(Ｌ１)−６(Ｌ２)３−ピリジル２) ５−(Ｌ１)−６(Ｌ２)３−ピリジル３) ３−(Ｌ１)−４(Ｌ２)２−ピリジル４) ３−(Ｌ１)−５(Ｌ２)２−ピリジル５) ３−(Ｌ１)−６(Ｌ２)２−ピリジル６) ４−(Ｌ１)−５(Ｌ２)２−ピリジル７) ４−(Ｌ１)−６(Ｌ２)２−ピリジル８) ３−(Ｌ１)−４(Ｌ２)−２−チエニル９) ２−(Ｌ１)−５(Ｌ２)３−フラニル

【０２８２】意義Ｌ１１) 水素２) クロロ３) ブロモ４) フルオロ５) メチル６) イソプロピル７) メトキシ８) ジメチルアミノ９) アシルオキシ

【０２８３】意義Ｌ２１) 水素２) クロロ３) ブロモ４) フルオロ５) メチル６) イソプロピル７) メトキシ８) ジメチルアミノ９) アシルオキシ

【０２８４】好ましい化合物は群Ｍ^１１およびＶ１を用いたテーブル１中に挙げる化合物で
ある。例えば、化合物１.３.６.７は群Ｍ^１１の構造１、即ち３ＴＣ；群Ｖ１の
構造３、即ち２−(Ｌ１)−５−(Ｌ２)フェニル；意義Ｌ１の構造６、即ちイソプ
ロピル；および意義Ｌ２の構造７、即ちメトキシを表す。その結果、化合物１.
３.６.７は、{[１−(２−Ｉ−プロピル−５−メトキシフェニル)−１,３−プロ
ピル]ホスホリルである、一級ヒドロキシル基に結合したＰ(Ｏ)(Ｙ−ＣＨ(Ｖ)Ｃ
Ｈ２ＣＨ２Ｙ')を伴う３ＴＣである。好ましい化合物は群Ｍ^１１およびＶ２を用いるテーブル１中に挙げる化合物で
もある。好ましい化合物は群Ｍ^１１およびＶ３を用いるテーブル１中に挙げる化合物で
もある。好ましい化合物は群Ｍ^１２およびＶ１を用いるテーブル１中に挙げる化合物で
もある。好ましい化合物は群Ｍ^１２およびＶ２を用いるテーブル１中に挙げる化合物で
もある。好ましい化合物は群Ｍ^１２およびＶ３を用いるテーブル１中に挙げる化合物で
もある。好ましい化合物は群Ｍ^１３およびＶ１を用いるテーブル１中に挙げる化合物で
もある。好ましい化合物は群Ｍ^１３およびＶ２を用いるテーブル１中に挙げる化合物で
もある。好ましい化合物は群Ｍ^１３およびＶ３を用いるテーブル１中に挙げる化合物で
もある。好ましい化合物はＹが酸素およびＹ'がＮＨであるものを除く全ての上記化合
物によって表される。好ましい化合物はＹおよびＹ'がＮＨであるものを除く全ての上記化合物によ
って表される。好ましい化合物はＹがＮＣＨ３およびＹ'が酸素であるものを除く全ての上記
化合物によって表される。好ましい化合物はＹが酸素およびＹ'がＮＣＨ_３であるものを除く全ての上記
化合物によって表される。

【０２８５】

【表１】

【０２８６】

【表２】

【０２８７】

【表３】

【０２８８】

【表４】

【０２８９】

【表５】

【０２９０】

【表６】

【０２９１】

【表７】

【０２９２】

【表８】

【０２９３】

【表９】

【０２９４】

【表１０】

【０２９５】

【表１１】

【０２９６】

【表１２】

【０２９７】

【表１３】

【０２９８】別の群の好ましい化合物を表２に挙げ、以下の規定を用いて、式Ｉ中の意義に
割り当てられた数字によって記載する：Ｍ^１.Ｙ／Ｙ'.Ｖ／Ｚ／Ｗ。この化合物
は、ジアステレオマー混合物としてか、あるいは単一の立体異性体として生物学
的に活性であるため、立体化学の記載なしに示す。Ｍ^１は式：Ｍ−Ｈで示される
化合物を表す意義であって、特定のヒドロキシル基を有し、これが基：Ｐ(Ｏ)[
Ｙ−ＣＨ(Ｖ)ＣＨ(Ｚ)ＣＨ(Ｗ)−Ｙ']でリン酸化され、式Ｉの化合物を構成する
ものであるか、あるいはＭ^１は式：Ｍ−ＰＯ_３ ^＝で示されるホスホン酸を表す意
義であり、これはＰＯ_３ ^＝基の２個の酸素をＹ−ＣＨ(Ｖ)ＣＨ(Ｚ)ＣＨ(Ｗ)―Ｙ
'で置換することによって式Ｉの化合物に変換されるものである。

【０２９９】意義Ｍ^１に関する構造は上に記載されるものと同一である。

【化５９】

【０３００】意義Ｙ／Ｙ' １）Ｙ＝ＮＨ；Ｙ'＝酸素２）Ｙ＝酸素；Ｙ'＝ＮＨ３）Ｙ＝ＮＨ；Ｙ'＝ＮＨ４）Ｙ＝Ｎ−ＣＨ３；Ｙ'＝酸素５）Ｙ＝酸素；Ｙ'＝ＮＣＨ３６）Ｙ＝Ｎ−ＣＨ２ＣＨ３；Ｙ'＝酸素７）Ｙ＝Ｎ−フェニル；Ｙ'＝酸素８）Ｙ＝Ｎｉ−プロピル；Ｙ'＝酸素９）Ｙ＝酸素；Ｙ'＝Ｎ−ＣＨ２ＣＨ３

【０３０１】意義Ｖ／Ｚ／Ｗ：群Ｖ／Ｚ／Ｗ１１）Ｖ＝フェニル；Ｚ＝メチル；Ｗ＝水素２）Ｖ＝３，５−ジクロロフェニル；Ｚ＝メチル；Ｗ＝水素３）Ｖ＝４−ピリジル；Ｚ＝メチル；Ｗ＝水素４）Ｖ＝フェニル；Ｚ＝メトキシ；Ｗ＝水素５）Ｖ＝３，５−ジクロロフェニル；Ｚ＝メトキシ；Ｗ＝水素６）Ｖ＝４−ピリジル；Ｚ＝メトキシ；Ｗ＝水素７）Ｖ＝フェニル；Ｚ＝水素；Ｗ＝フェニル８）Ｖ＝３，５−ジクロロフェニル；Ｚ＝水素；Ｗ＝３，５−ジクロロ
フェニル９）Ｖ＝４−ピリジル；Ｚ＝水素；Ｗ＝４−ピリジル

【０３０２】意義Ｖ／Ｚ／Ｗ：群Ｖ／Ｚ／Ｗ２１）Ｖ＝フェニル；Ｚ＝ＮＨＡｃ；Ｗ＝水素２）Ｖ＝３，５−ジクロロフェニル；Ｚ＝ＮＨＡｃ；Ｗ＝水素３）Ｖ＝４−ピリジル；Ｚ＝ＮＨＡｃ；Ｗ＝水素４）Ｖ＝フェニル；Ｚ＝水素；Ｗ＝メチル５）Ｖ＝３，５−ジクロロフェニル；Ｚ＝水素；Ｗ＝メチル６）Ｖ＝４−ピリジル；Ｚ＝水素；Ｗ＝メチル７）Ｖ＝フェニル；Ｚ＝ヒドロキシ；Ｗ＝水素８）Ｖ＝３，５−ジクロロフェニル；Ｚ＝ヒドロキシ；Ｗ＝水素９）Ｖ＝４−ピリジル；Ｚ＝ヒドロキシ；Ｗ＝水素

【０３０３】意義Ｖ／Ｚ／Ｗ：群Ｖ／Ｚ／Ｗ３１）Ｖ＝水素；Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ；Ｗ＝水素２）Ｖ＝水素；Ｚ＝ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＣＨ３；Ｗ＝水素３）Ｖ＝水素；Ｚ＝ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＯＣＨ３；Ｗ＝水素４）Ｖ＝メチル；Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ；Ｗ＝水素５）Ｖ＝メチル；Ｚ＝ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＣＨ３；Ｗ＝水素６）Ｖ＝メチル；Ｚ＝ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＯＣＨ３；Ｗ＝水素７）Ｚ＝水素；ＶおよびＷ＝−ＣＨ２−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２− ８）Ｚ＝水素；ＶおよびＷ＝−ＣＨ２−ＣＨ(ＯＡｃ)ＣＨ２− ９）Ｚ＝水素；ＶおよびＷ＝−ＣＨ２−ＣＨ(ＯＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３)Ｃ
Ｈ２−

【０３０４】好ましい化合物は、群Ｍ^１１およびＶ／Ｚ／Ｗ１を用いる表２に列記される化
合物である。例えば、化合物１.１.３は、群Ｍ^１１の構造１、すなわち３ＴＣ；
意義Ｙ／Ｙ'の構造１、すなわちＹ＝ＮＨおよびＹ'＝酸素；群Ｖ／Ｚ／Ｗ１の構
造３、すなわちＶ＝４−ピリジル、Ｚ＝メチルおよびＷ＝水素を表す。したがっ
て化合物１.１.３.は、第一級ヒドロキシルと結合したＰ(Ｏ)(Ｎ(Ｈ)−ＣＨ(４
−ピリジル)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２Ｏ)を有する３ＴＣである。

【０３０５】また、好ましい化合物は群Ｍ^１１およびＶ／Ｚ／Ｗ２を用いる表２に列記され
る化合物である。さらに、好ましい化合物は群Ｍ^１１およびＶ／Ｚ／Ｗ３を用い
る表２に列記される化合物である。さらにまた、好ましい化合物は群Ｍ^１２およ
びＶ／Ｚ／Ｗ１を用いる表２に列記される化合物である。また、好ましい化合物
は群Ｍ^１２およびＶ／Ｚ／Ｗ２を用いる表２に列記される化合物である。また、
好ましい化合物は群Ｍ^１２およびＶ／Ｚ／Ｗ３を用いる表２に列記される化合物
である。好ましい化合物は群Ｍ^１３およびＶ／Ｚ／Ｗ１を用いる表２に列記され
る化合物である。好ましい化合物は群Ｍ^１３およびＶ／Ｚ／Ｗ２を用いる表２に
を列記される化合物である。好ましい化合物は群Ｍ^１３およびＶ／Ｚ／Ｗ３を用
いる表２に列記される化合物である。

【０３０６】

【表１４】

【０３０７】

【表１５】

【０３０８】式Ｉの化合物の合成本発明に包含される化合物の合成には、Ｉ）プロドラッグの合成；および II
）置換１，３−ヒドロキシアミンおよび１，３−ジアミンの合成が含まれる。

【０３０９】Ｉ）プロドラッグの合成プロドラッグの製造に関する以下に記載の手法は、本発明のプロドラッグの製
造に用いられる一般的手法を示し、これはすべてのホスフェート、ホスホナート
−およびホスホルアミデート含有薬物に適用される。プロドラッグは薬物合成の
種々の段階で導入できる。これらの基は種々の反応条件に対して一般に感受性で
あるため、これらは後期段階で製造されることが最も多い。場合により、カラム
クロマトグラフィーおよび／または結晶化の組み合わせによりジアステレオマー
を分離することによってか、あるいはキラル活性化ホスホルアミド中間体をエナ
ンチオ選択的合成することによって、リン中心における単一の異性体を含む純粋
なプロドラッグを合成できる。

【０３１０】プロドラッグの製造はさらに、１）活性化Ｐ(Ｖ)中間体を介する合成：、２）
活性化Ｐ(III)中間体を介する合成、３）ホスフェートまたはホスホナート二酸
（diacid）を介する合成、および４）種々の方法によって構成される。ここに記
載されている一般的合成方法のいくつかはホスフェートおよびホスホナートエス
テル合成に有用である。しかし、これらの方法は、プロドラッグ部分の窒素が適
当に保護され、ならびに／あるいは置換されている場合、ホスホルアミデートの
場合においても等しく適用可能である。

【０３１１】Ｉ.１活性化Ｐ(Ｖ)中間体を介する合成

【化６０】Ｉ.１.ａ. 活性化Ｐ(Ｖ)中間体の合成ホスホルアミデートヌクレオチドプロドラッグの最も好ましい合成は、強塩基
、例えば水素化ナトリウムまたは水素化リチウムの存在下でＭＨヒドロキシ基を
４−ニトロフェニルホスホルアミデート（ここにＬはニトロフェニルである）
と反応させることである。この活性化前駆体は市販の４−ニトロフェニルホス
ホロクロリデート（phosphorochloridate）を置換１，３−アミノアルコールま
たは１，３−ジアミンと反応させることによって製造される。一般に、ホスホロ
アミデートプロドラッグ（phosphoroamidate prodrug）は、アルコールを対応す
る活性化ホスホロアミデート前駆体とカップリングすることによって合成される
。例えば。クロロホスホロアミデート（Ｌ＝クロロ）をヌクレオシドの５'−ヒ
ドロキシに付加する（addition）方法はホスホロアミデートの製造に関して周知
である（Stepanov et al., Tetrahedron Lett., 1989, 30, 5125)。活性化前駆
体はいくつかの周知の方法によって製造できる。プロドラッグの合成に有用なク
ロロホスホロアミデートは置換−１，３−プロパンジアミンまたは１，３−アミ
ノアルコールから製造される（Kirsten, et al, J. Org. Chem., 1997, 62, 688
2)。またクロロホスホロアミデートは対応するＰ(III)中間体を酸化することに
よって製造してもよく（Ozaki, et al, Bull. Chem Soc. Jpn., 1989, 62, 3869
）、このＰ(III)中間体は適当な保護および／または置換１，３−アミノアルコ
ールまたは１，３−ジアミンを三塩化リンと反応させることによって得られる。
別法として、クロロホスホロアミデート物質は、置換１，３−アミノアルコール
または１，３−ジアミンをオキシ塩化リンで処理することによって作成される（
Welch, et al., J. Org. Chem., 1990, 55, 5991）。クロロホスホロアミデート
種はまた、対応するホスファイトからインサイチュで製造できる（Jung, et al.
, Nucleosides and Nucleotides, 1994, 13, 1597）。ホスホロアミド酸（phosp
horoamidic acid）から製造されたホスホロフロウリデート中間体（Phosphorofl
ouridate intermediate）はまた、環式プロドラッグの製造における前駆体とし
て働き得る（Watanabe et al., Tetrahedron lett., 1988, 29, 5763）。

【０３１２】ホスホルアミデート（Ｌ＝ＮＲＲ'）はまた、窒素が置換されているか、保護
形態であるリン酸エステルの合成においてと同様に、ホスホルアミデートプロド
ラッグの場合でも中間体として用いることができる。モノアルキルまたはジアル
キルホスホルアミデート（Watanabe, et al, Chem Pharm Bull., 1990, 38, 562
）、トリアゾールホスホルアミデート（Yamakage, et al., Tetrahedron, 1989,
45, 5459）およびピロリジノホスホルアミデート（Nakayama, et al, J. Am. C
hem. Soc., 1990, 112, 6936）はリン酸エステルの製造において用いられる既知
の中間体のうちのいくつかである。別の有効なリン酸化手法は，２−オキサゾロ
ンの環式クロロホスホロアミデート付加化合物を金属触媒反応によって付加する
こと（addition）である。このタイプの中間体は、第二級ヒドロキシ基の存在下
での第一級ヒドロキシル基のリン酸化における高度な選択性を獲得する（Nagama
tsu, et al, Tetrahedron Lett., 1987, 28, 2375）。これらの物質は、クロロ
ホスホロアミデートをアミンと反応させることによってか、あるいは別法として
、対応するホスホルアミダイトを形成させた後に酸化することによって得られる
。

【０３１３】Ｉ.１.ｂ. キラル活性化ホスホルアミデートの合成例えば市販のホスホロジクロリデート：Ｒ−ＯＰ(Ｏ)Ｃｌ_２（式中、ＲＯは脱
離基、好ましくは電子吸引基、例えばニトロまたはクロロで置換されているアリ
ールである）を用いて、エナンチオマー的に純粋な置換１，３−アミノアルコー
ルまたは１，３−ジアミンをリン酸化すると、２つのジアステレオマー中間体が
得られ、これらはカラムクロマトグラフィーおよび／または結晶化の組み合わせ
によって分離できる。このような方法はまた、キラルクロロホスホロアミデート
の製造に利用することができる。キラルホスホルアミデート中間体は光学的に純
粋なアミンをキラル補助物として利用することにより獲得できる。このタイプの
中間体は、ホスフェート形成において立体特異的置換を受けることが知られてい
る（Nakayama, et al. J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 6936）。リン原子の相
対的配置は^３１ＰＮＭＲスペクトルの比較によって決定できる。赤道結合のホ
スホリルオキシ部分（トランス異性体）の化学シフトは常に、軸結合の異性体（
シス異性体）の化学シフトよりアップフィールド（upfield）である（Verkade,
et al, J. Org. Chem., 1977, 42, 1549）。

【化６１】

【０３１４】Ｉ.１.ｃ. 活性化ホスホルアミデートを用いるプロドラッグの合成活性化ホスホルアミデートとアルコール（ＭＨ）のカップリングは、有機塩基
の存在下で行う。例えば、以前の段落に記載されているように合成されたクロロ
ホスホルアミデートを、ピリジンまたはＮ−メチルイミダゾールのような塩基の
存在下でアルコールと反応させる。クロロからヨードホスホルアミデートをイン
サイチュで製造することによりリン酸化が高められる場合もある（Stomberg, et
al., Nucleosides & Nucleotides., 1987, 5: 815）。またＣｓＦまたはｎ−Ｂ
ｕＬｉのような塩基の存在下、リン酸化反応においてホスホロフロウリデート中
間体を用い、環式プロドラッグを製造できた（Watanabe et al., Tetrahedron l
ett., 1988, 29, 5763）。ホスホルアミデート中間体は遷移金属触媒反応によっ
てカップリングすることが示される（Nagamatsu, et al., Tetrahedron Lett.,
1987, 28, 2375）。

【０３１５】ホスホルアミデート中間体の光学的に純粋なジアステレオマーを、酸の存在下
で薬物のヒドロキシルと反応させることにより、直接的Ｓ_Ｎ２(Ｐ)反応によって
光学的に純粋なホスフェートプロドラッグが製造される（Nakayama, et al., J.
Am. Chem. Soc., 1990, 112, 6936）。別法として、光学的に純粋なホスホルア
ミデート前駆体をフルオライド源、好ましくはフッ化セシウムまたはテトラブチ
ルアンモニウムフルオライドと反応させ、薬物のヒドロキシルと反応して、リン
原子での光学的に純粋なプロドラッグ配置を与えるより反応性のホスホロフルオ
リデートを製造する（Ogilvie, et al., J. Am. Chem. Soc., 1977, 99, 1277）
。

【０３１６】Ｉ.２ホスホルアミダイト中間体を介する合成

【化６２】Ｉ.２.ａ. 活性化Ｐ(III)中間体の合成：ヒドロキシおよびアミノ基のリン酸化は、Ｐ(III)酸化状態である環式リン酸
化剤を用いて行う。１つの好ましいリン酸化剤はクロロホスホルアミダイト（Ｌ
'クロロ）である。環式クロロホスホルアミダイトは穏やかな条件下、三塩化リ
ンを置換１，３−アミノアルコールまたは１，３−ジアミンと反応させることに
よって製造される（Wada, et al., Tetrahedron Lett., 1990, 31, 6363）。別
法として、ホスホルアミダイトはリン酸化剤として用いることができる（Beauca
ge, et al., Tetrahedron, 1993, 49, 6123）。適当に置換されたホスホルアミ
ダイトは環式クロロホスホルアミダイトをＮ，Ｎ−ジアルキルアミンと反応させ
ることによって（Perich, et al., Aust. J. Chem., 1990, 43, 1623. Perich,
et al., Synthesis, 1988, 2, 142）か、あるいは市販のジアルキルアミノホス
ホロクロリデートを置換プロピル-１，３−アミノアルコールまたは１，３−ジ
アミンと反応させることによって製造できる。

【０３１７】Ｉ.２.ｂ. キラル活性化Ｐ(III)中間体の合成：非対称１，３−アミノアルコールまたは１，３−ジアミンを用いる場合、環式
ホスホルアミダイトはキラル異性体の混合物を形成することが予想される。光学
活性の純粋なアミノアルコールまたはジアミンを用いる場合、クロマトグラフィ
ーによって分離できる、リン原子に対して軸結合または赤道結合の脱離基（ＮＲ
Ｒ'）を有する２つの安定なジアステレオマーの混合物が予想される（Brown et
al., Tet., 1990, 46, 4877）。純粋なジアステレオマーは通常、クロマトグラ
フィーでの分離により得られる。これらの中間体はまた、光学活性アミンによる
キラリティーの誘導を介して製造することができる。

【０３１８】Ｉ.２.ｃ. 活性化ホスホルアミダイトを用いるプロドラッグの合成：適当に置換されたクロロホスホルアミダイトを用い、有機塩基（例えばトリエ
チルアミン、ピリジン）の存在下でヌクレオシドにおけるアルコールをリン酸化
する。別法として、ホスホルアミダイトは、カップリング促進剤、例えばテトラ
ゾールまたはベンゾイミダゾリウムトリフラートの存在下、ヌクレオシドをホ
スホルアミデートとカップリングさせることによって得られる（Hayakawa et al
., J. Org. Chem., 1996, 61, 7996）。アルコールとクロロホスホルアミダイ
トまたはホスホルアミダイトの縮合はＳ_Ｎ２(Ｐ)反応であるから、この生成物は
転化された配置（an inverted configuration）を有することが予想される。こ
れはプロドラッグの環式ホスホルアミダイトの立体選択的合成を考慮している。
また、リン酸化反応物の異性体の混合物を平衡（例えば熱平衡）させ、より熱動
力学的に安定な異性体にすることができる。

【０３１９】次いで、得られたプロドラッグのホスホルアミダイトを酸化剤、例えば酸素分
子またはｔ−ブチルヒドロペルオキシドを用いて酸化し、対応するホスホルアミ
デートプロドラッグにする（Ozaki et al., Tetrahedron. Lett., 1989, 30, 58
99）。光学的に純粋なＰ(III)中間体の酸化は立体選択的に光学活性なプロドラ
ッグを提供することが予想される（Mikolajczyk, et al., J. Org. Chem., 1978
, 43, 2132. Cullis, P. M. J. Chem. Soc., Chem Commun. 1984, 1510, Verfur
th, et al., Chem. Ber., 1991, 129, 1627）。

【０３２０】Ｉ.３二酸を介するホスホルアミデートプロドラッグの合成

【化６３】式Ｉで示されるプロドラッグは対応するホスホジクロリデート（phosphodichl
oridate）および１，３−アミノアルコールまたは１，３−ジアミンを反応させ
ることによって合成される（Khamnei, et al., J. Med. Chem., 1996, 39:4109
）。例えば、塩基（例えばピリジン、トリエチルアミンなど）の存在下、ホスホ
ジクロリデートを置換１，３−アミノアルコールまたはジアミンと反応させると
式Ｉの化合物が得られる。また、これらの条件はシクロホスファミドアナログの
合成に適用でき、ここでは市販のビス（２−クロロエチル）アミドリン酸ジクロ
ライドを対応する置換１，３−アミノアルコールまたは１，３−ジアミンとカッ
プリングさせる。

【０３２１】このような反応性ジクロリデート中間体は対応する酸および塩素化剤、例えば
チオニルクロライド（Starrett, et al., J. Med. Chem., 1994, 1857）、オキ
サリルクロライド（Stowell, et al., Tetrahedron Lett., 1990, 31:3261）お
よび五塩化リン（Quast, et al., Synthesis, 1974, 490）から製造できる。別
法として、これらのジクロロホスホナートはまた、ジシリルエステル（Bhongle,
et al., Synth. Commun., 1987, 17: 1071）およびジアルキルエステル（Still
, et al., Tetrahedron Lett., 1983, 24: 4405; Patois, et al., Bull. Soc.
Chim. Fr., 1993, 130: 485）から製造できる。

【０３２２】別法では、ホスフェートまたはホスホナート二酸で出発する式Ｉの化合物の合
成に、カルボジイミド（Alexander et al., Collect. Czech. Chem. Commun., 1
994, 59: 1853; Casara, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1992, 2: 145; O
hashi, et al., Tetrahedron Lett., 1988, 29: 1189; Hoffman, M., Synthesis
, 1988, 62）およびベンゾトリアゾリルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニ
ウム塩（Campagne, et al., Tetrahedron Lett., 1993, 34: 6743）を含むがこ
れらに限定されない酸カップリング剤を用いる。

【０３２３】キラルホスホノアミデートプロドラッグは分割（Pogatnic, et al., Tetrahed
ron Lett., 1997, 38, 3495）またはキラリティー誘導（Taapken, et al., Tetr
ahedron Lett., 1995, 36, 6659; J. Org. Chem., 1998, 63, 8284）によって合
成できる。

【０３２４】Ｉ.４. 種々の方法アルコールのリン酸化はまた、Mitsunobu 反応条件下、トリフェニルホスフィ
ンおよびジエチルアゾジカルボキシラートの存在下で環式１'，３'−プロパニル
アミドリン酸を用いて行う（Kimura et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1979, 5
2, 1191）。さらに、ホスフェートプロドラッグは、トリエチルホスファイトの
存在下、ホスホリルクロライドを用いてヌクレオシドをジクロリデート中間体に
変換し、置換−１，３−アミノアルコールでクエンチすることによって製造でき
る（Farquhar et al., J. Org. Chem., 1983, 26, 1153）。

【０３２５】またリン酸化は、アミドリン酸の環式ジエステルおよびスルホニルクロライド
、好ましくは８−キノリンスルホニルクロライドの混合無水物を作成し、薬物の
ヒドロキシルを塩基、好ましくはメチルイミダゾールの存在下で反応させること
によって行うことができる（Takaku, et al., J. Org. Chem., 1982, 47, 4937
）。さらに、キラル分割によって得られたキラル環式アミドリン酸（Wynberg, e
t al., J. Org. Chem., 1985, 50, 4508）から出発することもまた、キラルホス
ホルアミデートプロドラッグの起源である。

【０３２６】III. 置換１，３−ヒドロキシアミンおよび１，３−ジアミンの合成置換１，３−ヒドロキシアミンおよび１，３−ジアミンの製造に関しては、天
然に存在する化合物中にはこれらの官能基が遍在するため、多数の合成方法が利
用可能である。これらの方法のいくつかは以下のようにまとめることができる：
１．置換１，３−ヒドロキシアミンの合成；２．置換１，３−ジアミンの合成お
よび３．キラル置換１，３−ヒドロキシアミンおよび１，３−ジアミンの合成。

【０３２７】III.１. 置換１，３−ヒドロキシアミンの合成：３−アリール−３−ヒドロキシ−プロパン−１−アミン型のプロドラッグ部分
についての一般的合成手法は、アリールエステルをアルキルニトリルとアルドー
ル型縮合させ、次いで得られた置換ベンゾイルアセトニトリルを還元することを
含む（Shih et al., Heterocycles, 1986, 24, 1599）。この手法はまた、置換
アルキルニトリルを用いる２−置換アミノプロパノールの形成に当てはめること
ができる。別のアプローチでは、酢酸アンモニウムの存在下でマロン酸を縮合さ
せ、次いで得られた置換ｂ−アミノ酸を還元することによって、アリールアルデ
ヒドから３−アリール−３−アミノ−プロパン−１−オール型のプロドラッグ群
が合成される。これらの両方法はアリール基の幅広い種々の置換の導入を可能に
する（Shih, et al., Heterocycles, 1978, 9, 1277）。別のアプローチでは、
スチレン型の化合物から作成された１−アミノ−１−アリールエチルジアニオン
の−置換有機リチウム化合物にカルボニル化合物を付加（addition）し、このカ
ルボニル化合物のバリエーションにより種々のＷ、Ｗ'置換が得られる（Barluen
ga, et al., J. Org. Chem., 1979, 44, 4798）。

【０３２８】ラセミまたはキラル１，３−ジオールの製造に関しては多数の合成方法が知ら
れている。これらの方法は、ヒドロキシ官能基を脱離基に変換し、無水のアンモ
ニアまたは必要とされる第一級または第二級アミンで処理することにより、対応
する置換１，３−アミノアルコールまたは１，３ジアミンの合成に利用するこ
とができる（Corey, et al., Tetrahedron Lett., 1989, 30, 5207: Gao, et al
., J. Org. Chem., 1988, 53, 4081）。同様の変換は Mitsunobu 型反応条件に
おいてアルコールから直接行うこともできる（Hughes, D. L., Org. React., 19
92, 42）。

【０３２９】以下の型の１，３−ジオールを製造する種々の合成方法が知られている：ａ）
１−置換；ｂ）２−置換；およびｃ）１，２−または１，３−環状（そのラセミ
またはキラル形態において）。式ＩのＶ、Ｗ、Ｚ基の置換はアミノアルコールの
合成時か、あるいはプロドラッグの合成後に導入または修飾できる。

【０３３０】 III.１ａ）１−置換１，３−ジオール１，３−ジヒドロキシ化合物は文献に記載されるいくつかの周知の方法によっ
て合成できる。１−ヒドロキシプロパン−３−アル（propan-3-al）に対するア
リールグリニャール付加により、１−アリール−置換プロパン−１，３−ジオー
ルが得られる。この方法は種々の置換アリールハライドを１−アリール置換−１
，３−プロパンジオールに変換することを可能にする（Coppi, et al., J. Org.
Chem., 1988, 53, 911）。アリールハライドはまた、１，３−ジオキサ−４−
エンを Heck カップリングし、次いで還元および加水分解することによる１−置
換プロパンジオールの合成に用いることができる（Sakamoto, et al., Tetrahed
ron Lett., 1992, 33, 6845）。置換１，３−ジオールはビニルケトンのエナン
チオ選択的還元およびヒドホウ素化（hydoboration）によってか、あるいはアリ
ルアルコールの動力学的分割によって製造できる。種々の芳香族アルデヒドは、
ビニルグリニャール付加、その後のヒドロホウ素化（hydroboration）によって
１−置換−１，３−ジオールに変換できる。置換芳香族アルデヒドはまた、リチ
ウム−ｔ−ブチルアセテート付加、その後のエステル還元によって利用される（
Turner., J. Org. Chem., 1990, 55 4744）。別法では、触媒的非対称エポキシ
化条件下で市販の桂皮アルコールをエポキシアルコールに変換できる。これらの
エポキシアルコールを Red-Al によって還元し、エナンチオマー的に純粋な１，
３−ジオールを得る（Gao, et al., J. Org. Chem., 1980, 53, 4081）。別法で
は、ヒドロキシエチルアリールケトン誘導体のキラルボラン還元によってエナン
チオマー的に純粋な１，３−ジオールを得ることができる（Ramachandran, et a
l., Tetrahedron Lett., 1997, 38 761）。ピリジル、キノリン、イソキノリン
プロパン−３−オール誘導体を、Ｎ−オキシド形成、その後の無水酢酸条件にお
ける転位（rearrangement）によって酸素化して１−置換−１，３−ジオールに
することができる（Yamamoto, et al., Tetrahedron, 1981, 37, 1871）。アル
ドール縮合は、よく記載されている、１，３−酸素化官能基の別合成方法である
（Mukaiyama, Org. React., 1982, 28, 203）。キラル置換ジオールはまた、カ
ルボニル化合物のエナンチオ選択的還元、キラルアルドール縮合または酵素促進
化動力学的分割によって製造できる。

【０３３１】III.１ｂ）２−置換１，３−ジオール：種々の２−置換−１，３−ジオールは市販の２−(ヒドロキシメチル)−１，３
−プロパンジオールから製造できる。ペンタエリトリトールは、二酸の脱カルボ
キシル化、その後の還元を介してトリオールに変換でき（Werle, et al., Liebi
gs, Ann. Chem., 1986, 944）、あるいはまたジオール−モノカルボン酸誘導体
は既知の条件下での脱カルボキシル化によって得ることができる（Iwata, et al
., Tetrahedron lett. 1987, 28, 3131）。また、ニトロトリオールは還元的除
去によってトリオールを与えることが知られている（Latour, et al., Synthesi
s, 1987, 8, 742）。このトリオールは、アルカノイルクロライドまたはクロロ
ギ酸アルキルで処理することによるモノアセチル化またはカルボナート形成によ
って誘導体化できる（Greene and Wuts, Protective groups in organic synthe
sis, John Wiley, New York, 1990）。アリール置換はアルデヒドへの酸化およ
びアリールグリニャール付加によって行うことができる。またアルデヒドは還元
的アミノ化反応によって置換アミンに変換できる。

【０３３２】III.１ｃ）環式−１，３−ジオール：Ｖ−ＺまたはＶ−Ｗが４個の炭素によって縮合している式１の化合物はシクロ
ヘキサン誘導体から製造できる。市販のシス，シス−１，３，５−シクロへキサ
ントリオールを、そのまま用いるか、あるいは２−置換プロパン−１，３−ジオ
ールの場合において記載されるように修飾して種々のアナログを得ることができ
る。これらの修飾はエステル形成の前または後に施すことができる。種々の１，
３−シクロヘキサンジオールはピロンをジエンとして用い、Diels-Alder 方法論
によって製造できる（Posner, et al., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 5295）
。またシクロヘキシルジオール誘導体はニトリルオキシド−オレフィン付加によ
って製造できる（Curran, et al., J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 6023）。別
法では、またシクロヘキシル前駆体は市販のキナ酸から製造される（Rao, et al
., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 547）。

【０３３３】III.２. 置換１，３−ジアミンの合成：置換１，３−ジアミンは種々の基質から出発して合成される。アリールグルタ
ロニトリルは、アミドへの加水分解および Hoffman 転位条件によって１−置換
ジアミンに変換できる（Bertochio, et al., Bull. Soc. Chim. Fr, 1962, 1809
）。一方、マロノニトリル置換は、親電子物質導入、その後の対応するジアミン
への水素化物還元による種々のＺ置換を可能にする。別のアプローチでは、桂皮
アルデヒドはヒドラジンまたは置換ヒドラジンと反応し、対応するピラゾリンを
与え、これを接触水素化すると置換１，３−ジアミンが得られる（Weinhardt, e
t al., J. Med. Chem., 1985, 28, 694）。１，３−置換の高いトランスジアス
テレオ選択性はまた、ピラゾリンへのアリールグリニャール付加、その後の還元
によって達成可能である（Alexakis, et al., J. Org Chem., 1992, 576, 4563
）。また、１−アリール−１，３−ジアミノプロパンは、ニトリル置換芳香族化
合物から製造される３−アミノ−３−アリールアクリロニトリルのジボラン還元
によって製造される（Dornow, et al., Chem Ber., 1949, 82, 254）。対応する
１，３−カルボニル化合物から得られた１，３−ジイミンの還元は、１，３−ジ
アミンプロドラッグ部分の別の供給源であり、これは幅広い種々の活性化基Ｖお
よび／またはＺを与える（Barluenga, et al., J. Org. Chem., 1983, 48, 2255
）。

【０３３４】III.３. キラル置換１，３−ヒドロキシアミンおよび１，３−ジアミンの合成
： β−クロロプロピオフェノンをＣＢＳエナンチオ選択的接触反応させた後、ハ
ロ基を置換して必要な第二級または第一級アミンを製造することにより、エナン
チオマー的に純粋な３−アリール３−ヒドロキシプロパン−１−アミンが合成さ
れる（Corey, et al., Tetrahedron Lett., 1989, 30, 5207）。キラル３−ア
リール−３−アミノプロパン−１−オール型のプロドラッグ部分は、キラル的に
純粋なオレフィンおよびアリールアルデヒドの置換ニトロンの１，３−双極付加
、その後の得られたイソオキサゾリジンの還元によって得ることができる（Koiz
umi, et al., J. Org. Chem., 1982, 47, 4005）。δ−アミノアルコールのエナ
ンチオ選択的形成を生じさせるキラルホスフィンパラジウム複合体によって、１
，３−極付加においてキラル誘導し、置換イソオキサゾリジンを形成させる（Ho
ri, et al., J. Org. Chem., 1999, 64, 5017）。別法では、所望のアミンを有
する対応するキラルエポキシアルコールの選択的開環によって、光学的に純粋な
１−アリール置換アミノアルコールを得る（Canas et al., Tetrahedron Lett.,
1991, 32, 6931）。

【０３３５】１，３−二置換アミノアルコールのジアステレオ選択的合成に関していくつか
の方法が知られている。例えば、(Ｅ)−Ｎ−シンナミルトリクロロアセトアミド
を次亜塩素酸で処理すると、容易に加水分解されてエリトロ−β−クロロ−α−
ヒドロキシ−δ−フェニルプロパンアミンになるトランス−ジヒドロオキサジン
が高度にジアステレオ選択的に得られる（Commercon et al., Tetrahedron Lett
., 1990, 31, 3871）。１，３−アミノアルコールのジアステレオ選択的形成は
また、光学的に純粋な３−ヒドロキシケトンの還元的アミノ化によって行われる
（Haddad et al., Tetrahedron Lett., 1997, 38, 5981）。別のアプローチでは
、選択的水素化物還元によって高度に立体選択的に、３−アミノケトンが１，３
−二置換アミノアルコールに変換される（Barluenga et al., J. Org. Chem., 1
992, 57, 1219）。

【０３３６】すべての上記方法はまた、対応するＶ−ＺまたはＶ−Ｗ環化キラルアミノアル
コールの製造に適用できる。さらにまた、このような光学的に純粋なアミノアル
コールは、段落中以前に記載した手法によって光学的に純粋なジアミンを得るた
めの供給源である。

【０３３７】製剤化１日当たり、約０．１ｍｇ／ｋｇ／用量〜約１００ｍｇ／ｋｇ／用量、好まし
くは約０．３ｍｇ／ｋｇ／用量〜約３０ｍｇ／ｋｇ／用量の総投与量の本発明の
化合物を経口投与する。最も好ましい投与量範囲は０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ（約
１〜２０nmoles／ｋｇ／用量）である。徐放性製剤を使用して、活性成分の放出
速度を制御するのが好ましいこともある。用量を、都合良くいくつかに分割して
投与することができる。他の方法を用いる場合（例えば静脈内投与)、影響を受
けた組織に対して、０．３〜３００nmol／ｋｇ／分、好ましくは３〜１００nmol
es／ｋｇ／分の範囲の割合で化合物を投与する。これらの化合物を下記のように
静脈内投与する場合は、このような割合を容易に維持できる。

【０３３８】本発明の目的のため、経口、非経口、吸入スプレー、局所または経直腸を含む
種々の方法で、製薬的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含む製
剤として、本化合物を投与することができる。本明細書中で用いる用語「非経口
」には、種々の注入技術での、皮下、静脈内、筋肉内および動脈内注射が含まれ
る。本明細書中で用いる動脈内注射および静脈内注射にはカテーテルを通した投
与が含まれる。経口投与は一般に好ましい。

【０３３９】活性成分を含む医薬組成物は、意図する投与方法に適当な任意の形態にするこ
とできる。例えば、経口使用のために用いる場合、錠剤、口内錠、トローチ剤、
水性懸濁剤または油状懸濁剤、分散粉末剤または顆粒剤、乳化（エマルジョン）
剤、硬カプセル剤または軟カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤を調製す
ることができる。医薬組成物を製造するための当分野に既知のいずれかの方法に
したがい、経口使用のための組成物を調製することができ、このような組成物に
は、快い調製物を提供するため、甘味料、香料、着色料、および保存料を含む１
つまたはそれ以上の物質を含ませることができる。錠剤の製造に適当な無毒の製
薬的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含む錠剤が許容される。これ
らの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、リ
ン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；トウモロコシス
ターチまたはアルギン酸のような顆粒化剤および崩壊剤；デンプン、ゼラチンま
たはアカシアのような結合剤；ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸またはタルクのような滑沢剤であり得る。錠剤はコーティングしなくてもよい
し、あるいは胃腸管内での崩壊および吸収を遅らせ、それにより長期間にわたる
持続した活性を提供するためにマイクロカプセル化することを含む既知の技術で
コーティングしてもよい。例えば一ステアリン酸グリセリンまたは二ステアリン
酸グリセリンのような時間遅延物質を単独で、あるいはワックスとともに用いる
ことができる。

【０３４０】また、経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固形希釈剤、例えばリン酸
カルシウムまたはカオリンと混合されているゼラチン硬カプセル剤、あるいは活
性成分が水または油状媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリー
ブオイルと混合されているゼラチン軟カプセル剤とすることもできる。

【０３４１】本発明の水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適当な賦形剤との混合物中に活性
物質を含む。このような賦形剤には、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ア
ルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシア
ゴム、ならびに分散剤または湿潤剤、例えば天然に存在するリン脂質（例えばレ
シチン)、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合産物（例えばステアリン酸ポリ
オキシエチレン)、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（
例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール)、エチレンオキシドと、脂肪酸お
よび無水ヘキシトールから誘導された部分的エステルとの縮合産物（例えばモノ
オレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）が含まれる。また、水性懸濁剤には
、１つまたはそれ以上の保存剤、例えばエチルｐ−ヒドロキシ−ベンゾエート
またはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ−ベンゾエート、１つまたはそれ以上の着
色料、１つまたはそれ以上の香料および１つまたはそれ以上の甘味料、例えばス
クロースまたはサッカリンを含ませることができる。

【０３４２】活性成分を落花生油、オリーブオイル、ゴマ油またはココナッツ油のような植
物性油状物中に、あるいは流動パラフィンのような鉱油中に懸濁することによっ
て油状懸濁剤を製剤化することができる。経口懸濁剤には、増量剤、例えば蜜蝋
、固型パラフィンまたはセチルアルコールを含ませることができる。上に記載の
ような甘味料、および香料を加えて、快い経口調製物を提供することができる。
抗酸化剤、例えばアスコルビン酸を加えることによって、これらの組成物を保存
することができる。

【０３４３】水を加えて、水性懸濁剤を調製するのに適当な本発明の飛散性粉末製剤および
顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１つまたはそれ以上の保存剤と
の混合物中に活性成分を提供する。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は
、上記物質によって代表される。また、さらなる賦形剤、例えば甘味料、香料お
よび着色料を存在させることもできる。

【０３４４】また、本発明の医薬組成物をｏ／ｗ型乳化剤（oil-in-water emulsions）の形
態にすることもできる。油状相は植物性油、例えばオリーブオイルまたは落花生
油、鉱油、例えば流動パラフィン、またはこれらの混合物とすることができる。
適当な乳化剤には、天然に存在するゴム、例えばアカシアゴムおよびトラガカン
トゴム、天然に存在するリン脂質、例えば大豆レシチン、脂肪酸および無水ヘキ
シトールから誘導されたエステルまたは部分的エステル、例えばモノオレイン酸
ソルビタン、ならびにこれらの部分的エステルのエチレンオキシドとの縮合産物
、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（polyoxyethylene sorb
itan monooleate）が含まれる。また、乳化剤には甘味料および香料を含ませる
こともできる。

【０３４５】シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味料、例えばグリセロール、ソルビトー
ルまたはスクロースとともに製剤化することができる。また、このような製剤に
は、粘滑剤、保存剤、香料または着色料を含ませることもできる。

【０３４６】本発明の医薬組成物は滅菌注射可能調製物、例えば注射可能な滅菌水性懸濁剤
または油性懸濁剤の剤型とすることができる。上述した適当な分散剤または湿潤
剤および懸濁化剤を用い、既知の技術にしたがって、この懸濁剤を製剤化するこ
とができる。また、注射可能な滅菌調製物は、無毒の非経口的に許容される希釈
剤または溶媒中の注射可能な滅菌溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオ
ール溶液とするか、あるいは凍結乾燥粉末として調製することができる。用いる
ことができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および塩
化ナトリウム等張溶液がある。加えて、滅菌固定油は、溶媒または懸濁化媒体と
して都合良く用いることができる。この目的のため、合成のモノグリセリドまた
はジグリセリドを含む、刺激の少ない任意の口当たりのよい固定油を用いること
ができる。さらに、注射可能な物質の調製には、脂肪酸、例えばオレイン酸を同
様に用いることができる。

【０３４７】単一投与剤型を生産するために担体物質と混合されていてもよい活性成分の量
は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて変化する。例えば、ヒトへの
経口投与を意図した徐放性製剤には、総組成物の約５から約９５％まで変動し得
る適当かつ都合のよい量の担体物質と混合した２０〜２０００μmol（約１０〜
１０００ｍｇ）の活性物質を含ませることができる。投与量を容易に測り得る医
薬組成物を製造することが好ましい。例えば、約３０ｍＬ／時の割合で適当な容
量を注入することができるように、静脈内注入用の水溶液には、溶液１ｍＬ当た
り約０．０５〜約５０μmol（約０．０２５〜２５ｍｇ）の活性成分を含ませる
べきである。

【０３４８】上記のように、経口投与に適当な本発明の製剤は、それぞれあらかじめ決めら
れた量の活性成分を含む個々の単位、例えばカプセル剤、カシェ剤または錠剤と
して；粉末剤または顆粒剤として；水性または非水性液体中の溶液剤または懸濁
剤として；あるいはｏ／ｗ型液状乳化剤またはｗ／ｏ型液状乳化剤として存在し
得る。また、活性成分は巨丸剤、舐剤またはペースト剤として投与することもで
きる。

【０３４９】場合により１つまたはそれ以上の付属成分とともに圧縮または成形して、錠剤
を製造することができる。場合により結合剤（例えばポビドン、ゼラチン、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース)、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（
例えばグリコール酸デンプンナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチル
セルロースナトリウム)、界面活性剤または分散剤と混合した自由流動形態、例
えば粉末または顆粒の活性成分を、適当な装置中で圧縮することによって、圧縮
錠を製造することができる。不活性液状希釈剤で湿らせた粉末化された化合物の
混合物を、適当な装置中で成形することによって、成形錠を製造することができ
る。場合により、錠剤をコーティングするか、あるいは錠剤に刻印をつけること
ができ、ならびに例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを種々の割合で
用いて、活性成分をゆっくりと、あるいは制御されて放出するように製剤化し、
所望の放出プロファイルを提供することができる。場合により、腸溶コーティン
グした錠剤を提供し、胃ではなく腸の部分で放出させることができる。式Ｉの化
合物が酸加水分解を受けやすい場合に、このことは該化合物に特に有利である。

【０３５０】口腔における局所投与に適当な製剤には、香料基剤（flavored base)、通常、
スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含むトローチ剤；
不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンあるいはスクロースおよびアカシ
ア中に活性成分を含む香錠；ならびに適当な液状担体中に活性成分を含む口内洗
浄剤が含まれる。

【０３５１】経直腸投与用の製剤は、例えばココアバターまたはサリチラートを含む適当な
基剤を有する坐剤として存在し得る。

【０３５２】膣投与用の適当な製剤は、活性成分に加えて、適当であることが当分野に既知
である担体を含む膣坐剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡沫
剤またはスプレー剤として存在し得る。

【０３５３】非経口投与用に適当な製剤には、抗酸化剤、緩衝液（バッファー）、静菌剤、
および製剤を目的の患者の血液と等張にする溶質を含んでいてもよい水性および
非水性の等張滅菌注射用溶液剤；ならびに懸濁化剤および増量剤を含んでいても
よい水性および非水性の滅菌懸濁剤が含まれる。製剤は一回投与または複数投与
密封容器、例えばアンプルおよびバイアル中に入れてもよく、使用直前、注射用
に滅菌液状担体、例えば水を加えることのみを必要とする凍結乾燥条件下に保存
することもできる。前記種類の滅菌粉末剤、顆粒剤および錠剤から注射用溶液お
よび注射用懸濁液を製造することができる。

【０３５４】好ましい単位投与製剤は、薬物の１日の投与量またはユニット、１日のサブ投
与量（sub-dose)、またはその適当なフラクションを有する製剤である。

【０３５５】しかし、当業者にはよく理解されているように、いかなる特定の患者に対する
具体的な投与量も、用いる具体的な化合物の活性；処置される個人の年齢、体重
、全身の健康状態、性別および食事；投与時間および経路；排泄の頻度；以前投
与されていた他の薬物；ならびに治療される具体的な疾患の重篤度を含む種々の
要因に依存することが理解されよう。

【０３５６】実施例本発明のプロドラッグ化合物、その中間体およびその製造は、これらの化合物
を製造するいくつかのプロセスを例示する実施例によってさらに理解することが
できる。しかし、これらの実施例は本発明を具体的に限定するものと考えられる
べきではなく、現在既知であるか、後に開発される化合物のバリエーションは本
明細書中で特許請求されている本発明範囲内であるとものとする。式Ｉの化合物は以下の実施例に詳細に記載される手法を用いて製造される。

【０３５７】実施例１：ホスホン酸含有ドラッグのホスホルアミデートプロドラッグに関する一般的手法：チオニルクロライド２．５ｍＬ中の５−イソブチル−２−メチル−４−(２−(
５−ホスホノ)フラニル)チアゾール（２００ｍｇ、０．６mmol）の懸濁液を還流
温度で４時間加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発乾固し、次いでトルエンと共
沸（azeotroping）した。得られた残留物のメチレンクロライド溶液（４ｍＬ）
に、メチレンクロライド１ｍＬ中のアミノアルコール（８２ｍｇ、０．５４mmol
）およびピリジン（０．５ｍＬ、６mmol）の溶液を加えた。２５℃で４時間攪拌した後、反応物を蒸発させ、トルエンとともに蒸発させた
。粗製の生成物をクロマトグラフィー（１０％メタノール−ジクロロメタンで
溶出）に付し、極性小の異性体５２ｍｇ（２０．８％）および極性大の異性体４
８ｍｇ（１９．２％）を得た。

【０３５８】この方法により以下の化合物を製造した：１.１：５−イソブチル−２−メチル−４−{２−[５−(１−フェニル−１，３−
プロピル)ホスホルイミド]フラニル}チアゾール、極性小の異性体。１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中Ｒｆ＝０．７６。元素分析（Ｃ２１Ｈ２５Ｎ２Ｏ３ＰＳ＋０．２５Ｈ２Ｏ＋０．１ＨＣｌとして）
計算値：Ｃ：５９．４０；Ｈ：６．０８；Ｎ：６．６０．実測値：Ｃ：５９．４２；Ｈ：５．７２；Ｎ：６．４４．１.２：５−イソブチル−２−メチル−４−{２−[５−(１−フェニル−１，３−
プロピル)ホスホルイミド]フラニル}チアゾール、極性大の異性体。ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中Ｒｆ＝０．７元素分析（Ｃ２１Ｈ２５Ｎ２Ｏ３ＰＳ＋０．２５Ｈ２Ｏとして）：計算値：Ｃ：５９．９１；Ｈ：６．１；Ｎ：６．６５．実測値：Ｃ：６０．１７；Ｈ：５．８１；Ｎ：６．５２．１.３：２−アミノ−５−イソブチル−４−{２−[５−(１−フェニル−１，３−
プロピル)ホスホルアミド]フラニル}チアゾール。Ｒｆ＝０．５３（シリカ、９：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）。元素分析（Ｃ２０Ｈ２４Ｎ３Ｏ３ＰＳ＋０．２ＣＨ２Ｃｌ２＋０．２５Ｈ２Ｏと
して）：計算値：Ｃ：５５．２７；Ｈ：５．７２；Ｎ：９．５７．実測値：Ｃ：５５．０３；Ｈ：５．４２；Ｎ：９．３７．

【０３５９】１.４：２−アミノ−５−イソブチル−４−{２−[５−(１−フェニル−１，３−
プロピル)ホスホルアミド]フラニル}チアゾール、極性小の異性体。Ｒｆ＝０．５７（シリカ、９：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）。元素分析（Ｃ２０Ｈ２４Ｎ３Ｏ３ＰＳ＋０．１５ＣＨ２Ｃｌ２として）：計算値：Ｃ：５６．２６；Ｈ：５．６９；Ｎ：９．７７．実測値：Ｃ：５６．３６；Ｈ：５．４６；Ｎ：９．５９．１.５：２−アミノ−５−メチルチオ−４−{２−[５−(１−フェニル−１，３−
プロピル)ホスホルアミド]フラニル}チアゾール、極性小の異性体。Ｒｆ＝０．５９（シリカ、９：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）。元素分析（Ｃ１７Ｈ１８Ｎ３Ｏ３ＰＳ２＋０．４ＨＣｌとして）：計算値：Ｃ：４８．３８；Ｈ：４．３９；Ｎ：９．９６．実測値：Ｃ：４８．４７；Ｈ：４．２１；Ｎ：９．９６．１.６：２−アミノ−５−メチルチオ−４−{２−[５−(１−フェニル−１，３−
プロピル)ホスホルアミド]フラニル}チアゾール、極性大の異性体。Ｒｆ＝０．５６（シリカ、９：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）。元素分析（Ｃ１７Ｈ１８Ｎ３Ｏ３ＰＳ２として）：計算値：Ｃ：５０．１１；Ｈ：４．４５；Ｎ：１０．３１．実測値：Ｃ：４９．８４；Ｈ：４．１９；Ｎ：１０．１３．

【０３６０】１.７：２−アミノ−５−メチルチオ−４−{２−[５−(Ｎ−メチル−１−フェニ
ル−１，３−プロピル)ホスホルアミド]フラニル}チアゾール。Ｒｆ＝０．５６（シリカ、９：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）。元素分析（Ｃ１８Ｈ２０Ｎ３Ｏ３ＰＳ２＋．２５ＨＣｌとして）：計算値：Ｃ：５０．２１；Ｈ：４．７４；Ｎ：９．７６．実測値：Ｃ：５０．３１；Ｈ：４．４６；Ｎ：９．７９．１.８：２−アミノ−５−イソブチル−４−{２−[５−(１−フェニル−１，３−
プロピル)−Ｎ−アセチルホスホルアミド]フラニル}チアゾール。Ｒｆ＝０．６２（シリカ、９：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）。元素分析（Ｃ２２Ｈ２６Ｎ３Ｏ４ＰＳ＋１．２５Ｈ２Ｏとして）：計算値：Ｃ：５４．８２；Ｈ：５．９６；Ｎ：８．７２．実測値：Ｃ：５５．０９；Ｈ：５．９９；Ｎ：８．３９．１.９：２−アミノ−５−イソブチル−４−{２−[５−(１−[２，４−ジクロロ
フェニル]−プロパン−１，３−イル)ホスホルアミド]フラニル}チアゾール。ｍｐ２３５〜２３７Ｃ（分解）。Ｒｆ＝０．３５（シリカ、３：２ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２)。元素分析（Ｃ２０Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３ＰＳとして）：計算値：Ｃ：４９．３９；Ｈ：４．５６；Ｎ：８．６４．実測値：Ｃ：４９．０４；Ｈ：４．５１；Ｎ：８．３７．

【０３６１】１.１０：１８８−１８９９−{２−[１−フェニル−１−アザ−３−オキサ−２
−ホスホリナニル−２−メチルオキシ]エチル}アデニン。ｍｐ１８８〜１８９Ｃ。Ｒｆ＝０．２５（シリカ、９：１ＣＨＣｌ２／ＭｅＯＨ）。元素分析（Ｃ１７Ｈ２１Ｎ６Ｏ３Ｐ＋０．５Ｈ２Ｏとして）：計算値：Ｃ：５１．３８；Ｈ：５．５８；Ｎ：２１．１５．実測値：Ｃ：５１．０５；Ｈ：５．２８；Ｎ：２０．７７．１.１１：２−アミノ−５−イソブチル−４−{２−[５−(１−(３−クロロフェ
ニル)−プロパン−１，３−イル)ホスホラジアミド]フラニル}チアゾール。淡黄色固形物；Ｒｆ＝０．４５（シリカ、５：９５メタノール／ジクロロメタ
ン）；１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）ｄ７．３５（ｍ，４Ｈ）；
７．１（ｍ，１Ｈ），６．６（ｍ，１Ｈ）；５．５５（ｍ，１Ｈ），２．８（ｄ
，２Ｈ），０．９（ｄ，６Ｈ）。

【０３６２】実施例２：工程Ａ：テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の３−アミノ−３−フェニル−１−プロパ
ノール（１ｇ、６．６mmol）およびトリエチルアミン（３ｍＬ、２１．８mmol）
の溶液を、０℃のテトラヒドロフラン中の４−ニトロフェニルホスホロジクロ
リデートの溶液に２０分かけて滴加した。すぐに白色沈殿が形成された。黄色の
異成分からなる混合物を０℃で１時間攪拌した後、ゆっくり室温にあたためた。
室温で６０時間攪拌した後、沈殿を水（４０ｍＬ）に溶解した。透明な黄色溶液
をｃａ４０ｍＬに濃縮した。得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希
釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物をまとめ、飽和重炭酸ナトリウム
水溶液およびブラインで洗浄した。水性洗浄物を抽出し戻し、その有機抽出物を
まとめた。まとめた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製し、速く溶
出するトランス異性体（９９５ｍｇ、４５％）および遅く溶出するシス異性体（
１ｇ、４５％）を得た。および）；

【０３６３】工程Ｂ： tert−ブタノール中の２'，３'−ジデオキシ−アデノシン（５０ｍｇ、０．２
１mmol）、セシウムフルオライド（３２３ｍｇ、２．１mmol）および速く溶出す
る (４−ニトロフェノキシ)−４−フェニル−１，３，２−オキサアザホスホリ
ナン−２−オン（１４２ｍｇ、０．４mmol）の混合物を８０℃に加熱した。４８
時間後、さらなる (４−ニトロフェノキシ)−４−フェニル−１，３，２−オキ
サアザホスホリナン−２−オン（７０ｍｇ）を加え、攪拌を８０℃で継続した。
５日後、冷却した黄色の異成分からなる混合物を５０／５０メタノール／ジク
ロロメタンで希釈し、シリカ床を通してろ過し、５０／５０メタノール／ジク
ロロメタンですすいだ。ろ液をまとめ、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、メタノール／ジクロロメタン）によって精製し、プロドラッ
グを得、これをジクロロメタンおよびヘキサンから再結晶した：４２ｍｇ（４７
％収率）。

【０３６４】この方法により以下の化合物を製造する：２.１２'，３'−ジデオキシ−５'−Ｏ−(２−オキソ−４−フェニル−１，３
，２−オキサアザホスホリン−２−イル)−アデノシン。ｍｐ１１９〜１２２。Ｒｆ＝０．２５（シリカゲル、１／９メタノール／ジクロロメタン）。元素分析（Ｃ_１９Ｈ_２３Ｎ_６Ｏ_４Ｐ＋０．９mol ジクロロメタンとして）：計算値：Ｃ：４７．１６；Ｈ：４．９３；Ｎ：１６．５８．実測値：Ｃ：４７．０３；Ｈ：４．９８；Ｎ：１６．６１．２.２３'−アジド−３'−デオキシ−５'−Ｏ−(４−フェニル−２−オキソ−
１，３，２−オキサアザホスホリン−２−イル)−チミジン。ｍｐ８５〜１０５。Ｒｆ＝０．５（シリカゲル、１／９メタノール／ジクロロメタン）。元素分析（Ｃ_１９Ｈ_２３Ｎ_６Ｏ_６Ｐとして）：計算値：Ｃ：４９．３５；Ｈ：５．０１；Ｎ：１８．１７．実測値：Ｃ：４９．３２；Ｈ：５．１７；Ｎ：１７．８９．

【０３６５】実施例３：工程Ａ：実施例２の工程Ａと同じである。工程Ｂ：水素化リチウム（１５ｍｇ、１．５２mmol）を、室温のジメチルホルムアミド
中の９−β−Ｄ−アラビノフラノシル−アデニン（１００ｍｇ、０．３７mmol）
および速く溶出する (４−ニトロフェノキシ)−４−フェニル−１，３，２−オ
キサアザホスホリナン−２−オン（２５０ｍｇ、０．７４mmol）の溶液に加えた
。６時間後、黄色の異成分からなる混合物を酢酸で中和した。透明の黄色溶液を
濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／ジクロ
ロメタン）によって精製した。単離された生成物を、調製用ＴＬＣによってさら
に精製し、エタノールから再結晶してプロドラッグを得た：１８ｍｇ（１１％収
率）；

【０３６６】この方法により以下の化合物を製造する：３.１５'−Ｏ−(２−オキソ−４−フェニル−１，３，２−オキサアザホスホ
リン−２−イル)−９−β−Ｄ−アラビノフラノシル−アデニン。ｍｐ＞２５０。Ｒｆ＝０．２５（シリカゲル、２／８メタノール／ジクロロメタン）。元素分析（Ｃ_１９Ｈ_２３Ｎ_６Ｏ_６Ｐとして）：計算値：Ｃ：４９．３５；Ｈ：５．０１；Ｎ：１８．１７．実測値：Ｃ：４９．２２；Ｈ：４．８９；Ｎ：１８．０３．

【０３６７】後処理時に反応物を塩酸１Ｎ溶液で中和することを以外は同様にして、以下の
化合物を製造する。３.２９−[(２−(４−フェニル−２−オキソ−１，３，２−オキサアザホスホ
リナン−２−オキシ)−エトキシ)メチル]−グアニン：ｍｐ１５１〜１６５；Ｒｆ＝０．２（シリカゲル、２／８メタノール／ジクロロメタン）；元素分析（Ｃ_１７Ｈ_２１Ｎ_６Ｏ_５Ｐ＋２Ｈ_２Ｏとして）：計算値：Ｃ：４４．７４；Ｈ：５．５２；Ｎ：１８．４１．実測値：Ｃ：４４．４５；Ｈ：５．４０；Ｎ：１８．１４．３.３２'−デオキシ−５−フルオロ−５'−Ｏ−(４−フェニル−２−オキソ１
，３，２−オキサアザホスホリン−２−イル)−ウリジン。ｍｐ１８８〜１９５分解。Ｒｆ＝０．２５（シリカゲル、１／９メタノール／ジクロロメタン）。ＭＳ（Ｃ_１８Ｈ_２１ＦＮ_３Ｏ_７Ｐ＋Ｎａ^＋として）：計算値：４６４；実測値：４６４；ＭＳ（Ｃ_１８Ｈ_２１ＦＮ_３Ｏ_７Ｐ−Ｈとして）：計算値：４４０；実測値：４４０．

【０３６８】実施例４：Ｐ(III)中間体によるヌクレオチドプロドラッグの形成の一般的手法：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１(アリール)−１−(１−アルキルまたはア
シルアミノ)プロパノール（１mmol）の溶液に、０℃で三塩化リンを加える。こ
の反応物を室温にあたため、３時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、トルエン（
２×１０ｍＬ）とともに共沸し、乾燥する。粗製のクロロホスホルアミダイトを
さらに精製することなく次の工程で用いる。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のヌクレオシド（１mmol）の溶液に、−４０℃でジイソ
プロピルエチルアミン（２mmol）を加える。この混合物にＤＭＦ２ｍＬ中の粗製
の環式クロロホスホルアミダイト（１mmole）を加える。この混合物を室温にあ
たため、２時間攪拌する。反応物を冷却して−４０℃に戻し、デカン中の５〜６
Ｍｔ−ブチルヒドロペルオキシド（２mmol）を加え、室温で放置する。一晩攪
拌した後、この反応物を濃縮し、粗製の混合物をクロマトグラフィーに付する。

【０３６９】実施例５：アリールアルデヒドから３−アリール−３−アミノプロパノールを製造する一般的手法：（Shih, et al., Heterocycles, 1978, 9, 1277）工程Ａ：９５％エタノール５０ｍＬ中の適当なアリールアルデヒド（１０mmol）、マロ
ン酸（１０mmol）および酢酸アンモニウム（１０mmol）の混合物を８０℃の水浴
中で加熱する。二酸化炭素放出は５５℃で始まり、反応は５〜７時間で完了する
。白色固形物を吸引によって集め、水性エタノールから再結晶し、３−アリール
−３−アミノプロピオン酸を得る。工程Ｂ：冷却および攪拌しながら、無水のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の水素化
アルミニウムリチウム（５０mmol）の懸濁液に３−アリール−３−アミノプロピ
オン酸（２０mmol）を加える。この混合物を３時間還流し、一晩静置し、湿性エ
ーテル（moist ether）で処理した後、水で処理し、過剰の水素化アルミニウム
リチウムを分解する。有機層をデカンテーションし、フラスコに残留した物質を
高温のエチルアセテート（３×５０ｍＬ）で抽出する。有機溶液をまとめ、回転
式蒸発させる。残留物を減圧蒸留するか、あるいは再結晶し、３−アリール−３
−アミノプロパノールを得る。

【０３７０】実施例６：エポキシ桂皮アルコールから３−アリール−３−ヒドロキシプロピルアミンを製造する一般的手法：（Gao, et al., J. Org. Chem., 1988, 53, 4084）工程Ａ：ジメトキシエタン（５０ｍＬ）中の市販の(−)−(２Ｓ，３Ｓ)−２，３−エポ
キシ桂皮アルコール（１０．０mmol）の溶液に、窒素下、０℃でトルエン（１０
．５mmol）中のナトリウムビス(２−メトキシエトキシ)アルミニウムヒドリド
（Red-Al）の３．４Ｍ溶液を滴加する。室温で３時間攪拌した後、溶液をエーテ
ルで希釈し、５％ＨＣｌ溶液でクエンチする。さらに室温で３０分間攪拌した
後、形成された白色沈殿をろ過によって取り出し、酢酸エチルとボイルし、再び
ろ過する。有機抽出物をまとめ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して (Ｒ)−
３−フェニル−１，３−ジヒドロキシプロパンを得る。

【０３７１】工程Ｂ：エーテル（９０ｍＬ）中の (Ｒ)−３−フェニル−１，３−ジヒドロキシプロ
パン（１７．８mmol）およびトリエチルアミン（２５．６mmol）の溶液に、窒素
下、−１０℃でＭｓＣｌ（１８．７mmol）を滴加する。−１０〜０℃で３時間攪
拌した後、この混合物を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、有機層を２０％Ｈ_２ＳＯ_４
、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。粗
製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。

【０３７２】工程Ｃ：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の (Ｒ)−３−フェニル−３−(ヒドロキシ)−プロピル
メタンスルホナート（３mmol）およびメチルアミン（１０ｍＬ、水中４０％）の
溶液を６５℃で３時間加熱する。冷却後、この溶液をエーテルで希釈し、飽和重
炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、無水の炭酸カリウムで乾燥する
。抽出物を濃縮し、(Ｒ)−３−フェニル−３−(ヒドロキシ)−プロピルアミンを
得る。

【０３７３】実施例７：桂皮アルデヒドから３−アリール−プロピレンジアミンを製造する一般的手法：（Weinhardt, et al., J. Med. Chem., 1985, 28, 694）工程Ａ：ＥｔＯＨ１００ｍＬ中の桂皮アルデヒド（１０mmol）の溶液に、置換ヒドラ
ジン（１０mmol）を加える。この反応物を室温で４５分間攪拌する。溶媒を回転
式エバポレーターで除去し、飽和ＮａＨＣＯ_３を残留物に加えた。粗製の生成物
をエーテルに抽出する。有機層を洗浄し、乾燥し、蒸発させる。クロマトグラフ
ィーからの粗製の生成物から純粋なピラゾリン付加化合物を得る。

【０３７４】工程Ｂ：ＡｃＯＨ５０ｍＬおよび１０％ＨＣｌ１０ｍＬ中の３−フェニルピラゾリン
（１０mmol）の溶液を、大気圧下、５％Ｐｔ／Ｃ５００ｍｇと接触させて水素
化する。この反応物を水素下で６時間攪拌する。ろ過によって触媒を除去し、ろ
液を濃縮する。粗製の生成物をカラムによって精製し、純粋な３−アリール−プ
ロピレンジアミン誘導体を得る。

【０３７５】実施例８：２−置換プロドラッグ（Ｖ，ＷおよびＷ'＝ＨおよびＺ＝−ＣＨＲ^２ＯＨ）用の
１，３−アミノアルコールに関する一般的手法：工程Ａ：ピリジン（５ｍＬ）中の市販の２−(ヒドロキシメチル)−１，３−プロパンジ
オール（１mmol）の溶液に、メタンスルホニルクロライド（１mmol）を加え、室
温で攪拌し反応を完了させる。この混合物を濃縮し、抽出し、生成物をカラムク
ロマトグラフィーによって精製する。

【０３７６】工程Ｂ：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−(メチルスルホニルオキシメチレン)−１，３−プ
ロパンジオール（１mmol）および水酸化アンモニウム（１０ｍＬ、水中３０％）
の溶液を、密封反応容器中１００℃で加熱する。冷却後、混合物を濃縮し、抽出
し、生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、２−置換−１，３−ア
ミノアルコールを得る。適当なアミンを工程Ｂにおいて用いて−ＮＲ^６置換を変
更することができる。また工程ＡおよびＢを用い、試薬の適当な化学量論を利用
して、２−(ヒドロキシメチル)−１，３−プロパンジオールから２−置換−１，
３−ジアミンを合成することができる。工程Ｃ：親化合物に応じ、実施例１または２（工程ＡおよびＢ）または実施例３（工程
Ｂ）または実施例４に記載のカップリング手法にしたがって、２−置換−１，３
−アミノアルコールまたは２−置換−１，３−ジアミンのプロドラッグを合成す
る。

【０３７７】実施例９：環式１，３−アミノアルコール（ＶおよびＷは一緒になって連結されている）に関する一般的手法：工程Ａ：市販のシス，シス−１，３，５−シクロヘキサントリオールを、実施例８、工
程Ａに記載されるように、モノメシラートに変換する。

【０３７８】工程Ｂ：実施例８、工程Ｂに記載されるように、シス，シス−１−(メチルスルホニル
オキシ)シクロヘキサン−３，５−ジオールを対応するアミノアルコールに変換
する。適当なアミンを工程Ｂにおいて用いて、−ＮＲ^６置換を変更することがで
きる。また、工程ＡおよびＢを用い、適当な試薬の化学量論を利用して、シス，
シス−１，３，５−シクロヘキサントリオールから１−ヒドロキシ−３，５−ジ
アミノシクロヘキサンを合成することができる。

【０３７９】工程Ｃ：親化合物に応じ、実施例１または実施例２（工程ＡおよびＢ）または実施例３
（工程Ｂ）または実施例４に記載されるように、シクロヘキシル−１，３−アミ
ノアルコールをまたは１，３−ジアミンのプロドラッグを合成する。

【０３８０】実施例１０２−置換４−[２'−(５'−ホスホノ)フラニル]チアゾール工程Ａ．トルエン中のフラン（１．３mmole）の溶液を、５６℃で３．５時間、４−メ
チル吉草酸（１mmole）、トリフルオロ酢酸無水物（１．２mmole）およびボロン
トリフルオライドエーテレート（０．１mmole）で処理した。冷却反応混合物
を水性重炭酸ナトリウム（１．９mmole）でクエンチし、セライト床を通してろ
過した。抽出、蒸発および蒸留により、２−[(４−メチル−１−オキソ)ペンチ
ル]フランを茶色油状物として得た（ｂｐ６５〜７７℃、０．１ｍｍＨｇ)。

【０３８１】工程Ｂ． Dean-Stark トラップを介して水を除去しながら、ベンゼン中の２−[(４−メ
チル−１−オキソ)ペンチル]フラン（１mmole）の溶液を、還流温度で６０時間
、エチレングリコール（２．１mmole）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．０
５mmole）で処理した。オルトギ酸トリエチル（０．６mmole）を加え、得られた
混合物をさらに１時間加熱還流した。抽出および蒸発により、２−(２−フラニ
ル)−２−[(３−メチル)ブチル]−１，３−ジオキソランをオレンジ色液状物と
して得た。

【０３８２】工程Ｃ．ＴＨＦ中の２−(２−フラニル)−２−[(３−メチル)ブチル]−１，３−ジオキ
ソラン（１mmole）の溶液を−４５℃においてＴＭＥＤＡ（１mmole）およびｎＢ
ｕＬｉ（１．１mmole）で処理し、得られた反応混合物を−５〜０℃で１時間攪
拌した。得られた反応混合物を−４５℃に冷却し、−４５℃のＴＨＦ中のジエチ
ルクロロホスフェートの溶液にカニューレ挿入した。この反応混合物を１．２５
時間かけて室温まで徐々にあたためた。抽出および蒸発により、２−[２−(５−
ジエチルホスホノ)フラニル]−２−[(３−メチル)ブチル]−１，３−ジオキソラ
ンを暗色油状物として得た。

【０３８３】工程Ｄ．メタノール中の２−[２−(５−ジエチルホスホノ)フラニル]−２−[(３−メチ
ル)ブチル]−１，３−ジオキソラン（１mmole）の溶液を、６０℃で１８時間、
１Ｎ塩酸（０．２mmole）で処理した。抽出および蒸留によって５−ジエチルホ
スホノ−２−[(４−メチル−１−オキソ)ペンチル]フランを淡オレンジ色油状物
として得た（ｂｐ１５２〜１５６℃、０．１ｍｍＨｇ）。

【０３８４】工程Ｅ．エタノール中の上記化合物、５−ジエチルホスホノ−２−[(４−メチル−１−
オキソ)ペンチル]フラン（１mmole）の溶液を、還流温度で３時間、臭化銅（II
）（２．２mmole）で処理した。冷却した反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固
した。得られた暗色油状物をクロマトグラフィーによって精製し、５−ジエチル
ホスホノ−２−[(２−ブロモ−４−メチル−１−オキソ)ペンチル]フランをオレ
ンジ色油状物として得た。

【０３８５】工程Ｆ．エタノール中の５−ジエチルホスホノ−２−[(２−ブロモ−４−メチル−１−
オキソ)ペンチル]フラン（１mmole）およびチオ尿素（２mmole）の溶液を還流温
度で２時間加熱した。冷却した反応混合物を蒸発乾固し、得られた黄色泡沫を飽
和重炭酸ナトリウムおよび水（ｐＨ＝８）に懸濁した。得られた黄色固形物をろ
過によって集め、２−アミノ−５−イソブチル−４−[２−(５−ジエチルホスホ
ノ)フラニル]チアゾールを得た。

【０３８６】工程Ｇ．メチレンクロライド中の２−アミノ−５−イソブチル−４−[２−(５−ジエチ
ルホスホノ)−フラニル]チアゾール（１mmole）の溶液を、２５℃で８時間、ブ
ロモトリメチルシラン（１０mmole）で処理した。この反応混合物を蒸発乾固し
、残留物を水に懸濁した。得られた固形物をろ過によって集め、２−アミノ−５
−イソブチル−４−[２−(５−ホスホノ)フラニル]チアゾールをオフホワイト色
固形物として得た。１０.１２−アミノ−５−イソブチル−４−[２'−(５'−ホスホノ)フラニル]
チアゾールｍｐ＞２５０℃。元素分析（Ｃ_１１Ｈ_１５Ｎ_２Ｏ_４ＰＳ＋１．２５ＨＢｒとして）：計算値：Ｃ：３２．７５；Ｈ：４．０６；Ｎ：６．９４．実測値：Ｃ：３２．３９；Ｈ：４．３３；Ｎ：７．１８．

【０３８７】同様の手法にしたがって以下の化合物を製造した：１０.２２−メチル−５−イソブチル−４−[２'−(５'−ホスホノ)フラニル]
チアゾール。元素分析（Ｃ_１２Ｈ_１６ＮＯ_４ＰＳ＋ＨＢｒ＋０．１ＣＨ_２Ｃｌ_２として）：計算値：Ｃ：３７．２０；Ｈ：４．４４；Ｎ：３．５８．実測値：Ｃ：３７．２４；Ｈ：４．５６；Ｎ：３．３０．１０.３２−アミノ−５−メチルチオ−４−[２'−(５'−ホスホノ)フラニル]
チアゾール。ｍｐ１８１〜１８４℃。元素分析（Ｃ_８Ｈ_９Ｎ_２Ｏ_４ＰＳ_２＋０．４Ｈ_２Ｏとして）：計算値：Ｃ：３２．０８；Ｈ：３．３０；Ｎ：９．３５．実測値：Ｃ：３２．０９；Ｈ：３．３１；Ｎ：９．１５．

【０３８８】実測値１１：シクロホスファミドアナログ合成の一般的手法：（Boyd, etal., J. Med. Chem. 1980, 23, 372）酢酸エチル（１００ｍＬ）中のビス(２−クロロエチル)アミドリン酸ジクロラ
イド（１０mmol）の溶液を、室温の酢酸エチル（１００ｍＬ）中の市販の３メ
チルアミノ−１−フェニル−１−プロパノール（１０mmol）およびトリエチルア
ミン（２０mmol）の溶液に滴加する。室温で３日間攪拌した後、この塩をろ別し
、ろ液をまとめて減圧下で濃縮する。粗製の生成物をシリカ上でのカラムクロマ
トグラフィーによって精製する。

【０３８９】実施例１２：１−メチルアミノ−１−フェニル−３−プロパノールのホスホルアミドプロドラッグ工程Ａ：実施例２の工程Ａに記載の手法と同じ手法を用いて、試薬、Ｎ−メチル−２−
(４−ニトロフェノキシ)−２−オキソ−６−フェニル−１，３，２−オキシアザ
ホスホリナンを製造した：速く溶出する異性体：白色固形物、ｍｐ１３５℃；Ｒｆ＝０．４（シリカ、
酢酸エチル／ヘキサン１／１）。遅く溶出する異性体：白色固形物、ｍｐ１２８〜１２９；Ｒｆ＝０．１５（
シリカ、酢酸エチル／ヘキサン１／１）。

【０３９０】工程Ｂ：反応混合物を１００℃で５時間攪拌すること以外は、実施例３の工程Ｂに記載
の方法と同様の方法により、ヌクレオシドとのカップリング工程を行った。この方法によって以下の化合物を製造した：１２.１：９−[(２−(Ｎ−メチル−２−オキソ−６−フェニル−１，３，２−オ
キサアザホスホリン−２−オキシ)−エトキシ)メチル]−グアニン：淡黄色非晶
固形物；Ｒｆ＝０．４５（シリカ、メタノール／ジクロロメタン２／８）；^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ_６）δ７．８（ｂｓ，１Ｈ）；７．３
（ｂｓ，５Ｈ），６．７５（ｂｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏで交換可能）；５．３５（ｂｓ
，３Ｈ）。

【０３９１】この方法によって以下の化合物を製造した：１２.２：５−(Ｎ−メチル−２−オキソ−６−フェニル−１，３，２−オキシア
ザホスホリン−２−イル)−９−β−Ｄ−アラビノフラノシルアデニン：オフホ
ワイト色非晶固形物；Ｒｆ＝０．２（シリカ、メタノール／ジクロロメタン１
／９）；^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ_６）δ７．４−７．１（ｍ，
５Ｈ）；５．７５（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ）；４．８（ｍ，１Ｈ
）。

【０３９２】実施例１３：３−アミノ−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパンのホスホルアミドプロドラッグ工程Ａ：３−フェニル−３−ヒドロキシプロピルメタンスルホナート（１．７１ｇ、Ga
o, et al., J. Org. Chem., 1988, 53, 4081）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ
）および２８％水酸化アンモニウム（３０ｍＬ）の混合物を、ボンベ中、６５℃
で１６時間加熱した。冷却後、揮発性物質を除去して水溶液を得、これをエーテ
ルで抽出した。水層を減圧下で濃縮し、無水のアセトニトリルとともに２回共沸
し、減圧下で乾燥し、３−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール（１．０４
ｇ）を白色固形物として得た：ｍｐ９２−９４℃、Ｒｆ＝０．１（シリカ、メ
タノール／酢酸エチル１／１）。

【０３９３】工程Ｂ：実施例２の工程Ａに記載の手法と同じ手法を用いて、試薬、２−(４−ニトロ
フェノキシ)−２−オキソ−６−フェニル−１，３，２−オキサアザホスホリナ
ン（１３.１）を製造した：速く溶出する異性体：Ｒｆ＝０．６（シリカ：酢酸エチル）、^１ＨＮＭＲ（
２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ_６）δ８．２２（ｍ，２Ｈ）；７．４８（ｍ、２Ｈ
），７．３５（ｍ，５Ｈ）；５．５２（ｍ，１Ｈ）。

【０３９４】工程Ｃ：実施例３の工程Ｂに記載の方法と同様の方法により、ヌクレオシドとのカップ
リング工程を行う。この方法により以下の化合物を製造する：９−[(２−(Ｎ−メチル−２−オキソ−６−フェニル−１，３，２−オキサアザ
ホスホリン−２−オキシ)−エトキシ)メチル]−グアニン；５−(Ｎ−メチル−２−オキソ−６−フェニル−１，３，２−オキサアザホスホ
リン−２−イル)−９−β−Ｄ−アラビノフラノシルアデニン。

【０３９５】本発明方法の使用の例には、以下のものが含まれる。これらの実施例は例示的
であり、本発明方法はこれらの実施例だけに限定されないことが理解されよう。明瞭さおよび簡潔さのため、以下の生物学的実施例では、化学化合物を合成実
施例番号によって表す。

【０３９６】生物学的実施例実施例Ａ：抗糖尿病ホスホルアミデートプロドラッグの化学的安定性方法：リン酸カリウムバッファー（ｐＨ３および７(室温)）中の化合物１.３
の１０μｇ／ｍＬ溶液の一定量を、１２時間かけて１時間ごとにサンプル化した
。Beckman Ultrasphere C8 カラム（４．６Ｘ２５０ｍｍ）を用いる逆相ＨＰＬ
Ｃによってサンプルを分析した。このカラムを平衡化し、５０ｍＭリン酸ナト
リウムｐＨ５．５〜８０％アセトニトリルのグラジエントで流速１．０ｍＬ／分
で溶出した。２５４ｎｍで検出した。これらの条件下、２−アミノ−５−イソブ
チル−４−[２−(５−ホスホノモノアミド)フラニル]チアゾールから、ならびに
２−アミノ−５−イソブチル−４−(２−フラニル)チアゾールから化合物１.３
を分離した（保持時間＝それぞれ１７、１５．８および１５．６分）。結果：ｐＨ３．０での化合物１．３の半減期は３．８時間であった；このｐＨ
でプロドラッグは未知の代謝産物に分解した。ｐＨ７．０で化合物１.３は完全
に安定であった；１２時間のインキュベーションを通じて分解の証拠は存在しな
かった。

【０３９７】実施例Ｂ：エステラーゼ、ホスファターゼ、アデノシンデアミナーゼおよび血漿に対するホスホルアミデートプロドラッグの安定性方法：カルボキシルエステラーゼ（ブタ肝臓）およびアルカリホスファターゼ
（子ウシ腸粘液）は Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO) から購入する。０．
１Ｍトリス−ＨＣｌバッファー（ｐＨ８．０）中でカルボキシルエステラーゼ
活性を測定する。この反応における、ｐ−ニトロフェニルアセテート、既知の基
質および正のコントロールに対する活性を、例えば Matsushima M., et al., [F
EBS Lett. (1991)293(1-2):37-41]に記載されるように測定する。０．５ｍＭＭ
ｇＣｌ_２を含む０．１Ｍジエタノールアミンバッファー（ｐＨ９．８）中でア
ルカリホスファターゼ活性を測定する。この反応における、ｐ−ニトロフェニル
ホスフェート、既知の基質および正のコントロールに対する活性は、[例えば Br
enna O., et al (1975) Biochem J. 151(2):291-6] に記載のように測定する。
アデノシンデアミナーゼ活性は、例えば Gustin NC, et al. [Anal. Biochem. (
1976) 71:527-532] に記載のように測定する。これらの反応においてアデノシン
は正のコントロールとして用いる。血漿は新鮮な、ヘパリンで凝固防止されたラ
ットまたはヒト血液から遠心によって調製する。一定濃度、例えば２５μＭのプ
ロドラッグを、カルボキシルエステラーゼ、アルカリホスファターゼ、アデノシ
ンデアミナーゼまたはラットもしくはヒト血漿を含む適当な反応混合物中でイン
キュベートする。エステラーゼ、ホスファターゼおよびアデノシンデアミナーゼ
の場合、記載のように酵素の既知の基質を用いて並行反応を行う。

【０３９８】種々の時点で反応混合物から一定量を取り出し、メタノールを６０％まで加え
て反応を停止させる。遠心およびろ過した後、標準的逆相、イオン対形成または
イオン交換ＨＰＬＣ法によって、メタノール性アリコートをＭＰＯ_２−(ＮＨＲ
^６−) または他の代謝産物の生成に関して分析する。結果：このプロドラッグをカルボキシルエステラーゼ、アルカリホスファター
ゼまたは血漿に対して暴露した後に、ＭＰＯ_２−(ＮＨＲ^６−) またはその代謝
産物は検出されなかった。

【０３９９】実施例Ｃ：ラット肝臓ミクロソームによるホスホルアミデートプロドラッグの活性化方法：新鮮な、食塩水で潅流されたラット肝臓からミクロソームフラクション
を調製する。２ｍＭＭｇＣｌ_２および１ｍＭＥＧＴＡを含む０．２ＭＫＨ_２
ＰＯ_４バッファー（ｐＨ７．５）３容量（ｗ／ｖ）中で肝臓組織をホモジナイズ
する。ホモジネートを１０，０００ｇで１時間遠心し、上清を回収する。上清フ
ラクションを１００，０００ｇで再び遠心し、ミクロソームフラクションをペレ
ット化する。このペレットをホモジナイズバッファーに再懸濁し、再遠心する。
このプロセスを２回繰り返し、サイトゾルの酵素活性を完全に除去する。最後の
遠心後、ミクロソームペレットをホモジナイズバッファーに、最終タンパク質濃
度約１４ｍｇ／ｍＬで再懸濁する。反応混合物（０．５ｍＬ）は０．２ＭＫＨ
_２ＰＯ_４（ｐＨ７．５）、１３Ｍｍグルコース−６−ホスフェート、２．２ｍ
ＭＮＡＤＰ＋、１単位のグルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ、、
０〜２．５ｍｇ／ｍＬのミクロソームタンパク質および１００μＭ化合物７.１
からなる。反応は３７℃で行う。適当な時点で反応混合物から一定量を取り出し
、６０％メタノールで抽出する。メタノール抽出物を１４，０００ｒｐｍで遠心
し、ろ過（０．２μＭ）し、ＨＰＬＣで分析する。逆相、イオン対形成またはイ
オン交換クロマトグラフィーを含む標準的ＨＰＬＣ技術を用いる。溶出ピークは
既知の濃度の標準物と比較して定量する。

【０４００】別法では、この反応の必須の補因子であるＮＡＤＰＨの枯渇によってプロドラ
ッグの活性化をモニターする。このアッセイは、０．２ＭＫＨ_２ＰＯ_４、０．
２２ｍＭＮＡＤＰＨ、０〜２．５ｍｇ／ｍＬミクロソームタンパク質および１
００μＭ化合物２８.４または３０.１からなる反応混合物中で行う。反応は３
４０ｎｍでの分光測定によってモニターする。吸光度の減少は補因子の枯渇を表
し、したがってプロドラッグがＭＰＯ_２−(ＮＨＲ^６−) に酵素酸化されたこと
を示す。

【０４０１】結果：ＮＡＤＰ＋（この補因子は反応混合物中に存在するデヒドロゲナーゼに
よってＮＡＤＰＨに酵素還元される）の存在下ではプロドラッグはＭＰＯ_２−(
ＮＨＲ^６−) に変換され、不存在下ではそうならない。この結果は、プロドラッ
グの活性化に酸化工程が関与することを示す。プロドラッグがＭＰＯ_２−(ＮＨ
Ｒ^６−)に活性化される割合は、ミクロソームタンパク質濃度に対してリニアに
依存し、このことは活性化が酵素依存機構によって生じることを確実にする。

【０４０２】実施例Ｄ：ヒトミクロソームによるホスホルアミデートプロドラッグの活性化および活性化に関与するミクロソーム酵素の同定および組織分布方法：ヒト肝臓ミクロソームおよびすべての主要なイソ型を示すクローン化ヒ
トＰ４５０酵素をそれぞれ In Vitro Technologies および Gentest Inc., から
得る。反応混合物は典型的に１００ｍＭリン酸カリウムバッファー（ｐＨ７．
４）、２ｍＭＮＡＤＰＨ、０〜２ｍｇ／ｍＬミクロソームタンパク質またはク
ローン化ミクロソームイソ酵素および、例えば１００μＭ濃度のプロドラッグを
含む。ＭＰＯ_２−(ＮＨＲ^６−) の形成は、標準的逆相、イオン対形成またはア
ニオン交換ＨＰＬＣ法によってモニターする。ＭＰＯ_２(ＮＨＲ^６−)をｕｖ吸収
によって検出し、標準物と比較して定量する。活性化酵素の組織分布を測定する
ために、肝臓、肺、腸、腎臓、心臓および骨格筋を含む鍵となる組織からホモジ
ネートを調製する。各ホモジネート中でプロドラッグがＭＰＯ_２−(ＮＨＲ^６−)
に変換される割合は、上のミクロソーム反応に関して記載されるように評価する
。別法では、主要な触媒的イソ型（catalytic isoform）を同定した後、特定の
酵素に対して作成した抗体を用いる免疫組織学的方法（Waziers et al 1989, J.
Pharm. Exp. Ther. 254: 387）、またはＰＣＲ技術を用いる分子生物学的方法
（Sumida et al 2000, BBRC 267: 756）を用いて、活性の組織分布を測定する。

【０４０３】結果：ヒトミクロソームが触媒する反応において、プロドラッグは、容易に測
定可能な割合でＭＰＯ_２−(ＮＨＲ^６−) に変換される。クローン化ミクロソー
ムイソ酵素のスクリーニングでは、他のイソ酵素もプロドラッグへ向けたいくら
かの活性を示すが、ＣＹＰ３Ａ４イソ酵素が最も高い割合でプロドラッグの活性
化を触媒する。この組織分布研究では、他の組織と比べて肝臓における活性化酵
素の高い活性または豊富さが示される。

【０４０４】実施例Ｅ：特異的酵素阻害剤の使用による、ホスホルアミデートプロドラッグ活性化に関与するＰ４５０イソ酵素の同定３つの主要なＰ４５０イソ酵素の特異的阻害剤：ケトコナゾール（ＣＹＰ３Ａ
４）、フラフィリン（ＣＹＰ１Ａ２）およびスルファフェナゾール（ＣＹＰ２Ｃ
９）の不存在および存在下において、ヒトミクロソームが触媒するＭＰＯ_２−(
ＮＨＲ^６−) への変換に関してプロドラッグを評価する。方法：反応物（０．５ｍＬ＠３７℃）は０．２ＭＫＨ_２ＰＯ_４、１３ｍＭグ
ルコース−６−ホスフェート、２．２ｍＭＮＡＤＰ＋、１単位のグルコース−
６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ、０〜２．５ｍｇ／ｍＬヒトミクロソーム
タンパク質（In Vitro Technologies, Inc.）、２５０μＭプロドラッグおよび
０〜１００μＭＰ４５０イソ酵素阻害剤からなる。メタノールを濃度６０％に
まで添加して反応を停止させ、ろ過（０．２μＭフィルター）する。標準的逆
相、イオン対形成またはイオン交換ＨＰＬＣ法によってＭＰＯ_２−(ＮＨＲ^６−) を定量する。溶出ピークを既知の濃度の標準物と比較して定量する。

【０４０５】結果：ケトコナゾールは用量依存的にＭＰＯ_２−(ＮＨＲ^６−) の形成を阻害
する。他の阻害剤、フラフィリンおよびスルファフェナゾールは有意な阻害を示
さない。この結果は、ＣＹＰ３Ａ４がヒト肝臓におけるホスホルアミデートプロ
ドラッグの活性化を担う主要なＰ４５０イソ型であることを示す。

【０４０６】実施例Ｆ：組換えＣＹＰ３Ａ４による化合物１.３の活性化ヒト組換えＣＹＰ３Ａ４およびシトクロームＰ４５０還元酵素を同時発現する
バキュロウイルス感染昆虫細胞由来のミクロソームを含む反応において化合物１
.３の活性化を評価した（Panvera Corp., Madison, WI）。方法：反応混合物の組成は実施例Ｄに記載のものと同様であった。メタノール
を最終濃度６０％まで添加して反応を停止させ、生成物を実施例Ａに記載のよう
にＨＰＬＣによって分析した。結果：化合物１.３から、４．２nmoles／分／nmole ＣＹＰ３Ａ４の割合で２
−アミノ−５−イソブチル−４−[２−(５−ホスホノモノアミド)フラニル]チア
ゾールを製造した。

【０４０７】実施例Ｇ：単離されたラット肝細胞における抗ウイルスホスホルアミデートプロドラッグの活性化ラット肝細胞における対応するヌクレオシドトリホスフェートの細胞内生産を
モニターして、化合物３.１および３.２の活性化を評価した。方法：飼育された、デキサメタゾーン誘導化 Sprague-Dawley ラット（３００
ｇ）から、Groen (Groen, A.K. et al. Eur J. Biochem 122, 87-93 (1982)) に
よって修飾されるように Berry および Friend (Berry, M.N., Friend, D.S.J.
Cell Biol. 43, 506-520 (1969)) の手法にしたがって肝細胞を調製した。肝細
胞（６２ｍｇ湿重量／ｍＬ）を１０ｍＭグルコースおよび１ｍｇ／ｍＬＢＳＡ
を含む Krebs 重炭酸バッファー２ｍＬ中でインキュベートした。インキュベー
ションは、高速振とう水浴（３７℃）中に沈めた密封５０ｍＬ Falcon チューブ
中の９５％酸素、５％二酸化炭素雰囲気中で行った。化合物３.１および３.２を
メタノールに溶解し、２５ｍＭ保存溶液を得、次いでこれを細胞懸濁液に希釈
し、最終濃度２５０μＭにした。投与２時間後、一定量の細胞懸濁液を取り出し
、ケイ素／鉱油層を通して１０％過塩素酸中へ移す。０．３容量の３ＭＫＯＨ
／３ＭＫＨＣＯ_３を加えて酸層中の細胞抽出物を中和し、７０％Ａ（１０ｍＭ
リン酸アンモニウムｐＨ３．５、６％ＥＴＯＨ）および３０％Ｂ（１Ｍリ
ン酸アンモニウムｐＨ３．５、６％ＥＴＯＨ）で平衡化したアニオン交換ＨＰ
ＬＣカラムにロードした。それぞれ化合物３.１および３.２の予想される代謝産
物であるＡｒａＡＴＰおよびアシクロビル−トリホスフェートを、２０分間、８
０％Ｂまでの直線状グラジエントでカラムから溶出した。２５４ｎｍでのｕｖ
吸収によって検出した。天然肝細胞抽出物に注入された標準物に対するピーク領
域を比較することによって、ピーク領域を定量した。

【０４０８】結果：単離されたラット肝細胞において、両プロドラッグはそれぞれのトリホ
スフェートを生産した。インキュベート２時間後に形成された量を以下にまとめ
る：

【０４０９】実施例Ｈ：キナーゼバイパスアシクロビルのホスホルアミデートプロドラッグ（化合物３.２）およびアシ
クロビルそのものからのアシクロビルトリホスフェートの生産をラット肝細胞内
で比較した。方法：実施例Ｇに記載されるように、単離されたラット肝細胞中、２５０μＭ
において、化合物３.２およびアシクロビルを評価した。結果：インキュベーション２時間後に形成されたアシクロビルトリホスフェー
ト量を以下にまとめる：

【０４１０】この結果は、アシクロビルのような細胞内で不十分にしかリン酸化されない親
ヌクレオシドのホスホルアミデートプロドラッグは、ヌクレオシドリン酸化工程
をバイパスでき、したがって遊離のヌクレオシドよりも高い細胞内レベルのトリ
ホスフェートを生産可能であることを示す。

【０４１１】実施例Ｉ：化合物１.３によるラット肝細胞でのグルコース生産の阻害単離されたラット肝細胞において、グルコース生産の阻害に関し、化合物１.
３およびそのホスホン酸親化合物、２−アミノ−５−イソブチル−４−(２−フ
ラニル)チアゾールを試験した。方法：絶食させた Sprague Dawley ラット（２５０〜３００ｇ）から実施例Ｇ
に記載のように単離されたラット肝細胞を調製した。肝細胞（７５ｍｇ湿重量／
ｍＬ）を１０ｍＭグルコースおよび１ｍｇ／ｍＬＢＳＡを含む Krebs 重炭酸
バッファー１ｍＬ中でインキュベートした。インキュベーションは、高速振とう
水浴（３７℃）中に沈めた密封５０ｍＬ Falcon チューブ中９５％酸素、５％二
酸化炭素雰囲気中で行った。１０分の平衡化後、ラクテートおよびピルベートを
それぞれ１０ｍＭおよび１ｍＭ濃度まで加えた。これらの糖新生基質の添加後、
すぐに試験化合物を１〜１００μＭの範囲の濃度まで加えた。１時間後、一定量
（０．２５ｍＬ）を取り出し、Eppendorf チューブに移し、遠心した。次いで、
Glucose Oxidase キット（Sigma Chemical Co.）を製造元の指示にしたがって用
いて得られた上清（５０μＬ）をグルコース含有量に関してアッセイした。

【０４１２】結果：化合物１.３および２−アミノ−５−イソブチル−４−(２−フラニル)
チアゾールは、用量依存的に、それぞれ８．５および２．５μＭのＩＣ５０'ｓ
でグルコース生産を阻害した。化合物１.３はインビトロにおけるＦＢＰアーゼ
の阻害剤ではないので、肝細胞における糖新生の阻害により、プロドラッグが細
胞内で２−アミノ−５−イソブチル−４−(２−フラニル)チアゾールに変換され
ることが確実にする。化合物１.３の効力が２−アミノ−５−イソブチル−４−(
２−フラニル)チアゾールと比べて約１／３であることは、細胞内においてプロ
ドラッグが親化合物へ時間依存的に活性化されることと矛盾しない。

【０４１３】実施例Ｊ：誘導化ラット肝臓細胞における抗糖尿病および抗ウイルス性ホスホルアミデートプロドラッグの活性化デキサメタゾーン処理によってＣＹＰ３Ａ４発現が誘導されている、ラットか
ら単離された肝細胞の活性化に関して、化合物１.７および１２.１を試験した。
この処理はホスホルアミデートプロドラッグのより過度の細胞内活性化を生じさ
せる。方法：（Brain EGC et al 1998, Br. J. Cancer 7: 1768）に記載されるよう
にラットをデキサメタゾーン（５０ｍｇ／ｋｇ、腹膜内）で４日間処理した。単
離された肝細胞を調製し、実施例Ｇに記載されるように、プロドラッグを活性化
に関して試験した。結果：２時間のインキュベーション後、化合物１.７は活性化され、２０．５
±３nmole／ｇ量の２−アミノ−５−メチルチオ−４−[２−(５ホスホノ)フラ
ニル]チアゾールを得た。化合物１２.１は１１０±０．２nmoles １ｇアシクロ
ビルトリホスフェートを生じさせた。

【０４１４】実施例Ｋ：ＣＹＰ３Ａ４を発現していないセルラインにおけるホスホルアミデートプロドラッグの細胞毒性試験血漿安定プロドラッグ形態の薬物を投与すると、遊離のＭＰＯ_２−(ＮＨＲ^６
⁻) および代謝産物への暴露を制限することによって全身毒性を減少させること
ができる。このプロドラッグデリバリーの潜在的利点は、プロドラッグの活性化
に必要とされるＣＹＰ３Ａ４酵素を発現していないセルラインにおけるこのプロ
ドラッグの毒性プロファイルを対応する親化合物と比較することによって示され
る。方法：セルラインの選択は親化合物の既知の毒性プロファイルによって決まる
。親化合物の毒性プロファイルが未知である場合、種々の培養セルラインのパネ
ルを試験することができる。細胞を一定範囲のプロドラッグおよび親化合物濃度
に数時間〜数日暴露する。生存性は Trypan blue 排除、酵素マーカー漏出、Ｄ
ＮＡへのラベル化チミジンの包含または他の標準的方法によって測定される。

【０４１５】結果：ホスホルアミデートプロドラッグは非細胞毒性であるか、あるいは対応
する親化合物より相当高い濃度で細胞毒性である。後者のプロファイルはプロド
ラッグへの全身性暴露が高い場合でさえ、遊離の親化合物より低いインビボ末梢
毒性を示す可能性があることを示す。試験プロドラッグはこのように、プロドラ
ッグの本質的毒性の評価を可能にし、これを用いて好ましい細胞安全プロファイ
ルを有するプロドラッグを選択することができる。

【０４１６】実施例Ｌ：ホスホルアミデートプロドラッグ活性化を触媒する細胞系における細胞毒性試験ホスホルアミデートプロドラッグが活性化される系における細胞毒性試験は、
生成するＭＰＯ_２−(ＮＨＲ^６−) およびプロドラッグの他の代謝産物または親
化合物の安全性評価を可能にする。いくつかの細胞系は試験に有用である：（ａ
）適当な誘導物質、例えばリファンピシンによってＣＹＰ３Ａ４発現が維持され
ている、ヒトまたは他の起源の肝細胞の新鮮な初期培養、（ｂ）ＣＹＰ３Ａ４お
よび必要な還元酵素が同時トランスフェクションされているセルライン、（ｃ）
ＣＹＰ３Ａ４を発現する初期肝細胞とともにインキュベートされているセルライ
ン、（ｄ）標準的ＮＡＤＰＨ再利用系に加えてＣＹＰ３Ａ４含有ミクロソームフ
ラクションまたはクローン化ＣＹＰ３Ａ４調製物とともにインキュベートされて
いるセルライン。プロドラッグをこれらの系において数時間または数日インキュ
ベートする。細胞毒性は標準的方法、例えば Trypan blue 排除技術、酵素マー
カーの漏出、細胞のＤＮＡ内へのラベル化前駆体の包含などによって評価する。

【０４１７】実施例Ｍ：インビトロ副産物毒性試験あるホスホルアミデートプロドラッグの活性化はまた、ＭＰＯ_２−(ＮＨＲ^６
⁻) を生成することに加えて、細胞成分のアルキル化能を有する親電子性副産物
を形成させる。問題のプロドラッグは主に肝臓で活性化されるので、形成された
副産物の潜在的毒性を試験するための細胞タイプとして、プロドラッグの活性化
に必要とされるミクロソーム酵素および重要な解毒機構の両者を含むことが知ら
れている初期（primary）ラット肝細胞を選択する。

【０４１８】方法：上記実施例Ｇに記載のように、単離されたラット肝細胞を調製し、試験
化合物とインキュベートする。アセトアミノフェンは、これらの細胞においてミ
クロソーム代謝により親電子性代謝産物を生じさせる（Smolarek TA et al 1989
, Metabolism and Disposition 18: 659）ことが知られているため、これらの試
験においてアセトアミノフェン（０〜１０ｍＭ）を正のコントロールとして用い
る。この代謝産物はグルタチオン、肝臓細胞内にｍＭ濃度で存在する保護チオー
ルに加えることによって解毒される。アセトアミノフェンおよびホスホルアミデ
ートプロドラッグとのインキュベーションは４時間である。細胞の生存性はラク
テートデヒドロゲナーゼまたは他の肝臓酵素漏出ならびに／あるいは Trypan bl
ue 排除によって評価する。また細胞内グルタチオン保存を、（Baker MA et al
1990, Anal. Biochem. 190: 360）に記載のように定量する。

【０４１９】結果：アセトアミノフェンは、試験された最も高用量（１０ｍＭ）において９
０％まで細胞内グルタチオン量を枯渇させたが、Trypan blue 排除によって測定
される細胞の生存性を危険にさらさなかった。このデータは、アセトアミノフェ
ン代謝の結果として生じる副産物は肝細胞において容易に解毒され、細胞の解毒
能を超えなかったことを示す。この肝細胞系においてホスホルアミデートプロド
ラッグの活性化は副産物に関連する毒性を引き起こさない。

【０４２０】実施例Ｎ：インビボ副産物毒性試験特定のホスホルアミデートプロドラッグのミクロソーム活性化によって生じた
親電子物質の毒性をマウスにおいて試験する。方法：マウスに種々の用量のプロドラッグおよびアセトアミノフェン（正のコ
ントロール、実施例Ｍ参照）を投与し、次いで薬物投与後種々の時点で犠牲にす
る。肝臓を取り出し、実施例Ｍに記載のようにグルタチオン分析に関して処理し
、ならびに標準的逆相、イオン対形成またはイオン交換ＨＰＬＣ法により薬物分
析に関して処理する。血漿サンプルは、肝臓機能のマーカーを評価する標準的化
学パネルに付する。

【０４２１】結果：アセトアミノフェン暴露（５０、２５０および５００ｍｇ／ｋｇ）は肝
臓グルタチオンの用量依存的減少を生じさせる。肝臓の酵素増加および壊死障害
の発症の形態の肝臓毒性は最も高い用量でのみ明らかであり、ここでは肝臓グル
タチオンが＞８０％まで枯渇していた。このことは文献に記載されており；グル
タチオンは、形成された親電子性アセトアミノフェン代謝産物との付加化合物を
形成し、枯渇のしきいレベルが達成されるまで肝臓損傷に対して保護する（Mitc
hell JR et al 1973, J. Pharm. and Exp. Ther 187: 211）。ホスホルアミデー
トプロドラッグ投与はまた、グルタチオン枯渇を生じさせ、このことは形成され
た副産物が効率的に解毒されることを示す。肝臓損傷は、ヒトにおいて計画され
る治療用量をかなり超える非常に高い用量でのみ見られる。このデータはまた、
ホスホルアミデートプロドラッグ投与後における用量依存のＭＰＯ_２−(ＮＨＲ
^６−) および／またはその代謝産物の蓄積を示す。

【０４２２】実施例Ｏ：ＣＹＰ３Ａ誘導物質で前処理された動物の肝臓への、薬物の高められたデリバリーラットにおいて、デキサメタゾーンまたは他の適当な物質で処理することによ
り、肝臓ＣＹＰ３Ａ酵素を誘導する。ＣＹＰ３Ａ発現を高めると、高い割合のプ
ロドラッグ活性化が生じ、したがってこの器官へのＭＰＯ_２−(ＮＨＲ^６−) お
よび／またはその代謝産物の分配が高められる。

【０４２３】方法：（Brain EGC et al 1998, Br. J. Cnacer 7: 1768）に記載のようにラ
ットをデキサメタゾーン（５０ｍｇ／ｋｇ、腹膜内）で４日間処理する。他のＣ
ＹＰ誘導物質、例えばフェノバルビタールまたはリファンピシンを用いることも
できる。次いで、誘導された動物にプロドラッグを経口投与または全身投与し、
次いで種々の時点で犠牲にする。肝臓を取り出し、過塩素酸（１０％）でホモジ
ナイズする。遠心および中和によって透明にした後、ホモジネート中のＭＰＯ_２ −(ＮＨＲ^６−) および／またはその代謝産物を、標準的ＨＰＬＣ法によって定
量する。同様の実験を誘導されていない動物において行う。

【０４２４】結果：誘導されたマウスの肝臓におけるＭＰＯ_２−(ＮＨＲ^６−) および／ま
たはその代謝産物のＡＵＣは誘導されていないマウスのものを超えるであろう。
ＣＹＰ３Ａ誘導から得られたＭＰＯ_２−(ＮＨＲ^６−) および／またはその代謝
産物の高められた肝臓デリバリーは効力の増加を生じさせることが予測される。

【０４２５】実施例Ｐ：ホスホルアミデートプロドラッグの経口バイオアベイラビリティーホスホルアミデートプロドラッグの経口バイオアベイラビリティー（ＯＢＡＶ
）は、経口投与後に肝臓において生じるＭＰＯ_２−(ＮＨＲ^６−) および／また
はその代謝産物の曲線下領域（ＡＵＣ）を静脈内投与後に生じるものと比較する
ことによって評価する。別法では、プロドラッグ投与後のＭＰＯ_２−(ＮＨＲ^６
⁻) および／またはその代謝産物の尿排出アッセイによってＯＢＡＶを測定する
。

【０４２６】方法：適当なビヒクル中のホスホルアミデートプロドラッグをラットに経口投
与または全身投与し、次いで薬物投与後の適当な時点で犠牲にする。肝臓および
血漿サンプルを得、処理し、ＭＰＯ_２−(ＮＨＲ^６−) および／またはその代謝
産物に関して標準的逆相、イオン対形成またはイオン交換ＨＰＬＣ法によって分
析する。別法では、薬物投与後に動物を代謝かごに入れ、尿を２４〜４８時間収
集する。次いで、尿に排出されたＭＰＯ_２−(ＮＨＲ^６−) および／またはその
代謝産物の量をＨＰＬＣ分析によって測定する。経口投与後および全身投与後の
、肝臓におけるＭＰＯ_２−(ＮＨＲ^６−) および／またはその代謝産物のＡＵＣ
または尿中の量を比較し、経口バイオアベイラビリティーを計算する。

【０４２７】結果：データは、ホスホルアミデートプロドラッグがＭＰＯ_２−(ＮＨＲ^６−) および／またはその代謝産物の経口デリバリーに適することを示す。

【０４２８】実施例Ｑ：ホスホルアミデートプロドラッグ投与後のＭＰＯ_２−(ＮＨＲ^６−)
および／またはその代謝産物の、高められた肝臓デリバリーおよび減じられた全身暴露方法：ラットにホスホルアミデートプロドラッグ、ＭＰＯ_２(ＮＨＲ^６−) お
よび／またはその代謝産物を経口投与または全身投与する。次いで、薬物投与後
適当な時点で動物を犠牲にする。肝臓および血漿サンプルを得、処理し、標準的
逆相、イオン対形成またはイオン交換ＨＰＬＣによってＭＰＯ_２−(ＮＨＲ^６−) および／またはその代謝産物に関して分析する。結果：ホスホルアミデートプロドラッグを投与すると、遊離のＭＰＯ_２−(Ｎ
ＨＲ^６−) を投与した場合よりも、肝臓においてより高レベルのＭＰＯ_２−(Ｎ
ＨＲ^６−) および／またはその代謝産物が生じ、その血漿中の濃度は減少する。

【０４２９】実施例Ｒ：ホスホルアミデートプロドラッグの投与後の、ＭＰＯ_２−(ＮＨＲ^６
⁻) および／またはその代謝産物の減少した腎臓排出方法：ホスホルアミデートプロドラッグおよび各ＭＰＯ_２−(ＮＨＲ^６−) を
ラットに全身投与する。次いで、ラットを代謝かごに入れ、２４〜４８時間尿を
収集する。尿中のＭＰＯ_２−(ＮＨＲ^６−) および／またはその代謝産物を、標
準的逆相、イオン対形成またはイオン交換ＨＰＬＣ法によって定量する。尿中に
排出された親化合物／代謝産物の量を投与量と比較することによって、％腎臓ク
リアランスを計算する。

【０４３０】結果：ホスホルアミデートプロドラッグ投与後のＭＰＯ_２−(ＮＨＲ^６−) お
よび／またはその代謝産物の腎臓排出は親化合物を投与した場合より低下する。
この結果は、特定の親化合物および／またはその代謝産物に関連する腎臓暴露お
よびそれゆえの腎臓毒性が、化合物をホスホルアミデートプロドラッグ形態で投
与することにより回避できることを示す。

【０４３１】実施例Ｓ：持続した肝臓薬物レベル方法：ラットにホスホルアミデートプロドラッグまたは対応するＭＰＯ_２−(
ＮＨＲ^６−) を経口投与および全身投与し、次いで、薬物投与後の適当な時点で
犠牲にする。肝臓サンプルを得、処理し、標準的逆相、イオン対形成またはイオ
ン交換ＨＰＬＣにより、ＭＰＯ_２−(ＮＨＲ^６−) および／またはその代謝産物
に関して分析する。WinNonLin 1.1 software (Scientific Consulting, Inc.)
を用いて肝臓の半減期を測定する。

【０４３２】結果：ホスホルアミデートプロドラッグ形態で投与した場合、遊離のＭＰＯ_２ −(ＮＨＲ^６−) を投与した場合より、肝臓におけるＭＰＯ_２−(ＮＨＲ^６−) お
よび／またはその代謝産物の半減期は長くなる。この結果は、このプロドラッグ
がＭＰＯ_２−(ＮＨＲ^６−) 蓄積物として働き、延長されたインビボ半減期のお
かげで、ＭＰＯ_２−(ＮＨＲ^６−) および／またはその代謝産物の肝臓への持続
した放出を提供することと矛盾しない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 7/04 7/04 9/10 １０１ 9/10 １０１ 31/12 31/12 33/00 33/00 33/06 33/06 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ // Ａ６１Ｋ 31/675 Ａ６１Ｋ 31/675 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ケイ・ラジャ・レディアメリカ合衆国92130カリフォルニア州サンディエゴ、フェダーマン・レイン4146番 (72)発明者セルジュ・アシュ・ボワイェアメリカ合衆国92109カリフォルニア州サンディエゴ、キャッスル・ヒルズ・ドライブ5112番Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 DA38 MA01 MA04 MA52 NA13 NA14 NA15 ZA45 ZA70 ZA75 ZA77 ZB26 ZB33 ZB37 ZB38 ZC02 ZC35 4H050 AA01 AA03 AB26 AB27 AB28

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ：【化１】［式中、Ｖ、Ｗ、およびＷ’は、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式、アリール、置
換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、１−アルケニ
ルおよび１−アルキニルからなる群から独立に選択されるか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して５〜７個の環
の原子を含む環基を形成し、場合により１個のへテロ原子が、リンに結合した両
方のＹ基から３つの原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、
アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換さ
れているか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、該環基がＶに隣接したＹに対してβおよ
びγ位でアリール基に縮合しているか；ＶとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して結合して、６個の炭素
原子を含み、リンに結合したＹから３つの原子である該さらなる炭素原子の１つ
に結合した、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキ
ルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から
選ばれる１つの置換基で置換された、場合により置換された環基を形成するか；ＺとＷが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリール、ヘ
テロアリール、または置換されたヘテロアリール環基でなければならないか；ＷとＷ’が一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して結合して、場合によ
り０〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリー
ル、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールがでなければならず；Ｚは、−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）Ｒ
^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２Ｏ
ＣＯ_２Ｒ^３、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ
（アリール）ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、
−Ｒ^２、−ＮＲ^２ _２、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ _２Ｒ^３、−ＮＨＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−(ＣＨ
_２）_ｐ−Ｏ^１２および−(ＣＨ_２）_ｐ−ＳＲ^１２からなる群から選ばれ；ｐは２または３の整数である；但し、ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’のすべてが−Ｈではなく；ｂ）Ｚが−Ｒ^２であるとき、Ｖ、Ｗ、およびＷ’の少なくとも１つが−Ｈ、アル
キル、アラルキルまたは脂環式でない；Ｒ^２は、Ｒ^３および−Ｈからなる群から選ばれ；Ｒ^３は、アルキル、アリール、脂環式およびアラルキルからなる群から選ばれ
；Ｒ^６は、−Ｈ、および低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカル
ボニルオキシアルキルおよび低級アシルからなる群から選択され；Ｒ^１２は−Ｈおよび低級アシルからなる群から選ばれ；各Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ^６−からなる群から独立に選ばれるが、少なくとも１
つのＹが−ＮＲ^６−であり；ＭはＰＯ_３ ^２−、Ｐ_２Ｏ_６ ^３−、Ｐ_３Ｏ_９ ^４−またはＰ(Ｏ）(ＮＨＲ^６）Ｏ⁻ に結合した基から選択され、生物学的に活性な物質であるがＦＢＰアーゼ阻害物
質ではなく、炭素、酸素、硫黄または窒素原子を介して式Ｉのリンに結合し；但し、１）Ｍは、−ＮＨ(低級アルキル）、−Ｎ(低級アルキル）_２、−ＮＨ(低級アル
キルハライド）、−Ｎ(低級アルキルハライド）_２、または−Ｎ(低級アルキル）
（低級アルキルハライド）ではなく；２）Ｒ^６は低級アルキルハライドではない］で示される化合物およびその製薬的に許容し得るプロドラッグおよび塩。
【請求項２】ＭＰ(Ｏ）(ＮＨＲ^６）Ｏ、ＭＰＯ_３ ^２−、ＭＰ_２Ｏ_６ ^３−お
よびＭＰ_３Ｏ_９ ^４−が抗ウイルス、抗癌、抗高脂血症、抗線維症および抗寄生虫
薬からなる群から選ばれる請求項１記載の化合物。
【請求項３】ＭＰ(Ｏ）(ＮＨＲ^６）Ｏ−、ＭＰＯ_３ ^２−、ＭＰ_２Ｏ_６ ^３− 、およびＭＰ_３Ｏ_９ ^４−が金属プロテアーゼ阻害物質およびＴＳ阻害物質からな
る群から選ばれる請求項一に記載の化合物。
【請求項４】ＭＨがＬｄＣ、ＬｄＴ、ａｒａＡ、ＡＺＴ、ｄ４Ｔ、ｄｄＩ
、ｄｄＡ、ｄｄＣ、Ｌ−ｄｄＣ、Ｌ−ＦｄｄＣ、Ｌ−ｄ４Ｃ、Ｌ−Ｆｄ４Ｃ、３
ＴＣ、リバビリン、ペンシクロビル、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン、
ＦＩＡＵ、ＦＩＡＣ、ＢＨＣＧ、２’Ｒ,５’Ｓ(−）−１［２−(ヒドロキシメ
チル）オキサチオラン−５−イル]シトシン、(−）−b−Ｌ−２’,３’−ジデオ
キシシチジン、(−）−b−Ｌ−２’,３’５−ジデオキシ−５−フルオロシチジ
ン、ＦＭＡＵ、ＢｖａｒａＵ、Ｅ−５−(２−ブロモビニル）−２’−デオキシ
ウリジン、コブカビル、ＴＦＴ、５−プロピニル−１−アラビノシルウラシル、
ＣＤＧ、ＤＡＰＤ、ＦＤＯＣ、ｄ４Ｃ、ＤＸＧ、ＦＥＡＵ、ＦＬＧ、ＦＬＴ、Ｆ
ＴＣ、５−イル−炭素環２’−デオキシグアノシン、シタレン、オキセタノシ
ンＡ、オキセタノシンＧ、シクロブタＡ、シクロブタＧ、フルオロデオキシウリ
ジン、ｄＦｄＣ、ａｒａＣ、ブロモデオキシウリジン、ＩＤＩＵ、ＣｄＡ、Ｆ−
ａｒａＡ、５−ＦｄＵＭＰ、コホルマイシン,および２’−デオキシコホルマイ
シンからなる群から選ばれる請求項２に記載の化合物。
【請求項５】ＭＨがＡＣＶ、ＧＣＶ、ペンシクロビル、(Ｒ）−９−(３,
４−ジヒドロキシブチル）グアノシンおよびシタレンからなる群から選ばれる請
求項２に記載の化合物。
【請求項６】 .ＭＰＯ_３ ^２−が、ＰＭＥＡ、ＰＭＥＤＡＰ、ＨＰＭＰＣ、
ＨＰＭＰＡ、ＦＰＭＰＡおよびＰＭＰＡからなる群から選択される請求項１記載
の化合物。
【請求項７】Ｍが、非環式糖基のヒドロキシル基に存在する酸素原子を介
して式Ｉのリンに結合する請求項３に記載の化合物。
【請求項８】ＭＨがＡＣＶ、ＧＣＶ、９−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロ
キシメチルブタ−１−イル）グアノシンおよび(Ｒ）−９(３,４−ジヒドロキシ
ブチル）グアノシンからなる群から選ばれる請求項７に記載の化合物。
【請求項９】Ｍが炭素原子を介して式Ｉのリンに結合している請求項１に
記載の化合物。
【請求項１０】Ｍ−ＰＯ_３ ^２−がホスホノギ酸,およびホスホノ酢酸から
なる群から選ばれる請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】ＭＰ(Ｏ）(ＮＨＲ^６）Ｏ⁻、ＭＰＯ_３ ^２−、ＭＰ_２Ｏ_６ ^３ ⁻ またはＭＰ_３Ｏ_９ ^４−が、肝臓が生化学的な最終産物の過剰生成の原因である
肝臓の疾患または代謝疾患肝臓の処置に有用である、請求項一に記載の化合物。
【請求項１２】該肝臓の疾患が、肝炎、癌、線維症、マラリア、胆石,お
よび慢性のcholecystaalithiasisからなる群から選ばれる請求項１１に記載の化
合物。
【請求項１３】ＭＰＯ_３ ^２−、ＭＰ_２Ｏ_６ ^３−またはＭＰ_３Ｏ_９ ^４−が抗
ウイルスまたは抗癌剤である請求項１２に記載の化合物。.
【請求項１４】該代謝疾患が糖尿病、アテローム性硬化症および肥満症殻
なる群から選ばれる請求項１.１に記載の化合物。
【請求項１５】前記生化学的最終産物がグルコース、コレステロール、脂
肪酸およびトリグリセリドからなる群から選ばれる請求項１１に記載の化合物。
【請求項１６】ＭＰＯ_３ ^２−またはＭＰ(Ｏ）(ＮＨＲ^６）Ｏ⁻がＡＭＰ活
性化されたタンパク質キナーゼ活性化因子である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】Ｙが、Ｗ’およびＷ基に隣接して存在する−Ｏ−である、
請求項１記載の化合物。
【請求項１８】Ｙが、Ｖに隣接して存在する−Ｏ−である、請求項１記載
の化合物。
【請求項１９】両方のＹ基が−ＮＲ^６−である請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】Ｖ、Ｗ、およびＷ’が、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂
環式、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリ
ール、１−アルケニルおよび１−アルキニルからなる群から選択されるか、またはＶとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して結合して、６個の
炭素原子を含み、リンに結合したＹから３つの原子である該さらなる炭素原子の
１つに結合した、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、ア
ルキルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシからなる群
から選ばれる１つの置換基で置換された、場合により置換された環基を形成する
、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】Ｖがアリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置
換されたヘテロアリールからなる群から選ばれるか；またはＶとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して結合して、６個の
炭素原子を含み、リンに結合したＹから３つの原子である該さらなる炭素原子の
１つに結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アル
キルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシからなる群か
ら選ばれる置換基でモノ置換された、環状の置換基を形成する請求項２０に記載
の化合物。
【請求項２２】Ｖが、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール,
および置換されたヘテロアリールからなる群から選ばれる請求項２１に記載の化
合物。
【請求項２３】Ｚ、Ｗ、およびＷ’がＨであり；Ｒ^６が−Ｈおよび低級ア
ルキルからなる群から選ばれる、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】Ｖが、アリールおよび置換されたアリールからなる群から
選ばれる請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】Ｖがフェニルおよび置換されたフェニルからなる群から選
ばれる請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】Ｖが３,５−ジクロロフェニル、３−ブロモ−４−フルオ
ロフェニル,３−クロロフェニル、３−ブロモフェニルおよび３,５−ジフルオロ
フェニルからなる群から選ばれる請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】Ｖがヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリールから
なる群から選ばれる請求項２２に記載の化合物。
【請求項２８】Ｖが４−ピリジルである請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】ＶとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して結
合して、６個の炭素原子を含み、リンに結合したＹから３つの原子である該さら
なる炭素原子の１つに結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニ
ルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキ
シからなる群から選ばれる１つの置換基でモノ置換された、場合により置換され
た環基を形成する請求項２１に記載の化合物。
【請求項３０】ＶとＷが一緒になって、−ＣＨ_２−ＣＨ(ＯＨ）−ＣＨ_２
−、−ＣＨ_２ＣＨ(ＯＣＯＲ^３）−ＣＨ_２−、および−ＣＨ_２ＣＨ(ＯＣＯ_２Ｒ^３）−ＣＨ_２−からなる群から選ばれる環基を形成する請求項２９に記載の化合物
。
【請求項３１】Ｖが−Ｈであり；ＺがＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣＯＲ ^３、および−ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３からなる群から選ばれる請求項１記載の化合
物。
【請求項３２】Ｚが−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−Ｒ^２、−ＮＲ^２ _２、−ＯＣＯ
Ｒ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ_２Ｒ^３、−ＮＨＣＯＲ^２、−Ｎ
ＨＣＯ_２Ｒ^３、−(ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ^１２および−(ＣＨ_２）_ｐ−ＳＲ^１２からな
る群から選ばれる請求項２２に記載の化合物。
【請求項３３】Ｚが−ＯＲ^２、−Ｒ^２、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、
−ＮＨＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−(ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ^１２および−(ＣＨ_２）_ｐ−ＳＲ^１２からなる群から選ばれる請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】Ｚが−ＯＲ^２、−Ｈ、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３およ
び−ＮＨＣＯＲ^２からなる群から選ばれる請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】ＷおよびＷ’が、Ｈ、Ｒ^３、アリール、置換されたアリー
ル、ヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリールからなる群から独立に選択
される請求項２２に記載の化合物。
【請求項３６】ＷおよびＷ’が同じ基である、請求項３５に記載の化合物
。
【請求項３７】ＷおよびＷ’がＨである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】前記プロドラッグが、式ＶＩ：【化２】［式中、Ｖはアリール、置換されたアリール、ヘテロアリールおよび置換された
ヘテロアリールからなる群から選択される］で示される化合物である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項３９】Ｍが酸素原子または炭素原子を介してリンに結合している
、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】Ｖがフェニルおよび置換されたフェニルからなる群から選
ばれる請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】Ｖが、３,５−ジクロロフェニル、３−ブロモ−４−フル
オロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニルおよび４−ピリジルか
らなる群から選ばれる、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４２】前記プロドラッグが、式ＶＩＩ：【化３】［式中、Ｚは、−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(
Ｓ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）ＯＲ^３および−ＣＨ_２アリールからなる群から選ばれる］で示される化合物である請求項２０に記載の化合物。
【請求項４３】Ｍが酸素原子または炭素原子を介してリンに結合している
、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】Ｚが−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３,および
−ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３からなる群から選ばれる請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】Ｒ^２が−Ｈである請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】前記プロドラッグが、式ＶＩＩＩ：【化４】［式中、Ｚ’は、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、および−ＯＣ(Ｏ）Ｓ
Ｒ^３からなる群から選ばれ；Ｄ^３は−Ｈであり；Ｄ^４は−Ｈ、アルキル、−ＯＨおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３からなる群から選ばれ
る］で示される化合物である請求項２０に記載の化合物。
【請求項４７】式中、Ｗ’およびＺが−Ｈであり、ＷおよびＶが両方とも
同じアリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、または置換されたヘテロ
アリールであり、両方のＹ基が同じ−ＮＲ^６−であり、その結果ホスホネートプ
ロドラッグ部分：【化５】がリン−酸素二重結合を通る対称面を有する、請求項２０に記載の化合物。
【請求項４８】ＷおよびＷ’がＨであり、Ｖが、アリール、置換されたア
リール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリールからなる群から選ばれ；Ｚ
が−Ｈ、ＯＲ^２および−ＮＨＣＯＲ^２からなる群から選ばれる請求項３２に記載
の化合物。
【請求項４９】Ｚが−Ｈであり；Ｍが酸素原子または炭素原子を介して式
Ｉのリンに結合している、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】Ｖがフェニルまたは置換されたフェニルからなる群から選
択される請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】Ｖが、少なくとも１つ窒素原子を含む、場合により置換さ
れた単環系ヘテロアリールである請求項４９に記載の化合物。
【請求項５２】Ｍが酸素原子を介して結合している請求項４９に記載の化
合物。
【請求項５３】Ｖが４−ピリジルである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５４】ＭＨが、ＬｄＣ、ＬｄＴ、ａｒａＡ、ＡＺＴ、ｄ４Ｔ、ｄ
ｄＩ、ｄｄＡ、ｄｄＣ、Ｌ−ｄｄＣ、Ｌ−ＦｄｄＣ、Ｌ−ｄ４Ｃ、Ｌ−Ｆｄ４Ｃ
、３ＴＣ、リバビリン、ペンシクロビル、５−フルオロ−２’−デオキシウリジ
ン、ＦＩＡＵ、ＦＩＡＣ、ＢＨＣＧ、２’Ｒ,５’Ｓ(−）−１−[２−(ヒドロキ
シメチル）オキサチオラン−５−イル]シトシン、(−）−b−Ｌ−２’,３’−ジ
デオキシシチジン、(−）−b−Ｌ−２’,３’−ジデオキシ−５−フルオロシチ
ジン、ＦＭＡＵ、ＢｖａｒａＵ、Ｅ−５−(２−ブロモビニル）−２’−デオキ
シウリジン、コブカビル、ＴＦＴ、５−プロピニル−１−アラビノシルウラシル
、ＣＤＧ、ＤＡＰＤ、ＦＤＯＣ、ｄ４Ｃ、ＤＸＧ、ＦＥＡＵ、ＦＬＧ、ＦＬＴ、
ＦＴＣ、５−イル−炭素環２’−デオキシグアノシン、シタレン、オキセタノ
シンＡ、オキセタノシンＧ、シクロブタＡ、シクロブタＧ、フルオロデオキシウ
リジン、ｄＦｄＣ、ａｒａＣ、ブロモデオキシウリジン、ＩＤＵ、ＣｄＡ、Ｆ−
ａｒａ−Ａ、５−ＦｄＵＭＰ、コホルマイシンおよび２’−デオキシコホルマイ
シンからなる群から選択される請求項５２に記載の化合物。
【請求項５５】ＭＨがＡＣＶ、ＧＣＶ、９−(４−ヒドロキシ−３−ヒド
ロキシメチルブタ−１−イル）グアノシン、および(Ｒ）−９−(３,４−ジヒド
ロキシブチル）グアノシンからなる群から選ばれる請求項５２に記載の化合物。
【請求項５６】Ｍが炭素原子を介してリンに結合している請求項に記載の
化合物。
【請求項５７】Ｖが、フェニルおよび４−ピリジルからなる群から選ばれ
、ＭＥがＰＭＥＡ、ＰＭＥＤＡＰ、ＨＰＭＰＣ、ＨＰＭＰＡ、ＦＰＭＰＡおよび
ＰＭＰＡからなる群から選ばれる請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】式Ｉ：【化６】［式中、Ｖ、Ｗ、およびＷ’は、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式、アリール、置
換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、１−アルケニ
ルおよび１−アルキニルからなる群から独立に選択されるか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して５〜７個の環
の原子を含む環基を形成し、場合により１個のへテロ原子が、リンに結合した両
方のＹ基から３つの原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、
アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換さ
れているか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、該環基がＶに隣接したＹに対してβおよ
びγ位でアリール基に縮合しているか；ＶとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して結合して、６個の炭素
原子を含み、リンに結合したＹから３つの原子である該さらなる炭素原子の１つ
に結合した、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキ
ルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から
選ばれる１つの置換基で置換された、場合により置換された環基を形成するか；ＺとＷが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリール、ヘ
テロアリール、または置換されたヘテロアリール環基でなければならないか；ＷとＷ’が一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して結合して、場合によ
り０〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリー
ル、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールがでなければならず；Ｚは、−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）Ｒ
^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２Ｏ
ＣＯ_２Ｒ^３、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ
（アリール）ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、
−Ｒ^２、−ＮＲ^２ _２、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ _２Ｒ^３、−ＮＨＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−(ＣＨ
_２）_ｐ−Ｏ^１２および−(ＣＨ_２）_ｐ−ＳＲ^１２からなる群から選ばれ；ｐは２または３の整数である；但し、ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’のすべてが−Ｈではなく；ｂ）Ｚが−Ｒ^２であるとき、Ｖ、Ｗ、およびＷ’の少なくとも１つが−Ｈ、アル
キル、アラルキルまたは脂環式でない；Ｒ^２は、Ｒ^３および−Ｈからなる群から選ばれ；Ｒ^３は、アルキル、アリール、脂環式およびアラルキルからなる群から選ばれ
；Ｒ^６は、−Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニル
オキシアルキルおよび低級アシルからなる群から選択され；Ｒ^１２は−Ｈおよび低級アシルからなる群から選ばれ；各Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ^６−からなる群から独立に選ばれるが、少なくとも１
つのＹが−ＮＲ^６−であり；ＭはＰＯ_３ ^２−、Ｐ_２Ｏ_６ ^３−、Ｐ_３Ｏ_９ ^４−またはＰ(Ｏ）(ＮＨＲ^６）Ｏ⁻ に結合した基から選択され、生物学的に活性な物質であるがＦＢＰアーゼ阻害物
質ではなく、炭素、酸素、硫黄または窒素原子を介して式Ｉのリンに結合し；但し、１）Ｍは、−ＮＨ(低級アルキル）、−Ｎ(低級アルキル）_２、−ＮＨ(低級アル
キルハライド）、−Ｎ(低級アルキルハライド）_２、または−Ｎ(低級アルキル）
（低級アルキルハライド）ではなく；２）Ｒ^６は低級アルキルハライドではない］で示される化合物およびその製薬的に許容し得るプロドラッグおよび塩のプロド
ラッグを動物に投与することによる、親ドラッグの経口バイオアベイラビリティ
ーを増大させる方法。
【請求項５９】Ｍが酸素原子を介して式Ｉのリンに結合し；Ｖ、Ｗ、およびＷ’は、−Ｈ、アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘ
テロアリールおよび置換されたヘテロアリールであるか；ＶとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して結合して、６個の炭素
原子を含み、リンに結合したＹから３つの原子である該さらなる炭素原子の１つ
に結合した、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキ
ルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から
選ばれる１つの置換基で置換された、場合により置換された環基を形成するか；ＺとＷが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリール、ヘ
テロアリール、または置換されたヘテロアリール環基でなければならないか；Ｚは、−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）Ｒ
^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２Ｏ
ＣＯ_２Ｒ^３、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ
（アリール）ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、
−Ｒ^２、−ＮＲ^２ _２、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ _２Ｒ^３、−ＮＨＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−(ＣＨ
_２）_ｐ−Ｏ^１２および−(ＣＨ_２）_ｐ−ＳＲ^１２からなる群から選ばれ；ｐは２または３の整数である；但し、ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’のすべてが−Ｈではなく；ｂ）Ｚが−Ｒ^２であるとき、Ｖ、Ｗ、およびＷ’の少なくとも１つが−Ｈまたは
アルキルでない；Ｒ^２は、Ｒ^３および−Ｈからなる群から選ばれ；Ｒ^３は、アルキル、アリール、脂環式およびアラルキルからなる群から選ばれ
；Ｒ^６は、−Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニル
オキシアルキルおよび低級アシルからなる群から選択され；Ｒ^１２は−Ｈおよび低級アシルからなる群から選ばれる、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】ＭＨまたはＭＰＯ_３ ^２−がＬｄＣ、ＬｄＴ、ａｒａＡ、Ａ
ＺＴ、ｄ４Ｔ、ｄｄＩ、ｄｄＡ、ｄｄＣ、Ｌ−ｄｄＣ、ＬＦｄｄＣ、Ｌ−ｄ４Ｃ
、Ｌ−Ｆｄ４Ｃ、３ＴＣ、リバビリン、５−フルオロ−２’デオキシウリジン、
ＦＩＡＵ、ＦＩＡＣ、ＢＨＣＧ、ＬＦＭＡＵ、ＢｖａｒａＵ、Ｅ−５−(２−ブ
ロモビニル−２’デオキシウリジン、ＴＦＴ、５−プロピニル−１−アラビノシ
ルウラシル、ＣＤＧ、ＤＡＰＤ、ＦＤＯＣ、ｄ４Ｃ、ＤＸＧ、ＦＥＡＵ、ＦＬＧ
、ＦＬＴ、ＦＴＣ、５−イル−炭素環２’デオキシグアノシン、オキセタノシ
ンＡ、オキセタノシンＧ、シクロブタＡ、シクロブタＧ、ｄＦｄＣ、ａｒａＣ、
ブロモデオキシウリジン、ＩＤＵ、ＣｄＡ、ＦａｒａＡ、コホルマイシン、２’
−デオキシコホルマイシン、ａｒａＴ、チアゾフリン、ｄｄＡＰＲ、９−(アラ
ビノフラノシル）２,６−ジアミノプリン、９−(２’−デオキシリボフラノシル
）−２,６−ジアミノプリン、９−(２’−デオキシ−２’フルオロリボフラノシ
ル）−２,６−ジアミノプリン、（９−アラビノフラノシル）グアニン、９−(２
’デオキシリボフラノシル）グアニン、９−(２’−デオキシ−２’フルオロリ
ボフラノシル）グアニン、ＦＭｄＣ、５,６−ジヒドロ−５−アザシチジン、５
−アザシチジン、５−アザ−２’デオキシシチジン、ＡＩＣＡＲ、ＡＣＶ、ＧＣ
Ｖ、ペンシクロビル、(Ｒ）−９−(３,４−ジヒドロキシブチル）グアニンおよ
びシタレンからなる群から選ばれる請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】ＭＰＯ_３ ^２−が、ＰＭＥＡ、ＰＭＥＤＡＰ、ＨＰＭＰＣ、
ＨＰＭＰＡ、ＦＰＭＰＡ,およびＰＭＰＡからなる群から選択される請求項５８
に記載の方法。
【請求項６２】ＭＰＯ_３ ^２−、ＭＰ_２Ｏ_６ ^３−、またはＭＰ_３Ｏ_９ ^４−が
、肝臓が生化学的な最終産物の過剰生成の原因である肝臓の疾患または代謝疾患
の処置に有用である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６３】前記疾患が、糖尿病、肝炎、癌、線維症、マラリア、胆石
,および慢性のcholecystalithiasisからなる群から選択される請求項６２に記載
の方法。
【請求項６４】ＭＰＯ_３ ^２−、ＭＰ_２Ｏ_６ ^３−、またはＭＰ_３Ｏ_９ ^４−が
抗ウイルスまたは抗癌剤である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】前記代謝疾患が、糖尿病、アテローム性硬化症および肥満
症からなる群から選ばれる請求項６２に記載の方法。
【請求項６６】前記生化学的最終産物が、グルコース、コレステロール、
脂肪酸およびトリグリセリドからなる群から選択される請求項６２に記載の方法
。
【請求項６７】ＭＰＯ_３ ^２−がＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ活性化因
子である、請求項６６記載の方法。
【請求項６８】経口バイオアベイラビリティーが少なくとも１０％である
請求項５８に記載の方法。
【請求項６９】前記経口バイオアベイラビリティーが、経口投与された親
ドラッグに対して５０％増大する請求項５８に記載の方法。
【請求項７０】式Ｉ：【化７】［式中、Ｖ、Ｗ、およびＷ’は、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式、アリール、置
換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、１−アルケニ
ルおよび１−アルキニルからなる群から独立に選択されるか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して５〜７個の環
の原子を含む環基を形成し、場合により１個のへテロ原子が、リンに結合した両
方のＹ基から３つの原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、
アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換さ
れているか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、該環基がＶに隣接したＹに対してβおよ
びγ位でアリール基に縮合しているか；ＶとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して結合して、６個の炭素
原子を含み、リンに結合したＹから３つの原子である該さらなる炭素原子の１つ
に結合した、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキ
ルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から
選ばれる１つの置換基で置換された、場合により置換された環基を形成するか；ＺとＷが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリール、ヘ
テロアリール、または置換されたヘテロアリール環基でなければならないか；ＷとＷ’が一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して結合して、場合によ
り０〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリー
ル、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールがでなければならず；Ｚは、−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）Ｒ
^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２Ｏ
ＣＯ_２Ｒ^３、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ
（アリール）ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、
−Ｒ^２、−ＮＲ^２ _２、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ _２Ｒ^３、−ＮＨＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−(ＣＨ
_２）_ｐ−Ｏ^１２および−(ＣＨ_２）_ｐ−ＳＲ^１２からなる群から選ばれ；ｐは２または３の整数である；但し、ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’のすべてが−Ｈではなく；ｂ）Ｚが−Ｒ^２であるとき、Ｖ、Ｗ、およびＷ’の少なくとも１つが−Ｈ、アル
キル、アラルキルまたは脂環式でない；Ｒ^２は、Ｒ^３および−Ｈからなる群から選ばれ；Ｒ^３は、アルキル、アリール、脂環式およびアラルキルからなる群から選ばれ
；Ｒ^６は、−Ｈ、および低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカル
ボニルオキシアルキルおよび低級アシルからなる群から選択され；Ｒ^１２は−Ｈおよび低級アシルからなる群から選ばれ；各Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ^６−からなる群から独立に選ばれるが、少なくとも１
つのＹが−ＮＲ^６−であり；ＭはＰＯ_３ ^２−、Ｐ_２Ｏ_６ ^３−、Ｐ_３Ｏ_９ ^４−またはＰ(Ｏ）(ＮＨＲ^６）Ｏ⁻ に結合した基から選択され、生物学的に活性な物質であるがＦＢＰアーゼ阻害物
質ではなく、炭素、酸素、硫黄または窒素原子を介して式Ｉのリンに結合し；但し、１）Ｍは、−ＮＨ(低級アルキル）、−Ｎ(低級アルキル）_２、−ＮＨ(低級アル
キルハライド）、−Ｎ(低級アルキルハライド）_２、または−Ｎ(低級アルキル）
（低級アルキルハライド）ではなく；２）Ｒ^６は低級アルキルハライドではない］で示される化合物およびその製薬的に許容し得るプロドラッグおよび塩を用いる
、生物学的に活性なドラッグを持続した期間動物に送達する方法。
【請求項７１】Ｍが酸素原子または炭素原子を介して式Ｉのリンに結合し
；Ｖ、Ｗ、およびＷ’は、−Ｈ、アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘ
テロアリールおよび置換されたヘテロアリールであるか；ＶとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して結合して、６個の炭素
原子を含み、リンに結合したＯから３つの原子である該さらなる炭素原子の１つ
に結合した、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキ
ルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から
選ばれる１つの置換基で置換された、場合により置換された環基を形成するか；ＺとＷが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリール、ヘ
テロアリール、または置換されたヘテロアリール環基でなければならないか；Ｚは、−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）Ｒ
^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２Ｏ
ＣＯ_２Ｒ^３、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ
（アリール）ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、
−Ｒ^２、−ＮＲ^２ _２、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ _２Ｒ^３、−ＮＨＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−(ＣＨ
_２）_ｐ−Ｏ^１２および−(ＣＨ_２）_ｐ−ＳＲ^１２からなる群から選ばれ；ｐは２または３の整数である；但し、ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’のすべてが−Ｈではなく；ｂ）Ｚが−Ｒ^２であるとき、Ｖ、Ｗ、およびＷ’の少なくとも１つが−Ｈまたは
アルキルでない；Ｒ^２は、Ｒ^３および−Ｈからなる群から選ばれ；Ｒ^３は、アルキル、アリール、脂環式およびアラルキルからなる群から選ばれ
；Ｒ^６は、−Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニル
オキシアルキルおよび低級アシルからなる群から選択され；Ｒ^１２は−Ｈおよび低級アシルからなる群から選ばれる、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】ＭＨまたはＭＰＯ_３ ^２−が、ＬｄＣ、ＬｄＴ、ａｒａＡ、
ＡＺＴ、ｄ４Ｔ、ｄｄＩ、ｄｄＡ、ｄｄＣ、Ｌ−ｄｄＣ、ＬＦｄｄＣ、Ｌ−ｄ４
Ｃ、Ｌ−Ｆｄ４Ｃ、３ＴＣ、リバビリン、５−フルオロ−２’デオキシウリジン
、ＦＩＡＵ、ＦＩＡＣ、ＢＨＣＧ、ＬＦＭＡＵ、ＢｖａｒａＵ、Ｅ−５−(２−
ブロモビニル−２’デオキシウリジン、ＴＦＴ、５−プロピニル−１−アラビノ
シルウラシル、ＣＤＧ、ＤＡＰＤ、ＦＤＯＣ、ｄ４Ｃ、ＤＸＧ、ＦＥＡＵ、ＦＬ
Ｇ、ＦＬＴ、ＦＴＣ、５−イル−炭素環２’デオキシグアノシン、オキセタノ
シンＡ、オキセタノシンＧ、シクロブタＡ、シクロブタＧ、ｄＦｄＣ、ａｒａＣ
、ブロモデオキシウリジン、ＩＤＵ、ＣｄＡ、ＦａｒａＡ、コホルマイシン、２
’−デオキシコホルマイシン、ａｒａＴ、チアゾフリン、ｄｄＡＰＲ、９−(ア
ラビノフラノシル）２,６−ジアミノプリン、９−(２’−デオキシリボフラノシ
ル）−２,６−ジアミノプリン、９−(２’−デオキシ−２’フルオロリボフラノ
シル）−２,６−ジアミノプリン、（９−アラビノフラノシル）グアニン、９−(
２’デオキシリボフラノシル）グアニン、９−(２’−デオキシ２’フルオロリ
ボフラノシル）グアニン、ＦＭｄＣ、５,６−ジヒドロ−５−アザシチジン、５
−アザシチジン、５−アザ２’デオキシシチジン、ＡＩＣＡＲ、ＡＣＶ、ＧＣ
Ｖ、ペンシクロビル、(Ｒ）−９−(３,４−ジヒドロキシブチル）グアニン、シ
タレン、ＰＭＥＡ、ＰＭＥＤＡＰ、ＨＰＭＰＣ、ＨＰＭＰＡ、ＦＰＭＰＡ、ＰＭ
ＰＡ、ホスカルネットおよびホスホノギ酸からなる群から選ばれる請求項７１に
記載の方法。
【請求項７３】それによって前記ドラッグの治療レベルが、ビスピバロイ
ルオキシメチル(bis−ＰＯＭ）エステルの経口投与によって達成されるレベルよ
りも少なくとも１時間長く維持される請求項７０に記載の方法。
【請求項７４】ＭＨまたはＭＰＯ_３ ^２−が抗ウイルスまたは抗癌剤である
、請求項７０に記載の方法。
【請求項７５】式Ｉ：【化８】［式中、Ｖ、Ｗ、およびＷ’は、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式、アリール、置
換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、１−アルケニ
ルおよび１−アルキニルからなる群から独立に選択されるか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して５〜７個の環
の原子を含む環基を形成し、場合により１個のへテロ原子が、リンに結合した両
方のＹ基から３つの原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、
アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換さ
れているか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、該環基がＶに隣接したＹに対してβおよ
びγ位でアリール基に縮合しているか；ＶとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して結合して、６個の炭素
原子を含み、リンに結合したＹから３つの原子である該さらなる炭素原子の１つ
に結合した、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキ
ルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から
選ばれる１つの置換基で置換された、場合により置換された環基を形成するか；ＺとＷが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリール、ヘ
テロアリール、または置換されたヘテロアリール環基でなければならないか；ＷとＷ’が一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して結合して、場合によ
り０〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリー
ル、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールがでなければならず；Ｚは、−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）Ｒ
^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２Ｏ
ＣＯ_２Ｒ^３、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ
（アリール）ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、
−Ｒ^２、−ＮＲ^２ _２、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ _２Ｒ^３、−ＮＨＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−(ＣＨ
_２）_ｐ−Ｏ^１２および−(ＣＨ_２）_ｐ−ＳＲ^１２からなる群から選ばれ；ｐは２または３の整数である；但し、ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’のすべてが−Ｈではなく；ｂ）Ｚが−Ｒ^２であるとき、Ｖ、Ｗ、およびＷ’の少なくとも１つが−Ｈ、アル
キル、アラルキルまたは脂環式でない；Ｒ^２は、Ｒ^３および−Ｈからなる群から選ばれ；Ｒ^３は、アルキル、アリール、脂環式およびアラルキルからなる群から選ばれ
；Ｒ^６は、−Ｈ、および低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカル
ボニルオキシアルキルおよび低級アシルからなる群から選択され；Ｒ^１２は−Ｈおよび低級アシルからなる群から選ばれ；各Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ^６−からなる群から独立に選ばれるが、少なくとも１
つのＹが−ＮＲ^６−であり；ＭはＰＯ_３ ^２−、Ｐ_２Ｏ_６ ^３−、Ｐ_３Ｏ_９ ^４−またはＰ(Ｏ）(ＮＨＲ^６）Ｏ⁻ に結合した基から選択され、生物学的に活性な物質であるがＦＢＰアーゼ阻害物
質ではなく、炭素、酸素、硫黄または窒素原子を介して式Ｉのリンに結合し；但し、１）Ｍは、−ＮＨ(低級アルキル）、−Ｎ(低級アルキル）_２、−ＮＨ(低級アル
キルハライド）、−Ｎ(低級アルキルハライド）_２、または−Ｎ(低級アルキル）
（低級アルキルハライド）ではなく；２）Ｒ^６は低級アルキルハライドではない］で示される化合物およびその製薬的に許容し得るプロドラッグおよび塩を用いて
肝臓における選択性を増大させて生物学的に活性なドラッグを動物に送達する方
法。
【請求項７６】それによって血漿における親ドラッグまたはドラッグ代謝
物濃度に対する肝臓における親ドラッグまたはドラッグ代謝物濃度の比率が、投
与した親ドラッグと比較して２倍高い、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】肝臓特異性が、Ｍ−ＰＯ_３ ^２−の投与と比較して増大して
いる請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】前記生物学的に活性なドラッグが肝臓において生じるトリ
ホスフェートである請求項７５に記載の方法。
【請求項７９】ＭＨが、ａｒａＡ、ＡＺＴ、ｄ４Ｔ、３ＴＣ、１−β−Ｄ
−リボフラノシル−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキシアミド、ＡＣＶ、
９−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブタ−１−イル）グアニン、５−
イル−炭素環２’−デオキシグアノシン、ｄＦｄＣ、ａｒａＣ、Ｆ−ａｒａ−
Ａ、ＦＴＣおよびＣｄＡからなる群から選ばれる請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】活性なドラッグが、ＭＰＯ_３ ^２−である、請求項７５に記
載の方法。
【請求項８１】ドラッグがＦｄＵＭＰからなる群から選ばれる請求項８０
に記載の方法。
【請求項８２】活性なドラッグがＭＰ_３Ｏ_９ ^４−であり、Ｍが炭素を介し
て結合している請求項７５に記載の方法。
【請求項８３】親ドラッグＭＰＯ_３ ^２−が、ＰＭＥＡ、ＰＭＥＤＡＰ、Ｈ
ＰＭＰＣ、ＨＰＭＰＡ、ＦＰＭＥＡ、ＰＭＰＡ、ホスカルネットおよびホスホル
酢酸である、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】式Ｉ：【化９】［式中、Ｖ、Ｗ、およびＷ’は、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式、アリール、置
換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、１−アルケニ
ルおよび１−アルキニルからなる群から独立に選択されるか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して５〜７個の環
の原子を含む環基を形成し、場合により１個のへテロ原子が、リンに結合した両
方のＹ基から３つの原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、
アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換さ
れているか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、該環基がＶに隣接したＹに対してβおよ
びγ位でアリール基に縮合しているか；ＶとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して結合して、６個の炭素
原子を含み、リンに結合したＹから３つの原子である該さらなる炭素原子の１つ
に結合した、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキ
ルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から
選ばれる１つの置換基で置換された、場合により置換された環基を形成するか；ＺとＷが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリール、ヘ
テロアリール、または置換されたヘテロアリール環基でなければならないか；ＷとＷ’が一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して結合して、場合によ
り０〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリー
ル、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールがでなければならず；Ｚは、−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）Ｒ
^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２Ｏ
ＣＯ_２Ｒ^３、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ
（アリール）ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、
−Ｒ^２、−ＮＲ^２ _２、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ _２Ｒ^３、−ＮＨＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−(ＣＨ
_２）_ｐ−Ｏ^１２および−(ＣＨ_２）_ｐ−ＳＲ^１２からなる群から選ばれ；ｐは２または３の整数である；但し、ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’のすべてが−Ｈではなく；ｂ）Ｚが−Ｒ^２であるとき、Ｖ、Ｗ、およびＷ’の少なくとも１つが−Ｈ、アル
キル、アラルキルまたは脂環式でない；Ｒ^２は、Ｒ^３および−Ｈからなる群から選ばれ；Ｒ^３は、アルキル、アリール、脂環式およびアラルキルからなる群から選ばれ
；Ｒ^６は、−Ｈ、および低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカル
ボニルオキシアルキルおよび低級アシルからなる群から選択され；Ｒ^１２は−Ｈおよび低級アシルからなる群から選ばれ；各Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ^６−からなる群から独立に選ばれるが、少なくとも１
つのＹが−ＮＲ^６−であり；ＭはＰＯ_３ ^２−、Ｐ_２Ｏ_６ ^３−、Ｐ_３Ｏ_９ ^４−またはＰ(Ｏ）(ＮＨＲ^６）Ｏ⁻ に結合した基から選択され、生物学的に活性な物質であるがＦＢＰアーゼ阻害物
質ではなく、炭素、酸素、硫黄または窒素原子を介して式Ｉのリンに結合し；但し、１）Ｍは、−ＮＨ(低級アルキル）、−Ｎ(低級アルキル）_２、−ＮＨ(低級アル
キルハライド）、−Ｎ(低級アルキルハライド）_２、または−Ｎ(低級アルキル）
（低級アルキルハライド）ではなく；２）Ｒ^６は低級アルキルハライドではない］で示される化合物およびその製薬的に許容し得るプロドラッグおよび塩を動物に
投与することによるドラッグの治療指数を増大させる方法。
【請求項８５】肝臓外毒性が減少する請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】ＭＰＯ_３ ^２−が肝臓により分泌される請求項８５に記載の
方法。
【請求項８７】胃腸管毒性が減少する請求項８５に記載の方法。
【請求項８８】中枢または末梢神経系堂区政が減少する請求項８５に記載
の方法。
【請求項８９】式Ｉ：【化１０】［式中、Ｖ、Ｗ、およびＷ’は、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式、アリール、置
換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、１−アルケニ
ルおよび１−アルキニルからなる群から独立に選択されるか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して５〜７個の環
の原子を含む環基を形成し、場合により１個のへテロ原子が、リンに結合した両
方のＹ基から３つの原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、
アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換さ
れているか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、該環基がＶに隣接したＹに対してβおよ
びγ位でアリール基に縮合しているか；ＶとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して結合して、６個の炭素
原子を含み、リンに結合したＹから３つの原子である該さらなる炭素原子の１つ
に結合した、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキ
ルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から
選ばれる１つの置換基で置換された、場合により置換された環基を形成するか；ＺとＷが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリール、ヘ
テロアリール、または置換されたヘテロアリール環基でなければならないか；ＷとＷ’が一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して結合して、場合によ
り０〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリー
ル、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールがでなければならず；Ｚは、−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）Ｒ
^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２Ｏ
ＣＯ_２Ｒ^３、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ
（アリール）ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、
−Ｒ^２、−ＮＲ^２ _２、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ _２Ｒ^３、−ＮＨＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−(ＣＨ
_２）_ｐ−Ｏ^１２および−(ＣＨ_２）_ｐ−ＳＲ^１２からなる群から選ばれ；ｐは２または３の整数である；但し、ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’のすべてが−Ｈではなく；ｂ）Ｚが−Ｒ^２であるとき、Ｖ、Ｗ、およびＷ’の少なくとも１つが−Ｈ、アル
キル、アラルキルまたは脂環式でない；Ｒ^２は、Ｒ^３および−Ｈからなる群から選ばれ；Ｒ^３は、アルキル、アリール、脂環式およびアラルキルからなる群から選ばれ
；Ｒ^６は、−Ｈ、および低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカル
ボニルオキシアルキルおよび低級アシルからなる群から選択され；Ｒ^１２は−Ｈおよび低級アシルからなる群から選ばれ；各Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ^６−からなる群から独立に選ばれるが、少なくとも１
つのＹが−ＮＲ^６−であり；ＭはＰＯ_３ ^２−、Ｐ_２Ｏ_６ ^３−、Ｐ_３Ｏ_９ ^４−またはＰ(Ｏ）(ＮＨＲ^６）Ｏ⁻ に結合した基から選択され、生物学的に活性な物質であるがＦＢＰアーゼ阻害物
質ではなく、炭素、酸素、硫黄または窒素原子を介して式Ｉのリンに結合し；但し、１）Ｍは、−ＮＨ(低級アルキル）、−Ｎ(低級アルキル）_２、−ＮＨ(低級アル
キルハライド）、−Ｎ(低級アルキルハライド）_２、または−Ｎ(低級アルキル）
（低級アルキルハライド）ではなく；２）Ｒ^６は低級アルキルハライドではない］で示される化合物およびその製薬的に許容し得るプロドラッグおよび塩を動物に
投与することによるキナーゼ耐性を回避する方法。
【請求項９０】前記耐性が、ＭＨをリン酸化する酵素が存在しないまたは
その低いレベルによって生じる請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】前記耐性が、Ｍ−ＰＯ_３ ^２−の不十分な細胞の産生によっ
て生じる請求項８９に記載の方法。
【請求項９２】前記化合物が、抗癌または抗ウイルス剤である、請求項８
９に記載の方法。
【請求項９３】ＭＨがＦ−ａｒａ−Ａ、ａｒａＣ、ＣｄＡ、ｄＦｄcおよ
び５−フルオロ−２’−デオキシウリジンである請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】前記耐性が、ＬｄＣ、ＬｄＴ、ａｒａＡ、ＡＺＴ、ｄ４Ｔ
、３ＴＣ、リバビリン、５−フルオロ−２’デオキシウリジン、ＦＭＡＵ、ＤＡ
ＰＤ、ＦＴＣ、５−イル−炭素環２’デオキシグアノシン、シクロブタＧ、ｄ
ＦｄＣ、ａｒａＣ、ＩＤＵ、ＦａｒａＡ、ＡＣＶ、ＧＣＶ、ＤＸＧ、およびペン
シクロビルからなる群から選ばれる抗ウイルス剤に対するものである請求項９２
に記載の方法。
【請求項９５】前記耐性または抗肝炎活性の喪失がチミジンキナーゼの欠
乏に起因し、前記抗ウイルス剤がＡＺＴ、ｄ４Ｔ,およびＡＣＶからなる群から
選ばれる請求項９２に記載の方法。
【請求項９６】前記抗癌剤がｄＦｄＣ、ａｒａＣ、Ｆ−ａｒａＡ,および
ＣｄＡからなる群から選ばれる請求項９２に記載の方法。
【請求項９７】式Ｉ：【化１１】［式中、Ｖ、Ｗ、およびＷ’は、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式、アリール、置
換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、１−アルケニ
ルおよび１−アルキニルからなる群から独立に選択されるか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して５〜７個の環
の原子を含む環基を形成し、場合により１個のへテロ原子が、リンに結合した両
方のＹ基から３つの原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、
アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換さ
れているか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、該環基がＶに隣接したＹに対してβおよ
びγ位でアリール基に縮合しているか；ＶとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して結合して、６個の炭素
原子を含み、リンに結合したＹから３つの原子である該さらなる炭素原子の１つ
に結合した、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキ
ルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から
選ばれる１つの置換基で置換された、場合により置換された環基を形成するか；ＺとＷが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリール、ヘ
テロアリール、または置換されたヘテロアリール環基でなければならないか；ＷとＷ’が一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して結合して、場合によ
り０〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリー
ル、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールがでなければならず；Ｚは、−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）Ｒ
^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２Ｏ
ＣＯ_２Ｒ^３、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ
（アリール）ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、
−Ｒ^２、−ＮＲ^２ _２、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ _２Ｒ^３、−ＮＨＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−(ＣＨ
_２）_ｐ−Ｏ^１２および−(ＣＨ_２）_ｐ−ＳＲ^１２からなる群から選ばれ；ｐは２または３の整数である；但し、ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’のすべてが−Ｈではなく；ｂ）Ｚが−Ｒ^２であるとき、Ｖ、Ｗ、およびＷ’の少なくとも１つが−Ｈ、アル
キル、アラルキルまたは脂環式でない；Ｒ^２は、Ｒ^３および−Ｈからなる群から選ばれ；Ｒ^３は、アルキル、アリール、脂環式およびアラルキルからなる群から選ばれ
；Ｒ^６は、−Ｈ、および低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカル
ボニルオキシアルキルおよび低級アシルからなる群から選択され；Ｒ^１２は−Ｈおよび低級アシルからなる群から選ばれ；各Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ^６−からなる群から独立に選ばれるが、少なくとも１
つのＹが−ＮＲ^６−であり；ＭはＰＯ_３ ^２−、Ｐ_２Ｏ_６ ^３−、Ｐ_３Ｏ_９ ^４−またはＰ(Ｏ）(ＮＨＲ^６）Ｏ⁻ に結合した基から選択され、生物学的に活性な物質であるがＦＢＰアーゼ阻害物
質ではなく、炭素、酸素、硫黄または窒素原子を介して式Ｉのリンに結合し；但し、１）Ｍは、−ＮＨ(低級アルキル）、−Ｎ(低級アルキル）_２、−ＮＨ(低級アル
キルハライド）、−Ｎ(低級アルキルハライド）_２、または−Ｎ(低級アルキル）
（低級アルキルハライド）ではなく；２）Ｒ^６は低級アルキルハライドではない］で示される化合物およびその製薬的に許容し得るプロドラッグおよび塩を動物に
投与することによるＰ４５０酵素を発現する癌を処置する方法。
【請求項９８】前記癌が肝細胞の癌である請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】活性なドラッグがＭ−Ｈのトリホスフェートである請求項
９７に記載の方法。
【請求項１００】活性なドラッグがＭ−Ｈのモノホスフェートである請求
項９７に記載の方法。
【請求項１０１】前記プロドラッグをその親ドラッグに耐性である患者に
投与する請求項９７に記載の方法。
【請求項１０２】Ｒ^６が低級アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１０３】Ｒ^６がメチルである請求項１０２に記載の化合物。
【請求項１０４】ＭＨがＦ−ａｒａＡ、ａｒａＣ、ＣｄＡ、ｄＦｄcおよ
び５−フルオロ−２’−デオキシウリジンからなる群から選ばれる請求項１００
に記載の方法。
【請求項１０５】ＭＨがｄＦｄＣ、ａｒａＣ、ＦａｒａＡ、ＣｄＡ、５−
フルオロ−２’デオキシウリジン、ＧＣＶ、チアゾフリン、ＩＤＵ、５,６−ジ
ヒドロ５−アザシチジン、５−アザシチジンおよび５−アザ２’デオキシシチ
ジンからなる群から選ばれる請求項に記載の方法。
【請求項１０６】式Ｉ：【化１２】［式中、Ｖ、Ｗ、およびＷ’は、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式、アリール、置
換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、１−アルケニ
ルおよび１−アルキニルからなる群から独立に選択されるか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して５〜７個の環
の原子を含む環基を形成し、場合により１個のへテロ原子が、リンに結合した両
方のＹ基から３つの原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、
アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換さ
れているか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、該環基がＶに隣接したＹに対してβおよ
びγ位でアリール基に縮合しているか；ＶとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して結合して、６個の炭素
原子を含み、リンに結合したＹから３つの原子である該さらなる炭素原子の１つ
に結合した、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキ
ルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から
選ばれる１つの置換基で置換された、場合により置換された環基を形成するか；ＺとＷが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリール、ヘ
テロアリール、または置換されたヘテロアリール環基でなければならないか；ＷとＷ’が一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して結合して、場合によ
り０〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリー
ル、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールがでなければならず；Ｚは、−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）Ｒ
^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２Ｏ
ＣＯ_２Ｒ^３、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ
（アリール）ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、
−Ｒ^２、−ＮＲ^２ _２、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ _２Ｒ^３、−ＮＨＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−(ＣＨ
_２）_ｐ−Ｏ^１２および−(ＣＨ_２）_ｐ−ＳＲ^１２からなる群から選ばれ；ｐは２または３の整数である；但し、ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’のすべてが−Ｈではなく；ｂ）Ｚが−Ｒ^２であるとき、Ｖ、Ｗ、およびＷ’の少なくとも１つが−Ｈ、アル
キル、アラルキルまたは脂環式でない；Ｒ^２は、Ｒ^３および−Ｈからなる群から選ばれ；Ｒ^３は、アルキル、アリール、脂環式およびアラルキルからなる群から選ばれ
；Ｒ^６は、−Ｈ、および低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカル
ボニルオキシアルキルおよび低級アシルからなる群から選択され；Ｒ^１２は−Ｈおよび低級アシルからなる群から選ばれ；各Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ^６−からなる群から独立に選ばれるが、少なくとも１
つのＹが−ＮＲ^６−であり；ＭはＰＯ_３ ^２−、Ｐ_２Ｏ_６ ^３−、Ｐ_３Ｏ_９ ^４−またはＰ(Ｏ）(ＮＨＲ^６）Ｏ⁻ に結合した基から選択され、生物学的に活性な物質であるがＦＢＰアーゼ阻害物
質ではなく、炭素、酸素、硫黄または窒素原子を介して式Ｉのリンに結合し；但し、１）Ｍは、−ＮＨ(低級アルキル）、−Ｎ(低級アルキル）_２、−ＮＨ(低級アル
キルハライド）、−Ｎ(低級アルキルハライド）_２、または−Ｎ(低級アルキル）
（低級アルキルハライド）ではなく；２）Ｒ^６は低級アルキルハライドではない］で示される化合物およびその製薬的に許容し得るプロドラッグおよび塩を動物に
投与することによる肝臓線維症を処置する方法。
【請求項１０７】式Ｉ：【化１３】［式中、Ｖ、Ｗ、およびＷ’は、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式、アリール、置
換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、１−アルケニ
ルおよび１−アルキニルからなる群から独立に選択されるか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して５〜７個の環
の原子を含む環基を形成し、場合により１個のへテロ原子が、リンに結合した両
方のＹ基から３つの原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、
アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換さ
れているか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、該環基がＶに隣接したＹに対してβおよ
びγ位でアリール基に縮合しているか；ＶとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して結合して、６個の炭素
原子を含み、リンに結合したＹから３つの原子である該さらなる炭素原子の１つ
に結合した、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキ
ルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から
選ばれる１つの置換基で置換された、場合により置換された環基を形成するか；ＺとＷが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリール、ヘ
テロアリール、または置換されたヘテロアリール環基でなければならないか；ＷとＷ’が一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して結合して、場合によ
り０〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリー
ル、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールがでなければならず；Ｚは、−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）Ｒ
^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２Ｏ
ＣＯ_２Ｒ^３、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ
（アリール）ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、
−Ｒ^２、−ＮＲ^２ _２、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ _２Ｒ^３、−ＮＨＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−(ＣＨ
_２）_ｐ−Ｏ^１２および−(ＣＨ_２）_ｐ−ＳＲ^１２からなる群から選ばれ；ｐは２または３の整数である；但し、ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’のすべてが−Ｈではなく；ｂ）Ｚが−Ｒ^２であるとき、Ｖ、Ｗ、およびＷ’の少なくとも１つが−Ｈ、アル
キル、アラルキルまたは脂環式でない；Ｒ^２は、Ｒ^３および−Ｈからなる群から選ばれ；Ｒ^３は、アルキル、アリール、脂環式およびアラルキルからなる群から選ばれ
；Ｒ^６は、−Ｈ、および低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカル
ボニルオキシアルキルおよび低級アシルからなる群から選択され；Ｒ^１２は−Ｈおよび低級アシルからなる群から選ばれ；各Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ^６−からなる群から独立に選ばれるが、少なくとも１
つのＹが−ＮＲ^６−であり；ＭはＰＯ_３ ^２−、Ｐ_２Ｏ_６ ^３−、Ｐ_３Ｏ_９ ^４−またはＰ(Ｏ）(ＮＨＲ^６）Ｏ⁻ に結合した基から選択され、生物学的に活性な物質であるがＦＢＰアーゼ阻害物
質ではなく、炭素、酸素、硫黄または窒素原子を介して式Ｉのリンに結合し；但し、１）Ｍは、−ＮＨ(低級アルキル）、−Ｎ(低級アルキル）_２、−ＮＨ(低級アル
キルハライド）、−Ｎ(低級アルキルハライド）_２、または−Ｎ(低級アルキル）
（低級アルキルハライド）ではなく；２）Ｒ^６は低級アルキルハライドではない］で示される化合物およびその製薬的に許容し得るプロドラッグおよび塩を動物に
投与することによる肝臓線維症を処置する方法。
【請求項１０８】高脂血症薬がスクアレン合成阻害物質である請求項１０
７に記載の方法。
【請求項１０９】式Ｉ：【化１４】［式中、Ｖ、Ｗ、およびＷ’は、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式、アリール、置
換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、１−アルケニ
ルおよび１−アルキニルからなる群から独立に選択されるか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して５〜７個の環
の原子を含む環基を形成し、場合により１個のへテロ原子が、リンに結合した両
方のＹ基から３つの原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、
アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換さ
れているか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、該環基がＶに隣接したＹに対してβおよ
びγ位でアリール基に縮合しているか；ＶとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して結合して、６個の炭素
原子を含み、リンに結合したＹから３つの原子である該さらなる炭素原子の１つ
に結合した、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキ
ルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から
選ばれる１つの置換基で置換された、場合により置換された環基を形成するか；ＺとＷが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリール、ヘ
テロアリール、または置換されたヘテロアリール環基でなければならないか；ＷとＷ’が一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して結合して、場合によ
り０〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリー
ル、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールがでなければならず；Ｚは、−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）Ｒ
^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２Ｏ
ＣＯ_２Ｒ^３、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ
（アリール）ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、
−Ｒ^２、−ＮＲ^２ _２、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ _２Ｒ^３、−ＮＨＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−(ＣＨ
_２）_ｐ−Ｏ^１２および−(ＣＨ_２）_ｐ−ＳＲ^１２からなる群から選ばれ；ｐは２または３の整数である；但し、ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’のすべてが−Ｈではなく；ｂ）Ｚが−Ｒ^２であるとき、Ｖ、Ｗ、およびＷ’の少なくとも１つが−Ｈ、アル
キル、アラルキルまたは脂環式でない；Ｒ^２は、Ｒ^３および−Ｈからなる群から選ばれ；Ｒ^３は、アルキル、アリール、脂環式およびアラルキルからなる群から選ばれ
；Ｒ^６は、−Ｈ、および低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカル
ボニルオキシアルキルおよび低級アシルからなる群から選択され；Ｒ^１２は−Ｈおよび低級アシルからなる群から選ばれ；各Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ^６−からなる群から独立に選ばれるが、少なくとも１
つのＹが−ＮＲ^６−であり；ＭはＰＯ_３ ^２−、Ｐ_２Ｏ_６ ^３−、Ｐ_３Ｏ_９ ^４−またはＰ(Ｏ）(ＮＨＲ^６）Ｏ⁻ に結合した基から選択され、生物学的に活性な物質であるがＦＢＰアーゼ阻害物
質ではなく、炭素、酸素、硫黄または窒素原子を介して式Ｉのリンに結合し；但し、１）Ｍは、−ＮＨ(低級アルキル）、−Ｎ(低級アルキル）_２、−ＮＨ(低級アル
キルハライド）、−Ｎ(低級アルキルハライド）_２、または−Ｎ(低級アルキル）
（低級アルキルハライド）ではなく；２）Ｒ^６は低級アルキルハライドではない］で示される化合物およびその製薬的に許容し得るプロドラッグおよび塩を動物に
投与することによる寄生虫感染を処置する方法。
【請求項１１０】式Ｉ：【化１５】［式中、Ｖ、Ｗ、およびＷ’は、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式、アリール、置
換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、１−アルケニ
ルおよび１−アルキニルからなる群から独立に選択されるか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して５〜７個の環
の原子を含む環基を形成し、場合により１個のへテロ原子が、リンに結合した両
方のＹ基から３つの原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、
アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換さ
れているか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、該環基がＶに隣接したＹに対してβおよ
びγ位でアリール基に縮合しているか；ＶとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して結合して、６個の炭素
原子を含み、リンに結合したＹから３つの原子である該さらなる炭素原子の１つ
に結合した、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキ
ルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から
選ばれる１つの置換基で置換された、場合により置換された環基を形成するか；ＺとＷが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリール、ヘ
テロアリール、または置換されたヘテロアリール環基でなければならないか；ＷとＷ’が一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して結合して、場合によ
り０〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリー
ル、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールがでなければならず；Ｚは、−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）Ｒ
^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２Ｏ
ＣＯ_２Ｒ^３、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ
（アリール）ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、
−Ｒ^２、−ＮＲ^２ _２、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ _２Ｒ^３、−ＮＨＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−(ＣＨ
_２）_ｐ−Ｏ^１２および−(ＣＨ_２）_ｐ−ＳＲ^１２からなる群から選ばれ；ｐは２または３の整数である；但し、ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’のすべてが−Ｈではなく；ｂ）Ｚが−Ｒ^２であるとき、Ｖ、Ｗ、およびＷ’の少なくとも１つが−Ｈ、アル
キル、アラルキルまたは脂環式でない；Ｒ^２は、Ｒ^３および−Ｈからなる群から選ばれ；Ｒ^３は、アルキル、アリール、脂環式およびアラルキルからなる群から選ばれ
；Ｒ^６は、−Ｈ、および低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカル
ボニルオキシアルキルおよび低級アシルからなる群から選択され；Ｒ^１２は−Ｈおよび低級アシルからなる群から選ばれ；各Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ^６−からなる群から独立に選ばれるが、少なくとも１
つのＹが−ＮＲ^６−であり；ＭはＰＯ_３ ^２−、Ｐ_２Ｏ_６ ^３−、Ｐ_３Ｏ_９ ^４−またはＰ(Ｏ）(ＮＨＲ^６）Ｏ⁻ に結合した基から選択され、生物学的に活性な物質であるがＦＢＰアーゼ阻害物
質ではなく、炭素、酸素、硫黄または窒素原子を介して式Ｉのリンに結合し；但し、１）Ｍは、−ＮＨ(低級アルキル）、−Ｎ(低級アルキル）_２、−ＮＨ(低級アル
キルハライド）、−Ｎ(低級アルキルハライド）_２、または−Ｎ(低級アルキル）
（低級アルキルハライド）ではなく；２）Ｒ^６は低級アルキルハライドではない］で示される化合物およびその製薬的に許容し得るプロドラッグおよび塩を動物に
投与することを含んでなる肝臓へ診断用造影剤を送達する方法。
【請求項１１１】ＭＨがＩＤＵである請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】式Ｉ：【化１６】［式中、Ｖ、Ｗ、およびＷ’は、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式、アリール、置
換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、１−アルケニ
ルおよび１−アルキニルからなる群から独立に選択されるか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して５〜７個の環
の原子を含む環基を形成し、場合により１個のへテロ原子が、リンに結合した両
方のＹ基から３つの原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、
アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換さ
れているか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、該環基がＶに隣接したＹに対してβおよ
びγ位でアリール基に縮合しているか；ＶとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して結合して、６個の炭素
原子を含み、リンに結合したＹから３つの原子である該さらなる炭素原子の１つ
に結合した、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキ
ルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から
選ばれる１つの置換基で置換された、場合により置換された環基を形成するか；ＺとＷが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリール、ヘ
テロアリール、または置換されたヘテロアリール環基でなければならないか；ＷとＷ’が一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して結合して、場合によ
り０〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリー
ル、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールがでなければならず；Ｚは、−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）Ｒ
^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２Ｏ
ＣＯ_２Ｒ^３、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ
（アリール）ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、
−Ｒ^２、−ＮＲ^２ _２、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ _２Ｒ^３、−ＮＨＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−(ＣＨ
_２）_ｐ−Ｏ^１２および−(ＣＨ_２）_ｐ−ＳＲ^１２からなる群から選ばれ；ｐは２または３の整数である；但し、ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’のすべてが−Ｈではなく；ｂ）Ｚが−Ｒ^２であるとき、Ｖ、Ｗ、およびＷ’の少なくとも１つが−Ｈ、アル
キル、アラルキルまたは脂環式でない；Ｒ^２は、Ｒ^３および−Ｈからなる群から選ばれ；Ｒ^３は、アルキル、アリール、脂環式およびアラルキルからなる群から選ばれ
；Ｒ^６は、−Ｈ、および低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカル
ボニルオキシアルキルおよび低級アシルからなる群から選択され；Ｒ^１２は−Ｈおよび低級アシルからなる群から選ばれ；各Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ^６−からなる群から独立に選ばれるが、少なくとも１
つのＹが−ＮＲ^６−であり；ＭはＰＯ_３ ^２−、Ｐ_２Ｏ_６ ^３−、Ｐ_３Ｏ_９ ^４−またはＰ(Ｏ）(ＮＨＲ^６）Ｏ⁻ に結合した基から選択され、生物学的に活性な物質であるがＦＢＰアーゼ阻害物
質ではなく、炭素、酸素、硫黄または窒素原子を介して式Ｉのリンに結合し；但し、１）Ｍは、−ＮＨ(低級アルキル）、−Ｎ(低級アルキル）_２、−ＮＨ(低級アル
キルハライド）、−Ｎ(低級アルキルハライド）_２、または−Ｎ(低級アルキル）
（低級アルキルハライド）ではなく；２）Ｒ^６は低級アルキルハライドではない］で示される化合物およびその製薬的に許容し得るプロドラッグおよび塩を動物に
投与することによるウイルス感染を処置する方法。
【請求項１１３】前記ウイルス感染が肝炎である請求項１１２に記載の方
法。
【請求項１１４】ＭＨがロブコビル、ＦＴＣ、３ＴＣ、ＢＭＳ２００,４
７５、ＤＡＰＤ、ＤＸＧ、Ｌ−ＦＭＡＵ、ＬｄＣ、ＬｄＴ、リバビリン、ＡＣＶ
、ＧＣＵ,およびペンシクロビルからなる群から選択される請求項１１３に記載
の方法。
【請求項１１５】前記プロドラッグをその親ドラッグに耐性である患者に
投与する請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１６】前記肝炎がＢ型肝炎である、請求項１１２に記載の方法
。
【請求項１１７】前記肝炎がＣ型肝炎である、請求項１１２に記載の方法
。
【請求項１１８】ウイルスのキナーゼがＭ−ＰＯ_３ ^２−を産生する、請求
項１１２に記載の方法。
【請求項１１９】前記ウイルス感染が肝炎であり、前記ウイルスのキナー
ゼが肝炎ウイルス以外のウイルスに由来する請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２０】活性ナドラッグがＭ−Ｈのトリホスフェートである、請
求項１１２に記載の方法。
【請求項１２１】標的組織に生物学的に活性ナドラッグを送達する方法で
あって、ａ）該組織において式Ｉで示される化合物を酸化するＰ４５０酵素の活性を増大
させること；およびｂ）式Ｉ：【化１７】［式中、Ｖ、Ｗ、およびＷ’は、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式、アリール、置
換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、１−アルケニ
ルおよび１−アルキニルからなる群から独立に選択されるか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して５〜７個の環
の原子を含む環基を形成し、場合により１個のへテロ原子が、リンに結合した両
方のＹ基から３つの原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、
アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換さ
れているか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、該環基がＶに隣接したＹに対してβおよ
びγ位でアリール基に縮合しているか；ＶとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して結合して、６個の炭素
原子を含み、リンに結合したＹから３つの原子である該さらなる炭素原子の１つ
に結合した、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキ
ルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から
選ばれる１つの置換基で置換された、場合により置換された環基を形成するか；ＺとＷが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリール、ヘ
テロアリール、または置換されたヘテロアリール環基でなければならないか；ＷとＷ’が一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して結合して、場合によ
り０〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリー
ル、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールがでなければならず；Ｚは、−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）Ｒ
^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２Ｏ
ＣＯ_２Ｒ^３、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ
（アリール）ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、
−Ｒ^２、−ＮＲ^２ _２、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ _２Ｒ^３、−ＮＨＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−(ＣＨ
_２）_ｐ−Ｏ^１２および−(ＣＨ_２）_ｐ−ＳＲ^１２からなる群から選ばれ；ｐは２または３の整数である；但し、ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’のすべてが−Ｈではなく；ｂ）Ｚが−Ｒ^２であるとき、Ｖ、Ｗ、およびＷ’の少なくとも１つが−Ｈ、アル
キル、アラルキルまたは脂環式でない；Ｒ^２は、Ｒ^３および−Ｈからなる群から選ばれ；Ｒ^３は、アルキル、アリール、脂環式およびアラルキルからなる群から選ばれ
；Ｒ^６は、−Ｈ、および低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカル
ボニルオキシアルキルおよび低級アシルからなる群から選択され；Ｒ^１２は−Ｈおよび低級アシルからなる群から選ばれ；各Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ^６−からなる群から独立に選ばれるが、少なくとも１
つのＹが−ＮＲ^６−であり；ＭはＰＯ_３ ^２−、Ｐ_２Ｏ_６ ^３−、Ｐ_３Ｏ_９ ^４−またはＰ(Ｏ）(ＮＨＲ^６）Ｏ⁻ に結合した基から選択され、生物学的に活性な物質であるがＦＢＰアーゼ阻害物
質ではなく、炭素、酸素、硫黄または窒素原子を介して式Ｉのリンに結合し；但し、１）Ｍは、−ＮＨ(低級アルキル）、−Ｎ(低級アルキル）_２、−ＮＨ(低級アル
キルハライド）、−Ｎ(低級アルキルハライド）_２、または−Ｎ(低級アルキル）
（低級アルキルハライド）ではなく；２）Ｒ^６は低級アルキルハライドではない］で示される化合物およびその製薬的に許容し得るプロドラッグおよび塩を動物に
投与することを含んでなる方法。
【請求項１２２】Ｐ４５０酵素をコードする遺伝子を投与することにより
Ｐ４５０酵素の活性を増大させる請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２３】前記Ｐ４５０酵素の活性が、Ｐ４５０酵素を発現するよ
うに処理を施した細胞を前記標的組織に送達することによって増大する請求項１
２１に記載の方法。
【請求項１２４】前記Ｐ４５０酵素活性が外来のＰ４５０酵素の量を増加
させる化合物の投与によって増大する請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２５】前記外来のＰ４５０酵素の量を増加させる化合物が、フ
ェノバルビトール、デキサメサゾン、リファンピシン、フェントイン、およびプ
プレガノロン−１６α−カルボニトリルからなる群から選択される請求項１２４
に記載の方法。
【請求項１２６】次式【化１８】［式中、Ｖ、Ｗ、およびＷ’は、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式、アリール、置
換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、１−アルケニ
ルおよび１−アルキニルからなる群から独立に選択されるか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して５〜７個の環
の原子を含む環基を形成し、場合により１個のへテロ原子が、リンに結合した両
方のＹ基から３つの原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、
アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換さ
れているか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、該環基がＶに隣接したＹに対してβおよ
びγ位でアリール基に縮合しているか；ＶとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して結合して、６個の炭素
原子を含み、リンに結合したＹから３つの原子である該さらなる炭素原子の１つ
に結合した、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキ
ルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から
選ばれる１つの置換基で置換された、場合により置換された環基を形成するか；ＺとＷが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリール、ヘ
テロアリール、または置換されたヘテロアリール環基でなければならないか；ＷとＷ’が一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して結合して、場合によ
り０〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリー
ル、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールがでなければならず；Ｚは、−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）Ｒ
^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２Ｏ
ＣＯ_２Ｒ^３、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ
（アリール）ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、
−Ｒ^２、−ＮＲ^２ _２、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ _２Ｒ^３、−ＮＨＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−(ＣＨ
_２）_ｐ−Ｏ^１２および−(ＣＨ_２）_ｐ−ＳＲ^１２からなる群から選ばれ；ｐは２または３の整数である；但し、ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’のすべてが−Ｈではなく；ｂ）Ｚが−Ｒ^２であるとき、Ｖ、Ｗ、およびＷ’の少なくとも１つが−Ｈ、アル
キル、アラルキルまたは脂環式でない；Ｒ^２は、Ｒ^３および−Ｈからなる群から選ばれ；Ｒ^３は、アルキル、アリール、脂環式およびアラルキルからなる群から選ばれ
；Ｒ^６６は、−Ｈ、および低級２−ハロアルキルおよび低級アルキルからなる群
から選択され；Ｒ^１２は−Ｈおよび低級アシルからなる群から選ばれ；Ｒ’’は低級２−ハロアルキルであり；Ｒ’’’は、Ｈ、低級アルキルおよびＲ’’からなる群から選択され；各Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ^６６−からなる群から独立に選ばれるが、少なくとも
１つのＹが−ＮＲ^６６−である］で示される化合物およびその製薬的に許容し得るプロドラッグおよび塩からなる
群から選択されるシクロホスファミドアナログを投与することを含んでなるＰ４
５０酵素を発現する腫瘍細胞を処置する方法。
【請求項１２７】前記腫瘍細胞が肝細胞の腫瘍である請求項１２６に記載
の方法。
【請求項１２８】Ｒ’’が２−クロロエチルであり、Ｒ’’’が−Ｈおよ
び２−クロロエチルからなる群から選択される請求項１２７に記載の方法。
【請求項１２９】Ｒ^６６が−Ｈ、ＣＨ_３および２−クロロエチルからなる
群から選ばれる請求項１２７に記載の方法。
【請求項１３０】Ｚ、Ｗ、Ｗ’およびＲ^６６が−Ｈであり、Ｒ’およびＲ
’’’が２−クロロエチルである請求項１２７に記載の方法。
【請求項１３１】Ｐ４５０酵素活性が外来のＰ４５０酵素の量を増加させ
る化合物の投与によって増大する請求項１２７に記載の方法。
【請求項１３２】前記外来のＰ４５０酵素の量を増加させる化合物が、フ
ェノバルビトール、デキサメサゾン、リファンピシン、フェントイン、およびプ
プレガノロン−１６α−カルボニトリルからなる群から選択される請求項１３１
に記載の方法。
【請求項１３３】Ｖが、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール
および置換されたヘテロアリールからなる群から選択される請求項１２６に記載
の方法。
【請求項１３４】Ｚ、Ｗ、Ｗ’およびＲ^６６が−Ｈであり、Ｒ’’および
Ｒ’’’が２−クロロエチルである請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３５】Ｒ’’’、Ｚ、Ｗ、およびＷ’が−Ｈであり、Ｒ’’お
よびＲ^６６が２−クロロエチルである請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３６】Ｖがフェニル、３−クロロフェニルおよび３−ブロモフ
ェニルからなる群から選択される請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３７】Ｖが４−ピリジルである、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３８】腫瘍細胞を処置する方法であって、ａ）シクロホスファミドアナログを酸化するＰ４５０酵素の活性を増大させるこ
と；およびｂ）次式【化１９】［式中、Ｖ、Ｗ、およびＷ’は、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式、アリール、置
換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、１−アルケニ
ルおよび１−アルキニルからなる群から独立に選択されるか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して５〜７個の環
の原子を含む環基を形成し、場合により１個のへテロ原子が、リンに結合した両
方のＹ基から３つの原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、
アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換さ
れているか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、該環基がＶに隣接したＹに対してβおよ
びγ位でアリール基に縮合しているか；ＶとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して結合して、６個の炭素
原子を含み、リンに結合したＹから３つの原子である該さらなる炭素原子の１つ
に結合した、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキ
ルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から
選ばれる１つの置換基で置換された、場合により置換された環基を形成するか；ＺとＷが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリール、ヘ
テロアリール、または置換されたヘテロアリール環基でなければならないか；ＷとＷ’が一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して結合して、場合によ
り０〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリー
ル、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールがでなければならず；Ｚは、−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）Ｒ
^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２Ｏ
ＣＯ_２Ｒ^３、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ
（アリール）ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、
−Ｒ^２、−ＮＲ^２ _２、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ _２Ｒ^３、−ＮＨＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−(ＣＨ
_２）_ｐ−Ｏ^１２および−(ＣＨ_２）_ｐ−ＳＲ^１２からなる群から選ばれ；ｐは２または３の整数である；但し、ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’のすべてが−Ｈではなく；ｂ）Ｚが−Ｒ^２であるとき、Ｖ、Ｗ、およびＷ’の少なくとも１つが−Ｈ、アル
キル、アラルキルまたは脂環式でない；Ｒ^２は、Ｒ^３および−Ｈからなる群から選ばれ；Ｒ^３は、アルキル、アリール、脂環式およびアラルキルからなる群から選ばれ
；Ｒ^６６は、−Ｈ、および低級２−ハロアルキルおよび低級アルキルからなる群
から選択され；Ｒ^１２は−Ｈおよび低級アシルからなる群から選ばれ；Ｒ’’は低級２−ハロアルキルであり；Ｒ’’’は、Ｈ、低級アルキルおよびＲ’’からなる群から選択され；各Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ^６６−からなる群から独立に選ばれるが、少なくとも
１つのＹが−ＮＲ^６６−である］で示される化合物およびその製薬的に許容し得るプロドラッグおよび塩からなる
群から選択されるシクロホスファミドアナログを動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項１３９】Ｐ４５０酵素をコードする遺伝子を投与することにより
Ｐ４５０酵素の活性を増大させる請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４０】前記Ｐ４５０酵素の活性が、Ｐ４５０酵素を発現するよ
うに処理を施した細胞を前記標的組織に送達することによって増大する請求項１
３８に記載の方法。
【請求項１４１】前記Ｐ４５０酵素活性が外来のＰ４５０酵素の量を増加
させる化合物の投与によって増大する請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４２】前記外来のＰ４５０酵素の量を増加させる化合物が、フ
ェノバルビトール、デキサメサゾン、リファンピシン、フェントイン、およびプ
プレガノロン−１６α−カルボニトリルからなる群から選択される請求項１４１
に記載の方法。
【請求項１４３】Ｒ’’が２−クロロエチルであり、Ｒ’’’が−Ｈおよ
び２−クロロエチルからなる群から選ばれる請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４４】Ｒ^６６が−Ｈ、ＣＨ_３、および２−クロロエチルからな
る群から選ばれる請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４５】Ｖがアリール、置換されたアリール、ヘテロアリールお
よび置換されたヘテロアリールからなる群から選ばれる請求項１３８に記載の方
法。
【請求項１４６】Ｚ、Ｗ、Ｗ’およびＲ^６６が−Ｈであり、Ｒ’’および
Ｒ’’’が２−クロロエチルである請求項１４５に記載の方法。
【請求項１４７】Ｚ、Ｗ、およびＷ’が−Ｈであり、Ｒ’’およびＲ^６６が２−クロロエチルである請求項１４５に記載の方法。
【請求項１４８】Ｖがフェニル、３−クロロフェニルおよび３−ブロモフ
ェニルからなる群から選択される請求項１４５に記載の方法。
【請求項１４９】Ｖが４−ピリジルである、請求項１４５に記載の方法。
【請求項１５０】 −ＰＯ_３ ^２−または−Ｐ（Ｏ）（ＮＨＲ^６）Ｏ⁻部分を
有するドラッグ化合物のプロドラッグを製造する方法であって、ａ）該ホスフェート（ホスホネート）を、式Ｉ：【化２０】［式中、Ｖ、Ｗ、およびＷ’は、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式、アリール、置
換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、１−アルケニ
ルおよび１−アルキニルからなる群から独立に選択されるか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して５〜７個の環
の原子を含む環基を形成し、場合により１個のへテロ原子が、リンに結合した両
方のＹ基から３つの原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、
アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換さ
れているか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、該環基がＶに隣接したＹに対してβおよ
びγ位でアリール基に縮合しているか；ＶとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して結合して、６個の炭素
原子を含み、リンに結合したＹから３つの原子である該さらなる炭素原子の１つ
に結合した、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキ
ルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から
選ばれる１つの置換基で置換された、場合により置換された環基を形成するか；ＺとＷが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリール、ヘ
テロアリール、または置換されたヘテロアリール環基でなければならないか；ＷとＷ’が一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して結合して、場合によ
り０〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリー
ル、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールがでなければならず；Ｚは、−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）Ｒ
^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２Ｏ
ＣＯ_２Ｒ^３、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ
（アリール）ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、
−Ｒ^２、−ＮＲ^２ _２、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ _２Ｒ^３、−ＮＨＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−(ＣＨ
_２）_ｐ−Ｏ^１２および−(ＣＨ_２）_ｐ−ＳＲ^１２からなる群から選ばれ；ｐは２または３の整数である；但し、ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’のすべてが−Ｈではなく；ｂ）Ｚが−Ｒ^２であるとき、Ｖ、Ｗ、およびＷ’の少なくとも１つが−Ｈ、アル
キル、アラルキルまたは脂環式でない；Ｒ^２は、Ｒ^３および−Ｈからなる群から選ばれ；Ｒ^３は、アルキル、アリール、脂環式およびアラルキルからなる群から選ばれ
；Ｒ^６は、−Ｈ、および低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカル
ボニルオキシアルキルおよび低級アシルからなる群から選択され；Ｒ^１２は−Ｈおよび低級アシルからなる群から選ばれ；各Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ^６−からなる群から独立に選ばれるが、少なくとも１
つのＹが−ＮＲ^６−であり；ＭはＰＯ_３ ^２−、Ｐ_２Ｏ_６ ^３−、Ｐ_３Ｏ_９ ^４−またはＰ(Ｏ）(ＮＨＲ^６）Ｏ⁻ に結合した基から選択され、生物学的に活性な物質であるがＦＢＰアーゼ阻害物
質ではなく、炭素、酸素、硫黄または窒素原子を介して式Ｉのリンに結合し；但し、１）Ｍは、−ＮＨ(低級アルキル）、−Ｎ(低級アルキル）_２、−ＮＨ(低級アル
キルハライド）、−Ｎ(低級アルキルハライド）_２、または−Ｎ(低級アルキル）
（低級アルキルハライド）ではなく；２）Ｒ^６は低級アルキルハライドではない］で示される化合物およびその製薬的に許容し得るプロドラッグおよび塩に変換することを含んでなる方法。
【請求項１５１】さらに、ａ）Ｍ−ＰＯ_３ ^２−を、Ｍ−Ｐ(Ｏ)Ｌ’’_２（式中Ｌ’’はハロゲンからなる群
から選ばれる脱離基である）に変換すること；およびｂ）Ｍ−Ｐ(Ｏ)Ｌ’’_２をＨＹ−ＣＨ(Ｖ)ＣＨ(Ｚ)ＣＨ(Ｚ)−ＣＷ(Ｗ’)−ＹＨ
と反応させることを含んでなる請求項１５０に記載の方法。
【請求項１５２】ＨＹ−ＣＨ(Ｖ)ＣＨ(Ｚ)ＣＨ(Ｚ)−ＣＷ(Ｗ’)−ＹＨが
キラルである請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５３】さらに単一のジアステレオマーを単離することを含んで
なる請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５４】ａ）ヒドロキシルまたはアミノをＬ−Ｐ(−ＹＣＨ(Ｖ)
ＣＨ(Ｚ)−ＣＷ(Ｗ’)Ｙ−)（式中ＬはＮＲ^１ _２およびハロゲンからなる群から
選ばれる）との反応によってホスホルアミダイト変換し、ｂ）該ホスホルアミダイトを酸化剤との反応により式Ｉの化合物に変換する請求項１５０に記載の方法。
【請求項１５５】Ｌ−Ｐ(−ＹＣＨ(Ｖ)ＣＨ(Ｚ)−ＣＷ(Ｗ’)Ｙ−)がキラ
ルである請求項１５４に記載の方法。
【請求項１５６】キラルなホスホルアミダイトをアミノアルコールを用い
て生成させる請求項１５５に記載の方法。
【請求項１５７】該酸化剤がリンについて単一の立体異性体を生成する請
求項１５５に記載の方法。
【請求項１５８】ヒドロキシルまたはアミノを、Ｌ’−Ｐ（Ｏ）(−ＹＣ
Ｈ(Ｖ)ＣＨ(Ｚ)−ＣＷ(Ｗ’)Ｙ−)（式中Ｌ’は−ＮＲ^２ _２、アリールオキシお
よびハロゲンからなる群から選択される脱離基である）と反応させることによっ
てホスフェートまたはホスホルアミデートに変換することを含んでなる式Ｉ：【化２１】［式中、Ｖ、Ｗ、およびＷ’は、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式、アリール、置
換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、１−アルケニ
ルおよび１−アルキニルからなる群から独立に選択されるか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して５〜７個の環
の原子を含む環基を形成し、場合により１個のへテロ原子が、リンに結合した両
方のＹ基から３つの原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、
アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換さ
れているか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、該環基がＶに隣接したＹに対してβおよ
びγ位でアリール基に縮合しているか；ＶとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して結合して、６個の炭素
原子を含み、リンに結合したＹから３つの原子である該さらなる炭素原子の１つ
に結合した、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキ
ルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から
選ばれる１つの置換基で置換された、場合により置換された環基を形成するか；ＺとＷが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリール、ヘ
テロアリール、または置換されたヘテロアリール環基でなければならないか；ＷとＷ’が一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して結合して、場合によ
り０〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリー
ル、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールがでなければならず；Ｚは、−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）Ｒ
^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２Ｏ
ＣＯ_２Ｒ^３、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ
（アリール）ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、
−Ｒ^２、−ＮＲ^２ _２、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ _２Ｒ^３、−ＮＨＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−(ＣＨ
_２）_ｐ−Ｏ^１２および−(ＣＨ_２）_ｐ−ＳＲ^１２からなる群から選ばれ；ｐは２または３の整数である；但し、ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’のすべてが−Ｈではなく；ｂ）Ｚが−Ｒ^２であるとき、Ｖ、Ｗ、およびＷ’の少なくとも１つが−Ｈ、アル
キル、アラルキルまたは脂環式でない；Ｒ^２は、Ｒ^３および−Ｈからなる群から選ばれ；Ｒ^３は、アルキル、アリール、脂環式およびアラルキルからなる群から選ばれ
；Ｒ^６は、−Ｈ、および低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカル
ボニルオキシアルキルおよび低級アシルからなる群から選択され；Ｒ^１２は−Ｈおよび低級アシルからなる群から選ばれ；各Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ^６−からなる群から独立に選ばれるが、少なくとも１
つのＹが−ＮＲ^６−である］で示される化合物およびその製薬的に許容し得るプロドラッグおよび塩で示されるプロドラッグの製造方法。
【請求項１５９】Ｌ’−Ｐ(Ｏ)(−ＹＣＨ(Ｖ)ＣＨ(Ｚ)−ＣＷ(Ｗ’)Ｙ−)
が単一の立体異性体である請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６０】前記立体異性体がキラルなアミノアルコールを用いて生
成する請求項１５９に記載の方法。
【請求項１６１】Ｒ^１ _２Ｎ−Ｐ−(−ＹＣＨ(Ｖ)ＣＨ(Ｚ)−ＣＷ(Ｗ’)Ｙ
−) ［式中、Ｖ、Ｗ、およびＷ’は、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式、アリール、置
換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、１−アルケニ
ルおよび１−アルキニルからなる群から独立に選択されるか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して５〜７個の環
の原子を含む環基を形成し、場合により１個のへテロ原子が、リンに結合した両
方のＹ基から３つの原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、
アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換さ
れているか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、該環基がＶに隣接したＹに対してβおよ
びγ位でアリール基に縮合しているか；ＶとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して結合して、６個の炭素
原子を含み、リンに結合したＹから３つの原子である該さらなる炭素原子の１つ
に結合した、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキ
ルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から
選ばれる１つの置換基で置換された、場合により置換された環基を形成するか；ＺとＷが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリール、ヘ
テロアリール、または置換されたヘテロアリール環基でなければならないか；ＷとＷ’が一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して結合して、場合によ
り０〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリー
ル、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールがでなければならず；Ｚは、−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）Ｒ
^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２Ｏ
ＣＯ_２Ｒ^３、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ
（アリール）ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、
−Ｒ^２、−ＮＲ^２ _２、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ _２Ｒ^３、−ＮＨＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−(ＣＨ
_２）_ｐ−Ｏ^１２および−(ＣＨ_２）_ｐ−ＳＲ^１２からなる群から選ばれ；ｐは２または３の整数である；但し、ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’のすべてが−Ｈではなく；ｂ）Ｚが−Ｒ^２であるとき、Ｖ、Ｗ、およびＷ’の少なくとも１つが−Ｈ、アル
キル、アラルキルまたは脂環式でない；各Ｒ^１は、アルキル、アリールおよびアラルキルまたはＲ^１とＲ^２が一緒にな
って場合によりヘテロ原子を含む環基を形成し；Ｒ^２は、Ｒ^３および−Ｈからなる群から選ばれ；Ｒ^３は、アルキル、アリール、脂環式およびアラルキルからなる群から選ばれ
；Ｒ^６は、−Ｈ、および低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカル
ボニルオキシアルキルおよび低級アシルからなる群から選択され；Ｒ^１２は−Ｈおよび低級アシルからなる群から選ばれ；各Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ^６−からなる群から選ばれるが、少なくとも１つのＹ
が−ＮＲ^６−であり；Ｒ^１はメチルではない］で示される化合物。
【請求項１６２】Ｒ^１ _２Ｎ−Ｐ（Ｏ）(−ＹＣＨ(Ｖ)ＣＨ(Ｚ)−ＣＷ(Ｗ’
)Ｙ−) ［式中、Ｖ、Ｗ、およびＷ’は、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式、アリール、置
換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、１−アルケニ
ルおよび１−アルキニルからなる群から独立に選択されるか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して５〜７個の環
の原子を含む環基を形成し、場合により１個のへテロ原子が、リンに結合した両
方のＹ基から３つの原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、
アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換さ
れているか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、該環基がＶに隣接したＹに対してβおよ
びγ位でアリール基に縮合しているか；ＶとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して結合して、６個の炭素
原子を含み、リンに結合したＹから３つの原子である該さらなる炭素原子の１つ
に結合した、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキ
ルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から
選ばれる１つの置換基で置換された、場合により置換された環基を形成するか；ＺとＷが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリール、ヘ
テロアリール、または置換されたヘテロアリール環基でなければならないか；ＷとＷ’が一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して結合して、場合によ
り０〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリー
ル、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールがでなければならず；Ｚは、−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）Ｒ
^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２Ｏ
ＣＯ_２Ｒ^３、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ
（アリール）ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、
−Ｒ^２、−ＮＲ^２ _２、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ _２Ｒ^３、−ＮＨＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−(ＣＨ
_２）_ｐ−Ｏ^１２および−(ＣＨ_２）_ｐ−ＳＲ^１２からなる群から選ばれ；ｐは２または３の整数である；但し、ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’のすべてが−Ｈではなく；ｂ）Ｚが−Ｒ^２であるとき、Ｖ、Ｗ、およびＷ’の少なくとも１つが−Ｈ、アル
キル、アラルキルまたは脂環式でない；各Ｒ^１は、アルキル、アリールおよびアラルキルまたはＲ^１とＲ^２が一緒にな
って場合によりヘテロ原子を含む環基を形成し；Ｒ^２は、Ｒ^３および−Ｈからなる群から選ばれ；Ｒ^３は、アルキル、アリール、脂環式およびアラルキルからなる群から選ばれ
；Ｒ^６は、−Ｈ、および低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカル
ボニルオキシアルキルおよび低級アシルからなる群から選択され；Ｒ^１２は−Ｈおよび低級アシルからなる群から選ばれ；各Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ^６−からなる群から選ばれるが、少なくとも１つのＹ
が−ＮＲ^６−である］で示される化合物。
【請求項１６３】肝細胞へ化合物を送達させる方法であって、該化合物が
ホスフェート（ホスホネート）からなる群から選択される部分を有し、ａ）該化合物を、式Ｉ：【化２２】［式中、Ｖ、Ｗ、およびＷ’は、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式、アリール、置
換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、１−アルケニ
ルおよび１−アルキニルからなる群から独立に選択されるか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して５〜７個の環
の原子を含む環基を形成し、場合により１個のへテロ原子が、リンに結合した両
方のＹ基から３つの原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、
アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換さ
れているか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、該環基がＶに隣接したＹに対してβおよ
びγ位でアリール基に縮合しているか；ＶとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して結合して、６個の炭素
原子を含み、リンに結合したＹから３つの原子である該さらなる炭素原子の１つ
に結合した、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキ
ルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から
選ばれる１つの置換基で置換された、場合により置換された環基を形成するか；ＺとＷが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリール、ヘ
テロアリール、または置換されたヘテロアリール環基でなければならないか；ＷとＷ’が一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して結合して、場合によ
り０〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリー
ル、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールがでなければならず；Ｚは、−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）Ｒ
^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２Ｏ
ＣＯ_２Ｒ^３、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ
（アリール）ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、
−Ｒ^２、−ＮＲ^２ _２、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ _２Ｒ^３、−ＮＨＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−(ＣＨ
_２）_ｐ−Ｏ^１２および−(ＣＨ_２）_ｐ−ＳＲ^１２からなる群から選ばれ；ｐは２または３の整数である；但し、ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’のすべてが−Ｈではなく；ｂ）Ｚが−Ｒ^２であるとき、Ｖ、Ｗ、およびＷ’の少なくとも１つが−Ｈ、アル
キル、アラルキルまたは脂環式でない；Ｒ^２は、Ｒ^３および−Ｈからなる群から選ばれ；Ｒ^３は、アルキル、アリール、脂環式およびアラルキルからなる群から選ばれ
；Ｒ^６は、−Ｈ、および低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカル
ボニルオキシアルキルおよび低級アシルからなる群から選択され；Ｒ^１２は−Ｈおよび低級アシルからなる群から選ばれ；各Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ^６−からなる群から独立に選ばれるが、少なくとも１
つのＹが−ＮＲ^６−であり；ＭはＰＯ_３ ^２−、Ｐ_２Ｏ_６ ^３−、Ｐ_３Ｏ_９ ^４−またはＰ(Ｏ）(ＮＨＲ^６）Ｏ⁻ に結合した基から選択され、生物学的に活性な物質であるがＦＢＰアーゼ阻害物
質ではなく、炭素、酸素、硫黄または窒素原子を介して式Ｉのリンに結合し；但し、１）Ｍは、−ＮＨ(低級アルキル）、−Ｎ(低級アルキル）_２、−ＮＨ(低級アル
キルハライド）、−Ｎ(低級アルキルハライド）_２、または−Ｎ(低級アルキル）
（低級アルキルハライド）ではなく；２）Ｒ^６は低級アルキルハライドではない］で示される化合物およびその製薬的に許容し得るプロドラッグおよび塩に変換することを含んでなる方法。
【請求項１６４】式Ｉ：【化２３】［式中、Ｖ、Ｗ、およびＷ’は、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式、アリール、置
換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、１−アルケニ
ルおよび１−アルキニルからなる群から独立に選択されるか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して５〜７個の環
の原子を含む環基を形成し、場合により１個のへテロ原子が、リンに結合した両
方のＹ基から３つの原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、
アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換さ
れているか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、該環基がＶに隣接したＹに対してβおよ
びγ位でアリール基に縮合しているか；ＶとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して結合して、６個の炭素
原子を含み、リンに結合したＹから３つの原子である該さらなる炭素原子の１つ
に結合した、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキ
ルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から
選ばれる１つの置換基で置換された、場合により置換された環基を形成するか；ＺとＷが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリール、ヘ
テロアリール、または置換されたヘテロアリール環基でなければならないか；ＷとＷ’が一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して結合して、場合によ
り０〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリー
ル、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールがでなければならず；Ｚは、−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）Ｒ
^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２Ｏ
ＣＯ_２Ｒ^３、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ
（アリール）ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、
−Ｒ^２、−ＮＲ^２ _２、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ _２Ｒ^３、−ＮＨＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−(ＣＨ
_２）_ｐ−Ｏ^１２および−(ＣＨ_２）_ｐ−ＳＲ^１２からなる群から選ばれ；ｐは２または３の整数である；但し、ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’のすべてが−Ｈではなく；ｂ）Ｚが−Ｒ^２であるとき、Ｖ、Ｗ、およびＷ’の少なくとも１つが−Ｈ、アル
キル、アラルキルまたは脂環式でない；Ｒ^２は、Ｒ^３および−Ｈからなる群から選ばれ；Ｒ^３は、アルキル、アリール、脂環式およびアラルキルからなる群から選ばれ
；Ｒ^６は、−Ｈ、および低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカル
ボニルオキシアルキルおよび低級アシルからなる群から選択され；Ｒ^１２は−Ｈおよび低級アシルからなる群から選ばれ；各Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ^６−からなる群から独立に選ばれるが、少なくとも１
つのＹが−ＮＲ^６−であり；ＭはＰＯ_３ ^２−、Ｐ_２Ｏ_６ ^３−、Ｐ_３Ｏ_９ ^４−またはＰ(Ｏ）(ＮＨＲ^６）Ｏ⁻ に結合した基から選択され、生物学的に活性な物質であるがＦＢＰアーゼ阻害物
質ではなく、炭素、酸素、硫黄または窒素原子を介して式Ｉのリンに結合し；但し、１）Ｍは、−ＮＨ(低級アルキル）、−Ｎ(低級アルキル）_２、−ＮＨ(低級アル
キルハライド）、−Ｎ(低級アルキルハライド）_２、または−Ｎ(低級アルキル）
（低級アルキルハライド）ではなく；２）Ｒ^６は低級アルキルハライドではない］で示される化合物およびその製薬的に許容し得るプロドラッグおよび塩で示されるプロドラッグを動物に投与することによる親ドラッグの薬動力学的半
減期を延長させる方法。
【請求項１６５】ＶおよびＭが、プロドラッグの環において互いにシスで
ある請求項１に記載の化合物。
【請求項１６６】式Ｉ：【化２４】［式中、Ｖ、Ｗ、およびＷ’は、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式、アリール、置
換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、１−アルケニ
ルおよび１−アルキニルからなる群から独立に選択されるか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して５〜７個の環
の原子を含む環基を形成し、場合により１個のへテロ原子が、リンに結合した両
方のＹ基から３つの原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、
アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換さ
れているか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、該環基がＶに隣接したＹに対してβおよ
びγ位でアリール基に縮合しているか；ＶとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して結合して、６個の炭素
原子を含み、リンに結合したＹから３つの原子である該さらなる炭素原子の１つ
に結合した、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキ
ルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から
選ばれる１つの置換基で置換された、場合により置換された環基を形成するか；ＺとＷが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリール、ヘ
テロアリール、または置換されたヘテロアリール環基でなければならないか；ＷとＷ’が一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して結合して、場合によ
り０〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリー
ル、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールがでなければならず；Ｚは、−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）Ｒ
^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２Ｏ
ＣＯ_２Ｒ^３、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ
（アリール）ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、
−Ｒ^２、−ＮＲ^２ _２、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ _２Ｒ^３、−ＮＨＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−(ＣＨ
_２）_ｐ−Ｏ^１２および−(ＣＨ_２）_ｐ−ＳＲ^１２からなる群から選ばれ；ｐは２または３の整数である；但し、ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’のすべてが−Ｈではなく；ｂ）Ｚが−Ｒ^２であるとき、Ｖ、Ｗ、およびＷ’の少なくとも１つが−Ｈ、アル
キル、アラルキルまたは脂環式でない；Ｒ^２は、Ｒ^３および−Ｈからなる群から選ばれ；Ｒ^３は、アルキル、アリール、脂環式およびアラルキルからなる群から選ばれ
；Ｒ^６は、−Ｈ、および低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカル
ボニルオキシアルキルおよび低級アシルからなる群から選択され；Ｒ^１２は−Ｈおよび低級アシルからなる群から選ばれ；各Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ^６−からなる群から独立に選ばれるが、少なくとも１
つのＹが−ＮＲ^６−であり；ＭはＰＯ_３ ^２−、Ｐ_２Ｏ_６ ^３−、Ｐ_３Ｏ_９ ^４−またはＰ(Ｏ）(ＮＨＲ^６）Ｏ⁻ に結合した基から選択され、生物学的に活性な物質であるがＦＢＰアーゼ阻害物
質ではなく、炭素、酸素、硫黄または窒素原子を介して式Ｉのリンに結合し；但し、１）Ｍは、−ＮＨ(低級アルキル）、−Ｎ(低級アルキル）_２、−ＮＨ(低級アル
キルハライド）、−Ｎ(低級アルキルハライド）_２、または−Ｎ(低級アルキル）
（低級アルキルハライド）ではなく；２）Ｒ^６は低級アルキルハライドではない］で示される化合物およびその製薬的に許容し得るプロドラッグおよび塩を含む親
ドラッグの薬動力学的半減期を増大させるためのプロドラッグ。
【請求項１６７】式Ｉ：【化２５】［式中、Ｖ、Ｗ、およびＷ’は、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式、アリール、置
換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、１−アルケニ
ルおよび１−アルキニルからなる群から独立に選択されるか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して５〜７個の環
の原子を含む環基を形成し、場合により１個のへテロ原子が、リンに結合した両
方のＹ基から３つの原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、
アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換さ
れているか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、該環基がＶに隣接したＹに対してβおよ
びγ位でアリール基に縮合しているか；ＶとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して結合して、６個の炭素
原子を含み、リンに結合したＹから３つの原子である該さらなる炭素原子の１つ
に結合した、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキ
ルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から
選ばれる１つの置換基で置換された、場合により置換された環基を形成するか；ＺとＷが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリール、ヘ
テロアリール、または置換されたヘテロアリール環基でなければならないか；ＷとＷ’が一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して結合して、場合によ
り０〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリー
ル、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールがでなければならず；Ｚは、−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）Ｒ
^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２Ｏ
ＣＯ_２Ｒ^３、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ
（アリール）ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、
−Ｒ^２、−ＮＲ^２ _２、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ _２Ｒ^３、−ＮＨＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−(ＣＨ
_２）_ｐ−Ｏ^１２および−(ＣＨ_２）_ｐ−ＳＲ^１２からなる群から選ばれ；ｐは２または３の整数である；但し、ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’のすべてが−Ｈではなく；ｂ）Ｚが−Ｒ^２であるとき、Ｖ、Ｗ、およびＷ’の少なくとも１つが−Ｈ、アル
キル、アラルキルまたは脂環式でない；Ｒ^２は、Ｒ^３および−Ｈからなる群から選ばれ；Ｒ^３は、アルキル、アリール、脂環式およびアラルキルからなる群から選ばれ
；Ｒ^６は、−Ｈ、および低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカル
ボニルオキシアルキルおよび低級アシルからなる群から選択され；Ｒ^１２は−Ｈおよび低級アシルからなる群から選ばれ；各Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ^６−からなる群から独立に選ばれるが、少なくとも１
つのＹが−ＮＲ^６−であり；ＭはＰＯ_３ ^２−、Ｐ_２Ｏ_６ ^３−、Ｐ_３Ｏ_９ ^４−またはＰ(Ｏ）(ＮＨＲ^６）Ｏ⁻ に結合した基から選択され、生物学的に活性な物質であるがＦＢＰアーゼ阻害物
質ではなく、炭素、酸素、硫黄または窒素原子を介して式Ｉのリンに結合し；但し、１）Ｍは、−ＮＨ(低級アルキル）、−Ｎ(低級アルキル）_２、−ＮＨ(低級アル
キルハライド）、−Ｎ(低級アルキルハライド）_２、または−Ｎ(低級アルキル）
（低級アルキルハライド）ではなく；２）Ｒ^６は低級アルキルハライドではない］で示される化合物およびその製薬的に許容し得るプロドラッグおよび塩を用いて
生物学的に活性なドラッグを持続した期間動物に送達するためのプロドラッグ。
【請求項１６８】式Ｉ：【化２６】［式中、Ｖ、Ｗ、およびＷ’は、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式、アリール、置
換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、１−アルケニ
ルおよび１−アルキニルからなる群から独立に選択されるか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して５〜７個の環
の原子を含む環基を形成し、場合により１個のへテロ原子が、リンに結合した両
方のＹ基から３つの原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、
アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換さ
れているか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、該環基がＶに隣接したＹに対してβおよ
びγ位でアリール基に縮合しているか；ＶとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して結合して、６個の炭素
原子を含み、リンに結合したＹから３つの原子である該さらなる炭素原子の１つ
に結合した、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキ
ルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から
選ばれる１つの置換基で置換された、場合により置換された環基を形成するか；ＺとＷが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリール、ヘ
テロアリール、または置換されたヘテロアリール環基でなければならないか；ＷとＷ’が一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して結合して、場合によ
り０〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリー
ル、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールがでなければならず；Ｚは、−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）Ｒ
^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２Ｏ
ＣＯ_２Ｒ^３、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ
（アリール）ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、
−Ｒ^２、−ＮＲ^２ _２、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ _２Ｒ^３、−ＮＨＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−(ＣＨ
_２）_ｐ−Ｏ^１２および−(ＣＨ_２）_ｐ−ＳＲ^１２からなる群から選ばれ；ｐは２または３の整数である；但し、ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’のすべてが−Ｈではなく；ｂ）Ｚが−Ｒ^２であるとき、Ｖ、Ｗ、およびＷ’の少なくとも１つが−Ｈ、アル
キル、アラルキルまたは脂環式でない；Ｒ^２は、Ｒ^３および−Ｈからなる群から選ばれ；Ｒ^３は、アルキル、アリール、脂環式およびアラルキルからなる群から選ばれ
；Ｒ^６は、−Ｈ、および低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカル
ボニルオキシアルキルおよび低級アシルからなる群から選択され；Ｒ^１２は−Ｈおよび低級アシルからなる群から選ばれ；各Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ^６−からなる群から独立に選ばれるが、少なくとも１
つのＹが−ＮＲ^６−であり；ＭはＰＯ_３ ^２−、Ｐ_２Ｏ_６ ^３−、Ｐ_３Ｏ_９ ^４−またはＰ(Ｏ）(ＮＨＲ^６）Ｏ⁻ に結合した基から選択され、生物学的に活性な物質であるがＦＢＰアーゼ阻害物
質ではなく、炭素、酸素、硫黄または窒素原子を介して式Ｉのリンに結合し；但し、１）Ｍは、−ＮＨ(低級アルキル）、−Ｎ(低級アルキル）_２、−ＮＨ(低級アル
キルハライド）、−Ｎ(低級アルキルハライド）_２、または−Ｎ(低級アルキル）
（低級アルキルハライド）ではなく；２）Ｒ^６は低級アルキルハライドではない］で示される化合物およびその製薬的に許容し得るプロドラッグおよび塩を用いて
肝臓に対するより高い特異性でもって生物学的に活性なドラッグを動物に送達す
るためのプロドラッグ。
【請求項１６９】式Ｉ：【化２７】［式中、Ｖ、Ｗ、およびＷ’は、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式、アリール、置
換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、１−アルケニ
ルおよび１−アルキニルからなる群から独立に選択されるか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して５〜７個の環
の原子を含む環基を形成し、場合により１個のへテロ原子が、リンに結合した両
方のＹ基から３つの原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、
アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換さ
れているか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、該環基がＶに隣接したＹに対してβおよ
びγ位でアリール基に縮合しているか；ＶとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して結合して、６個の炭素
原子を含み、リンに結合したＹから３つの原子である該さらなる炭素原子の１つ
に結合した、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキ
ルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から
選ばれる１つの置換基で置換された、場合により置換された環基を形成するか；ＺとＷが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリール、ヘ
テロアリール、または置換されたヘテロアリール環基でなければならないか；ＷとＷ’が一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して結合して、場合によ
り０〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリー
ル、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールがでなければならず；Ｚは、−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）Ｒ
^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２Ｏ
ＣＯ_２Ｒ^３、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ
（アリール）ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、
−Ｒ^２、−ＮＲ^２ _２、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ _２Ｒ^３、−ＮＨＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−(ＣＨ
_２）_ｐ−Ｏ^１２および−(ＣＨ_２）_ｐ−ＳＲ^１２からなる群から選ばれ；ｐは２または３の整数である；但し、ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’のすべてが−Ｈではなく；ｂ）Ｚが−Ｒ^２であるとき、Ｖ、Ｗ、およびＷ’の少なくとも１つが−Ｈ、アル
キル、アラルキルまたは脂環式でない；Ｒ^２は、Ｒ^３および−Ｈからなる群から選ばれ；Ｒ^３は、アルキル、アリール、脂環式およびアラルキルからなる群から選ばれ
；Ｒ^６は、−Ｈ、および低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカル
ボニルオキシアルキルおよび低級アシルからなる群から選択され；Ｒ^１２は−Ｈおよび低級アシルからなる群から選ばれ；各Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ^６−からなる群から独立に選ばれるが、少なくとも１
つのＹが−ＮＲ^６−であり；ＭはＰＯ_３ ^２−、Ｐ_２Ｏ_６ ^３−、Ｐ_３Ｏ_９ ^４−またはＰ(Ｏ）(ＮＨＲ^６）Ｏ⁻ に結合した基から選択され、生物学的に活性な物質であるがＦＢＰアーゼ阻害物
質ではなく、炭素、酸素、硫黄または窒素原子を介して式Ｉのリンに結合し；但し、１）Ｍは、−ＮＨ(低級アルキル）、−Ｎ(低級アルキル）_２、−ＮＨ(低級アル
キルハライド）、−Ｎ(低級アルキルハライド）_２、または−Ｎ(低級アルキル）
（低級アルキルハライド）ではなく；２）Ｒ^６は低級アルキルハライドではない］で示される化合物およびその製薬的に許容し得るプロドラッグおよび塩を投与す
ることにより治療指数を増加させるためのプロドラッグ。
【請求項１７０】式Ｉ：【化２８】［式中、Ｖ、Ｗ、およびＷ’は、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式、アリール、置
換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、１−アルケニ
ルおよび１−アルキニルからなる群から独立に選択されるか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して５〜７個の環
の原子を含む環基を形成し、場合により１個のへテロ原子が、リンに結合した両
方のＹ基から３つの原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、
アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換さ
れているか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、該環基がＶに隣接したＹに対してβおよ
びγ位でアリール基に縮合しているか；ＶとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して結合して、６個の炭素
原子を含み、リンに結合したＹから３つの原子である該さらなる炭素原子の１つ
に結合した、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキ
ルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から
選ばれる１つの置換基で置換された、場合により置換された環基を形成するか；ＺとＷが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリール、ヘ
テロアリール、または置換されたヘテロアリール環基でなければならないか；ＷとＷ’が一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して結合して、場合によ
り０〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリー
ル、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールがでなければならず；Ｚは、−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）Ｒ
^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２Ｏ
ＣＯ_２Ｒ^３、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ
（アリール）ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、
−Ｒ^２、−ＮＲ^２ _２、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ _２Ｒ^３、−ＮＨＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−(ＣＨ
_２）_ｐ−Ｏ^１２および−(ＣＨ_２）_ｐ−ＳＲ^１２からなる群から選ばれ；ｐは２または３の整数である；但し、ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’のすべてが−Ｈではなく；ｂ）Ｚが−Ｒ^２であるとき、Ｖ、Ｗ、およびＷ’の少なくとも１つが−Ｈ、アル
キル、アラルキルまたは脂環式でない；Ｒ^２は、Ｒ^３および−Ｈからなる群から選ばれ；Ｒ^３は、アルキル、アリール、脂環式およびアラルキルからなる群から選ばれ
；Ｒ^６は、−Ｈ、および低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカル
ボニルオキシアルキルおよび低級アシルからなる群から選択され；Ｒ^１２は−Ｈおよび低級アシルからなる群から選ばれ；各Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ^６−からなる群から独立に選ばれるが、少なくとも１
つのＹが−ＮＲ^６−であり；ＭはＰＯ_３ ^２−、Ｐ_２Ｏ_６ ^３−、Ｐ_３Ｏ_９ ^４−またはＰ(Ｏ）(ＮＨＲ^６）Ｏ⁻ に結合した基から選択され、生物学的に活性な物質であるがＦＢＰアーゼ阻害物
質ではなく、炭素、酸素、硫黄または窒素原子を介して式Ｉのリンに結合し；但し、１）Ｍは、−ＮＨ(低級アルキル）、−Ｎ(低級アルキル）_２、−ＮＨ(低級アル
キルハライド）、−Ｎ(低級アルキルハライド）_２、または−Ｎ(低級アルキル）
（低級アルキルハライド）ではなく；２）Ｒ^６は低級アルキルハライドではない］で示される化合物およびその製薬的に許容し得るプロドラッグおよび塩を投与す
ることによりキナーゼ耐性を回避するためのプロドラッグ。
【請求項１７１】式Ｉ：【化２９】［式中、Ｖ、Ｗ、およびＷ’は、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式、アリール、置
換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、１−アルケニ
ルおよび１−アルキニルからなる群から独立に選択されるか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して５〜７個の環
の原子を含む環基を形成し、場合により１個のへテロ原子が、リンに結合した両
方のＹ基から３つの原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、
アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換さ
れているか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、該環基がＶに隣接したＹに対してβおよ
びγ位でアリール基に縮合しているか；ＶとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して結合して、６個の炭素
原子を含み、リンに結合したＹから３つの原子である該さらなる炭素原子の１つ
に結合した、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキ
ルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から
選ばれる１つの置換基で置換された、場合により置換された環基を形成するか；ＺとＷが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリール、ヘ
テロアリール、または置換されたヘテロアリール環基でなければならないか；ＷとＷ’が一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して結合して、場合によ
り０〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリー
ル、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールがでなければならず；Ｚは、−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）Ｒ
^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２Ｏ
ＣＯ_２Ｒ^３、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ
（アリール）ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、
−Ｒ^２、−ＮＲ^２ _２、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ _２Ｒ^３、−ＮＨＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−(ＣＨ
_２）_ｐ−Ｏ^１２および−(ＣＨ_２）_ｐ−ＳＲ^１２からなる群から選ばれ；ｐは２または３の整数である；但し、ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’のすべてが−Ｈではなく；ｂ）Ｚが−Ｒ^２であるとき、Ｖ、Ｗ、およびＷ’の少なくとも１つが−Ｈ、アル
キル、アラルキルまたは脂環式でない；Ｒ^２は、Ｒ^３および−Ｈからなる群から選ばれ；Ｒ^３は、アルキル、アリール、脂環式およびアラルキルからなる群から選ばれ
；Ｒ^６は、−Ｈ、および低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカル
ボニルオキシアルキルおよび低級アシルからなる群から選択され；Ｒ^１２は−Ｈおよび低級アシルからなる群から選ばれ；各Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ^６−からなる群から独立に選ばれるが、少なくとも１
つのＹが−ＮＲ^６−であり；ＭはＰＯ_３ ^２−、Ｐ_２Ｏ_６ ^３−、Ｐ_３Ｏ_９ ^４−またはＰ(Ｏ）(ＮＨＲ^６）Ｏ⁻ に結合した基から選択され、生物学的に活性な物質であるがＦＢＰアーゼ阻害物
質ではなく、炭素、酸素、硫黄または窒素原子を介して式Ｉのリンに結合し；但し、１）Ｍは、−ＮＨ(低級アルキル）、−Ｎ(低級アルキル）_２、−ＮＨ(低級アル
キルハライド）、−Ｎ(低級アルキルハライド）_２、または−Ｎ(低級アルキル）
（低級アルキルハライド）ではなく；２）Ｒ^６は低級アルキルハライドではない］で示される化合物およびその製薬的に許容し得るプロドラッグおよび塩を投与す
ることによりＰ４５０を発現する癌を処置するためのプロドラッグ。
【請求項１７２】式Ｉ：【化３０】［式中、Ｖ、Ｗ、およびＷ’は、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式、アリール、置
換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、１−アルケニ
ルおよび１−アルキニルからなる群から独立に選択されるか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して５〜７個の環
の原子を含む環基を形成し、場合により１個のへテロ原子が、リンに結合した両
方のＹ基から３つの原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、
アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換さ
れているか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、該環基がＶに隣接したＹに対してβおよ
びγ位でアリール基に縮合しているか；ＶとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して結合して、６個の炭素
原子を含み、リンに結合したＹから３つの原子である該さらなる炭素原子の１つ
に結合した、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキ
ルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から
選ばれる１つの置換基で置換された、場合により置換された環基を形成するか；ＺとＷが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリール、ヘ
テロアリール、または置換されたヘテロアリール環基でなければならないか；ＷとＷ’が一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して結合して、場合によ
り０〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリー
ル、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールがでなければならず；Ｚは、−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）Ｒ
^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２Ｏ
ＣＯ_２Ｒ^３、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ
（アリール）ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、
−Ｒ^２、−ＮＲ^２ _２、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ _２Ｒ^３、−ＮＨＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−(ＣＨ
_２）_ｐ−Ｏ^１２および−(ＣＨ_２）_ｐ−ＳＲ^１２からなる群から選ばれ；ｐは２または３の整数である；但し、ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’のすべてが−Ｈではなく；ｂ）Ｚが−Ｒ^２であるとき、Ｖ、Ｗ、およびＷ’の少なくとも１つが−Ｈ、アル
キル、アラルキルまたは脂環式でない；Ｒ^２は、Ｒ^３および−Ｈからなる群から選ばれ；Ｒ^３は、アルキル、アリール、脂環式およびアラルキルからなる群から選ばれ
；Ｒ^６は、−Ｈ、および低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカル
ボニルオキシアルキルおよび低級アシルからなる群から選択され；Ｒ^１２は−Ｈおよび低級アシルからなる群から選ばれ；各Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ^６−からなる群から独立に選ばれるが、少なくとも１
つのＹが−ＮＲ^６−であり；ＭはＰＯ_３ ^２−、Ｐ_２Ｏ_６ ^３−、Ｐ_３Ｏ_９ ^４−またはＰ(Ｏ）(ＮＨＲ^６）Ｏ⁻ に結合した基から選択され、生物学的に活性な物質であるがＦＢＰアーゼ阻害物
質ではなく、炭素、酸素、硫黄または窒素原子を介して式Ｉのリンに結合し；但し、１）Ｍは、−ＮＨ(低級アルキル）、−Ｎ(低級アルキル）_２、−ＮＨ(低級アル
キルハライド）、−Ｎ(低級アルキルハライド）_２、または−Ｎ(低級アルキル）
（低級アルキルハライド）ではなく；２）Ｒ^６は低級アルキルハライドではない］で示される化合物およびその製薬的に許容し得るプロドラッグおよび塩を動物に
投与することによるウイルス感染の処置において使用するためのプロドラッグ。
【請求項１７３】式Ｉ：【化３１】［式中、Ｖ、Ｗ、およびＷ’は、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式、アリール、置
換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、１−アルケニ
ルおよび１−アルキニルからなる群から独立に選択されるか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して５〜７個の環
の原子を含む環基を形成し、場合により１個のへテロ原子が、リンに結合した両
方のＹ基から３つの原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、
アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換さ
れているか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、該環基がＶに隣接したＹに対してβおよ
びγ位でアリール基に縮合しているか；ＶとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して結合して、６個の炭素
原子を含み、リンに結合したＹから３つの原子である該さらなる炭素原子の１つ
に結合した、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキ
ルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から
選ばれる１つの置換基で置換された、場合により置換された環基を形成するか；ＺとＷが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリール、ヘ
テロアリール、または置換されたヘテロアリール環基でなければならないか；ＷとＷ’が一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して結合して、場合によ
り０〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリー
ル、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールがでなければならず；Ｚは、−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）Ｒ
^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２Ｏ
ＣＯ_２Ｒ^３、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ
（アリール）ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、
−Ｒ^２、−ＮＲ^２ _２、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ _２Ｒ^３、−ＮＨＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−(ＣＨ
_２）_ｐ−Ｏ^１２および−(ＣＨ_２）_ｐ−ＳＲ^１２からなる群から選ばれ；ｐは２または３の整数である；但し、ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’のすべてが−Ｈではなく；ｂ）Ｚが−Ｒ^２であるとき、Ｖ、Ｗ、およびＷ’の少なくとも１つが−Ｈ、アル
キル、アラルキルまたは脂環式でない；Ｒ^２は、Ｒ^３および−Ｈからなる群から選ばれ；Ｒ^３は、アルキル、アリール、脂環式およびアラルキルからなる群から選ばれ
；Ｒ^６は、−Ｈ、および低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカル
ボニルオキシアルキルおよび低級アシルからなる群から選択され；Ｒ^１２は−Ｈおよび低級アシルからなる群から選ばれ；各Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ^６−からなる群から独立に選ばれるが、少なくとも１
つのＹが−ＮＲ^６−であり；ＭはＰＯ_３ ^２−、Ｐ_２Ｏ_６ ^３−、Ｐ_３Ｏ_９ ^４−またはＰ(Ｏ）(ＮＨＲ^６）Ｏ⁻ に結合した基から選択され、生物学的に活性な物質であるがＦＢＰアーゼ阻害物
質ではなく、炭素、酸素、硫黄または窒素原子を介して式Ｉのリンに結合し；但し、１）Ｍは、−ＮＨ(低級アルキル）、−Ｎ(低級アルキル）_２、−ＮＨ(低級アル
キルハライド）、−Ｎ(低級アルキルハライド）_２、または−Ｎ(低級アルキル）
（低級アルキルハライド）ではなく；２）Ｒ^６は低級アルキルハライドではない］で示される化合物およびその製薬的に許容し得るプロドラッグおよび塩を動物に
投与することによる肝臓線維症の処置に使用するためのプロドラッグ。
【請求項１７４】式Ｉ：【化３２】［式中、Ｖ、Ｗ、およびＷ’は、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式、アリール、置
換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、１−アルケニ
ルおよび１−アルキニルからなる群から独立に選択されるか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して５〜７個の環
の原子を含む環基を形成し、場合により１個のへテロ原子が、リンに結合した両
方のＹ基から３つの原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、
アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換さ
れているか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、該環基がＶに隣接したＹに対してβおよ
びγ位でアリール基に縮合しているか；ＶとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して結合して、６個の炭素
原子を含み、リンに結合したＹから３つの原子である該さらなる炭素原子の１つ
に結合した、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキ
ルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から
選ばれる１つの置換基で置換された、場合により置換された環基を形成するか；ＺとＷが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリール、ヘ
テロアリール、または置換されたヘテロアリール環基でなければならないか；ＷとＷ’が一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して結合して、場合によ
り０〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリー
ル、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールがでなければならず；Ｚは、−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）Ｒ
^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２Ｏ
ＣＯ_２Ｒ^３、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ
（アリール）ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、
−Ｒ^２、−ＮＲ^２ _２、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ _２Ｒ^３、−ＮＨＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−(ＣＨ
_２）_ｐ−Ｏ^１２および−(ＣＨ_２）_ｐ−ＳＲ^１２からなる群から選ばれ；ｐは２または３の整数である；但し、ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’のすべてが−Ｈではなく；ｂ）Ｚが−Ｒ^２であるとき、Ｖ、Ｗ、およびＷ’の少なくとも１つが−Ｈ、アル
キル、アラルキルまたは脂環式でない；Ｒ^２は、Ｒ^３および−Ｈからなる群から選ばれ；Ｒ^３は、アルキル、アリール、脂環式およびアラルキルからなる群から選ばれ
；Ｒ^６は、−Ｈ、および低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカル
ボニルオキシアルキルおよび低級アシルからなる群から選択され；Ｒ^１２は−Ｈおよび低級アシルからなる群から選ばれ；各Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ^６−からなる群から独立に選ばれるが、少なくとも１
つのＹが−ＮＲ^６−であり；ＭはＰＯ_３ ^２−、Ｐ_２Ｏ_６ ^３−、Ｐ_３Ｏ_９ ^４−またはＰ(Ｏ）(ＮＨＲ^６）Ｏ⁻ に結合した基から選択され、生物学的に活性な物質であるがＦＢＰアーゼ阻害物
質ではなく、炭素、酸素、硫黄または窒素原子を介して式Ｉのリンに結合し；但し、１）Ｍは、−ＮＨ(低級アルキル）、−Ｎ(低級アルキル）_２、−ＮＨ(低級アル
キルハライド）、−Ｎ(低級アルキルハライド）_２、または−Ｎ(低級アルキル）
（低級アルキルハライド）ではなく；２）Ｒ^６は低級アルキルハライドではない］で示される化合物およびその製薬的に許容し得るプロドラッグおよび塩を動物に
投与することによる寄生虫感染の処置において使用するためのプロドラッグ。
【請求項１７５】式Ｉ：【化３３】［式中、Ｖ、Ｗ、およびＷ’は、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式、アリール、置
換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、１−アルケニ
ルおよび１−アルキニルからなる群から独立に選択されるか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して５〜７個の環
の原子を含む環基を形成し、場合により１個のへテロ原子が、リンに結合した両
方のＹ基から３つの原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、
アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換さ
れているか；ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、該環基がＶに隣接したＹに対してβおよ
びγ位でアリール基に縮合しているか；ＶとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して結合して、６個の炭素
原子を含み、リンに結合したＹから３つの原子である該さらなる炭素原子の１つ
に結合した、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキ
ルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から
選ばれる１つの置換基で置換された、場合により置換された環基を形成するか；ＺとＷが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリール、ヘ
テロアリール、または置換されたヘテロアリール環基でなければならないか；ＷとＷ’が一緒になってさらなる２〜５個の原子を介して結合して、場合によ
り０〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成し、Ｖがアリール、置換されたアリー
ル、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールがでなければならず；Ｚは、−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）Ｒ
^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ(Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２Ｏ
ＣＯ_２Ｒ^３、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ
（アリール）ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、
−Ｒ^２、−ＮＲ^２ _２、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ _２Ｒ^３、−ＮＨＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−(ＣＨ
_２）_ｐ−Ｏ^１２および−(ＣＨ_２）_ｐ−ＳＲ^１２からなる群から選ばれ；ｐは２または３の整数である；但し、ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’のすべてが−Ｈではなく；ｂ）Ｚが−Ｒ^２であるとき、Ｖ、Ｗ、およびＷ’の少なくとも１つが−Ｈ、アル
キル、アラルキルまたは脂環式でない；Ｒ^２は、Ｒ^３および−Ｈからなる群から選ばれ；Ｒ^３は、アルキル、アリール、脂環式およびアラルキルからなる群から選ばれ
；Ｒ^６は、−Ｈ、および低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカル
ボニルオキシアルキルおよび低級アシルからなる群から選択され；Ｒ^１２は−Ｈおよび低級アシルからなる群から選ばれ；各Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ^６−からなる群から独立に選ばれるが、少なくとも１
つのＹが−ＮＲ^６−であり；ＭはＰＯ_３ ^２−、Ｐ_２Ｏ_６ ^３−、Ｐ_３Ｏ_９ ^４−またはＰ(Ｏ）(ＮＨＲ^６）Ｏ⁻ に結合した基から選択され、生物学的に活性な物質であるがＦＢＰアーゼ阻害物
質ではなく、炭素、酸素、硫黄または窒素原子を介して式Ｉのリンに結合し；但し、１）Ｍは、−ＮＨ(低級アルキル）、−Ｎ(低級アルキル）_２、−ＮＨ(低級アル
キルハライド）、−Ｎ(低級アルキルハライド）_２、または−Ｎ(低級アルキル）
（低級アルキルハライド）ではなく；２）Ｒ^６は低級アルキルハライドではない］で示される化合物およびその製薬的に許容し得るプロドラッグおよび塩の動物へ
の投与を含んでなる肝臓への診断用造影剤の送達において使用するためのプロド
ラッグ。