JP2001515482A

JP2001515482A - フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの新規なベンズイミダゾールインヒビター

Info

Publication number: JP2001515482A
Application number: JP53888798A
Authority: JP
Inventors: カシバトラ，スリニバス・ラオ; レディ，ケイ・ラジャ; エライオン，マーク・ディ; ダン，チュン; スカーラト，ジェラード・アール; レディ，エム・ラミ
Original assignee: Metabasis Therapeutics Inc
Current assignee: Metabasis Therapeutics Inc
Priority date: 1997-03-07
Filing date: 1998-03-06
Publication date: 2001-09-18
Also published as: EP0970095A1; DE69819311D1; ZA981936B; PT970095E; AU6691498A; US6110903A; ES2210728T3; EP0970095B1; DK0970095T3; WO1998039343A1; ATE253073T1; US6399782B1; DE69819311T2

Abstract

(57)【要約】式(I) （式中、Ａ、ＥおよびＬは、−ＮＲ⁸ ₂、−ＮＯ₂、−Ｈ、−ＯＲ⁷、−ＳＲ⁷、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴ ₂、ハロ、−ＣＯＲ¹¹、−ＳＯ₂Ｒ³、グアニジン、アミジン、−ＮＨＳＯ₂Ｒ⁵、−ＳＯ₂ＮＲ⁴ ₂、−ＣＮ、スルホキシド、パーハロアシル、パーハロアルキル、パーハロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、Ｃ₂−Ｃ₅アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₅アルキニル、および低級脂環式基から選ばれる；またはＡとＬが一緒になって環状基を形成する；またはＬとＥが一緒になって環状基を形成する；またはＥとＪが一緒になって、アリール、環状アルキル、ヘテロ環式基を含む環状基を形成する；Ｊは−ＮＲ⁸ ₂、−ＮＯ₂、−Ｈ、−ＯＲ⁷、−ＳＲ⁷、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴ ₂、ハロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ¹¹、−ＣＮ、スルホニル、スルホキシド、パーハロアルキル、ヒドロキシアルキル、パーハロアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、脂環式基、アリールおよびアラルキルから選ばれる；またはＹと共にアリール、環状アルキル、ヘテロ環アルキルを含む環状基を形成する；Ｘはアルキルアミノ、アルキル(ヒドロキシ)、アルキル(カルボキシル)、アルキル(ホスホネート)、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル(スルホネート)、アリール、カルボニルアルキル、１，１−ジハロアルキル、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、脂環式基、アラルキル、およびアルキルアリールから選ばれる；またはＹと共にアリール、環状アルキル、ヘテロ環を含む環状基を形成する；Ｙは−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環式基、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ³、−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ³、−Ｃ(Ｏ)Ｒ¹¹、−ＣＯＮＨＲ³、−ＮＲ² ₂、−ＯＲ³から選ばれる；H以外すべて適宜置換されていてもよく；またはＸと共にアリール、環状アルキル、ヘテロ環を含む環状基を形成する）で示される新規ベンズイミダゾール化合物またはその医薬上許容されるプロドラッグまたは塩、およびそれらのフラクトース−１，６−ビスホスホターゼインヒビターとしての使用。

Description

【発明の詳細な説明】フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの新規なベンズイミダゾールインヒビター技術分野本発明は、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼのＡＭＰ部位におけるインヒビターである新規なベンズイミダゾール化合物に関する。また本発明は、糖尿病、および糖新生の阻害、血糖値の制御、グリコーゲン蓄積の低下またはインスリン濃度の低下が有益であるその他の仕疾患の治療におけるこれらのベンズイミダゾール類縁体の調製および使用に関する。背景技術および序論真性糖尿病(もしくは糖尿病)は、今日の世界中において最も広範に見られる疾患のひとつである。糖尿病の患者は、Ｉ型あるいはインスリン依存性糖尿病およびＩＩ型あるいはインスリン非依存性糖尿病(ＮＩＤＤＭ：non-insulin-depende nt diabetes mellitus)と呼ばれる２つのクラスに分けられている。非インスリン依存性糖尿病は、糖尿病全体のほぼ９０％を占め、アメリカ合衆国において１２００〜１４００万人の成人(人口の６．６％)が罹っていると見積もられている。ＮＩＤＤＭは、断食時の高血糖および血漿グルコース濃度が食後に極端に増加することを特徴とする。ＮＩＤＤＭは、網膜症、腎症および神経障害などの微小管疾患ならびに冠動脈心臓疾患などの大管疾患といったような種々の長期型合併症をともなう。動物モデルを用いた多数の研究から、長期型合併症と高血糖との因果相関関係が実証されている。Diabetes Control and Complications Trial( ＤＣＣＴ)およびStockholm Prospective Studyから得られた最近の結果は、厳しい糖コントロールをともなうインスリン依存性糖尿病では、これらの合併症の発症および進行の危険性が実質的に低いことを示すことによって、ヒトにおけるこの相関関係を初めて実証している。厳しいコントロールが、ＮＩＤＤＭの患者においても有益であることも予測される。ＮＩＤＤＭ患者を治療するのに用いる現在の治療法は、生活習慣による危険因子をコントロールすることおよび薬物投与の両方を必要とする。圧倒的な数のＮＩＤＤＭ患者が過剰体重あるいは肥満(＝６７％)であり、体重減少によってインスリン分泌、インスリン感受性が改善されて正常血糖を導くことができるので、ＮＩＤＤＭに対する最前線の治療法は、厳しくコントロールされた食事処方および運動である。コンプライアンスおよびレスポンスが低いことから、血糖値の正常化はこれらの患者の３０％以下にしか起こらない。食事療法のみではコントロールされない高血糖の患者は、血糖降下剤またはインスリンの経口によって実質的に治療される。現在のところ、ＮＩＤＤＭに利用しうる経口血糖降下剤は、スルホニルウレアのみである。スルホニルウレアによる治療では、７０％のみの患者の血糖値が低下し、１０年間の治療後の結果では４０％のみの患者の血糖値が低下する。食事療法やスルホニルウレアの投与に反応がない患者は、適当な血糖コントロールを得るために毎日インスリンを注射することによって実質的に治療される。スルホニルウレアはＮＩＤＤＭ患者の主たる治療法であるけれども、４つの因子がその完全な成功を制限する。第１に、前述したように、ＮＩＤＤＭ集団の大きな部分がスルホニルウレア療法に対して十分な応答がない(第１の欠点)かまたは耐性ができる(第２の欠点)。進行したＮＩＤＤＭ患者は重篤なインスリン分泌障害を起こしているので、このことは、それらの患者において特に言えることである。第２に、スルホニルウレア療法では、重篤な低血糖状態になる危険が増加することがある。第３に、慢性高インスリン血症と心臓血管疾患の増加との相関関係には異論があり、証拠不十分とみなされてはいるが、それでもなお関連があるとされている。最後に、スルホニルウレアは体重増加と結びついており、末梢血管インスリン感受性がより悪くなり、その結果疾患の進行を促進してしまうことになる。Ｕ．Ｋ．Diabetes prospective studyから得られた最近の結果から、スルホニルウレア、メトホミンまたはこれらの組み合わせの最大限の治療を受けている患者は、実験期間の６年間にわたって正常な断食糖血を維持できないことが示された。Ｕ．Ｋ．Diabetes Prospective Study １６、Diabetes、４４：１２４９− １５８(１９９５)。これらの結果は、別の治療法の必要性が大きいことをさらに示すものである。現在利用しうる治療法を凌ぐＮＩＤＤＭ患者にさらなる健康の恩恵を提供しうる３つの治療的方策として、次の作用をする薬物が挙げられる。すなわち、(i)ＮＩＤＤＭの症状を予防する、(ii)慢性高血糖によって促進される有害なイベントを遮断することによって糖尿病の合併症を予防する、または(i ii)血糖値を正常化するかまたは少なくとも微小血管および大血管疾患に対して報告されている閾値以下まで低下する薬物である。ＮＩＤＤＭにおける高血糖は、インスリン耐性および障害インスリン分泌と呼ばれる２つの生化学的異常と結びついている。ＮＩＤＤＭの病原性におけるこれらの代謝異常の相対的役割は、過去数十年にわたって多数の研究の対象となってきた。ＮＩＤＤＭ患者の子孫や親戚、一卵性および二卵性双生児、ならびにＮＩＤＤＭの発生率が高い民族集団(ピマインディアンなど)の研究は、この疾患の遺伝する性質を強く支持するものである。インスリン耐性および障害インスリン分泌の存在にもかかわらず、代償としての高インスリン血状態ゆえに、前糖尿病の患者の断食血糖値(ＦＢＧ：fasting b lood glucose)は正常のままである。しかし、結局は、インスリン分泌は不充分であり、断食高血糖が結果として起こる。時間とともにインスリン濃度は低下する。疾患の進行は、ＦＢＧ濃度およびインスリン濃度の低下によって特徴付けられる。ＦＢＧの進行性増加の原因を示す第１の欠陥を決定しようとする多くの臨床実験が企てられてきた。これらの実験の結果から、過剰の肝臓グルコース生産(ＨＧＯ：hepaticg lucose output)が、ＦＢＧが１４０ｍｇ／ｄｌを超えるとＨＧＯおよびＦＢＧに見られる有意な相関関係をともなってＦＢＧが上昇する第１の理由であることが示される[Koltermanら、J.C1in.Invest.、６８：９５７(１９８１)；DeFronzo、Diabetes、３７：６６７(１９８８)］。ＨＧＯは、肝臓グリコーゲンの分解から誘導されるグルコース(糖原分解)および３−カーボン先駆体から合成されたグルコース(糖新生)を含んでいる。多数の放射性同位体実験および幾つかの¹³Ｃ−ＮＭＲ分光分析を用いる実験から、肝臓によって吸収後状態で生産される５０から１００％のグルコースに糖新生が寄与し、糖新生流量はＮＩＤＤＭ患者において過剰(２倍から３倍)であることがわかっている。Magnussonら、J.Clin.Invest.、９０：１３２３−１３２７(１９９２)；Rothmanら、Science、２５４：５７３−７６(１９９１);Consoliら、Diabe tes、３８：５５０−５５７(１９８９)。ピルビン酸塩からの糖新生は、１１の酵素を必要とする高度に調節された生体合成経路である(図１)。７つの酵素が可逆反応を触媒し、これらは糖新生および解糖の両方に共通である。ピルビン酸カルボキシラーゼ、ホスホエノールピルビン酸カルボキシラーゼ、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼおよびグルコース−６−ホスファターゼと呼ばれる４つの酵素は糖新生に独特の反応を触媒する。経路全体の全流量は、これらの酵素(解糖の方向において対応する段階を触媒したもの)の特異的活性および基質利用能によってコントロールされる。食事療法の因子(グルコース、脂肪)およびホルモン(インスリン、グルカゴン、グルココルチコイド、エピネフリン)は、遺伝子発現および翻訳後メカニズムを通じて糖新生および解糖経路において酵素活性を整合的に調節する。糖新生に特異的な４つの酵素のうち、有効性と安全性を考慮するとフルクトース−１，６−ビスホスファターゼ(以後ＦＢＰアーゼと称する)が、糖新生インヒビターとして最も適した標的である。いくつかの実験から、代謝流量が解糖または糖新生の指令を続行するかどうかを決定しうる主要なコントロールポイントとして、天然ではＦＢＰアーゼ／ＰＦＫサイクルが、使用されていることが示されている。Clausら、Mechanisms of Insulin Action、Belfrage，Ｐ編集、ｐ３０５−３２１、Elsevier Science(１９９２)；Regenら、J.Theor.Bio1.、１１１：６３５−６５８(１９８４)；Pilkisら、Annu.Rev.Biochem.、５７：７５５−７８３(１９８８)。ＦＢＰアーゼは、細胞内のフルクトース−２，６−ビスホスファターゼによって阻害される。フルクトース−２，６−ビスホスファターゼは、ＦＢＰアーゼの基質部位に結合する。ＡＭＰは該酵素のアロステリック部位に結合する。ＦＢＰアーゼの合成インヒビターも報告されている。McNielは、フルクトース −２，６−ビスホスファターゼの類縁体がＦＢＰアーゼの基質部位に結合することによってＦＢＰアーゼを阻害することを報告している。J.Med.Chem.、１０６：７８５１(１９８４)；ＵＳ特許第４９６８７９０号(１９８４)。しかし、これらの化合物は、相対的に弱く、肝細胞におけるグルコース生産を阻害しないが、おそらく細胞貫通力が乏しいためと考えられる。 GRUBERは、いくつかのヌクレオシドが、ＦＢＰアーゼの阻害を介してすべての動物の血糖値を低下することができるということを報告している。これらの化合物は、最初に対応するモノホスフェートに対するリン酸化を経ることによってその活性を発揮する。ＥＰ０４２７７９９Ｂ１。 GRUBERらのＵＳ特許第５５６８８８９号には、ＦＢＰアーゼのＡＭＰ部位の阻害を利用して糖尿病を治療することが記載されている。 J.Med.Chem.、３２：１５２８−３２(１９８９)には、本発明化合物１におけるＸが−ピリジル−ＣＨ₂−であるベンズイミダゾール化合物の低級アルキルホスホン酸エステルが開示されている。この刊行物はＣａ²⁺のアンタゴニスト活性を検討している。開示された化合物がＦＢＰアーゼインヒビターであること、あるいは血糖値を低下する活性をもつことは何ら示唆されていない。さらに、低級アルキルホスホン酸エステルはＦＢＰアーゼインヒビターではなく、体内で加水分解して活性化するのが容易ではない。欧州特許出願ＥＰ０６２０２２７Ａ１は、本発明化合物１におけるＸリンカーがアルキルアミノおよびアルキルアミノアルキルであるジホスホン酸を含むベンズイミダゾールを包含する複素環を開示している。これらの化合物は、骨吸収を阻害すると言われている。開示された化合物がＦＢＰアーゼインヒビターであること、あるいは血糖値を低下する活性をもつことは何ら示唆されていない。ドイツ公開公報２８５５６５９は、Ａがアミノであり、Ｘがアルキルまたはアルケンであるベンズイミダゾールの遊離ホスホン酸を開示している。これらの化合物は、消耗性インヒビターであると思われる。開示された化合物がＦＢＰアーゼインヒビターであること、あるいは血糖値を低下する活性をもつことは何ら示唆されていない。図面の簡単な説明図１は、糖新生経路の１１の酵素を表すスキムである。図２は、化合物１２．６１、１２．５３、１２．５２および１２．６４がヒト肝臓ＦＢＰアーゼ活性をインビトロにて用量従属的に阻害していることを示す。図３は、化合物１２．１およびＺＭＰがヒト肝臓ＦＢＰアーゼからＡＭＰを用量従属的に移動したことを示す。図４は、化合物１２．１、１２．５３および１２．６１がラット肝細胞においてインビトロにてグルコース生産を阻害することを示す。図５は、グルコース生産の阻害およびフルクトース−１，６−ビスホスファターゼの蓄積が化合物１２．６４の用量に従属的であることを示す。発明の要旨本発明は、ＡＭＰ部位に結合し、強力なＦＢＰアーゼインヒビターである新規なベンズイミダゾール化合物に関する。他の態様において、本発明は、これらの新規なベンズイミダゾール化合物の製造およびこれらの化合物のインビトロならびにインビボでのＦＢＰアーゼ阻害活性に関する。本発明のさらに他の態様は、糖新生の阻害に反応を示す疾患および血糖値の低下に反応を示す疾患の治療または予防方法としての新規なＦＢＰアーゼインヒビターの臨床上の使用に関する。本発明化合物は、過剰グリコーゲン貯蔵疾患およびアテローム性動脈硬化症などの心筋血管疾患といったようなインスリン依存性疾患にも有用である。本発明は、下記式１で示される新規なベンズイミダゾール類縁体を包含する。また化合物１のプロドラッグも本発明の範囲に包含される。これらの化合物は、不斉中心をもち、これらの化合物のラセミ混合物ばかりでなく、個々の立体異性体も本発明に包含される。また本発明は、化合物１の医薬的に許容される、および／または、有用な塩ならびに酸付加塩を包含する。本発明はまた、化合物１のプロドラッグも包含する。定義本発明を説明するにあたり、本明細書で用いる語句は、他に特記されない限り、下記のとおりである。 “アリール”とは、共役π電子系をもつ少なくとも１つの環を有する芳香族基を意味し、炭素環式アリール、複素環式アリールおよび二環式基が包含され、こらすべては必要に応じて置換されることができる。炭素環式アリール基は、芳香環上の環原子が炭素原子である基である。炭素環式アリール基は、モノ環式炭素環式アリール基および必要に応じて置換されたナフチル基などの多環式または縮合化合物を包含する。複素環式アリール基は、芳香環上の環原子として１〜４個のヘテロ原子をもち、残りの環原子が炭素原子である基である。適当なヘテロ原子として、酸素、イオウおよび窒素原子が挙げられる。適当なヘテロアリール基として、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−低級アルキルピロリル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリルなどが挙げられ、これらは必要に応じて置換される。 “ビアリール”は、縮合環系および他のアリール基で置換されたアリール基などの１つ以上の芳香環を含む基を意味する。 “脂環式”とは、脂肪族化合物と環式化合物の特性をあわせ持つ化合物を意味し、芳香族シクロアルキルおよび架橋シクロアルキル化合物が含まれるがこれらに限定されるものではない。環式化合物は、複素環式化合物を包含する。シクロヘキセニルエチル、シクロヘキサニルエチルおよびノルボルニルが適当な脂環式基である。これらの基は、必要に応じて置換される。 “必要に応じて置換された”または“置換された”とは、低級アルキル、低級アリールて、低級アラルキル、低級脂環、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、過ハロアルコキシ、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアラルコキシ、アジド、アミノ、グアニジノ、ハロゲン、低級アルキルチオ、オキサ、ケトン、カルボキシエステル、カルボキシル、カルボキサミド、ニトロ、アシルオキシ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアリール、アルキルアリール、アルキルアミノアルキル、アルコキシアリール、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ホスホネート、スルホネート、カルボキサミドアルキルアリール、カルボキサミドアリール、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルアミノアルキルカルボキシ、アミノカルボキサミドアルキル、シアノ、低級アルコキシアルキルおよび低級過ハロアルキルから独立してえらばれる１〜４個の置換基で置換された基を意味する。 “アラルキル”とは、アリール基で置換されたアルキル基を意味する。適当なアラルキル基として、ベンジル、ピコリルなどが挙げられ、必要に応じて置換される。 “低級”とは、炭素原子数が１０個まで、好ましくは６個まで、さらに好ましくは４個までの有機ラジカルまたは化合物を意味する。このような基は直鎖分枝鎖または環式であってよい。 “アリールアミノ”(ａ)および“アラルキルアミノ”(ｂ)とはそれぞれ、−ＮＲＲ’基がそれぞれ、(ａ)Ｒがアリールであり、Ｒ’が水素、アルキル、アラルキルまたはアリール、および(ｂ)Ｒがアラルキルであり、Ｒ’が水素、アラルキル、アリール、アルキルである基を意味する。 “アシル”は、Ｒがアルキルおよびアリールである−Ｃ(Ｏ)Ｒを意味する。 “カルボキシエステル”とは、Ｒがアルキル、アリール、アラルキルおよび脂環式基である−Ｃ(Ｏ)ＯＲを意味し、すべて必要に応じて置換される。 “オキサ”は、アルキル基内の＝Ｏを意味する。 “アルキルアミノ”は、ＲおよびＲ’が独立して水素またはアルキルから選ばれる−ＮＲＲ’を意味する。 “カルボニルアミン”または“カルボニルアミノ”とは、Ｒが独立して水素またはアルキルである−ＣＯＮＲ₂を意味する。 “ハロゲン”または“ハロ”は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉである。 “オキシアルキルアミノ”とは、ａｌｋがアルキレン基であり、Ｒが水素またはアルキルである−Ｏ−ａｌｋ−ＮＲ−を意味する。 “アルキルスルホネート”とは、ａｌｋがアルキレン基である−ａｌｋ−Ｓ( Ｏ)₂−Ｏ−を意味する。 “アルキルアミノアルキルカルボキシ”とは、ａｌｋがアルキレン基であり、Ｒが水素または低級アルキルである−ａｌｋ−ＮＲ−ａｌｋ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−を意味する。 “アルキルアミノカルボニル”とは、ａｌｋがアルキレン基であり、Ｒが水素または低級アルキルである−ａｌｋ−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)−を意味する。 “オキシアルキル”とは、ａｌｋがアルキレン基である−Ｏ−ａｌｋ−を意味する。 “アルキルカルボキシアルキル”とは、ａｌｋが独立してアルキレン基である −ａｌｋ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ａｌｋｙｌを意味する。 “アルキル”とは、直鎖、分枝鎖および環式の飽和脂肪族基を意味する。 “バイデンテート”とは、その両方の終端によって同じ原子へ付着されて環式基を形成するアルキル基を意味する。たとえば、プロピレンイミンはバイデンテートなプロピレン基を含んでいる。 “環式アルキル”とは、環式のアルキル基を意味する。 “複素環式”および“複素環式アルキル”とは、少なくともひとつのヘテロ原子を含む環式アルキル基を意味する。適当なヘテロ原子は、酸素、イオウおよび窒素である。複素環式基は、環上のヘテロ原子または炭素原子を介して結合してもよい。 “アルケニル”とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む不飽和基を意味し、直鎖、分枝鎖および環式基が含まれる。アルケン基は必要に応じて置換される。 “アルキニル”とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む不飽和基を意味し、直鎖、分枝鎖および環式基が含まれる。アルキン基は必要に応じて置換される。 “アルキレン”とは、二価の直鎖、分枝鎖および環式の飽和脂肪族ラジカルを意味する。 “アシルオキシ”とは、Ｒが水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたは脂環式基であるエステル基−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｒを意味する。 “アルキルアリール”とは、ａｋｌがアルキレン基である−ａｌｋ−アリールーを意味する。“低級アルキルアリール’とは、アルキレンが低級アルキルであるこのような基を意味する。 “アルキルアミノ”とは、ａｌｋがアルキレン基である−ａｌｋ−ＮＲ−を意味する。 “アルキル(カルボキシ)”とは、カルボキシで置換されたアルキル鎖を意味する。同様に、“アルキル(ヒドロキシ)”、“アルキル(ホスホネート)”および“ アルキル(スルホネート)”とは、それぞれ該当する置換基で置換されたアルキル鎖を意味する。 “アルキルアミノアルキル”とは、各ａｌｋが独立して選ばれたアルキレンであり、Ｒが水素または低級アルキルである−ａｌｋ−ＮＲ−ａｌｋ−を意味する。“低級アルキルアミノアルキル”とは、各アルキレンが低級アルキルである基を意味する。 “アルキルアミノアリール”とは、ａｌｋがアルキレンである−ａｌｋ−ＮＲ −アリールーを意味する。“低級アルキルアミノアリール”とは、アルキレンが低級アルキルである基を意味する。 “アルコキシアリール”とは、アリールオキシ基で置換されたアルキレン基を意味する。“低級アルコキシアリール”とは、アルキレンが低級アルキルである基を意味する。 “アルキルアシルアミノ”とは、ａｌｋがアルキレンであり、Ｒが低級アルキルである−ａｌｋ−Ｎ−(ＣＯＲ)−を意味する。“低級アルキルアシルアミノ” とは、アルキレンが低級アルキルである基を意味する。 “アルコキシアルキルアリール”とは、各ａｌｋが独立して選ばれたアルキレンである−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ−アリールーを意味する。“低級アルコキシアルキルアリール”とは、アルキレンが低級アルキルである基を意味する。 “アルキルアシルアミノアルキル”とは、各ａｌｋが独立して選ばれたアルキレンである−ａｌｋ−Ｎ−(ＣＯＲ)−ａｌｋ−を意味する。“低級アルキルアシルアミノアルキル”とは、アルキレンが低級アルキルである基を意味する。 “アルコキシ”とは、ａｌｋがアルキレンである−ａｌｋ−Ｏ−を意味する。 “アルコキシアルキル”とは、各ａｌｋが独立して選ばれたアルキレンである −ａｌｋ−Ｎ−Ｏ−ａｌｋ−を意味する。“低級アルコキシアルキル”とは、アルキレンが低級アルキルである基を意味する。 “アルキルチオ”とは、ａｌｋがアルキレンである−ａｌｋ−Ｓ−を意味する。 “アルキルチオアルキル”とは、各ａｌｋが独立して選ばれたアルキレンである−ａｌｋ−Ｓ−ａｌｋ−を意味する。“低級チオアルキル”とは、アルキレンが低級アルキルである基を意味する。 “アラルキルアミノ”とは、アラルキル基で置換されたアミンを意味する。 “アルキルカルボキサミド”とは、ａｌｋがアルキレンであり、Ｒが水素または低級アルキルである−ａｌｋ−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)−を意味する。 “アルキルカルボキサミドアルキル”とは、各ａｌｋが独立して選ばれたアルキレンであり、Ｒが低級アルキルである−ａｌｋ−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)−ａｌｋ−を意味する。“低級アルキルカルボキサミドアルキル”とは、アルキレンが低級アルキルである基を意味する。 “アルキルカルボキサミドアルキルアリール”とは、ａｌｋ₁およびａｌｋ₂が独立して選ばれたアルキレンであり、ａｌｋ₂がアリール基Ａｒで置換された− ａｌｋ₁−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−ａｌｋ₂Ａｒを意味する。“低級アルキルカルボキサミドアルキルアリール”とは、アルキレンが低級アルキルである基を意味する。 “ヘテロ脂環式”とは、窒素、イオウ、リンおよび酸素から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む脂環式基を意味する。 “アミノカルボキサミドアルキル”とは、各Ｒが独立して選ばれたアルキルである−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ)−Ｒを意味する。“低級アミノカルボキサミドアルキル”とは、Ｒが低級アルキルである基を意味する。 “ヘテロアリールアルキル”とは、ヘテロアリールで置換されたアルキル基を意味する。 “過ハロ”とは、脂環式基またはアリール基上のすべてのＣ−Ｈ結合がＣ−ハロ結合で置換された基を意味する。適当な過ハロアルキル基は−ＣＦ₃および− ＣＦＣｌ₂である。 “グアニジン”とは、各Ｒが、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび脂環式基から独立して選ばれ、すべて必要に応じて置換されることもある基である−ＮＲ−Ｃ(ＮＲ)−ＮＲ₂ならびに−Ｎ＝Ｃ(ＮＲ₂)₂を意味する。 “アミジン”とは、各Ｒが、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび脂環式基から独立して選ばれ、すべて必要に応じて置換されることもある基である−Ｃ(ＮＲ)−ＮＲ₂ならびに−Ｎ＝Ｃ(ＮＲ₂)₂を意味する。 “医薬的に許容しうる塩”とは、化合物１の塩および本発明化合物と有機または無機酸もしくは塩基との組み合わせから誘導されたそのプロドラッグを意味する。本明細書で用いる語句“プロドラッグ”とは、生物体系に投与された時に、同時の化学反応の結果として、あるいは酵素の触媒作用または代謝反応によるものであるかのいずれにせよ、実質的に“ドラッグ”作用を生み出す、どのような化合物をも意味する。以下に、例示したグループは、包括的なものではないが、当業者であれば、他にも公知の種々のプロドラッグを製造することができる。化合物１のこのようなプロドラッグも本発明の範囲に含まれるものである。本明細書で用いる語句“プロドラッグエステル”とは、以下に示すグループおよびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるものではない。［１］文献（Farquharら、J.Pharm.Sci.、７２、３２４−３２５（１９８３））に十分に記載されており、下記式Aで示されるアシルオキシアルキルエステル式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ”は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリールおよび脂環式基である（ＷＯ９Ｏ／０８１５５；ＷＯ９Ｏ／１０６３６を参照）。［２］脂環式環が下記式Ｂで示されるように形成される他のアシルオキシアルキルエステルが可能である。これらのエステルは、脱エステル化から始まり、一連の終結反応へと続く、仮定の連続反応を介して細胞内にリン含有ヌクレオチドを生産することが明らかにされている（Freedら、Biochem.Pharm.、３８：３１９３−３１９８（１９８９）など）。式中、Ｒは独立して、−Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリール、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルまたは脂環式基である。［３］Ｒがアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノおよびアリールアミノ；Ｒ’およびＲ”が独立して−Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリールおよび脂環式基である式Ａで示されるアルキルオキシカルボニルオキシメチルエステルとして知られる他のクラスのこのようなダブルエステルが、β−ラクタム抗生物質の分野で研究されている（Tatsuo Nishimu raら、J.Antibiotics、１９８７、４０（１）、８１−９０；再考としてFerres, H、Drugs of Today、１９８３、１９、４９９を参照）。さらに最近の文献（Cat hy,M.S.ら、AAPS Western Regional Meetingのアブストラクト、４月、１９９７）には、（９−［（Ｒ）−２−ホスホノメトキシ）プロピル］アデニン）（ＰＭＰＡ）のこのようなアルキルオキシカルボニルオキシメチルエステルプロドラッグが、３０％以下のイヌに対して生体適用可能であることが示されている。［４］アリールエステルもまたホスホネートプロドラッグとして使用されている（Erion,DeLambertら、J.Med.Chem.、３７：４９８、１９９４；Serafinowska ら、J.Med.Chem.、３８：１３７２、１９９５など）。動物およびヒトで行われた実験において、フェニルならびにモノおよびポリ置換フェニルプロエステルは、親ホスホン酸を生産している（式Ｃの化合物）。Ｙがホスフェートに対してオルトであるカルボキシルエステルという他のアプローチも記載されている（Torr ence、J.Med.Chem.、３９：４１０９−４１１５、１９９６）。式中、ＹはＨ、アルキル、アリール、アルキルアリール、アルコキシ、アセトキシ、ハロゲン、アミノ、アルコキシカルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルアミノおよび脂環式基である。［５］ベンジルエステルもまた親ホスホン酸を生産することが報告されている。４−アシルオキシまたは４−アルキルオキし基をもつベンジル類縁体［Ｘ＝Ｈ、ＯＲまたはＯ（ＣＯ）ＲまたはＯ（ＣＯ）ＯＲである式Ｄの化合物］は、オキシダーゼ、エステラーゼといったような酵素の作用を介してより容易に４−ヒドロキシ化合物を生産することができる。このクラスのプロドラッグの例が、Mitc hellら、J.Chem.Soc.Perkin Trans.、１２３４５（１９９２）；Brookら、ＷＯ９１／１９７２１に記載されている。式中、ＸおよびＹは独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリール、アルコキシ、アセトキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、過ハロアルキル、ハロまたはアルキルオキしカルボニル；およびＲ’ならびにＲ”は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリール、ハロゲンおよび脂環式基である。［６］チオ含有ホスホネートプロエステルがＦＢＰアーゼインヒビターを肝細胞へデリバリーする際に有用であることが記載されている。これらのプロエステルは式Ｅに示すように保護されたチオエチル部分を持っている。ホスホネートの１つまたはそれ以上の酸素をエステル化することができる。脱エステル化されるメカニズムは遊離のチオレートの生産を必要とするので、種々のチオール保護基が可能である。たとえば、ジスルフィドはレダクターゼ媒介プロセスによって還元される（Puechら、Antiviral Res.、２２：１５５−１７４（１９９３）。チオエステルもまた、エステラーゼ媒介加水分解後に遊離のチオレートを生産すると考えられるBenzariaら、J.Med.Chem.、３９：４９５８（１９９６）。環式類縁体もまた可能であり、単離ラット肝細胞においてホスホネートを遊離化することがことが示された。下記に示す環式ジスルフィドは、これまでに記載されたことがないものであり、新規である。式中、Ｚはアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはアリールチオである。適当なプロドラッグの他の例は、BilledおよびMagnin（Ｕ．Ｓ．特許第５１５７０２７号）；Serafinowskaら（J.Med.Chem.、３８：１３７２、１９９５）； Starrettら（J.Med.Chem.、３７：１８５７、１９９４）；Martinら、（J.Pharm.Sci.、７６、１８０、１９８７）；Alexanderら（Collect.Czech.Che m.Commun.、５９、１８５３、１９９４）；およびＥＰＯ特許出願０６３２０４８Ａ１）によって実証されているプロエステルのクラスである。記載されている構造クラスの幾つかは、必要に応じて置換され、オメガ位置で結合した縮合ラクトン、およびメチレンを介してリン酸の酸素原子に結合した必要に応じて置換された２−オキソ−１，３−ジオキソレンなどが挙げられる。式中、Ｒは−Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたは脂環式基；およびＹは−Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリール、シアノ、アルコキシ、アセトキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、脂環式基およびアルコキシカルボニルである。［７］プロピルホスホネートプロエステルもまたＦＢＰアーゼインヒビターを肝細胞内へデリバリーするのに用いることができる。これらのプロエステルは式Ｆに示すように、ヒドロキシルおよびヒドロキシル基誘導体をプロピル基の３位に含む。ＲおよびＸは、式Ｆに示すように、環系を形成することができる。ホアスホネートの１つまたはそれ以上の酸素をエステル化することができる。式中、Ｒはアルキル、アリール、ヘテロアリール；Ｘは水素、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキしカルボニルオキシ；およびＹはアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロゲン、水素、ヒドロキシ、アヤトキシ、アミノである。［８］式Ｇで示される環式プロピルホスホネートエステルは、ホスホン酸を活性化することが明らかである。プロドラッグの活性化は、インビボでの酸化および排除ステップによって機構的に説明することができる。これらのプロドラッグは単離されたラット肝細胞においてグルコース生産を阻害し、また、経口投与するとＦＢＰアーゼインヒビターを肝臓にデリバリーする。式中、ＶおよびＷは独立して、水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、１−アルケニル、１−アルキニル、および−Ｒ³−からなるグループから選ばれる基；またはＶとＺは結合して、必要に応じて１個のヘテロ原子を含む、リンに結合する３個の酸素原子に炭素原子で結合する、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボキシまたはアリールオキシカルボキシで置換される、３−５原子の環式基を形成する；またはＶとＷは結合して、リンに結合する３個の酸素原子に炭素原子で結合する、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボキシ、アルキルチオカルボキシ、ヒドロキシメチル、またはアリールオキシカルボキシで置換される、３原子の環式基を形成する；Ｚは、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＣＯＲ³、−ＣＨ₂ＯＣ(Ｏ)ＳＲ³、−ＣＨ₂ＯＣＯ₂Ｒ³、−ＳＲ³、−Ｓ(Ｏ)Ｒ³、−ＣＨ₂Ｎ₃、−ＣＨ₂ＮＲ² ₂、−ＣＨ₂Ａｒ、− ＣＨ（Ａｒ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＲ²Ｒ²）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＲ²）ＯＨ、および−Ｒ²からなるグループから選ばれる基ただし、ａ）Ｖ、Ｚ、ＷのすべてがＨであることはなく；およびｂ）Ｚは−Ｒ²であり、少なくとも１つのＶおよびＷは−Ｈまたは−Ｒ⁹である；Ｒ²は、Ｒ³および−Ｈからなるグループから選ばれる基；Ｒ³は、アルキル、アリール、脂環式基およびアラルキルからなるグループから選ばれる基；およびＲ⁹は、アルキル、アラルキルおよび脂環式基からなるグループから選ばれる基である。［９］ホスホルアミデート誘導体は強力なホスホネートプロドラッグとして調査されている(McGuiganら、Antiviral Res.、１９９０、１４：３４５；１９９１、１５：２５５；Serafinowskaら、J.Med.Chem.１９９５、３８、１３７２など)。ほとんどのホスホルアミデートは、水性酸性条件下では不安定であり、加水分解されて対応するホスホン酸になる。環式ホスホルアミデートもまた、非環式ホスホルアミデートと比べて安定性が非常に大きいので、ホスホネートプロドラッグとして研究されている（Starrettら、J.Med.Chem.、１９９４、３７：１８５７など）。 McGuiganら、Bioorg.Med.Chem.Lett.、３：１２０７−１２１０（１９９３）に記載されているビス（トリクロロエチル）エステルなどの置換エチル、および Meier,Cら、Bioorg.Med.Chem.Lett.、７：９９−１０４（１９９７）によって報告されているフェニルおよびベンジルコンバインヌクレオチドエステルなど、文献の報告に基づいて、他のプロドラッグが可能である。式１に用いているＸ基は、ホスホネートに結合し、ベンズイミダゾール環の２位に結合する基で終わる基を意味する。たとえば、Ｘは、（ベンズイミダゾール環）−ＮＲ−ａｌｋ−Ｐ(Ｏ)（ＯＲ¹）₂ などの構造をもつアルキルアミノであり、Ｙは同様に、環に結合している基で終わる基である。発明の詳細な説明本発明の好ましい化合物はＦＢＰアーゼのＡＭＰ部位の阻害物質であって、式１：［式中、Ａ、ＥおよびＬは-ＮＲ⁸ ₂、-ＮＯ₂、-Ｈ、-ＯＲ⁷、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴ ₂、ハロ、-ＣＯＲ¹¹、-ＳＯ₂Ｒ³、グアニジン、アミジン、-ＮＨＳＯ₂Ｒ⁵、-ＳＯ₂ ＮＲ⁴ ₂、-ＣＮ、スルホキシド、パーハロアシル、パーハロアルキル、パーハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニルおよび低級脂環式からなる群から選ばれ、またはＡおよびＬは一緒になってアリール、環状アルキルおよびヘテロサイクリックを含む環状基を形成し、またはＬおよびＥは一緒になって該環状基を形成し、またはＥおよびＪは一緒になって該環状基を形成し；Ｊは-ＮＲ⁸ ₂、-ＮＯ₂、-Ｈ、-ＯＲ⁷、-ＳＲ⁷、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴ ₂、ハロ、-Ｃ(Ｏ) Ｒ¹¹、-ＣＮ、スルホニル、スルホキシド、パーハロアルキル、ヒドロキシアルキル、パーハロアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、脂環式、アリールおよびアラルキルからなる群から選ばれ、またはＹと一緒になってアリール、環状アルキルおよびヘテロサイクリックなアルキルを含む環状基を形成し；Ｘはアルキルアミノ、アルキル(ヒドロキシ)、アルキル(カルボキシル)、アルキル(ホスホネート)、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル(スルホネート)、アリール、カルボニルアルキル、１,１−ジハロアルキル、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、脂環式、アラルキルおよびアルキルアリールからなる群から選ばれ、これらは全て置換されていてもよく；またはＹと一緒になってアリール、環状アルキルおよびヘテロサイクリックを含む環状基を形成し；Ｙは-Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環式、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコシキアルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｒ³、-Ｓ(Ｏ)₂Ｒ³ 、-Ｃ(Ｏ)-ＯＲ³、-ＣＯＮＨＲ³、-ＮＲ² ₂および-ＯＲ³からなる群から選ばれ、Ｈ以外のこれらは全て置換されてもよく；またはＸと一緒になってアリール、環状アルキルおよびヘテロサイクリックを含む環状基を形成し；Ｒ¹は-Ｈ、アルキル、アリール、脂環式（ここで、該環状部分はカルボナートもしくはチオカルボナートを含む）、-Ｃ(Ｒ²)₂-アリール、アルキルアリール、 -Ｃ(Ｒ²)₂ＯＣ(Ｏ)ＮＲ² ₂、-ＮＲ²-Ｃ(Ｏ)-Ｒ³、-Ｃ(Ｒ²)₂-ＯＣ(Ｏ)Ｒ³、Ｃ(Ｒ² )₂-Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ³、−Ｃ(Ｒ²)₂ＯＣ(Ｏ)ＳＲ³、アルキル−Ｓ−Ｃ(Ｏ)Ｒ³、アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシおよびアルキル−Ｓ−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシからなる群から独立して選ばれ、またはＲ¹およびＲ¹は一緒になって −アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルであって環状基を形成し、またはＲ¹およびＲ¹は一緒になって（式中、ＶおよびＷは水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、１−アルケニル、１−アルキニルおよび−Ｒ⁹からなる群から独立して選ばれ；またはＶおよびＺは一緒に連結して３〜５個の原子を含有し、１個のヘテロ原子を含有していてもよく、リンに結合した酸素からの３個の原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボキシ、アルキルチオカルボニル、ヒドロキシメチルおよびアリールオキシカルボニルで置換された環状基を形成し；またはＶおよびＷは一緒に連結して３個の炭素原子を含有し、リンに結合した酸素からの３個の原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコシキカルボキシ、アルキルチオカルボキシ、ヒドロキシメチルおよびアリールオキシカルボキシで置換された環状基を形成し；Ｚは−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＣＯＲ³、−ＣＨ₂ＯＣ(Ｏ)ＳＲ³、−ＣＨ₂ＯＣＯ₂ Ｒ³、−ＳＲ³、−Ｓ(Ｏ)Ｒ³、−ＣＨ₂Ｎ₃、−ＣＨ₂ＮＲ² ₂、−ＣＨ₂Ａｒ、−ＣＨ(Ａｒ)ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ²Ｒ²）ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ²)ＯＨおよび− Ｒ²からなる群から選ばれ；但し、ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗは全て−Ｈではない；およびｂ）Ｚが−Ｒ²の場合、ＶおよびＷの少なくとも一方は−Ｈもしくは−Ｒ⁹ではない）であり；Ｒ²はＲ³および−Ｈからなる群から選ばれ；Ｒ³はアルキル、アリール、脂環式およびアラルキルからなる群から選ばれ；Ｒ⁴は−Ｈ、低級アルキル、低級脂環式、低級アラルキルおよび低級アリールからなる群から独立して選ばれ；Ｒ⁵は低級アルキル、低級アリール、低級アラルキルおよび低級脂環式からなる群から選ばれ；Ｒ⁶は−Ｈおよび低級アルキルからなる群から独立して選ばれ；Ｒ⁷は−Ｈ、低級アルキル、低級脂環式、低級アラルキル、低級アリールおよび−Ｃ(Ｏ)Ｒ¹⁰からなる群から独立して選ばれ；Ｒ⁸は−Ｈ、低級アルキル、低級アラルキル、低級アリール、低級脂環式、− Ｃ(Ｏ)Ｒ¹⁰からなる群から独立して選ばれ、または一緒になって二座配位アルキルを形成し；Ｒ⁹はアルキル、アラルキルおよび脂環式からなる群から選ばれ；Ｒ¹⁰は−Ｈ、低級アルキル、−ＮＨ₂、低級アリールおよび低級パーハロアルキルからなる群から選ばれ；Ｒ¹¹はアルキル、アリール、−ＯＨ、−ＮＨ₂および−ＯＲ³からなる群から選ばれ；但し、ａ）Ｒ¹は炭素数が１〜４個である低級アルキルではない；ｂ）Ｘがアルキルもしくはアルケンの場合、Ａは−Ｎ(Ｒ⁸)₂ではない；ｃ）Ｘはリン酸エステルおよびリン酸で置換されたアルキルアミンおよびアルキルアミノアルキルではない；ｄ）Ａ、Ｌ、Ｅ、Ｊ、ＹおよびＸは一緒になって単に０〜２個の環状基を形成するだけでもよい］で表される化合物およびその医薬的に許容されるプロドラッグおよび塩である。用途に関する請求の範囲における方法に対する好ましい化合物は、ＦＢＰアーゼのＡＭＰ部位の阻害物質であって、［式中、Ａ、ＥおよびＬは−ＮＲ⁸ ₂、−ＮＯ₂、−Ｈ、−ＯＲ⁷、−ＳＲ⁷、− Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴ ₂、ハロ、−ＣＯＲ¹¹、−ＳＯ₂Ｒ⁹、グアニジン、アミジン、−ＮＨＳＯ₂Ｒ⁵、−ＳＯ₂ＮＲ⁴ ₂、−ＣＮ、スルホキシド、パーハロアシル、パーハロアルキル、パーハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニルおよび低級脂環式からなる群から選ばれ、またはＡおよびＬは一緒になってアリール、環状アルキルおよびヘテロサイクリックを含む環状基を形成し、またはＬおよびＥは一緒になって該環状基を形成し、またはＥおよびＪは一緒になって該環状基を形成し；Ｊは-ＮＲ⁸ ₂、-ＮＯ₂、-Ｈ、-ＯＲ⁷、-ＳＲ⁷、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴ ₂、ハロ、-Ｃ (Ｏ)Ｒ¹¹、-ＣＮ、スルホニル、スルホキシド、パーハロアルキル、ヒドロキシアルキル、パーハロアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、脂環式、アリールおよびアラルキルからなる群から選ばれ、またはＹと一緒になってアリール、環状アルキルおよびヘテロサイクリックアルキルを含む環状基を形成し；Ｘはアルキルアミノ、アルキル(ヒドロキシ)、アルキル(カルボキシル)、アルキル(ホスホナート)、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル(スルホナート)、アリール、カルボニルアルキル、１,１−ジハロアルキル、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、脂環式、アラルキルおよびアルキルアリールからなる群から選ばれ、これらは全て置換されていてもよく；またはＹと一緒になってアリール、環状アルキルおよびヘテロサイクリックを含む環状基を形成し；Ｙは-Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環式、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコシキアルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｒ³、-Ｓ(Ｏ)₂Ｒ³ 、-Ｃ(Ｏ)-Ｒ¹¹、-ＣＯＮＨＲ³、-ＮＲ² ₂および-ＯＲ³からなる群から選ばれ、Ｈ以外のこれら全ては置換されていてもよく；またはXと一緒になってアリール、環状アルキルおよびヘテロサイクリックを含む環状基を形成し；Ｒ¹は-Ｈ、アルキル、アリール、脂環式（ここで、該環状部分はカルボナートもしくはチオカルボナートを含む）、-Ｃ(Ｒ²)₂-アリール、アルキルアリール、 -Ｃ(Ｒ²)₂ＯＣ(Ｏ)ＮＲ² ₂、-ＮＲ²-Ｃ(Ｏ)-Ｒ³、-Ｃ(Ｒ²)₂-ＯＣ(Ｏ)Ｒ³、−Ｃ( Ｒ²)₂−Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ³、−Ｃ(Ｒ²)₂−Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＳＲ³、アルキル−Ｓ−Ｃ(Ｏ) Ｒ³、アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシおよびアルキル−Ｓ−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシからなる群から独立して選ばれ、またはＲ¹およびＲ¹は一緒になって−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルであって環状基を形成し、またはＲ¹およびＲ¹は一緒になって（式中、ＶおよびＷは水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、１−アルケニル、１−アルキニルおよび−Ｒ⁹からなる群から独立して選ばれ；またはＶおよびＺは一緒に連結して３〜５個の原子を含有し、１個のヘテロ原子を含有していてもよく、リンに結合した酸素からの３個の原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボキシもしくはアリールオキシカルボキシで置換された環状基を形成し；またはＶおよびＷは一緒に連結して、３個の炭素を含有し、リンに結合した酸素からの３個の原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコシキカルボキシ、アルキルチオカルボキシ、ヒドロキシメチルおよびアリールオキシカルボキシで置換された環状基を形成し；Ｚは−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＣＯＲ³、−ＣＨ₂ＯＣ(Ｏ)ＳＲ³、−ＣＨ₂ＯＣＯ₂ Ｒ³、−ＳＲ³、−Ｓ(Ｏ)Ｒ³、−ＣＨ₂Ｎ₃、−ＣＨ₂ＮＲ² ₂、−ＣＨ₂Ａｒ、−ＣＨ(Ａｒ)ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ²Ｒ²)ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ²)ＯＨおよび− Ｒ²からなる群から選ばれ；但し、ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗは全て−Ｈではない；およびｂ）Ｚが−Ｒ²の場合、ＶおよびＷの少なくとも一方は−Ｈもしくは−Ｒ⁹でない）であり；Ｒ²はＲ³および−Ｈからなる群から選ばれ；Ｒ³はアルキル、アリール、脂環式およびアラルキルからなる群から選ばれ；Ｒ⁴は−Ｈ、低級アルキル、低級脂環式、低級アラルキルおよび低級アリールからなる群から独立して選ばれ；Ｒ⁵は低級アルキル、低級アリール、低級アルカアリール、低級アラルキルおよび低級脂環式からなる群から選ばれ；Ｒ⁶は−Ｈおよび低級アルキルからなる群から独立して選ばれ；Ｒ⁷は−Ｈ、低級アルキル、低級脂環式、低級アラルキル、低級アリールおよび−Ｃ(Ｏ)Ｒ¹⁰からなる群から独立して選ばれ；Ｒ⁸は−Ｈ、低級アルキル、低級アラルキル、低級アリール、低級脂環式、− Ｃ(Ｏ)Ｒ¹⁰からなる群から独立して選ばれ、または一緒になって二座配位アルキルを形成し；Ｒ⁹はアルキル、アラルキルおよび脂環式からなる群から選ばれ；Ｒ¹⁰は−Ｈ、低級アルキル、−ＮＨ₂、低級アリールおよび低級パーハロアルキルからなる群から選ばれ；Ｒ¹¹はアルキル、アリール、−ＯＨ、−ＮＨ₂および−ＯＲ³からなる群から選ばれる］で表される化合物およびその医薬的に許容されるプロドラッグおよび塩である。式１の好ましい化合物適当なアルキル基としては、１〜約２０個の炭素を有する基が挙げられる。適当なアリール基としては、１〜約２０個の炭素を有する基が挙げられる。適当なアラルキル基としては２〜約２１個の炭素を有する基が挙げられる。適当なアシルオキシ基としては、１〜約２０個の炭素を有する基が挙げられる。適当なアルキレン基としては、１〜約２０個の炭素を有する基が挙げられる。適当な脂環式としては、３〜約２０個の炭素を有する基が挙げられる。適当なヘテロアリール基としては、１〜約２０個の炭素および１〜５個のヘテロ原子を有する基が挙げられ、該ヘテロ原子は窒素、酸素、リンおよび硫黄から独立して選ばれることが好ましい。適当なヘテロ脂環式としては、２〜約２０個の炭素および１〜５個のヘテロ原子を有する基が挙げられ、該ヘテロ原子は窒素、酸素、リンおよび硫黄から独立して選ばれることが好ましい。好ましいＡ、ＬおよびＥ基としては、−Ｈ、−ＮＲ⁸ ₂、−ＮＯ₂、ヒドロキシ、アルキルアミノカルボニル、ハロゲン、−ＯＲ⁷、−ＳＲ⁷、低級パーハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ５アルキルが挙げられ、またはＥおよびＪは一緒になって環状基を形成する。該環状基としては、芳香族、環状アルキルもしくはヘテロサイクリックアルキルであってもよく、およびこれらのものは置換されていてもよい。適当な芳香族基としてはチアゾールが挙げられる。特に好ましいＡ、ＬおよびＥ基は−ＮＲ⁸ ₂、−Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、低級パーハロアルキルおよび低級アルキルである。好ましいＡ基としては、−ＮＲ⁸ ₂、−Ｈ、ハロゲン、低級パーハロアルキルおよび低級アルキルが挙げられる。好ましいＬおよびＥ基としては、−Ｈ、低級アルコキシ、低級アルキルおよびハロゲンが挙げられる。好ましいＪ基としては、−Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、−ＮＲ⁸ ₂、低級Ｒ⁸ ₂Ｎ−アルキル、低級ハロアルキル、低級パーハロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、ヘテロサイクリックおよび脂環式が挙げられ、またはＹと一緒になって環状基を形成する。該環状基は芳香族、環状アルキルもしくはヘテロサイクリックであってもよく、および置換されていてもよい。特に好ましいＪ基としては−Ｈ、ハロゲンおよび低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、−ＮＲ⁸ ₂、低級Ｒ⁸ ₂Ｎ−アルキル、低級ハロアルキル、低級アルケニル、脂環式およびアリールが挙げられる。脂環式および低級アルキルが非常に好ましい。好ましいＸ基としては、アルキル、アルキニル、アリール、アルコシキアルキル、アルキルチオ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、１，１−ジハロアルキル、カルボニルアルキル、アルキル(ＯＨ)およびアルキル( スルホナート)が挙がられる。ヘテロアリール、アルキルアミノカルボニル、１，１−ジハロアルキル、アルキル(スルホナート)およびアルコキシアルキルが特に好ましい。メチルアミノカルボニル、メトシキメチルおよびフラニルが非常に好ましい。好ましい１観点において、Ｘはリン酸または該エステルで置換されていてもよい。別の好ましい観点において、Ｘがリン酸または該エステルで置換されている場合、Ａは−Ｎ(Ｒ⁸)₂であり、およびＹは−Ｈではない。別の好ましい観点において、Ｘがアリールまたはアルキルアリールである場合、該基は６員芳香環を介して１,４−連結をしない。好ましいＹ基としては、−Ｈ、アルキル、アラルキル、アリールおよび脂環式が挙げられ、−Ｈ以外は全て置換されていてもよい。低級アルキルおよび脂環式が特に好ましい。好ましいＲ¹基としては、−Ｈ、アルキル、アリール、脂環式（ここで、該環状部分はカルボナートおよびチオカルボナートを含む）、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたベンジル、任意に置換されたアルキルアリール、−Ｃ( Ｒ²)₂ＯＣ(Ｏ)Ｒ³、Ｃ(Ｒ²)₂−Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ³、−Ｃ(Ｒ²)₂−ＯＣ(Ｏ)ＳＲ³、 −アルキル−Ｓ−Ｃ(Ｏ)Ｒ³、アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシル、および−アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシが挙げられ、またはＲ¹およびＲ¹は一緒になってアルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルであって環状基を形成し、またはＲ¹およびＲ¹は一緒になって（式中、ＶおよびＷは水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換アリール、１−アルケニル、１−アルキニルおよび−Ｒ⁹からなる群から独立して選ばれ；またはＶおよびＺは一緒に連結して、３〜５個の原子を含有し、１個のヘテロ原子を含有していてもよく、リンに結合した酸素からの３個の原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボキシもしくはアリールオキシカルボキシで置換された環状基を形成し；またはＶおよびＷは一緒に連結して、３個の炭素を含有し、リンに結合した酸素からの３個の原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボキシ、アルキルチオカルボキシ、ヒドロキシメチルおよびアリールオキシカルボキシで置換された環状基を形成し；Ｚは−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＣＯＲ³、−ＣＨ₂ＯＣ(Ｏ)ＳＲ³、−ＣＨ₂ＯＣＯ₂ Ｒ³、−ＳＲ³、−Ｓ(Ｏ)Ｒ³、−ＣＨ₂Ｎ₃、−ＣＨ₂ＮＲ² ₂、−ＣＨ₂Ａｒ、 −ＣＨ(Ａｒ)ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ²Ｒ²)ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ²)ＯＨおよび−Ｒ²からなる群から選ばれ；但し、ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗは全て−Ｈではない；およびｂ）Ｚが−Ｒ²である場合、ＶおよびＷの少なくとも一方は−Ｈもしくは−Ｒ⁹ ではないであり；Ｒ²はＲ³および−Ｈからなる群から選ばれ；Ｒ³はアルキル、アリール、脂環式およびアラルキルからなる群から選ばれ、Ｒ⁹はアルキル、アラルキルおよび脂環式からなる群から選ばれる）となる。好ましい該Ｒ¹基としては、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたベンジル、−Ｈおよび−Ｃ(Ｒ²)₂ＯＣ(Ｏ)Ｒ³が挙げられる。また、該基としては、少なくとも１個のＲ¹がアリールもしくは−Ｃ(Ｒ²)₂アリールであるものが好ましい。Ｈが特に好ましい。また、少なくとも１個のＲ¹がアルキルである場合、炭素数が４個以上であることが好ましい。別の好ましい観点は、少なくとも１個のＲ¹が−Ｃ(Ｒ²)₂−ＯＣ(Ｏ)Ｒ³、−Ｃ(Ｒ²)₂−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ³、−Ｃ(Ｒ²)₂ −ＯＣ(Ｏ)ＳＲ³である場合である。また、Ｒ¹およびＲ¹が共にオメガ位で結合した任意に置換（縮合をも含む）されたラクトン、または酸化リンにメチレンを介して結合した任意に置換された２−オキソ−１,３−ジオキソレンであることが特に好ましい。また、少なくとも１個のＲ¹が−アルキル-Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロシキル、−アルキル−Ｓ−Ｃ(Ｏ)Ｒ³および−アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシルであるか、またはＲ¹およびＲ¹が一緒になって−アルキル−Ｓ −Ｓ−アルキルであって環状基を形成する場合が好ましい。また、Ｒ¹およびＲ¹が一緒になって（式中、ＶおよびＷは水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、１−アルケニル、１−アルキニルおよび−Ｒ⁹からなる群から独立して選ばれ；またはＶおよびＺは一緒に連結して３〜５個の原子を含有し、１個のヘテロ原子を含有していてもよく、リンに結合した酸素からの３個の原子である炭素原子に結合したヒドロシキ、アシルオキシ、アルコキシカルボキシ、アルキルチオカルボキシ、ヒドロシキメチルおよびアリールオキシカルボキシで置換された環状基を形成し；またはＶおよびＷは一緒に連結して、３個の炭素を含有し、リンに結合した酸素からの３個の原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボキシ、アルキルチオカルボキシ、ヒドロキシメチルおよびアリールオキシカルボキシで置換された環状基を形成し；Ｚは−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＣＯＲ³、−ＣＨ₂ＯＣ(Ｏ)ＳＲ³、−ＣＨ₂ＯＣＯ₂ Ｒ³、−ＳＲ³、−Ｓ(Ｏ)Ｒ³、−ＣＨ₂Ｎ₃、−ＣＨ₂ＮＲ² ₂、−ＣＨ₂Ａｒ、−ＣＨ(Ａｒ)ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ²Ｒ²)ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ²)ＯＨおよび− Ｒ²からなる群から選ばれ；但し、ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗは全て−Ｈではなく；およびｂ）Ｚが−Ｒ²である場合、ＶおよびＷの少なくとも一方は−Ｈもしくは−Ｒ⁹ でなく；Ｒ²はＲ³および−Ｈからなる群から選ばれ；Ｒ³はアルキル、アリール、脂環式およびアラルキルからなる群から選ばれ；およびＲ⁹はアルキル、アラルキルおよび脂環式からなる群から選ばれる）である環状基を形成する場合が好ましい。該基としては、ＶおよびＷの両方が６員炭素環式（該基はヒドロキシ、アシルオキシ、アルコシキカルボニルオキシおよびアルコキシからなる群から選ばれる０〜４個の基で置換されている）を形成し；およびＺが−Ｒ²である場合が特に好ましい。また、該基としてはＶおよびＷが水素であり；およびＺがヒドロキシアルキル、アシルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルおよびアルコキシカルボキシアルキルからなる群から選ばれる場合が特に好ましい。また、該基としてはＶおよびＷが水素、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選ばれ、但しＶおよびＷの一方が任意に置換されたアリールもしくは任意に置換されたヘテロアリールである場合が特に好ましい。また、Ｒ¹が脂環式であって、該環状部分がカルボナートもしくはチオカルボナートを含む化合物が特に好ましい。Ｒ⁴およびＲ⁷基としては−Ｈおよび低級アルキルが好ましい。好ましい１観点において、Ａ、ＬおよびＥは独立して−Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、低級パーハロアルキルおよび-ＮＲ⁸ ₂であり；Ｘはアリール、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオ、１,１− ジハロアルキル、カルボニルアルキル、アルキル(ヒドロキシ)、アルキル(スルホナート)、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノであり；およびＲ⁴およびＲ⁷の各々は独立して−Ｈおよび低級アルキルである。Ａ、ＬおよびＥが独立して−Ｈ、低級アルキル、ハロゲンおよび-ＮＲ⁸ ₂であり；Ｊが −Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、Ｒ⁸ ₂Ｎ−アルキル、低級アルキル、低級アリール、ヘテロサイクリックおよび脂環式であり、またはＹと一緒になって環状基を形成し；およびＸがヘテロアリール、アルキルアミノカルボニル、１,１−ジハロアルキルおよびアルコキシアルキルである化合物が特に好ましい。Ａは−Ｈ、−ＮＨ₂、−Ｆおよび−ＣＨ₃であり、Ｌが−Ｈ、−Ｆ、− ＯＣＨ₃、−Ｃｌおよび-ＣＨ₃であり、Ｅが−Ｈおよび-Ｃｌであり、Ｊが−Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５Ｒ⁸ ₂ Ｎ−アルキル、Ｃ１〜Ｃ５脂環式およびＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｘは−ＣＨ₂ＯＣＨ₂−および２,５−フラニルであって、Ｙが低級アルキルである化合物が非常に好ましい。下記：１）Ａが−ＮＨ₂であって、Ｌは−Ｆであって、Ｅが−Ｈであって、Ｊが−Ｈであって、Ｙがイソブチルであって、およびＸが２,５−フラニルである；２）Ａ、ＬおよびＪが−Ｈであって、Ｅが−Ｃｌであって、Ｙがイソブチルであって、およびＸが２,５−フラニルである；３）Ａが−ＮＨ₂であって、Ｌは−Ｆであって、ＥおよびＪが−Ｈであって、Ｙがシクロプロピルメチルであって、およびＸが２,５−フラニルである；４）Ａが−ＮＨ₂であって、Ｌは−Ｆであって、Ｅが−Ｈであって、Ｊがエチルであって、Ｙがイソブチルであって、およびＸが２,５−フラニルである；５）Ａが−ＣＨ₃であって、Ｌは−Ｃｌであって、ＥおよびＪが−Ｈであって、Ｙがイソブチルであって、およびＸが２,５−フラニルである；６）Ａが−ＮＨ₂であって、Ｌは−Ｆであって、Ｅが−Ｈであって、Ｊが−Ｃｌであって、Ｙがイソブチルであって、およびＸが２,５−フラニルである；７）Ａが−ＮＨ₂であって、Ｌは−Ｆであって、Ｅが−Ｈであって、Ｊが−Ｂｒであって、Ｙがイソブチルであって、およびＸが−ＣＨ₂ＯＣＨ₂である；および８）Ａ、Ｌ、ＥおよびＪが−ＣＨ₃であって、Ｙがシクロプロピルメチルであって、およびＸが２,５−フラニルである、の化合物およびその塩、並びにそれらのプロドラッグおよび塩が最も好ましい。また、Ａが−ＮＨ₂であって、Ｌが−Ｆであり、Ｅが−Ｈであり、Ｊがブロモプロピル、ブロモブチル、クロロブチル、シクロプロピル、ヒドロキシプロピルもしくはＮ,Ｎ−ジメチルアミノプロピルであり、およびＸが２,５−フラニルである化合物が非常に好ましい。Ｒ¹がピバロイルオキシメチルであるプロドラッグまたは該ＨＣｌ塩が好ましい。好ましい化合物の下記の例において、下記のプロドラッグが好ましい：アシルオキシアルキルエステル；アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル；アリールエステル；ベンジルおよび置換ベンジルエステル；エステル含有ジスルフィド; 置換（１,３−ジオキソレン−２−オン）メチルエステル；置換３−フタリジルエステル；環状[２'−ヒドロキシメチル]−１,３−プロパニルジエステルおよび該ヒドロキシ保護体；ラクトン型エステル；および上記エステルの可能な組み合わせから生成する混合エステルの全部；ビス−ピバロイルオキシメチルエステル；ビス−イソブチリルオキシメチルエステル；環状[２'−ヒドロキシメチル]−１,３−プロパニルジエステル；環状[２'−アセトキシメチル]−１,３−プロパニルジエステル；環状[２'−メチルオキシカルボニルオキシメチル]−１,３−プロパニルジエステル；ビス−ベンゾイルチオメチルエステル；ビス−ベンゾイルチオエチルエステル；ビス−ベンゾイルオキシメチルエステル；ビス−ｐ−フルオロベンゾイルオキシメチルエステル；ビス−６−クロロニコチノイルオキシメチルエステル；ビス−５−ブロモニコチノイルオキシメチルエステル；ビス−チオフェンカルボニルオキシメチルエステル；ビス−２−フロイルオキシメチルエステル；ビス−３−フロイルオキシメチルエステル；ジフェニルエステル；ビス−(４−メトキシフェニル)エステル；ビス−(２−メトキシフェニル)エステル；ビス−(２−エトキシフェニル)エステル；モノ−(２−エトキシフェニル)エステル；ビス−(４−アセトアミドフェニル)エステル；ビス−(４−アセチルオキシフェニル)エステル；ビス−(４−ヒドロキシフェニル)エステル；ビス−(２−アセトキシフェニル)エステル；ビス−(３−アセトキフェニル)エステル；ビス−(４−モルホリノフェニル)エステル；ビス−[４−(１−トリアゾロフェニル)]エステル；ビス−(３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル)エステル；ビス−(２−テトラヒドロナフチル)エステル；ビス−(３−クロロ−４−メトキシ)ベンジルエステル；ビス−(３−ブロモ−４−メトキシ)ベンジルエステル；ビス−(３−シアノ−４−メトキシ)ベンジルエステル；ビス−(３−クロロ−４−アセトキシ)ベンジルエステル；ビス−(３−ブロモ−４−アセトキシ)ベンジルエステル；ビス−(３−シアノ−４−アセトキシ)ベンジルエステル；ビス−(４−クロロ)ベンジルエステル；ビス−(４−アセトキシ)ベンジルエステル；ビス−(３,５−ジメトキシ−４−アセトキシ)ベンジルエステル；ビス−(３−メチル−４−アセトキシ)ベンジルエステル；ビス−(ベンジル)エステル；ビス−(３−メトキシ−４−アセトキシ)ベンジルエステル；環状(２,２−ジメチルプロピル)ホスホノアミダート；環状(２−ヒドロキシメチルプロピル)エステル；ビス−(６−ヒドロキシ−３',４'−ジスルフィド)ヘキシルエステル；ビス−(６−アセトキシ−３',４'−ジスルフィド)ヘキシルエステル；３',４'−ジチア)シクロノナンエステル；ビス−(５−メチル−１,３−ジオキソレン−２−オン−４−イル)メチルエステル；ビス−(５−エチル−１,３−ジオキソレン−２−オン−４−イル)メチルエステル；ビス−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−１,３−ジオキソレン−２−オン−４−イル) メチルエステル；ビス−３−(５,６,７−トリメトキシ)フタリジルエステル；ビス−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル)エステル；ビス−(イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル)エステル；ビス−(エチルオキシカルボニルオキシメチル)エステル；ビス−(メチルオキシカルボニルオキシメチル)エステル；ビス−(イソプロピルチオカルボニルオキシメチル)エステル；ビス−(フェニルオキシカルボニルオキシメチル)エステル；ビス−(ベンジルオキシカルボニルオキシメチル)エステル；ビス−(フェニルチオカルボニルオキシメチル)エステル；ビス−(ｐ−メトキシフェニルオキシカルボニルオキシメチル)エステル；ビス−(ｍ−メトキシフェニルオキシカルボニルオキシメチル)エステル；ビス−(ｏ−メトキシフェニルオキシカルボニルオキシメチル)エステル；ビス−(ｏ−メチルフェニルオキシカルボニルオキシメチル)エステル；ビス−(ｐ−クロロフェニルオキシカルボニルオキシメチル)エステル；ビス−(１,４−ビフェニルオキシカルボニルオキシメチル)エステル；ビス−[(２−フタルイミドエチル)オキシカルボニルオキシメチル]エステル；ビス−(Ｎ−フェニル、Ｎ−メチルカルバモイルオキシメチル)エステル；ビス−(２−トリクロロエチル)エステル；ビス−(２−ブロモエチル)エステル；ビス−(２−ヨードエチル)エステル；ビス−(２−アジドエチル)エステル；ビス−(２−アセトキシエチル)エステル；ビス−(２−アミノエチル)エステル；ビス−(Ｎ,Ｎ−ジアミノエチル)エステル；ビス−(２−アミノエチル)エステル；ビス−(メトキシカルボニルメチル)エステル；ビス−(２−アミノエチル)エステル；ビス−[Ｎ,Ｎ−ジ(２−ヒドロキシエチル)]アミドメチルエステル；ビス−(２−アミノエチル)エステル；ビス−(２−メチル−５−チオゾロメチル)エステル；ビス−(２−ヒドロキシエチルアミドメチル)エステル。最も好ましいものを下記に挙げる；ビス−ピバロイルオキシメチルエステル；ビス−イソブチリルオキシメチルエステル；環状(２−ヒドロキシメチルプロピル)エステル；環状(２−アセトシキメチルプロピル)エステル；環状(２−メチルオキシカルボニルオキシメチルプロピル)エステル；環状(２−シクロヘシキルカルボニルオキシメチルプロピル)エステル；環状(２−アミノメチルプロピル)エステル；環状(２−アジドメチルプロピル)エステル；ビス−ベンゾイルチオメチルエステル；ビス−ベンゾイルチオエチルエステル；ビス−ベンゾイルオキシメチルエステル；ビス−ｐ−フルオロベンゾイルオキシメチルエステル；ビス−６−クロロニコチノイルオキシメチルエステル；ビス−５−ブロモニコチノイルオキシメチルエステル；ビス−チオフェンカルボニルオキシメチルエステル；ビス−２−フロイルオキシメチルエステル；ビス−３−フロイルオキシメチルエステル；ジフェニルエステル；ビス−(２−メチル)フェニルエステル；ビス−(２−メトシキ)フェニルエステル；ビス−(２−エトシキ)フェニルエステル；ビス−(４−メトキシ)フェニルエステルビス−(３−ブロモ−４−メトキシ)ベンジルエステル；ビス−(４−アセトキシ)ベンジルエステル；ビス−(３,５−ジメトキシ−４−アセトキシ)ベンジルエステル；ビス−(３−メチル−４−アセトキシ)ベンジルエステル；ビス−(３−メトキシ−４−アセトキシ)ベンジルエステル；ビス−(３−クロロ−４−アセトキシ)ベンジルエステル；ビス−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル)エステル；ビス−(イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル)エステル；ビス−(エチルオキシカルボニルオキシメチル)エスエル；ビス−(メチルオキシカルボニルオキシメチル)エステル；ビス−(イソプロピルチオカルボニルオキシメチル)エスエル；ビス−(フェニルオキシカルボニルオキシメチル)エステル；ビス−(ベンジルオキシカルボニルオキシメチル)エステル；ビス−(フェニルチオカルボニルオキシメチル)エステル；ビス−(ｐ−メトキシフェニルオキシカルボニルオキシメチル)エステル；ビス−(ｍ−メトキシフェニルオキシカルボニルオキシメチル)エステル；ビス−(ｏ−メトキシフェニルオキシカルボニルオキシメチル)エステル；ビス−(ｏ−メチルフェニルオキシカルボニルオキシメチル)エステル；ビス−(ｐ−クロロフェニルオキシカルボニルオキシメチル)エステル；ビス−(１,４−ビフェニルオキシカルボニルオキシメチル)エステル；ビス−[(２−フタルイミドエチル)オキシカルボニルオキシメチル)エステル；ビス−(６−ヒドロキシ−３',４'−ジスルフィド)ヘキシルエステル；および (３',４'−ジスルフィド)シクロノナンエステル；ビス−(２−ブロモエチル)エステル；ビス−(２−アミノエチル)エステル；ビス−(２−Ｎ,Ｎ−ジアミノエチル)エステル。本発明の好ましい化合物の例を下記表１に示すが、これら化合物の塩およびプロドラッグに限定されるものではない。（表中の、独立してまたは部分的に表示される下記英文字は各々下記のとおり訳すものとする。 cyclohexylethyl：シクロヘキシルエチル methyl：メチル benzyl：ベンジル tetrahydronaphthyl：テトラヒドロナフチル propyl：プロピル norbornylmethyl：ノルボルニルメチル furanyl：フラニル methoxymethyl：メトキシメチル cyclopentylmethyl：シクロペンチルメチル cyclopropanemethyl：シクロプロパンメチル cyclobutylmethyl：シクロブチルメチル dimethyl：ジメチル cyclohexenylmethyl：シクロヘキセニルメチル butenyl：ブテニル myrtanyl：ミルタニル cyclohexyl：シクロヘキシル carboxypropyl：カルボキシプロピル methylketone：メチルケトン cycloheptylmethyl：シクロヘプチルメチル cyclohexanylmethyl：シクロヘキサニルメチル carbamoylpropyl：カルバモイルプロピル hydroxy：ヒドロキシ octyl：オクチル chloro：クロロ phenethyl：フェネチル ethyl：エチル isobutyl：イソブチル thienyl：チェニル phenyl：フェニル thiophenyl：チオフェニル cyclopropylmethyl：シクロプロピルメチル neopentyl:ネオペンチル bromo：ブロモ carboxyethyl：カルボキシエチル carboxyamidoethyl：カルボキシアミドエチル butyl：ブチル carboxyphenyl：カルボキシフェニル pyrrolidinyl：ピロリジニル thiomorpholinyl：チオモルフォリニル imidazolyl：イミダゾリル piperidinyl：ピペリジニル piperazinyl：ピペラジニル morpholinyl：モルフオリニル oxazolyl：オキサゾリル thiozolyl：チオゾチル pyrimidyl：ピリミジル acetenyl：アセテニル ethynyl：エチニル vinyl：ビニル propylamine：プロピルアミン１．表中に描かれた構造式のＪについて、左側の線はベンズイミダゾール環に直結している。２．表中に描かれた構造式のＸについて、左側の線はベンズイミダゾール環の部分であり、原子または左側はベンズイミダゾール環に結合しており、右側の線はホスホネートＰに直結している。より好ましい化合物は、表１中の下記化合物番号のものおよびそれらの塩およびプロドラッグである。最も好ましいのは表１の以下の化合物およびその塩およびプロドラッグである：５−フルオロ−７−ブロモ−１−イソブチル−２−(２−ホスホノ−５−フラニル)ベンゾイミダゾール；４，５−ジメチル−６−クロロ−１−イソプロピルメチル−２−(２−ホスホノ −５−フラニル)ベンゾイミダゾール；６−クロロ−１−フェニル−２−(２−ホスホノ−５−フラニル)ベンゾイミダゾール；５，６−ジフルオロ−１−イソブチル−２−(２−ホスホノ−５−フラニル)ベンゾイミダゾール；４−アミノ−５−クロロ−１−イソブチル-２−(２−ホスホノ−５−フラニル) ベンゾイミダゾール；４−アミノ−５，７−ジクロロ−１−イソブチル−２−(２−ホスホノ−５−フラニル)ベンゾイミダゾール；４−アミノ−５−フルオロ−１-イソブチル−２−(２−ホスホノ−５−フラニル )ベンゾイミダゾール；４−アミノ−５−フルオロ−７−クロロ−１−イソブチル-２−(２−ホスホノ− ５−フラニル)ベンゾイミダゾール；４−アミノ−５−フルオロ−１−シクロプロピルメチル−２−(２−ホスホノ− ５−フラニル)ベンゾイミダゾール；４−アミノ−５−フルオロ−６−クロロ−７−エチル−１−イソブチル−２−（２−ホスホノ−５−フラニル）ベンゾイミダゾール；４−アミノ−５−フルオロ−６−メチルチオ−７−エチル−１−イソブチル−２ −(２−ホスホノ−５−フラニル)ベンゾイミダゾール；４−アミノ−５−フルオロ−７−ブロモ−１−イソブチル−２−(２−ホスホノ −５−フラニル)ベンゾイミダゾール；４−アミノ−５−フルオロ−６−クロロ−１−イソブチル−２−(２−ホスホノ −５−フラニル)ベンゾイミダゾール；４−アミノ−５−フルオロ−７−エチル−１−イソブチル−２−(２−ホスホノ −５−フラニル)ベンゾイミダゾール；１−イソブチル−４−メチル−５−クロロ−２(２−ホスホノ−５−フラニル) ベンゾイミダゾール；４−アミノ−５−フルオロ−７−エチル−１−イソブチルベンゾイミダゾール− ２−イルメチレンオキシメチルホスホン酸；４−アミノ−５，６−ジフルオロ−７−エチル−１−イソブチル−２−(２−ホスホノ−５−フラニル)ベンゾイミダゾール；４−アミノ−５−フルオロ−７−エチル−１−ネオペンチル−２−(２−ホスホノ−５−フラニル)ベンゾイミダゾール；４−アミノ−５−フルオロ−７−エチル−１−シクロプロピルメチル−２−(２ −ホスホノ−５−フラニル)ベンゾイミダゾール；４−アミノ−５−フルオロ−７−エチル−１−シクロブチルメチル−２−(２− ホスホノ−５−フラニル)ベンゾイミダゾール；４−アミノ−５−フルオロ−７−エチル−１−フェニル−２−(２−ホスホノ− ５−フラニル)ベンゾイミダゾール；４−アミノ−５−フルオロ−７−エチル−１−イソブチル−２−(１−ヒドロキシ-１−ホスホノプロビル)ベンゾイミダゾール；ならびに４−アミノ−５−フルオロ−７−イソプロピル−１−イソブチル−２−(２−ホスホノ−５−フラニル)ベンゾイミダゾール。４−アミノ−５−フルオロ−７−シクロプロピル−１−イソブチル−２−(２− ホスホノ−５−フラニル)ベンゾイミダゾール。４−アミノ−５−フルオロ−７−フェニル−１−イソブチル−２−(２−ホスホノ−５−フラニル)ベンゾイミダゾール。４−アミノ−５−フルオロ−７−(４−メチルペンチル)−１−イソブチル−２− （２−ホスホノ−５−フラニル）ベンゾイミダゾール。４−アミノ−５−フルオロ−７−(３−ヒドロキシプロピル)−１−イソブチル− ２−(２−ホスホノ−５−フラニル)ベンゾイミダゾール。４−アミノ−５−フルオロ−７−(３−ブロモプロピル)−１−イソブチル−２− （２−ホスホノ−５−フラニル）ベンゾイミダゾール。４−アミノ−５−フルオロ−７−(４−ブロモブチル)−１−イソブチル−２−（２−ホスホノ−５−フラニル）ベンゾイミダゾール。４−アミノ−５−フルオロ−７−(４−クロロブチル)−１−イソブチル−２−( ２−ホスホノ−５−フラニル)ベンゾイミダゾール。４−アミノ−５−フルオロ−７−(３−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミン)−１− イソブチル−２−(２−ホスホノ−５−フラニル)ベンゾイミダゾール。４−アミノ−５−フルオロ−７−ブロモ−１−イソブチル−２−(１−メトキシメチル−３−ホスホノ)ベンゾイミダゾール。４−アミノ−５−フルオロ−１−イソブチル−２−(１−メトキシメチル−３− ホスホノ)ベンゾイミダゾール。式１で示される化合物の合成本発明に包含される化合物の合成には、以下の一般的工程のいくつか、あるいはすべてが含まれる：(１)プロドラッグの合成；(２)ホスホナート脱保護；(３) ヘテロ環の置換；(４)２−置換分の置換または修飾；(５)ベンゾイミダゾール環系を生じさせる環化；(６)リンカー−ＰＯ₃Ｒ₂の合成；および(７)置換１，２− フェニレンジアミンの合成。各工程についての詳細な論考を以下に記載する。１）ホスホナートプロドラッグの製造合成の種々の段階でプロドラッグエステルを導入することができる。最も多くの場合、その反応性（の高さ）ゆえ、式６で示されるホスホン酸からこれらのプロドラッグを作成する。これらのプロドラッグエステルは、続く工程の反応条件に耐えることができれば、より初期の段階で導入することができる。式６で示される化合物を、求核置換反応条件下、求電子試薬（例えばアルキルハライド、アルキルスルホナートなど）でアルキル化し、ホスホン酸エステルを得ることができる。例えば、極性非プロトン溶媒、例えばＤＭＦ（Starrett，et al.，J．Med．Chem.，1994，1857）中、塩基、例えばＮ，Ｎ'−ジシクロヘキシル−４−モルホリンカルボキサミジン、Hunigs塩基などの存在下、所望のアシルオキシメチルハライド（例えば、ＭｅＣＣ(Ｏ)ＯＣＨ₂Ｉ；Elhaddadi，et al Ph osphorus Sulfur，1990，54(1-4):143;Hoffmann，Synthesis，1988,62）で式６の遊離のホスホン酸を直接アルキル化することによって、Ｒ¹がアシルオキシメチル基である式１で示されるプロドラッグを合成することができる。これらのカルボキシレートには、アセテート、プロピオネート、イソブチレート、ピバレート、ベンゾエートおよび他のカルボキシレートが含まれるが、これらに限定されない。別法として、ニトロホスホン酸を処理すること（式６中、ＡがＮＯ₂である；Dickson，et al，J．Med．Chem.，1996，39:661;Iyer，et al，Tetrahedron Lett.，1989，30:7141;Srivastva，et al，Bioorg．Chem.，1984，12:118）によっても、これらのアシルオキシメチルホスホン酸エステルを合成することができる。この方法論は多くの他のタイプのプロドラッグ、例えば、Ｒ１が３−フタリジル、２−オキソ−４，５−ジデヒドロ−１，３−ジオキソランメチル、および２−オキソテトラヒドロフラン−５−イル基などである式１の化合物に対して施すことができる（Biller and Magnin(US 5,157,027);Serafinowska et al．(J ．Med．Chem．38:1372(1995));Starrett et al．(J．Med．Chem．37:1857(1994) );Martin et al．J．Pharm．Sci．76:180(1987);Alexander et al.，Collect．C zech．Chem．Commun．59:1853(1994));and EPO 0632048Al)。また、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジアルキルアセタールを用いて、ホスホン酸をアルキル化することもできる(Alexander， P.，et al Collect．Czech．Chem．Commun.，1994，59，1853)。別法として、対応するジクロロホスホナートとアルコールまたはアミンを反応させることによっても、これらのホスホナートプロドラッグまたはホスホロアミデートを合成することができる（Alexander，et al，Collect．Czech．Chem．Co mmun.，1994，59:1853)。例えば、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミンなど）の存在下、ジクロロホスホナートをフェノールおよびベンジルアルコールと反応させ、Ｒ¹がアリール（Khamnei，S.，et al J．Med．Chem.，1996，39:41 09;Serafinowska，H.T.，et al J．Med．Chem.，1995，38:1372;De Lombaert，S .，et al J．Med．Chem.，1994，37:498）またはベンジル（Mitchell,A.G.，et al J．Chem．Soc.Perkin Trans．1，1992，38:2345）である式１の化合物を得る。また、標準条件下、ジクロロホスホナートと２−ヒドロキシエチルジスルフィドからPuech et al.，Antiviral Res.，1993，22:155に報告されているジスルフィド含有プロドラッグを製造することもできる。対応するホスホン酸と塩素化物質、例えばチオニルクロライド(Starrett，et al，J．Med．Chem.，1994，1857)、オキサリルクロライド(Stowell，et al，Tet rahedron Lett.，1990，31:3261)、およびホスホラスペンタクロライド（Quast ，et al，Synthesis，1974，490）から上記の反応性ジクロロホスホナート中間体を製造することができる。別法として、ジシリルホスホン酸エステル（Bhongl e，et al，Synth．Commun.，1987，17:1071）およびジアルキルホスホン酸エステル（Still，et al，Tetrahedron Lett.，1983，24:4405;Patois，et al，Bull ．Soc．Chim．Fr.，1993，130:485）からこれらのジクロロホスホナートを製造することもできる。さらに、ミツノブ反応(Mitsunobu，Synthesis，1981,1;Campbell，J．Org．Ch em.，1992，52:6331)、ならびにカルボジイミド(Alexander，et al，Chem．Lett .，1992，2:145;Ohashi，et al，Tetrahedron Lett.，1988，29:1189)、およびベンゾトリアゾリルオキシトリス−(ジメチルアミノ)ホスホニウム塩（Campagne ，et al，Tetrahedron Lett.，1993，34:6743）を含むがこれらに限定されない他の酸カップリング試薬からこれらのプロドラッグを製造することができる。また、ＮａＨまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、遊離のホスホン酸を所望のハライドで直接アルキル化することによっても、Ｒ¹ が環状カルボネートまたはラクトンまたはフタリジルである式１のプロドラッグを合成することができる(Biller and Magnin US 5,157,027;Serafinowska et al ．J．Med．Chem．38:1372(1995);Starrett et al．J．Med．Chem．37:1857(1994 );Martin et al．J．Pharm．Sci．76:180(1987);Alexander et al.，Collect．C zech．Chem．Commun．59:1853(1994);and EPO 0632048A1)。また、Ｒ¹を合成の初期段階で導入することができる。例えば、２−フラニルベンゾイミダゾールを強塩基（例えば、ＬＤＡ）およびクロロジフェニルホスホナートに付してリン酸化することにより、Ｒ¹がフェニルである式１の化合物を製造することができる。別法として、リチウム化フルフルアルデヒドをアルキル化し、次いでベンゾイミダゾールに閉環することによって上記化合物を製造することができる。式１の化合物をホスホン酸エステル（例えばフェニルベンジルホスホン酸エステル、フェニルアシルオキシアルキルホスホン酸エステルなど）と混合することができると想定する。例えば、Meier，et al．Bioorg．Med．Chem．Lett.，1997 ，7:99によって、化学的に結合したフェニルベンジルプロドラッグが報告されている。対応するジクロロホスホナートと置換１，３−プロパンジオールを反応させることによって、式１の置換環状プロピルホスホン酸エステルを合成することができる。以下に置換１，３−プロパンジオールの製造方法をいくつか挙げる。あるプロドラッグの製造に用いる１，３−プロパンジオールの合成この工程の論考には、以下のタイプのプロパン−１，３−ジオールを製造するための種々の合成方法が含まれる：ｉ）１−置換；ii）２−置換；およびiii）１，２−環状または１，３−環状。ジオールの合成時、あるいはプロドラッグの合成後に、分子のプロドラッグ部分、すなわちプロパンジオール部分の種々の基を導入し、あるいは修飾することができる。ｉ）１−置換１，３−プロパンジオールいくつかの文献周知の方法によって、プロパン−１，３−ジオールを合成することができる。１−ヒドロキシプロパン−３−アールにアリールをグリニャール付加することによって、１−アリール置換−プロパン−１，３−ジオールが得られる(経路ａ)。この方法は種々の置換アリールハライドを１−アリール置換−１，３−プロパンジオールに変換することを可能にする(Coppi，et al.，J．Org． Chem.，1988，53，911)。また、アリールハライドを用い、１，３−ジオキシ− ４−エンをHeckカップリングし、次いで還元し、加水分解することによっても、１−置換プロパンジオールを合成することができる(Sakamoto，et al.，Tetrahe dron Lett.，1992，33，6845)。ビニルをグリニャール付加し、次いでホウ水素化することによって、種々の芳香族アルデヒドを１−置換−１，３−プロパンジオールに変換することができる(経路ｂ)。また、置換芳香族アルデヒドはリチウム−ｔ−ブチルアセテートの付加、それに続くエステルの還元に有用である（経路ｅ）(Tumer.，J．0rg．Chem．1990，55 4744)。別法では、触媒的不斉エポキシド化条件下で、市販のシンナミルアルコールをエポキシアルコールに変換することができる。レッドＡｌによってこれらのエポキシアルコールを還元し、エナンチオマー的に純粋なプロパン−１，３−ジオールを得る(経路ｃ)。別法として、ヒドロキシエチルアリールケトン誘導体をキラルボラン還元することによって、エナンチオマー的に純粋な１，３−ジオールを得ることができる(Ramachandra n，et al.，Tetrahedron Lett.，1997，38 761)。Ｎ−オキシドを形成させ、次いで無水酢酸条件下で再配置させることによって、ピリジル、キノリンおよびイソキノリンプロパン−３−オール誘導体を酸素で処理し、１−置換プロパン−１，３−ジオールとすることができる（経路ｄ）(Yamamoto，et al., Tetrahedron，1981，37，1871)。 ii ）２−置換１，３−プロパンジオール：市販の２−(ヒドロキシメチル)−１，３−プロパンジオールから種々の２−置換プロパン−１，３−ジオールを作成することができる。トリエチルメタントリカルボキシレートを完全還元することによってトリオールに変換することができ (経路ａ)、あるいは部分的に加水分解し、ジエステルを還元することによってジオールモノカルボン酸誘導体を得ることができる(Larock，Comprehensive Organ ic Transformations,VCH,New York,1989)。また、ニトロトリオールを還元除去することによってトリオールが得られることも既知である（経路ｂ）(Latour，e t．al.，Synthesis，1987，8，742)。このトリオールをアルカノイルクロライドまたはアルキルクロロホルメートで処理することによって、それぞれモノアセテートまたはカルボネートとして誘導することができる（経路ｄ）(Greene and Wu ts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley，New York，1990)。アルデヒドに酸化し、次いでアリールをグリニャール付加することによって、アリール置換を行い(経路ｃ)、またこのアルデヒドを還元的アミノ化反応によって置換アミンに変換することもできる(経路ｅ)。 iii ）環化１，３−プロパンジオール：シクロヘキサンジオール誘導体から、Ｖ−ＺまたはＶ−Ｗが３個の炭素によって結合している式１のプロドラッグを作成する。市販のシス，シス−１，３，５ −シクロヘキサントリオールをプロドラッグの形成に用いることができる。また、２−置換プロパン−１，３−ジオールに関して記載のように、このシクロヘキサントリオールを修飾し、種々の類似体を得ることもできる。これらの修飾はプロドラッグの形成前または後に行うことができる。ジエンとしてピロンを用い、 Diels-Alderの方法によって、種々の１，３−シクロヘキサンジオールを作成することができる(Posner，et．al.，Tetrahedron Lett.，1991，32，5295)。また、ニトリルオキシドのオレフィン付加によって、シクロヘキシルジオール誘導体を作成する(Curran，et．al.，J．Am．Chem．Soc.，1985，107，6023)。また、キナ酸からシクロヘキシル前駆体を作成することができる(Rao，et．al.，Tetra hedron Lett.，1991，32，547)。２）ホスホナート脱保護既知のホスホナートおよびホスホン酸エステルの開裂条件を用い、式５のホスホン酸エステルから式６の化合物を製造することができる。一般に、シリルハライドを用いて種々のホスホン酸エステルを開裂させ、次いで得られたシリルホスホン酸エステルを穏やかに加水分解して、所望のホスホン酸を得ていた。通常、生成物の安定性に依存して、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン、２，６−ルチジンなどのような酸スカベンジャーの存在下でこれらの反応を行う。上記シリルハライドにはクロロトリメチルシラン(Rabinowitz，J．0rg．Che m.，1963，28:2975)、ブロモトリメチルシラン(McKenna，et al，Tetrahedron L ett.，1977，155)、ヨードトリメチルシラン（Blackbum，et al，J．Chem．Soc. ，Chem．Commun.，1978，870）が含まれる。一方、極性溶媒、好ましくは酢酸（ Moffatt，et al，U.S．Patent 3,524,846，1970）または水中、強酸条件（例えばＨＢｒ、ＨＣｌなど）下でホスホン酸エステルを開裂させることができる。また、これらのエステルをハロゲン化剤、例えば五塩化リン、チオニルクロライド、ＢＢｒ₃などで処理して製造したジクロロホスホナートを介してこれらのエステルを開裂させ(Pelchowicz，et al，J．Chem．Soc.，1961，238)、次いで水性加水分解し、ホスホン酸を得ることができる。水素化分解条件(Lejczak，et al ，Synthesis，1982，412;Elliott，et al，J．Med．Chem.，1985，28:1208;Badd iley，et al，Nature，1953，171:76)、または溶解金属の還元条件(Shafer，et al，J．Am．Chem．Soc．1977，99:5118)下で、アリールおよびベンジルホスホン酸エステルを開裂させることができる。また、電気化学(Shono，et al，J．Org ．Chem.，1979，44:4508)および熱分解（Gupta，et al，Synth．Commun.，1980 ，10:299）条件を用いても、種々のホスホン酸エステルを開裂させることができた。３）ヘテロ環の置換式４のベンゾイミダゾール環系は、式５の所望の化合物を提供するのに、さらなる合成を必要とするかもしれない。i ）フェニル環の置換求電子および求核置換反応により、式５に包含される所望の置換を導入することができる(March,Advanced Organic Chemistry by,Wiley-Interscience，1992 ，501-521;641-654)。例えば、四塩化炭素またはクロロホルムのようなハロゲン化溶媒中、ＡがＮＨ₂であり、ＬおよびＪが水素である式４の化合物をＮＢＳ、ＮＣＳまたはＮＩＳで処理して、式５のハロ置換化合物（Ｌおよび／またはＪはハロゲンである）を得る。Stil1eカップリング（Stille，Angew，Chem．I nt．Ed．Engl．1986，25:508-524）により、ＡがＮＯ₂であり、ＲがＨまたはアルキルであり、ならびにＬおよび／またはＪがハロゲン、好ましくはブロミドまたはヨーダイドである式４の化合物から、ＡがＮＯ₂であり、Ｌおよび／またはＪがアルケニル、アルキニル、アルキルまたはアリール基であり、ならびにＹがＨまたはアルキルである式５の化合物を製造することができる。ＤＭＦ、トルエンなどの溶媒中、パラジウム触媒［例えばビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)クロライド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）など］の存在下、ＡがＮＯ₂であり、ならびにＬおよび／またはＪがブロミドである式４の化合物をカップリング試薬（例えば、トリブチル（ビニル）スズ、フェニルボロン酸、プロパルギルアルコール，Ｎ，Ｎ−プロパルギルアミンなど）で処理して、カップリング産物を得る。必要ならば、このように得られた化合物を修飾することができる。例えば、ビニルまたはプロパルギルアルコール誘導体を水素化して、それぞれエチルまたはプロピルアルコール誘導体を得ることができる。必要ならば、アルキルハライド（Wagner et al．Tetrahedron Lett．19 89，30，557．参照）またはアルキルスルホナートなどによってこれらのアルコールをさらに修飾し、これらを求核置換反応に付することによって、アミノアルキル化合物のようなたくさんの置換アルキルにすることができる(March，Advanc ed Organic Chemistry，Wiley-Interscience，Fourth Edition，1992，293-500) 。別法として、金属交換し、次いで適当な求核試薬でクエンチすることによっても、これらの置換を行うことができる(Jerry March，Advanced Organic Chemist ry，Wiley-Interscience，1992，606-609)。求核付加反応もまた、式５の化合物の製造に有用である。例えば、ＡがＮＯ₂であり、Ｌおよび／またはＪがハロゲンである場合、例えばアルコキシド、チオール、アミンなどの求核試薬はハロゲン置換産物を提供する(March，Advanced Organic Chemistrym，Wiley-Interscie nce，Fourth Edition，1992，649-676)。もう１つの例は、Stilleカップリングによって合成されたオレフィン（例えばスチリルタイプ）における付加反応、例えばシクロプロパン化（Vorbruggen et al，Tetrahedran Lett．1975，629）である。必要ならば、これらの置換化合物をさらに修飾して、所望の化合物にすることができる。例えば、多くの種々の方法、例えばＰｄ／Ｃ、Ｈ₂、水性Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₄ などによって、ＮＯ₂をＮＨ₂に還元することができる(Larock，Comprehensive O rganic Transformations，VCH，412-415)。必要ならば、これらの第一級芳香族アミンを修飾することもできる。例えば、ピリジンのような塩基の存在下、アセチルクロライドまたは無水酢酸で処理することによって、Ｎ−アセチル誘導体を製造することができる。ＤＭＦのような極性溶媒中、塩基、例えばＮａＨを用い、直接アルキル化することによって、あるいは還元アルキル化法によって、モノアルキルアミンまたはジアルキルアミンを合成することができる(Abdel-Magid e t al．Tetrahedron Lett．1990，31，5595参照;また、より多くの方法に関してはMarch，Advanced Organic Chemistry，Wiley-Interscience，Fourth Edition ，1992，898-900参照)。ii ）イミダゾール環のアルキル化たくさんの求電子試薬に付される以下の２つの別個の方法を通して、式４のへテロ環（ここに、ＲおよびＪは両方ともＨである）のアルキル化を行う：ａ）ミツノブアルキル化、ならびにｂ）塩基アルキル化。ａ）ミツノブアルキル化ＣＨ₃ＣＮのような極性溶媒中、アルコール、トリフェニルホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートをヘテロ環および非求核塩基、例えばHunigs 塩基で処理して、式４のベンゾイミダゾール環系をアルキル化する(Zwierzak et al，Liebigs Ann．Chem．1986，402)。ｂ）塩基アルキル化別法として、ＤＭＦのような極性非プロトン溶媒中、適当な塩基、好ましくは炭酸セシウムで式４のベンゾイミダゾール環系を脱プロトン化し、適当な求電子成分Ｙ−Ｌ'（式中、Ｌ'は脱離基、好ましくはブロミドまたはヨーダイドである）で得られたアニオンをアルキル化する。４）２−置換分の置換または修飾式４の化合物の合成中に現れるもう１つの鍵となる中間体は、置換２−メチルベンゾイミダゾールである。Ａｃ₂Ｏを適当な１，２−フェニレンジアミンと縮合させることによって、これらの化合物を容易に製造することができる(Phillip s，J．Chem．Soc.，1928，29:1305)。これらの化合物は、ＸがＣＨ₂ＺＣＨ₂（Ｚ＝Ｏ，Ｓ，ＮＨ）である式１の化合物の合成に有用である。例えば、２−メチルベンゾイミダゾールを、ＮＢＳのようなハロゲン化剤で処理し、次いでα−ヒドロキシホスホン酸エステルと反応させることによって、Ｚ＝Ｏである化合物を容易に製造することができる(また、セクション６、リンカー−ＰＯ₃Ｒ₂の合成参照)。また、適当な求核試薬、例えば置換２−メチルベンゾイミダゾールの酸化を含む種々の方法を用いて製造することができる２−ヒドロキシルメチルベンゾイミダゾール化合物でのホスホノメチルハライドまたはスルホナートの置換反応によって、ヘテロ置換メチルホスホナートを製造することもできる。同様にして、ＤＭＦのような極性非プロトン溶媒中、塩基、例えばＮａＨの存在下に、２−(２−ヨードエチル)ベンゾイミダゾールと対応するホスホノメチルカルボキシレートまたはホスホノメチルスルホナートとの反応（Carretero et a l.，Tetrahedron，1987，43，5125）から、Ｘがカルボキシプロピルまたはスルホノプロピルである式１の化合物を製造することができる。対応する置換ジアミンと３−ハロプロパンアルデヒドを縮合させることによって、置換２−(２−ヨードエチル)ベンゾイミダゾールを製造することができる。また、α−ホスホスルホン酸の製造については、Magnin，D.R．et al．J．Med．Chem．1996，39，65 7参照。ジアルキルホスホプロペニルトリブチルスズ（J．0rg．Chem．1993，58:6531. ）と適当な２−ブロモベンゾイミダゾール（Mistry，et al，Tetrahedron Lett. ，1986，27:1051）をStilleカップリング（Stille Angew．Chem．Int．Ed．Engl ．1986，25:508-524）することによって、Ｘがすべて炭素、例えば−（ＣＨ₂）₃ −である式４の化合物を製造することができる。以下の２つの工程を用いて、Ｘがアミドリンカー、例えば−ＣＯＮＨＣＨ₂− である式４の化合物を合成することができる。酢酸のような極性溶媒中、適当な１，２−フェニレンジアミンをトリハロメチルアセトアミデート、好ましくはトリクロロメチルアセトアミデートで処理し、次いでトリハロメチル基を水性強塩基（例えばＫＯＨ）で加水分解して、ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸を得る(Eur．J．Med．Chem.，1993，28:71)。メチレンクロライドのような極性溶媒中、カップリング試薬（例えばｐｙＢＯＰ）の存在下、この酸を、アミノホスホナート、例えばジエチル（アミノメチル）ホスホナートと縮合させ、アミド結合ホスホナートを得る。以下の２つの工程を用いて、Ｘがアミドリンカー、例えば-ＮＨＣＯＣＨ₂−である式４の化合物を合成することができる。極性溶媒、例えばＭｅＯＨ中、適当な１，２−フェニレンジアミンを臭化シアンで処理（Johnson，et al，J．Med． Chem.，1993，36:3661）し、２−アミノベンゾイミダゾールを得る。標準カップリング条件（Klausner，et al，Synthesis，1972，453）を用いて、この２−アミノベンゾイミダゾールをカルボン酸、例えばジエチル（カルボキシメチル）ホスホナートと縮合させ、アミド結合ホスホナートを得る。また、既知の方法（Ch em．Rev．1988，88:297）を用いて、２−ブロモベンゾイミダゾールから２−アジドベンゾイミダゾールを介して２−アミノベンゾイミダゾールを製造することもできる。５）ベンゾイミダゾール環系を生じさせる環化以下の既知の方法を用い、置換１，２−フェニレンジアミンをアルデヒド（ＲＣＨＯ：式中、Ｒは例えば脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族などである）と縮合させることによって、式４のベンゾイミダゾール環系を組み立てるのが好ましい；(ａ)ＤＭＦ、ＥｔＯＨなどの極性溶媒中、Ｆｅ³⁺塩、好ましくはＦｅＣｌ₃の存在下、（ｂ）トルエンのような非極性溶媒中で還流し、次いで好ましくはヨウ素で酸化し(Bistocchi et al，Collect．Czech．Chem．C，198 5，50(9):1959.)、（ｃ）保護されたアルデヒドの場合、ＴＨＦのような極性溶媒中、希釈された無機酸、好ましくは１０％Ｈ₂ＳＯ₄の存在下でまず縮合させ、次いでＩ₂で酸化する。別法として、これを、Hein，et al，J．Am．Chem．Soc． 1957，79，427.；およびApplegate，et al，US 5,310,923によって報告されている方法によって、無水物(ＲＣＯＯＣＯＲ)、カルボン酸(ＲＣＯＯＨ)、ニトリル（ＲＣＮ）とカップリングさせることができ;またはイミデート（Ｒ− Ｃ(＝ＮＨ)−ＯＥｔ）(Maryanoff，et al．J．Med．Chem．1995，38:16参照)とカップリングさせることができる。固相合成法を用いて、これらのベンゾイミダゾール環系を都合良く構築することができる(参考文献：Phillips et al．Tet．Lett.，1996，37:4887;Lee et al .，Tet．Lett，1998:35:201)。６）リンカー−ＰＯ₃Ｒ₂の合成芳香族または脂肪族アルデヒド、アルデヒドのケタールまたはアセタール、および酸誘導体を付随するホスホン酸エステルとカップリングさせることは、式１の化合物の合成に特に適している。ｉ）アリールホスホン酸エステルおよびヘテロアリールホスホン酸エステルの製造文献によく記載されている方法を用い、芳香環をリチウム化し（Gschwend，0r g．React．1979，26，1;Durst，Comprehensive Carbanion Chemistry，Vol．5， Elsevier，New York，1984)、次いでホスホリル化剤（例えばＣｌＰＯ₃Ｒ₂）を加えることによって、アリール官能化ホスホナートリンカーを製造することができる。また、第一級ハライドをArbuzov-Michaelis反応させることによって、ホスホン酸エステルを導入することができる(Brill，T．B.，Chem．Rev.，1984，8 4:577)。アリールハライドをトリアルキルホスファイトとＮｉ²⁺で触媒して反応させ、アリールホスホナート含有化合物を得る(Balthazar，et al，J．Org．Che m.，1980，45:5425)。パラジウム触媒の存在下、ＣｌＰＯ₃Ｒ₂を用いると、芳香族トリフラートはホスホナートとなることが知られている (Petrakis et al，J．Am．Chem．Soc.，1987，109:2831;Lu，et al，Synthesis ，1987，726)。もう１つの方法では、アニオン再配置条件下、アリールホスホナートからアリールホスホン酸エステルを製造する(Melvin，Tetrahedron Lett.， 1981，22:3375;Casteel，et al，Synthesis，1991，691)。また上記と同じ方法を用いて、Ｘがアリールオキシであるアリールホスホン酸エステルを製造することもできる。Ｎ−アルコキシアリールのジアルキルホスホナートのアルカリ金属誘導体との塩は、ヘテロアリール−２−ホスホナートリンカーの一般的な合成を提供する(Redmore，J．Org．Chem.，1970，35:4114)。また、リンカーホスホナートの合成では、ホスホン酸エステルの形成後に、アルデヒド官能基、ケトン官能基またはカルボン酸官能基を導入することもできる。芳香族アルデヒドまたはケトンを生成させる他の既知の方法（例えば、Vilsme ier-Hack反応、Reimar-Teimann反応など；Pizey，Synthetic reagents，1974，1 :1;Wynberg，H.，et al，Org．React．1982，28:1;パラジウムが触媒する酸ハライドと有機スズ化合物のカップリング反応）も同様に想定することができるが、リチウム化反応を用いて、アルデヒド官能基またはケトン官能基を包含させることができる。例えば、リチウム化反応のために、アルデヒドを直接生じさせる試薬（例えばＤＭＦ、ＨＣＯＯＲなど）(Einchom，J.，et al，Tetrahedron Lett. ，1986，27:1791)、またはケトンを直接生じさせる試薬（例えばWeinrebのアミド、ＲＣＯＯＲ'）で、リチウム化された芳香環を処理してもよい。また、リチウム化された芳香環を、続いて既知の化学（アルコール、エステル、シアノ、アルケンなどからのアルデヒドおよびケトンの合成）を用いてアルデヒド基またはケトン基に転換されるような基を導く試薬で処理してもよい。また、これらの反応の順序を逆にすること、すなわち、アルデヒドおよびケトン部分をまず含ませ、次いで、リン酸化することも想定できる。反応の順序は反応条件および保護基に依存するであろう。また、リン酸化前に、周知の方法（アセタール、アミナール、ヒドラゾン、ケタールなど）を用いて都合よくアルデヒドまたはケトンを保護し、次いでリン酸化後、アルデヒドまたはケトンを脱保護することができることも考慮する(Protective groups in Organic Synthesis，Greene，T.W.，1991 ，Wiley，New York)。また、上記方法をヘテロアリールリンカー、例えばピリジン、フラン、チオフェンなどに施すこともできる。ii ）脂肪族およびヘテロ脂肪族ホスホン酸エステルの製造当分野に周知の反応を用いて、ＭがＣＯ₂Ｒであり、Ｘがアルキルである式３の化合物を合成することができる。トリアルキルホスファイトはラクトンのβ− 炭素原子を攻撃し、ラクトン環のアルキル−酸素の開裂を生じさせ、アルキル（ジアルキルホスホノ）エステルを生成させる。この反応は、McConnell et al，J ．Am．Chem．Soc.，1956，78，4453に報告されているように、β−ラクトン、γ −ラクトンなどの多くのタイプのラクトンに適用することができる。または、Ar buzov反応を用いて、これらのタイプの化合物を合成することができる(Chem．Re v．1984，84:577)。ＤＭＦまたはＤＭＳＯのような極性非プロトン溶媒中、塩基、好ましくはＫ₂ＣＯ₃またはＮａＨの存在下、置換アリール、例えばサリチルアルデヒドを適当なホスホナート求電子試薬［Ｌ(ＣＨ₂)_nＰＯ₃Ｒ₂：Ｌは脱離基、好ましくはヨウ素である；Walsh et al，J．Am．Chem．Soc.，1956，78，4455］と反応させ、リンカーＡｒ(Ｚ)アルキルホスホナート（Ａｒ＝アリール；Ｚ＝Ｏ，Ｓなど）を製造することができる。α−ホスホスルホン酸の製造については、文献Magnin，D．R．et al．J．Med．Chem．1996，39，657;およびその中に引用されている文献参照。ＭがＣＯ₂ＲまたはＣＨＯであり、Ｘがカルボニルアルキルである式３の化合物を、酸クロライド（例えばＨ(Ｏ)Ｃ−ＣＨ₂Ｃ(Ｏ)Ｃｌ）とｐ(ＯＥｔ)₃から合成することができる(Chem．Rev．1984，84:577)。これらのα−ケトホスホナートをα−ヒドロキシホスホナートおよびα，α−ジハロホスホナートに変換することができる(参考文献、Smyth．et al．Tett．Lett.，1992，33，4137)。これらのα，α−ジハロホスホナートを合成するもう１つの方法については、文献Ma rtin et al．Tett．Lett．1992，33，1839参照。Ｘがヘテロアルキルリンカー、例えばＺ＝Ｏ，Ｓなどである−ＣＨ₂ＺＣＨ₂− であり、Ｍがアルデヒドである式３の化合物またはジアルキルアセタールのようなその保護形態（Protective groups in Organic Synthesis，Greene，T．W.，1 991，Wiley，New York）を求核置換反応によって製造し（March，Advanced Organic Chemistry，Wiley-Interscience，Fourth Edition，1992，293-500)、不斉エーテルを得ることができる。例えば、ＤＭＦまたはＤＭＳＯのような極性非プロトン溶媒中、塩基、好ましくはＮａＨの存在下、所望のアルキルハライド［Ｌ(ＣＨ₂)_nＣＨ(ＯＭｅ)₂：Ｌは脱離基、好ましくは臭素またはヨウ素である］でヒドロキシメチルホスホン酸エステルを直接アルキル化することによって、Ｘがアルキルオキシメチルである式３のリンカーを、合成することができる。これらの方法はヘテロアルキルリンカー、例えばＺ＝Ｓ，ＮＨなどである−ＣＨ₂ ＺＣＨ₂−に施すことができる。７）置換１，２−フェニレンジアミンの合成式１の化合物の製造に利用する１，２−フェニレンジアミンは当分野に周知の方法を用いて合成できる。（ａ）単純芳香族化合物からＲがＨである式２の化合物を合成することができる。利用可能な一定の種々の広範なニトロ化剤によって、ほとんどの芳香族化合物をニトロ化することができる（March，Advanced Orga nic Chemistry，Wiley-Interscience，1992，522-525)。第一級芳香族アミンをアセチルクロライドまたは無水酢酸で処理して、ニトロ化前にＮ−アセチル化することが多い。６０％ＨＮＯ₃およびＨ₂ＳＯ₄を用いて、これらのアセトアニリド誘導体をニトロ化し(Monge et al，J．Med．Chem.，1995，38:1786;Ridd Chem ．Soc．Rev．1991，20:149-165)、次いで強酸（例えばＨ₂ＳＯ₄、ＨＣｌなど）によって脱保護し、ならびに得られた２−ニトロアニリンを水素化（例えばＨ₂ 、Ｐｄ／Ｃ；Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₄；など）して、所望の置換１，２−フェニレンジアミンを提供する。また、同様にして、置換アリールハライド（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）をニトロ化して、α−ハロニトロアリール化合物を得、次いで求核付加（例えばＮＨ₃、ＮＨ₂ＯＨなど）および還元してジアミンを生成させる。(b)Grivas et .al.，Synthesis 1992，1283およびTian et al J．Chem．Soc．Perkin Trans 1 ，1993，257の方法および適当なｏ−ニトロアニリンを用いて、ＡがＮＯ₂であり、Ｒが−Ｈである式２のジアミンを製造することができる。種々の反応を用いて、ｏ−ニトロアニリンを置換することができる。例えば、ニトロアニリンのハロゲン化（例えばＢｒ₂、Ｃｌ₂など）により、対応する４，６−二置換ニトロアニリンまたは一置換ニトロアニリンを得、これを後の段階でさらに修飾することができる。いくつかの試薬、好ましくは亜ジチオン酸ナトリウムでニトロ基を還元し、対応するジアミンを得ることができる。次いで、まず二酸化セレン、次いで硝酸を用いて、２，１，３−ベンゾセレナジアゾールを生成させることにより、このジアミンをニトロ化条件に付する。ニトロ−２，１，３−ベンゾセレナジアゾールを水性ヨウ化水素またはＮＨ₃／Ｈ₂Ｓで処理することによって、置換ニトロ−１，２−フェニレンジアミンを生成させる(Nyhammar et al，Acta，Chem．Scand．1986，B40:583)。また、同時にジアミンを保護する他の方法も想定される。（ｃ）Ohmori et al，J．Med．Chem．1996，39:3971の方法を用いて、Ｒがアルキルまたはアリールである式２の化合物を合成することができる。ｏ−ハロニトロベンゼンを種々のアルキルアミンで処理して求核置換し、次いでニトロ基を還元（例えばＮａ₂Ｓ₂Ｏ₄）して、所望の化合物を得る。また、これらのｏ−ハロニトロベンゼンからｏ−アジドニトロベンゼンを介して、ＲがＨである式２の化合物を合成し、次いでニトロ基を還元して所望の化合物を得ることができる。（ｄ）一方、還元剤、好ましくはＮａＢ(ＯＡｃ)₃の存在下、種々のアルデヒド（例えばアルキル、アリールなど）でｏ−ニトロアニリンを還元的アルキル化し、次いでニトロ基を還元（例えばＮａ₂Ｓ₂Ｏ₄；ｐｄ／Ｃ，Ｈ₂など）することによってＲがＨでない式２のジアミンを製造する(Magid et al Tetrahedron Lett．1 990，31:5595)。製剤化１日当たり、約０．１ｍｇ／ｋｇ／用量から約１００ｍｇ／ｋｇ／用量、好ましくは約０．３ｍｇ／ｋｇ／用量から約３０ｍｇ／ｋｇ／用量の総投与量の本発明の化合物を経口投与する。最も好ましい投与量範囲は０．５から１０ｍｇ／ｋｇ（約１から２０nmoles／ｋｇ／用量）である。徐放性製剤を使用して、活性成分の放出速度を制御するのが好ましい。用量を、都合良くいくつかに分割して投与することができる。他の方法を用いる場合（例えば静脈内投与）、影響を受けた組織に対して、０．３から３００nmol／ｋｇ／分、好ましくは３から１００ nmoles／ｋｇ／分の範囲の速度で化合物を投与する。これらの化合物を下記のように静脈内投与する場合は、このような速度を容易に維持できる。本発明の目的のため、経口、非経口、吸入スプレー、局所または経直腸を含む種々の方法で、製薬的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含む製剤として、本化合物を投与することができる。本明細書中で用いる用語「非経口」には、種々の注入技術での、皮下、静脈内、筋肉内および動脈内注射が含まれる。本明細書中で用いる動脈内注射および静脈内注射にはカテーテルを通した投与が含まれる。経口投与は一般に好ましい。活性成分を含む医薬組成物は、意図する投与方法に適当ないずれかの形態にすることできる。例えば、経口使用のために用いる場合、錠剤、口内錠、トローチ剤、水性懸濁剤または油状懸濁剤、分散粉末剤または顆粒剤、硬カプセル剤または軟カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤を調製することができる。医薬組成物を製造するための当分野に既知のいずれかの方法にしたがい、経口使用のための組成物を調製することができ、快い調製物を提供するため、甘味料、香料、着色料、および保存料を含む１つまたはそれ以上の物質を該組成物に含ませることができる。許容されるのは、錠剤の製造に適当な無毒の製薬的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含む錠剤である。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；トウモロコシスターチまたはアルギン酸のような顆粒化剤および崩壊剤；デンプン、ゼラチンまたはアカシアのような結合剤；ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような滑沢剤であり得る。錠剤はコーティングしなくてもよいし、あるいは胃腸管内での崩壊および吸収を遅らせ、それにより長期間にわたる持続した活性を提供するためにマイクロカプセル化することを含む既知の技術でコーティングしてもよい。例えば−ステアリン酸グリセリンまたは二ステアリン酸グリセリンのような時間遅延物質を単独で、あるいはワックスとともに用いることができる。また、経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固形希釈剤、例えばリン酸カルシウムまたはカオリンと混合されているゼラチン硬カプセル剤、あるいは活性成分が水または油状媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブオイルと混合されているゼラチン軟カプセル剤とすることもできる。本発明の水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適当な賦形剤との混合物中に活性物質を含む。このような賦形剤には、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム、ならびに分散剤または湿潤剤、例えば天然に存在するリン脂質(例えばレシチン)、アルキレンオキシドの脂肪酸との縮合産物(例えばステアリン酸ポリオキシエチレン)、エチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物(例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール)、エチレンオキシドの、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分的エステルとの縮合産物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）が含まれる。また、水性懸濁剤には、１つまたはそれ以上の保存剤、例えばエチルｐ−ヒドロキシ−ベンゾエートまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ−ベンゾエート、１つまたはそれ以上の着色料、１つまたはそれ以上の香料および１つまたはそれ以上の甘味料、例えばスクロースまたはサッカリンを含ませることもできる。活性成分を落花生油、オリーブオイル、ゴマ油またはココナッツ油のような植物性油状物中に、あるいは流動パラフィンのような鉱油中に懸濁することによつて油状懸濁剤を製剤化することができる。経口懸濁剤には、増量剤、例えば蜜蝋、固型パラフィンまたはセチルアルコールを含ませることができる。上記記載のような甘味料、および香料を加えて、快い経口調製物を提供することができる。抗酸化剤、例えばアスコルビン酸を加えることによって、これらの組成物を保存することができる。水を加えて、水性懸濁剤を調製するのに適当な本発明の飛散性製剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１つまたはそれ以上の保存剤との混合物中に活性成分を提供する。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上記物質によって代表される。また、さらなる賦形剤、例えば甘味料、香料および着色料を存在させることもできる。また、本発明の医薬組成物をｏ／ｗ型乳化剤（oil-in-water emulsion）の形態にすることもできる。油状相は植物性油、例えばオリーブオイルまたは落花生油、鉱油、例えば流動パラフィン、またはこれらの混合物とすることができる。適当な乳化剤には、天然に存在するゴム、例えばアカシアゴムおよびトラガカントゴム、天然に存在するリン脂質、例えば大豆レシチン、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されたエステルまたは部分的エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、ならびにこれらの部分的エステルのエチレンオキシドとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンが含まれる。また、乳化剤には甘味料および香料を含ませることもできる。シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味料、例えばグリセロール、ソルビトールまたはスクロースとともに製剤化することができる。また、このような製剤には、粘滑剤、保存剤、香料または着色料を含ませることもできる。本発明の医薬組成物は滅菌注射可能調製物、例えば注射可能な滅菌水性懸濁剤または油状懸濁剤とすることができる。上述した適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用い、既知の技術にしたがって、この懸濁剤を製剤化することができる。また、注射可能な滅菌調製物は、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射可能な滅菌溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール溶液とし、あるいは凍結乾燥粉末として調製することができる。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および塩化ナトリウム等張溶液がある。加えて、滅菌固定油は、溶媒または懸濁化媒体として都合良く用いることができる。この目的のため、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む、刺激の少ない任意の口当たりのよい固定油を用いることができる。さらに、注射可能な物質の調製には、脂肪酸、例えばオレイン酸を同様に用いることができる。単一投与剤型を生産するために担体物質と混合されていてもよい活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて変化する。例えば、ヒトへの経口投与を意図した徐放性製剤には、総組成物の約５から約９５％まで変動し得る適当かつ都合のよい量の担体物質と混合した２０から２０００ｐmol（約１０から１０００ｍｇ）の活性物質を含ませることができる。投与量を容易に測り得る医薬組成物を製造することが好ましい。例えば、約３０ｍＬ／時の速度で適当な容量を注射することができるように、静脈内注射用の水溶液には、溶液１ｍＬ当たり約０．０５から約５０μmol（約０．０２５から２５ｍｇ）の活性成分を含ませるべきである。上記のように、経口投与用に適当な本発明の製剤は、それぞれあらかじめ決められた量の活性成分を含む個々の単位、例えばカプセル剤、カシェ剤または錠剤として；水性または非水性液体中の溶液剤または懸濁剤として；あるいはｏ／ｗ型液状乳化剤またはｗ／ｏ型液状乳化剤として存在し得る。また、活性成分は巨丸剤、舐剤またはペースト剤として投与することもできる。所望により１つまたはそれ以上の付属成分とともに圧縮または成形して、錠剤を製造することができる。所望により結合剤(例えばポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤(例えばグリコール酸デンプンナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム)、界面活性剤または分散剤と混合した自由流動形態、例えば粉末または顆粒の活性成分を、適当な装置中で圧縮することによって、圧縮錠を製造することができる。不活性液状希釈剤で湿らせた粉末化された化合物の混合物を、適当な装置中で成形することによって、成形錠を製造することができる。所望により、錠剤をコーティングし、あるいは錠剤に刻み目をつけることができ、ならびに例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを種々の割合で用いて、活性成分をゆっくりと、あるいは制御して放出するように製剤化し、所望の放出プロファイルを提供することができる。所望により、腸溶コーティングした錠剤を提供し、胃ではなく腸の部分で放出させることができる。式１の化合物が酸加水分解を受けやすい場合に、このことは該化合物に特に有利である。口腔における局所投与に適当な製剤には、香料基剤(flavored base)、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含むトローチ剤；不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンあるいはスクロースおよびアカシア中に活性成分を含む香錠；ならびに適当な液状担体中に活性成分を含む口内洗浄剤が含まれる。直腸投与用の製剤は、例えばココアバターまたはサリチラートを含む適当な基剤を有する坐剤として存在し得る。膣投与用の適当な製剤は、活性成分に加えて、適当であることが当分野に既知である担体を含む膣坐剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡沫剤またはスプレー剤として存在し得る。非経口投与用に適当な製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および製剤を目的の患者の血液と等張にする溶質を含む水性および非水性の等張滅菌注射用溶液剤；ならびに懸濁化剤および増量剤を含んでいてもよい水性および非水性の滅菌懸濁剤が含まれる。製剤は一回投与または複数投与密封容器、例えばアンプルおよびバイアル中に入れてもよく、使用直前、注射用に滅菌液状担体、例えば水を加えることのみを必要とする凍結乾燥条件下に保存することもできる。前記種類の滅菌粉末剤、顆粒剤および錠剤から注射用溶液および注射用懸濁液を製造することができる。好ましい単位投与製剤は、フルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害化合物の１日の投与量またはユニット、１日のサブ投与量(sub-dose)、またはその適当なフラクションを有する製剤である。しかし、当業者にはよく理解されているように、いかなる特定の患者に対する具体的な投与量も、用いる具体的な化合物の活性；処置される個人の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；投与時間および経路；排泄の頻度；以前投与されていた他の薬物；ならびに治療される具体的な疾患の重篤度を含む種々の要因に依存する。有用性ＡＭＰ部位でのＦＢＰアーゼ阻害剤は、真性糖尿病を処置し、血糖値を下げ、ならびに糖新生を阻害するのに有用である。また、過剰なグリコーゲン保存疾患を処置するのに、ＡＭＰ部位でのＦＢＰアーゼ阻害剤を用いることができる。肝臓の過剰なグリコーゲン保存は、いくつかのグリコーゲン保存疾患の患者に認められる。間接的経路がグリコーゲン合成に大きく寄与している（Shulman，G．I．Phys．Rev．72:1019-1035(1992)）ため、間接的経路（糖新生フラックス、gluconeogenesis flux）を阻害すればグリコーゲンの過剰生産を減らすことができると予測される。また、インシュリン濃度の増加に関連する疾患の処置または予防に、ＡＭＰ部位でのＦＢＰアーゼ阻害剤を用いることができる。インシュリン量の増加は心臓血管合併症およびアテローム性動脈硬化症の危険性の増加と関連する(Folsom，e t al.，Stroke，25:66-73(1994);Howard，G．et al.，Circulation 93:1809-181 7(1996))。ＦＢＰアーゼ阻害剤は、肝臓のグルコース摂取を高めることによって食後のグルコース量を減少させることが予測される。この効果は、糖尿病でない（または前糖尿病、すなわちＨＧＯまたは空腹時血糖値の増加を伴わない）個人において行われていると仮定される。肝臓のグルコース摂取の増加は、インシュリン分泌を減少させ、それにより、インシュリン量の増加から生じる疾患または合併症の危険を減少させる。これらの化合物のいくつかの製造方法を例示する以下の実施例により、本発明の化合物およびその調製法をさらに理解することができる。しかし、これらの実施例は、本発明を具体的に限定するものと考えるべきではなく、現在既知のあるいは後に開発される本発明のバリエーションは、後に特許請求している本発明の範囲内に含まれるものと考えられる。実施例実施例１２−フルアルデヒド−５−ジエチルホスホネートの製造方法Ａ：ＴＨＦ２５mL中の２５mL（１４７.５mmol）の２−フルアルデヒドジエチルアセタールの−７８℃の溶液に、１.６ＭのBuLiへキサン溶液９６mL（１４７.２mm ol）を加えた。溶液を−７８℃で１時間撹拌し、クロロジエチルホスホネート２４mL(１６６.１mmol)を加え、０.５時間撹拌した。混合物を飽和NH₄Cl溶液により−７８℃でクエンチした。形成した沈殿を濾過し、濾液を濃縮した。混合物を水とCH₂Cl₂の間に分配し、分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し溶媒を減圧下で除去した。得られた褐色の油状物を８０％の酢酸で処理し、９０ ℃に４時間加熱した。７５％酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、透明な油状物９.１ｇ（３９.２mmol、２６.６％）を得た。方法Ｂ：ジエチルエーテル９mL中のＴＭＥＤＡ２.８mL(１３.７５mmol)およびフラン１ .０mL（１３.７５mmol）の−７８℃の溶液に、１.６ＭBuLiヘキサン溶液８.６mL (１３.７５mmol)を加えた。溶液を−７８℃で０.５時間撹拌し、クロロジエチルホスホネート２.１９mL(１５.２５mmol)を加え、２時間撹拌した。混合物を−７８℃で、飽和炭酸水素ナトリウム溶液によりクエンチした。混合物を水とCH₂Cl₂ の間に分配し、分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた褐色の油状物をKugelrohr蒸留により精製し、透明な油状物１.９７８g（９.６９６mmol、７０.５％）を得た。テトラヒドロフラン４００mL中の１６.０１ｇ（７８.４１mmol）の２−ジエチルホスホンフランの−７８℃の溶液に、２ＭのＬＤＡ溶液５８.８１mL(１１７. ６２mmol)を加えた。溶液を−７８℃で０.３時間撹拌し、クロロギ酸メチル９. ６７mL（１５６.８２mmol）を加え、０.５時間撹拌した。混合物を−７８℃で飽和炭酸水素ナトリウムによりクエンチした。混合物を水とCH₂Cl₂の間に分配し、分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、透明な黄色の油状物５.６ｇ（１８.２mmol、３１％）を得た。方法Ｃ：トルエン５００mL中の２−フルアルデヒド１６８ｇ（１.７５mol）の溶液に、Ｎ，Ｎ'−ジメチルエチレンジアミン２１５mL（１.７５mol）を加えた。溶液をD ean Starkトラップを用いて還流してＨ₂Ｏを除去した。２時間還流した後、溶媒を減圧下で除去した。得られた暗色の混合物を真空蒸留（３mmHg）し、５９〜６１℃の留分を集め、無色透明の油状物２４７.８ｇ（８５％）を得た。ＴＨＦ１２５mL中の、３３．２５ｇ（０.２ｍｏｌ）のフラン−２−（Ｎ，Ｎ' −ジメチルイミダゾリジン）および３０.２mL（０.２mol）のテトラメチレンジアミンの溶液を、ドライアイス／ＩＰＡ浴中で冷却した。ヘキサン中のｎ−BuLi の溶液１１２mL(０.２８mol、２.５Ｍ)を、添加中の温度を−５０℃〜−４０℃ に維持しながら滴加した。反応物を３０分間かけて０℃に加温し、０℃２４５分間維持した。次に、反応物をドライアイス／ＩＰＡ浴中で−５５℃に冷却した。この冷却した溶液をＴＨＦ１２５mL中の３４．７mL(０.２４mol)のジエチルクロロホスフェートの溶液に移し、ドライアイス／ＩＰＡ浴中で、反応物の温度を−５０℃〜−３８℃の間に維持しながら４５分間冷却した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧留去した。酢酸エチルおよびＨ₂Ｏを残留物に加え、層を分離した。Ｈ₂Ｏ層を酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチル層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去して褐色の油状物５９.６ｇ(９８％)を得た。Ｈ₂Ｏ３０mL中の５−ジエチルホスホノフラン−２−（Ｎ，Ｎ'−ジメチルイミダゾリジン）５９.６ｇの溶液に、濃Ｈ₂ＳＯ₄１１.５mLをpＨ＝１になるまで滴加した。水性の反応混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて褐色の油状物を得た。褐色の油状物をシリカカラムに加え、ヘキサン／酢酸エチルで溶出した。生成物の画分をプールし、減圧下で留去し、暗黄色の油状物２８.２ｇ(６２％) を得た。実施例２：５−ジエチルホスホノ−２−チオフェンカルボキシアルデヒドの製造工程１ＴＨＦ中の１.０mmolの２−チエニルリチウムの溶液を、−７８℃にて、１.０ mmolのジエチルクロロホスフェートで１時間処理した。抽出およびクロマトグラフィーにより、ジエチル２−チオフェンホスホネートを透明な油状物として得た。工程２テトラヒドロフラン中の１.０１mmolのジエチル２−チオフェンホスホネートの溶液を、−７８℃にて、１.１２mmolのＬＤＡで２０分間処理した。１.５mmol のギ酸メチルを加え、反応物を１時間撹拌した。抽出およびクロマトグラフィーにより５−ジエチルホスホノ−２−チオフェンカルボキシアルデヒドを透明な黄色の油状物として得た。実施例３：置換された１,２−フェニレンジアミンの一般的製造方法方法Ａ：工程１ニトロアニリンのブロモ化１０mLのCHCl₃またはCHCl₃とMeOHの混合物（７：１）中の、１.０mmolの置換されたニトロアニリンの溶液に、CH₂Cl₂５mL中に１当量のＢｒ₂を含む溶液を３０分間かけて加えた。室温で２日間撹拌した後、抽出による単離によりブロモ化生成物が得られた。工程２ニトロアニリンの還元 MeOH１５mL中の１.０mmolの置換されたニトロアニリンの溶液に、亜二チオン酸ナトリウムの飽和溶液１５mLを加えた。濾過した後、溶媒を除去し、酢酸エチルで抽出して純粋なジアミンを得た。工程３２,１,３-ベンゾセレナジアゾールの製造５０％エタノール水溶液３mL中の１.０mmolの置換されたジアミンの溶液に、Ｈ₂Ｏ１.５mL中の１.０mmolのSeO₂の溶液を加えた。混合物はすぐに濁り、スラリーとなった。固形物を分離し、濾過し、水で洗浄して乾燥した。工程４ベンゾセレナジアゾールのニトロ化置換された２,１,３−ベンゾセレナジアゾール１.０mmolの冷却した（０℃）懸濁液に、Ｈ₂ＳＯ₄１mL中の２.０mmolのＨＮＯ₃溶液を滴加した。得られた懸濁液を１５℃で２時間撹拌した。暗色の溶液を氷上に注ぎ、濾過し、水で洗浄し、乾燥した。５−フルオロ−７−ブロモ−２,１,３−ベンゾセレナジアゾールの場合は、２種類の生成物が２：１の比で存在し、主生成物が所望の化合物、４−ニトロ−５ −フルオロ−７−ブロモ−２,１,３−ベンゾセレナジアゾールである。これは、副生成物４−ニトロ−５−ヒドロキシ−７−ブロモ−２,１,３−ベンゾセレナジアゾールから熱トルエンにより抽出した。工程５置換された３−ニトロ−１,２−フェニレンジアミンの製造５７％のＨＩ３mL中の１.０mmolの置換された４−ニトロ−２,１,３−ベンゾセレナジアゾールの混合物を、室温で２時間撹拌した。飽和NaHSO₃を加え混合物を濃ＮＨ₃溶液で中和した。生成物をＣＨＣl₃で抽出し（５×１０mL）、抽出物を洗浄し、乾燥し、留去した。方法Ｂ：２−ニトロハロベンゼンから：ＤＭＦ７０mL中の２０mmolの置換された２−ハロニトロベンゼンの溶液に、０ ℃で３５mmolのアルキルまたはアリールアミンを加えた。０.５時間後ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン２：１）は、反応の完結を示した。反応混合物を減圧留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を乾燥し、留去して置換生成物を得た。方法Ｃ：２−ニトロアニリンから１,２−ジクロロエタン３０mL中の、１０mmolの置換された２−ニトロアニリン、２０mmolのアルキルまたはアリールアルデヒド、および６０mmolの酢酸の溶液に、０℃で３０mmolのナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを加えた。反応物を窒素雰囲気下で一晩撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。生成物をEtOAcで抽出し（３×７５mL）、抽出物を洗浄し、乾燥し、留去した。残留物をヘキサン−酢酸エチル（３：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、生成物を得た。これらのニトロアニリンは、実施例３、方法Ａ、工程２に記載の方法によって、１,２−フェニレンジアミンに還元することができる。実施例４２−置換ベンズイミダゾールの製造方法Ａ：工程１１０mLのトルエン中の１.０mmolの置換された１,２−フェニレンジアミンおよび１.０mmolの２−フルアルデヒド−５−ジエチルホスホネートの混合物を、Dea n Starkトラップにより１〜１６時間還流（油浴温度１４０℃〜１５０℃）して水を除去した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をさらに生成することなく次の工程に使用した。工程２エタノール５mL中の１.０mmolのこのカップリング生成物および１.０mmolのＩ₂ の溶液を室温で１〜１６時間撹拌した。抽出およびクロマトグラフィーにより、標題の化合物を橙色の固体として得た。方法Ｂ：ＤＭＦ３.０mL中の１.０mmolの置換された１,２−フェニレンジアミンおよび１.０mmolの２−フルアルデヒド−５−ジエチルホスホネートの溶液に、０.２〜２.０mmolのFeCl₃を加え、溶液に空気を吹き込みながら９０℃に１〜７時間加熱した。抽出およびクロマトグラフィーにより縮合生成物が橙色の固体として得られた。方法Ｃ：２mLのMeOHとAcOHの混合物（３：１）中の１,２−フェニレンジアミンおよび１.０mmolの２−フルアルデヒド−５−ジエチルホスホネートの溶液を、室温で１６時間撹拌した。抽出およびクロマトグラフィーにより縮合生成物を固体として得た。方法Ｄ：４mLのＴＨＦ中の１.０mmolの置換された１,２−フェニレンジアミンと１.５m molのジエチルホスホメチルアセトアルデヒドジメチルアセタールエーテルの混合物を、１０％Ｈ₂ＳＯ₄０.５mLの存在下に７５℃で４０分間加熱した。減圧下で溶媒を留去し、さらに精製することなく次の工程に使用した。５mLのエタノール中の、１.０１mmolのこのカップリング生成物および１.０mm olのＩ₂の溶液を室温で１６時間撹拌した。抽出およびクロマトグラフィーにより所望の生成物が得られた。実施例５アルキル化の一般的方法方法Ａ：乾燥ＤＭＦ５mL中の１.５mmolの炭酸セシウム、１.０mmolの置換されたベンズイミダゾール−２−（５−ジエチルホスホネート）フランおよび１.０mmolの求電子試薬の懸濁液を、８０℃に１〜１６時間加熱した。抽出およびクロマトグラフィーによりアルキル化生成物が黄色の固形物として得られた。方法Ｂ（ミツノブ反応）乾燥ＣＨ₃ＣＮ１０mL中の２.０mmolの置換された２−[（５−ジエチルホスホネート）フリル]ベンズイミダゾール、６.０mmolの求電子試薬、６.０mmolのトリフェニルホスフィン、５.０mLのジイソプロピルエチルアミンおよび２００mg の４Ａモレキュラーシーブの懸濁液に、ジエチルアゾジカルボキシレート１２. ０mmolを０℃で加えた。溶液を室温に加温し、一晩撹拌した。抽出およびクロマトグラフィーによりアルキル化生成物を黄色の固形物として得た。実施例６：Ｐｄカップリングの一般的方法方法Ａ：４mLのＤＭＦ中の１.０mmolのブロモ置換２−[（５−ジエチルホスホネート）フラニル]ベンズイミダゾール化合物、２.０mmolのビニルトリブチル錫またはアリルトリブチル錫、および０.１mmolのPd（PPh₃）₂Cl₂またはPd（PPh₃）₄の混合物を撹拌し、９０℃に１〜１６時間加熱した。抽出およびクロマトグラフィーにより、カップリング化合物を得た。方法Ｂ：１mLのEt₃Nおよび１０mLのＣＨ₃ＣＮ中の１.０mmolのブロモ置換２−［（５− ジエチルホスホネート）フラニル]ベンズイミダゾール、２.０mmolのプロパルギルアルコールまたはいずれかの末端アセチレン化合物、０．１mmolのPd（PPh₃）₂ Cl₂および０.１mmolのCuＩの混合物を撹拌し、５０〜８０℃に１〜１６時間撹拌した。抽出およびクロマトグラフィーにより、カップリング化合物を得た。方法Ｃ：ジグリム１０mL中の１.０mmolのブロモ置換２−[（５−ジエチルホスホネート）フラニル]ベンズイミダゾール、５.０mmolの置換されたフェニルボロン酸、０ .１mmolのPd（PPh₃）₄、５mLの飽和Na₂CO₃および２mLのEtOHの混合物を撹拌し、８０〜９０℃に１〜１６時間加熱した。抽出およびクロマトグラフィーによりカップリング化合物を得た。得られた化合物を必要に応じて修飾した。例えば、ビニルまたはプロパルギルアルコール誘導体を水素化して（実施例９、方法Ａ参照）、エチルまたはプロピルアルコール誘導体をそれぞれ得る。必要に応じ、これらのアルコールを求核置換反応に付することによりアルキルハライド（実施例８参照）またはアルキルスルホネートなどを経て数多くの置換されたアルキル化合物に修飾することができる（March，Advanced Organic Chemistry，Wiley-Interscience，Forth Edition ，1992，293-500）。ビニル誘導体のシクロプロパン化については実施例７参照。実施例７４−ニトロ−７−ビニル−５−フルオロ−１−イソブチル−２−（２−ジエチルホスホノ−５−フラニル）ベンズイミダゾールのシクロプロパン化エーテル８mL中の１.０mmolの４−ニトロ−７−ビニル-５−フルオロ−１−イソブチル-２−（２−ジエチルホスホノ−５−フラニル）ベンズイミダゾールおよび０.１mmolのPd（OAc）₂の懸濁液に、ジアゾメタンのエーテル溶液（３.０ｇの１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジンから得た）を０℃で加えた。室温で２０時間撹拌したのち、溶媒を除き、残留物をクロマトグラフィーに付して４−ニトロ−７−シクロプロピル−５−フルオロ−１−イソプロピル−２− （２−ジエチルホスホノ−５−フラニル）ベンスイミダゾールを得た。実施例８：４−アミノ−７−（４−ヒドロキシブチル）−５−フルオロ−１-イソブチル− ２−（２−ジエチルホスホノ−５−フラニル）ベンズイミダゾールのハロゲン化２０ｍLのCH₂Cl₂中の１.０mmolの４−アミノ−７−（４−ヒドロキシブチル） −５−フルオロ−１−イソブチル−２−（２−ジエチルホスホノ−５−フラニル）ベンズイミダゾールの冷却した（０℃）溶液に、３.０mmolのPPh₃および３.０ mmolのＣBr₄を加えた。室温で４０分後、溶媒を除き、残留物をクロマトグラフィーに付して４−アミノ−７−（４−ブロモブチル）−５−フルオロ−１−イソブチル−２−（２−ジエチルホスホノ−５−フラニル）ベンズイミダゾールを得た。CCl₄からは対応するクロロ化合物が得られた。実施例９：還元の一般的方法方法Ａ：５mLのＤＭＦまたはMeOH中の１.０mmolのアルキル化生成物および２０mgの１０％Pd／Ｃの混合物をバルーンからのＨ₂を用いて０.５〜１６時間水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、クロマトグラフィーに付して還元生成物を油状物として得た。方法Ｂ： MeOH１５mL中の１.０mmolの置換されたニトロアニリンの溶液に、１５mLの亜ニチオン酸ナトリウムの飽和溶液を加えた。濾過の後、溶媒を除き、EtOAcまたはCHCl₃で抽出して純粋なジアミンを得た。これらの一級芳香族アミンも必要に応じて修飾することができる。例えば、Ｎ −アセチル誘導体をピリジン等の塩基の存在下で塩化アセチルまたは無水酢酸による処理によって製造し、モノ−またはジ−アルキルアミンを直接的アルキル化（実施例５参照）によりまたは還元的アルキル化（実施例３、方法Ｃ参照）によって合成することもできる。実施例１０４−アミノ−１−イソブチル−２−[２−（５−ホスホノ）フラニル]ベンズイミダゾールのブロモ化 CCl₄５mL中の１.０mmolの４−アミノ−１−イソブチル−２−[２−（５−ホスホノ）フラニル]ベンズイミダゾール、および１.０mmolのＮＢＳの混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濾過およびクロマトグラフィーにより処理し、ｏ− ブロモ（２１％、Ｒ_f＝０．１４）、ｐ−ブロモ（２５％、Ｒ_f＝０．０１）、およびジブロモ（３６％、Ｒ_f＝０.２３）を得た。Ｂｒ₂をＮＢＳの代わりに使用した場合、ジブロモ化合物のみが形成する。クロロ化も同じ方法に従った。ホスホネート加水分解の一般的方法実施例１１：ＢＢｒ₃加水分解：３mLの無水CH₂Cl₂中の１.０mmolの置換された２−[（５−ジエチルホスホネート）フラニル]ベンズイミダゾールの溶液に、CH₂Cl₂中の１.０MBBr₂溶液１０mmo lを−７８℃で加え、混合物を室温に加温した。１６時間後、溶媒および過剰のB Br₂を減圧下で除き残留物を水３mLに取った。沈殿を濾過し、水およびMeOHで洗浄し、真空下５０℃にて乾燥した。この方法で以下の化合物を製造した：１１.１：４−アミノ−５−ヒドロキシ−１−イソブチル−２−（２−ホスホノ −５−フラニル）ベンズイミダゾール融点＝２０６〜２０９℃；Ｃ₁₅Ｈ₁₈Ｎ₃Ｏ₅Ｐ＋２.７Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値：Ｃ：４５.０５；Ｈ：５.９０；Ｎ：１０.５１。実測値：Ｃ：４４.９６；Ｈ：５ .７８；Ｎ：１０.１４。実施例１２ TMSBr 加水分解５mLの無水CH₂Cl₂中の１.０mmolの置換された２−[（５−ジエチルホスホネート）フラニル]ベンズイミダゾールの溶液に、１０.０mmolのTMSBrを０℃で加えた。室温で１６時間撹拌したのち、溶媒および過剰なTMSBrを減圧下で除去した。残留物を１５mLのアセトン／水の１／５混合物に取り、室温で１６時間撹拌した。得られた固形物を濾過し、水、EtOAcおよびMeOHで洗浄して真空下で５０℃ にて乾燥した。下記化合物を得る。（各化合物の物性中、「Anal．Cald.」は「元素分析計算値」、「Found」は「実測値」を意味する。）１２．１：４−アミノ−１−エチル−２−[２−(５−ホスホノ)フラニル]ベンズイミダゾール．ｍｐ＞２５０℃；Anal．Cald．for Ｃ₁₃Ｈ₁₄Ｎ₃Ｏ₄Ｐ＋１Ｈ₂Ｏ：Ｃ：４８．０１；Ｈ：４．９６；Ｎ：１２．９２．Found：Ｃ：４８．４６；Ｈ：４．７９；Ｎ：１２．６．１２．２：４−アミノ−１−シクロヘキシエチル−２−[２−(５−ホスホノ)フラニル]ベンズイミダゾール．ｍｐ＞２５０℃；Anal．Cald．for Ｃ₁₉Ｈ₂₄Ｎ₃Ｏ₄ Ｐ＋０．５Ｈ₂Ｏ：Ｃ：５７．２８；Ｈ:６．３２；Ｎ：１０．５５．Found：Ｃ；５７．０４；Ｈ；５．７７；Ｎ；１０．３２．１２．３：４−アミノ−２−[２−(５−ホスホノ)フラニル]ベンズイミダゾール．ｍｐ＞２４０℃；Anal．Cald．for Ｃ₁₁Ｈ₁₀Ｎ₃Ｏ₄Ｐ＋２Ｈ₂Ｏ：Ｃ：４１．９１；Ｈ：４．４８；Ｎ：１３．３３．Found：Ｃ：４１．５２；Ｈ：４．３４；Ｎ：１３．０９．１２．４：４−アミノ−１−メチル−２−[２−(５−ホスホノ)フラニル]ベンズイミダゾール．ｍｐ＞２３０℃；Anal．Cald．for Ｃ₁₂Ｈ₁₂Ｎ₃Ｏ₄Ｐ＋１Ｈ₂Ｏ：Ｃ：４６．３１；Ｈ：４．５３；Ｎ：１３．５０．Found：Ｃ：４６．５２；Ｈ：４．３１；Ｎ：１３．３７．１２．５：４−アミノ−１−(４−メチルベンジル)−２−[２−(５−ホスホノ) フラニル]ベンズイミダゾール酢酸塩．ｍｐ＝２２２−２２５℃；Anal．Cald．f or Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｎ₃Ｏ₄Ｐ＋ＡｃＯＨ０．２５Ｈ₂Ｏ：Ｃ：５６．３１；Ｈ：５．０６；Ｎ：９．３８．Found：Ｃ：５６．５０；Ｈ：５．２３；Ｎ：９．６３．１２．６：４−アミノ−１−(３−カルボメトキシベンジル)−２−[２−(５−ホスホノ)フラニル]ベンズイミダゾール．ｍｐ＝１９８−２０２℃；Anal．Cald．fo r Ｃ₂₀Ｈ₁₈Ｎ₃Ｏ₆Ｐ：Ｃ：５５．５５；Ｈ：４．３９；Ｎ：９．６３．Found：Ｃ：５５．１２；Ｈ：４．２９；Ｎ：９．１８．１２．７：４−アミノ−１−イソブチル-２−[２−(５−ホスホノ)フラニル]ベンズイミダゾール．ｍｐ＝１９５−２００℃；Anal．Cald．for Ｃ₁₅Ｈ₁₈Ｎ₃Ｏ₄ Ｐ＋１．５Ｈ₂ＯＣ：４９．７３；Ｈ：５．８４；Ｎ：１１．６０．Found：Ｃ：５０．０８；Ｈ：５．５１；Ｎ：１１．２３．１２．８：４−アミノ−１-エチルベンズイミダゾール-２-イル−メチレンオキシメチルホスホン酸．ｍｐ＝２０８−２１０℃；Anal．Cald．for Ｃ₁₁Ｈ₁₆Ｎ₃ Ｏ₄Ｐ＋２．５Ｈ₂Ｏ：Ｃ：４０．００；Ｈ：６．４１；Ｎ：１２．７２．Found ：Ｃ：４０．１４；Ｈ：５．１７；Ｎ：１２．３７．＞８８％ｐｕｒｅｂｙＨＰＬＣ．１２．９：４−アミノ−１−(３−メチルベンジル)−２−[２−(５−ホスホノ) フラニル]ベンズイミダゾール．ｍｐ＞２５０℃；Anal．Cald．for Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｎ₃ Ｏ₄Ｐ＋Ｈ₂Ｏ：Ｃ：５６．８６；Ｎ：５．０２；Ｎ：１０．４７．Found：Ｃ：５６．６６；Ｈ：４．５９；Ｎ：１０．３４．１２．１０：４−アミノ−１−「２’−(３”−カルボエトキシ−５”，６”，７”，８”−テトラヒドロナフチル)エチル]−２−[２−(５−ホスホノ)フラニル]ベンズイミダゾール．ｍｐ１９８−２０２℃；Anal．Cald．for Ｃ₂₆Ｈ₂₈ Ｎ₃Ｏ₆Ｐ＋Ｈ₂Ｏ：Ｃ：５９．２０；Ｈ：５．７３；Ｎ：７．９７．Found：Ｃ：５９．２３；Ｈ：５．５４；Ｎ：７．６８．１２．１１：４−アミノ−１−「２’−(３”−カルボキシ−５”，６”，７” ，８”−テトラヒドロナフチル)エチル]−２−[２−(５−ホスホノ)フラニル]ベンズイミダゾール．ｍｐ＝２２０−２２４℃；Anal．Cald．for Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｎ₃Ｏ₆ Ｐ＋２Ｈ₂Ｏ：Ｃ：５５．７１；Ｈ：５．４５；Ｎ：８．１２．Found：Ｃ：５６．１８；Ｈ：５．１７；Ｎ：７．９７．１２．１２：４−アミノ−１−プロピル−２−[２−(５−ホスホノ)フラニル]ベンズイミダゾール．ｍｐ＞２３０℃；Anal．Cald．for Ｃ₁₄Ｈ₁₆Ｎ₃Ｏ₄Ｐ＋１．２５Ｈ₂Ｏ：Ｃ：４８．９１；Ｈ５．４２；Ｎ：１２．２２．Found：Ｃ：４８．８８；Ｈ：５．０７；Ｎ：１２．２６．１２．１３：４−アミノ−１−ノルボルニルメチル-２−[２−(５−ホスホノ)フラニル]ベンズイミダゾール．ｍｐ＞２３０℃；Anal．Cald．for Ｃ₁₉Ｈ₂₂Ｎ₃Ｏ₄ Ｐ＋０．７５Ｈ₂Ｏ：Ｃ：５６．９３；Ｈ：５．９１；Ｎ：１０．４８．Found ：Ｃ：５６．９７；Ｈ：５．６３；Ｎ：１０．２８．１２．１４：４−アミノ−１−(３−カルボキシベンジル)−２−[２−(５−ホスホノ)フラニル]ベンズイミダゾール．ｍｐ＞２５０℃；Anal．Cald．for Ｃ₁₉Ｈ₁₆ Ｎ₃Ｏ₆Ｐ＋２．５Ｈ₂Ｏ：Ｃ：４９．７９；Ｈ：４．６２；Ｎ：９．１７．Fou nd：Ｃ：４９．３０；Ｈ：４．００；Ｎ：８．４９．Mass．cald．for Ｃ₁₉Ｈ₁₆ Ｎ₃Ｏ₆Ｐ：４１３．Found：ＭＨ⁺＝４１４：ＭＨ^-＝４１２．１２．１５：４−アミノ−１−シクロペンタンメチル−２−[２−(５−ホスホノ )フラニル]-ベンズイミダゾール．ｍｐ＞２３０℃；Anal．Cald．for Ｃ₁₇Ｈ₂₀ Ｎ₃Ｏ₄Ｐ＋１．４Ｈ₂Ｏ：Ｃ：５２．８２；Ｈ：５．９２；Ｎ：１０．８７．Fou nd：Ｃ：５２．８１；Ｈ：５．７１；Ｎ：１０．５１．１２．１６：４−アミノ−１−シクロプロパンメチル-２−[２−(５−ホスホノ) フラニル]ベンズイミダゾール．ｍｐ＞２３０℃；Anal．Cald．for Ｃ₁₅Ｈ₁₆ Ｎ₃Ｏ₄Ｐ＋０．７５ＣＨ₂Ｃｌ₂：Ｃ：４７．６５；Ｈ：４．４４；Ｎ：１０．５８．Found：Ｃ：４７．８１；Ｈ：４．５７；Ｎ：１０．７７．１２．１７：４−アミノ−１−シクロブタンメチル−２−[２−(５−ホスホノ) フラニル]ベンズイミダゾール．ｍｐ＞２３０℃；Anal．Cald．for Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｎ₃ Ｏ₄Ｐ＋０．５Ｈ₂Ｏ：Ｃ：５３．９３；Ｈ：５．３７；Ｎ：１１．７９．Found ：Ｃ：５３．８９；Ｈ：５．１２；Ｎ：１１．４８．１２．１８：４−アミノ−１−(３−メチル−６，６−ジメチル−２−シクロヘキセニルメチル)−２−[２−(５−ホスホノ)フラニル]ベンズイミダゾール．ｍｐ＞２２０℃；Anal．Cald．for Ｃ₂₁Ｈ₂₄Ｎ₃Ｏ₄ＰＮａ₂＋２Ｈ₂Ｏ：Ｃ：５０．９１；Ｈ：５．７０；Ｎ：８．４８．Found：Ｃ：５０．８２：Ｈ：５．５３；Ｎ：８．２６．１２．１９：４−アミノ−１−(２−メチル−２−ブテニル)−２−[２−(５−ホスホノ)フラニル]ベンズイミダゾール．ｍｐ＞１９０−１９５℃；Anal．Cald． for Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｎ₃Ｏ₄Ｐ＋１．５Ｈ₂Ｏ：Ｃ：５１．３４；Ｈ：５．６５；Ｎ：１１．２３．Found：Ｃ：５１．６８；Ｈ：５．５９；Ｎ：１１．３７．１２．２０：４−アミノ−１−[(１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ)ミルタニル]−２−[２−(５ −ホスホノ)フラニル]ベンズイミダゾール．ｍｐ＞２００℃；Anal．Cald．for Ｃ₂₁Ｈ₂₆Ｎ₃Ｏ₄Ｐ＋１Ｈ₂Ｏ：Ｃ：５８．１９；Ｈ：６．５１；Ｎ：９．６９．F ound：Ｃ：５８．４９；Ｈ：６．１２；Ｎ：９．６５．１２．２１：４−アミノ−１−(４−ｔ−ブチルベンジル)−２−[２−(５−ホスホノ)フラニル]ベンズイミダゾール．ｍｐ＞２４６−２４９℃；Anal．Cald．fo r Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₄Ｐ＋０．６６Ｈ₂Ｏ：Ｃ：６０．４０；Ｈ：５．８４；Ｎ：９．６０．Found：Ｃ：６０．３７；Ｈ：５．４５；Ｎ：８．８７．Mass．cald．f or Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₄Ｐ＝４２５．Found：ＭＨ⁺＝４２６；ＭＨ^-＝４２４．１２．２２：４−アミノ−１−(４−シクロヘキシル−１−ブチル)−２−[２−( ５−ホスホノ)フラニル]ベンズイミダゾール．ｍｐ〉２３０℃；Anal.Cald．Ｃ₂ ₁ Ｈ₂₈Ｎ₃Ｏ₄Ｐ＋０．６Ｈ₂Ｏ：Ｃ：５８．９０；Ｈ：６．８７；Ｎ：９．８１． Found：Ｃ：５８．６７；Ｈ：６．５４；Ｎ：９．４６．１２．２３：４−アミノ−１−(３−シクロヘキシル−１−プロピル)−２−[２ −(５−ホスホノ)フラニル]ベンズイミダゾール．ｍｐ＞２１８℃；Anal.Cald．Ｃ₂₀Ｈ₂₆Ｎ₃Ｏ₄Ｐ＋１．２Ｈ₂Ｏ：Ｃ：５６．５２；Ｈ：６．７３；Ｎ：９．８９．Found：Ｃ：５６．７１；Ｈ：６．３０；Ｎ：９．４７．１２．２４；４−アミノ−１−(３−カルボキシプロピル)−２−[２−(５−ホスホノ)フラニル]ベンズイミダゾール．ｍｐ＞２２５℃；Anal．Cald．for Ｃ₁₅Ｈ₁₆ Ｎ₃Ｏ₆Ｐ：Ｃ：４９．３；Ｈ：４．４２；Ｎ：１１．５1.Found：Ｃ：４９．０１；Ｈ：４．２２；Ｎ：１１．２１．１２．２５：４−アミノ−１−(３−カルボエトキシプロピル)−２−[２−(５− ホスホノ)フラニル]ベンズイミダゾール．ｍｐ＞２２５℃；Anal．Cald．for Ｃ₁₇ 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Ｃ₁₈Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₄ＦＰ＋０．８５Ｈ₂Ｏ：Ｃ：５２．６４；Ｈ：６．０６：Ｎ：１０．２３．Found：Ｃ：５３．００；Ｈ：６．０９；Ｎ：９．７０．１２．８２：４−アミノ−５−フルオロ−７−(４−ブロモブチル)−１−イソブチル−２−(２−ホスホノ−５−フラニル)ベンズイミダゾール．ｍｐ＝２００− ２２０℃(dec.)；Anal．Cald．for Ｃ₁₉Ｈ₂₄Ｎ₃Ｏ₄ＦＢｒＰ＋０．５Ｈ₂Ｏ：Ｃ：４５．８９；Ｈ：５．０７；Ｎ：８．４５．Found：Ｃ：４５．６１；Ｈ：５．１０；Ｎ：８．２０．１２．８３：４−アミノ−５−フルオロ−７−(４−クロロブチル)−１−イソブチル−２−(２−ホスホノ−５−フラニル)ベンズイミダゾール．ｍｐ＝２１０− ２２０℃(dec.)；Anal．Cald．for Ｃ₁₉Ｈ₂₄Ｎ₃Ｏ₄ＦＣｌＰ＋０．２５Ｈ₂Ｏ：Ｃ：５０．９０；Ｈ：５．５１；Ｎ：９．３７．Found：Ｃ：５０．９６；Ｈ：５．５３；Ｎ：９．１３．１２．８４：４−アミノ−５−フルオロ−７−(３−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミン)−１−イソブチル−２−(２−ホスホノ−５−フラニル)ベンズイミダゾール臭化水素酸塩．ｍｐ＝２０８−２１２℃(dec.)；Anal．Cald．for Ｃ₂₀Ｈ₂₈ Ｎ₄Ｏ₄ＦＰ＋１．０Ｈｂｒ＋２．０Ｈ₂Ｏ：Ｃ：４３．２５；Ｈ：５．９９；Ｎ：１０．０９．Found：Ｃ：４３．３９；Ｈ：５．７４；Ｎ：９．９０．１２．８５：４，５−ジメチル−６−クロロ−１−シクロプロピルメチル−２− (２−ホスホノ−５−チオニル)ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₁₇Ｈ₁₈ Ｎ₂Ｏ₃ＰＳＣｌ：Ｃ：５１．４５；Ｈ：４．５７；Ｎ：７．０６；Found：Ｃ：５１．２８；Ｈ：４．５８；Ｎ：６．９２．１２．８６：４−アミノ−５−フルオロ−７−エチル−１−２(２−ホスホノ− ５−フラニル)ベンズイミダゾール．ｍｐ＝１８０−１８６℃；Anal．Cald．for Ｃ₁₃Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ₄ＦＰ＋１．２Ｈ₂Ｏ：Ｃ：４５．０２；Ｈ：４．４８，Ｎ：１２．１１．Found：Ｃ：４５．１７；Ｈ：４．５２；Ｎ：１１．８１．実施例１３ＨＢｒ加水分解置換された２−[(５−ジエチルホスホネート)フラニル]ベンズイミダゾール１．０ミリモルの３０％ＨＢｒ１０ｍｌ中溶液を８０℃で０．５〜３時間加熱した。溶媒を減圧留去し、その残渣を水３ｍｌに取り、析出した固体を濾取し、水洗後、５０℃にて減圧下に乾燥した。同様にして下記化合物を得た。（各化合物の物性中、「Anal．Cald.」は「元素分析計算値」、「Found」は「実測値」を意味する。）１３．１：２−(２−ホスホノ−５−フラニル)ベンズイミダゾール．ｍｐ＞２５０℃；Anal．Cald．for Ｃ₁₁Ｈ₉Ｎ₂Ｏ₄Ｐ＋０．５５ＨＢｒ＋Ｈ₂Ｏ：Ｃ：４０．４４；Ｈ：３．５６；Ｎ：８．５７．Found：Ｃ：４０．７４；Ｈ：３．５１；Ｎ：８．５３．１３．２：１−イソブチル−２−(２−ホスホノ−５−フラニル)ベンズイミダゾール．ｍｐ＝２００−２０３℃；Anal．Cald．for Ｃ₁₅Ｈ₁₇Ｎ₂Ｏ₄Ｐ＋０．７５Ｈ₂Ｏ：Ｃ：５３．９７；Ｈ：５．５９；Ｎ：８．３９．Found：Ｃ：５３．７０；Ｈ：５．３７；Ｎ：８．２４．１３．３：２−[５，６-インダノ−１(Ｈ)−イミダゾール−２−イル]フラン− ５−ホスホン酸．Anal．Cald．for Ｃ₁₄Ｈ₁₃Ｎ₂ＰＯ₄＋１．２５Ｈ₂Ｏ：Ｃ：５１．４６；Ｈ：４．７８；Ｎ：８．５７．Found：Ｃ：５１．４３；Ｈ：４．３８；Ｎ：８．４４．１３．４：２−(１−イソブチル−５，６−インダノイミダゾール−２−イル)フラン−５−ホスホン酸．Anal．Cald．for Ｃ₁₈Ｈ₂₁Ｎ₂ＰＯ₄＋０．５Ｈ₂Ｏ：Ｃ：５８．５３；Ｈ：６．００；Ｎ：７．５８．Found：Ｃ：５８．４５；Ｈ：５．６２；Ｎ：７．４４．１３．５：２−(１，８−ジアザ−１，２，３，４−テトラヒドロアセナフテン −９−イル)フラン−５−ホスホン酸．Anal．Cald．for Ｃ₁₄Ｈ₁₃Ｎ₂ＰＯ₄＋０．５ＨＢｒ＋０．５Ｈ₂Ｏ：Ｃ：４７．５４；Ｈ：４．１３；Ｎ：７．４８．Fou 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２−エチル)ペンチル]ベンズイミダゾール．ｍｐ＝２２５−２３０℃；Anal．Ca ld．for Ｃ₁₉Ｈ₂₅Ｎ₄Ｏ₄Ｐ＋０．３Ｈ₂Ｏ：Ｃ：５５．６９；Ｈ：６．３０；Ｎ：１３．６７．Found：Ｃ：５５．４６；Ｈ：５．７７；Ｎ：１３．１６．１３．２０：１−イソブチル−４−イソブチルオキシ−２−(２−ホスホノ−５ −フラニル)ベンズイミダゾール．ｍｐ＝３５０℃；Anal．Cald．for Ｃ₁₉Ｈ₂₅ Ｎ₂Ｏ₅Ｐ＋１．０Ｈ₂Ｏ：Ｃ：５５．６１；Ｈ：６．６３；Ｎ：６．８３．Found ：Ｃ：５５．２６；Ｈ：６．４１；Ｎ：６．５９．１３．２１：４−ヒドロキシ−１−イソブチル−２−(２−ホスホノ−５−フラニル)ベンズイミダゾール．ｍｐ＝２４４−２４５℃；Anal．Cald．for Ｃ₁₅Ｈ₁ ₇ Ｎ₂Ｏ₅Ｐ＋１．１Ｈ₂Ｏ：Ｃ：５０．５９；Ｈ：５．４３；Ｎ：７．８７．Foun d：Ｃ：５０．３３；Ｈ：５．３８；Ｎ：７．８９．１３．２２：５，６−ジフルオロ−２−(２−ホスホノ−５−フラニル)ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₁₁Ｈ₇Ｎ₂ＰＯ₄Ｆ₂＋０．３Ｈ₂Ｏ：Ｃ：４３．２４；Ｈ：２．５１；Ｎ：９．１７；Ｆ：１２．４４．Found：Ｃ：４３．５８；Ｈ：２．６３；Ｎ：８．６９；Ｆ：１２．２８．１３．２３：２−(２−ホスホノ−５−フラニル)ベンズイミダゾール−５−メチルカルボキシレート．Anal．Cald．for Ｃ₁₃Ｈ₁₁Ｎ₂Ｏ₆Ｐ＋０．５Ｈ₂Ｏ＋０．２５ＨＢｒ：Ｃ：４４．４３；Ｈ：３．５１；Ｎ：７．９７；Found：Ｃ：４４．４１；Ｈ：３．８０；Ｎ：８．１６．１３．２４：５，６−ジメチル−２−(２−ホスホノ−５−フラニル)ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₁₃Ｈ₁₃Ｎ₂Ｏ₄Ｐ＋２／３Ｈ₂Ｏ：Ｃ：５１．３４；Ｈ：４．７５；Ｎ：９．２１．Found：Ｃ：５１．４８：Ｈ：４．７５；Ｎ：８．９５．１３．２５：４−フルオロ−１−ネオペンチル−２−(２−ホスホノフラニル)ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for 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Ｃ₁₅Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₄ＰＣｌ＋１．０Ｈ₂０．Ｃ：４８．３３；Ｈ：４．８７；Ｎ：７．５２．Found：Ｃ：４８．０４；Ｈ：４．８１；Ｎ：７．３２．１３．９０：１−(４−ブロモブチル)−４，５−ジメチル−６−クロロ−２−( ２−ホスホノ−５−フラニル)ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₁₇Ｈ₁₉ Ｎ₂Ｏ₄ＰＣｌＢｒ．ｍｐ＝２１２−２１６℃；Ｃ：４４．２３；Ｈ：４．１５；Ｎ：６．０７．Found：Ｃ：４４．０７；Ｈ：４．２６；Ｎ：５．９１．１３．９１：４，５−ジメチル−６−クロロ−７−ブロモ−２−(２−ホスホノ −５−フラニル)ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₁₃Ｈ₁₁Ｎ₂Ｏ₄ＰＢｒＣｌ＋１．３３Ｈ₂Ｏ．Ｃ：３６．３５；Ｈ：３．２１；Ｎ：６．５２．Found：Ｃ：３６．３２；Ｈ：３．０５；Ｎ：６．４１．１３．９２：１−イソブチル−４，５−ジメチル−６−クロロ−７−ブロモ−２ −(２−ホスホノ−５−フラニル)ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₁₇Ｈ₁₉ Ｎ₂Ｏ₄ＰＢｒＣｌ．Ｃ：４４．２３；Ｈ：４．１５；Ｎ：６．０７．Found：Ｃ：４４．１９；Ｈ：４．１４；Ｎ：５．８８１３．９３：１−イソブチル−６，７−ジメチル−５−クロロ−４−ブロモ−２ −(２−ホスホノ−５−フラニル)ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₁₇Ｈ₁₉ Ｎ₂Ｏ₄ＰＢｒＣｌ．ｍｐ＝１９５−２０１℃；Ｃ：４３．３８；Ｈ：４．２８；Ｎ：５．９５．Found：Ｃ：４３．６７；Ｈ：４．３２；Ｎ：５．５４．１３．９４：１−(４−アミノブチル)−５−クロロ−２−(２−ホスホノ−５− フラニル)ベンズイミダゾール塩酸塩．Anal．Cald．for Ｃ₁₅Ｈ₁₈Ｎ₃Ｏ₄ＰＣｌ₂ ＋１．５Ｈ₂Ｏ＋１．０ＨＣｌ．ｍｐ＝２３６−２４０℃(dec.)；Ｃ：３８．３６；Ｈ：４．７２；Ｎ：８．９５．Found：Ｃ：３８．１３；Ｈ：４．６４；Ｎ：８．８８１３．９５：１−(４−アミノブチル)−６−クロロ−２−(２−ホスホノ−５− フラニル)ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₁₅Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₄ＰＣｌ＋１．０Ｈ₂Ｏ．ｍｐ＝２５０−２５２℃(dec.)；Ｃ：４６．４６；Ｈ．４．９４；Ｎ：１０．８４．Found：Ｃ：４６．２１；Ｈ：４．７９；Ｎ：１０．６２１３．９６：１−イソブチル−４−メチル−５−クロロ−２−(２−ホスホノ− ５−フラニル)ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₄ＰＣｌ．ｍｐ＝１９３−１９６℃；Ｃ：４８．１９；Ｈ：５．３９；Ｎ：７．０２．Foun d：Ｃ：４８．２４；Ｈ：５．１９；Ｎ：６．８５．エーテル結合を有するベンズイミダゾール類の合成実施例１４２−メチル−４−ニトロベンズイミダゾールの製造第１工程３−ニトロ−１，２−フェニレンジアミン７．０ｇ（４５．７ミリモル）のジオキサン７０ｍｌ中溶液に、無水酢酸４．３４ｍｌ（４６．０ミリモル）を加え、その溶液を一夜加熱還流した。その反応混合液を室温にまで冷却し、溶媒を減圧留去した。得られたシロップをジオキサン１００ｍｌおよび２Ｎ水酸化ナトリウム１００ｍｌに溶かし、１００℃で１時間加熱した。その反応液を冷却し、減圧濃縮し、水層と酢酸エチル抽出層に分け、有機層を蒸発乾固し、その固体を水洗し、６０℃で一夜乾燥して黄色粉末７．１ｇ（４０．１ミリモル、８７．６％）を得た。第２工程１−エチル−２−メチル−４−ニトロベンズイミダゾールの製造２−メチル−４−ニトロベンズイミダゾール０．４７ｇ（２．６５ミリモル）および水素化ナトリウム０．１２ｇ（２．９２ミリモル）の乾燥ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中溶液にブロモエタン０．２１８ｍｌ（２．９２ミリモル）を加えた。その混合物を６５℃で一夜加熱した。その反応混合液を室温にまで冷却し、溶媒を減圧留去した。得られたシロップを水層と酢酸エチル抽出層に分け、その有機層を蒸発乾固し、そのシロップをシリカゲルクロマトグラフィに付し、黄色シロップ０．３１ｇ（１．５１ミリモル、５２％）を得た。第３工程１−エチル−２−ブロモメチル−４−ニトロベンズイミダゾールの製造１−エチル−２−メチル−４−ニトロベンズイミダゾール０．２１６ｇ（１．０５ミリモル）、四塩化炭素５０ｍｌおよびＮＢＳ０．３７５ｇ（２．１１ミリモル）の溶液にＡＩＢＮ５０ｍｇを加えた。その混合液を９０℃で５時間加熱したのち、室温にまで冷却した。その溶液を減圧濃縮し、得られる油状物質をシリカゲルクロマトグラフィに付し、淡黄色の油状物０．１６ｇ（０．５７ミリモル、５４％）を得た。第４工程１−エチル−４−ニトロ−２−[ジエチル(メトキシメチル)ホスホネート]ベンズイミダゾールの製造ジエチル(ヒドロキシメチル)ホスホネート０．１９１ｇ（１．１４ミリモル）、水素化ナトリウム０．０７ｇ（１．７１ミリモル）およびテトラヒドロフラン１０ｍｌの溶液に１−エチル−２−ブロモメチル−４−ニトロベンズイミダゾール０．１６１ｇ（０．５７ミリモル）のテトラヒドロフラン１０ｍｌ中溶液を加えた。その反応液を０℃で１０分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させた。その反応液を濃縮し、酢酸エチル抽出層と水層に分別し、有機層を取り、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた油状物を５０％ヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィに付し、澄明な油状物０．０５５ｇ（０．１４８ミリモル、２６．３％）を得た。第５工程１−エチル−４−ニトロ−２−[３−ホスホ(メトキシメチル)]ベンズイミダゾ− ルの製造実施例１２と同様にして製造した。第６工程１−エチル−４−アミノ−２−[３−ホスホ(メトキシメチル)]ベンズイミダゾールの製造実施例９、方法Ａと同様にして製造した。実施例１５１−イソブチル−４−アミノ−５−フルオロ−７−ブロモ−２−[３−ホスホ(メトキシメチル)]ベンズイミダゾールの製造第１工程ジエチルホスホメチルアセトアアルデヒドジメチルアセタールエーテルの合成ジエチル(ヒドロキシメチル)ホスホネート１．０ミリモルおよび水素化ナトリウム１．５ミリモルのＤＭＦ２ｍｌ中溶液に０℃にしてブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール１．２ミリモルの溶液を加えた。室温で３時間処理したのち、反応混合液を水５ｍｌで希釈し、エーテルで抽出（４×１５ｍｌ）した。エーテル層を合わせ、濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、ヘキサン−酢酸エチル（８：１）で溶出して生成物を得た。第２工程１−イソブチル−４−ニトロ−５−フルオロ−７−ブロモ−２−[３−ジエチルホスホ(メトキシメチル)]ベンズイミダゾールの製造２−ニトロ−３−フルオロ−５−ブロモ−６−イソブチルアミノアニリン１．０ミリモルおよびジエチルホスホメチルアセトアルデヒドジメチルアセタールエーテル２．０ミリモルのＴＨＦ５ｍｌ中溶液に、１０％Ｈ₂ＳＯ₄０．５ｍｌを加え、その混合物を７５℃で４０分間加熱した。溶媒を減圧留去し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付して生成物を得た。第３工程実施例４、方法Ａ第２工程と同様にして処理した。第４工程１−イソブチル−４−アミノ−５−フルオロ−７−ブロモ−２−[３−ジエチルホスホ(メトキシメチル)]ベンズイミダゾールの製造実施例９、方法Bと同様にして製造した。第５工程実施例１２と同様に処理した。（化合物の物性中、「Anal．Cald.」は「元素分析計算値」、「Found」は「実測値」を意味する。）１５．１：４−アミノ−５−フルオロ−７−ブロモ−１−イソブチル−２−(１ −メトキシメチル−３−ホスホノ)ベンズイミダゾール．ｍｐ＝：２００−２０２℃(dec.)；Anal．Cald．for Ｃ₁₃Ｈ₁₈Ｎ₃Ｏ₄ＦＢｒＰ：Ｃ：３８．０７；Ｈ：４．４２；Ｎ：１０．２４．Found：Ｃ：３７．８７；Ｈ：４．３６；Ｎ：１０．１５．実施例１６ベンズイミダゾールフェニル合成第１工程ジエチル−Ｏ−ホルミルフェニルオキシメチルホスホネートの製造サリチルアルデヒド１．０ミリモルおよびＫ₂ＣＯ₃１．５ミリモルのＤＭＦ３ｍｌ中懸濁液にジエチルヨードメチルホスホネート１．０ミリモルを加え、その混合物を５０℃で３日間加熱した。抽出およびクロマトグラフィ処理を行って標記化合物を得た。Ｒ_f＝０．４（ＥｔＯＡｃ中）。第３工程ジエチル−２−(４−ニトロ−１−エチル−ベンズイミダゾール−２−イル)フェノキシメチルホスホネートの製造実施例５、方法Ａと同様に製造した。第４工程ジエチル−２−(４−アミノ−１−エチル−ベンズイミダゾール−２−イル)フェノキシメチルホスホネートの製造実施例９、方法Ａと同様にして製造した。第５工程４−アミノ−１−エチル−２−[１−(２−ホスホノメトキシ)フェニル]ベンズイミダゾール実施例１２と同様にして製造した。実施例１７Ｎ−(ホスホノメチル)ベンズイミダゾール−２−カルボキサミドの製造第１工程１，２−フェニレンジアミン（５ｇ、４６．２ミリモル）の酢酸１００ｍｌ溶液にトリクロロメチルアセトアミデート（８．９７ｇ、５０．８ミリモル）を加えた。その反応混合物を室温で２時間撹拌し、析出した固体を濾取し、水洗、乾燥した。その固体を１ＮＫＯＨ水溶液に溶かし、１時間撹拌した。その溶液を０℃にて３Ｎ塩酸でｐＨ４にまで酸性化した。生成する固体を濾取、水洗し、その固体６．７ｇ（９０％）を乾燥して白色粉末を得た(Eur．J．Med．Chem.，199 3，28:71)。第２工程ベンズイミダゾール−２−カルボン酸１．０ｇ（６．１７ミリモル）の塩化メチレン２０ｍｌ溶液にジイソプロピルエチルアミン５ｍｌおよびジエチル（アミノメチル）ホスホネート０．９４ｇ（６．７９ミリモル）、ついでＰｙＢＯＰ４．５ｇ（９．２５ミリモル）を加えた。その反応物を室温で４時間撹拌し、濾過し、シリカパッドを通して酢酸エチルで溶出した。その瀘液を減圧蒸発させ、最少量の酢酸エチルに懸濁させた。得られた固体を濾取し、乾燥して淡黄色の物質８７６ｍｇを得た。第３工程ジエチルホスホネート加水分解を実施例１３と同様にして行った。下記の化合物をこの方法で製造した。（化合物の物性中、「Anal．Cald.」は「元素分析計算値」、「Found」は「実測値」を意味する。）１７．１：Ｎ−(ホスホノメチル)ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド．２５０−２６０℃(dec.)；Anal．Cald．for Ｃ₉Ｈ₁₀Ｎ３Ｏ４Ｐ＋０．１５ＡｃＯＨ：Ｃ：４２．２８；Ｈ：４．０４；Ｎ：１５．９１．Found：Ｃ：４２．６０；Ｈ：４．０２；Ｎ：１５．７０．実施例１８アシルオキシアルキルホスホネートエステル類の一般的製法方法Ａ：ホスホン酸１ミリモルのＤＭＦまたはＣＨ₃ＣＮ１０ｍｌ溶液およびヒューニックベース（Hunigs base）またはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−４−モルホリンカルボキサミジン３．０ミリモルに適当なアルキル化剤（例えば、６−クロロニコチノイルオキシメチルクロリド、５−ブロモニコチノイルオキシメチルクロリド、ベンゾイルオキシメチルクロリド、ｐ−フルオロフェニルクロリド、チオフェンカルボニルオキシメチルクロリド、２−フロイルオキシメチルクロリド、３−フロイルオキシメチルクロリド、ベンゾイルオキシメチルクロリド、米国特許第５２７０３３号（１９９１年１０月９日）、ＥＰ１４３６０１（１９８５年６月５日）、Chem.Abstr．１０４、５５８９ｚ、１９８６を参照。これらのクロリドをＣＨ₃ＣＮ中ＮａＩで処理して対応するヨーダイドを発生させる溶媒を加えた。その反応物を２時間撹拌し、溶媒を減圧留去した。得られたシロップをシリカゲルクロマトグラフィに付した（ＥＰ０４８１２１４Ａ１；J.E． Starrett et al.，J．Med．Chem．1994，３７巻、１８５７年を参照）。以下の化合物をこの方法で製造した。（各化合物の物性中、「Anal．Cald.」は「元素分析計算値」、「Found」は「実測値」を意味する。）１８．１：４−アミノ−１−イソブチル−２−(５−フラニル−２−ビスイソブチリルオキシメチルホスホネート)ベンズイミダゾール．ＭＦ＝Ｃ₂₃Ｈ₃₀Ｎ₃Ｏ₈ Ｐ；Mass Cald．ＭＨ⁺＝５０８，０bs．ＭＨ⁺＝５０８．Ｒ_f＝０．５ in １：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサン．１８．２：４−アミノ−５，７−ジクロロ−１−イソブチル−２−(５−フラニル−２−ビスピバロイルオキシメチルホスホネート)ベンズイミダゾール．Anal ．Cald．for Ｃ₂₇Ｈ₃₆Ｎ₃Ｏ₈ＰＣｌ₂：Ｃ：５１．２７；Ｈ：５．７４；Ｎ：６．６４；Found：Ｃ：５１．２２：Ｈ：５．５０；Ｎ：６．４２．１８．３：６−クロロ−１−イソブチル−２−(２−ビスピバロイルオキシメチルホスホノフラン−５−イル)ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₂₇Ｈ₃₆ Ｎ₂Ｏ₈ＰＣｌ：Ｃ：５５．６２Ｈ：６．２２Ｎ：４．８０；Ｃ：５５．９３Ｈ：６．２３Ｎ：４．６６．１８．４：４−アミノ−５−フルオロ−７−エチル−１−イソブチル−２−(５ −フラニル−２−ビスピバロイルオキシメチルホスホネート)ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₂₉H₄₁Ｎ₃Ｏ₈ＰＦ：Ｃ：５７．１４；Ｈ：６．７８；Ｎ：６．８９；Found：Ｃ：５７．０８；Ｈ：６．７７：Ｎ：６．７０．１８．５：４，５−ジメチル−６−クロロ−１−シクロプロピルメチル−２−( ５−フラニル−２−ビスピバロイルオキシメチルホスホネート)ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₂₉Ｈ₃₈Ｎ₂Ｏ₈ＰＣｌ：Ｃ：５７．１９；Ｈ：６．２９；Ｎ：４．６０；Found：Ｃ：５６．８５；Ｈ：６．３１；Ｎ：４．５３１８．６：４，５−ジメチル−６−クロロ−１−シクロプロピルメチル−２−( ５−チオニル−２−ビスピバロイルオキシメチルホスホネート)ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₂₉Ｈ₃₈Ｎ₂Ｏ₇ＰＳＣｌ：Ｃ：５５．７２；Ｈ：６．１３；Ｎ：４．４８；Found：Ｃ：５６．０３；Ｈ：６．０１；Ｎ：４．４６１８．７：４−アミノ−５−フルオロ−７−ブロモ−１−イソブチル−２−(１ −メトキシメチル−３−ビスピバロイルオキシメチルホスホネート)ベンズイミダゾール．Anal.Cald．for Ｃ₂₇Ｈ₃₆Ｎ₃Ｏ₈ＦＢｒＰ：Ｃ：４7．０３；Ｈ：６．００；Ｎ：６．５８．Found：Ｃ：４７．１５；Ｈ：６．１２；Ｎ：６．３１１８．８：６−クロロ−１−イソブチル−２−(５−フラニル−２−ビスイソブチリルオキシメチルホスホネート)ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₂₅ Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₈ＰＣｌ：Ｃ：５４．１１；Ｈ：５．８１；Ｎ：５．０５；Found：Ｃ：５４．０５；Ｈ：５．７２；Ｎ：４．８９１８．９：４，５−ジメチル−６−クロロ−１−シクロプロピルメチル−２−( ５−チオニル−２−ビスベンゾイルチオメチルホスホネート)ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₃₃Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₆ＰＳ₂Ｃｌ：Ｃ：５８．１９；Ｈ：４．４４；Ｎ：４．１１：Found：Ｃ：５８．００；Ｈ：４．５０；Ｎ：３．９９１８．１０：６−クロロ−１−イソブチル−２−(５−フラニル−２−ビスベンゾイルオキシメチルホスホネート)ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₃₁ Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₈ＰＣｌ＋０．３ＥｔＯＡｃ：Ｃ：５９．５５；Ｈ：４．７２；Ｎ：４．３１：Found：Ｃ：５９．９５；Ｈ：４．３６；Ｎ：３．９０１８．１１：６−クロロ−１−イソブチル−２−(５−フラニル−２−ビスベンゾイルチオメチルホスホネート)ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₃₁Ｈ₂ ₈ Ｎ₂Ｏ₆ＰＳ₂Ｃｌ＋１．２５Ｈ₂Ｏ：Ｃ：５４．９５；Ｈ：４．５４；Ｎ：４．１３；Found：Ｃ：５４．９２；Ｈ：４．２０；Ｎ：３．９３１８．１２：６−クロロ−１−イソブチル−２−(５−フラニル−２−ビス−ｐ −フルオロ−ベンゾイルオキシメチルホスホネート)ベンズイミダゾール．Anal ．Cald．for Ｃ₃₁Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₈ＰＳ₂ＣｌＦ₂＋０．２ＣＨ₂Ｃｌ₂：Ｃ：５５．４４；Ｈ：：３．９４；Ｎ：４．１４；Found：Ｃ：５５．４３；Ｈ：３．８８：Ｎ：３．８７１８．１３：６−クロロ−１−イソブチル-２−[５−フラニル−２−ビス(６− クロロニコチノイル)オキシメチルホスホネート]ベンズイミダゾール．Anal．Ca ld．for Ｃ₂₉Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₈ＰＣｌ₃：Ｃ：５０．２０；Ｈ：３．４９；Ｎ：８．０７；Found：Ｃ：５０．４３；Ｈ：３．３２；Ｎ：７．９９１８．１４：６−クロロ−１−イソブチル−２−[５−フラニル−２−ビス(２− フラノイル)オキシメチルホスホネート]ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₂₇Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₁₀ＰＣｌ：Ｃ：５３．７９；Ｈ：４．０１；Ｎ：４．６５：Found ：Ｃ：５３．６０；Ｈ：４．２３；Ｎ：４．６８１８．１５：６−クロロ−１−イソブチル−２−[５−フラニル−２−ビス(３− フラノイル)オキシメチルホスホネート]ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₂₇Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₁₀ＰＣｌ：Ｃ：５３．７９；Ｈ：４．０１；Ｎ：４．６５；Found ：Ｃ：５３．８２；Ｈ：４．０８；Ｎ：４．５１１８．１６：６−クロロ−１−イソブチル−２−[５−フラニル−２−ビス(２− チオカルボニル)オキシメチルホスホネート]ベンズイミダゾール．Anal．Cald． for Ｃ₂₇Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₈ＰＳ₂Ｃｌ＋０．７５Ｈ₂Ｏ：Ｃ：５０．００；Ｈ：３．９６；Ｎ：４．３２；Found：Ｃ：４９．７６；Ｈ：３．９４；Ｎ：４．３４１８．１７：６−クロロ−１−イソブチル−２−[５−フラニル−２−ビス(５− ブロモニコチノイル)オキシメチルホスホネート]ベンズイミダゾール．Anal． Cald．for Ｃ₂₉Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₈ＰＣｌＢｒ₂＋０．１ＥｔＯＡｃ＋１．６Ｈ₂Ｏ：Ｃ：４３．０４；Ｈ：３．４４；Ｎ：６．８３；Found：４３．２８；Ｈ：３．３６；Ｎ：６．４６方法Ｂホスホン酸１ミリモルのチオニルクロリド５ｍｌ中懸濁液を還流温度で４時間加熱した。その反応混合物を冷却し、蒸発乾固した。得られた残渣にベンゾイルチオエタノール（レフェブルらJ．Med．Chem．38，3941，1995を参照）４ミリモルおよびピリジン２．５ミリモルの塩化メチレン３ｍｌ中溶液を加えた。２５℃ で４時間撹拌したのち、反応混合物を後処理し、クロマトグラフィに付した。下記化合物をこの方法で製造した。（各化合物の物性中、「Anal．Cald.」は「元素分析計算値」、「Found」は「実測値」を意味する。）１８．１８：６−クロロ−１−イソブチル-２−(５−フラニル−２−ビス(ベンゾイルチオエチルホスホネート)ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₃₃Ｈ₃ ₂ Ｎ₂Ｏ₆ＰＳ₂Ｃｌ：Ｃ：５８．０２；Ｈ：４．７２；Ｎ：４．１０；Found：Ｃ：５７．９０；Ｈ：４．７２；Ｎ：４．０４１８．１９：４−アミノ−５−フルオロ−７−エチル−１−イソブチル−２−[ ５−フラニル−２−ビス(ベンゾイルオキシ−３−ブチル)ホスホネート]ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₃₉Ｈ₄₅Ｎ₃Ｏ₈ＰＦ＋０．５Ｈ₂Ｏ：Ｃ：６３．０６；Ｈ：６．２４；Ｎ：５．６６；Found：Ｃ：６２．８６：Ｈ：６．１３；Ｎ：５．４６１８．２０：４，５−ジメチル−６−クロロ−１−シクロプロピルメチル−２− [５−フラニル−２−ビス(ベンゾイルオキシ−３−ブチル)ホスホネート]ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₃₉Ｈ₄₂Ｎ₂Ｏ₈ＰＣｌ＋１．０Ｈ₂Ｏ：Ｃ：６２．３６；Ｈ：５．９０；Ｎ：３．７３；Found：Ｃ：６２．３２；Ｈ：５．８０；Ｎ：３．６５１８．２１：６−クロロ−１−イソブチル−２−(５−フラニル−２−ビス(アセチルオキシエチルホスホネート)ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₂₃Ｈ₂ ₈ Ｎ₂Ｏ₈ＰＣｌ＋０．２Ｈ₂Ｏ：Ｃ：５２．０７；Ｈ：５．４０；Ｎ：５．２８； Found：Ｃ：５１．６７；Ｈ：５．４０；Ｎ：５．０７１８．２２：４−アミノ−５−フルオロ−７−エチル−１−イソブチル−２−( ５−フラニル)−２−ビスアセチルチオエチルホスホネート)ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₂₅Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₆ＰＦＳ₂＋０．２ＣＨ₂Ｃｌ2＋０．１ＰｈＣＨ₃：Ｃ：５０．８４；Ｈ：５．６３；Ｎ：６．８７ Found:Ｃ：５０．７４；Ｈ：５．５４；Ｎ：６．４８．実施例１９ヒドロキシエチルジスルフィジルエチルホスホネートジエステル類の一般的製法ホスホン酸１ミリモルのチオニルクロリド５ｍｌ中懸濁液を還流温度で４時間撹拌した。その反応混合物を冷却し、蒸発乾固した。得られた残渣に２−ヒドロキシエチルジスルフィド４ミリモルおよびピリジン２．５ミリモルの塩化メチレン３ｍｌ中溶液を加えた。２５℃で４時間撹拌後、反応液を後処理、クロマトグラフィに付した。下記の化合物をこの方法で製造した。（各化合物の物性中、「Anal．Cald.」は「元素分析計算値」、「Found」は「実測値」を意味する。）１９．１：４−アミノ−５−フルオロ−７−エチル−１−イソブチル−２−（５ −フラニル−２−ビス（ヒドロキシエチルジスルフィジルエチルホスホネート）ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₂₅Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₆ＰＦＳ₄＋０．７Ｈ２Ｏ；Ｃ：４５．０６；Ｈ：５．８１；Ｎ：６．３１；Found：Ｃ：４５．２４；Ｈ：５．６７；Ｎ：５．９３．１９．２：６−クロロ−１−イソブチル−２−（５−フラニル−２−ビス（ヒドロキシエチルジスルフィジルエチルホスホネート）ベンズイミダゾール．Anal． Cald．for Ｃ₂₃Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₆ＰＣｌＳ₄＋０．５Ｈ₂Ｏ：Ｃ：４３．４２；Ｈ：５．２３；Ｎ：４．４０；Found：Ｃ：４３．１２；Ｈ：４．９４；Ｎ：４．２６．実施例２０置換ベンジルホスホネートジエステル類の一般的製法実施例１８、方法Ｂと同様にして製造した。下記化合物をこの方法で製造した。（各化合物の物性中、「Anal．Cald.」は「元素分析計算値」、「Found」は「実測値」を意味する。）２０．１：４，５−ジメチル−６−クロロ−１−シクロプロピルメチル−２− (５−フラニル−２−ビス−ｐ−クロロベンジルホスホネート)ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₃₁Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₄ＰＣｌ₃＋０．２５Ｈ₂Ｏ：Ｃ：５８．６９；Ｈ：４．５３；Ｎ：４．４２；Found：Ｃ：５８．４８；Ｈ：４．６２；Ｎ：４．１９２０．２：４，５−ジメチル−６−クロロ−１−シクロプロピルメチル−２−( ５−フラニル−２−ビス−ｐ−アセトキシベンジルホスホネート)ベンズイミダゾール．Anal.Cald．for Ｃ₃₅Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₈ＰＣｌ：Ｃ：６２．０９；Ｈ：５．０６；Ｎ：４．１４；Found：Ｃ：６１．６９；Ｈ：４．９３；Ｎ：４．１０２０．３：４，５−ジメチル−６−クロロ−１−シクロプロピルメチル−２−( ５−フラニル−２−ビス−ｐ−アセトキシ−ｍ−ジメトキシベンジルホスホネート)ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₃₇Ｈ₄₀Ｎ₂Ｏ₁₂ＰＣｌ＋０．４Ｃ₆ Ｈ₅ＣＨ₃：Ｃ：５９．１６；Ｈ：５．３９；Ｎ：３．４７；Found：Ｃ：５９．１９；Ｈ：５．１６；Ｎ：３．３４２０．４：６−クロロ−１−イソブチル−２−(５−フラニル−２−ビス−ｐ− アセトキシ−ｍ−メチルベンジルホスホネート)ベンズイミダゾール．Anal．Cal d．for Ｃ₃₅Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₈ＰＣｌ＋２．０Ｈ₂Ｏ＋０．５Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ₃：Ｃ：６０．７５；Ｈ：５．８３；Ｎ：３．６８；Found：Ｃ：６０．８２；Ｈ：５．５５；：３．３２２０．５：６−クロロ−１−イソブチル−２−(５−フラニル−２−ビス−ｐ− アセトキシ−ｍ−メトキシベンジルホスホネート)ベンズイミダゾール．Anal．C ald．for Ｃ₃₅Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₁₀ＰＣｌ＋１．２Ｈ₂Ｏ：Ｃ：５７．３７；Ｈ：５．２８；Ｎ：３．８２；Found：Ｃ：５７．４４；Ｈ：５．１６；Ｎ：３．６０２０．６：６−クロロ−１−イソブチル-２−(５−フラニル−２−ビス−ｐ−アセトキシ−ｍ−クロロベンジルホスホネート)ベンズイミダゾール．Anal．Cald ．for Ｃ₃₃Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₈ＰＣｌ₃：Ｃ：５５．０６；Ｈ：４．２０；Ｎ：３．８９；Found：Ｃ：５４．７６；Ｈ：４．３３；Ｎ：３．６４２０．７：６−クロロ−１−イソブチル−２−(５−フラニル−２−ビスー−ンジルホスホネート)ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₂₉Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₄ＰＣｌ：Ｃ：６２．９９；Ｈ：５．４７；Ｎ：５．０７；Found：Ｃ：６２．７６；Ｈ：５．８４；Ｎ：５．２０２０．８：４，５−ジメチル−６−クロロ−１−シクロプロピルメチル−２−( ５−フラニル−２−ビス−ｐ，ｍ−ジアセトキシベンジルホスホネート)ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₃₇Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₁₂ＰＣｌ＋０．５Ｈ₂Ｏ：Ｃ：５７．２６；Ｈ：４．８１；Ｎ：３．６１；Found：Ｃ：５７．０２；Ｈ：４．８４；Ｎ：３．５２．実施例２１フェニルホスホネートジエステル類の一般的製法実施例１８、方法Ｂと同様にして製造した。下記化合物を同様にして製造した。（各化合物の物性中、「Anal．Cald.」は「元素分析計算値」、「Found」は「実測値」を意味する。）２１．１：４，５−ジメチル−６−クロロ−１−シクロプロピルメチル−２−[ ５−フラニル−２−ビス−(５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナプチル)ホスホネート]ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₃₇Ｈ₃₈Ｎ₂Ｏ₄ＰＣｌ：Ｃ：６９．３１；Ｈ：５．９７；Ｎ：４．３７；Found：Ｃ：６９．３３；Ｈ：６．０７；Ｎ：４．１４２１．２：４，５−ジメチル−６−クロロ−１−シクロプロピルメチル−２−( ５−フラニル−２−ビス−フェニルホスホネート)ベンズイミダゾール．Anal．C ald．for Ｃ₂₉Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₄ＰＣｌ：Ｃ：６４．６３；Ｈ：４．９９；Ｎ：５．２０；Found：Ｃ：６４．５８；Ｈ：４．９９；Ｎ：５．２１２１．３：４，５−ジメチル−６−クロロ−１−シクロプロピルメチル−２−( ５−フラニル−２−ビス−ｏ−エトキシフェニルホスホネート)ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₃₃Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₆ＰＣｌ＋０．６７Ｈ₂Ｏ：Ｃ：６２．６０；Ｈ：５．６３；Ｎ：４．４２；Found：Ｃ：６２．５７；Ｈ：５．８０；Ｎ：４．２４２１．４：４，５−ジメチル−６−クロロ−１−シクロプロピルメチル−２−( ５−フラニル−２−モノ−ｏ−エトキシフェニルホスホネート)ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₂₅Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₅ＰＣｌ＋１．５Ｈ₂Ｏ＋０．１ＨＣｌ：Ｃ：５６．４９；Ｈ：５．５２；Ｎ：５．２７；Found：Ｃ：５６．２２；Ｈ：５．２４；Ｎ：５．０１２１．５：４，５−ジメチル−６−クロロ−１−シクロプロピルメチル−２−( ５−フラニル−２−ビス−ｏ−メトキシフェニルホスホネート)ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₃₁Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₆ＰＣｌ：Ｃ：６２．７９；Ｈ：５．１０；Ｎ：４．７２；Found：Ｃ：６２．７９；Ｈ：５．３０；Ｎ：４．５４２１．６：６−クロロ−１−イソブチル−２−(５−フラニル−２−ビス−フェニルホスホネート)ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₂₇Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₄ＰＣｌ＋０．５Ｈ₂Ｏ：Ｃ：６２．８６；Ｈ：４．８８；Ｎ：５．４３；Found：Ｃ：６２．７２；Ｈ：４．７５；Ｎ：５．５４２１．７：６−クロロ−１−イソブチル−２−(５−フラニル−２−ビス−ｏ− アセトキシフェニルホスホネート)ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₃₁ Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₈ＰＣｌ：Ｃ：５９．７７；Ｈ：４．５３；Ｎ：４．５０；Found：Ｃ：５９．３３；Ｈ：４．８２；Ｎ：４．２１２１．８：６−クロロ−１−イソブチル−２−(５−フラニル−２−ビス−ｐ− アセトキシフェニルホスホネート)ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₃₁ Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₈ＰＣｌ：Ｃ：５９．７７；Ｈ：４．５３；Ｎ：４．５０；Found：Ｃ：５９．４６；Ｈ：４．６７；Ｎ：４．３４２１．９：６−クロロ−１−イソブチル−２−[５−フラニル−２−ビス−ｐ−( ４−モルホリノ)フェニルホスホネート]ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₃₅Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₆ＰＣｌ＋０．５Ｈ₂Ｏ：Ｃ：６１．２７；Ｈ：５．７３；Ｎ：８．１７；Found：Ｃ：６１．６２；Ｈ：５．７８；Ｎ：７．７９２１．１０：６−クロロ−１−イソブチル-２−(５−フラニル−２−ビス−ｐ− ヒドロキシフェニルホスホネート)ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₂₇ Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₆ＰＣｌ＋０．７５Ｈ₂Ｏ：Ｃ：５８．７０；Ｈ：４．６５；Ｎ：５．０７；Found：Ｃ：５８．５４；Ｈ：４．４３；Ｎ：４．７８２１．１１：６−クロロ−１−イソブチル−２−(５−フラニル−２−ビス−ｍ −アセトキシフェニルホスホネート)ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₃ ₁ Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₈ＰＣｌ＋０．４Ｈ₂Ｏ：Ｃ：５９．０８；Ｈ：４．６１；Ｎ：４．４５；Found：Ｃ：５８．８２；Ｈ：４．５４；Ｎ：４．２０２１．１２：６−クロロ−１−イソブチル−２−[５−フラニル−２−ビス−(１ −トリオゾロ)アセトキシフェニルホスホネート]ベンズイミダゾール．Mass．Ca ld．for Ｃ₃₁Ｈ₂₆Ｎ₈Ｏ₄ＰＣｌ：６４１(Ｍ＋Ｈ)；Found：６４１(Ｍ＋Ｈ) ２１．１３：６−クロロ−１−イソブチル−２−[５−フラニル−２−ビス−ｍ −(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)フェニルホスホネート]ベンズイミダゾール．Anal ．Cald．for Ｃ₃₁Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₄ＰＣｌ＋１．５Ｈ₂Ｏ＋０．３５ＣＨ₂Ｃｌ₂：Ｃ：５７．９５；Ｈ：５．８５；Ｎ：８．６２；Found：Ｃ：５７．９４；Ｈ：５．４９；Ｎ：８．２４２１．１４：６−クロロ−１−イソブチル−２−(５−フラニル−２−ビス−ｐ −アセトアミドフェニルホスホネート)ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₃₁Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₆ＰＣｌ＋０．５Ｈ₂Ｏ：Ｃ：５９．１０；Ｈ：４．９６；Ｎ：８．８９；Found：Ｃ：５９．０３；Ｈ：５．２３；Ｎ：９．６８２１．１５：４−アミノ−５−フルオロ−７−エチル−１−イソブチル−２−( ５−フラニル−２−ビス(２−メチルフェニルホスホネート)ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₃₁Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₄ＰＦ＋０．７Ｈ₂Ｏ：Ｃ：６４．８４；Ｈ：６．０４；Ｎ：７．３２；Found：Ｃ：６４．８８；Ｈ：６．１２；Ｎ：７．１０．２１．１６：４−アミノ−５−フルオロ−７−エチル−１−イソブチル−２−( ５−フラニル−２−ビス(フェニルホスホネート)ベンズイミダゾール．Anal．Ca ld．for Ｃ₂₉Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₄ＰＦ＋０．３Ｈ₂Ｏ；Ｃ：６４．６３；Ｈ：５．５４；Ｎ：７．８０；Found：Ｃ：６４．６１；Ｈ：５．５７；Ｎ：７．４７．実施例２２ ( ５−置換−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル)メチルホスホネートプロドラッグの製造ホスホン酸１ミリモルのＤＭＦ溶液および水素化ナトリウム２ミリモルを、５ −置換−４−ブロモメチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン（Chem．Pharm ．Bull．１９８４年３２（６）、２２４１に記載の方法で調製）４ミリモルにて２５℃で２４時間処理した。抽出およびクロマトグラフィ処理を行ってホスホネートプロドラッグを得た。下記化合物をこの方法で製造した。（化合物の物性中、「Anal．Cald.」は「元素分析計算値」、「Found」は「実測値」を意味する。）２２．１：４，５−ジメチル−６−クロロ−１−シクロプロピルメチル−２−[ ５−フラニル−(５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４イル)メチルホスホネート]ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₂₇Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₁₀ＰＣｌ＋０．７５Ｈ₂Ｏ：Ｃ：６２．７９；Ｈ：５．１０；Ｎ：４．７２；Found：Ｃ：６２．７９；Ｈ：５．３０；Ｎ：４．５４実施例２３アルキルオキシカルボニルオキシアルキルホスホネートエステル類の一般的製法ホスホン酸１ミリモルの無水ＤＭＦ５ｍｌ溶液にＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシル −４−モルホリンカルボキサミジン５ミリモル、ついでイソプロピルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド５ミリモルを加えた。（それらアルキルおよびアリールオキシ(チオ)カルボニルオキシメチルヨーダイドは市販のクロロメチルクロロホルメートから報文：ニシムラ・タツオらJ．Antibiotics，１９８７年、４０（１）、８１−９０頁に記載にしたがって調製した）。その反応物を室温で２４時間撹拌したのち、溶媒を減圧留去した。得られたシロップを、５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いシリカゲルクロマトグラフィに付して目的の生成物を得た。下記の化合物をこの方法で製造した。（各化合物の物性中、「Anal．Cald.」は「元素分析計算値」、「Found」は「実測値」を意味する。）２３．１：４，５−ジメチル−６−クロロ−１−シクロプロピルメチル−２−( ５−フラニル−２−ビシクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルホスホネート)ベンズイミダゾール．ｍｐ＝１２０−１２２℃：Anal．Cald．for Ｃ₃₃Ｈ₄₂ Ｎ₂Ｏ₁₀ＰＣｌ：Ｃ：５７．１８；Ｈ：６．１１；Ｎ：４．０４；Found：Ｃ：５７．１６；Ｈ：６．１３；Ｎ：３．９９２３．２：４，５−ジメチル−６−クロロ−１−シクロプロピルメチル−２−( ５−フラニル−２−ビスエチルオキシカルボニルオキシメチルホスホネート)ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₂₅Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₁₀ＰＣ１：Ｃ：５１．１６；Ｈ：５．５０；Ｎ：４．７７；Found：Ｃ：５１．０６；Ｈ：５．３０；Ｎ：４．７２２３．３：４，５−ジメチル−６−クロロ−１−シクロプロピルメチル−２−( ５−フラニル−２−ビスイソプロピルオキシカルボニルオキシメチルホスホネート)ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₂₇Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₁₀ＰＣｌ：Ｃ：５２．９０；Ｈ：５．５９；Ｎ：４．５７；Found：Ｃ：５２．９６；Ｈ：５．５６；Ｎ：４．４９２３．４：４，５−ジメチル−６−クロロ−１−シクロプロピルメチル−２−( ５−フラニル−２−ビスイソプロピルチオカルボニルオキシメチルホスホネート )ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₂₇Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₈ＰＣｌＳ₂：Ｃ：５０．２７；Ｈ：５．３１；Ｎ：４．３４；Found：Ｃ：４９．９９；Ｈ：５．３５；Ｎ：４．２７２３．５：４，５−ジメチル−６−クロロ−１−シクロプロピルメチル−２−( ５−フラニル−２−ビスフェニルチオカルボニルオキシメチルホスホネート)ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₃₃Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₈ＰＣｌＳ₂：Ｃ：５５．５８；Ｈ：４．２４；Ｎ：３．９３；Found：Ｃ：５５．３６；Ｈ：４．４３；Ｎ：３．７７２３．６：４，５−ジメチル−６−クロロ−１−シクロプロピルメチル−２−( ５−フラニル−２−ビスフェニルオキシカルボニルオキシメチルホスホネート) ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₃₃Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₁₀ＰＣｌ＋０．５Ｈ₂Ｏ：Ｃ：５５．５８；Ｈ：４．２４；Ｎ：３．９３；Found：Ｃ：５５．３６；Ｈ：４．４３；Ｎ：３．７７２３．７：４，５−ジメチル−６−クロロ−１−シクロプロピルメチル−２−( ５−フラニル−２−ビスメチルオキシカルボニルオキシメチルホスホネート)ベンズイミダゾール．ｍｐ＝８７−８５℃；Anal．Cald．for Ｃ₃₃Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₈ＰＣｌＳ₂：Ｃ：５５．５８；Ｈ：４．２４；Ｎ：３．９３；Found：Ｃ：５５．３６；Ｈ：４．４３；Ｎ：３．７７２３．８：４−アミノ−５−フルオロ−７−エチル−１−イソブチル−２−（５ −フラニル−２−ビスエチルオキシカルボニルオキシメチルホスホネート)ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₂₅Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₁₀ＦＰ：Ｃ：５１．２８；Ｈ：５．６８・Ｎ：７．１８．Found：５１．５１；Ｈ：５．８３；Ｎ：７．１８２３．９：６−クロロ−１−イソブチル−２−(５−フラニル−２−ビス−ｐ− メトキシフェニルオキシカルボニルオキシメチルホスホネート)ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₃₃Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₁₂ＰＣｌ：Ｃ：５５．４３；Ｈ：４．５１；Ｎ：３．９２；Found：Ｃ：５５．５２；Ｈ：４．５６；Ｎ：３．４７２３．１０：６−クロロ−１−イソブチル−２−(５−フラニル−２−ビス−ｏ −メトキシフェニルオキシカルボニルオキシメチルホスホネート)ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₃₃Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₁₂ＰＣｌ：Ｃ：５５．４３；Ｈ：４．５１；Ｎ：３．９２；Found：Ｃ：５５．３４；Ｈ：４．６２；Ｎ：３．６６２３．１１：６−クロロ−１−イソブチル−２−(５−フラニル−２−ビス−ｍ −メトキシフェニルオキシカルボニルオキシメチルホスホネート)ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₃₃Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₁₂ＰＣｌ：Ｃ：５５．４３；Ｈ：４．５１；Ｎ：３．９２；Found：Ｃ：５５．２８；Ｈ：４．６８：Ｎ：３．８３２３．１２：６−クロロ−１−イソブチル−２−(５−フラニル−２−ビス−ｏ −メチルフェニルオキシカルボニルオキシメチルホスホネート)ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for ₃₃Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₁₀ＰＣｌ：Ｃ：５８．０３；Ｈ：４．７２；Ｎ：４．１０；Found：Ｃ：５７．７８；Ｈ：４．６０；Ｎ：３．８９２３．１３：６−クロロ−１−イソブチル-２−(５−フラニル−２−ビス−ｐ− クロロフェニルオキシカルボニルオキシメチルホスホネート)ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₃₁Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₁₀ＰＣｌ₃：Ｃ：５１．４４；Ｈ：３．６２；Ｎ：３．８７；Found：Ｃ：５１．４６；Ｈ：３．８６；Ｎ：３．８１２３．１４：６−クロロ−１−イソブチル-２−(５−フラニル−２−ビス−１，４−ビフェニルオキシカルボニルオキシメチルホスホネート)ベンズイミダゾール．ｍｐ＝１１２−１１４℃：Anal．Cald．for Ｃ₄₃Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₁₀ＰＣｌ：Ｃ：６３．９８；Ｈ：４．５０：Ｎ：３．４７；Found：Ｃ：６３．９０；Ｈ：４．３９；Ｎ：３．３８２３．１５：６−クロロ−１−イソブチル−２−(５−フラニル−２−ビス−フタリルエチルオキシカルボニルオキシメチルホスホネート)ベンズイミダゾール．ｍｐ＝１１２−１１４℃：Anal．Cald．for Ｃ₄₃Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₁₀ＰＣｌ：Ｃ：６３．９８；Ｈ：４．５０；Ｎ：３．４７；Found：Ｃ：６３．９０；Ｈ：４．３９；Ｎ：３．３８２３．１６：６−クロロ−１−イソブチル-２−[５−フラニル−２−ビス−(Ｎ −フェニル，Ｎ−メチルカルバモイル)オキシメチルホスホネート)ベンズイミダゾール．Anal.Cald．for Ｃ₃₃Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₈ＰＣｌ＋０．２５Ｈｌ＋０．６６Ｈ₂Ｏ：Ｃ：５４．６７；Ｈ：４．９５；Ｎ：７．７３；Found：５４．７１；Ｈ：４．７６；Ｎ：７．４４２３．１７：６−クロロ−１−イソブチル−２−[５−フラニル−２−モノ−(４ −モルホリノカルボニルオキシメチル)ホスホネート]ベンズイミダゾール．Anal ．Cald．for Ｃ₂₁Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₇ＰＣｌ＋０．５Ｈｌ＋０．２５Ｈ₂Ｏ：Ｃ：４４．５４；Ｈ：４．６３；Ｎ：７．４２；Found：４４．５９；Ｈ：４．５２；Ｎ：７．５６実施例２４置換されたエチルホスホネートジエステル類の一般的製法実施例１８、方法Ｂと同様にして製造した。下記の化合物をこの方法で製造した。（各化合物の物性中、「Anal．Cald.」は「元素分析計算値」、「Found」は「実測値」を意味する。）２４．１：４，５−ジメチル−６−クロロ−１−シクロプロピルメチル−２−[ ５−フラニル−２−ビス−(２−トリクロロエチル)ホスホネート]ベンズイミダゾール．ｍｐ＝１３２−１３４℃：Anal．Cald．for Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₄ＰＣｌ₇：Ｃ：３９．１９；Ｈ：３．１３；Ｎ：４．３５；Found：Ｃ：３９．３７；Ｈ：３．２８；Ｎ：４．１８２４．２：４，５−ジメチル−６−クロロ−１−シクロプロピルメチル−２−[ ５−フラニル-２−ビス−(２−ブロモエチル)ホスホネート]ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₂₁Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₄ＰＣｌＢｒ₂：Ｃ：４２．４２；Ｈ：４．０７；Ｎ：４．７１；Found:Ｃ：４２．６４；Ｈ：４．３５；Ｎ：４．６５２４．３：６−クロロ−１−イソブチル−２−[５−フラニル−２−ビス−(２− アジドエチル)ホスホネート]ベンズイミダゾール．ｍｐ＝７３−７５℃：Anal． Cald．for Ｃ₁₉Ｈ₂₂Ｎ₈Ｏ₄ＰＣｌ：Ｃ：４６．３０；Ｈ：４．５０；Ｎ：２２．７４；Found：Ｃ：４６．３０；Ｈ：４．３９；Ｎ：２２．５１化合物６−クロロ−１−イソブチル−２−[５−フラニル−２−ビス−(２−ヨードエチル)ホスホネート]ベンズイミダゾールおよびナトリウムアジドをＤＭＦ中で反応させてアジド化合物（２４．３）を得た。２４．４：６−クロロ−１−イソブチル−２−[５−フラニル-２−ビス−(２− アミノエチル)ホスホネート]ベンズイミダゾール塩酸塩．ｍｐ＝１６０℃；Anal ．Cald．for Ｃ₁₉Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₄ＰＣｌ．３ＨＣｌ＋１．０Ｈ₂Ｏ：Ｃ：４０．１６；Ｈ：５．５０；Ｎ：９．８０；Found：Ｃ：３９．８８；Ｈ：５．４１；Ｎ：９．４３アジド化合物（２４．３）を１０％Ｐｄ／ＣおよびＨＣｌ中の存在下に酢酸エチル中で水素化することによりアミノ化合物（２４．４）を得た。２４．５：４，５−ジメチル−６−クロロ−１−シクロプロピルメチル−２−[ ５−フラニル−２−ビス(２−ヨードエチル)ホスホネート]ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₂₁Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₄ＰＣｌｌ₂：Ｃ：３４．４４；Ｈ：３．３５；Ｎ：４．２３；Found：Ｃ：３４．６９：Ｈ：３．１２；Ｎ：４．０１．２４．６：６−クロロ−１−イソブチル-２−[５−フラニル−２−ビス(２−Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノエチル)ホスホネート]ベンズイミダゾール塩酸塩．ｍｐ＝６１−６３℃：Anal．Cald．for Ｃ₂₃Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₄ＰＣｌ：Ｃ：５５．５９；Ｈ：６．９０；Ｎ：１１．２７；Found：Ｃ：５５．３４；Ｈ：７．０６；Ｎ：１１．０７．実施例２５ホスホノアミデート類（Starret，J.E．ら、J．Med．Chem．37，１８５７頁、１９９４年を参照）の一般的製法実施例１８、方法Ｂと同様にして製造した。下記の化合物をこの方法で製造した。（各化合物の物性中、「Anal．Cald.」は「元素分析計算値」、「Found」は「実測値」を意味する。）２５．１：４，５−ジメチル−６−クロロ−１−シクロプロピルメチル−２−[ ５−フラニル−２−シクリック(２，２−ジメチルプロピル)ホスホノアミデート ]ベンズイミダゾール．ｍｐ＝１３２−１３４℃：Anal．Cald．for Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｎ₂ Ｏ₄ＰＣｌ₇：Ｃ：３９．１９；Ｈ：３．１３；Ｎ：４．３５；Found：Ｃ：３９．３７；Ｈ：３．２８；Ｎ：４．１８実施例２６置換されたアミドアルキルエステル類（Starret，J.E．ら、J．Med．Chem．37，１８５７頁、１９９４年を参照）の一般的製法実施例１８、方法Ｂと同様にして製造した。下記の化合物をこの方法で製造した。（化合物の物性中、「Anal．Cald.」は「元素分析計算値」、「Found」は「実測値」を意味する。）２６．１：６−クロロ−１−イソブチル−２−[５−フラニル−２−ビス−{Ｎ，Ｎ(２−ヒドロキシエチル)アミドメチル}ホスホネート]ベンズイミダゾール．An al．Cald．for Ｃ₂₇Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₁₀ＰＣｌＰ＋０．４ＣＨ2Ｃｌ₂＋１．０ＭｅＯＨ：Ｃ：４７．９７；Ｈ：６．０７；Ｎ：７．８８；Found：Ｃ：４７．６９；Ｈ：５．８８；Ｎ：７．５３実施例２７アルキルオキシカルボニルアルキルエステル類（Serajinowska，H.T．ら、J．Me d．Chem．１９９５年、３８、１３７２頁を参照）の一般的製法実施例１８、方法Ａと同様にして製造した。下記の化合物をこの方法で製造した。（化合物の物性中、「Anal．Cald.」は「元素分析計算値」、「Found」は「実測値」を意味する。）２７．１：６−クロロ−１−イソブチル−２−(５−フラニル−２−ビスメチルオキシカルボニルメチルホスホネート)ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₂₁Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₈ＰＣｌ＋１．０Ｈ₂Ｏ：Ｃ：５０．５６；Ｈ：４．８５；Ｎ：５．６２；Found：Ｃ：５０．５３；Ｈ：５．０２；Ｎ：５．５６実施例２８置換されたフェニルアルキルエステル類の一般的製法実施例１８、方法Ｂと同様にして製造した。下記の化合物をこの方法で製造した。（各化合物の物性中、「Anal．Cald.」は「元素分析計算値」、「Found」は「実測値」を意味する。）２８．１：４，５−ジメチル−６−クロロ−１−シクロプロピルメチル−２−( ５−フラニル−２−ビスフェンプロピルホスホネート)ベンズイミダゾール．Ana l．Cald．for Ｃ₃₅Ｈ₃₈Ｎ₂Ｏ₄ＰＣｌ：Ｃ：６８．１２；Ｈ：６．２１；Ｎ：４．５４；Found：Ｃ：６７．８７；Ｈ：６．３２；Ｎ：４．４９２８．２：６−クロロ−１−イソブチル−２−[５−フラニル−２−ビス(ｐ−アセトキシフェンプロピル)ホスホネート]ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₃₇Ｈ₄₀Ｎ₂Ｏ₈ＰＣｌ＋０．２Ｈ₂Ｏ：Ｃ：６２．５３；Ｈ：５．７３；Ｎ：３．９４；Found：Ｃ：６２．１４；Ｈ：５．６７；Ｎ：３．８８２８．３：６−クロロ−１−イソブチル−２−[５−フラニル-２−ビス(３−フェニル−３−アセトキシプロピル)ホスホネート]ベンズイミダゾール．Anal．Ca ld．for Ｃ₃₄Ｈ₄₀Ｎ₂Ｏ₈ＰＣｌ＋１．８５Ｈ₂Ｏ：Ｃ：６２．０２；Ｈ：５．９５；Ｎ：３．７８；Found：Ｃ：５９．６３；Ｈ：６．１４；Ｎ：３．５５２８．４：６−クロロ−１−イソブチル−２−[５−フラニル−２−ビス(ｐ−ヒドロキシフェンプロピル)ホスホネート]ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₃₃Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₆ＰＣｌ＋０．０８Ｈ₂Ｏ：Ｃ：６３．４８；Ｈ：５．８４；Ｎ：４．４９；Found：Ｃ：６３．０５；Ｈ：５．６９；Ｎ：４．３２２８．５：６−クロロ−１−イソブチル−２−[５−フラニル−２−ビス(ｐ−メトキシフェンプロピル)ホスホネート]ベンズイミダゾール．Anal．Cald．for Ｃ₃₅ Ｈ₄₀Ｎ₂Ｏ₆ＰＣｌ：Ｃ：６４．５６；Ｈ：６．１９；Ｎ：４．３０；Found：Ｃ：６４．２０；Ｈ：６．１３；Ｎ：４．０８２８．６：６−クロロ−１−イソブチル-２−[５−フラニル−２−ビス(ｐ，ｍ −ジメトキシフェンプロピル)ホスホネート]ベンズイミダゾール．Anal．Cald． for Ｃ₃₇Ｈ₄₄Ｎ₂Ｏ₀ＰＣｌ：Ｃ：６２．４９；Ｈ：６．２４；Ｎ：３．９４；Fo und：Ｃ：６２．０６；Ｈ：６．０２；Ｎ：３．６２実施例２９置換されたフタルイミドエステル類の一般的製法ホスホン酸１ミルモルのＤＭＦまたはＣＨ₃ＣＮ１０ｍｌ中溶液およびヒューニックベースまたはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−４−モルホリンカルボキサミジン３．０ミリモルに置換された３−ブロモフタリド５．０ミリモルを加えた。その反応物を２時間撹拌後、溶媒を減圧留去した。得られたシロップをシリカゲルクロマトグラフィに付した（C1ayton J.P．ら、J．Med．Chem.，１９７６年、１９、１３８５頁を参照）。実施例３０環状１，３−シクロヘキシルホスホネートジエステル類の一般的製法実施例１８、方法Ｂと同様にして製造した。下記の化合物をこの方法で製造した。（各化合物の物性中、「Anal．Cald.」は「元素分析計算値」、「Found」は「実測値」を意味する。）３０．１：６−クロロ−４，５−ジメチル-１−シクロプロピルメチル−２−[１ −ヒドロキシ−３，５−シクロヘキシルホスホノ−５−フラニル]ベンズイミダゾール．ｍｐ＝２１１−２１5℃；Anal．Cald．for Ｃ₂₃Ｈ₂₆ＣｌＮ₂Ｏ₅Ｐ＋２／３Ｈ₂Ｏ：Ｃ：５６．５０；Ｈ：５．６４；Ｎ：５．７３．Found：Ｃ：５６．６５；Ｈ：５．５４；Ｎ：５．６４．３０．２：６−クロロ−４，５−ジメチル−１−シクロプロピルメチル−２−[ １−アセチルヒドロキシ−３，５−シクロヘキシルホスホノ−５−フラニル]ベンズイミダゾール（少量異性体）；Anal．Cald．for Ｃ₂₅Ｈ₂₈ＣｌＮ₂Ｏ₆Ｐ＋１．５Ｈ₂Ｏ：Ｃ：５５．００；Ｈ：５．７２；Ｎ：５．１３．Found：Ｃ：５５．１９；Ｈ：５．３１；Ｎ：４．６５．３０．３：６−クロロ−４，５−ジメチル−１−シクロプロピルメチル−２[１ −アセチルヒドロキシ−３，５−シクロヘキシルホスホノ−５−フラニル]ベンズイミダゾール（主要異性体）：Anal．Cald．for Ｃ₂₅Ｈ₂₈ＣｌＮ₂Ｏ₆Ｐ＋０．７５Ｈ₂Ｏ＋０．１ＥｔＯＡｃ：Ｃ：５６．３７；Ｈ：５．６４；Ｎ：５．１８．Found：Ｃ：５６．６８；Ｈ：５．６９；Ｎ：４．８０．３０．４：６−クロロ−１−イソブチル−２−{２−[５−(１−ヒドロキシ−３，５−シクロヘキシル)ホスホノ]フラニル}ベンズイミダゾール（少量異性体）．ｍｐ＞２２０℃；Anal．Cald．for Ｃ₂₁Ｈ₂₄ＣｌＮ₂Ｏ₅Ｐ＋１／３Ｈ₂Ｏ：Ｃ：５５．２１：Ｈ：５．４４；Ｎ：６．１３．Found：Ｃ：５５．０４；Ｈ：５．５０；Ｎ：６．００．３０．５：６−クロロ−１−イソブチル−２−{２−[５−(１−ヒドロキシ−３，５−シクロヘキシル)ホスホノ]フラニル}ベンズイミダゾール（主要異性体）．ｍｐ＞２２０℃：Anal．Cald．for Ｃ₂₁Ｈ₂₄ClＮ₂Ｏ₅Ｐ：Ｃ：５５．９４；Ｈ：５．３７；Ｎ：６．２１．Found：Ｃ：５５．７３；Ｈ：５．３４；Ｎ：６．１３．実施例３１環式置換１，３−プロピルホスホネート・ジエステルの一般手順：実施例１８／方法Ｂと同じ手順を行って、以下に示す化合物を製造する。３１．１：６−クロロ−１−イソブチル−２−（２−（５−（１−Ｒ−フェニル −１，３−プロピル）ホスホノ）フラニル）ベンズイミダゾール（主要異性体），ｍｐ＝２０４〜２０６℃ 元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₄ＣｌＮ₂Ｏ₄Ｐとして）計算値:Ｃ６１．２２、Ｈ５．１４、Ｎ５．９５実測値:Ｃ６０．９５、Ｈ５．０１、Ｎ５．８８３１．２：６−クロロ−１−イソブチル-２−（２−（５−（１−Ｒ−フェニル −１，３−プロピル）ホスホノ）フラニル）ベンズイミダゾール（少量異性体）元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₄ＣｌＮ₂Ｏ₄Ｐ＋Ｈ₂Ｏとして）計算値：Ｃ５８．９６、Ｈ５．３６、Ｎ５．７３実測値：Ｃ５８．８５、Ｈ５．４８、Ｎ５．５５２つのジアステレオマーをカラムクロマトグラフィーにより、メタノール／塩化メチレン（５：９５）で溶離した分離する。３１．３：６−クロロ−１−イソブチル−２−｛５−［１Ｓ−（４−ニトロフェニル）−２Ｒ−アセチルアミノ−プロパン−１，３−イル］ホスホノ−２−フラニル｝ベンズイミダゾール（主要異性体）ＭＨ⁺（Ｃ₂₆Ｈ₂₆ＣｌＮ₄Ｏ₇Ｐとして）計算値：５７３実測値：５７３３１．４：６−クロロ−１−イソブチル−２−｛５−［１Ｓ−（４−ニトロフェニル）−２Ｒ−アセチルアミノープロパン−１，３−イル］ホスホノ−２−フラニル｝ベンズイミダゾール（少量異性体）元素分析（Ｃ₂₆Ｈ₂₆ＣｌＮ₄Ｏ₇Ｐ＋１．６Ｈ₂Ｏ＋０．２５ＣＨ₂Ｃｌ₂として）計算値：Ｃ５０．６１、Ｈ４．８１、Ｎ８．９９実測値：Ｃ５０．２５、Ｈ４．３７、Ｎ９．０１３１．５：６−クロロ−１−イソブチル−２−｛５−［１Ｓ−（４−メチルチオフェニル）−２Ｓ−アセチルアミノ−プロパン−１，３−イル］ホスホノ−２− フラニル｝ベンズイミダゾール元素分析（Ｃ₂₇Ｈ₂₉ＣｌＮ₃Ｏ₅ＰＳ＋１Ｈ₂Ｏ＋０．３５ＣＨ₂Ｃｌ₂として）計算値：Ｃ５２．８３、Ｈ５．１４、Ｎ６．７６実測値：Ｃ５２．４４、Ｈ４．７６、Ｎ６．５９３つのジアステレオマーを全てカラムクロマトグラフィーにより、メタノール／塩化メチレン（５：９５）で溶離して分離する。化合物３１．３、３１．４、３１．５を製造する置換１，３−ジオールは、下記の方法で作成する。ピリジン（２０ｍｌ）中のＤ−トレオ−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオール（２．０ｇ、９．４ミリモル）の溶液に、０℃ で無水酢酸（０．９ｍｌ、９．４ミリモル）をゆっくりと加える。反応液を室温まで加温し、１ｈ（時間）撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、共沸する。酢酸エチル／塩化メチレン（４：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーを行い、１．７ｇの純粋なアセチル化生成物を得る。３１．６：６−クロロ−１−イソブチル−２−｛５−［１−（２−ピリジル）− プロパン−１，３−イル］ホスホノ−２−フラニル｝ベンズイミダゾール元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₃ＣｌＮ₃Ｏ₄Ｐ＋１．５Ｈ₂Ｏ＋０．３ＣＨ₂Ｃｌ₂として）計算値：Ｃ５３．３７、Ｈ５．１１、Ｎ８．０１実測値：Ｃ５３．２３、Ｈ４．７３、Ｎ７．６９３１．７：６−クロロ−１−イソブチル-２−｛５−［１−（Ｎ−オキソ−２− ピリジル）−プロパン−１，３−イル］ホスホノ−２−フラニル｝ベンズイミダゾール、ｍｐ＝１９５．０℃（分解）元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₃ＣｌＮ₃Ｏ₅Ｐ＋０．２５Ｈ₂Ｏ＋０．２５ＣＨ₂Ｃｌ₂として）計算値：Ｃ５４．３７、Ｈ４．７１、Ｎ８．１８実測値：Ｃ５４．７７、Ｈ４．８６、Ｎ７．７６３１．８：６−クロロ−１−イソブチル-２−｛５−［１−（４−ピリジル）− プロパン−１，３−イル］ホスホノ−２−フラニル｝ベンズイミダゾール、ｍｐ＝１６５．０℃（分解）質量分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₃ＣｌＮ₃Ｏ₄Ｐとして）計算値:ＭＨ⁺４５４実測値:ＭＨ⁺４５４化合物３１．６、３１．８の製造に用いた置換１，３−ジオールは、下記の２工程法で作成する。工程Ａ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９５７年、２２、５８９）酢酸（７５ｍｌ）中の２−ピリジンプロパノール（１０ｇ、７２．９ミリモル）の溶液に、３０％過酸化水素をゆっくりと加える。反応混合物を８０℃に１６ｈ加熱する。反応液を減圧濃縮し、残渣を無水酢酸（1００ｍｌ）に溶解し、１１０℃で一夜加熱する。反応が完了すると、無水酢酸を蒸発せしめる。混合物のメタノール／塩化メチレン（１：９）で溶離するクロマトグラフィーを行って、１０．５ｇの純粋なジアセテートを得る。工程Ｂメタノール／水（３：１、４０ｍｌ）中の上記ジアセテート（５ｇ、２１．１ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（１４．６ｇ、１０５．５ミリモル）を加える。室温で３ｈの撹拌後、反応混合物を濃縮する。残渣をメタノール／塩化メチレン（１：９）で溶離するクロマトグラフィーに付して、結晶性ジオールを得る。化合物３１．７は、下記の方法により化合物３１．６の酸化で製造する。６−クロロ−１−イソブチル-２−｛５−［１−（２−ピリジル）−プロパン −１，３−イル］ホスホノ−２−フラニル｝ベンズイミダゾール（１７２ｍｇ、０．３６ミリモル）の塩化メチレン溶液に、０℃で３−クロロパーオキシ安息香酸（２５２ｍｇ、０．７２ミリモル）を加える。反応液を室温まで加温し、３ｈ撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発せしめる。メタノール／塩化メチレン（５：９５）での溶離によるクロマトグラフィーを行い、１００ｍｇの純粋なＮ−オキシドを得る。３１．９：６−クロロ−１−イソブチル−２−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−プロパン−１，３−イル］ホスホノ−２−フラニル｝ベンズイミダゾール、ｍｐ＝２０７〜２０８℃ 元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₃ＣｌＦＮ₂Ｏ₄Ｐとして）計算値：Ｃ５８．９６、Ｈ４．７４、Ｎ５．７３実測値：Ｃ５９．２０、Ｈ４．６４、Ｎ５．５９３１．１０：６−クロロ−イソブチル−２−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−プロパン−１，３−イル］ホスホノ−２−フラニル｝ベンズイミダゾール、ｍｐ＝１７６〜１７９℃ 元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₃ＣｌＦＮ₂Ｏ₄Ｐ＋０．５Ｈ₂Ｏとして）計算値:Ｃ５７．９０、Ｈ４．８６、Ｎ５．６３実測値:Ｃ５７．６０、Ｈ４．６８、Ｎ５．５４化合物３１．９、３１．１０の製造に用いた置換１，３−ジオールは、下記の３工程法で作成する。工程Ａ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８８年、５３、９１１）ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の塩化オキサリル（５．７ｍｌ、９７ミリモル）の溶液に−７８℃にて、ジメチルスルホキシド（９．２ｍｌ、１３０ミリモル）を加える。反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌した後、３−（ベンジルオキシ）プロパン−１−オール（１１ｇ、６５ミリモル）／ジクロロメタン（２５ｍｌ）を加える。−７８℃で１時間後、トリエチルアミン（１９ｍｌ、２６０ミリモル）を加えて反応を抑え、室温まで加温する。ワークアップおよびジクロロメタンでの溶離によるカラムクロマトグラフィーを行つて、８ｇの３−（ベンジルオキシ）プロパン−１−アールを得る。工程Ｂ上記３−（ベンジルオキシ）プロパン−１−アール（１ｇ、６．１ミリモル）のＴＨＦ溶液に０℃にて、４−フルオロフェニル・マグネシウムブロミド／ＴＨＦの１Ｍ溶液（６．７ｍｌ、６．７ミリモル）を加える。反応液を室温まで加温し、１ｈ撹拌する。ワークアップおよびジクロロメタンでの溶離によるカラムクロマトグラフィーを行って、０．７ｇのアルコールを得る。工程Ｃ酢酸エチル（１０ｍｌ）中の上記ベンジルエーテル（5００ｍｇ）の溶液に、１０％Ｐｄ（ＯＨ）₂／Ｃ（１００ｍｇ）を加える。反応液を水素雰囲気下で１６h撹拌する。反応混合物をセライト(Celite)で濾過し、濃縮する。残渣の酢酸エチル／ジクロロメタン（１：１）での溶離によるクロマトグラフィーを行い、３４０ｍｇの生成物を得る。３１．１１：６−クロロ−１−イソブチル−２−｛５−［１−（３−ブロモ−４ −メトキシフェニル）−プロパン−１，３−イル］ホスホノ−２−フラニル｝ベンズイミダゾール（主要異性体）、ｍｐ＝１６７〜１６９℃ 元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₂₅ＢｒＣｌＮ₂Ｏ₅Ｐとして）計算値:Ｃ５１．７９、Ｈ４．３５、Ｎ４．８３実測値:Ｃ５１．７７、Ｈ４．２５、Ｎ４．７３３１．１２：６−クロロ−１−イソブチル−２−｛５−［１−（３−ブロモ−４ −メトキシフェニル）−プロパン−１，３−イル］ホスホノ−２−フラニル｝ベンズイミダゾール（少量異性体）元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₂₅ＢｒＣｌＮ₂Ｏ₅Ｐ＋０．５５ＣＨＣｌ₃として）計算値:Ｃ４７．５４、Ｈ３．９９、Ｎ４．３４実測値:Ｃ４７．５０、Ｈ３．８９、Ｎ３．９９化合物３１．１１、３１．１２を製造する置換１，３−ジオールは、下記の２工程法で作成する。工程Ａ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９０年、５５、４７４４）エーテル（４０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（４．１ｍｌ、２９．４ミリモル）の溶液に−７８℃にて、２．５Ｍ−ｎ−ブチルリチウム（１１．８ｍｌ、２９．４ミリモル）を加える。反応液を１５分間撹拌した後、酢酸ｔ−ブチル（４ｍｌ、２９．４ミリモル）／エーテル（１０ｍｌ）を加える。２０分後、アルデヒド（３ｇ、１４ミリモル）／エーテル（１０ｍｌ）を加え、室温まで加温し、１６ｈ撹拌する。ワークアップおよび酢酸エチル/ジクロロメタン（１：９）での溶離によるカラムクロマトグラフィーを行って、３．３ｇの付加生成物を得る。工程ＢＴＨＦ（２０ｍｌ）中のｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、４．５ミリモル）の溶液に、１Ｍ水素化リチウムアルミニウムを０℃で加える。反応混合物を室温まで加温し、２ｈ撹拌する。酢酸エチルを加えて反応を抑え、飽和硫酸ナトリウム水溶液を加えて、塩を沈殿せしめる。濾過および溶媒の濃縮を行って、粗ジオールを得る。酢酸エチル／ジクロロメタン（１：１）での溶離によるカラムクロマトグラフィーを行い、９７０ｍｇの純粋なジオールを得る。３１．１３：６−クロロ−１−イソブチル-２−｛５−［２−（ヒドロキシメチル）−プロパン−１，３−イル］ホスホノ−２−フラニル｝ベンズイミダゾール、ｍｐ＝１６４〜１６５℃ 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₂ＣｌＮ₂Ｏ₅Ｐとして）計算値：Ｃ５３．７２、Ｈ５．２２、Ｎ６．５９実測値：Ｃ５３．６２、Ｈ５．１８、Ｎ６．４２３１．１４：６−クロロ−１−イソブチル-２−｛５−［２−（アセトキシメチル）−プロパン−１，３−イル］ホスホノ−２−フラニル｝ベンズイミダゾール、ｍｐ＝１３２〜１３４℃ 元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₄ＣｌＮ₂Ｏ₆Ｐとして）計算値：Ｃ５４．０３、Ｈ５．１８、Ｎ６．００実測値：Ｃ５４．１７、Ｈ４．９９、Ｎ５．８１３１．１５：６−クロロ−１−イソブチル-２−｛５−［２−（メトキシカルボニルオキシメチル）−プロパン−１，３−イル］ホスホノ−２−フラニル｝ベンズイミダゾール、ｍｐ＝１３８〜１４０℃ 元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₄ＣｌＮ₂Ｏ₇Ｐとして）計算値：Ｃ５２．２４、Ｈ５．０１、Ｎ５．８０実測値：Ｃ５２．１３、Ｈ５．０７、Ｎ５．５１３１．１６：４−アミノ−５−フルオロ−７−エチル−１−イソブチル−２−｛５−［２−（アセトキシメチル）−プロパン−１，３−イル］ホスホノ−２−フラニル｝ベンズイミダゾール元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₉ＦＮ₃Ｏ₆Ｐ＋０．３Ｈ₂Ｏとして）計算値：Ｃ５５．３８、Ｈ５．９８、Ｎ８．４２実測値：Ｃ５５．６０、Ｈ６．３１、Ｎ８．０２３１．１７：６−アミノ−９−ネオペンチル−８−｛５−［２−（アセトキシメチル）−プロパン−１，３-イル］ホスホノ−２−フラニル｝プリン、ｍｐ＝１６４〜１６５℃ 元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₆Ｎ₅Ｏ₆Ｐとして）計算値：Ｃ５１．８４、Ｈ５．６５、Ｎ１５．１１実測値：Ｃ５２．１２、Ｈ５．７７、Ｎ１４．５９３１．１８：４−アミノ−５−フルオロ−７−エチル−１−イソブチル−２−｛５−［２−（シクロヘキシルカルボニルオキシメチル）−プロパン−１，３−イル］ホスホノ−２−フラニル｝ベンズイミダゾール、ｍｐ＝６０〜６３℃ 元素分析（Ｃ₂₈Ｈ₃₇ＦＮ₃Ｏ₆Ｐとして）計算値：Ｃ５９．８９、Ｈ６．６４、Ｎ７．４８実測値：Ｃ５９．９７、Ｈ６．６０，Ｎ７．３３３１．１９：６−クロロ−１−イソブチル−２−｛５−［２−（アミノメチル） −プロパン−１，３-イル］ホスホノ−２−フラニル｝ベンズイミダゾール、ｍｐ＝１５８〜１６０℃ 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₃ＣｌＮ₃Ｏ₄Ｐとして）計算値:Ｃ５１．１３、Ｈ５．７６、Ｎ９．４１実測値:Ｃ５１．３５、Ｈ５．４８、Ｎ９．０５化合物３１．１６を製造する置換１，３−ジオールは、下記の方法で作成する。２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオールのモノアセチル化：ピリジン（７．５ｍｌ）中の２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール１ｇ、９．４ミリモル）の溶液に０℃にて、無水酢酸（０．８９ｍＬ９．４ミリモル）をゆっくりと加える。得られる溶液を室温まで加温し、１６ｈ撹拌する。反応液を減圧下で濃縮し、メタノール／ジクロロメタン（１：９）での溶離によるクロマトグラフィーを行って、５１０ｍｇの純粋なアセテートを得る。化合物３１．１７を製造する置換１，３−ジオールは、下記の方法で作成する。２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオールのメチルカーボネート形成：ジクロロメタン（２０ｍｌ）およびピリジン（７．５ｍｌ）中の２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール（１ｇ、９．４ミリモル）の溶液に０ ℃にて、クロロギ酸メチル（０．７９ｍＬ９．４ミリモル）をゆっくりと加える。得られる溶液を室温まで加温し、１６ｈ撹拌する。反応液を減圧下で濃縮し、メタノール／ジクロロメタン（１：４）での溶離によるクロマトグラフィーを行い、６５０ｍｇの純粋なカーボネートを得る。実施例３２２−（３−フタリジル）エチルホスホネート・ジエステルの一般手順：実施例１８／方法Ｂと同じ手順を行って、以下に示す化合物を製造する。３２．１：４，５−ジメチル−６−クロロ−１−シクロプロピルメチル−２−［５−フラニル−２−ビス−２−（３−フタリジルエチル）ホスホネート］ベンズイミダゾール元素分析（Ｃ₃₇Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₈ＰＣｌ＋１．２Ｈ₂Ｏとして）計算値：Ｃ６１．４９、Ｈ５．０８、Ｎ３．８８実測値：Ｃ６１．２９、Ｈ４．８９、Ｎ３．７２２−（３−フタリジル）エタノールを、下記の方法で製造する。フタリド−３−酢酸（１ミリモル）のＴＨF溶液を、ボラン・ジメチルスルフィド（１．５ミリモル）で０℃にて１ｈ、および２５℃にて２４ｈ処理する。抽出およびクロマトグラフィーを行って、２−（３−フタリジル）エタノールを明黄色油状物で得る。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２５（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）実施例３３ベンズイミダゾール・ホスホネート・アミン塩の製造：メタノール中の１−シクロプロパンメチル−６−クロロ−４，５−ジメチル− ２−（２−（５−ホスホノ）フラニル）ベンズイミダゾール（１ミリモル）およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（１．０５ミリモル）の混合物を、２５℃で２４ｈ撹拌する。溶媒の蒸発を行って、塩を黄色固体で得る。３３．１：１−シクロプロパンメチル−６−クロロ−４，５−ジメチル−２−（２−（５−ホスホノ）フラニル）ベンズイミダゾール・トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、ｍｐ＝１７５〜１７８℃ 元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₇ＰＣｌ＋２．３Ｈ₂Ｏとして）計算値：Ｃ４６．４２、Ｈ６．２３、Ｎ７．７３実測値：Ｃ４６．１６、Ｈ６．２２、Ｎ７．９８本発明の方法を用いる実施例には以下のものが含まれる。これらの実施例は例示であって、本発明の方法がこれらの実施例のみに限定されるものではないことは理解されよう。わかりやすく簡潔にするために、以下の生物学的実施例では化合物を合成の実施例番号で示す。以下の実施例に加えて、糖新生を阻害する化合物を同定するのに有用なアッセイには以下の糖尿病動物モデルが含まれる：ｉ．アロキサンまたはストレプトゾトシンのような特定の化学サイトトキシンによって膵ｂ−細胞が破壊された動物（例えば、ストレプトゾトシン処理マウス、ラット、イヌ、およびサル）。(Komada,H.,Fujita,M.,Yamaguchi，I．Japanes e Journal of Pharmacoloty 66，331-336(1994)(マウス)、Youn,J.H.，Kim,J.K. ，Buchanan,T.A.,Diabetes 43,564-571(1994)(ラット)、Le Marchand，Y.,Loten ， E.G.,Assimacopoulos-Jannet,F.ら、Diabetes27,1182-88(1978)(イヌ)、およびP itkin,R.M.,Reyno1ds，W.A.,Diabetes,19,70-85(1970)(サル)）。 ii．Jackson Laboratory,Bar Harbor由来のC57BL/Ks db/db、C57BL/Kso b/ob 、およびC57BL/6J ob/ob種のような突然変異マウス、およびYellow Obese、T-KK 、およびNew Zealand Obeseのような他のマウス。(Coleman,D.L.,Hummel,K.P.， Diabetologia 3，238-248(1967)（C57BL/Ks db/db）、Coleman,D.L.，Diabetolo gia 14,141-148(1978)(C57BL/6J ob/ob)、Wolff,G.L.,Pitot,H.C.，Genetics 73 ,109-123(1973)(Yellow Obese)、Dulin，W.E.,Wyse,B.M.，Diabetologia 6,317- 323(1970)(T-KK)、およびBielschowsky，M.,Bielschowsky，F．Proceedings of the University of Otago Medical School 31,29-31(1953)(New Zealand Obese) )。 iii．ストレプトゾトシンまたはデキサメサゾンで糖尿病にしたZucker fa/fa ラット、Zucker糖尿病肥満ラット、およびWistar Kyoto肥満ラットのような突然変異ラット。（Stolz,K.J.,Martin,R.J.Journal of No.Nutrition 112,997-1002 (1982)(ストレプトゾトシン)、Ogawa,A.,Johnson,J.H.,Ohnbeda，M.，McAlliste r,C.T.,Inman,L.,A1am,T.,Unger,R.H.,TheJournal of Clinical Investigation 90,497-504(1992)(デキサメサゾン)、Clark,J.B.,Palmer,C.J.,Shaw,W.N.,Proce edings of the Society for Experimental Biology and Medicine 173,68-75(19 83)(Zucker糖尿病肥満ラット)、およびIdida,H.,Shino,A.,Matsuo,T.ら、Diabet es 30,1045-1050(1981)(Wistar Kyoto肥満ラット）。 iv．チャイニーズハムスター、モルモット、New Zealand Whiteウサギ、およびアカゲザルならびにリスザルのようなヒト以外の霊長類といった自然発生糖尿病を有する動物。（Gerritsen,G.C.,Connel,M.A.,Blanks,M.C.,Proceedings of the Nutrition Society 40,237245(1981)(チャイニーズハムスター)、Lang，C.M .,Munger,B.L.,Diabetes 25,434-443(1976)(モルモット)、Conaway,H.H.，Brown ,C.J.,Sanders,L.L.ら、Journal of Heredity 71,179-186(1980)(New Zealand W hiteウサギ)、Hansen,B.C.,Bodkin,M.L.,Diabetologia 29,713-719(1986)(アカゲザル)、およびDavidson,I.W.,Lang,C.M.,Blackwell,W.L.， Diabetes 16,395-401(1967)（リスザル））。ｖ．サンドラット(sand rat)、アフリカトゲネズミ(spiny mouse)、スナネズミ(Mongolian Gerbil)、およびCohenショ糖誘発糖尿病ラットのような栄養的に誘導された糖尿病動物。(Schmidt-Nielsen,K.,Hainess,H.B.，Hackel,D.B.，Sci ence 143,689-690(1964)(サンドラット)、Gonet,A.E.，Stauffacher,W.，Pictet ,R.ら、Diabetologia 1,162-171(1965)(アフリカトゲネズミ)、Boquist，L.,Dia betologia 8,274-282(1972)(スナネズミ)、およびCohen，A.M.，Teitebaum,A.,S alitemik,R.,Metabolism 21,235-240(1972)(Cohenショ糖誘発糖尿病ラット)。 vi．遺伝的素因、遺伝子工学、選択繁殖、または化学的もしくは栄養的誘導によって生じる以下の特性の一つ、もしくはその組合せを有するあらゆる他の動物：グルコーストレランス障害、インスリン耐性、高血糖症、肥満、糖新生促進、肝グルコース産生増大。生物学的実施例実施例Ａ：ヒト肝ＦＢＰアーゼの阻害ヒト肝ＦＢＰアーゼをコードしているプラスミドで形質転換されたE.coli BL2 1株はニューヨーク州立大学(Stony Brook)のM.R.El-Maghrabi博士から得た。典型的には、ｈｌＦＢＰアーゼは記載のごとくE.coli培養１０Ｌから精製された（ M.Gidh-Jainら、1994,The Journal ofBiological Chemistry 269,27732-27738頁）。共役酵素としてグルコース６−ホスフェートデヒドロゲナーゼおよびホスホグルコースイソメラーゼを用い、生成物（フルクトース６−ホスフェート）の生成と、ＮＡＤＰおよびフェナジンメトサルフェート（ＰＭＳ）を介するジメチルチアゾールジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）の還元を共役させる反応において酵素活性を分光光度法で測定した。５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭＫＣｌ、５ｍＭＥＧＴＡ、２ｍＭＭｇＣｌ２、０．２ｍＭＮＡＤＰ)、１ｍｇ／ｍＬＢＳＡ、１ｍＭＭＴＴ、０．６ｍＭＰＭＳ、１単位／ｍＬホスホグルコースイソメラーゼ、２単位／ｍＬグルコース６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ、および０．１５０ｍＭ基質（フルクトース１，６−ビスホスフェート）からなる反応混合物（２００μＬ）を９６ウェルマイクロタイタープレートに調製した。インヒビター濃度を０．０１μＭ〜１０μＭに変化させた。０．００２単位の純粋なｈｌＦＢＰアーゼを加えて反応を開始し、 Molecular Devices Plate Reader（３７℃）中で５９０ｎｍで７分間モニターした。図２は化合物１２．６１、１２．５３、１２．５２、および１２．６４の濃度依存性の阻害活性を示す。下記表２は、実施例１２および１３において製造したいくつかの化合物のＩＣ₅₀ 値を示す。ＡＭＰのＩＣ₅₀は１．０μＭである。表２実施例ＩＣ５０（ヒト化合物番号肝ＦＢＰアーゼ（μＭ）１２．６６．５１２．３７４．２１２．３５１．２１３．５４．７１２．５２２．５１２．５４０．１１２．５７３．８１３．２１２．５１２．６１０．０６１３．２５１．８１２．６４０．０６１３．５２１０．５１３．５６０．７８１３．６１０．１１３．６６４．０１２．８００．０３５１２．８２０．０４１２．７９０．０８１５．１０．１８１２．８４０．０５５１３．９６０．１６ＦＢＰアーゼのインヒビターはラットおよびマウス肝ＦＢＰアーゼをアッセイすることにより同定することもできよう。ラット肝およびマウスＦＢＰアーゼの阻害ラット肝ＦＢＰアーゼをコードしているプラスミドで形質転換されたE.coli B L21株をニューヨーク州立大学(Stony Brook)のM.R.El-Maghrabi博士から得、記載のごとく精製した(El-Maghrabi,M.R.、およびPilkis,S.J.(1991)Biochem,Biop hys,Res.Colnmun.176:137-144)。マウス肝ＦＢＰアーゼは、１ｍＭＥＧＴＡおよび１０％グリヤロールを含む１００ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中で新たに分離したマウス肝臓をホモゲナイズすることにより得た。ホモゲネートを遠心して不純物を除去し、４５−７５％硫酸アンモニウム分画を調製した。この分画をホモゲナイズ用緩衝液に再溶解し、ＰＤ−１０ゲルろ過カラム（Bior ad）を用い、該緩衝液で溶出して脱塩した。この部分精製分画を酵素アッセイに用いた。ラット肝およびマウス肝ＦＢＰアーゼはいずれもヒト肝ＦＢＰアーゼに関する記載に従ってアッセイした。より高いＩＣ₅₀値は、一般的に、ラットおよびマウス肝酵素の試験化合物による阻害に対する感受性が、ヒト肝酵素より低いことを反映している。下記の表は実施例において製造したいくつかの化合物のＩＣ５０値を示す。化合物ＩＣ５０ラット肝(μＭ) ＩＣ５０マウス肝(μＭ) １２．６＞２０＞２０１２．３７＞２０１．２７１２．３５＞２０＞２０１２．５２＞２００．７８１２．５４＞２１．０７１２．５７＞２０＞２０１２．６１２．１８＞２０１２．６４０．５５１．０７１３．２１＞２０＞２０１３．２５＞２＞２０１３．５６＞２＞２０１３．６１＞２０＞２０１３．６６＞２０＞２０１２．８００．１５０．３１２．８２０．２０．３１２．７９０．４５０．７２１５．１１．０１．５１２．８４０．４０．５１３．９６１．９５０．７実施例Ｂ：ＡＭＰ部位結合化合物がｈｌＦＢＰアーゼのアロステリックAＭP結合部位に結合するか否かを決定するために、一定の濃度範囲の試験化合物の存在下で、酵素を放射性標識ＡＭＰとインキュベーションした。反応混合物は２５ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭＫＣｌ、および１ｍＭＭｇＣｌ₂中の０〜１０００ｍＭ試験化合物および２５ｍＭ³Ｈ−ＡＭＰ（５４ｍＣｉ／ｍｍｏｌ）からなった。均質なＦＢＰアーゼ１．４５ｍｇ（±１ｎｍｏｌ）を最後に加えた。１分間インキュベーション後、遠心限外ろ過装置（「Ultrafree-MC」、Millipore）を製造業者の指示書に従って用い、ＦＢＰアーゼと結合したＡＭＰを非結合ＡＭＰから分離した。該装置の上部コンパートメント（酵素と標識を含む残留物）および下部コンパートメント（非結合標識を含むろ過物）の部分標本（１００μＬ）の放射活性をBeckman液体シンチレーションカウンターを用いて定量した。酵素と結合したＡＭＰの量を、ろ過物のカウント（非結合標識）を残留物の総カウントと比較することにより推定した。図３から明らかなように、５−アミノイミダゾール−４−カルボキサミドリボシドモノホスフェート（ＺＭＰ）および化合物１２．１はいずれも用量依存性にｈｌＦＢＰアーゼからＡＭＰを追い出し、このことはそれらがＡＭＰと同じ酵素の部位に結合することを示した。予期したように、ＺＭＰより強力なｈｌＦＢＰインヒビターである化合物１２．１（それぞれＩＣ₅₀＝１２および２μＭ）はＺＭＰよりＡＭＰ置換のＥＤ₅₀が低かった（５０ｖｓ２５０μＭ）。実施例Ｃ：ＡＭＰ部位／酵素選択性化合物のＦＢＰアーゼに対する選択性を測定するために、５つのキーＡＭＰ結合酵素に対するＦＢＰアーゼインヒビターの効果を下記のアッセイを用いて測定した。アデノシンキナーゼ：ヒトアデノシンキナーゼは、Spychalaら（Spychala,J.，D atta，N.S.,Takabayashi,K.,Datta,M.,Fox,I.H.,Gribbin,T.,およびMitchell，B .S．(1996)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93,1232-1237)の記載に従ってE.coli発現系から精製した。活性はYamadaら（Yamada,Y.,Goto,H.，Ogasawara,N.(1988)Bioch im．Biophys.Acta 660,36-43）の記載に実質的に従って測定した（二、三わずかに変更した）。アッセイ混合物には、５０ｍＭトリスーマレエート緩衝液（ｐＨ７．０）、０．１％ＢＳＡ、１ｍＭＡＴＰ１ｍＭＭｇＣｌ₂、１．０μＭ［Ｕ −¹⁴Ｃ］アデノシン（４００−６００ｍＣｉ／ｍｍｏｌ）、および異なるデュプリケートの濃度のインヒビターが含まれた。¹⁴Ｃ−ＡＭＰを、陰イオン交換紙(W hatman)に吸収させることにより非反応¹⁴Ｃ−アデノシンから分離し、シンチレーションカウンターで定量した。アデノシンモノホスフェートデアミナーゼ：ブタ心臓ＡＭＰＤＡは、Ｓｍｉｌｅｙら(Smiley,K.L.,Jr，Berry.A.J.、およびSuelter,C.H.(1967)J.Bio1.Chem．24 2,2502-2506)の記載に実質的に従い、ホスホセルロースエ程を介して精製した。ＡＭＰＤＡ活性の阻害は、インヒビター、〜０．００５ＵＡＭＰＤＡ、０．１％ウシ血清アルブミン、１０ｍＭＡＴＰ、２５０ｍＭＫＣｌ、および５０ｍＭＭＯＰＳ（ｐＨ６．５）を含む０．１ｍＬアッセイ混合物中で３７℃で測定した。基質ＡＭＰの濃度は０．１２５から１０．０ｍＭまで変化させた。酵素を加えていない他は完全な反応混合物に酵素を加えて触媒作用を開始し、５分後にＨＰＬＣシステムに注入することにより該作用を終了させた。５分間に形成されたＩＭＰの量から活性を測定した。イソクラティック緩衝液系（１２．５ｍＭリン酸カリウム、３０ｍＭＫＣｌ、ｐＨ３．５）を用い、Beckman Ultrasil-SAX 陰イオン交換カラム（４．６ｍｍｘ２５ｃｍ）を用いるＨＰＬＣによりＡＭＰからＩＭＰを分離し、分光光度法により２５４ｎｍにおける吸光度を測定した。ホスホフルクトキナーゼ：酵素（ラット肝）はSigmaから購入した。フルクトース１，６−ビスホスフェートの形成を、アルドラーゼ、トリオースホスフェートイソメラーゼ、およびα−グリセロホスフェートデヒドロゲナーゼの作用を介するＮＡＤＨの酸化と共役させる反応において３０℃で活性を測定した。反応混合物（２００μｌ）を９６ウェルマイクロタイタープレート中に入れ、Molecular Devices Microplate Readerを用い、３４０ｎＭで計測した。混合物は、２００ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．０)、２ｍＭＤＴＴ、２ｍＭＭｇＣｌ₂、０．２ｍＭＮＡＤＨ、０．２ｍＭＡＴＰ、０．５ｍＭフルクトース６−ホスフェート、１単位アルドラーゼ／ｍＬ、３単位／ｍＬトリオースホスフェートイソメラーゼ、および４単位／ｍＬα−グリセロホスフェートデヒドロゲナーゼからなった。試験化合物濃度は１〜５００ｐＭの範囲であった。０．００２５単位のホスホフルクトキナーゼを加えて反応を開始し、１５分間モニターした。グリコーゲンホスホリラーゼ：酵素（ウサギ筋肉）はSigmaから購入した。グルコース１−ホスフェートの形成を、ホスホグルコムターゼおよびグルコース６− ホスフェートデヒドロゲナーゼを介するＮＡＤＰの還元と共役させる反応において３７℃で活性を測定した。アッセイは９６ウェルマイクロタイタープレートで行い、Molecular Devices Microplate Preaderで３４０ｎｍにて計測した。反応混合物は２０ｍＭイミダゾール（ｐＨ７．４）、２０ｍＭＭｇＣｌ₂、１５０ｍＭ酢酸カリウム、５mＭリン酸カリウム、１ｍＭＤＴＴ、１ｍｇ／ｍＬＢＳＡ、０．１ｍＭＮＡＤＰ、１単位／ｍＬホスホグルコムターゼ、１単位/ｍＬグルコース６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ、０．５％グリコーゲンからなった。試験化合物濃度は１〜５００μＭの範囲であった。酵素１７μｇを加えて反応を開始し、２０分間モニターした。アデニレートキナーゼ：酵素（ウサギ筋肉）はSigmaから購入した。１００ｍＭＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、４．４５ｍＭＭｇＣｌ₂、１ｍＭＥＧＴＡ、１００ｍＭＫＣｌ、２ｍｇ／ｍＬＢＳＡ、１ｍＭＡＭＰ、および２ｍＭＡＴＰを含む反応混合物（1００μＬ）において３７℃で活性を測定した。酵素４．４ｎｇを加えて反応を開始し、５分後に過塩素酸１７μLを加えて反応を終了した。沈殿したタンパク質を遠心して除去し、上清を、３ＭＫＯＨ／３ＭＫＨ₂ＣＯ３３３μＬを加えて中和した。中和した溶液を遠心およびろ過して不純物を除去し、YMC ODS AQカラム（２５ｘ４．６ｃｍ）を用いるＨＰＬＣによりＡＤＰ含有量（酵素活性）を分析した。０．１ＭＫＨ₂ＰＯ₄（ｐＨ６）、８ｍＭ硫酸水素テトラブチルアンモニウム〜７５％アセトニトリルの勾配を流した。吸光度を２５４ｎＭでモニターした。２μＭｈｌＦＢＰアーゼインヒビターである化合物１２．１は、ＡＭＰデアミナーゼスクリーンを除く上記アッセイのすべてにおいて実質的に不活性であった。ＡＭＰデアミナーゼの１／２最大阻害がＦＢＰアーゼのＩＣ₅₀より４２倍高い濃度で観察された。アデノシンキナーゼ、アデニレートキナーゼ、グリコーゲンホスホリラーゼ、およびホスホフルクトキナーゼに対する影響が実質的にないのに加えて、化合物１２．６１（ｈｌＦＢＰアーゼＩＣ₅₀＝０．０５５μＭ）はＡＭＰデアミナーゼよりほぼ６００倍効果が低かった。化合物１２．６４はグリコーゲンホスホリラーゼアッセイのみで試験し、５〜５００μＭの範囲の薬剤濃度で酵素の活性化は観察されなかった。データは、化合物１２．６１が高選択性にｈｌＦＢＰアーゼと結合することを示唆している。下記表３は化合物１２．６１および１２．６４に関する選択性データを示す。表３選択性化合物１２.１化合物１２．６１化合物１２.６４（μＭ）ＦＢＰアーゼ（inh.）２．００．０５５０．０５５アデノシンキナーゼ（inh.）＞＞１０＞＞１００アデニレートキナーゼ(inh.) ＞＞５００＞＞５００ＡＭＰデアミナーゼ（inh.) ８５３２グリコーゲンホスホリラーゼ＞＞２００＞＞１００＞＞５００（act.）ホスホフルクトキナーゼ＞＞２００＞＞１００（act.）実施例Ｄ：ラット肝細胞中の糖新生の阻害肝細胞は、Groen（Groen,A.K.,Sips,H.J.,Vervoom,R.C.,Tager,J.M.,1982,Eur .J.Biochem.122,87-93）によって一部変更されたBerryおよびFriend(Berry,M.N. ,Friend,D.S.,1969,J.Cell.Biol.43,506-520)の方法に従って一夜絶食させたSpr ague-Dawleyラット（２５０−３００ｇ）から調製した。肝細胞（７５ｍｇ湿重量／ｍＬ）を、１０ｍＭラクテート、１ｍＭピルベート、１ｍｇ／ｍＬＢＳＡ、および濃度１〜５００μＭの試験化合物を含むＫｒｅｂｓ−ビカーボネート緩衝液１ｍＬ中でインキュベートした。インキュベーションは、密閉９５％酸素、５％二酸化炭素雰囲気下、激しく振盪している水浴（３７℃）中に沈めた５０−ｍＬ Falconチューブ中で行った。１時間後、部分標本（０．２５ｍＬ）を取り出し、エッペンドルフチューブに移し、遠心した。次に、上清５０μＬのグルコース含有量を、Sigmaグルコースオキシダーゼキットを製造業者の指示書に従って用いてアッセイした。図４に示す通り、化合物１２．１、１２．５３、および１２．６１は、単離ラット肝細胞におけるラクテート／ピルベートからのグルコース産生を、それぞれＩＣ₅₀１１０、２．４、および３．３μＭで用量依存性に阻害した。このアッセイにおける他の選ばれた化合物のＩＣ₅₀を下記表に示す。化合物３０．２は化合物１２．５０のプロドラッグである。化合物ＩＣ５０グルコース産生、μＭ１２．４２１４１２．４４１４１２．５０１７１２．５４３．６１２．６２５１２．６３１６１２．６４２．５１８．２１７１２．８０１．６１２．８２２．２１２．７９１．０１２．８４９１５．１１６ラット肝由来のＦＢＰアーゼはヒト肝由来のものよりＡＭＰに対する感受性が低い。その結果、ラット肝細胞におけるＩＣ₅₀値はヒト肝細胞で予測されるよりも高い。実施例Ｅ：絶食ラットにおける血糖値の低下 Sprague Dawleyラット（２５０−３００ｇ）を１８時間絶食させ、次いで化合物１２．５３、１２．６１、または１２．６４２０ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与した。薬剤投与に用いたビークルは５０ｍＭ重炭酸ナトリウムであった。注射直前および注射１時間後に覚醒動物の尾静脈から血液サンプルを得た。HemoCue Inc ．グルコース分析器を製造業者の指示書に従って使用して血糖値を測定した。血糖値は、化合物１２．５３で５５±１４％低下し、化合物１２．６１で４８ ±１５％、および化合物１２．６４で６４．５±２４％低下した。実施例Ｆ：ラット肝細胞中のラクテート／ピルベートからの糖新生に対する化合物１２．６４の影響:グルコース産生阻害とフルクトース１，６−ビスホスフェートの蓄積単離ラット肝細胞は実施例Ｄに記載のごとく調製し、記載したのと同じ条件下でインキュベーションした。細胞懸濁液の部分標本（２５０μＬ）を取り出し、それを油層（０．８ｍＬシリコーン／鉱物油、４／１）を通して1０％過塩素酸層（１００μＬ）にスピンさせることにより反応を止めた。油層を除去後、酸性細胞抽出物層を１／３容量の３ＭＫＯＨ／３ＭＫＨ２ＣＯ３を加えて中和した。完全に混合し、遠心した後、上清中のグルコース含有量を実施例Ｄに記載のごとく分析し、フルクトース１，６−ビスホスフェートについても分析を行った。フルクトース１，６−ビスホスフェートは、グリセロール３−ホスフェートの酵素的変換とＮＡＤＨの酸化を共役させることにより分光光度法でアッセイした（３４０ｎｍでモニターした）。反応混合物（１ｍＬ）は、２００ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、０．３ｍＭＮＡＤＨ、２単位／ｍＬグリセロール３−ホスフェートデヒドロゲナーゼ、２単位／ｍＬトリオースホスフェートイソメラーゼ、および５０−１００μＬ細胞抽出物からなった。３７℃で３０分間プレインキュベーションした後、１単位／ｍＬのアルドラーゼを加え、安定な値が得られるまで吸光度の変化を測定した。この反応では、細胞抽出物中に存在するフルクトース１，６−ビスホスホネート１ｍｏｌあたりＮＡＤＨ２ｍoｌが酸化される。図５に示すように、化合物１２．６４は、ラット肝細胞におけるラクテート／ピルベートからのグルコース産生を阻害した（ＩＣ５０約３μＭ）。化合物１２．６４に暴露した細胞に生じたフルクトース１，６−ビスホスホネート（ＦＢＰアーゼの基質）の用量依存性の蓄積はＦＢＰアーゼの阻害と一致している。実施例Ｇ：ラットにおける薬剤レベルと肝臓への蓄積量の分析 Sprague-Dawleyラット（２５０−３００ｇ）を１８時間絶食させ、次いで、生理食塩水（ｎ＝３）または２０ｍｇ／ｋｇのＦＢＰアーゼインヒビター（ｎ＝４）のいずれかを腹腔内投与した。薬剤投与に用いたビークルは１０ｍＭビカーボネートであった。注射１時間後にラットをハロタンで麻酔し、肝生検（約１ｇ）および後大動脈からの血液試料（２ｍＬ）採取を行った。ヘパリンフラッシュしたシリンジとニードルを血液採取に用いた。肝試料は氷冷１０％過塩素酸（３ｍＬ）中で速やかにホモゲナイズし、遠心し、上清を１／３容量の３ＭＫＯＨ／３ＭＫＨ₂ＣＯ₃で中和した。遠心し、ろ過した後、ＨＰＬＣにより中和抽出物５０μＬ中のＦＢＰアーゼインヒビターを分析した。逆相ＹＭＣＯＤＳＡＱカラム（２５０ｘ４．６ｃｍ）を用い、１０ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ５．５）〜７５％アセトニトリルの勾配にて溶出した。吸光度を３１０ｎｍでモニターした。（肝臓のフルクトース１，６−ビスホスフェート濃度も実施例Ｆに記載の方法を用いて定量する。薬剤処置群由来の肝臓中のフルクトース１，６−ビスホスフェートレベルの上昇は、糖新生経路におけるＦＢＰアーゼのレベルにおけるグルコース産生の阻害と一致している。）実施例Dに記載のごとく血液試料中の血糖値を測定した。次に、遠心により速やかに血漿を調製し、メタノールを６０％（ｖ／ｖ）加えて抽出を行った。メタノール抽出物を遠心およびろ過して不純物を除き、次いで上記のごとくＨＰＬＣにより分析した。化合物１２．６４の２０ｍｇ／ｋｇ用量を注射して1時間後の血漿酸肝臓レベルはそれぞれ８５μＭおよび９０ｎｍｏｌ／ｇに達した。実施例Ｈ：Ｚｕｃｋｅｒ糖尿病肥満ラットにおける血糖値の低下７週令で購入したＺｕｃｋｅｒ糖尿病肥満ラットを１６週令で、２４時間絶食状態で使用した。ラットはGenetics Models Inc.から購入し、推奨されたPurina 5008餌（６．５％脂肪）を与えた。それらの２４時間絶食時における高血糖症は、一般に血糖値１５０ｍｇ／ｄＬ〜３１０ｍｇ／ｄＬの範囲である。ＦＢＰアーゼインヒビターを、用量５０ｍｇ／ｋｇで腹腔内注射により投与する（ｎ＝６）。２５ｍｇ／ｍＬのストック溶液を脱イオン水で調製し、５ＮＮａＯＨを滴加して中性に調整する。コントロール動物５匹に生理食塩水を投与する。実施例Ｄに記載のごとく投与時と投与２時間後に血糖値を測定する。実施例Ｉ：Ｚｕｃｋｅｒ糖尿病肥満ラットにおけるＦＢＰアーゼインヒビターによる糖新生阻害９匹のＺｕｃｋｅｒ糖尿病肥満ラット（１６週令、Genetics Models Inc.,Ind ianapolis,Indiana）を真夜中に絶食し、翌朝、頸静脈カテーテルを装着した。正午に、用量５０ｍｇ／ｋｇの化合物１２．６４（ｎ＝３）または生理食塩水（ｎ＝３）を頸静脈カテーテルからボーラスで投与した。５０分後、¹⁴Ｃ−重炭酸ナトリウム（４０μＣｉ／１００ｇ体重）のボーラスを同じ経路から投与した。２０分後、ペントバルビトールを静脈内投与して動物を速やかに麻酔し、心臓穿刺により血液試料（１．５ｍＬ）を得た。血液（０．５ｍＬ）を脱イオン水６ｍＬで希釈し、１ｍＬ硫酸亜鉛（０．３Ｎ）および１ｍＬ水酸化バリウム（０．３Ｎ）を加えてタンパク質を沈殿させた。混合物を遠心し（２０分間、１０００ｘｇ）、次いで、得られた上清５ｍＬを混合ベッドイオン交換樹脂（ＡＧ５０Ｗ- Ｘ８、１００−２００メッシュ、水素形１部、およびΛＧ１−Ｘ８、１００−２００メッシュ、アセテート形２部）と混合し、¹⁴ｃ−ビカーボネートを¹⁴Ｃ−グルコースと分離した。スラリーを室温で４時間振盪し、次いで静置した。次に、上清（０．５ｍＬ）の部分標本をシンチレーションカクテル５ｍＬ中でカウントした。下記表に示すように、化合物１２．６４は¹⁴Ｃ−ビカーボネートの¹⁴Ｃ−グルコースへの取込みを約５０％減少させた。実施例Ｊ：ストレプトゾトシン処理ラットにおける血糖値の低下雄のSprague-Dawleyラット（２５０−３００ｇ）に５５ｍｇ／ｋｇのストレプトゾトシン(Sigma Chemical Co.)を腹腔内注射して糖尿病を誘発した。６日後、摂食時の血糖値（８ａｍ）が３５０〜６００ｍｇ／ｄＬの動物２４匹を選び統計的に等価な２群に分けた。HemoCue Inc.(Mission Viejo,CA)グルコース分析器により、尾静脈の切り目から得た血液中の血糖値を測定した。次に、１群の１２匹には化合物１２．６４（１００ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）を投与し、他の１２匹（「コントロール」）には等量の生理食塩水を投与した。餌を動物から取り去った。投与して４時間後の各動物の血糖値を測定し、次いで、薬剤または生理食塩水の第二用量を投与した。４時間後、最後の血糖値の測定を行った。下記表に示すように、化合物１２．６４は、最初の投薬から８時間後の処置動物群の絶食時血糖レベルを有意に低下させた: 実施例Ｋ：実施例１２．６４の化合物を経日投与後のグルコースの低下１８時間絶食させたSprague Dawleyラット（２５０−３００ｇ；ｎ＝４−５／群）に対し、化合物１２．６４を用量３０、１００、および２５０ｍｇ／ｋｇで経口胃管栄養法により投与した。化合物を脱イオン水を用いて調製し、水酸化ナトリウムで中性に調整し、これを超音波処理にて溶液とし、次いで投与した。投与直前と投与後１時間間隔で血糖値を測定した。尾静脈から血液試料を得、Hemo cueグルコース分析器（Hemocue Inc，Mission Viejo，California）を製造業者の指示書に従って用い測定を行った。用量３０および１００ｍｇ／ｋｇでは効果がなかったが、用量２５０ｍｇ／ｋｇでは投与した動物５匹中４匹に投与して１時間以内に強い低血糖症が誘導された。応答のある動物４匹における平均グルコースの低下は、１時間の時点で、生理食塩水処置コントロールに対して６２±８．６％であった。実施例Ｌ：リン酸のプロドラッグの経口バイオアベイラビリティの評価プロドラッグを１０％エタノール／９０％ポリエチレングリコール（ｍｗ４００）に溶解し、６時間絶食したSprague Dawleyラット（２２０−２４０ｇ）に対し、約２０または４０ｍｇ／ｋg親化合物当量の用量を経口胃管栄養法により投与した。次に、ラットを代謝ケージに入れ、尿を２４時間回収した。尿中に排泄された親化合物の量をＨＰＬＣ分析により測定した。この測定には、リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ５．５）〜アセトニトリルの勾配を用いて溶出するＯＤＳカラムを用いた。３１０−３２５ｎｍで検出がなされた。経口バイオアベイラビリティのパーセンテージは、プロドラッグから生じた親化合物の尿中回収量を、約１０ｍｇ／ｋｇの非置換親化合物を静脈内投与して２４時間後に尿中に回収された親化合物と比較することにより推定した。典型的には、親化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、ハロタンで短く麻酔した動物の尾静脈から投与した。親化合物Ｂ、６−アミノ−９−ネオペンチル−８−（２−（５−ホスホノ）フラニルプリンのプロドラッグである化合物Ａ、６−アミノ−９−ネオペンチル，８−（２−（５−ジイソブチリルオキシメチルホスホノ）フラニルプリンについては、約２０ｍｇ／ｋｇの経口用量の６．２％が尿中に回収された。親化合物については、約１０ｍｇ／ｋｇの静脈内用量の７６．８％が回収された。したがって、このプロドラッグの経口バイオアベイラビリティは６．２／７６．８、すなわち約８％と計算された。選んだ他のプロドラッグの経口バイオアベイラビリティを下記表に示す：プロドラッグ親化合物経口バイオアベイラビリティ％（実施例番号）（実施例番号）３１．１４１３．１７１２．５１８．７１５．１６．９化合物Ｃ’ 化合物Ｂ” ５．３３１．１３１３．１７１０．９３１．１５１３．１７１４．１ ’化合物Ｃは６−アミノ−９−ネオペンチル−８−（２−（５−ジピバロイルオキシメチルホスホノ）フラニルプリンである。 ”化合物Ｂは６−アミノ−９−ネオペンチル−８−［２−（５−ホスホノ）］フラニルプリンである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者レディ，ケイ・ラジャアメリカ合衆国92130カリフォルニア州サンディエゴ、フェダーマン・レイン4146 番 (72)発明者エライオン，マーク・ディアメリカ合衆国92104カリフォルニア州デル・マル、マンゴー・ドライブ13455番 (72)発明者ダン，チュンアメリカ合衆国92129カリフォルニア州サンディエゴ、ローン・ロード7825番 (72)発明者スカーラト，ジェラード・アールアメリカ合衆国92037カリフォルニア州ラ・ホヤ、バージニア・ウェイ1121番 (72)発明者レディ，エム・ラミアメリカ合衆国92121カリフォルニア州サンディエゴ、イースター・ウェイ・ナンバー３、9515番【要約の続き】れる新規ベンズイミダゾール化合物またはその医薬上許容されるプロドラッグまたは塩、およびそれらのフラクトース−１，６−ビスホスホターゼインヒビターとしての使用。

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中、Ａ、ＥおよびＬは-ＮＲ⁸ ₂、-ＮＯ₂、-Ｈ、-ＯＲ⁷、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴ ₂、ハロ、-ＣＯＲ¹¹、-ＳＯ₂Ｒ³、グアニジン、アミジン、-ＮＨＳＯ₂Ｒ⁵、-ＳＯ₂ＮＲ⁴ ₂、-ＣＮ、スルホキシド、パーハロアシル、パーハロアルキル、パーハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニルおよび低級脂環式からなる群から選ばれ、またはＡおよびＬは一緒になってアリール、環状アルキルおよびヘテロサイクリックを含む環状基を形成し、またはＬおよびＥは一緒になって該環状基を形成し、またはＥおよびＪは一緒になって該環状基を形成し；Ｊは-ＮＲ⁸ ₂、-ＮＯ₂、-Ｈ、-ＯＲ⁷、-ＳＲ⁷、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴ ₂、ハロ、-Ｃ(Ｏ) Ｒ¹¹、-ＣＮ、スルホニル、スルホキシド、パーハロアルキル、ヒドロキシアルキル、パーハロアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、脂環式、アリールおよびアラルキルからなる群から選ばれ、またはＹと一緒になってアリール、環状アルキルおよびヘテロサイクリックなアルキルを含む環状基を形成し；Ｘはアルキルアミノ、アルキル(ヒドロキシ)、アルキル(カルボキシル)、アルキル(ホスホネート)、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル(スルホネート)、アリール、カルボニルアルキル、１,１−ジハロアルキル、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、脂環式、アラルキルおよびアルキルアリールからなる群から選ばれ、これらは全て置換されていてもよく；またはＹと一緒になってアリール、環状アルキルおよびヘテロサイクリックを含む環状基を形成し；Ｙは-Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環式、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコシキアルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｒ³、-Ｓ(Ｏ)₂Ｒ³ 、-Ｃ(Ｏ)-ＯＲ³、-ＣＯＮＨＲ³、-ＮＲ² ₂および-ＯＲ³からなる群から選ばれ、Ｈ以外のこれらは全て置換されてもよく；またはＸと一緒になってアリール、環状アルキルおよびヘテロサイクリックを含む環状基を形成し；Ｒ¹は-Ｈ、アルキル、アリール、脂環式（ここで、該環状部分はカルボナートもしくはチオカルボナートを含む）、-Ｃ(Ｒ²)₂-アリール、アルキルアリール、 -Ｃ(Ｒ²)₂ＯＣ(Ｏ)ＮＲ² ₂、-ＮＲ²-Ｃ(Ｏ)-Ｒ³、-Ｃ(Ｒ²)₂-ＯＣ(Ｏ)Ｒ³、Ｃ(Ｒ² )₂−Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ³、−Ｃ(Ｒ²)₂ＯＣ(Ｏ)ＳＲ³、アルキル−Ｓ−Ｃ(Ｏ)Ｒ³、アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシおよびアルキル-Ｓ−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシからなる群から独立して選ばれ、またはＲ¹およびＲ¹は一緒になって −アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルであって環状基を形成し、またはＲ¹およびＲ¹は一緒になって式中、ＶおよびＷは水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、１−アルケニル、１−アルキニルおよび−Ｒ⁹からなる群から独立して選ばれ；またはＶおよびＺは一緒に連結して３〜５個の原子を含有し、１個のヘテロ原子を含有していてもよく、リンに結合した酸素からの３個の原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボキシ、アルキルチオカルボニル、ヒドロキシメチルおよびアリールオキシカルボニルで置換された環状基を形成し；またはＶおよびＷは一緒に連結して３個の炭素原子を含有し、リンに結合した酸素からの３個の原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコシキカルボキシ、アルキルチオカルボキシ、ヒドロキシメチルおよびアリールオキシカルボキシで置換された環状基を形成し；Ｚは−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＣＯＲ³、−ＣＨ₂ＯＣ(Ｏ)ＳＲ³、−ＣＨ₂ＯＣＯ₂ Ｒ³、−ＳＲ³、−Ｓ(Ｏ)Ｒ³、−ＣＨ₂Ｎ₃、−ＣＨ₂ＮＲ² ₂、−ＣＨ₂Ａｒ、−ＣＨ(Ａｒ)ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ²Ｒ²)ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ²)ＯＨおよび− Ｒ²からなる群から選ばれ；但し、ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗは全て−Ｈではない；およびｂ）Ｚが−Ｒ²の場合、ＶおよびＷの少なくとも一方は−Ｈもしくは−Ｒ⁹ではない）であり；Ｒ²はＲ³および−Ｈからなる群から選ばれ；Ｒ³はアルキル、アリール、脂環式およびアラルキルからなる群から選ばれ；Ｒ⁴は−Ｈ、低級アルキル、低級脂環式、低級アラルキルおよび低級アリールからなる群から独立して選ばれ；Ｒ⁵は低級アルキル、低級アリール、低級アラルキルおよび低級脂環式からなる群から選ばれ；Ｒ⁶は−Ｈおよび低級アルキルからなる群から独立して選ばれ；Ｒ⁷は−Ｈ、低級アルキル、低級脂環式、低級アラルキル、低級アリールおよび−Ｃ(Ｏ)Ｒ¹⁰からなる群から独立して選ばれ；Ｒ⁸は−Ｈ、低級アルキル、低級アラルキル、低級アリール、低級脂環式、− Ｃ(Ｏ)Ｒ¹⁰からなる群から独立して選ばれ、または一緒になって二座配位アルキルを形成し；Ｒ⁹はアルキル、アラルキルおよび脂環式からなる群から選ばれ；Ｒ¹⁰は−Ｈ、低級アルキル、−ＮＨ₂、低級アリールおよび低級パーハロアルキルからなる群から選ばれ；Ｒ¹¹はアルキル、アリール、−ＯＨ、−ＮＨ₂および−ＯＲ³からなる群から選ばれ；ただし、 (a)Ｒ¹はＣ１−４の低級アルキルではなく、 (b)Ｘがアルキルまたはアルキレンのとき、Ａは−Ｎ(Ｒ⁸ ₂)であり、 (c)Ｘはホスホン酸エステルおよびホスホン酸で置換されたアルキルアミンおよびアルキルアミノアルキルではなく、 (d)Ａ、Ｌ、Ｅ、Ｊ、ＹおよびＸは一緒になって０〜２環状基のみを形成してもよい。］で示される化合物およびその医薬上許容されるプロドラッグまたは塩。２．Ｘがホスホン酸またはエステルで置換されているとき、Ａが−Ｎ(Ｒ⁸ ₂)であって、ＹがＨでない請求項１の化合物。３．Ｘがホスホン酸またはそのエステルで置換されていない請求項１の化合物。４．Ｘがアリールまたはアルキルアリールのとき、該アリールまたはアルキルアリールが１，４を介して６員芳香環と結合していない請求項１の化合物。５．Ａ、ＬおよびＥが独立して−Ｈ、−ＮＲ⁸ ₂、−ＮＯ₂、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＯＲ⁷、アルキルアミノカルボニル、−ＳＲ⁷、低級パーハロアルキルおよびＣ_1-5アルキルからなる群から選ばれ、またはＥおよびＪと共に環状基を形成している請求項１の化合物。６．Ａ、ＬおよびＥが独立して−ＮＲ⁸ ₂、−Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、低級パーハロアルキル、および低級アルキルからなる群から選ばれる請求項１の化合物。７．Ａが−ＮＲ⁸ ₂、−Ｈ、ハロゲン、低級パーハロアルキルおよび低級アルキルからなる群から選ばれる請求項１の化合物。８．ＬおよびＥが独立して−Ｈ、低級アルコキシ、低級アルキルおよびハロゲンからなる群から選ばれる請求項１の化合物。９．Ｊが−Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、−ＮＲ⁸ ₂ 、低級Ｒ⁸ ₂Ｎ−アルキル、低級ハロアルキル、低級パーハロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、ヘテロ環、および脂環式基からなる群から選ばれ、またはＹと一緒になって環状基を形成する請求項１の化合物。１０．Ｊが−Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、−ＮＲ⁸ ₂ 、低級Ｒ⁸ ₂Ｎ−アルキル、低級ハロアルキル、低級アルケニル、脂環式基およびアリールからなる群から選ばれる請求項１の化合物。１１．Ｙが−Ｈ、アラルキル、アリール、脂環式基、およびアルキルからなる群から選ばれ、かつＨ以外は適宜置換されていてもよい請求項１の化合物。１２．Ｙが脂環式基および低級アルキルからなる群から選ばれる請求項１１の化合物。１３．Ｘがアルキル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、１，１−ジハロアルキル、カルボニルアルキル、アルキル(ＯＨ)、およびアルキル(スルホネート)からなる群から選ばれる請求項１の化合物。１４．Ｘがヘテロアリール、アルキルアミノカルボニル、１，１−ジハロアルキル、アルキル(スルホネート)、およびアルコキシアルキルからなる群から選ばれる請求項１３の化合物。１５．Ｘがヘテロアリール、アルキルアミノカルボニル、およびアルコキシアルキルからなる群から選ばれる請求項１４の化合物。１６．Ｘがメチルアミノカルボニル、メトキシメチルおよびフラニルからなる群から選ばれる請求項１５の化合物。１７．Ｒ¹が-Ｈ、アルキル、アリール、脂環式（ここで、該環状部分はカルボナートもしくはチオカルボナートを含む）、-Ｃ(Ｒ²)₂-アリール、アルキルアリール、-Ｃ(Ｒ²)₂ＯＣ(Ｏ)ＮＲ² ₂、-ＮＲ²-Ｃ(Ｏ)-Ｒ³、-Ｃ(Ｒ²)₂-ＯＣ(Ｏ)Ｒ³ 、−Ｃ(Ｒ²)₂−Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ³、−Ｃ(Ｒ²)₂−Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＳＲ³、アルキル−Ｓ −Ｃ(Ｏ)Ｒ³、アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシおよびアルキル−Ｓ−Ｓ −Ｓ−アルキルヒドロキシからなる群から独立して選ばれ、またはＲ¹およびＲ¹ は一緒になって−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルであって環状基を形成し、またはＲ¹およびＲ¹は一緒になって（式中、ＶおよびＷは水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、１−アルケニル、１−アルキニルおよび−Ｒ⁹からなる群から独立して選ばれ；またはＶおよびＺは一緒に連結して３〜５個の原子を含有し、１個のヘテロ原子を含有していてもよく、リンに結合した酸素からの３個の原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボキシもしくはアリールオキシカルボキシで置換された環状基を形成し；またはＶおよびＷは一緒に連結して、３個の炭素を含有し、リンに結合した酸素からの３個の原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコシキカルボキシ、アルキルチオカルボキシ、ヒドロキシメチルおよびアリールオキシカルボキシで置換された環状基を形成し；Ｚは−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＣＯＲ³、−ＣＨ₂ＯＣ(Ｏ)ＳＲ³、−ＣＨ₂ＯＣＯ₂ Ｒ³、−ＳＲ³、−Ｓ(Ｏ)Ｒ³、−ＣＨ₂Ｎ₃、−ＣＨ₂ＮＲ² ₂、−ＣＨ₂Ａｒ、−ＣＨ(Ａｒ)ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ²Ｒ²)ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ²)ＯＨおよび− Ｒ²からなる群から選ばれ；但し、ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗは全て−Ｈではない；およびｂ）Ｚが−Ｒ²の場合、ＶおよびＷの少なくとも一方は−Ｈもしくは−Ｒ⁹でない）であり；Ｒ²はＲ³および−Ｈからなる群から選ばれ；Ｒ³はアルキル、アリール、脂環式およびアラルキルからなる群から選ばれ；Ｒ⁹はアルキル、アラルキルおよび脂環式からなる群から選ばれる］にある請求項１の化合物。１８．Ｒ¹が、適宜置換されたフェニル、適宜置換されたベンジル、−Ｃ(Ｒ²)₂ ＯＣ(Ｏ)Ｒ³および−Ｈからなる群から独立して選ばれる請求項１７の化合物。１９．Ｒ¹がＨである請求項１８の化合物。２０．少なくとも１つのＲ¹がアリールまたは−Ｃ(Ｒ²)₂−アリールである請求項１７の化合物。２１．少なくとも１つのＲ¹が−Ｃ(Ｒ²)₂−ＯＣ(Ｏ)Ｒ³、−Ｃ(Ｒ²)₂−ＯＣ( Ｏ)ＯＲ³、−Ｃ(Ｒ²)₂−ＯＣ(Ｏ)ＳＲ³である請求項１７の化合物。２２．少なくとも１つのＲ¹がアルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシル、− アルキル−Ｓ−Ｃ(Ｏ)Ｒ³、および−アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシル、またはＲ¹とＲ¹が一緒になって環状基を形成するアルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルである請求項１７の化合物。２３．Ｒ¹とＲ¹が一緒になって（式中、ＶおよびＷは水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換アリール、１−アルケニル、１−アルキニルおよび−Ｒ⁹からなる群から独立して選ばれ；またはＶおよびＺは一緒に連結して、３〜５個の原子を含有し、１個のヘテロ原子を含有していてもよく、リンに結合した酸素からの３個の原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボキシもしくはアリールオキシカルボキシで置換された環状基を形成し；またはＶおよびＷは一緒に連結して、３個の炭素を含有し、リンに結合した酸素からの３個の原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボキシ、アルキルチオカルボキシ、ヒドロキシメチルおよびアリールオキシカルボキシで置換された環状基を形成し；Ｚは−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＣＯＲ³、−ＣＨ₂ＯＣ(Ｏ)ＳＲ³、−ＣＨ₂ＯＣＯ₂ Ｒ³、−ＳＲ³、−Ｓ(Ｏ)Ｒ³、−ＣＨ₂Ｎ³、−ＣＨ₂ＮＲ² ₂、−ＣＨ₂Ａｒ、−ＣＨ(Ａｒ)ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ²Ｒ²)ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ²)ＯＨおよび− Ｒ²からなる群から選ばれ；但し、ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗは全て−Ｈではない；およびｂ）Ｚが−Ｒ²である場合、ＶおよびＷの少なくとも一方は−Ｈもしくは−Ｒ⁹ ではないであり；Ｒ²はＲ³および−Ｈからなる群から選ばれ；Ｒ³はアルキル、アリール、脂環式およびアラルキルからなる群から選ばれ、Ｒ⁹はアルキル、アラルキルおよび脂環式からなる群から選ばれる）である請求項１の化合物。２４．ＶおよびＷが一緒になって、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシおよびアルコキシからなる群から選ばれる０〜４の基で置換される６員炭素環を形成し、Ｚが−Ｒ²である請求項２３の化合物。２５．ＶおよびＷが水素、Ｚがヒドロキシアルキル、アシル、オキシアルキル、アルキルオキシアルキル、およびアルコキシカルボキシアルキルからなる群から選ばれる請求項２３の方法。２６．ＶおよびＷが、独立して、水素、適宜置換されたアリール、および適宜置換されたヘテロアリールからなる群から選ばれ、ただしＶおよびＷの少なくとも１つは適宜置換されたアリールまたは適宜置換されたヘテロアリールである請求項２３の方法。２７．Ｒ¹およびＲ²が、一緒になって、オメガ位置に結合した適宜置換されたラクトンである請求項１の化合物。２８．Ｒ¹が、環中にカルボネートまたはチオカルボネートを含有する脂環式基である請求項１７の化合物。２９．Ｒ¹およびＲ²が、一緒になって、メチレンを介してリン酸の酸素に結合している適宜置換された２−オキソ−１，３−ジオキソランである請求項２８の化合物。３０．Ａ、ＬおよびＥが、独立して、−ＮＲ⁸ ₂、−Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキルおよび低級パーハロアルキルからなる群から選ばれ；Ｘがアリール、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオ、１，１− ジハロアルキル、カルボニルアルキル、アルキル(ヒドロキシ)、アルキル(スルホネート)、アルキルアミノカルボニル、およびアルキルカルボニルアミノからなる群から選ばれ；各Ｒ⁴およびＲ⁷が、独立して、−Ｈおよび低級アルキルからなる群から選ばれる請求項１の化合物。３１．Ａ、ＬおよびＥが、独立して、−Ｈ、低級アルキル、ハロゲン、および −ＮＲ⁸ ₂からなる群から選ばれ；Ｊが−Ｈ，ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｒ⁸ ₂Ｎ−アルキル、低級アルキル、低級アリール、ヘテロ環および脂環式基からなる群から選ばれるか、またはＹと一緒になって環状基を形成し；Ｘがヘテロアリール、アルキルアミノカルボニル、１，１−ジハロアルキルおよびアルコキシアルキルからなる群から選ばれる請求項３０の化合物。３２．Ａが−Ｈ、−ＮＨ₂、−Ｆおよび−ＣＨ₃からなる群から選ばれ；Ｌが− Ｈ、−Ｆ、−ＯＣＨ₃、Ｃｌおよび−ＣＨ₃からなる群から選ばれ；Ｅが−Ｈおよび−Ｃｌからなる群から選ばれ；Ｊが−Ｈ、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₅ヒドロキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₅脂環式基およびＣ₁−Ｃ₅アルキルからなる群から選ばれ；Ｘは−ＣＨ₂ ＯＣＨ₂−、２，５−フラニル；Ｙは低級アルキルである請求項３１の化合物。３３．Ａが−ＮＨ₂、Ｌが−Ｆ、Ｅが−Ｈ、Ｊが−Ｈ、Ｙがイソブチル、Ｘが２，５−フラニルである請求項３２の化合物。３４．Ａが−ＮＨ₂、Ｌが−Ｆ、Ｅが−Ｈ、Ｊが−Ｃｌ、Ｙがイソブチル、Ｘが２，５−フラニルである請求項３２の化合物。３５．Ａが−Ｈ、Ｌが−Ｈ、Ｅが−Ｃｌ、Ｊが−Ｈ、Ｙがイソブチル、Ｘが２，５−フラニルである請求項３２の化合物。３６．Ａが−ＮＨ₂、Ｌが−Ｆ、Ｅが−Ｈ、Ｊが−Ｈ、Ｙがシクロプロピルメチル、Ｘが２，５−フラニルである請求項３２の化合物。３７．Ａが−ＮＨ₂、Ｌが−Ｆ、Ｅが−Ｈ、Ｊがエチル、Ｙがイソブチル、Ｘが２，５−フラニルである請求項３２の化合物。３８．Ａが−ＣＨ₃、Ｌが−Ｃｌ、Ｅが−Ｈ、Ｊが−Ｈ、Ｙがイソブチル、Ｘが２，５−フラニルである請求項３２の化合物。３９．Ａが−ＮＨ₂、Ｌが−Ｆ、Ｅが−Ｈ、Ｊが−Ｂｒ、Ｙがイソブチル、Ｘが−ＣＨ₂ＯＣＨ₂である請求項３２の化合物。４０．Ａが−ＮＨ₂、Ｌが−Ｆ、Ｅが−Ｈ、Ｊがブロモプロピル、ブロモブチル、クロロブチル、シクロプロピル、ヒドロキシプロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル、Ｘが２，５−フラニルである請求項３２の化合物。４１．Ａが−ＣＨ₃、Ｌが−ＣＨ₃、Ｅが−ＣＨ₃、Ｊが−ＣＨ₃、Ｙがシクロプロピルメチル、Ｘが２，５−フラニルである請求項３２の化合物。４２．Ｒ¹がピバロイルオキシメチルである請求項３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０および４１の化合物またはそれらの塩酸塩。４３．式（Ｉ）［式中、Ａ、ＥおよびＬは-ＮＲ⁸ ₂、-ＮＯ₂、-Ｈ、-ＯＲ⁷、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴ ₂、ハロ、-ＣＯＲ¹¹、-ＳＯ₂Ｒ³、グアニジン、アミジン、-ＮＨＳＯ₂Ｒ⁵、-ＳＯ₂ ＮＲ⁴ ₂、-ＣＮ、スルホキシド、パーハロアシル、パーハロアルキル、パーハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニルおよび低級脂環式からなる群から選ばれ、またはＡおよびＬは一緒になってアリール、環状アルキルおよびヘテロサイクリックを含む環状基を形成し、またはＬおよびＥは一緒になって該環状基を形成し、またはＥおよびＪは一緒になって該環状基を形成し；Ｊは-ＮＲ⁸ ₂、-ＮＯ₂、-Ｈ、-ＯＲ⁷、-ＳＲ⁷、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴ ₂、ハロ、-Ｃ(Ｏ) Ｒ¹¹、-ＣＮ、スルホニル、スルホキシド、パーハロアルキル、ヒドロキシアルキル、パーハロアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、脂環式、アリールおよびアラルキルからなる群から選ばれ、またはＹと一緒になってアリール、環状アルキルおよびヘテロサイクリックなアルキルを含む環状基を形成し；Ｘはアルキルアミノ、アルキル(ヒドロキシ)、アルキル(カルボキシル)、アルキル(ホスホネート)、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル(スルホネート)、アリール、カルボニルアルキル、１,１−ジハロアルキル、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、脂環式、アラルキルおよびアルキルアリールからなる群から選ばれ、これらは全て置換されていてもよく；またはＹと一緒になってアリール、環状アルキルおよびヘテロサイクリックを含む環状基を形成し；Ｙは-Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環式、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコシキアルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｒ³、-Ｓ(Ｏ)₂Ｒ³ 、-Ｃ(Ｏ)-ＯＲ³、-ＣＯＮＨＲ³、-ＮＲ² ₂および-ＯＲ³からなる群から選ばれ、Ｈ以外のこれらは全て置換されてもよく；またはＸと一緒になってアリール、環状アルキルおよびヘテロサイクリックを含む環状基を形成し；Ｒ¹は-Ｈ、アルキル、アリール、脂環式(ここで、該環状部分はカルボナートもしくはチオカルボナートを含む)、-Ｃ(Ｒ²)₂-アリール、アルキルアリール、- Ｃ(Ｒ²)₂ＯＣ(Ｏ)ＮＲ² ₂、-ＮＲ²-Ｃ(Ｏ)-Ｒ³、-Ｃ(Ｒ²)₂-ＯＣ(Ｏ)Ｒ³、Ｃ(Ｒ² )₂−Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ³、−Ｃ(Ｒ²)₂ＯＣ(Ｏ)ＳＲ³、アルキル−Ｓ−Ｃ(Ｏ)Ｒ³、アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシおよびアルキル−Ｓ−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシからなる群から独立して選ばれ、またはＲ¹およびＲ¹は一緒になって −アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルであって環状基を形成し、またはＲ¹およびＲ¹は一緒になって（式中、ＶおよびＷは水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、１−アルケニル、１−アルキニルおよび−Ｒ⁹からなる群から独立して選ばれ；またはＶおよびＺは一緒に連結して３〜５個の原子を含有し、１個のヘテロ原子を含有していてもよく、リンに結合した酸素からの３個の原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボキシ、アルキルチオカルボニル、ヒドロキシメチルおよびアリールオキシカルボニルで置換された環状基を形成し；またはＶおよびＷは一緒に連結して３個の炭素原子を含有し、リンに結合した酸素からの３個の原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコシキカルボキシ、アルキルチオカルボキシ、ヒドロキシメチルおよびアリールオキシカルボキシで置換された環状基を形成し；Ｚは−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＣＯＲ³、−ＣＨ₂ＯＣ(Ｏ)ＳＲ³、−ＣＨ₂ＯＣＯ₂Ｒ³、−ＳＲ³、−Ｓ(Ｏ)Ｒ³、−ＣＨ₂Ｎ₃、−ＣＨ₂ＮＲ² ₂、−ＣＨ₂Ａｒ、− ＣＨ(Ａｒ)ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ²Ｒ²)ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ²)ＯＨおよび −Ｒ²からなる群から選ばれ; 但し、ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗは全て−Ｈではない；およびｂ）Ｚが−Ｒ²の場合、ＶおよびＷの少なくとも一方は−Ｈもしくは-Ｒ⁹ではない）であり：Ｒ²はＲ³および−Ｈからなる群から選ばれ；Ｒ³はアルキル、アリール、脂環式およびアラルキルからなる群から選ばれ；Ｒ⁴は−Ｈ、低級アルキル、低級脂環式、低級アラルキルおよび低級アリールからなる群から独立して選ばれ；Ｒ⁵は低級アルキル、低級アリール、低級アラルキルおよび低級脂環式からなる群から選ばれ；Ｒ⁶は−Ｈおよび低級アルキルからなる群から独立して選ばれ；Ｒ⁷は-Ｈ、低級あ低級脂環式、低級アラルキル、低級アリールおよび−Ｃ(Ｏ) Ｒ¹⁰からなる群から独立して選ばれ；Ｒ⁸は２Ｈ、低級アルキル、低級アラルキル、低級アリール、低級脂環式、− Ｃ(Ｏ)Ｒ¹⁰からなる群から独立して選ばれ、または一緒になって二座配位アルキルを形成し；Ｒ⁹はアルキル、アラルキルおよび脂環式からなる群から選ばれ；Ｒ¹⁰は−Ｈ、低級アルキル、−ＮＨ₂、低級アリールおよび低級パーハロアルキルからなる群から選ばれ; Ｒ¹¹はアルキル、アリール、−ＯＨ、−ＮＨ₂および−ＯＲ³からなる群から選ばれる；］で示される化合物またはその医薬上許容されるプロドラッグまたは塩の治療上有効な量を糖尿病の動物に投与することを特徴とする動物における糖尿病の治療方法。４４．式（Ｉ）［式中、Ａ、ＥおよびＬは-ＮＲ⁸ ₂、-ＮＯ₂、-Ｈ、-ＯＲ⁷、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴ ₂、ハロ、-ＣＯＲ¹¹、-ＳＯ₂Ｒ³、グアニジン、アミジン、-ＮＨＳＯ₂Ｒ⁵、-ＳＯ₂ ＮＲ⁴ ₂、-ＣＮ、スルホキシド、パーハロアシル、パーハロアルキル、パーハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニルおよび低級脂環式からなる群から選ばれ、またはＡおよびＬは一緒になってアリール、環状アルキルおよびヘテロサイクリックを含む環状基を形成し、またはＬおよびＥは一緒になって該環状基を形成し、またはＥおよびＪは一緒になって該環状基を形成し；Ｊは-ＮＲ⁸ ₂、-ＮＯ₂、-Ｈ、-ＯＲ⁷、-ＳＲ⁷、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴ ₂、ハロ、-Ｃ(Ｏ) Ｒ¹¹、-ＣＮ、スルホニル、スルホキシド、パーハロアルキル、ヒドロキシアルキル、パーハロアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、脂環式、アリールおよびアラルキルからなる群から選ばれ、またはＹと一緒になってアリール、環状アルキルおよびヘテロサイクリックなアルキルを含む環状基を形成し；Ｘはアルキルアミノ、アルキル(ヒドロキシ)、アルキル(カルボキシル)、アルキル(ホスホネート)、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル(スルホネート)、アリール、カルボニルアルキル、１,１−ジハロアルキル、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、脂環式、アラルキルおよびアルキルアリールからなる群から選ばれ、これらは全て置換されていてもよく；またはＹと一緒になってアリール、環状アルキルおよびヘテロサイクリックを含む環状基を形成し；Ｙは-Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環式、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコシキアルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｒ³、-Ｓ(Ｏ)₂Ｒ³ 、-Ｃ(Ｏ)-ＯＲ³、-ＣＯＮＨＲ³、-ＮＲ² ₂および-ＯＲ³からなる群から選ばれ、Ｈ以外のこれらは全て置換されてもよく；またはＸと一緒になってアリール、環状アルキルおよびヘテロサイクリックを含む環状基を形成し；Ｒ¹は-Ｈ、アルキル、アリール、脂環式（ここで、該環状部分はカルボナートもしくはチオカルボナートを含む）、-Ｃ(Ｒ²)₂-アリール、アルキルアリール、 -Ｃ(Ｒ²)₂ＯＣ(Ｏ)ＮＲ² ₂、-ＮＲ²-Ｃ(Ｏ)-Ｒ³、-Ｃ(Ｒ²)₂-ＯＣ(Ｏ)Ｒ³、Ｃ(Ｒ² )₂−Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲ³、−Ｃ(Ｒ²)₂ＯＣ(Ｏ)ＳＲ³、アルキル−Ｓ−Ｃ(Ｏ)Ｒ³、アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシおよびアルキル−Ｓ−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシからなる群から独立して選ばれ、またはＲ¹およびＲ¹は一緒になって −アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルであって環状基を形成し、またはＲ¹およびＲ¹は一緒になって（式中、ＶおよびＷは水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、１−アルケニル、１−アルキニルおよび−Ｒ⁹からなる群から独立して選ばれ；またはＶおよびＺは一緒に連結して３〜５個の原子を含有し、１個のヘテロ原子を含有していてもよく、リンに結合した酸素からの３個の原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボキシ、アルキルチオカルボニル、ヒドロキシメチルおよびアリールオキシカルボニルで置換された環状基を形成し；またはＶおよびＷは一緒に連結して３個の炭素原子を含有し、リンに結合した酸素からの３個の原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコシキカルボキシ、アルキルチオカルボキシ、ヒドロキシメチルおよびアリールオキシカルボキシで置換された環状基を形成し；Ｚは−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＣＯＲ³、−ＣＨ₂ＯＣ(Ｏ)ＳＲ³、−ＣＨ₂ＯＣＯ₂ Ｒ³、−ＳＲ³、−Ｓ(Ｏ)Ｒ³、−ＣＨ₂Ｎ₃、−ＣＨ₂ＮＲ² ₂、−ＣＨ₂Ａｒ、−ＣＨ(Ａｒ)ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ²Ｒ²)ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ²)ＯＨおよび−Ｒ²からなる群から選ばれ；但し、ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗは全て−Ｈではない；およびｂ）Ｚが−Ｒ²の場合、ＶおよびＷの少なくとも一方は−Ｈもしくは−Ｒ⁹ではない）であり；Ｒ²はＲ³および−Ｈからなる群から選ばれ；Ｒ³はアルキル、アリール、脂環式およびアラルキルからなる群から選ばれ；Ｒ⁴は−Ｈ、低級アルキル、低級脂環式、低級アラルキルおよび低級アリールからなる群から独立して選ばれ；Ｒ⁵は低級アルキル、低級アリール、低級アラルキルおよび低級脂環式からなる群から選ばれ；Ｒ⁶は−Ｈおよび低級アルキルからなる群から独立して選ばれ；Ｒ⁷は−Ｈ、低級アルキル、低級脂環式、低級アラルキル、低級アリールおよび−Ｃ(Ｏ)Ｒ¹⁰からなる群から独立して選ばれ；Ｒ⁸は−Ｈ、低級アルキル、低級アラルキル、低級アリール、低級脂環式、− Ｃ(Ｏ)Ｒ¹⁰からなる群から独立して選ばれ、または一緒になって二座配位アルキルを形成し；Ｒ⁹はアルキル、アラルキルおよび脂環式からなる群から選ばれ；Ｒ¹⁰は−Ｈ、低級アルキル、−ＮＨ₂、低級アリールおよび低級パーハロアルキルからなる群から選ばれ；Ｒ¹¹はアルキル、アリール、−ＯＨ、−ＮＨ₂および−ＯＲ³からなる群から選ばれる；］で示される化合物またはその医薬上許容されるプロドラッグまたは塩の医薬上許容される量を動物に投与することを特徴とする動物における血中糖濃度を低下する方法。４５．式（Ｉ）［式中、Ａ、ＥおよびＬは-ＮＲ⁸ ₂、-ＮＯ₂、-Ｈ、-ＯＲ⁷、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴ ₂、ハロ、-ＣＯＲ¹¹、-ＳＯ₂Ｒ³、グアニジン、アミジン、-ＮＨＳＯ₂Ｒ⁵、-ＳＯ₂ ＮＲ⁴ ₂、-ＣＮ、スルホキシド、パーハロアシル、パーハロアルキル、パーハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニルおよび低級脂環式からなる群から選ばれ、またはＡおよびＬは一緒になってアリール、環状アルキルおよびヘテロサイクリックを含む環状基を形成し、またはＬおよびＥは一緒になって該環状基を形成し、またはＥおよびＪは一緒になって該環状基を形成し；Ｊは-ＮＲ⁸ ₂、-ＮＯ₂、-Ｈ、-ＯＲ⁷、-ＳＲ⁷、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴ ₂、ハロ、-Ｃ(Ｏ) Ｒ¹¹、-ＣＮ、スルホニル、スルホキシド、パーハロアルキル、ヒドロキシアルキル、パーハロアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、脂環式、アリールおよびアラルキルからなる群から選ばれ、またはＹと一緒になってアリール、環状アルキルおよびヘテロサイクリックなアルキルを含む環状基を形成し；Ｘはアルキルアミノ、アルキル(ヒドロキシ)、アルキル(カルボキシル)、アルキル(ホスホネート)、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル(スルホネート)、アリール、カルボニルアルキル、１,１−ジハロアルキル、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、脂環式、アラルキルおよびアルキルアリールからなる群から選ばれ、これらは全て置換されていてもよく；またはＹと一緒になってアリール、環状アルキルおよびヘテロサイクリックを含む環状基を形成し；Ｙは-Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環式、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコシキアルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｒ³、-Ｓ(Ｏ)₂Ｒ³ 、-Ｃ(Ｏ)-ＯＲ³、-ＣＯＮＨＲ³、-ＮＲ² ₂および-ＯＲ³からなる群から選ばれ、Ｈ以外のこれらは全て置換されてもよく；またはＸと一緒になってアリール、環状アルキルおよびヘテロサイクリックを含む環状基を形成し；Ｒ¹は-Ｈ、アルキル、アリール、脂環式（ここで、該環状部分はカルボナートもしくはチオカルボナートを含む）、-Ｃ(Ｒ²)₂-アリール、アルキルアリール、 -Ｃ(Ｒ²)₂ＯＣ(Ｏ)ＮＲ² ₂、-ＮＲ²-Ｃ(Ｏ)-Ｒ³、-Ｃ(Ｒ²)₂-ＯＣ(Ｏ)Ｒ³、Ｃ(Ｒ² )₂−Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ³、−Ｃ(Ｒ²)₂ＯＣ(Ｏ)ＳＲ³、アルキル−Ｓ−Ｃ(Ｏ)Ｒ³、アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシおよびアルキル−Ｓ−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシからなる群から独立して選ばれ、またはＲ¹およびＲ¹は一緒になって −アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルであって環状基を形成し、またはＲ¹およびＲ¹は一緒になって（式中、ＶおよびＷは水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、１−アルケニル、１−アルキニルおよび−Ｒ⁹からなる群から独立して選ばれ；またはＶおよびＺは一緒に連結して３〜５個の原子を含有し、１個のヘテロ原子を含有していてもよく、リンに結合した酸素からの３個の原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボキシ、アルキルチオカルボニル、ヒドロキシメチルおよびアリールオキシカルボニルで置換された環状基を形成し；またはＶおよびＷは一緒に連結して３個の炭素原子を含有し、リンに結合した酸素からの３個の原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコシキカルボキシ、アルキルチオカルボキシ、ヒドロキシメチルおよびアリールオキシカルボキシで置換された環状基を形成し；Ｚは−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＣＯＲ³、−ＣＨ₂ＯＣ(Ｏ)ＳＲ³、−ＣＨ₂ＯＣＯ₂ Ｒ³、−ＳＲ³、−Ｓ(Ｏ)Ｒ³、−ＣＨ₂Ｎ₃、−ＣＨ₂ＮＲ² ₂、−ＣＨ₂Ａｒ、−ＣＨ(Ａｒ)ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ²Ｒ²)ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ²)ＯＨおよび−Ｒ²からなる群から選ばれ；但し、ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗは全て−Ｈではない；およびｂ）Ｚが−Ｒ²の場合、ＶおよびＷの少なくとも一方は−Ｈもしくは−Ｒ⁹ではない）であり；Ｒ²はＲ³および−Ｈからなる群から選ばれ；Ｒ³はアルキル、アリール、脂環式およびアラルキルからなる群から選ばれ；Ｒ⁴は−Ｈ、低級アルキル、低級脂環式、低級アラルキルおよび低級アリールからなる群から独立して選ばれ；Ｒ⁵は低級アルキル、低級アリール、低級アラルキルおよび低級脂環式からなる群から選ばれ；Ｒ⁶は−Ｈおよび低級アルキルからなる群から独立して選ばれ；Ｒ⁷は−Ｈ、低級アルキル、低級脂環式、低級アラルキル、低級アリールおよび−Ｃ(Ｏ)Ｒ¹⁰からなる群から独立して選ばれ；Ｒ⁸は−Ｈ、低級アルキル、低級アラルキル、低級アリール、低級脂環式、− Ｃ(Ｏ)Ｒ¹⁰からなる群から独立して選ばれ、または一緒になって二座配位アルキルを形成し；Ｒ⁹はアルキル、アラルキルおよび脂環式からなる群から選ばれ；Ｒ¹⁰は−Ｈ、低級アルキル、−ＮＨ₂、低級アリールおよび低級パーハロアルキルからなる群から選ばれ；Ｒ¹¹はアルキル、アリール、−ＯＨ、−ＮＨ₂および−ＯＲ³からなる群から選ばれる；］で示される化合物またはその医薬上許容されるプロドラッグまたは塩のＦＢＰアーゼの抑制量を患者に投与することを特徴とする患者のＡＭＰ部位でのＦＢＰアーゼ抑制方法。４６．式（Ｉ）［式中、Ａ、ＥおよびＬは-ＮＲ⁸ ₂、-ＮＯ₂、-Ｈ、-ＯＲ⁷、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴ ₂、ハロ、-ＣＯＲ¹¹、-ＳＯ₂Ｒ³、グアニジン、アミジン、-ＮＨＳＯ₂Ｒ⁵、-ＳＯ₂ ＮＲ⁴ ₂、-ＣＮ、スルホキシド、パーハロアシル、パーハロアルキル、パーハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニルおよび低級脂環式からなる群から選ばれ、またはＡおよびＬは一緒になってアリール、環状アルキルおよびヘテロサイクリックを含む環状基を形成し、またはＬおよびＥは一緒になって該環状基を形成し、またはＥおよびＪは一緒になって該環状基を形成し；Ｊは-ＮＲ⁸ ₂、-ＮＯ₂、-Ｈ、-ＯＲ⁷、-ＳＲ⁷、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴ ₂、ハロ、-Ｃ(Ｏ) Ｒ¹¹、-ＣＮ、スルホニル、スルホキシド、パーハロアルキル、ヒドロキシアルキル、パーハロアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、脂環式、アリールおよびアラルキルからなる群から選ばれ、またはＹと一緒になってアリール、環状アルキルおよびヘテロサイクリックなアルキルを含む環状基を形成し；Ｘはアルキルアミノ、アルキル(ヒドロキシ)、アルキル(カルボキシル)、アルキル(ホスホネート)、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル(スルホネート)、アリール、カルボニルアルキル、１,１−ジハロアルキル、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、脂環式、アラルキルおよびアルキルアリールからなる群から選ばれ、これらは全て置換されていてもよく；またはＹと一緒になってアリール、環状アルキルおよびヘテロサイクリックを含む環状基を形成し；Ｙは-Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環式、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコシキアルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｒ³、-Ｓ(Ｏ)₂Ｒ³ 、-Ｃ(Ｏ)-ＯＲ³、-ＣＯＮＨＲ³、-ＮＲ² ₂および-ＯＲ³からなる群から選ばれ、Ｈ以外のこれらは全て置換されてもよく；またはＸと一緒になってアリール、環状アルキルおよびヘテロサイクリックを含む環状基を形成し；Ｒ¹は-Ｈ、アルキル、アリール、脂環式（ここで、該環状部分はカルボナートもしくはチオカルボナートを含む）、-Ｃ(Ｒ²)₂-アリール、アルキルアリール、 -Ｃ(Ｒ²)₂ＯＣ(Ｏ)ＮＲ² ₂、-ＮＲ²-Ｃ(Ｏ)-Ｒ³、-Ｃ(Ｒ²)₂-ＯＣ(Ｏ)Ｒ³、Ｃ(Ｒ² )₂−Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ³、−Ｃ(Ｒ²)₂ＯＣ(Ｏ)ＳＲ³、アルキル−Ｓ−Ｃ(Ｏ)Ｒ³、アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシおよびアルキル−Ｓ−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシからなる群から独立して選ばれ、またはＲ¹およびＲ¹は一緒になって −アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルであって環状基を形成し、またはＲ¹およびＲ¹は一緒になって（式中、ＶおよびＷは水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、１−アルケニル、１−アルキニルおよび−Ｒ⁹からなる群から独立して選ばれ；またはＶおよびＺは一緒に連結して３〜５個の原子を含有し、１個のヘテロ原子を含有していてもよく、リンに結合した酸素からの３個の原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボキシ、アルキルチオカルボニル、ヒドロキシメチルおよびアリールオキシカルボニルで置換された環状基を形成し；またはＶおよびＷは一緒に連結して３個の炭素原子を含有し、リンに結合した酸素からの３個の原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコシキカルボキシ、アルキルチオカルボキシ、ヒドロキシメチルおよびアリールオキシカルボキシで置換された環状基を形成し；Ｚは−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＣＯＲ³、−ＣＨ₂ＯＣ(Ｏ)ＳＲ³、−ＣＨ₂ＯＣＯ₂ Ｒ³、−ＳＲ³、−Ｓ(Ｏ)Ｒ³、−ＣＨ₂Ｎ₃、−ＣＨ₂ＮＲ² ₂、−ＣＨ₂Ａｒ、−ＣＨ(Ａｒ)ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ²Ｒ²）ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ²)ＯＨおよび−Ｒ²からなる群から選ばれ；但し、ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗは全て−Ｈではない；およびｂ）Ｚが−Ｒ²の場合、ＶおよびＷの少なくとも一方は−Ｈもしくは−Ｒ⁹ではない）であり；Ｒ²はＲ³および−Ｈからなる群から選ばれ；Ｒ³はアルキル、アリール、脂環式およびアラルキルからなる群から選ばれ；Ｒ⁴は−Ｈ、低級アルキル、低級脂環式、低級アラルキルおよび低級アリールからなる群から独立して選ばれ；Ｒ⁵は低級アルキル、低級アリール、低級アラルキルおよび低級脂環式からなる群から選ばれ；Ｒ⁶は−Ｈおよび低級アルキルからなる群から独立して選ばれ；Ｒ⁷は−Ｈ、低級アルキル、低級脂環式、低級アラルキル、低級アリールおよび−Ｃ(Ｏ)Ｒ¹⁰からなる群から独立して選ばれ；Ｒ⁸は−Ｈ、低級アルキル、低級アラルキル、低級アリール、低級脂環式、− Ｃ(Ｏ)Ｒ¹⁰からなる群から独立して選ばれ、または一緒になって二座配位アルキルを形成し；Ｒ⁹はアルキル、アラルキルおよび脂環式からなる群から選ばれ；Ｒ¹⁰は−Ｈ、低級アルキル、−ＮＨ₂、低級アリールおよび低級パーハロアルキルからなる群から選ばれ；Ｒ¹¹はアルキル、アリール、−ＯＨ、−ＮＨ₂および−ＯＲ³からなる群から選ばれる；］で示される化合物またはその医薬上許容されるプロドラッグまたは塩の有効量を動物に投与することを特徴とする動物におけるブドウ糖新生を抑制する方法。４７．ＦＢＰアーゼのＡＭＰ部位に結合するフラクトース−１，６−ビスホスファターゼインヒビターの治療上有効量を動物に投与することを特徴とする動物におけるインスリン濃度の異常上昇によって誘引される疾病の治療方法。４８．該インヒビターが、式（Ｉ）［式中、Ａ、ＥおよびＬは-ＮＲ⁸ ₂、-ＮＯ₂、-Ｈ、-ＯＲ⁷、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴ ₂、ハロ、-ＣＯＲ¹¹、-ＳＯ₂Ｒ³、グアニジン、アミジン、-ＮＨＳＯ₂Ｒ⁵、-ＳＯ₂ ＮＲ⁴ ₂、-ＣＮ、スルホキシド、パーハロアシル、パーハロアルキル、パーハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニルおよび低級脂環式からなる群から選ばれ、またはＡおよびＬは一緒になってアリール、環状アルキルおよびヘテロサイクリックを含む環状基を形成し、またはＬおよびＥは一緒になって該環状基を形成し、またはＥおよびＪは一緒になって該環状基を形成し；Ｊは-ＮＲ⁸ ₂、-ＮＯ₂、-Ｈ、-ＯＲ⁷、-ＳＲ⁷、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴ ₂、ハロ、-Ｃ(Ｏ) Ｒ¹¹、-ＣＮ、スルホニル、スルホキシド、パーハロアルキル、ヒドロキシアルキル、パーハロアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、脂環式、アリールおよびアラルキルからなる群から選ばれ、またはＹと一緒になってアリール、環状アルキルおよびヘテロサイクリックなアルキルを含む環状基を形成し；Ｘはアルキルアミノ、アルキル(ヒドロキシ)、アルキル(カルボキシル)、アルキル(ホスホネート)、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル(スルホネート)、アリール、カルボニルアルキル、１,１−ジハロアルキル、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、脂環式、アラルキルおよびアルキルアリールからなる群から選ばれ、これらは全て置換されていてもよく；またはＹと一緒になってアリール、環状アルキルおよびヘテロサイクリックを含む環状基を形成し；Ｙは-Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環式、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコシキアルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｒ³、-Ｓ(Ｏ)₂Ｒ³ 、-Ｃ(Ｏ)-ＯＲ³、-ＣＯＮＨＲ³、-ＮＲ² ₂および-ＯＲ³からなる群から選ばれ、Ｈ以外のこれらは全て置換されてもよく；またはＸと一緒になってアリール、環状アルキルおよびヘテロサイクリックを含む環状基を形成し；Ｒ¹は-Ｈ、アルキル、アリール、脂環式（ここで、該環状部分はカルボナートもしくはチオカルボナートを含む）、-Ｃ(Ｒ²)₂-アリール、アルキルアリール、 -Ｃ(Ｒ²)₂ＯＣ(Ｏ)ＮＲ² ₂、-ＮＲ²-Ｃ(Ｏ)-Ｒ³、-Ｃ(Ｒ²)₂-ＯＣ(Ｏ)Ｒ³、Ｃ(Ｒ² )₂−Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲ³、−Ｃ(Ｒ²)₂ＯＣ(Ｏ)ＳＲ³、アルキル−Ｓ−Ｃ(Ｏ)Ｒ³、アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシおよびアルキル−Ｓ−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシからなる群から独立して選ばれ、またはＲ¹およびＲ¹は一緒になって −アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルであって環状基を形成し、またはＲ¹およびＲ¹は一緒になって（式中、ＶおよびＷは水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、１−アルケニル、１−アルキニルおよび−Ｒ⁹からなる群から独立して選ばれ；またはＶおよびＺは一緒に連結して３〜５個の原子を含有し、１個のヘテロ原子を含有していてもよく、リンに結合した酸素からの３個の原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボキシ、アルキルチオカルボニル、ヒドロキシメチルおよびアリールオキシカルボニルで置換された環状基を形成し；またはＶおよびＷは一緒に連結して３個の炭素原子を含有し、リンに結合した酸素からの３個の原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコシキカルボキシ、アルキルチオカルボキシ、ヒドロキシメチルおよびアリールオキシカルボキシで置換された環状基を形成し; Ｚは−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＣＯＲ³、−ＣＨ₂ＯＣ(Ｏ)ＳＲ³、−ＣＨ₂ＯＣＯ₂ Ｒ³、−ＳＲ³、−Ｓ(Ｏ)Ｒ³、−ＣＨ₂Ｎ₃、−ＣＨ₂ＮＲ² ₂、−ＣＨ₂Ａｒ、−ＣＨ(Ａｒ)ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ²Ｒ²)ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ²)ＯＨおよび−Ｒ²からなる群から選ばれ；但し、ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗは全て−Ｈではない；およびｂ）Ｚが−Ｒ²の場合、ＶおよびＷの少なくとも一方は−Ｈもしくは−Ｒ⁹ではない）であり；Ｒ²はＲ³および−Ｈからなる群から選ばれ；Ｒ³はアルキル、アリール、脂環式およびアラルキルからなる群から選ばれ；Ｒ⁴は−Ｈ、低級アルキル、低級脂環式、低級アラルキルおよび低級アリールからなる群から独立して選ばれ；Ｒ⁵は低級アルキル、低級アリール、低級アラルキルおよび低級脂環式からなる群から選ばれ；Ｒ⁶は−Ｈおよび低級アルキルからなる群から独立して選ばれ；Ｒ⁷は−Ｈ、低級アルキル、低級脂環式、低級アラルキル、低級アリールおよび−Ｃ(Ｏ)Ｒ¹⁰からなる群から独立して選ばれ；Ｒ⁸は−Ｈ、低級アルキル、低級アラルキル、低級アリール、低級脂環式、− Ｃ(Ｏ)Ｒ¹⁰からなる群から独立して選ばれ、または一緒になって二座配位アルキルを形成し；Ｒ⁹はアルキル、アラルキルおよび脂環式からなる群から選ばれ；Ｒ¹⁰は−Ｈ、低級アルキル、−ＮＨ₂、低級アリールおよび低級パーハロアルキルからなる群から選ばれ；Ｒ¹¹はアルキル、アリール、−ＯＨ、−ＮＨ₂および−ＯＲ³からなる群から選ばれる；］で示される化合物またはその医薬上許容されるプロドラッグまたは塩である請求項４７の方法。４９．該疾病がアテローム性動脈硬化症である請求項４７の方法。５０．ＦＢＰアーゼのＡＭＰ部位に結合するフラクトース−１，６−ビスホスファターゼインヒビターの治療上有効量を動物に投与することを特徴とする動物における過剰グリコーゲン貯留疾患の治療方法。５１．該インヒビターが、式（Ｉ）［式中、Ａ、ＥおよびＬは-ＮＲ⁸ ₂、-ＮＯ₂、-Ｈ、-ＯＲ⁷、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴ ₂、ハロ、-ＣＯＲ¹¹、-ＳＯ₂Ｒ³、グアニジン、アミジン、-ＮＨＳＯ₂Ｒ⁵、-ＳＯ₂ ＮＲ⁴ ₂、-ＣＮ、スルホキシド、パーハロアシル、パーハロアルキル、パーハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニルおよび低級脂環式からなる群から選ばれ、またはＡおよびＬは一緒になってアリール、環状アルキルおよびヘテロサイクリックを含む環状基を形成し、またはＬおよびＥは一緒になって該環状基を形成し、またはＥおよびＪは一緒になって該環状基を形成し；Ｊは-ＮＲ⁸ ₂、-ＮＯ₂、-Ｈ、-ＯＲ⁷、-ＳＲ⁷、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴ ₂、ハロ、-Ｃ(Ｏ) Ｒ¹¹、-ＣＮ、スルホニル、スルホキシド、パーハロアルキル、ヒドロキシアルキル、パーハロアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、脂環式、アリールおよびアラルキルからなる群から選ばれ、またはＹと一緒になってアリール、環状アルキルおよびヘテロサイクリックなアルキルを含む環状基を形成し；Ｘはアルキルアミノ、アルキル(ヒドロキシ)、アルキル(カルボキシル)、アルキル(ホスホネート)、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル(スルホネート)、アリール、カルボニルアルキル、１,１−ジハロアルキル、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、脂環式、アラルキルおよびアルキルアリールからなる群から選ばれ、これらは全て置換されていてもよく；またはＹと一緒になってアリール、環状アルキルおよびヘテロサイクリックを含む環状基を形成し；Ｙは-Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環式、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコシキアルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｒ³、-Ｓ(Ｏ)₂Ｒ³ 、-Ｃ(Ｏ)-ＯＲ³、-ＣＯＮＨＲ³、-ＮＲ² ₂および-ＯＲ³からなる群から選ばれ、Ｈ以外のこれらは全て置換されてもよく；またはＸと一緒になってアリール、環状アルキルおよびヘテロサイクリックを含む環状基を形成し；Ｒ¹は-Ｈ、アルキル、アリール、脂環式（ここで、該環状部分はカルボナートもしくはチオカルボナートを含む）、-Ｃ(Ｒ²)₂-アリール、アルキルアリール、 -Ｃ(Ｒ²)₂ＯＣ(Ｏ)ＮＲ² ₂、-ＮＲ²-Ｃ(Ｏ)-Ｒ³、-Ｃ(Ｒ²)₂-ＯＣ(Ｏ)Ｒ³、Ｃ(Ｒ² )₂−Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ³、−Ｃ(Ｒ²)₂ＯＣ(Ｏ)ＳＲ³、アルキル−Ｓ−Ｃ(Ｏ)Ｒ³、アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシおよびアルキル−Ｓ−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシからなる群から独立して選ばれ、またはＲ¹およびＲ¹は一緒になって −アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルであって環状基を形成し、またはＲ¹およびＲ¹は一緒になって（式中、ＶおよびＷは水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、１−アルケニル、１−アルキニルおよび−Ｒ⁹からなる群から独立して選ばれ；またはＶおよびＺは一緒に連結して３〜５個の原子を含有し、１個のヘテロ原子を含有していてもよく、リンに結合した酸素からの３個の原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボキシ、アルキルチオカルボニル、ヒドロキシメチルおよびアリールオキシカルボニルで置換された環状基を形成し；またはＶおよびＷは一緒に連結して３個の炭素原子を含有し、リンに結合した酸素からの３個の原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコシキカルボキシ、アルキルチオカルボキシ、ヒドロキシメチルおよびアリールオキシカルボキシで置換された環状基を形成し；Ｚは−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＣＯＲ³、−ＣＨ₂ＯＣ(Ｏ)ＳＲ³、−ＣＨ₂ＯＣＯ₂ Ｒ³、−ＳＲ³、−Ｓ(Ｏ)Ｒ³、−ＣＨ₂Ｎ₃、−ＣＨ₂ＮＲ² ₂、−ＣＨ₂Ａｒ、 −ＣＨ(Ａｒ)ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲ²Ｒ²)ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ≡ＣＲ²)ＯＨおよび−Ｒ²からなる群から選ばれ；但し、ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗは全て−Ｈではない；およびｂ）Ｚが−Ｒ²の場合、ＶおよびＷの少なくとも一方は−Ｈもしくは−Ｒ⁹ではない）であり；Ｒ²はＲ³および−Ｈからなる群から選ばれ；Ｒ³はアルキル、アリール、脂環式およびアラルキルからなる群から選ばれ；Ｒ⁴は−Ｈ、低級アルキル、低級脂環式、低級アラルキルおよび低級アリールからなる群から独立して選ばれ；Ｒ⁵は低級アルキル、低級アリール、低級アラルキルおよび低級脂環式からなる群から選ばれ；Ｒ⁶は−Ｈおよび低級アルキルからなる群から独立して選ばれ；Ｒ⁷は−Ｈ、低級アルキル、低級脂環式、低級アラルキル、低級アリールおよび−Ｃ(Ｏ)Ｒ¹⁰からなる群から独立して選ばれ；Ｒ⁸は−Ｈ、低級アルキル、低級アラルキル、低級アリール、低級脂環式、− Ｃ(Ｏ)Ｒ¹⁰からなる群から独立して選ばれ、または一緒になって二座配位アルキルを形成し；Ｒ⁹はアルキル、アラルキルおよび脂環式からなる群から選ばれ；Ｒ¹⁰は−Ｈ、低級アルキル、−ＮＨ₂、低級アリールおよび低級パーハロアルキルからなる群から選ばれ；Ｒ¹¹はアルキル、アリール、−ＯＨ、−ＮＨ₂および−ＯＲ³からなる群から選ばれる；］で示される化合物またはその医薬上許容されるプロドラッグまたは塩である請求項５０の方法。５２．該化合物を経口投与する請求項４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０または５１の方法。