KR20120092096A - 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 디펩티딜 펩티다제-ｉｖ 억제제로서의 아미노테트라히드로피란 - Google Patents

당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 디펩티딜 펩티다제-ｉｖ 억제제로서의 아미노테트라히드로피란 Download PDF

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Abstract

본 발명은 디펩티딜 펩티다제-IV 효소의 억제제이며 디펩티딜 펩티다제-IV 효소가 관여하는 질환, 예컨대 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병의 치료 또는 예방에 유용한, 신규의 하기 화학식 I의 치환된 아미노테트라히드로피란에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 디펩티딜 펩티다제-IV 효소가 관여하는 이러한 질환의 예방 또는 치료에서의 상기 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 디펩티딜 펩티다제-ＩＶ 억제제로서의 아미노테트라히드로피란 {AMINOTETRAHYDROPYRANS AS DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES}
본 발명은 디펩티딜 펩티다제-IV 효소의 억제제 ("DPP-4 억제제")이며 디펩티딜 펩티다제-IV 효소가 관여하는 질환, 예컨대 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병의 치료 또는 예방에 유용한, 신규의 치환된 아미노테트라히드로피란에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 디펩티딜 펩티다제-IV 효소가 관여하는 이러한 질환의 예방 또는 치료에서의 상기 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.
당뇨병은 다중 유발 인자로부터 유래되며 공복 상태 또는 경구 내당능 검사 동안 글루코스 투여 후 혈장 혈당 수준의 상승 또는 고혈당증을 특징으로 하는 질환 과정을 지칭한다. 지속적이거나 제어되지 않는 고혈당증은 이환율 및 사망률 증가, 및 조기 이환율 및 사망률과 관련이 있다. 종종 비정상적인 글루코스 항상성은 지질, 지단백질 및 아포지단백질 대사의 변경, 및 다른 대사 및 혈류역학 질환과 직접적으로 및 간접적으로 관련이 있다. 따라서, 제2형 당뇨병을 앓는 환자는 특히, 관상동맥 심장 질환, 졸중, 말초 혈관 질환, 고혈압, 신장병증, 신경병증 및 망막병증을 비롯한 대혈관 및 미세혈관 합병증에 걸릴 위험이 증가한다. 따라서, 글루코스 항상성, 지질 대사 및 고혈압의 치료상 통제는 당뇨병의 임상 조치 및 치료에서 결정적으로 중요하다.
당뇨병은 일반적으로 2가지 형태로 알려져 있다. 제1형 당뇨병 또는 인슐린 의존성 당뇨병 (IDDM)에서, 환자는 글루코스 이용을 조절하는 호르몬인 인슐린을 거의 또는 전혀 생산하지 못한다. 제2형 당뇨병 또는 인슐린 비의존성 당뇨병 (NIDDM)에서, 환자는 종종 당뇨병을 앓지 않는 대상체와 동일하거나 심지어 상승된 혈장 인슐린 수준을 갖는다; 그러나, 이들 환자는 근육, 간 및 지방 조직인, 주요 인슐린 민감성 조직에서 글루코스 및 지질 대사상의 인슐린 자극 효과에 대한 저항성이 발달되어 있고, 혈장 인슐린 수준은 상승되었더라도 현저한 인슐린 저항성을 극복하기에 불충분하다.
인슐린 저항성은 감소된 인슐린 수용체의 수에 주로 기인하는 것이 아니라 아직 밝혀지지 않은 인슐린 수용체 결합 후 결함에 기인한다. 이러한 인슐린 반응성에 대한 저항성은 근육에서 글루코스 흡수, 산화 및 저장의 불충분한 인슐린 활성화를 초래하고, 지방 조직에서 지질 분해의 부적합한 인슐린 억제를 초래하며, 간에서 글루코스 생산 및 분비의 부적합한 인슐린 억제를 초래한다.
수년간 실질적으로 변하지 않은, 제2형 당뇨병을 위한 이용가능한 치료에는 한계가 있는 것으로 인지되어 왔다. 신체 운동 및 식이 섭취를 통한 칼로리 감소는 당뇨병성 상태를 현저히 개선시킬 수 있지만, 익히 확립된 정착 생활방식 및 과도한 음식물, 특히, 과량의 포화 지방을 함유하는 음식물 소비 때문에 상기와 같은 치료를 따르는 것은 매우 어렵다. 췌장 β 세포를 자극하여 더 많은 인슐린을 분비하도록 하는 술포닐우레아 (예를 들어, 톨부타미드 및 글리피지드) 또는 메글리티니드의 투여에 의해서, 및/또는 술포닐우레아 또는 메글리티니드가 효과가 없게 된 경우에는 인슐린의 주사에 의해서 인슐린의 혈장 수준이 증가하면 인슐린에 대해 높은 저항성을 갖는 조직도 자극하기에 충분한 인슐린 농도가 될 수 있다. 그러나, 위험하게 낮은 수준의 혈당이 인슐린 또는 인슐린 분비촉진제 (술포닐우레아 또는 메글리티니드)의 투여로부터 초래될 수 있고, 더욱 높아진 혈장 인슐린 수준에 기인하여 인슐린 저항성의 수준이 증가할 수 있다. 비구아니드는 인슐린 감수성을 증가시켜서 고혈당증을 다소 교정한다. 그러나, 2가지의 비구아니드인 펜포르민 및 메트포르민은 락트산증 및 오심/설사를 유발할 수 있다. 메트포르민은 펜포르민에 비해 거의 부작용이 없고 종종 제2형 당뇨병의 치료용으로 처방된다.
글리타존 (즉, 5-벤질티아졸리딘-2,4-디온)은 제2형 당뇨병의 많은 증상을 호전시키는 효능을 갖는 추가의 화합물 부류이다. 이들 작용제는 실질적으로 일부 제2형 당뇨병 동물 모델의 근육, 간 및 지방 조직에서 인슐린 감수성을 증가시켜, 저혈당증의 발병 없이 글루코스의 상승된 혈장 수준을 부분적으로 또는 완전히 교정시킨다. 시판되는 글리타존은 퍼옥시솜 증식자 활성화 수용체 (PPAR), 주로 PPAR-감마 아형의 효능제이다. PPAR-감마 효능작용은 일반적으로 글루타존을 사용함으로써 관찰되는 개선된 인슐린 감작에 관여하는 것으로 여겨진다. 제2형 당뇨병의 치료용으로 시험되는 더욱 신규한 PPAR 효능제는 알파, 감마 또는 델타 아형의 효능제 또는 이들의 조합의 효능제이고, 많은 경우에 글리타존과 화학적으로 상이하다 (즉, 이는 구조상 티아졸리딘디온이 아님). 심각한 부작용 (예컨대, 간 독성)이 일부 글리타존, 예를 들어 트로글리타존에 의해 발생하였다.
상기 질환을 치료하는 추가적인 방법은 여전히 연구 중에 있다. 최근 도입되었거나, 여전히 개발 중에 있는 신규한 생화학적 접근법은 알파-글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카르보스), GLP-1 모방체 (예를 들어, 엑세나티드 및 리라글루티드), 글루카곤 수용체 길항제, 글루코키나제 활성화제, 및 GPR-119 효능제를 포함한다.
디펩티딜 펩티다제-IV ("DPP-4") 효소의 억제제인 화합물은 또한 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다 [WO 97/40832; WO 98/19998; 미국 특허 번호 5,939,560; 미국 특허 번호 6,303,661; 미국 특허 번호 6,699,871; 미국 특허 번호 6,166,063; 문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett., 6: 1163-1166 (1996)]; [Bioorg. Med. Chem. Lett., 6: 2745-2748 (1996)]; [D.J. Drucker in Exp. Opin. Invest. Drugs, 12: 87-100 (2003)]; [K. Augustyns, et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 13: 499-510 (2003)]; [Ann E. Weber, J. Med. Chem., 47: 4135-4141 (2004)]; [J.J. Holst, Exp. Opin. Emerg. Drugs, 9: 155-166 (2004)]; [D. Kim, et al., J. Med. Chem., 48: 141-151 (2005)]; [K. Augustyns, Exp. Opin. Ther. Patents, 15: 1387-1407 (2005)]; [H.-U. Demuth in Biochim. Biophys. Acta, 1751: 33-44 (2005)]; 및 [R. Mentlein, Exp. Opin. Invest. Drugs, 14: 57-64 (2005)] 참조].
당뇨병 치료에 유용한 DPP-4 억제제가 개시되어 있는 추가의 특허 공보로는 하기: WO 2006/009886 (2006년 1월 26일); WO 2006/039325 (2006년 4월 13일); WO 2006/058064 (2006년 6월 1일); WO 2006/127530 (2006년 11월 30일); WO 2007/024993 (2007년 3월 1일); WO 2007/070434 (2007년 6월 21일); WO 2007/087231 (2007년 8월 2일); WO 07/097931 (2007년 8월 30일); WO 07/126745 (2007년 11월 8일); WO 07/136603 (2007년 11월 29일); 및 WO 08/060488 (2008년 5월 22일)이 있다.
제2형 당뇨병의 치료에서 DPP-4 억제제의 유용성은 생체내에서 DPP-4가 글루카곤 유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 위 억제 펩티드 (GIP)를 쉽게 불활성화시킨다는 사실에 기반한다. GLP-1 및 GIP는 인크레틴이고, 음식물 섭취시 생산된다. 인크레틴은 인슐린 생산을 자극한다. DPP-4를 억제시키면 인크레틴의 불활성화를 감소시키고, 이는 차례로 인크레틴의 유효성을 증가시켜서 췌장에 의한 인슐린 생산을 자극하도록 한다. 따라서, DPP-4 억제는 혈청 인슐린 수준을 증가시킨다. 유리하게는, 인크레틴은 음식물 섭취시에만 체내에서 생산되기 때문에, DPP-4 억제는 과도한 저혈당 (저혈당증)을 유발할 수 있는, 식사와 식사 사이의 시간과 같은 부적절한 시기에 인슐린 수준을 증가시키지 않을 것으로 기대된다. 따라서, DPP-4를 억제시킨다면 인슐린 분비촉진제의 사용과 관련된 위험한 부작용인 저혈당증의 위험을 증가시키지 않으면서 인슐린을 증가시킬 수 있을 것으로 예상된다.
DPP-4 억제제는 또한 본원에 논의된 바와 같이, 다른 치료상 유용성을 갖는다. 당뇨병, 및 잠재적으로는 다른 질환 및 상태의 치료를 위한 개선된 DPP-4 억제제가 발견될 수 있도록 신규 화합물이 요구되고 있다. 특히, 휴지 세포 프롤린 디펩티다제 (QPP), DPP8 및 DPP9를 포함하는 세린 펩티다제 패밀리의 다른 구성원들에 대하여 선택성을 띠는 DPP-4 억제제가 요구되고 있다 [문헌 [G. Lankas, et al., "Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibition for the Treatment of Type 2 Diabetes: Potential Importance of Selectivity Over Dipeptidyl Peptidases 8 and 9," Diabetes, 54: 2988-2994 (2005)]; [N.S. Kang, et al., "Docking-based 3D-QSAR study for selectivity of DPP4, DPP8, and DPP9 inhibitors," Bioorg. Med. Chem. Lett., 17: 3716-3721 (2007)] 참조].
제2형 당뇨병 치료용 DPP-4 억제제의 치료 잠재력은 문헌 (i) [D.J. Drucker, Exp. Opin. Invest. Drugs, 12: 87-100 (2003)]; (ii) [K. Augustyns, et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 13: 499-510 (2003)]; (iii) [J.J. Hoist, Exp. Opin. Emerg. Drugs, 9: 155-166 (2004)]; (iv) [H.-U. Demuth, et al., Biochim. Biophys. Acta, 1751: 33-44 (2005)]; (v) [R. Mentlein, Exp. Opin. Invest. Drugs, 14: 57-64 (2005)]; (vi) [K. Augustyns, "Inhibitors of proline-specific dipeptidyl peptidases: DPP IV inhibitors as a novel approach for the treatment of Type 2 diabetes," Exp. Opin. Ther. Patents, 15: 1387-1407 (2005)]; (vii) [D.J. Drucker and M.A. Nauck, "The incretin system: GLP-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in Type 2 diabetes," The Lancet, 368: 1696-1705 (2006)]; (viii) [T.W. von Geldern and J.M. Trevillyan, ""The Next Big Thing" in Diabetes: Clinical Progress on DPP-IV Inhibitors," Drug Dev. Res., 67: 627-642 (2006)]; (ix) [B.D. Green et al., "Inhibition of dipeptidyl peptidase IV activity as a therapy of Type 2 diabetes," Exp. Opin. Emerging Drugs, 11: 525-539 (2006)]; (x) [J.J. Hoist and C.F. Deacon, "New Horizons in Diabetes Therapy," Immun., Endoc. & Metab. Agents in Med. Chem., 7: 49-55 (2007)]; (xi) [R.K. Campbell, "Rationale for Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors: a New Class of Oral Agents for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus," Ann. Pharmacother., 41: 51-60 (2007)]; (xii) [Z. Pei, "From the bench to the bedside: Dipeptidyl peptidase IV inhibitors, a new class of oral antihyperglycemic agents," Curr. Opin. Drug Discovery Development, 11: 512-532 (2008)]; 및 (xiii) [J.J. Hoist, et al., "Glucagon-like peptide-1, glucose homeostasis, and diabetes, Trends in Molecular Medicine, 14: 161-468 (2008)]에서 논의된 바 있다. 제2형 당뇨병 치료용으로서 이미 승인을 받았거나, 또는 임상적으로 연구 중에 있는 특이적 DPP-4 억제제는 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 알로글립틴, 카르메글립틴, 멜로글립틴 및 듀토글립틴을 포함한다.
본 발명은 디펩티딜 펩티다제-IV 효소의 억제제 ("DPP-4 억제제")이며 디펩티딜 펩티다제-IV 효소가 관여하는 질환, 예컨대 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병의 치료 또는 예방에 유용한, 신규의 치환된 3-아미노테트라히드로피란에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 디펩티딜 펩티다제-IV 효소가 관여하는 상기 질환의 예방 또는 치료에서의 상기 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 디펩티딜 펩티다제-IV의 억제제로서 유용한 신규의 치환된 3-아미노테트라히드로피란에 관한 것이다. 본원에 기재된 화합물은 글루코스 의존성 메카니즘을 통해 작용하고, 따라서 저혈당증의 위험을 감소시키기 때문에 기존 요법에 비해 장점을 갖는다. 추가로, 본원에 기재된 화합물은 다른 DPP-4 억제제와 비교하여 뇌 투과 및/또는 더 긴 지속시간을 비롯한 더 유리한 약동학 특성을 갖는다. 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 I에 의해 기재된다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
Ar은 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 페닐이고;
V는
Figure pct00002
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로
C1-C6알킬;
시클로알킬;
헤테로시클릴; 및
헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은
C1-C6알킬;
시클로알킬;
헤테로시클릴;
헤테로아릴;
시아노;
-C(O)OC1-C6알킬; 및
-C(O)NH2
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서, C1-C6알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나, 또는
시아노;
-OH;
-C(O)NH2;
-CO2H;
-C(O)OC1- 6알킬;
할로겐;
옥소; 및
-C(O)헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된다.
본원에 기재된 화합물의 특정 실시양태에서, Ar은 플루오린, 염소, 브로민으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 예를 들어, Ar은 플루오린, 염소, 브로민으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 한 실시양태에서, Ar은 2 내지 3개의 플루오린 원자로 치환된다. 다른 실시양태에서, Ar은 2개의 플루오린 원자로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, Ar은 3개의 플루오린 원자로 치환된다. 이들 실시양태의 한 부류에서, Ar은 2,5-디플루오로페닐 또는 2,4,5-트리플루오로페닐이다.
본원에 기재된 화합물의 특정 실시양태에서,
V는
Figure pct00003
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로
C1-C6알킬;
시클로알킬; 및
헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은
C1-C6알킬;
시클로알킬;
시아노;
헤테로시클릴; 및
-C(O)NH2
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서, C1-C6알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 비치환되거나, 또는
시아노;
-OH;
-C(O)NH2;
-CO2H;
-C(O)OC1- 6알킬;
할로겐;
옥소; 및
-C(O)헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 C1-C6알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본원에 기재된 모든 실시양태에서, C1-C6알킬은 선형 또는 분지형일 수 있다. 특정 실시양태에서, C1-C6알킬은 선형이다. 특정 실시양태에서, C1-C6알킬은 분지형이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 C1-C6알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 -C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R3은 C1-C6알킬, 헤테로아릴 및 -C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 각각의 R3은 C1-C6알킬 및 -C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 각각의 R3은 시아노이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 C1-C6알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 C1-C6알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 각각의 R1, R2 및 R3은 C1-C6알킬이다. 본원에 기재된 모든 실시양태에서, C1-C6알킬은 선형 또는 분지형일 수 있다. 특정 실시양태에서, C1-C6알킬은 선형이다. 특정 실시양태에서, C1-C6알킬은 분지형이다.
본원에 기재된 실시양태에서, 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한 본원에 기재된 실시양태에서, 헤테로시클릴은 모르폴린을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 기재된 실시양태에서, 헤테로아릴은 테트라졸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 기재된 화합물의 특정 실시양태에서,
V는
Figure pct00004
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로
C1-C6알킬;
시클로알킬;
헤테로시클릴; 및
헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
C1-C6알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나, 또는
-OH;
-C(O)NH2;
-CO2H;
-C(O)OC1- 6알킬;
할로겐; 및
옥소
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 C1-C6알킬이고, 여기서 C1-C6알킬은
시아노;
-OH;
-C(O)NH2;
-CO2H;
-C(O)OC1- 6알킬;
할로겐;
옥소; 및
-C(O)헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 C1-C6알킬이고, 여기서 C1-C6알킬은 -C(O)NH2로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 C1-C6알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은
시아노;
-OH;
-C(O)NH2;
-CO2H;
-C(O)OC1- 6알킬; 및
할로겐
으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 C1-C6알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 -OH; 시아노; -C(O)NH2; -CO2H 및 -C(O)OC1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 C1-C6알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 -OH; -C(O)NH2 및 -CO2H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 C1-C6알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 -OH; 시아노; -C(O)NH2 및 -CO2H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 C1-C6알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 -OH; -C(O)NH2; 할로겐 및 -CO2H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 C1-C6알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 -OH; -C(O)NH2; 및 -CO2H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된다.
예를 들어 본원에 기재된 실시양태는,
V가
Figure pct00005
이고;
Ar이 2 내지 3개의 플루오린 원자로 치환된 페닐이고;
R1이 C1-C6알킬이고; 여기서
C1-C6알킬이
-OH;
-C(O)NH2;
-CO2H;
-C(O)OC1- 6알킬;
할로겐;
옥소; 및
-C(O)헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되는
것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
예를 들어 본원에 기재된 실시양태는,
V가
Figure pct00006
이고;
Ar이 2 내지 3개의 플루오린 원자로 치환된 페닐이고;
R1이 C1-C6알킬이고; 여기서
C1-C6알킬이 -OH 및 -C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되는
것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
예를 들어 본원에 기재된 실시양태는,
V가
Figure pct00007
이고;
Ar이 2 내지 3개의 플루오린 원자로 치환된 페닐이고;
R2가 C1-C6알킬이고; 여기서
C1-C6알킬이
-OH;
-C(O)NH2;
-CO2H;
-C(O)OC1- 6알킬;
할로겐;
옥소; 및
-C(O)헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되는
것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
예를 들어 본원에 기재된 실시양태는,
V가
Figure pct00008
이고;
Ar이 2 내지 3개의 플루오린 원자로 치환된 페닐이고;
R2가 C1-C6알킬이고; 여기서
C1-C6알킬이 -OH 및 -C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되는
것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
예를 들어 본원에 기재된 실시양태는,
V가
Figure pct00009
이고;
Ar이 2 내지 3개의 플루오린 원자로 치환된 페닐이고;
R2가 C1-C6알킬이고; 여기서
C1-C6알킬이 -OH로 치환되는
것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
예를 들어 본원에 기재된 또 다른 실시양태는,
V가
Figure pct00010
이고;
Ar이 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 페닐이고;
R3이 독립적으로
C1-C6알킬;
시클로알킬;
헤테로시클릴;
헤테로아릴;
시아노;
-C(O)OC1-C6알킬; 및
-C(O)NH2
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
C1-C6알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴이
시아노;
-OH;
-C(O)NH2;
-CO2H;
-C(O)OC1- 6알킬;
할로겐;
옥소; 및
-C(O)헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는
것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
예를 들어 본원에 기재된 또 다른 실시양태는,
V가
Figure pct00011
이고;
Ar이 2 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 페닐이고;
R3이 독립적으로
C1-C6알킬;
헤테로아릴;
시아노;
-C(O)OC1-C6알킬; 및
-C(O)NH2
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
C1-C6알킬 및 헤테로아릴이
-OH;
-C(O)NH2;
-CO2H; 및
-C(O)OC1- 6알킬
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는
것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
예를 들어 본원에 기재된 또 다른 실시양태는,
V가
Figure pct00012
이고;
Ar이 2 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 페닐이고;
R3이 독립적으로
C1-C6알킬;
시아노; 및
-C(O)NH2
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
C1-C6알킬 및 헤테로아릴이
-OH;
-C(O)NH2;
할로겐;
-CO2H; 및
-C(O)OC1- 6알킬
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는
것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
예를 들어 본원에 기재된 또 다른 실시양태는,
V가
Figure pct00013
이고;
Ar이 2 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 페닐이고;
R3이 독립적으로
시아노;
-C(O)NH2;
-CO2H;
-C(O)OC1- 6알킬; 및
헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
헤테로시클릴이 비치환되거나, 또는
시아노;
-OH;
-C(O)NH2;
-CO2H;
-C(O)OC1- 6알킬;
할로겐;
옥소; 및
-C(O)헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되는
것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 화합물의 또 다른 실시양태에서, *로 표시된 2개의 입체생성 테트라히드로피란 탄소 원자 상에 트랜스 배향의 Ar 및 NH2 치환기를 갖는 명시된 입체화학 배위의 하기 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 Ia>
Figure pct00014
<화학식 Ib>
Figure pct00015
상기 식에서, Ar 및 V는 상기 기재된 바와 같다.
이러한 실시양태의 한 부류에서, *로 표시된 2개의 입체생성 테트라히드로피란 탄소 원자 상에 트랜스 배향의 Ar 및 NH2 치환기를 갖는 명시된 절대 입체화학 배위의 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 Ia>
Figure pct00016
이러한 실시양태의 제2 부류에서, *로 표시된 3개의 입체생성 테트라히드로피란 탄소 원자 상에 트랜스 배향의 Ar 및 NH2 치환기, 트랜스 배향의 Ar 및 V 치환기, 및 시스 배향의 NH2 및 V 치환기를 갖는 명시된 입체화학 배위의 하기 화학식 Ic 및 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 Ic>
Figure pct00017
<화학식 Id>
Figure pct00018
상기 부류의 하위부류에서, *로 표시된 3개의 입체생성 테트라히드로피란 탄소 원자 상에 트랜스 배향의 Ar 및 NH2 치환기, 트랜스 배향의 Ar 및 V 치환기, 및 시스 배향의 NH2 및 V 치환기를 갖는 명시된 절대 입체화학 배위의 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 Ic>
Figure pct00019
상기 하위부류의 하위부류에서, V는
Figure pct00020
(식 중, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 하위부류의 하위부류에서, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 C1-C6알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 -OH; -C(O)NH2 및 -CO2H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있다.
이러한 실시양태의 제3 부류에서, *로 표시된 3개의 입체생성 테트라히드로피란 탄소 원자 상에 트랜스 배향의 Ar 및 NH2 치환기, 시스 배향의 Ar 및 V 치환기, 및 트랜스 배향의 NH2 및 V 치환기를 갖는 명시된 입체화학 배위의 하기 화학식 Ie 및 If의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 Ie>
Figure pct00021
<화학식 If>
Figure pct00022
상기 부류의 하위부류에서, *로 표시된 3개의 입체생성 테트라히드로피란 탄소 원자 상에 트랜스 배향의 Ar 및 NH2 치환기, 시스 배향의 Ar 및 V 치환기, 및 트랜스 배향의 NH2 및 V 치환기를 갖는 명시된 절대 입체화학 배위의 하기 화학식 Ie의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 Ie>
Figure pct00023
상기 하위부류의 하위부류에서, V는
Figure pct00024
(식 중, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 하위부류의 하위부류에서, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 C1-C6알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 -OH; -C(O)NH2; -CO2H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있다.
디펩티딜 펩티다제-IV 억제제로서 유용한 본 발명의 화합물의 비제한적인 예로는, 3개의 입체생성 테트라히드로피란 탄소 원자에 명시된 절대 입체화학 배위를 갖는 하기 구조들 및 이들의 제약상 허용되는 염이 있다.
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
정의
본원에 사용된 하기 정의가 적용가능하다.
"알킬", 뿐만 아니라 접두어 "알크"를 갖는 다른 기, 예컨대 알콕시 및 알카노일은, 탄소 쇄가 달리 정의되지 않는 한, 선형 또는 분지형일 수 있는 탄소 쇄 및 그의 조합을 의미한다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec- 및 tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 등을 포함한다. 특정의 탄소 원자수가 허용되는 경우에 (예를 들어, C3 -10), 용어 알킬은 또한 시클로알킬 기, 및 시클로알킬 구조와 조합된 선형 또는 분지형 알킬 쇄의 조합을 포함한다. 탄소 원자수가 명시되지 않은 경우에는, C1 -6인 것으로 의도된다.
"시클로알킬"은 특정의 탄소 원자수를 갖는 포화 카르보시클릭 고리를 의미한다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 포함한다. 시클로알킬 기는 달리 언급되지 않는 한 일반적으로 모노시클릭이다. 시클로알킬 기는 달리 정의되지 않는 한 포화이다.
용어 "알킬아미노"는 명시된 탄소 원자수 (예를 들어, C1 - 6알킬아미노) 또는 상기 범위 내의 임의의 수의, 직쇄형 또는 분지형 알킬아민 [즉, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, t-부틸아미노 등]을 지칭한다.
용어 "알킬옥시카르보닐"은 명시된 탄소 원자수 (예를 들어, C1 - 6알킬옥시카르보닐) 또는 상기 범위 내의 임의의 수의, 본 발명의 카르복실산 유도체의 직쇄 또는 분지쇄 에스테르 [즉, 메틸옥시카르보닐 (MeOCO-), 에틸옥시카르보닐 또는 부틸옥시카르보닐]를 지칭한다.
"아릴"은 탄소 고리 원자를 함유하는 모노- 또는 폴리시클릭 방향족 고리계를 의미한다. 바람직한 아릴은 모노시클릭 또는 비시클릭 6-10원 방향족 고리계이다. 페닐 및 나프틸이 바람직한 아릴이다. 가장 바람직한 아릴은 페닐이다.
용어 "헤테로시클릴"은 O, S 및 N (추가로 황의 산화 형태, 즉 SO 및 SO2 포함)으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 비방향족 고리 또는 고리계를 지칭한다. 헤테로사이클의 예는 테트라히드로푸란 (THF), 디히드로푸란, 1,4-디옥산, 모르폴린, 1,4-디티안, 피페라진, 피페리딘, 1,3-디옥솔란, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피롤린, 피롤리딘, 테트라히드로피란, 디히드로피란, 옥사티올란, 디티올란, 1,3-디옥산, 1,3-디티안, 옥사티안, 티오모르폴린, 피롤리디논, 옥사졸리딘-2-온, 이미다졸리딘-2-온, 피리돈 등을 포함한다.
"헤테로아릴"은 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 방향족 또는 부분 방향족 헤테로사이클을 의미한다. 헤테로아릴은 또한 방향족이 아닌 다른 종류의 고리, 예컨대 아릴, 시클로알킬 및 헤테로사이클에 융합된 헤테로아릴을 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는 피롤릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 2-옥소-(1H)-피리디닐 (2-히드록시-피리디닐), 옥사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸릴, 트리아지닐, 티에닐, 피리미디닐, 피라지닐, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 디히드로벤조푸라닐, 인돌리닐, 피리다지닐, 인다졸릴, 이소인돌릴, 디히드로벤조티에닐, 인돌리지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 카르바졸릴, 벤조디옥솔릴, 퀴녹살리닐, 퓨리닐, 푸라자닐, 이소벤질푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 디벤조푸라닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, [1,2,4-트리아졸로][4,3-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4-트리아졸로][1,5-a]피리디닐, 2-옥소-1,3-벤족사졸릴, 4-옥소-3H-퀴나졸리닐, 3-옥소-[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]-2H-피리디닐, 5-옥소-[1,2,4]-4H-옥사디아졸릴, 2-옥소-[1,3,4]-3H-옥사디아졸릴, 2-옥소-1,3-디히드로-2H-이미다졸릴, 3-옥소-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸릴 등을 포함한다. 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 기의 경우에, 1-3개 고리를 형성하는 3-15개 원자를 함유하는 고리 및 고리계가 포함된다.
"할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 지칭한다. 염소 및 플루오린이 일반적으로 바람직하다. 할로겐이 알킬 또는 알콕시 기 상에 치환되는 경우에는, 플루오린이 가장 바람직하다 (예컨대, CF3O 및 CF3CH2O).
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하고, 따라서 라세미체, 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물, 및 개별 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie 및 If에서 *로 표시된 입체생성 탄소 원자에 비대칭 중심을 갖는다. 추가의 비대칭 중심은 분자 상의 다양한 치환기의 성질에 따라 존재할 수 있다. 각각의 이러한 비대칭 중심은 독립적으로 2개의 광학 이성질체를 생성할 것이고, 혼합물 중의, 그리고 순수한 또는 부분적으로 정제된 화합물로서의 모든 가능한 광학 이성질체 및 부분입체이성질체가 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명은 이들 화합물의 모든 이러한 이성질체 형태를 내포하도록 의도된다.
본원에 기재된 화합물 중 일부는 올레핀계 이중 결합을 함유하고, 달리 명시되지 않는 한, E 및 Z 기하 이성질체 둘 다를 포함하도록 의도된다.
본원에 기재된 화합물 중 일부는 호변이성질체로서 존재할 수 있고, 이는 1개 이상의 이중 결합 이동을 동반하는 상이한 수소 부착점을 갖는다. 예를 들어, 케톤 및 그의 에놀 형태는 케토-에놀 호변이성질체이다. 개별 호변이성질체 뿐만 아니라 그의 혼합물이 본 발명의 화합물에 포함된다. 본 발명의 화합물 내에 포함되는 것으로 의도된 호변이성질체의 예가 하기 예시되어 있다.
화학식 I은 바람직한 입체화학성이 없는 화합물 부류의 구조를 보여준다. 화학식 Ia 및 Ib는 테트라히드로피란 고리 상에서 NH2 및 Ar 기가 부착되어 있는 입체생성 탄소 원자에서의 바람직한 입체화학성을 보여준다. 화학식 Ic 및 Id는 테트라히드로피란 고리 상에서 NH2, Ar 및 V 기가 부착되어 있는 입체생성 탄소 원자에서의 바람직한 입체화학성을 보여준다.
이들 부분입체이성질체의 독립적 합성 또는 그의 크로마토그래피성 분리는 본원에 개시된 방법론의 적절한 변경에 의해 당업계에 공지된 바와 같이 달성될 수 있다. 그의 절대 입체화학은, 필요한 경우에는 공지된 절대 배위의 비대칭 중심을 함유하는 시약을 사용하여 유도체화된 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 X-선 결정학적 방법에 의해 결정될 수 있다.
원하는 경우에, 화합물의 라세미 혼합물을 개별 거울상이성질체가 단리되도록 분리할 수 있다. 분리는 당업계에 널리 공지된 방법, 예컨대 화합물의 라세미 혼합물을 거울상이성질체적으로 순수한 화합물에 커플링시켜 부분입체이성질체 혼합물을 형성한 후, 개별 부분입체이성질체를 표준 방법, 예컨대 분별 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 분리하는 방법에 의해 수행할 수 있다. 커플링 반응은 종종 거울상이성질체적으로 순수한 산 또는 염기를 이용한 염의 형성이다. 이어서, 부분입체이성질체 유도체를 부가된 키랄 잔기의 절단에 의해 순수한 거울상이성질체로 전환시킬 수 있다. 또한, 당업계에 널리 공지되어 있는 방법인 키랄 고정상을 이용한 크로마토그래피 방법에 의해 화합물의 라세미체 혼합물을 직접적으로 분리할 수 있다.
대안적으로, 화합물의 임의의 거울상이성질체는 당업계에 공지된 방법에 의해, 공지된 배위를 갖는 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 시약을 사용하여 입체선택적 합성에 의해 수득할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 화학식 I의 화합물에 대한 언급이 제약상 허용되는 염을 포함하고, 또한 유리 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 전구체로서 또는 다른 합성 조작에서 사용되는 경우에는 제약상 허용되지 않는 염도 또한 포함하도록 의도된다는 것을 이해할 것이다.
본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 비롯한 제약상 허용되는 비독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 용어 "제약상 허용되는 염" 내에 포함되는 염기성 화합물의 염은, 일반적으로 유리 염기를 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시킴으로써 제조되는 본 발명의 화합물의 비독성 염을 지칭한다. 본 발명의 염기성 화합물의 대표적인 염은 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 술페이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발레레이트. 또한, 본 발명의 화합물이 산성 잔기를 보유하는 경우에, 그의 적합한 제약상 허용되는 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제2망가니즈, 제1망가니즈, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 비롯한 무기 염기로부터 유래된 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 특히 바람직하다. 제약상 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유래된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 시클릭 아민, 및 염기성 이온-교환 수지의 염, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등의 염을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물에 존재하는 카르복실산 (-COOH) 또는 알콜 기의 경우에, 카르복실산 유도체의 제약상 허용되는 에스테르, 예컨대 메틸, 에틸 또는 피발로일옥시메틸, 또는 알콜의 아실 유도체, 예컨대 O-아세틸, O-피발로일, O-벤조일 및 O-아미노아실이 사용될 수 있다. 지연-방출형 또는 전구약물 제제로서 사용하기 위해 용해도 또는 가수분해 특징을 변경하기 위한, 당업계에 공지된 해당 에스테르 및 아실 기가 포함된다.
화학식 I의 화합물의 용매화물, 및 특히 수화물도 마찬가지로 본 발명에 포함된다.
또한, 화학식 I의 화합물에서, 원자는 그의 천연 동위원소 존재비를 나타내거나, 또는 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정 동위원소로 하나 이상의 원자가 인위적으로 풍부화될 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변화를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 수소 (H)의 상이한 동위원소 형태는 프로튬 (1H) 및 듀테륨 (2H)을 포함한다. 프로튬은 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 듀테륨을 풍부화시키는 것은 특정 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기의 증가 또는 투여 요구량 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특징규명을 위한 표준물질로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 I 내의 동위원소적으로 풍부화된 화합물은, 동위원소적으로-풍부화된 적절한 시약 및/또는 중간체를 사용하여, 당업자에게 널리 공지된 통상의 기술에 의해 또는 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 절차에 의해 과도한 실험 없이 제조될 수 있다.
실시예 및 본원에 개시된 화합물의 용도는 본 발명을 예시하는 것이다.
치료 방법
대상 화합물은 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 디펩티딜 펩티다제-IV 효소의 억제를 필요로 하는 환자, 예컨대 포유동물에서 디펩티딜 펩티다제-IV 효소를 억제하는 방법에 유용하다. 본 발명은 디펩티딜 펩티다제-IV 효소 활성의 억제제로서의 본원에 개시된 화합물의 용도에 관한 것이다.
영장류, 예컨대 인간 이외에도, 다양한 다른 포유동물이 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있다. 예를 들어, 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 기니아 피그, 래트 또는 다른 소과, 양과, 말과, 개과, 고양이과, 설치류 또는 뮤린 종을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 포유동물이 치료될 수 있다. 그러나, 상기 방법은 또한 다른 종, 예컨대 조류 종 (예를 들어, 닭)에서 실시될 수 있다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 조합하는 것을 포함하는, 인간 및 동물에서 디펩티딜 펩티다제-IV 효소 활성을 억제하기 위한 의약의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 포유동물에서의 고혈당증, 제2형 당뇨병, 비만, 및 지질 장애 (여기서, 지질 장애는 이상지혈증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 저HDL 및 고LDL로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 상태 치료용 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 방법으로 치료되는 대상체는 일반적으로 포유동물, 바람직하게는 인간, 남성 또는 여성이고, 이들에서 디펩티딜 펩티다제-IV 효소 활성의 억제가 바람직하다. 용어 "치료 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 조사되는 조직, 계통, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 대상 화합물의 양을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 특정 성분을 특정량으로 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 특정량의 특정 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. 제약 조성물에 관한 이러한 용어는 활성 성분(들), 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들)을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 성분 중 임의의 2가지 이상의 조합, 복합체화 또는 응집으로부터, 또는 성분 중 1가지 이상의 해리로부터, 또는 성분 중 1가지 이상의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조되는 임의의 조성물을 포함한다. "제약상 허용되는"이란, 담체, 희석제 또는 부형제가 제제의 다른 성분과 상용성이어야 하며, 그의 수용자에게 유해하지 않아야 함을 의미한다.
용어 화합물의 "투여" 또는 화합물을 "투여하는"은 치료를 필요로 하는 개체에게 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 전구약물을 제공함을 의미하는 것으로 이해하여야 한다.
디펩티딜 펩티다제-IV 효소 활성의 억제제로서의 본 발명에 따른 화합물의 유용성은 당업계에 공지된 방법에 의해 입증할 수 있다. 억제 상수는 하기와 같이 결정한다. 연속 형광측정 검정을, DPP-4에 의해 절단되어 형광 AMC 이탈기를 방출하는 기질 Gly-Pro-AMC와 함께 이용한다. 상기 반응을 설명하는 동역학적 파라미터는 하기와 같다: Km = 50 μM; kcat = 75 s-1; kcat/Km = 1.5 x 106 M-1s-1. 전형적인 반응물은 총 반응 부피 100 μL 중에 대략 50 pM 효소, 50 μM Gly-Pro-AMC 및 완충제 (100 mM HEPES (pH 7.5), 0.1 mg/mL BSA)를 함유한다. AMC의 유리는 360 nm의 여기 파장 및 460 nm의 방출 파장을 사용하여 96-웰 플레이트 형광계에서 연속적으로 모니터링한다. 상기 조건 하에, 대략 0.8 μM AMC가 25℃에서 30분 내에 생성된다. 상기 연구에 사용된 효소는 바큘로바이러스 발현 시스템 (Bac-To-Bac, 깁코 BRL(Gibco BRL))에서 생산된 가용성 (막횡단 도메인 및 세포질 확장부 제외) 인간 단백질이었다. Gly-Pro-AMC 및 GLP-1의 가수분해에 대한 반응 속도 상수는 천연 효소에 대한 문헌 값에 따르는 것으로 밝혀졌다. 화합물에 대한 해리 상수를 측정하기 위해, DMSO 중 억제제 용액을 효소 및 기질을 함유하는 반응물에 첨가하였다 (최종 DMSO 농도는 1％임). 모든 실험은 실온에서 상기 기재된 표준 반응 조건을 이용하여 수행하였다. 해리 상수 (Ki)를 측정하기 위해, 경쟁적 억제에 대한 미카엘리스-멘톤(Michaelis-Menton) 방정식에 대한 비선형 회귀에 의해 반응 속도를 적합시켰다. 해리 상수의 재현시의 오차는 전형적으로 2배 미만이다.
화학식 I의 화합물, 특히 하기 제시된 실시예 1-14의 화합물은 일반적으로 상기 언급된 검정에서 약 1 μM 미만, 및 보다 전형적으로는 0.1 μM 미만의 IC50으로 디펩티딜 펩티다제-IV 효소를 억제하는 활성을 갖고 있었다. 이러한 결과는 디펩티딜 펩티다제-IV 효소 활성의 억제제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물의 고유 활성을 나타낸다.
디펩티딜 펩티다제-IV 효소 (DPP-4)는 광범위한 생물학적 기능과 관련된 세포 표면 단백질이다. 이것은 넓은 조직 분포 (장, 신장, 간, 췌장, 태반, 흉선, 비장, 상피 세포, 혈관 내피, 림프구양 및 골수 세포, 혈청) 및 특징적인 조직 및 세포-유형 발현 수준을 갖는다. DPP-4는 T 세포 활성화 마커 CD26과 동일하고, 이것은 시험관내에서 다수의 면역조절, 내분비 및 신경성 펩티드를 절단할 수 있다. 이는 인간 또는 다른 종에서 각종 질환 과정에서의 상기 펩티다제에 대한 잠재적 역할을 시사해 왔다.
따라서, 대상 화합물은 하기 질환, 장애 및 상태의 예방 또는 치료 방법에 유용하다.
제II형 당뇨병 및 관련 장애: 인크레틴 GLP-1 및 GIP가 생체내에서 DPP-4에 의해 신속하게 불활성화된다는 것이 잘 확립되어 있다. DPP-4(-/-)-결핍 마우스를 사용한 연구 및 예비 임상 시험은 DPP-4 억제가 GLP-1 및 GIP의 항정 상태 농도를 증가시켜 내당능을 향상시킨다는 것을 나타낸다. GLP-1 및 GIP로부터 유추하면, 글루코스 조절에 관여하는 다른 글루카곤 패밀리 펩티드 (예컨대, PACAP)도 또한 DPP-4에 의해서 불활성화될 수 있다. DPP-4에 의한 상기 펩티드의 불활성화는 또한 글루코스 항상성에서 역할을 할 수 있다. 따라서 본 발명의 DPP-4 억제제는 제II형 당뇨병의 치료, 및 증후군 X (또한 대사 증후군으로도 알려져 있음), 반응성 저혈당증 및 당뇨성 이상지혈증을 비롯한, 종종 제II형 당뇨병에 동반되는 다수의 상태의 치료 및 예방에서 유용성을 갖는다. 하기 논의된 비만은 본 발명의 화합물을 사용한 치료에 반응할 수 있는, 종종 제II형 당뇨병과 함께 발견되는 또 다른 상태이다.
하기 질환, 장애 및 상태는 제2형 당뇨병과 관련이 있고, 따라서 본 발명의 화합물을 사용한 치료에 의해 치료, 제어 또는 일부 경우에는 예방될 수 있다: (1) 고혈당증, (2) 낮은 내당능, (3) 인슐린 저항성, (4) 비만, (5) 지질 장애, (6) 이상지혈증, (7) 고지혈증, (8) 고트리글리세리드혈증, (9) 고콜레스테롤혈증, (10) 낮은 HDL 수준, (11) 높은 LDL 수준, (12) 아테롬성동맥경화증 및 그의 후유증, (13) 혈관 재협착, (14) 과민성 장 증후군, (15) 크론병 및 궤양성 결장염을 비롯한 염증성 장 질환, (16) 다른 염증 상태, (17) 췌장염, (18) 복부 비만, (19) 신경변성 질환, (20) 망막병증, (21) 신장병증, (22) 신경병증, (23) 증후군 X, (24) 난소 고안드로겐증 (다낭성 난소 증후군), 및 인슐린 저항성이 한 구성성분인 다른 장애. 증후군 X (또한 대사 증후군으로도 알려져 있음)에서, 비만이 인슐린 저항성, 당뇨병, 이상지혈증, 고혈압, 및 심혈관 위험 증가를 촉진시키는 것으로 여겨진다. 따라서, DPP-4 억제제는 또한 상기 상태와 관련된 고혈압을 치료하는 데 유용할 수 있다.
비만: DPP-4 억제제는 비만의 치료에 유용할 수 있다. 이는 GLP-1 및 GLP-2의 음식물 섭취 및 위 배출에 대한 관찰된 억제 효과에 기반한다.
인간에서 GLP-1의 외생 투여는 음식물 섭취를 현저하게 감소시키고 위 배출을 느리게 한다 (문헌 [Am. J. Physiol., 277: R910-R916 (1999)]). 래트 및 마우스에서 GLP-1의 ICV 투여도 또한 음식물 섭취에 대해 충분한 효과를 갖는다 (문헌 [Nature Medicine, 2: 1254-1258 (1996)]). 이러한 섭식 억제는 GLP-1R(-/-) 마우스에서는 관찰되지 않았고, 이는 상기 효과가 뇌 GLP-1 수용체를 통해 매개된다는 것을 나타낸다. GLP-1로부터 유추하면, GLP-2도 또한 DPP-4에 의해 조절될 수 있다. GLP-2의 ICV 투여도 또한 GLP-1을 사용하여 관찰된 효과와 유사하게 음식물 섭취를 억제한다 (문헌 [Nature Medicine, 6: 802-807 (2000)]). 또한, DPP-4 결핍 마우스를 사용한 연구는, 이들 동물이 식이-유발 비만 및 관련된 병리상태 (예를 들어, 고인슐린혈증)에 저항성이 있음을 시사한다.
심혈관 질환: GLP-1은 급성 심근경색 이후의 환자에게 투여한 경우에 좌심실 기능을 개선하고, 1차 혈관성형술 이후의 사망률을 감소시켜 유익한 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Circulation, 109: 962-965 (2004)]). GLP-1 투여는 또한 확장형 심근병증 및 허혈 유도성 좌심실 기능장애를 앓는 개에서 좌심실 수축기 기능장애의 치료에 유용하고, 따라서 심부전을 앓는 환자의 치료에도 유용한 것으로 증명될 수 있다 (US2004/0097411). DPP-4 억제제는 내생 GLP-1을 안정화시키는 그의 능력을 통해 유사한 효과를 보여줄 것으로 기대된다.
성장 호르몬 결핍: 뇌하수체 전엽으로부터의 성장 호르몬 방출을 자극하는 펩티드인 성장-호르몬 방출 인자 (GRF)가 생체내에서 DPP-4 효소에 의해 절단된다는 가설에 기반하여, DPP-4 억제는 성장 호르몬 결핍의 치료에 유용할 수 있다 (WO 00/56297). 하기 데이터는 GRF가 내생 기질이라는 증거를 제공한다: (1) GRF는 시험관내에서 효율적으로 절단되어 불활성 생성물 GRF[3-44]를 생성하고 (문헌 [BBA 1122: 147-153 (1992)]); (2) GRF는 혈장 중에서 GRF[3-44]로 신속하게 분해되고, 이는 DPP-4 억제제 디프로틴 A에 의해 방지되고; (3) GRF[3-44]는 인간 GRF 트랜스제닉 돼지의 혈장에서 발견된다 (문헌 [J. Clin. Invest., 83: 1533-1540 (1989)]). 따라서, DPP-4 억제제는 성장 호르몬 분비촉진제에 대해 고려된 동일한 범위의 적응증에 대해 유용할 수 있다.
장 손상: 장 손상의 치료를 위해 DPP-4 억제제를 사용하는 것에 대한 잠재력은, DPP-4에 대한 유망한 내생 기질인 글루카곤-유사 펩티드-2 (GLP-2)가 장 상피에 대해 영양상의 효과를 나타낼 수 있다는 것을 나타내는 연구 결과에 의해 시사된다 (문헌 [Regulatory Peptides, 90: 27-32 (2000)]). GLP-2의 투여는 설치류에서 소장 질량의 증가를 초래하고, 결장염 및 장염의 설치류 모델에서 장 손상을 약화시킨다.
면역억제: T 세포 활성화 및 케모카인 프로세싱에서의 DPP-4 효소, 및 질환의 생체내 모델에서 DPP-4 억제제의 효능과 관련된 연구에 기반하여, DPP-4 억제는 면역 반응의 조절에 유용할 수 있다. DPP-4는 활성화된 면역 세포에 대한 세포 표면 마커인 CD26과 동일한 것으로 밝혀졌다. CD26의 발현은 면역 세포의 분화 및 활성화 상태에 의해 조절된다. 일반적으로, CD26은 T 세포 활성화의 시험관내 모델에서 공동-자극 분자로서의 기능을 하는 것으로 인정받는다. 다수의 케모카인은 말단에서 두 번째 위치에 프롤린을 함유함으로써, 아마도 비-특이적 아미노펩티다제에 의한 분해로부터 이들을 보호한다. 이들 중 다수는 시험관내에서 DPP-4에 의해 프로세싱되는 것으로 밝혀졌다. 여러 경우에서 (RANTES, LD78-베타, MDC, 에오탁신, SDF-1 알파), 절단은 화학주성 및 신호전달 검정에서 활성의 변경을 초래한다. 일부 경우에는 (RANTES), 수용체 선택성도 또한 변경되는 것으로 보인다. DPP-4 가수분해의 예측 생성물을 비롯하여, 다수의 케모카인의 다중 N-말단 절단형태가 시험관내 세포 배양 시스템에서 확인된 바 있다.
DPP-4 억제제는 이식 및 관절염의 동물 모델에서 유효한 면역억제제인 것으로 나타났다. DPP-4의 비가역성 억제제인 프로디핀 (Pro-Pro-디페닐-포스포네이트)은 7일 내지 14일령의 래트에서 심장 동종이식 생존율을 2배로 증가시키는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Transplantation, 63: 1495-1500 (1997)]). DPP-4 억제제를 래트에서의 콜라겐 및 알킬디아민-유발성 관절염에서 시험하였는데, 상기 모델에서 뒷발 부종이 통계적으로 유의하게 약화된 것으로 나타났다 [문헌 [Int. J. Immunopharmacology, 19:15-24 (1997)] 및 [Immunopharmacology, 40: 21-26 (1998)]]. DPP-4는 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 그레이브스병 및 하시모토 갑상선염을 비롯한 다수의 자가면역 질환에서 상향조절된다 (문헌 [Immunology Today, 20: 367-375 (1999)]).
HIV 감염: HIV 세포 진입을 억제하는 다수의 케모카인이 DPP-4에 대한 잠재적인 기질이기 때문에 (문헌 [Immunology Today 20: 367-375 (1999)]), DPP-4 억제는 HIV 감염 또는 AIDS의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. SDF-1알파의 경우에, 절단은 항바이러스 활성을 감소시킨다 (문헌 [PNAS, 95: 6331-6 (1998)]). 따라서, DPP-4의 억제를 통한 SDF-1알파의 안정화는 HIV 감염성을 감소시킬 것으로 기대된다.
혈구생성: DPP-4가 혈구생성에 관여할 수 있기 때문에, DPP-4 억제는 혈구생성의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. DPP-4 억제제인 Val-Boro-Pro는 시클로포스파미드-유발성 호중구감소증의 마우스 모델에서 혈구생성을 자극하였다 (WO 99/56753).
뉴런 장애: 다양한 뉴런 돌기와 관련된 다수의 펩티드가 시험관내에서 DPP-4에 의해 절단되기 때문에, DPP-4는 다양한 뉴런 또는 정신 장애의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 따라서, DPP-4 억제제는 신경 장애의 치료에서 치료학적 이점을 가질 수 있다. 엔도모르핀-2, 베타-카소모르핀, 및 물질 P는 모두 시험관내에서 DPP-4에 대한 기질인 것으로 밝혀졌다. 모든 경우에, 시험관내 절단은 kcat/Km이 약 106 M-1s-1 이상으로서 고도로 효율적이다. 래트에서의 무통증 전기 충격 점프 시험 모델에서, DPP-4 억제제는 외생 엔도모르핀-2의 존재와는 상관없이 현저한 효과를 보여주었다 (문헌 [Brain Research, 815: 278-286 (1999)]). 흥분독성 세포 사멸로부터 운동 뉴런을 보호하고, MPTP와 동시에 투여된 경우에 도파민성 뉴런의 선조 신경분포를 보호하며, MPTP 치료 후에 치료적 방식으로 제공된 경우에 선조 신경분포 밀도의 회복을 촉진시키는 억제제의 능력에 의해, DPP-4 억제제의 신경보호 및 신경재생 효과도 또한 입증되었다 [문헌 [Yong-Q. Wu, et al., "Neuroprotective Effects of Inhibitors of Dipeptidyl peptidase-IV In Vitro and In Vivo," Int. Conf. On Dipeptidyl Aminopeptidases: Basic Science and Clinical Applications, September 26-29, 2002 (Berlin, Germany)] 참조].
불안: DPP-4가 선천적으로 결핍된 래트는 불안이 완화된 표현형을 갖는다 (WO 02/34243; 문헌 [Karl et al., Physiol. Behav. 2003]). DPP-4 결핍 마우스도 또한 포르솔트(porsolt) 및 명/암 모델 이용시에 불안이 완화된 표현형을 갖는다. 따라서, DPP-4 억제제가 불안 및 관련 장애를 치료하는 데 유용하다는 것을 증명할 수 있다.
기억 및 인지: 문헌 [During et al. (Nature Med. 9: 1173-1179 (2003)]에 의해 입증된 바와 같이, GLP-1 효능제는 학습 (수동 회피, 모리스 물 미로(Morris water maze)) 및 뉴런 손상 (카이네이트-유발성 뉴런 아폽토시스)의 모델에서 활성이다. 상기 결과는 학습 및 신경보호에서의 GLP-1에 대한 생리학적 역할을 시사한다. DPP-4 억제제에 의한 GLP-1의 안정화는 유사한 효과를 보여줄 것으로 기대된다.
심근경색: GLP-1은 급성 심근경색 후에 환자에게 투여된 경우에 유익한 것으로 나타났다 (문헌 [Circulation, 109: 962-965 (2004)]). DPP-4 억제제는 내생 GLP-1을 안정화시키는 그의 능력을 통해 유사한 효과를 보여줄 것으로 기대된다.
종양 침윤 및 전이: 정상 세포가 악성 표현형으로 형질전환되는 동안 DPP-4를 비롯한 여러 엑토펩티다제의 발현의 증가 또는 감소가 관찰되었기 때문에 (문헌 [J. Exp. Med., 190: 301-305 (1999)]), DPP-4 억제는 종양 침윤 및 전이의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 이들 단백질의 상향- 또는 하향-조절은 조직 및 세포-유형에 특이적인 것으로 보인다. 예를 들어, CD26/DPP-4 발현 증가는 T 세포 림프종, T 세포 급성 림프모구성 백혈병, 세포-유래 갑상선 암종, 기저 세포 암종 및 유방 암종에서 관찰되었다. 따라서, DPP-4 억제제는 이러한 암종의 치료에서 유용성을 가질 수 있다.
양성 전립선 비대증: BPH를 앓는 환자로부터의 전립선 조직에서 DPP-4 활성이 증가된 것으로 보고되었기 때문에 (문헌 [Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 30: 333-338 (1992)]), DPP-4 억제는 양성 전립선 비대증의 치료에 유용할 수 있다.
정자 운동성/남성 피임: 정액에서 정자 운동성에 중요한 전립선 유래 소기관인 프로스타토솜이 매우 높은 수준의 DPP-4 활성을 보유하고 있기 때문에 (문헌 [Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 30: 333-338 (1992)]), DPP-4 억제는 정자 운동성 변경 및 남성 피임에 유용할 수 있다.
치은염: 치은구액에서 DPP-4 활성이 발견되었고, 일부 연구에서는 치주 질환의 중증도와 관련이 있는 것으로 나타났기 때문에 (문헌 [Arch. Oral Biol., 37: 167-173 (1992)]), DPP-4 억제는 치은염의 치료에 유용할 수 있다.
골다공증: GIP 수용체가 골모세포에 존재하기 때문에, DPP-4 억제는 골다공증의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
줄기 세포 이식: 마우스에서 공여자 줄기 세포 상에서의 DPP-4 억제가 그의 골수 귀소율 및 생착을 증진시키고, 생존을 증가시키는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Christopherson, et al., Science, 305:1000-1003 (2004)]). 따라서, DPP-4 억제제는 골수 이식에서 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 상태 또는 질환 중 하나 이상을 치료 또는 예방함에 있어 유용성을 갖는다: (1) 고혈당증, (2) 낮은 내당능, (3) 인슐린 저항성, (4) 비만, (5) 지질 장애, (6) 이상지혈증, (7) 고지혈증, (8) 고트리글리세리드혈증, (9) 고콜레스테롤혈증, (10) 낮은 HDL 수준, (11) 높은 LDL 수준, (12) 아테롬성동맥경화증 및 그의 후유증, (13) 혈관 재협착, (14) 과민성 장 증후군, (15) 크론병 및 궤양성 결장염을 비롯한 염증성 장 질환, (16) 다른 염증 상태, (17) 췌장염, (18) 복부 비만, (19) 신경변성 질환, (20) 망막병증, (21) 신장병증, (22) 신경병증, (23) 증후군 X, (24) 난소 고안드로겐증 (다낭성 난소 증후군), (25) 제2형 당뇨병, (26) 성장 호르몬 결핍, (27) 호중구감소증, (28) 뉴런 장애, (29) 종양 전이, (30) 양성 전립선 비대증, (32) 치은염, (33) 고혈압, (34) 골다공증, (35) 불안, (36) 기억력 결핍, (37) 인지 결핍, (38) 졸중, (39) 알츠하이머병, 및 DPP-4의 억제에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 다른 상태.
조합물
약물을 함께 조합하는 것이 어느 하나 단독에 비해 보다 안전하거나 효능이 큰 경우에, 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 다른 약물이 그에 대해 유용성을 가질 수 있는 질환 또는 상태의 치료, 예방, 억제 또는 호전에 있어서 하나 이상의 다른 약물과 조합으로 사용될 수 있다. 이러한 다른 약물(들)은 그에 대해 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로, 화학식 I의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우에, 이러한 다른 약물 및 화학식 I의 화합물을 함유하는 단위 투여 형태의 제약 조성물, 특히 제약상 허용되는 담체와 조합된 제약 조성물이 바람직하다. 그러나, 조합 요법은 또한 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 다른 약물이 상이한 중첩되는 스케줄로 투여되는 것인 요법을 포함할 수 있다. 또한, 하나 이상의 다른 활성 성분과 조합으로 사용될 경우, 본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분은 각각이 단독으로 사용되는 경우보다 더 낮은 용량으로 사용될 수 있다는 것이 고려된다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 화학식 I의 화합물 이외에 하나 이상의 다른 활성 성분을 함유하는 것들을 포함한다.
본 발명의 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우에, 본 발명의 화합물 이외에 이러한 다른 약물을 함유하는 제약 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 하나 이상의 다른 활성 성분도 또한 함유하는 것들을 포함한다.
본 발명의 화합물 대 제2 활성 성분의 중량비는 변할 수 있고, 이는 각각의 성분의 유효 용량에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 각각의 유효 용량이 사용될 것이다. 따라서, 예를 들어 본 발명의 화합물이 또 다른 작용제와 조합되는 경우에, 본 발명의 화합물 대 다른 작용제의 중량비는 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000, 바람직하게는 약 200:1 내지 약 1:200 범위일 것이다. 본 발명의 화합물과 다른 활성 성분의 조합물도 또한 일반적으로는 상기 언급된 범위 내에 있지만, 각 경우에, 각각의 활성 성분의 유효 용량이 사용되어야 한다.
이러한 조합에서 본 발명의 화합물 및 다른 활성제는 개별적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 또한, 하나의 성분은 다른 작용제(들)의 투여 전에, 투여와 동시에, 또는 투여 후에 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물과 조합으로 투여될 수 있고, 개별적으로 투여되거나 또는 동일한 제약 조성물로 투여될 수 있는 것인 다른 활성 성분의 예는
(1) 인슐린 감작제, 예컨대 (i) PPARγ 효능제, 예컨대 글리타존 (예를 들어, 피오글리타존, 로시글리타존, 네토글리타존, 리보글리타존 및 발라글리타존) 및 다른 PPAR 리간드, 예컨대 (1) PPARα/γ 이중 효능제, 예컨대 무리글리타자르, 알레글리타자르, 소델글리타자르 및 나베글리타자르, (2) PPARα 효능제, 예컨대 페노피브르산 유도체 (겜피브로질, 클로피브레이트, 시프로피브레이트, 페노피브레이트 및 베자피브레이트), (3) 선택적 PPARγ 조절제 (SPPARγM'), 예컨대 WO 02/060388, WO 02/08188, WO 2004/019869, WO 2004/020409, WO 2004/020408 및 WO 2004/066963에 개시된 것들, 및 (4) PPARγ 부분 효능제; (ii) 비구아니드, 예컨대 메트포르민 및 그의 제약상 허용되는 염, 특히 메트포르민 히드로클로라이드 및 그의 장기 방출형 제제, 예컨대 글루메트자？, 포르타메트？ 및 글루코파지XR？; (iii) 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제;
(2) 인슐린 및 인슐린 유사체 또는 유도체, 예컨대 인슐린 리스프로, 인슐린 데테미르, 인슐린 글라진, 인슐린 글루리신 및 이들 각각의 흡입용 제제;
(3) 렙틴 및 렙틴 유도체, 효능제 및 유사체, 예컨대 메트레렙틴;
(4) 아밀린; 아밀린 유사체, 예컨대 다발린티드; 및 아밀린 효능제, 예컨대 프람린티드;
(5) 술포닐우레아 및 비-술포닐우레아 인슐린 분비촉진제, 예컨대 톨부타미드, 글리부리드, 글리피지드, 글리메피리드, 미티글리니드 및 메글리티니드, 예컨대 나테글리니드 및 레파글리니드;
(6) α-글루코시다제 억제제 (예컨대, 아카르보스, 보글리보스 및 미글리톨);
(7) 글루카곤 수용체 길항제, 예컨대 WO 98/04528, WO 99/01423, WO 00/39088 및 WO 00/69810에 개시된 것들;
(8) 인크레틴 모방체, 예컨대 GLP-1, GLP-1 유사체, 유도체 및 모방체 (예를 들어, WO 2008/011446, US5545618, US6191102 및 US56583111 참조); 및 GLP-1 수용체 효능제, 예컨대 옥신토모둘린 및 그의 유사체 및 유도체 (예를 들어, WO 2003/022304, WO 2006/134340, WO 2007/100535 참조), 글루카곤 및 그의 유사체 및 유도체 (예를 들어, WO 2008/101017 참조), 엑세나티드, 리라글루티드, 타스포글루티드, 알비글루티드, AVE0010, CJC-1134-PC, NN9535, LY2189265, LY2428757 및 BIM-51077, 예컨대 이들의 비내, 경피 및 주 1회 제제, 예컨대 엑세나티드 QW;
(9) LDL 콜레스테롤 저하제, 예컨대 (i) HMG-CoA 리덕타제 억제제 (로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 프라바스타틴 및 로수바스타틴); (ii) 담즙산 격리제 (예컨대, 콜레스티라민, 콜레스티미드, 콜레세벨람 히드로클로라이드, 콜레스티폴, 및 가교된 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체; (iii) 콜레스테롤 흡수 억제제, 예컨대 에제티미브, 및 (iv) 아실 CoA:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제 억제제, 예컨대 아바시미브;
(10) HDL-상승 약물, 예컨대 니아신 또는 그의 염 및 그의 장기 방출형 버전; 니아신 장기 방출형 및 DP-1 길항제 MK-524의 조합물인 MK-524A; 및 니코틴산 수용체 효능제;
(11) 항비만 화합물;
(12) 염증 상태에서 사용하기 위해 의도된 작용제, 예컨대 아스피린, 비-스테로이드성 항-염증성 약물 (NSAID), 글루코코르티코이드 및 선택적 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제;
(13) 항고혈압제, 예컨대 ACE 억제제 (예컨대, 에날라프릴, 리시노프릴, 라미프릴, 카프토프릴, 퀴나프릴 및 탄돌라프릴), A-II 수용체 차단제 (예컨대, 로사르탄, 칸데사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄 메독소밀, 발사르탄, 텔미사르탄 및 에프로사르탄), 레닌 억제제 (예컨대, 알리스키렌), 베타 차단제 (예컨대, ) 및 칼슘 채널 차단제 (예컨대, );
(14) 글루코키나제 활성화제 (GKA), 예컨대 LY2599506;
(15) 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나제 유형 1의 억제제, 예컨대 미국 특허 번호 6,730,690; WO 03/104207; 및 WO 04/058741에 개시된 것들;
(16) 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 (CETP)의 억제제, 예컨대 토르세트라피브 및 MK-0859;
(17) 프룩토스 1,6-비스포스파타제의 억제제, 예컨대 미국 특허 번호 6,054,587; 6,110,903; 6,284,748; 6,399,782 및 6,489,476에 개시된 것들;
(18) 아세틸 CoA 카르복실라제-1 또는 2 (ACC1 또는 ACC2)의 억제제;
(19) AMP-활성화 단백질 키나제 (AMPK) 활성화제;
(20) G-단백질-커플링된 수용체의 효능제: GPR-109, GPR-116, GPR-119 및 GPR-40;
(21) SSTR3 길항제, 예컨대 WO 2009/011836에 개시된 것들;
(22) 뉴로메딘 U 수용체 1 (NMUR1) 및/또는 뉴로메딘 U 수용체 2 (NMUR2) 효능제, 예컨대 WO2007/109135 및 WO2009/042053에 개시된 것들, 예컨대 (이에 제한되지 않음) 뉴로메딘 U (NMU) 및 뉴로메딘 S (NMS) 및 이들의 유사체 및 유도체;
(23) 스테아로일-조효소 A 델타-9 데새투라제 (SCD)의 억제제;
(24) GPR-105 (P2YR14) 길항제, 예컨대 WO 2009/000087에 개시된 것들;
(25) 글루코스 흡수 억제제, 예컨대 나트륨-글루코스 수송체 (SGLT) 억제제 및 그의 다양한 이소형, 예컨대 SGLT-1; SGLT-2, 예컨대 다파글리플로진 및 레모글리플로진; 및 SGLT-3;
(26) 아실 조효소 A:디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 1 및 2 (DGAT-1 및 DGAT-2)의 억제제;
(27) 지방산 신타제의 억제제;
(28) 아실 조효소 A:모노아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 1 및 2 (MGAT-1 및 MGAT-2)의 억제제;
(29) TGR5 수용체 (또한 GPBAR1, BG37, GPCR19, GPR131 및 M-BAR로도 알려져 있음)의 효능제;
(30) 브로모크립틴 메실레이트 및 그의 신속-방출형 제제;
(31) 히스타민 H3 수용체 효능제; 및
(32) α2-아드레날린성 또는 β3-아드레날린성 수용체 효능제.
화학식 I의 화합물과 조합될 수 있는 항비만 화합물은 토피라메이트; 조니사미드; 날트렉손; 펜테르민; 부프로피온; 부프로피온과 날트렉손의 조합물; 부프로피온과 조니사미드의 조합물; 토피라메이트와 펜테르민의 조합물; 펜플루라민; 덱스펜플루라민; 시부트라민; 리파제 억제제, 예컨대 오를리스타트 및 세틸리스타트; 멜라노코르틴 수용체 효능제, 특히 멜라노코르틴-4 수용체 효능제; CCK-1 효능제; 멜라닌-농축 호르몬 (MCH) 수용체 길항제; 뉴로펩티드 Y1 또는 Y5 길항제 (예컨대, MK-0557); CB1 수용체 역 효능제 및 길항제 (예컨대, 리모나반트 및 타라나반트); β3 아드레날린 수용체 효능제; 그렐린 길항제; 봄베신 수용체 효능제 (예컨대, 봄베신 수용체 아형-3 효능제); 히스타민 H3 수용체 역 효능제; 5-히드록시트립타민-2c (5-HT2c) 효능제, 예컨대 로르카세린; 및 지방산 신타제 (FAS)의 억제제를 포함한다. 본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 항비만 화합물의 리뷰를 위해서는 문헌 [S. Chaki et al., "Recent advances in feeding suppressing agents: potential therapeutic strategy for the treatment of obesity," Expert Opin. Ther. Patents, 11: 1677-1692 (2001)]; [D. Spanswick and K. Lee, "Emerging antiobesity drugs," Expert Opin. Emerging Drugs, 8: 217-237 (2003)]; [J.A. Fernandez-Lopez, et al., "Pharmacological Approaches for the Treatment of Obesity," Drugs, 62: 915-944 (2002)]; 및 [K.M. Gadde, et al., "Combination pharmaceutical therapies for obesity," Exp. Opin. Pharmacother., 10: 921-925 (2009)]를 참조한다.
화학식 I의 화합물과 조합으로 사용될 수 있는 글루카곤 수용체 길항제는
N-[4-((1S)-1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[6-(트리플루오로메톡시)-2-나프틸]-1H-피라졸-1-일}에틸)벤조일]-β-알라닌;
N-[4-((1R)-1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[6-(트리플루오로메톡시)-2-나프틸]-1H-피라졸-1-일}에틸)벤조일]-β-알라닌;
N-(4-{1-[3-(2,5-디클로로페닐)-5-(6-메톡시-2-나프틸)-1H-피라졸-1-일]에틸}벤조일)-β-알라닌;
N-(4-{(1S)-1-[3-(3,5-디클로로페닐)-5-(6-메톡시-2-나프틸)-1H-피라졸-1-일]에틸}벤조일)-β-알라닌;
N-(4-{(1S)-1-[(R)-(4-클로로페닐)(7-플루오로-5-메틸-1H-인돌-3-일)메틸]부틸}벤조일)-β-알라닌; 및
N-(4-{(1S)-1-[(4-클로로페닐)(6-클로로-8-메틸퀴놀린-4-일)메틸]부틸}벤조일)-β-알라닌; 및
이들의 제약상 허용되는 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
화학식 I의 화합물과 조합으로 사용될 수 있는 스테아로일-조효소 A 델타-9 데새투라제 (SCD) 억제제는
[5-(5-{4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-일}-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2H-테트라졸-2-일]아세트산;
(2'-{4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-일}-2,5'-비-1,3-티아졸-4-일)아세트산;
(5-{3-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]이속사졸-5-일}-2H-테트라졸-2-일)아세트산;
(3-{3-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피롤-1-일)아세트산;
(5-{5-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]피라진-2-일}-2H-테트라졸-2-일)아세트산; 및
(5-{2-[4-(5-브로모-2-클로로페녹시)피페리딘-1-일]피리미딘-5-일}-2H-테트라졸-2-일)아세트산; 및
이들의 제약상 허용되는 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
화학식 I의 화합물과 조합으로 사용될 수 있는 글루코키나제 활성화제는
3-(6-에탄술포닐피리딘-3-일옥시)-5-(2-히드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
5-(2-히드록시-1-메틸-에톡시)-3-(6-메탄술포닐피리딘-3-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
5-(1-히드록시메틸-프로폭시)-3-(6-메탄술포닐피리딘-3-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-(6-메탄술포닐피리딘-3-일옥시)-5-(1-메톡시메틸-프로폭시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
5-이소프로폭시-3-(6-메탄술포닐피리딘-3-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-3-(6-메탄술포닐피리딘-3-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-({4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}티오)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]피리딘-2-카르복스아미드;
3-({4-[(1-메틸아제티딘-3-일)옥시]페닐}티오)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]피리딘-2-카르복스아미드;
N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]-3-{[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]티오}피리딘-2-카르복스아미드; 및
3-[(4-{2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]에톡시}페닐)티오-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]피리딘-2-카르복스아미드; 및
이들의 제약상 허용되는 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
화학식 I의 화합물과 조합으로 사용될 수 있는 GPR-119 수용체 효능제는
rac-시스 5-클로로-2-{4-[2-(2-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}에틸)시클로프로필]피페리딘-1-일}피리미딘;
5-클로로-2-{4-[(1R,2S)-2-(2-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}에틸)시클로프로필]피페리딘-1-일}피리미딘;
rac 시스-5-클로로-2-[4-(2-{2-[4-(메틸술포닐)페녹시]에틸}시클로프로필)피페리딘-1-일]피리미딘;
5-클로로-2-[4-((1S,2R)-2-{2-[4-(메틸술포닐)페녹시]에틸}시클로프로필)피페리딘-1-일]피리미딘;
5-클로로-2-[4-((1R,2S)-2-{2-[4-(메틸술포닐)페녹시]에틸}시클로프로필)피페리딘-1-일]피리미딘;
rac 시스-5-클로로-2-[4-(2-{2-[3-(메틸술포닐)페녹시]에틸}시클로프로필)피페리딘-1-일]피리미딘; 및
rac 시스-5-클로로-2-[4-(2-{2-[3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]에틸}시클로프로필) 피페리딘-1-일]피리미딘; 및
이들의 제약상 허용되는 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
화학식 I의 화합물과 조합으로 사용될 수 있는 선택적 PPARγ 조절제 (SPPARγM')는
(2S)-2-({6-클로로-3-[6-(4-클로로페녹시)-2-프로필피리딘-3-일]-1,2-벤즈이속사졸-5-일}옥시)프로판산;
(2S)-2-({6-클로로-3-[6-(4-플루오로페녹시)-2-프로필피리딘-3-일]-1,2-벤즈이속사졸-5-일}옥시)프로판산;
(2S)-2-{[6-클로로-3-(6-페녹시-2-프로필피리딘-3-일)-1,2-벤즈이속사졸-5-일]옥시}프로판산;
(2R)-2-({6-클로로-3-[6-(4-클로로페녹시)-2-프로필피리딘-3-일]-1,2-벤즈이속사졸-5-일}옥시)프로판산;
(2R)-2-{3-[3-(4-메톡시)벤조일-2-메틸-6-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-1-일]페녹시}부탄산;
(2S)-2-{3-[3-(4-메톡시)벤조일-2-메틸-6-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-1-일]페녹시}부탄산;
2-{3-[3-(4-메톡시)벤조일-2-메틸-6-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-1-일]페녹시}-2-메틸프로판산; 및
(2R)-2-{3-[3-(4-클로로)벤조일-2-메틸-6-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-1-일]페녹시}프로판산; 및
이들의 제약상 허용되는 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
화학식 I의 화합물과 조합으로 사용될 수 있는 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나제 유형 1 억제제는
3-[1-(4-클로로페닐)-트랜스-3-플루오로시클로부틸]-4,5-디시클로프로필-r-4H-1,2,4-트리아졸;
3-[1-(4-클로로페닐)-트랜스-3-플루오로시클로부틸]-4-시클로프로필-5-(1-메틸시클로프로필)-r-4H-1,2,4-트리아졸;
3-[1-(4-클로로페닐)-트랜스-3-플루오로시클로부틸]-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-r-4H-1,2,4-트리아졸;
3-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸;
3-{4-[3-(에틸술포닐)프로필]비시클로[2.2.2]옥트-1-일}-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸;
4-메틸-3-{4-[4-(메틸술포닐)페닐]비시클로[2.2.2]옥트-1-일}-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸;
3-(4-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-5-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,4-옥사디아졸;
3-4-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-5-(3,3,3-트리플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸;
5-(3,3-디플루오로시클로부틸)-3-(4-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,2,4-옥사디아졸;
5-(1-플루오로-1-메틸에틸)-3-(4-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}비시클로[2.2.2] 옥트-1-일)-1,2,4-옥사디아졸;
2-(1,1-디플루오로에틸)-5-(4-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,3,4-옥사디아졸;
2-(3,3-디플루오로시클로부틸)-5-(4-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,3,4-옥사디아졸; 및
5-(1,1-디플루오로에틸)-3-(4-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,2,4-옥사디아졸; 및
이들의 제약상 허용되는 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
화학식 I의 화합물과 조합으로 사용될 수 있는 소마토스타틴 아형 수용체 3 (SSTR3) 길항제는
Figure pct00036
및 이들의 제약상 허용되는 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
화학식 I의 화합물과 조합으로 사용될 수 있는 AMP-활성화 단백질 키나제 (AMPK) 활성화제는
Figure pct00037
및 이들의 제약상 허용되는 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
화학식 I의 화합물과 조합으로 사용될 수 있는 아세틸-CoA 카르복실라제-1 및 2 (ACC-1 및 ACC-2)의 억제제는
3-{1'-[(1-시클로프로필-4-메톡시-1H-인돌-6-일)카르보닐]-4-옥소스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-6-일}벤조산;
5-{1'-[(1-시클로프로필-4-메톡시-1H-인돌-6-일)카르보닐]-4-옥소스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-6-일}니코틴산;
1'-[(1-시클로프로필-4-메톡시-1H-인돌-6-일)카르보닐]-6-(1H-테트라졸-5-일)스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-4-온;
1'-[(1-시클로프로필-4-에톡시-3-메틸-1H-인돌-6-일)카르보닐]-6-(1H-테트라졸-5-일)스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-4-온;
5-{1'-[(1-시클로프로필-4-메톡시-3-메틸-1H-인돌-6-일)카르보닐]-4-옥소-스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-6-일}니코틴산;
4'-({6-(5-카르바모일피리딘-2-일)-4-옥소스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-1'-일}카르보닐)-2',6'-디에톡시비페닐-4-카르복실산;
2',6'-디에톡시-4'-{[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-1'-일]카르보닐}비페닐-4-카르복실산;
2',6'-디에톡시-3-플루오로-4'-{[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-1'-일]카르보닐}비페닐-4-카르복실산;
5-[4-({6-(3-카르바모일페닐)-4-옥소스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-1'-일}카르보닐)-2,6-디에톡시페닐]니코틴산;
나트륨 4'-({6-(5-카르바모일피리딘-2-일)-4-옥소스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-1'-일}카르보닐)-2',6'-디에톡시비페닐-4-카르복실레이트;
메틸 4'-({6-(5-카르바모일피리딘-2-일)-4-옥소스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-1'-일}카르보닐)-2',6'-디에톡시비페닐-4-카르복실레이트;
1'-[(4,8-디메톡시퀴놀린-2-일)카르보닐]-6-(1H-테트라졸-5-일)스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-4-온;
(5-{1'-[(4,8-디메톡시퀴놀린-2-일)카르보닐]-4-옥소스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-6-일}-2H-테트라졸-2-일)메틸 피발레이트;
5-{1'-[(8-시클로프로필-4-메톡시퀴놀린-2-일)카르보닐]-4-옥소스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-6-일}니코틴산;
1'-(8-메톡시-4-모르폴린-4-일-2-나프토일)-6-(1H-테트라졸-5-일)스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-4-온; 및
1'-[(4-에톡시-8-에틸퀴놀린-2-일)카르보닐]-6-(1H-테트라졸-5-일)스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-4-온; 및
이들의 제약상 허용되는 염 및 에스테르를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 경구, 비경구 (예를 들어, 근육내, 복강내, 정맥내, ICV, 수조내 주사 또는 주입, 피하 주사 또는 이식), 흡입 분무, 코, 질, 직장, 설하, 또는 국소 투여 경로에 의해서 투여될 수 있고, 통상적인 제약상 허용되는 비독성 담체, 보조제 및 각각의 투여 경로에 적절한 비히클을 함유하는 적합한 투여 단위 제제로 단독으로 또는 함께 제조될 수 있다. 온혈 동물, 예컨대 마우스, 래트, 말, 소, 양, 개, 고양이, 원숭이 등의 치료 이외에도, 본 발명의 화합물은 인간에서 사용하기에 효과적이다.
본 발명의 화합물을 투여하기 위한 제약 조성물은 편리하게는 투여 단위 형태로 제시될 수 있고, 제약 업계에 공지된 임의의 방법에 의해서 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을 하나 이상의 부속 성분을 구성하는 담체와 혼합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제약 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하고 밀접하게 혼합시킨 다음, 필요한 경우에는 생성물을 원하는 제제로 성형함으로써 제조된다. 제약 조성물 중 활성을 띠는 목적 화합물은 질환의 과정 또는 상태에 대해 원하는 효과를 발휘하는 데 충분한 양으로 포함된다. 본원에 사용된 용어 "조성물"은 특정량의 특정 성분을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 직접 또는 간접적으로 특정량의 특정 성분의 조합으로부터 생성된 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
투여
활성 성분을 함유하는 제약 조성물은 경구 사용에 적합한 형태, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르일 수 있다.
경구용 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 제약상 허용되는 비독성 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 또는 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연하여 더 장기간 동안 지속되는 작용을 제공하기 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 이들은 또한 제어 방출을 위한 삼투성 치료 정제를 형성하기 위해, 미국 특허 4,256,108; 4,166,452; 및 4,265,874에 기재된 기술에 의해 코팅될 수 있다.
경구용 제제는 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 것인 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 것인 연질 젤라틴 캡슐로서 제시될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제로는 현탁화제, 예를 들어, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시-프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검이 있고; 분산제 또는 습윤제는 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 식물성 오일, 예를 들어 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액상 파라핀 중에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제제화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대 상기 기재된 것들, 및 향미제가 첨가되어, 맛좋은 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 항산화제, 예컨대 아스코르브산을 첨가함으로써 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산가능한 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기에 이미 언급된 것들에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제도 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 유성 상은 식물성 오일, 예를 들어 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들어 액상 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연 발생 검, 예를 들어 아카시아 검 또는 트라가칸트 검, 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 대두, 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제제화될 수 있다. 상기 제제는 또한 완화제, 보존제, 및 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다.
제약 조성물은 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 상기 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 바에 따라 제제화될 수 있다. 주사가능한 멸균 제제는 또한, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액과 같은, 비독성의 비경구-허용되는 희석제 또는 용매 중의 주사가능한 멸균 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 상기 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 무자극성 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산은 주사제의 제조에서의 용도를 갖는다.
본 발명의 화합물은 또한 약물의 직장 투여용 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 상기 약물을, 일반 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이고 따라서 직장 내에서 용융되어 약물을 방출시키는 적합한 비-자극성 부형제와 혼합시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 물질로는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
국소용으로, 본 발명의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등을 사용할 수 있다. (본원의 목적을 위해, 국소 적용은 구강세척제 및 가글을 포함할 것이다).
본 발명의 제약 조성물 및 방법은 일반적으로 상기 언급된 병적 상태의 치료에 적용되는 본원에 기재된 바와 같은 다른 치료적 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다.
디펩티딜 펩티다제-IV 효소 활성의 억제를 필요로 하는 상태의 치료 또는 예방에서, 적절한 투여량 수준은 일반적으로 1일에 환자 체중 1 kg당 약 0.01 내지 500 mg일 것이며, 이는 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 투여량 수준은 1일에 약 0.1 내지 약 250 mg/kg; 더욱 바람직하게는 1일에 약 0.5 내지 약 100 mg/kg일 것이다. 적합한 투여량 수준은 1일에 약 0.01 내지 250 mg/kg, 1일에 약 0.05 내지 100 mg/kg, 또는 1일에 약 0.1 내지 50 mg/kg일 수 있다. 상기 범위 내에서, 투여량은 1일에 0.05 내지 0.5, 0.5 내지 5, 또는 5 내지 50 mg/kg일 수 있다. 경구 투여의 경우에, 조성물은 바람직하게는 치료될 환자의 증상에 따른 투여량 조정을 위해 1.0 내지 1000 mg의 활성 성분, 특히 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 및 1000.0 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 형태로 제공된다. 화합물은 1일에 1 내지 4회, 바람직하게는 1일에 1회 또는 2회의 요법으로 투여될 수 있다.
당뇨병 및/또는 고혈당증 또는 고트리글리세리드혈증 또는 본 발명의 화합물이 지시되는 다른 질환을 치료 또는 예방할 때, 일반적으로 만족스러운 결과는, 본 발명의 화합물이 바람직하게는 단일 1일 용량으로 또는 1일 2회 내지 6회의 분할 용량으로, 또는 지속 방출 형태로 동물 체중 1 kg당 약 0.1 mg 내지 약 100 mg의 1일 투여량으로 투여되는 경우에 얻어진다. 대부분의 대형 포유동물의 경우에, 총 1일 투여량은 약 1.0 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 50 mg이다. 70 kg 성인의 경우에, 총 1일 용량은 일반적으로 약 7 mg 내지 약 350 mg일 것이다. 상기 투여 요법은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다.
그러나 임의의 특정 환자를 위한 특정 용량 수준 및 투여 빈도는, 사용되는 특정 화합물의 활성, 그 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배설률, 약물 조합, 특정 상태의 중증도, 및 요법을 받는 숙주를 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 수 있거나 달라질 것임을 이해할 것이다.
실시예
본 발명의 화합물을 제조하는 합성 방법은 하기 반응식 및 실시예에 예시되어 있다. 출발 물질은 시판되거나, 또는 당업계에 공지된 절차에 따라 또는 본원에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 표준 환원성 아미노화 조건을 사용한 후, 탈보호화에 의해 하기 화학식 II 및 III의 것들과 같은 중간체로부터 제조할 수 있다.
<화학식 II>
Figure pct00038
<화학식 III>
Figure pct00039
상기 식에서, Ar 및 V는 상기 정의된 바와 같고, P는 적합한 질소 보호기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐 (BOC), 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 또는 9-플루오레닐메톡시옥시카르보닐 (Fmoc)이다. 이들 중간체의 제조는 하기 반응식에 기재되어 있다.
<반응식 1>
Figure pct00040
화학식 II의 중간체는 문헌에 공지되어 있거나, 또는 당업자에게 익숙한 다양한 방법에 의해 편리하게 제조될 수 있다. 공통 경로가 반응식 1에 예시되어 있다. 치환된 벤조일 할라이드 1을 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 페놀로 처리하여 에스테르 2를 형성한다. 수소화나트륨을 사용하여 니트로메탄으로부터 생성된 음이온으로 2를 처리하여 니트로케톤 3을 수득한다. 대안적으로, 알데히드 1a를 염기의 존재 하에 니트로메탄과 반응시키고, 생성된 니트로알콜 1b을 산화제, 예컨대 존스(Jones) 시약으로 산화시켜 니트로케톤 3을 제조할 수 있다. 니트로케톤 3을 3-아이오도-2-(아이오도메틸)프로프-1-엔과 함께 가열하여 피란 4를 수득하고, 이를 수소화붕소나트륨으로 환원시키고, 염기, 예컨대 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU)으로 이성질체화시켜 트랜스 피란 5를 수득한다. 당업자에게 공지된 다양한 방법에 의해 상기 단계에서 5의 거울상이성질체를 분리할 수 있다. 편리하게는, 키랄 칼럼을 사용하여 HPLC에 의해 라세미체를 분할할 수 있다. 이어서, 예를 들어 아연 및 산, 예컨대 염산을 사용하여 니트로-치환된 피란 5를 환원시키고, 생성된 아민 6을 디-tert-부틸 디카르보네이트로 처리함으로써, 예를 들어 그의 BOC 유도체로서 보호화하여 7을 수득한다. 7을 사산화오스뮴 및 N-메틸모르폴린 N-옥시드로 처리하여 디올 8을 형성하고, 이를 과아이오딘산나트륨으로 처리하여 중간체 피라논 IIa를 수득한다.
<반응식 2>
Figure pct00041
화학식 IIIa 및 IIIb의 중간체는 문헌에 공지되어 있거나, 또는 당업자에게 익숙한 다양한 방법에 의해 편리하게 제조될 수 있다. 테트라히드로피롤로피라졸 IIIa 및 IIIb를 제조하는 공통 경로가 반응식 2에 예시되어 있다. 당업자에게 통상적으로 공지된 다양한 방법, 예컨대 스원(Swern) 절차에 의해 트리틸- 또는 Boc-보호된 피롤리디놀 9를 산화시켜 케톤 10을 수득하고, 이를 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (DMF-DMA)로 처리하면서 가열하여 11을 수득한다. 이어서, 11의 용액을 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중에서 임의로 염기, 예컨대 나트륨 에톡시드의 존재 하에 히드라진 (R = H) 또는 히드라진 유도체 12와 함께 가열한 후, 산을 사용하여 보호기를 제거하고, 보호기 P의 제거 전 또는 후에 두 위치이성질체를 분할하여, 목적 중간체 IIIa 및 IIIb를 용이하게 수득할 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00042
반응식 3에 예시된 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 중간체 II를 중간체 III의 존재 하에 시약, 예컨대 나트륨 시아노보로히드라이드, 데카보란 또는 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 사용하여 용매, 예컨대 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 또는 메탄올 중에서 환원성 아미노화시켜 중간체 IV를 수득함으로써 제조할 수 있다. 임의로, 상기 반응은 루이스(Lewis) 산, 예컨대 티타늄 테트라클로라이드 또는 티타늄 테트라이소프로폭시드의 존재 하에 수행할 수 있다. 반응은 또한 산, 예컨대 아세트산을 첨가하여 촉진시킬 수 있다. 일부 경우에서, 중간체 III은 염, 예컨대 염산 염 또는 트리플루오로아세트산 염의 형태일 수 있고, 이러한 경우에, 염기, 일반적으로 N,N-디이소프로필에틸아민을 반응 혼합물에 첨가하는 것이 편리하다. 이어서, Boc의 경우에는 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 메탄올성 염화수소, 또는 Cbz의 경우에는 탄소상 팔라듐 및 수소 기체를 사용하여 보호기를 제거함으로써 화학식 I의 원하는 아민을 수득한다. 필요한 경우에는, 생성물을 재결정화, 연화처리, 정제용 박층 크로마토그래피, 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (예컨대, 바이오타지(Biotage)？ 장치를 이용함), 또는 HPLC에 의해 정제한다. HPLC에 의해 정제된 화합물을 상응하는 염으로서 단리할 수 있다.
일부 경우에서, 상기 반응식에 예시된 생성물 I 또는 합성 중간체는, 예를 들어 Ar 또는 V 상의 치환기 조작에 의해 추가로 변형될 수 있다. 이들 조작은 당업자에게 통상적으로 공지된 환원, 산화, 알킬화, 아실화 및 가수분해 반응을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 경우에서, 상기 반응식을 수행하는 순서는 반응을 촉진시키거나 또는 원치않는 반응 생성물을 회피하기 위해 달라질 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 구체적인 실시예에 의해 추가로 예시된다. 그러나, 본 실시예에서 예시되는 화합물이 본 발명으로서 간주되는 유일한 종류를 형성하는 것으로 해석되어서는 안된다. 본 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 추가로 상세히 예시한다. 당업자는 하기 제조 절차의 조건 및 과정의 공지된 변형법을 이용하여 이들 화합물을 제조할 수 있다는 것을 용이하게 이해할 것이다. 본 발명의 화합물은 일반적으로 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 상기에 앞서 기재된 것들의 형태로 단리된다. 단리된 염에 상응하는 유리 아민 염기는 적합한 염기, 예컨대 수성 탄산수소니트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 및 수산화칼륨을 사용하여 중화시키고, 유리된 아민 유리 염기를 유기 용매로 추출한 후에 증발시킴으로써 생성할 수 있다. 상기 방식으로 단리된 아민 유리 염기는, 유기 용매 중에서 해리시킨 후에 적절한 산을 첨가하고, 후속적으로 증발, 침전 또는 결정화시킴으로써 또 다른 제약상 허용되는 염으로 추가로 전환시킬 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 온도는 섭씨 온도이다. 질량 스펙트럼 (MS)은 전자-분무 이온-질량 분광분석법에 의해 측정하였다.
하기는 아래 나타낸 중간체 및 실시예 합성의 설명에 사용된 약어의 목록이다.
약어 목록:
Alk = 알킬
Ar = 아릴
Boc = tert-부톡시카르보닐
br = 넓은
Cbz = 카르보벤질옥시
CH2Cl2 = 디클로로메탄
d = 이중선
DBU = 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔
DEAD = 디에틸 아조디카르복실레이트
DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민
DMA = N,N-디메틸아세트아미드
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸 술폭시드
ESI = 전기분무 이온화
EtOAc = 에틸 아세테이트
h = 시간
HATU = O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N,N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOAc = 아세트산
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
LiOH = 수산화리튬
m = 다중선
MeOH = 메틸 알콜
MgSO4 = 황산마그네슘
min = 분
MS = 질량 분광분석법 또는 질량 스펙트럼
MTBE = 메틸 tert-부틸 에테르
NaHMDS = 나트륨 헥사메틸디실라지드
NaOH = 수산화나트륨
Na2SO4 = 황산나트륨
NH4OH = 진한 수성 수산화암모늄
NMR = 핵 자기 공명 분광분석법
PG = 보호기
Ph = 페닐
Rt 또는 RT = 실온
s = 단일선
t = 삼중선
TEA = 트리에틸아민
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라히드로푸란
중간체 1
Figure pct00043
tert-부틸 [(2R,3S)-5-옥소-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-일]카르바메이트
단계 A: 페닐 2,4,5-트리플루오로벤조에이트
건조 디클로로메탄 (370 mL) 중 페놀 (13.3 g, 141 mmol)의 용액을 빙조에서 냉각시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (34 mL, 193 mmol)으로 처리한 후, 15분의 기간에 걸쳐 2,4,5-트리플루오로벤조일 클로라이드 (25 g, 129 mmol)를 적가하였다. 빙조를 제거하고, 교반을 실온에서 2시간 동안 계속한 다음, 용액을 분리 깔때기로 옮기고, 유기 층을 염산 용액 (2N, 150 mL), 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (150 mL) 및 염수 (150 mL)로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 생성된 고체 생성물을 일부분씩 실리카 겔 상에서 정제하여 (헥산, 및 이어서 구배 방식으로 헥산 중 0-5％ 에테르로 연속적으로 용리함) 페닐 2,4,5-트리플루오로벤조에이트를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 B: 2-니트로-1-[2,4,5-트리플루오로페닐]에타논
수소화나트륨 (12 g, 오일 중 60％, 297 mmol)을 헥산 (4 x 100 mL)으로 세정하고, 무수 질소로 플러싱하고, N,N-디메틸포름아미드 (350 mL) 중에 현탁시킨 다음, 니트로메탄 (44 mL, 81 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 2.5시간 동안 실온에서 교반하고, 0℃로 냉각시킨 다음, 2시간의 기간에 걸쳐 N,N-디메틸포름아미드 (180 mL) 중 페닐 2,4,5-트리플루오로벤조에이트 (22.8 g, 90.0 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 동일한 온도에서 유지시키고, 실온에서 추가로 1시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 얼음 (400 g) 및 진한 염산 (48 mL)에 부었다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 에테르 - 헥산 (1:1, 240 mL) 및 물 (200 mL) 중에 용해시켰다. 유기 층을 분리하고, 동결기에서 정치 및 냉각시켜 형성한 결정을 여과하여 회수하고, 건조시켜 2-니트로-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)에타논을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 C: 3-메틸렌-5-니트로-6-(2,4,5-트리플루오로페닐-3,4-디히드로-2H-피란
아세톤 (60 mL) 중 3-클로로-2-(클로로메틸)프로프-1-엔 (1.0 g, 8 mmol) 및 아이오딘화나트륨 (6.6 g, 44 mmol)의 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하고, 감압 하에 증발시키고, 디클로로메탄 (150 mL) 및 물 (50 mL) 중에 용해시켰다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 3-아이오도-2-(아이오도메틸)프로프-1-엔을 적색빛 오일로서 수득하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.20 mL)을 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 2-니트로-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)에타논 (110 mg, 0.5 mmol) 및 3-아이오도-2-(아이오도메틸)프로프-1-엔 (170 mg, 0.55 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 2.5시간 동안 60℃에서 가열하고, 증발시키고, 바이오타지 호리존(Horizon)？ 시스템 상 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 0-30％ 디클로로메탄의 구배)에 의해 정제하여 3-메틸렌-5-니트로-6-(2,4,5-트리플루오로페닐)-3,4-디히드로-2H-피란을 수득하였다.
단계 D: (2R,3S)-5-메틸렌-3-니트로-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란
클로로포름 (42 mL) 및 이소프로필 알콜 (7.8 mL) 중 3-메틸렌-5-니트로-6-(2,4,5-트리플루오로페닐)-3,4-디히드로-2H-피란 (798 mg, 2.94 mmol)의 용액에 실리카 겔 (5.1 g) 및 수소화붕소나트륨 (420 mg, 11.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 염산 (6 mL, 2N)을 적가하여 켄칭하고, 여과하였다. 생성된 고체 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 생성된 호박색 오일을 테트라히드로푸란 (15 mL) 중에 용해시키고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU, 40 μL)을 첨가하였다. 용액을 105분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 1N 염산 (50 mL)을 함유하는 분리 깔때기로 옮겼다. 유기 층을 염수로 세척하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 8-10％ 에테르)에 의해 정제하여 트랜스-5-메틸렌-3-니트로-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란을 수득하였다. 상기 생성물의 일부를 HPLC (키랄셀(ChiralCel) OD, 헵탄 중 1.5％ 이소프로필 알콜)에 의해 분할하여 더 느리게 이동하는 거울상이성질체인 (2R,3S)-5-메틸렌-3-니트로-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란을 수득하였다.
단계 E: (2R,3S)-5-메틸렌-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-아민
에탄올 (7 mL) 중 (2R,3S)-5-메틸렌-3-니트로-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란 (200 mg, 0.73 mmol) 및 아연 분말 (561 mg, 8.59 mmol)의 격렬히 교반된 현탁액에 6N 염산 (2.3 mL, 14 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 에테르 (100 mL) 및 수성 수산화나트륨 용액 (2.5N, 40 mL)으로 처리하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 (2R,3S)-5-메틸렌-(2-(2,4,5-트리플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-아민을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 F: tert-부틸 [(2R,3S)-5-메틸렌-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-일]카르바메이트
디클로로메탄 (5 mL) 중 (2R,3S)-5-메틸렌-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-아민 (177 mg, 0.73 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (239 mg, 1.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 증발시켜 tert-부틸 [(2R,3S)-5-메틸렌-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-일]카르바메이트를 백색 고체로서 수득하였다. 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 G: tert-부틸 [(2R,3S)-5-히드록시-5-(히드록시메틸)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-일]카르바메이트
tert-부틸 알콜 (6 mL), 아세톤 (3 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 tert-부틸 [(2R,3S)-5-메틸렌-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-일]카르바메이트 (203 mg, 0.59 mmol)의 용액에 사산화오스뮴 (tert-부틸 알콜 중 2.5％ 용액 0.113 mL, 0.009 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반한 다음, N-메틸모르폴린 N-옥시드 (92 mg, 0.79 mmol)로 처리하고, 2일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 중아황산나트륨 용액 (5 mL, 2.0N)으로 처리하고, 10분 후에 에틸 아세테이트로 처리하였다. 유기 층을 2N 염산 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 tert-부틸 [(2R,3S)-5-히드록시-5-(히드록시메틸)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-일]카르바메이트를 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 H: tert-부틸 [2R,3S]-5-옥소-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-일]카르바메이트
테트라히드로푸란 (4 mL) 중 tert-부틸 [(2R,3S)-5-히드록시-5-(히드록시메틸)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-일]카르바메이트 (223 mg, 0.59 mmol)의 용액에 물 (1.3 mL) 중 과아이오딘산나트륨 (143 mg, 0.67 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 클로로포름 중 5-20％ 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 정제하여 tert-부틸 [(2R,3S)-5-옥소-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-일]카르바메이트를 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 2
Figure pct00044
tert-부틸 [(2R,3S)-5-옥소-2-(2,5-디플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-일]카르바메이트
단계 A: 1-(2,5-디플루오로페닐)-2-니트로에탄올
5℃에서 수산화나트륨 (1N, 3L) 및 메탄올 (1500 mL)에 메탄올 (350 mL) 중 2,5-디플루오로벤즈알데히드 (350 g, 2.46 mol) 및 니트로메탄 (157 mL, 2.9 mol)의 용액을 1시간의 기간에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙초산 (165 mL)으로 중화시켰다. 수성 후처리를 하여 목적 니트로알콜을 수득하였다.
단계 B: 2-니트로-1-(2,5-디플루오로페닐)에타논
디클로로메탄 (600 mL) 중 데스-마르틴 퍼아이오디난 (125 g)의 용액을 단계 A에서 제조한 니트로알콜의 용액 (46.3 g)에 30분의 기간에 걸쳐 10℃에서 첨가하였다. 교반을 2시간 동안 계속한 다음, 반응 혼합물을 물 (3 L) 중 중탄산나트륨 (300 g) 및 티오황산나트륨 (333 g)의 혼합물 위에 부었다. 목적 생성물을 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE) (2 L)로 추출하였다. 수성 층을 HCl (2N, 1.5 L)로 중화시키고, MTBE (3 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄으로 용리함)에 의해 정제하여 목적 니트로케톤을 수득하였다.
단계 C: 3-아이오도-2-(아이오도메틸)프로프-1-엔
아세톤 (60 mL) 중 3-클로로-2-(클로로메틸)프로프-1-엔 (1.0 g, 8 mmol) 및 아이오딘화나트륨 (6.6 g, 44 mmol)의 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하고, 감압 하에 증발시키고, 디클로로메탄 (150 mL)과 물 (50 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 3-아이오도-2-(아이오도메틸)프로프-1-엔을 적색빛 오일로서 수득하였다.
단계 D: 3-메틸렌-5-니트로-6-(2,5-디플루오로페닐)-3,4-디히드로-2H-피란
N,N-디이소프로필에틸아민 (184 mL)을 N,N-디메틸포름아미드 (1000 mL) 및 3-아이오도-2-(아이오도메틸)프로프-1-엔 (156 g, 507 mmol) 중 2-니트로-1-(2,5-디플루오로페닐)에타논 (92.7 g, 461 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 가열하고, 증발시키고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 0-30％ 디클로로메탄의 구배)에 의해 정제하여 3-메틸렌-5-니트로-6-(2,5-디플루오로페닐)에게-3,4-디히드로-2H-피란을 수득하였다.
단계 E: (2R,3S)-5-메틸렌-3-니트로-2-(2,5-디플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란
상기 화합물은 중간체 1, 단계 D에 기재된 동일한 방법을 따라 제조하였다.
단계 F: (2R,3S)-5-메틸렌-2-(2,5-디플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-아민
상기 화합물은 중간체 1, 단계 E에 기재된 동일한 방법을 따라 제조하였다.
단계 G: tert-부틸 [(2R,3S)-5-메틸렌-2-(2,5-디플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-일]카르바메이트
상기 화합물은 중간체 1, 단계 F에 기재된 동일한 방법을 따라 제조하였다.
단계 H: tert-부틸 [(2R,3S)-5-히드록시-5-(히드록시메틸)-2-(2,5-디플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-일]카르바메이트
상기 화합물은 중간체 1, 단계 G에 기재된 동일한 방법을 따라 제조하였다.
단계 I: tert-부틸 [(2R,3S)-5-옥소-2-(2,5-디플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-일]카르바메이트
0℃에서 메탄올 (100 mL) 중 tert-부틸 [(2R,3S)-5-히드록시-5-(히드록시메틸)-2-(2,5-트리플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-일]카르바메이트 (10.5 g)의 용액에 피리딘 (7.8 mL) 및 납 테트라아세테이트 (21.7 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 수성 후처리를 하여 조 생성물을 수득하고, 이를 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-50％ 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 tert-부틸 [(2R,3S)-5-옥소-2-(2,5-디플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-일]카르바메이트를 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 3
Figure pct00045
단계 A: tert-부틸 (3Z)-3-[(디메틸아미노)메틸렌]-4-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (40 g, 216 mmol)의 용액을 DMF-DMA (267 g, 2241 mmol)로 처리하고, 40분 동안 105℃에서 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 감압 하에 증발시키고, 생성된 오렌지색 고체를 헥산 (200 mL)으로 처리하고, 냉장고에서 주말에 걸쳐 냉각시켰다. 생성된 갈색빛-황색 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시키고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 B: 1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸
에탄올 (40 mL) 중 히드라진 (3 mL) 및 tert-부틸 (3Z)-3-[(디메틸아미노)메틸렌]-4-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (19.22 g)의 용액을 밀봉된 튜브에서 4시간 동안 85℃에서 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (160 mL) 및 에틸 아세테이트 (15 mL)로 연화처리하였다. 생성된 고체를 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 생성된 고체를 다시 연화처리하고, 여과하였다. 합한 고체를 메탄올 중 4N 염산 (250 mL)으로 처리하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 건조시켰다. 생성된 고체를 메탄올 중 4N 염산 (250 mL)으로 다시 6시간 동안 처리하였다. 농축 및 건조시킨 후, 생성된 히드로클로라이드 염을 메탄올 중 암모니아 (2N, 300 mL) 및 물 중 수산화암모늄 용액 (28％, 30 mL)으로 처리하고, 농축 건조시켰다. 수득한 고체를 메탄올 (70 mL) 및 물 (5 mL)로 처리하고, 바이오타지 호리존？ 시스템 (실리카, 에틸 아세테이트 중 5-17％ 메탄올 (10％ 진한 수산화암모늄 함유)의 구배) 상에서 3개의 배치로 정제하여 1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸을 수득하였다.
Figure pct00046
중간체 4
Figure pct00047
tert-부틸 4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복실레이트
CH2Cl2 (1.0 L) 중 1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸 (중간체 3) (207 g)의 현탁액에 45분에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 트리에틸아민 (147 mL, 1058 mmol)에 이어서 액체 디-tert-부틸 디카르보네이트 (95 mL, 445 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, 2.0N HCl 3x500 mL, 10％ NaOH 2x500 mL 및 염수 400 mL로 연속하여 세척하였다. 이어서, 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 중간체 4를 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00048
중간체 5 및 6
Figure pct00049
tert-부틸 2-(2-아미노-2-옥소에틸)-2,6-디히드로피롤로[3.4-c]피라졸-5(4H)-카르복실레이트 (5)
tert-부틸 1-[2-아미노-2-옥소에틸)-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복실레이트 (6)
온도계, 기계식 교반기 및 첨가 깔때기가 장착된 2 L 3구 플라스크를 무수 아세토니트릴 (1.0 L) 중 중간체 4 (18.01 g, 86.5 mmol)의 현탁액으로 충전하였다. 수소화나트륨 (오일 중 60％ 분산액, 4.15 g, 104 mmol)을 질소 하에 현탁액에 한번에 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 생성된 백색 현탁액을 빙조에서 냉각시키고, 아이오도아세트아미드 (31.95 g, 173 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 묽은 NaCl (50 mL 염수 및 100 mL 물)과 EtOAc 1.0 L 사이에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc 2x1.0 L로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 정제하여 (20-50％ EtOAc/CH2Cl2로 용리하여 과잉 아이오도아세트아미드를 세척해낸 다음, 2-10％ MeOH/CH2Cl2로 용리함) 두 생성물의 혼합물을 수득하고, 이를 키랄 AD 칼럼 상에서 30％ MeOH/CO2로 용리하여 분리함으로써, 중간체 5 (덜 이동성인 분획) 및 중간체 6 (더 이동성인 분획)을 수득하였다.
Figure pct00050
중간체 7
Figure pct00051
2-(5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-일)아세트아미드
CH2Cl2 (200 mL) 중 중간체 5 (25.04 g, 94 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (100 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 25％ MeOH (10％ NH4OH 함유)/CH2Cl2로 중화시켰다. 이어서, 잔류물을 2개의 65i 바이오타지？ 칼럼 상에서 정제하여 (12.5-25％ MeOH (10％ NH4OH 함유)/CH2Cl2로 용리함) 중간체 7을 유리 염기로서 수득하였다.
Figure pct00052
중간체 8
Figure pct00053
2-(5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-일)아세트아미드
CH2Cl2 (60 mL) 중 중간체 6 (2.4 g, 9.01 mmol)을 1.5시간 동안 TFA (30 mL)로 처리하고, 조 생성물을 중간체 7에 대해 기재된 바와 같이 정제하여 목적 중간체 8을 수득하였다.
Figure pct00054
중간체 9
Figure pct00055
2-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-윰 트리플루오로아세테이트
0℃에서 N2 하에 DMF (500 mL) 중 중간체 4 (35 g, 167 mmol)의 교반 용액에 THF 중 나트륨 헥사메틸디실라지드 (351 mL, 351 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서, 이소부틸렌 옥시드 (74.3 mL, 836 mmol)를 서서히 첨가하였다. 용액을 0.5시간 동안 0℃에서 교반한 다음, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 마이크로웨이브 오븐에서 100분 동안 80℃로 가열하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (0％ → 6％ CH2Cl2/MeOH (10％ NH4OH 함유)의 구배로 용리함)에 의해 정제하여 두 위치이성질체의 혼합물을 수득하였다. 두 위치이성질체 A 및 B의 혼합물을 키랄팩(ChiralPak) AD-H 칼럼 상 크로마토그래피 (4-40％ MeOH/CO2로 용리함)에 의해 분할하여 더 빠르게 용리되는 이성질체로서의 이성질체 A, 및 더 느리게 용리되는 이성질체로서의 이성질체 B를 수득하였다.
Figure pct00056
목적 이성질체 B를 1시간 동안 1:1 TFA/CH2Cl2로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00057
Figure pct00058
중간체 10
Figure pct00059
단계 A: tert-부틸 2-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-카르복실레이트
Figure pct00060
0℃에서 DMF (200 mL) 중 중간체 4 (20 g, 96 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (4.21 g, 105 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 2-트리메틸실릴-에톡시메틸 클로라이드 (SEM-Cl) (4.65 mL, 26.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4OH로 켄칭하고, 용매를 제거하였다. 잔륨루을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 바이오타지 65i？ 칼럼 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0 → 20％ 에틸 아세테이트로 용리함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다.
Figure pct00061
단계 B: 5-tert-부틸-3-에틸-2-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3,5(4H)-디카르복실레이트
Figure pct00062
-78℃에서 질소 하에 THF (400 mL) 중 tert-부틸 2-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-카르복실레이트 (26 g, 77 mmol)의 교반 용액에 n-부틸리튬의 용액 (1.6M, 57.4 mL, 92 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40분 동안 -78℃에서 교반하고, 에틸 클로로포르메이트 (9.19 mL, 96 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 4시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 (200 mL) 및 물 (50 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (500 mL)로 추출하고, 염수 (200 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 바이오타지 65i？ 칼럼 상 칼럼 크로마토그래피 (0-25％ EtOAc/헥산으로 용리함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00063
단계 C: 5-(tert-부톡시카르보닐)-2-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-2,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-카르복실산
Figure pct00064
1,4-디옥산 (75 mL) 중 단계 B에서 수득한 생성물 (2.2 g, 5.35 mmol)의 교반 혼합물에 수산화리튬 (1 M, 26.7 mL)을 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안 35℃에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 헥산 (75 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 물로 희석하고, 2N HCl을 사용하여 pH 약 3으로 산성화시키고, EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다.
Figure pct00065
단계 D: tert-부틸 3-카르바모일-2-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-카르복실레이트
Figure pct00066
DMF (15 mL) 중 단계 C에서 수득한 생성물 (600 mg, 1.564 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (1.366 mL, 7.82 mmol) 및 염화암모늄 (2.5 g, 46.9 mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, HATU (1190 mg, 3.13 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 22시간 동안 질소 하에 실온에서 교반하고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 1N 염산 (2 x 100 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00067
단계 E: tert-부틸 3-시아노-2-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-카르복실레이트
Figure pct00068
DMF (10 mL) 중 단계 D에서 수득한 생성물 (500 mg, 1.307 mmol)의 교반 용액에 시아누릭 클로라이드 (482 mg, 2.61 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 N2 하에 실온에서 교반하고, 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc (2X100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 바이오타지 40S？ 칼럼 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0 → 20％ 에틸 아세테이트로 용리함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다.
Figure pct00069
단계 F: 2,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-카르보니트릴
Figure pct00070
EtOH (4 mL) 중 단계 E에서 수득한 생성물 (250 mg, 0.686 mmol)의 교반 용액에 1N HCl (8 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 질소 하에 90℃에서 가열하였다. 용매를 제거하고, 조 생성물을 실리카 겔 바이오타지 40S？ 칼럼 상 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 5 → 14％ MeOH (10％ 진한 NH4OH 함유)로 용리함)에 적용시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00071
중간체 11
Figure pct00072
단계 A: tert-부틸 3-(1H-테트라졸-5-일)-2-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-카르복실레이트
Figure pct00073
톨루엔 (10 mL) 중 중간체 10, 단계 D에서 수득한 생성물 (330 mg, 0.905 mmol)의 교반 용액에 트리메틸주석 아지드 (1.86 g, 9.05 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 질소 하에 환류시키고, 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc (2X150 mL) 및 CH2Cl2 (2 x 150 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 바이오타지 40S？ 칼럼 상 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0 → 4％ EtOH (10％ HCO2H 함유)로 용리함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00074
단계 B: 3-(1H-테트라졸-5-일)-2,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸
Figure pct00075
tert-부틸 3-(1H-테트라졸-5-일)-2-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-카르복실레이트 (320 mg, 0.785 mmol)를 사용하여, 표제 화합물을 중간체 10, 단계 F에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00076
실시예 1
Figure pct00077
단계 A: tert-부틸 [(2R,3S,5R)-5-[2-(2-아미노-2-옥소에틸)-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]-2-(2,5-디플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-일]카르바메이트
MeOH (1.5 L) 중 중간체 2 (28.8 g, 88 mmol) 및 중간체 7 (14.6 g, 88 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 데카보란 (3.22 g, 25.4 mmol)을 첨가하였다. 18시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 2개의 분리된 65i 바이오타지？ 칼럼 상에서 정제하여 (CH2Cl2 중 1.25％ 메탄올 (10％ NH4OH 함유) - 2.5％ 메탄올 (10％ NH4OH 함유)로 용리함) 목적 생성물을 수득하였다.
Figure pct00078
단계 B: 2-{5-[(3R,5S,6R)-5-아미노-6-(2,5-디플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-일]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-일}아세트아미드
CH2Cl2 (60 mL) 중 단계 A로부터의 생성물 (433 mg, 0.907 mmol)을 2시간 동안 실온에서 TFA (60 mL)로 처리하였다. TFA/CH2Cl2를 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 (2.5-5％ MeOH (10％ NH4OH 함유)/CH2Cl2로 용리함) 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00079
실시예 2
Figure pct00080
메틸 {5-[(3R,5S,6R)-5-아미노-6-(2,5-디플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-일]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-일}아세테이트
MeOH (400 mL) 중 실시예 1, 단계 B에서 수득한 생성물 (6.2 g, 16.44 mmol)을 5분 동안 12M HCl로 처리하였다. 용매를 제거하고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 정제하여 (2.5％ MeOH (10％ NH4OH 함유)/CH2Cl2로 용리함) 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00081
실시예 3
Figure pct00082
{5-[(3R,5S,6R)-5-아미노-6-(2,5-디플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-일]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-일}아세트산 히드로클로라이드 염
H2O (2 mL) 중 실시예 2에서 수득한 생성물 (200 mg, 0.406 mmol)의 현탁액에 진한 HCl (1.0 mL)을 실온에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 1시간 동안 100℃에서 가열하였다. 염산 및 물을 제거하여 표제 화합물을 HCl 염으로서 수득하였다.
Figure pct00083
실시예 4
Figure pct00084
2-{5-[(3R,5S,6R)-5-아미노-6-(2,5-디플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-일]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-일}에탄올
MeOH (10 mL) 중 실시예 3에서 수득한 생성물 (400 mg, 1.019 mmol)의 교반 용액에 수소화붕소나트륨 (154 mg, 4.18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 물질을 실리카 겔 상에서 정제하여 (0-5％ MeOH (10％ NH4OH 함유)/CH2Cl2로 용리함) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00085
실시예 5
Figure pct00086
1-{5-[(3R,5S,6R)-5-아미노-6-(2,5-디플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-일]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-일}-2-메틸프로판-2-올
실온에서 N2 하에 MeOH (1184 mL) 중 중간체 9, 이성질체 B (40.17 g, 105 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (26.3 mL, 189 mmol)을 서서히 첨가하였다. 실온에서 45분 동안 교반한 후, 중간체 2 (29.5 g, 90 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 데카보란 (3.30 g, 27.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (2％ → 7％ CH2Cl2/MeOH (10％ NH4OH 함유)의 구배로 용리함)에 의해 정제하여 BOC-보호된 생성물을 수득하였다.
Figure pct00087
상기 BOC-보호된 생성물 (30 g, 60.9 mmol)을 MeOH 중 4M HCl (914 mL, 3654 mmol) 중에 용해시켰다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 바이오타지 65i？ 칼럼 상 칼럼 크로마토그래피 (2.5％ → 11.5％ CH2Cl2/EtOH (10％ NH4OH 함유)의 구배로 용리함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00088
실시예 6
Figure pct00089
1-{5-[(3R,5S,6R)-5-아미노-6-(2,5-디플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-일]-5,6-디히드로피롤로-[3,4-c]피라졸-1(4H)-일}-2-메틸프로판-2-올
표제 화합물은 실시예 5에 대해 기재된 방법에 따라, 그러나 데카보란을 사용한 환원성 아미노화 반응을 위해 Boc-탈보호된 중간체 9, 이성질체 A를 사용하여 제조하였다. Boc-보호기의 제거는 MeOH 중 4M HCl로 생성물을 처리함으로써 달성하였다.
Figure pct00090
하기 실시예는 실시예 1-6에 기재된 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
제약 제제의 실시예
경구용 제약 조성물의 구체적 실시양태로서, 100 mg의 효능있는 정제는 100 mg의 상기 실시예 중 어느 하나, 268 mg의 미세결정질 셀룰로스, 20 mg의 크로스카르멜로스 나트륨 및 4 mg의 스테아르산마그네슘으로 구성된다. 우선, 활성인 미세결정질 셀룰로스, 및 크로스카르멜로스를 블렌딩하였다. 이어서 혼합물을 스테아르산마그네슘에 의해 윤활처리하고, 정제로 압착시켰다.
본 발명이 그의 특정 실시양태와 관련하여 기재 및 예시되어 있더라도, 당업자는 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않는 선에서 절차 및 프로토콜에 다양한 변경, 변화, 변형, 치환, 삭제 또는 첨가를 수행할 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들어, 상기 기재된 특정 투여량 이외의 유효 투여량이, 임의의 적응증에 대해 상기 나타낸 본 발명의 화합물로 치료되는 포유동물의 반응에서의 변화의 결과로서 적용가능할 수 있다. 관찰되는 특정 약리학적 반응은, 선택된 특정 활성 화합물 또는 제약 담체 존재 여부, 뿐만 아니라 사용되는 제제 유형 및 투여 방식에 따르고 좌우되어 달라질 수 있으며, 본 발명의 목적 및 실시에 따라 결과에서의 이러한 예측된 변화 또는 차이가 고려된다. 따라서, 본 발명은 하기 특허청구범위의 범주에 의해 정의되며, 이러한 특허청구범위는 합리적인 한 광범위하게 해석되는 것으로 의도된다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00094

    상기 식에서,
    V는
    Figure pct00095
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ar은 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 페닐이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로
    C1-C6알킬;
    시클로알킬;
    헤테로시클릴; 및
    헤테로아릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은
    C1-C6알킬;
    시클로알킬;
    헤테로시클릴;
    시아노;
    헤테로아릴;
    -C(O)OC1-C6알킬; 및
    -C(O)NH2
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서, C1-C6알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 비치환되거나, 또는
    시아노;
    -OH;
    -C(O)NH2;
    -CO2H;
    -C(O)OC1- 6알킬;
    할로겐;
    옥소; 및
    -C(O)헤테로시클릴
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, Ar이 플루오린, 염소 및 브로민으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서, Ar이 2,5-디플루오로페닐 또는 2,4,5-트리플루오로페닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, V가
    Figure pct00096
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서, R1 및 R2가 각각, 알킬이 -OH로 치환된 C1-C6알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, 각각의 C1-C6알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴이 -OH; 시아노; -C(O)NH2; 및 -CO2H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서,
    V가
    Figure pct00097
    이고;
    Ar이 2 내지 3개의 플루오린 원자로 치환된 페닐이고;
    R1이 C1-C6알킬이고; 여기서
    C1-C6알킬이
    -OH;
    -C(O)NH2;
    -CO2H;
    -C(O)OC1- 6알킬;
    할로겐;
    옥소; 및
    -C(O)헤테로시클릴
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되는
    것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서,
    V가
    Figure pct00098
    이고;
    Ar이 2 내지 3개의 플루오린 원자로 치환된 페닐이고;
    R2가 C1-C6알킬이고; 여기서
    C1-C6알킬이
    -OH;
    -C(O)NH2;
    -CO2H;
    -C(O)OC1- 6알킬;
    할로겐;
    옥소; 및
    -C(O)헤테로시클릴
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되는
    것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제8항에 있어서, 상기 헤테로시클릴이 모르폴린인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서, *로 표시된 2개의 입체생성 탄소 원자에서 명시된 입체화학 배위를 갖는 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00099

    <화학식 Ib>
    Figure pct00100
  11. 제10항에 있어서, *로 표시된 2개의 입체생성 탄소 원자에서 명시된 절대 입체화학 배위를 갖는 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00101
  12. 제10항에 있어서, *로 표시된 3개의 입체생성 탄소 원자에서 명시된 입체화학 배위를 갖는 하기 화학식 Ic 및 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ic>
    Figure pct00102

    <화학식 Id>
    Figure pct00103
  13. 제12항에 있어서, *로 표시된 3개의 입체생성 탄소 원자에서 명시된 절대 입체화학 배위를 갖는 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ic>
    Figure pct00104
  14. 제13항에 있어서, V가
    Figure pct00105
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제14항에 있어서,
    각각의 R1 및 R2가 독립적으로 C1-C6알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
    C1-C6알킬 및 시클로알킬이
    시아노;
    -OH;
    -C(O)NH2;
    -CO2H;
    -C(O)OC1- 6알킬;
    할로겐;
    옥소; 및
    -C(O)헤테로시클릴
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되는
    것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제1항에 있어서, R3이 시아노, C1-C6알킬 및 -C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 제16항에 있어서, C1-C6알킬이 -OH, -C(O)NH2, -CO2H, -C(O)OC1- 6알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. Figure pct00106

    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  19. 제1항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  20. 인슐린 저항성, 고혈당증, 제2형 당뇨병으로 이루어진 군으로부터 선택된 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 상기 상태를 치료하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에서의 제1항에 따른 화합물의 용도.
  21. 제19항에 있어서, 메트포르민 또는 피오글리타존을 추가로 포함하는 제약 조성물.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200028796A (ko) * 2018-09-07 2020-03-17 오토텔릭바이오 주식회사 안정성이 향상된 의약 조성물

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011103256A1 (en) 2010-02-22 2011-08-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted aminotetrahydrothiopyrans and derivatives thereof as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
EP2571876B1 (en) 2010-05-21 2016-09-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
WO2012078448A1 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Schering Corporation Tricyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
EA025380B1 (ru) 2011-02-25 2016-12-30 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. Новые циклические производные азабензимидазола, используемые в качестве антидиабетических агентов
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
AU2012267556B9 (en) 2011-06-09 2017-05-11 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel compounds as modulators of GPR-119
CN103987388A (zh) 2011-06-29 2014-08-13 默沙东公司 二肽基肽酶-iv抑制剂的新晶形
WO2013006526A2 (en) 2011-07-05 2013-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
WO2013122920A1 (en) 2012-02-17 2013-08-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2014018350A1 (en) 2012-07-23 2014-01-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating diabetes with dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
EP2874626A4 (en) 2012-07-23 2016-03-23 Merck Sharp & Dohme TREATMENT OF DIABETES BY ADMINISTRATION OF DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV INHIBITORS
TWI500613B (zh) * 2012-10-17 2015-09-21 Cadila Healthcare Ltd 新穎之雜環化合物
CN105085528A (zh) * 2014-05-15 2015-11-25 成都贝斯凯瑞生物科技有限公司 作为二肽基肽酶-iv抑制剂的氨基四氢吡喃衍生物
WO2015192701A1 (zh) 2014-06-17 2015-12-23 四川海思科制药有限公司 氨基吡喃环衍生物及其组合物和应用
JP6574474B2 (ja) 2014-07-21 2019-09-11 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． キラルジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤の製造方法
CN105985357A (zh) * 2015-02-12 2016-10-05 北京赛林泰医药技术有限公司 取代的氨基六元饱和杂脂环类长效dpp-iv抑制剂
TWI681962B (zh) * 2015-08-26 2020-01-11 大陸商四川海思科製藥有限公司 胺基六員環類衍生物及其在醫藥上的應用
KR102638253B1 (ko) 2017-05-31 2024-02-16 케모센트릭스, 인크. C5a 억제제로서의 6-5 융합 고리
CN107459501B (zh) * 2017-08-22 2020-06-09 钟桂发 一种奥格列汀的手性中间体的制备方法
EP3750539A4 (en) * 2018-02-06 2021-12-15 Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd. COMPOSITION OF AN AMINOPYRAND DERIVATIVE
SG11202009588PA (en) 2018-04-02 2020-10-29 Chemocentryx Inc PRODRUGS OF FUSED-BICYCLIC C5aR ANTAGONISTS

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
US5232929A (en) 1990-11-28 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles and pharmaceutical compositions and use
US5545618A (en) 1990-01-24 1996-08-13 Buckley; Douglas I. GLP-1 analogs useful for diabetes treatment
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
DE122010000020I1 (de) 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
UA65549C2 (uk) 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
JP2001515482A (ja) 1997-03-07 2001-09-18 メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの新規なベンズイミダゾールインヒビター
WO1998039342A1 (en) 1997-03-07 1998-09-11 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel indole and azaindole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
AU6452098A (en) 1997-03-07 1998-09-22 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel purine inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
WO1999001423A1 (en) 1997-07-01 1999-01-14 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
US6613942B1 (en) 1997-07-01 2003-09-02 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
KR20010052302A (ko) 1998-05-04 2001-06-25 바바라 피. 월너 조혈 자극
EP1112275B9 (en) 1998-09-09 2004-03-10 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel heteroaromatic inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
GB9906715D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for promoting growth
JP2002544254A (ja) 1999-05-17 2002-12-24 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ グルカゴンアンタゴニスト／逆アゴニスト
AU2001277056B2 (en) 2000-07-25 2005-09-29 Merck & Co., Inc. N-substituted indoles useful in the treatment of diabetes
CN101143217A (zh) 2000-10-27 2008-03-19 前体生物药物股份有限公司 神经性和神经心理性疾病的治疗方法
AU2002240235B2 (en) 2001-01-30 2006-07-06 Merck & Co., Inc. Acyl sulfamides for treatment of obesity, diabetes and lipid disorders
ATE370943T1 (de) 2001-06-27 2007-09-15 Smithkline Beecham Corp Fluoropyrrolidine als dipeptidyl-peptidase inhibitoren
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
GB0121709D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Imp College Innovations Ltd Food inhibition agent
AR040241A1 (es) 2002-06-10 2005-03-23 Merck & Co Inc Inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogrenasa 1 para el tratamiento de la diabetes obesidad y dislipidemia
WO2004020409A1 (en) 2002-08-29 2004-03-11 Merck & Co., Inc. Indoles having anti-diabetic activity
JP4340232B2 (ja) 2002-08-29 2009-10-07 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 抗糖尿病活性を有するインドール類
US7192922B2 (en) 2002-11-19 2007-03-20 Allegheny-Singer Research Institute Method of treating left ventricular dysfunction
JO2397B1 (en) 2002-12-20 2007-06-17 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Terazol derivatives as beta-hydroxy steroid dihydrogenase-1 inhibitors
WO2004066963A2 (en) 2003-01-17 2004-08-12 Merck & Co., Inc. N-cyclohexylaminocarbonyl benzenesulfonamide derivatives
US20050065144A1 (en) 2003-09-08 2005-03-24 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP4963671B2 (ja) 2004-06-21 2012-06-27 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 糖尿病の治療または予防のためのジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤としてのアミノシクロヘキサン
US20090292110A1 (en) 2004-07-23 2009-11-26 Defrees Shawn Enzymatic modification of glycopeptides
US7718667B2 (en) 2004-09-28 2010-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
AU2005292134B2 (en) 2004-10-01 2010-12-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
MX2007004934A (es) 2004-10-25 2007-06-12 Novartis Ag Combinacion de inhibidor de dpp-iv, anti-diabetico de ppar, y metformina.
WO2007024993A2 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Merck & Co., Inc. Fused aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
AU2005309606B2 (en) 2004-11-29 2011-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7411093B2 (en) 2004-12-20 2008-08-12 Hoffman-La Roche Inc. Aminocycloalkanes as DPP-IV inhibitors
KR100904829B1 (ko) 2004-12-20 2009-06-25 에프. 호프만-라 로슈 아게 4-아미노피페리딘 유도체
EP1702916A1 (en) 2005-03-18 2006-09-20 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) GmbH DPP-IV inhibitors
JP5069678B2 (ja) 2005-05-25 2012-11-07 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤としてのアミノシクロヘキサン
WO2006134340A2 (en) 2005-06-13 2006-12-21 Imperial Innovations Limited Oxyntomodulin analogues and their effects on feeding behaviour
AU2006326564B2 (en) 2005-12-14 2011-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CA2636757A1 (en) 2006-01-25 2007-08-02 Tesfaye Biftu Aminocyclohexanes as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2007097931A2 (en) 2006-02-15 2007-08-30 Merck & Co., Inc. Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7928058B2 (en) 2006-02-22 2011-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical composition comprising oxyntomodulin derivatives and a method for reducing body weight using the composition
BRPI0708943A2 (pt) 2006-03-20 2011-06-14 Merck & Co Inc agonista do receptor de neuromidina u, mÉtodos para produÇço de um agonista do receptor de neuromidina u e para o tratamento de um distérbio metabàlico em um indivÍduo, uso do agonista do receptor de neuromedina u, e, composiÇço farmacÊutica
CN101410400B (zh) * 2006-03-28 2012-09-05 默沙东公司 作为用于糖尿病治疗或者预防的二肽基肽酶-ⅳ抑制剂的氨基四氢吡喃
TW200806669A (en) * 2006-03-28 2008-02-01 Merck & Co Inc Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2007136603A2 (en) * 2006-05-16 2007-11-29 Merck & Co., Inc. Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
TW200821386A (en) 2006-07-18 2008-05-16 Centocor Inc Human GLP-1 mimetibodies, compositions, methods and uses
US7855206B2 (en) 2006-11-14 2010-12-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic heteroaromatic compounds as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
KR20090119876A (ko) 2007-02-15 2009-11-20 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코퍼레이션 글루카곤/ｇｌｐ-1 수용체 공동-항진물질
WO2009000087A1 (en) 2007-06-28 2008-12-31 Merck Frosst Canada Ltd. Substituted fused pyrimidines as antagonists of gpr105 activity
JP2010533712A (ja) 2007-07-19 2010-10-28 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 抗糖尿病化合物としてのベータカルボリン誘導体
WO2009014676A1 (en) 2007-07-23 2009-01-29 Merck & Co., Inc. Novel crystalline form of a dihydrochloride salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
US8653059B2 (en) 2007-08-21 2014-02-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2009042053A2 (en) 2007-09-21 2009-04-02 Merck & Co., Inc. Neuromedin u receptor agonists and uses thereof
CN102272135A (zh) 2008-10-08 2011-12-07 百时美施贵宝公司 唑并吡咯酮黑色素浓集激素受体-1拮抗剂
JO2870B1 (en) 2008-11-13 2015-03-15 ميرك شارب اند دوهم كورب Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes
US8716482B2 (en) 2009-09-25 2014-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment of diabetes

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200028796A (ko) * 2018-09-07 2020-03-17 오토텔릭바이오 주식회사 안정성이 향상된 의약 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
WO2011028455A1 (en) 2011-03-10
EP2473047B1 (en) 2014-08-13
EP2473047A4 (en) 2013-02-13
EP2473047A1 (en) 2012-07-11
US8455533B2 (en) 2013-06-04
MX2012002633A (es) 2012-04-20
JP5734981B2 (ja) 2015-06-17
BR112012004335A2 (pt) 2015-09-08
US20120149734A1 (en) 2012-06-14
BR112012004335A8 (pt) 2016-06-21
CA2771352A1 (en) 2011-03-10
RU2012112471A (ru) 2013-10-10
AU2010289871A1 (en) 2012-04-26
CN102595897A (zh) 2012-07-18
AU2010289871B2 (en) 2014-07-10
JP2013503864A (ja) 2013-02-04
RU2550508C2 (ru) 2015-05-10
IN2012DN00721A (ko) 2015-06-19

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US8853212B2 (en) Substituted aminotetrahydrothiopyrans and derivatives thereof as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment of diabetes
US9073930B2 (en) Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes

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