JP2009530379A - ニューロメジンu受容体アゴニスト及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は2006年3月20日に出願された米国仮特許出願第60/783,933号の利益を主張するものである。
に、NMUの急性末梢投与は、投与量に応じてマウスの中核温を上昇させ、このことは、NMU1がエネルギー消費も制御し得ることを示している。
NMUの中枢又は末梢の慢性投与は、やはり投与量に応じて、マウスの食物摂取、体重、及び脂肪を減少させる。Nmur2-/-トランスジェニックマウスでは、体重、体組成、体温、及び食物摂取は、ラットNMU−23の慢性的な中枢投与によって、影響をほとんど受けない。Nmur1-/-トランスジェニックマウスでは、体重、体組成、及び食物摂取は、ラットNMU−23の長期の末梢投与の影響をほとんど受けない。
Z1−ペプチド−Z2
[式中、ペプチドは、アミノ酸配列X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20−X21−X22−X23−X24−X25(配列番号27)(ここで、アミノ酸1〜17は、任意のアミノ酸又は欠失であってもよく;アミノ酸X18は、欠失、Y、W、F、デスアミノ酸、又はアシル基であり;アミノ酸X19は、A、W、Y、F、又は脂肪族アミノ酸であり;アミノ酸X20は、欠失、L、G、サルコシン(Sar)、D−Leu、NMe−Leu、D−Ala、又はAであり;アミノ酸X21は、F、NMe−Phe、脂肪族アミノ酸、芳香族アミノ酸、A、又はWであり;アミノ酸X22は、R、K、A、又はLであり;アミノ酸X23は、P、Sar、A、又はLであり;アミノ酸X24は、R、Harg、又はKであり;アミノ酸X25は、N、任意のD−アミノ酸又はL−アミノ酸、Nle、D−Nle、又はAであり;Z1は、存在してもよい保護基であり、存在する場合には、N−末端アミノ基に結合しており;Z2は、NH2、又は、存在してもよい保護基であり、存在する場合には、その保護基はC−末端カルボキシ基に結合している]
を有する単離されたニューロメジンU受容体アゴニストおよびその薬学的に許容される塩を提供する。
Z1−ペプチド−Z2
[式中、ペプチドは、アミノ酸配列X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20−X21−X22−X23−X24−X25(配列番号27)(ここで、アミノ酸1〜17は、任意のアミノ酸又は欠失であってもよく;アミノ酸X18は、欠失、Y、W、F、デスアミノ酸、又はアシル基であり;アミノ酸X19は、A、W、Y、F、又は脂肪族アミノ酸であり;アミノ酸X20は、欠失、L,G、サルコシン(Sar)、D−Leu、NMe−Leu、D−Ala、又はAであり;アミノ酸X21は、F、NMe−Phe、脂肪族アミノ酸、芳香族アミノ酸、A、又はWであり;アミノ酸X22は、R、K、A、又はLであり;アミノ酸X23は、P、Sar、A、又はLであり;アミノ酸X24は、R、Harg、又はKであり;および、アミノ酸X25は、N、任意のD−アミノ酸又はL−アミノ酸、Nle、D−Nle、又はAであり、;Z1は、存在してもよい保護基であり、存在する場合には、その保護基はN−末端アミノ基に結合しており;Z2は、NH2、又は、存在してもよい保護基であり、存在する場合には、その保護基はC−末端カルボキシ基に結合している)を有する]
及びその薬学的に許容される塩である。
Z1−ペプチド−Z2
[式中、ペプチドは、アミノ酸配列X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20−X21−X22−X23−X24−X25(配列番号27)(ここで、アミノ酸1〜17は、任意のアミノ酸又は欠失であってもよく;アミノ酸X18は、欠失、Y、W、F、デスアミノ酸、又はアシル基であり;アミノ酸X19は、A、W、Y、F、又は脂肪族アミノ酸であり;アミノ酸X20は、欠失、L,G、サルコシン(Sar)、D−Leu、NMe−Leu、D−Ala、又はAであり;アミノ酸X21は、F、NMe−Phe、脂肪族アミノ酸、芳香族アミノ酸、A、又はWであり;X22は、R、K、A、又はLであり;アミノ酸X23は、P、Sar、A、又はLであり;アミノ酸X24は、R、Harg、又はKであり;アミノ酸X25は、N、任意のD−アミノ酸又はL−アミノ酸、Nle、D−Nle、又はAであり;Z1は、存在してもよい保護基であり、存在する場合には、その保護基はN−末端アミノ基に結合しており;Z2は、NH2、又は存在してもよい保護基であり、存在する場合には、その保護基はC−末端カルボキシ基に結合している]
を有するニューロメジンU受容体アゴニストの治療有効量を個体に投与することを包む、個体において代謝性障害を治療するための方法を提供する。
Z1−ペプチド−Z2
[式中、ペプチドは、アミノ酸配列X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20−X21−X22−X23−X24−X25(配列番号27)(ここで、アミノ酸1〜17は、任意のアミノ酸又は欠失であってもよく;アミノ酸X18は、欠失、Y、W、F、デスアミノ酸、又はアシル基であり;アミノ酸X19は、A、W、Y、F、又は脂肪族アミノ酸であり;アミノ酸X20は、欠失、L,G、サルコシン(Sar)、D−Leu、NMe−Leu、D−Ala、又はAであり;アミノ酸X21は、F、NMe−Phe、脂肪族アミノ酸、芳香族アミノ酸、A、又はWであり;X22は、R、K、A、又はLであり;アミノ酸X23は、P、Sar、A、又はLであり;アミノ酸X24は、R、Harg、又はKであり;アミノ酸X25は、N、任意のD−アミノ酸又はL−アミノ酸、Nle、D−Nle、又はAであり;Z1は、存在してもよい保護基であり、存在する場合には、その保護基はN−末端アミノ基に結合しており;Z2は、NH2、又は存在してもよい保護基であり、存在する場合には、その保護基はC−末端カルボキシ基に結合している)を有する]
及びその薬学的に許容される塩を含む。
(8)リノグリリド、ナテグリニド、ミチグリニド(グルファスト)、ID1101、A−4166などのインスリン分泌促進剤;(9)クロモキシル及びエトモキシル並びに同様のものなどの脂肪酸酸化防止剤;(10)ミダグリゾール;イサグリドール;デリグリドール;イダゾキサン;エーロキサン;及びフルパロキサンなどのA2拮抗薬;(11)インスリン又はインスリン模倣薬、例えば、ビオタ、LP−100,ノバラピド、インスリンデテミル、インスリンリスプロ、インスリングラルギン、インスリン亜鉛懸濁液(レンテ及びウルトラレンテ);Lys−Proインスリン、GLP−1(17−36)、GLP−1(73−7)(インスリントロピン);GLP−1(7−36)−NH2)エキセナチド/エキセンジン−4、エキセナチドLAR、リナグルチド(Linaglutide)、AVE0010、CJC1131、BIM51077、CS872、THO318、BAY−694326、GP010、ALBUGON(アルブミンに縮合したGLP−I)、HGX−007(Epacアゴニスト)、S−23521、及びWO04/022004号、同第04/37859号において開示された化合物など;(12)JT−501及びファルグリタザール(GW−2570/GI−262579)などの非チアゾリジンジオンなど;(13)PPARα/γデュアルアゴニスト、例えば、AVE 0847、CLX−0940、GW−1536、GW1929、GW−2433、KRP−297、L−796449、LBM 642、LR−90、LY510919、MK−0767、ONO 5129、SB 219994、TAK−559、TAK−654、677954(GlaxoSmithkline)、E−3030(Eisai)、LY510929(Lilly)、AKl09(Asahi)、DRF2655 (Dr.Reddy)、DRF8351(Dr.Reddy)、MC3002(Maxocore)、TY51501(ToaEiyo)、ナベグリタザル、ムラグリタザル、ペリグリタザル、テサグリタザル(GALIDA)、レグリタザル(JTT−501)、チグリタザル(chiglitazar)、及びWO99/16758号、同第99/19313号、同第99/20614号、同第99/38850号、同第00/23415号、同第00/23417号、同第00/23445号、同第00/50414号、同第01/00579号、同第01/79150号、同第02/062799号、同第03/033481号、同第03/033450号、同第03/033453で開示されたもの;及び(14)他のインスリン抵抗性改善薬;(15)VPAC2受容体アゴニスト;(16)GLKモジュレーター、例えば、PSNl05、RO 281675、RO 274375、及びWO03/015774号、同第03/000262号、同第03/055482号、同第04/046139号、同第04/045614号、同第04/063179号、同第04/063194号、同第04/050645で開示されたものなど;(17)レチノイドモジュレーター、例えば、WO03/000249号に開示されているものなど;(18)GSK 3ベータ/GSKインヒビター、例えば、4−[2−(2−ブロモフェニル)−4−(4−フルオロフェニル−1H−イミダゾール−5−イル]ピリジン、CT21022、CT20026、CT−98023、SB−216763、SB410111、SB−675236、CP−70949、XD4241、及びWO03/037869号、同第03/03877号、同第03/037891号、同第03/024447号、同第05/000192号、同第05/019218で開示された化合物など;(19)グリコゲンホスホリラーゼ(HGLPa)インヒビター、例えば、AVE5688、PSN357、GPi−879、WO03/037864号、同第03/091213号、同第04/092158号、同第05/013975号、同第05/013981号、US2004/0220229号、及びJP2004−196702で開示されたものなど;(20)ATP消費プロモータ、例えば、WO03/007990号に開示されているものなど;(21)PPARγアゴニスト及びメトホルミンの固定組み合わせ、例えば、AVANDAMET;(22) PPAR汎アゴニスト、例えば、GSK677954;(23)SNORFとも称されるGPR40(G−タンパク質共役受容体)、例えば、BG 700、及びWO04/041266号、同第04/022551号、同第03/099793号で開示されたもの;(24)GPRl19(RUP3;SNORF25、とも称される)、例えば、RUP3、HGPRBMY26、PFI007、SNORF25;(25)アデノシン受容体2Bアンタゴニスト、例えば、ATL−618、AT1−802、E3080など;(26)カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼインヒビター、例えば、ST1327、ST1326など;(27)フルクトース1,6−ビスホスファターゼインヒビター、例えば、CS−917、MB7803など;(28)グルカゴンアンタゴニスト、例えば、AT77077、BAY 694326、GW 4123X、NN25O1、及びWO03/064404号、同第05/00781号、US2004/0209928号、同第2004/029943号で開示されたものなど;(30)グルコース−6−ホスファターゼインヒビター;(31)ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ(PEPCK)インヒビター;(32)ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ(PDK)アクティベータ;(33)RXRアゴニスト、例えば、MC 1036、CS000l8、JNJ 10166806、及びWO04/089916号、US6759546号で開示されたものなど;(34)SGLTインヒビター、例えば、AVE 2268、KGT 1251、T1095/RWJ394718;(35)BLX−1002。
、同第02/083134号、同第02/094799号、同第03/004027号、同第03/13574号、同第03/15769号、同第03/028641号、同第03/035624号、同第03/033476号、同第03/033480号、同第04/004611号、同第04/004726号、同第04/011438号、同第04/028459号、同第04/034702号、同第04/039764号、同第04/052848号、同第04/087680号に開示されたもの、もしくは日本特許出願JP13−226269号、JP14−37059号、JP2004−315511号など;(7)MCH2R(メラニン凝集ホルモン2R)アゴニスト/アンタゴニスト;(8)NPY1(神経ペプチドY Y1)アンタゴニス、例えば、BMS205749、BIBP3226,J−115814、BIBO 3304、LY−357897、CP−671906、及びGI−264879A;並びにUS6,001,836号;及びWO96/14307号、同第01/23387号、同第99/51600号、同第01/85690号、同第01/85098号、同第01/85173号、及び同第01/89528号に開示されているもの;(9)NPY5(神経ペプチドY Y5)アンタゴニスト、例えば、152,804、S2367(Shionogi)、E−6999(Esteve)、GW−569180A、GW−594884A (GlaxoSmithkline)、GW−587081X、GW−548118X;FR235,208;FR226928,FR240662,FR252384;1229U91、GI−264879A、CGP71683A、C−75(Fasgen)、LY−377897,LY366377、PD−160170、SR−120562A、SR−120819A、S2367(Shionogi)、JCF−104,及びH409/22;並びにUS6,140,354号、同第6,191,160号、同第6,258,837号、同第6,313,298号、同第6,326,375号、同第6,329,395号、同第6,335,345号、同第6,337,332号、同第6,329,395号及び同第6,340,683号;EP第01010691号、同第01044970号、及びFR第252384号;及びWO97/19682号、同第97/20820号、同第97/20821号、同第97/20822号、同第97/20823号、同第98/27063号、同第00/107409号、同第00/185714号、同第00/185730号、同第00/64880号、同第00/68197号、同第00/69849号、同第01/09120号、同第01/14376号、同第01/85714号、同第01/85730号、同第01/07409号、同第01/02379号、同第01/02379号、同第01/23388号、同第01/23389号、同第01/44201号、同第01/62737号、同第01/62738号、同第01/09120号、同第02/20488号、同第02/22592号、同第02/48152号、同第02/49648号、同第02/051806号、同第02/094789号、同第03/009845号、同第03/014083号、同第03/022849号、同第03/028726号、同第05/014592号、同第05/01493号;及びNorman et al.、J.Med.Chem.43:4288−4312(2000)に開示されている化合物;(10)レプチン、例えば、組換えヒトレプチン(PEG−OB、Hoffman La Roche)及び組換えメチオニルヒトレプチン(Amgen);(11)レプチン誘導体、例えば、特許番号第5,552,524号、同第5,552,523号、同第5,552,522号、同第5,521,283号;及びWO96/23513号;同第96/23514号;同第96/23515号;同第96/23516号;同第96/23517号;同第96/23518号;同第96/23519号;及び同第96/23520に開示されているもの;(12)オピオイドアンタゴニスト、例えば、ナルメフェン(Revex(登録商標))、3−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、及びナルトレキソン;並びにWO00/21509号に開示されているもの;(13)オレキシンアンタゴニスト、例えば、SB−334867−A(GlaxoSmithkline)、及びWO01/96302号、同第01/68609号、同第02/44172号、同第02/51232号、同第02/51838号、同第02/089800号、同第02/090355号、同第03/023561号、同第03/032991号、同第03/037847号、同第04/004733号、同第04/026866号、同第04/041791号、同第04/085403号で開示されたものなど;(14)BRS3(ボンベシン受容体サブタイプ3)アゴニスト;(15)CCK−A(コレシストキニン−A)アゴニスト、例えば、AR−R 15849、GI 181771、JMV−180、A−71378、A−71623、PD170292、PD149164、SR146131、SR125180、ブタビンダイド、並びにUS5,739,106号に開示されているもの;(16)CNTF(毛様体神経栄養因子)、例えば、GI−181771(Glaxo−Smithkline);SR146131(Sanofi Synthelabo);ブタビンダイド;及びPD 170,292、PD 149164(Pfizer);(17)CNTF誘導体、例えば、アキソキン(Regeneron);及びWO94/09134号、同第98/22128号、及び同第99/43813号に開示されているもの;(18)GHS(成長ホルモン分泌促進物質受容体)アゴニスト、例えば、NN703,ヘキサレリン、MK−0677、SM−130686、CP−424,391、L−692,429、及びL−163,255、並びにUS6358951号、米国特許出願番号2002/049196及び同2002/022637;及びWO01/56592号、もしくは同第02/32888号に開示されているもの;(19)5HT2c(セロトニン受容体2c)アゴニスト、例えば、APD3546/AR10A(Arena Pharmaceuticals)、ATH88651(Athersys)、ATH88740(Athersys)、BVT933(Biovitrum/GSK)、DPCA37215(BMS)、IK264;LY448100(Lilly)、PNU 22394;WAY 470(Wyeth)、WAY629(Wyeth)、WAY161503(Biovitrum)、R−1065、VRl065(Vernalis/Roche)、YM 348;並びにUS3,914,250号;及びWO01/66548号、同第02/36596号、同第02/48124号、同第02/10169号、同第02/44152号;同第02/51844号、同第02/40456号、同第02/40457号、同第03/057698号、同第05/000849号に開示されているもの;(20)Mc3r(メラノコルチン3受容体)アゴニスト;(21)Mc4r(メラノコルチン4受容体)アゴニスト、例えば、CHIR86036(Chiron)、CHIR915(Chiron);ME−10142(Melacure)、ME−10145(Melacure)、HS−131(Melacure)、NBI72432(Neurocrine Biosciences)、NNC 70−619(Novo Nordisk)、TTP2435(Transtech)、及びWO99/64002号、同第00/74679号、同第01/991752号、同第01/0125192号、同第01/52880号、同第01/74844号、同第01/70708号、同第01/70337号、同第01/91752号、同第01/010842号、同第02/059095号、同第02/059107号、同第02/059108号、同第02/059117号、同第02/062766号、同第02/069095号、同第02/12166号、同第02/11715号、 同第02/12178号、同第02/15909号、同第02/38544号、同第02/068387号、同第02/068388号、同第02/067869号、同第02/081430号、同第03/06604号、同第03/007949号、同第03/009847号、同第03/009850号、同第03/013509号、同第03/031410号、同第03/094918号、同第04/028453号、同第04/048345号、同第04/050610号、同第04/075823号、同第04/083208号、同第04/089951号、同第05/000339号、及びEP1460069号、及びUS2005049269号、及びJP2005−5042839に開示されているもの、並びに同様のもの;(22)モノアミン再取り込み阻害剤、例えば、シブトラトミン(Meridia(登録商標)/Reductil(登録商標))及びその塩、並びにUS4,746,680号、同第4,806,570号、及び同第5,436,272号、米国特許公報第2002/0006964号、及びWO01/27068号、及び同第01/62341号で開示された化合物;(23)セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、デキセフェンフルラミン、フルオキセチン、並びにUS6,365,633号、及びWO01/27060号、及び同第01/162341号にあるもの;(24)GLP−1(グルカゴン様ペプチド1)アゴニスト;(25)トピラマート(Topimax(登録商標));(26)フィトファーム化合物57(CP 644,673);(27)ACC2(アセチル−CoAカルボキシラーゼ−2)阻害剤;(28)β3(ベータアドレナリン作動性受容体3)アゴニスト、例えば、ラフェベルグロン/AD9677/TAK677(Dainippon/Takeda)、CL−316,243、SB 418790、BRL−37344、L−796568、BMS−196085、BRL−35135A、CGP12177A、BTA−243、GRC1087(Glenmark Pharmaceuticals)、GW 427353(ソラベグロン塩酸塩)、トレカドリン、Zeneca D7114,N−5984(Nisshin Kyorin)、LY−377604(Lilly)、KT07924(Kissei)、SR 59119A、及び、米国特許第5,705,515号、同第5,451,677号;及びWO94/18161号、同第95/29159号、同第97/46556号、同第98/04526号、同第98/32753号、同第01/74782号、同第02/32897号、同第03/014113号、同第03/016276号、同第03/016307号、同第03/024948号、同第03/024953号、同第03/037881号、同第04/108674号に開示された化合物;(29)DGAT1(ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1)阻害剤;(30)DGAT2(ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ2)阻害剤;(31)セルレニン及びC75などのFAS(脂肪酸シンターゼ)阻害剤;(32)PDE(ホスホジエステラーゼ)阻害剤、例えば、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム及びシロミラスト、並びに、WO03/037432号、同第03/037899号に開示された化合物;(33)甲状腺ホルモンβアゴニスト、例えば、KB−2611(KaroBioBMS)、及び、WO02/15845号;及び日本特許出願2000−256190号に開示された化合物;(34)UCP−1(非結合タンパク質1)、UCP−2、又はUCP−3活性化物質、例えば、
フィタン酸、4−[(E)−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレニル)−1−プロペニル]安息香酸(TTNPB)、及びレチノイン酸;及びWO99/00123号に開示された化合物;(35)アシルエストロゲン、例えば、del Mar−Grasa、M.et al.、Obesity Research、9:202−9(2001)で開示されたオレオイルエストロン;(36)グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、CP472555(Pfizer)、KB 3305、及びWO04/000869号、同第04/075864号に開示された化合物など;(37)11βHSD−1(11−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−タイプ1)阻害剤、例えば、BVT 3498(AMG 331)、BVT 2733,3−(1−アダマンチル)−4−エチル−5−(エチルチオ)−4H−1,2,4−トリアゾール、3−(1−アダマンチル)−5−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール、3−アダマンタニル−4,5,6,7,8,9,10,11,12,3a−デカヒドロ−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a][11]アヌレン、及び、WO01/90091号、同第01/90090号、同第01/90092号、同第02/072084号、同第04/011410号、同第04/033427号、同第04/041264号、同第04/027047号、同第04/056744号、同第04/065351号、同第04/089415号、同第04/037251に開示された化合物など;(38)SCD−1(ステアロイル−CoAデサチュラーゼ−1)阻害剤;(39)ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)阻害剤、例えば、イソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、シタグリプチン、サクサグリプチン、NVP−DPP728、LAF237(ビルダグリプチン)、P93/01、TSL 225、TMC−2A/2B/2C、FE 999011、P9310/K364、VEP 0177、SDZ 274−444、GSK 823093、E 3024、SYR 322、TS021、SSR 162369、GRC 8200、K579、NN7201、CR 14023、PHX 1004、PHX 1149、PT−630、SK−0403;及び、WO02/083128号、同第02/062764号、同第02/14271号、同第03/000180号、同第03/000181号、同第03/000250号、同第03/002530号、同第03/002531号、同第03/002553号、同第03/002593号、同第03/004498号、同第03/004496号、同第03/005766号、同第03/017936号、同第03/024942号、同第03/024965号、同第03/033524号、同第03/055881号、同第03/057144号、同第03/037327号、同第04/041795号、同第04/071454号、同第04/0214870号、同第04/041273号、同第04/041820号、同第04/050658号、同第04/046106号、同第04/067509号、同第04/048532号、同第04/099185号、同第04/108730号、同第05/009956号、同第04/09806号、同第05/023762号、同第2005/043292号、及びEP第1,258,476号に開示された化合物;(40)リパーゼインヒビター、例えば、テトラヒドロリプスタチン(オーリスタット/XENICAL)、ATL962(Alizyme/Takeda)、GT389255(Genzyme/Peptimmune)Triton WR1339、RHC80267、リプスタチン、ティーサポニン、及びジエチルウンベリフェリルホスフェート、FL−386、WAY−121898、Bay−N−3176、バリラクトン、エステラシン、エベラクトンA、エベラクトンB、及びRHC 80267、並びにWO01/77094号、同第04/111004号、及びUS4,598,089号、同第4,452,813号、同第5,512,565号、同第5,391,571号、同第5,602,151号、同第4,405,644号、同第4,189,438号、及び同第4,242,453号に開示された化合物など;(41)脂肪酸トランスポーター阻害剤;(42)ジカルボキシレートトランスポーター阻害剤;(43)グルコーストランスポーター阻害剤;並びに(44)ホスフェートトランスポーター阻害剤;(45)食欲減退二環式化合物、例えば、1426(Aventis)及び1954(Aventis)、並びにWO00/18749号、同第01/32638号、同第01/62746号、同第01/62747号、及び同第03/015769号に開示された化合物;(46)ペプチドYY及びPYYアゴニスト、例えば、PYY336(Nastech/Merck)、AC162352(IC Innovations/Curis/Amylin)、TM30335/TM30338(7TM Pharma)、PYY336(Emisphere Tehcnologies)、ペグ化ペプチドYY3−36、WO03/026591号、同第04/089279号に開示された化合物など;(47)脂質代謝モジュレーター、例えば、マスリン酸、エリトロジオール、ウルソール酸ウバオール、ベチュリン酸、ベチュリン、及び同様のものなど、並びにWO03/011267号に開示された化合物;(48)転写因子モジュレーター、例えば、WO03/026576号に開示された化合物;(49)Mc5r(メラノコルチン5受容体)モジュレーター、例えば、WO97/19952号、同第00/15826号、同第00/15790号、米国特許20030092041号に開示された化合物など;(50)脳由来神経栄養因子(BDNF);(51)Mc1r(メラノコルチン1受容体モジュレーター、例えば、LK−184(Proctor&Gamble)など;(52)5HT6アンタゴニスト、例えば、BVT74316(BioVitrum)、BVT5182c(BioVitrum)、E−6795(Esteve)、E−6814(Esteve)、SB399885(GlaxoSmithkline)、SB271046(GlaxoSmithkline)、RO−046790(Roche)など;(53)脂肪酸トランスポータータンパク質4(FATP4);(54)アセチル−CoAカルボキシラーゼ(ACC)阻害剤、例えば、CP640186、CP610431、CP640188(Pfizer);(55)C−末端成長ホルモンフラグメント、例えば、AOD9604(Monash Univ/Metabolic Pharmaceuticals)など;(56)オキシントモジューリン;(57)ニューロペプチドFF受容体アンタゴニスト、例えばWO04/083218号に開示された化合物など;(58)アミリンアゴニスト、例えば、Symlin/プラムリンチド/AC137(Amylin);(59)フーディア及びトリコカウロン抽出物;(60)BVT74713及びその他の腸脂質食欲抑制剤;(61)ドーパミンアゴニスト、例えば、ブプロピオン(ウェルブトリン/GlaxoSmithkline);(62)ゾニサミドなど(ゾネグラン/Dainippon/Elan)など。
ヒト又は齧歯動物のNMUR1又はNMUR2発現細胞株の産出
インビトロ機能アッセイ
結合アッセイ
ニューロメジンU受容体アゴニストの合成
8.7mgのペプチド前駆体(2.8μモル)を、1.5mLの0.2M HEPES,pH7.3に溶解した。次いで、3.5mLの水に溶解させた360mgのmPEG2−NHS−40k(NEKTAR、2Z3Y0t01)(8.6μモル)(ペプチド:PEGのモル比=1:3)をこの溶液に加えた。18時間のインキュベーション後、ペグ化ペプチド溶液をギ酸1%まで酸性化し、陽イオン交換クロマトグラフィー(IXC)により精製した。IXC精製ペグ化ペプチドは、更にSECによって精製し、RP−HPLC及びMALDI−Tofにより同定した。NMU7、NMU9、NMU12、NMU14、NMU16、NMU18、NMU20.NMU21、NMU23、NMU25、NMU26、NMU27、及びNMU29ペプチドは、チオエーテル結合を介して共有結合したPEGを有する誘導体を製造するために、チオール含有NMUペプチド前駆体から合成した。
10mgのペプチド前駆体(7.6μモル)を、1mLの0.2M HEPES,pH7.3,4mM EDTAに溶解した。次いで、3mLの水に溶解させた340mgのmPEG2−MAL−40k(NEKTAR、2D3Y0T01)(8.4μモル)(ペプチド:PEGのモル比=1:1.1)をこの溶液に加えた。1時間のインキュベーション後、ペグ化ペプチド溶液をギ酸1%まで酸性化し、陽イオン交換クロマトグラフィー(IXC)により精製した。IXC精製ペグ化ペプチドは、更にSECによって精製し、RP−HPLC及びMALDI−Tofにより同定した。
15mgのペプチド前駆体(4.6μモル)を、1mLの0.2M リン酸ナトリウム,pH6.5,ウレア 8M,4mM EDTAに溶解した。次いで、2mLの水に溶解させた204mgのmPEG2−MAL−40k(NEKTAR、2D3Y0T01)(5.1μモル)(ペプチド:PEG=1:1.1)をこの溶液に加えた。1時間のインキュベーション後、ペグ化ペプチド溶液をギ酸1%まで酸性化し、陽イオン交換クロマトグラフィー(IXC)により精製した。IXC精製ペグ化ペプチドは、更にSECによって精製し、RP−HPLC及びMALDI−Tofにより同定した。
8mgのペプチド前駆体(2.5μモル)を、1mLの0.1M HEPES,pH7.3,ウレア 8M,4mM EDTAに溶解した。次いで、2mLの水に溶解させた115mgのSUNBRIGHT GL2−400MA(NOF Corp.)(2.7μモル)(ペプチド:PEGのモル比=1:1.1)をこの溶液に加えた。1時間のインキュベーション後、ペグ化ペプチド溶液をギ酸1%まで酸性化し、陽イオン交換クロマトグラフィー(IXC)により精製した。IXC精製ペグ化ペプチドは、更にSECによって精製し、RP−HPLC及びMALDI−Tofにより同定した。
10mgのペプチド前駆体(3.1μモル)を、1mLの0.1M HEPES,pH7.3,ウレア8M,4mM EDTAに溶解した。次いで、2mLの水に溶解させた145mgのSUNBRIGHT GL2−400MA(NOF Corp.)(3.4μモル)(ペプチド:PEGのモル比=1:1.1)をこの溶液に加えた。1時間のインキュベーション後、ペグ化ペプチド溶液をギ酸1%まで酸性化し、陽イオン交換クロマトグラフィー(IXC)により精製した。IXC精製ペグ化ペプチドは、更にSECによって精製し、RP−HPLC及びMALDI−Tofにより同定した。
8.3mgのペプチド前駆体(6.0μモル)を、1mLの0.1M HEPES,pH7.3,4mM EDTAに溶解した。次いで、2mLの水に溶解させた280mgのSUNBRIGHT GL2−400MA(NOF Corp.)(6.6μモル)(ペプチド:PEGのモル比=1:1.1)をこの溶液に加えた。1時間のインキュベーション後、ペグ化ペプチド溶液をギ酸1%まで酸性化し、陽イオン交換クロマトグラフィー(IXC)により精製した。IXC精製ペグ化ペプチドは、更にSECによって精製し、RP−HPLC及びMALDI−Tofにより同定した。
10mgのペプチド前駆体(5.4μモル)を、1mLの0.1M HEPES,pH7.3,4mM EDTAに溶解した。次いで、2mLの水に溶解させた250mgのSUNBRIGHT GL2−400MA(NOF Corp.)(5.9μモル)(ペプチド:PEGのモル比=1:1.1)をこの溶液に加えた。1時間のインキュベーション後、ペグ化ペプチド溶液をギ酸1%まで酸性化し、陽イオン交換クロマトグラフィー(IXC)により精製した。IXC精製ペグ化ペプチドは、更にSECによって精製し、RP−HPLC及びMALDI−Tofにより同定した。
10mgのペプチド前駆体(4.1μモル)を、1mLの0.1M リン酸ナトリウム,pH7.3,ウレア4M,4mM EDTAに溶解した。次いで、2mLの水に溶解させた174mgのSUNBRIGHT GL2−400MA(NOF Corp.)(4.1μモル)(ペプチド:PEGのモル比=1:1)をこの溶液に加えた。1時間のインキュベーション後、ペグ化ペプチド溶液をギ酸1%まで酸性化し、陽イオン交換クロマトグラフィー(IXC)により精製した。IXC精製ペグ化ペプチドは、更にSECによって精製し、RP−HPLC及びMALDI−Tofにより同定した。
10mgのペプチド前駆体(3.1μモル)を、1mLの90mM リン酸ナトリウム,pH6.6,ウレア4M、4mM EDTAに溶解した。次いで、1mLの水に溶解させた65mgのSUNBRIGHT ME−200MA(NOF Corp.)(3.1μモル)(ペプチド:PEGのモル比=1:1)をこの溶液に加えた。1時間のインキュベーション後、ペグ化ペプチド溶液をギ酸1%まで酸性化し、陽イオン交換クロマトグラフィー(IXC)により精製した。IXC精製ペグ化ペプチドは、更にSECによって精製し、RP−HPLC及びMALDI−Tofにより同定した。
10mgのペプチド前駆体(3.0μモル)を、1mLの90mM リン酸ナトリウム,pH7.1,ウレア8M,4mM EDTAに溶解した。次いで、2mLの水に溶解させた157mgのSUNBRIGHT ME−200MA(NOF Corp.)(7.5μモル)(ペプチド:PEGのモル比=1:2.5)をこの溶液に加えた。1時間のインキュベーション後、ペグ化ペプチド溶液をギ酸1%まで酸性化し、陽イオン交換クロマトグラフィー(IXC)により精製した。IXC精製ペグ化ペプチドは、更にSECによって精製し、RP−HPLC及びMALDI−Tofにより同定した。
10mgのペプチド前駆体(2.9μモル)を、1mLの90mMリン酸ナトリウム,pH7.1,ウレア8M、4mM EDTAに溶解した。次いで、2mLの水に溶解させた125mgのSUNBRIGHT GL2−400MA(NOF Corp.)(2.9μモル)(ペプチド:PEGのモル比=1:1)をこの溶液に加えた。1時間のインキュベーション後、ペグ化ペプチド溶液をギ酸1%まで酸性化し、陽イオン交換クロマトグラフィー(IXC)により精製した。IXC精製ペグ化ペプチドは、更にSECによって精製し、RP−HPLC及びMALDI−Tofにより同定した。
10mgのペプチド前駆体(3.1μモル)を、1mLの90mMリン酸ナトリウム,pH7.1,ウレア8M,4mM EDTAに溶解した。次いで、2mLの水に溶解させた70mgのSUNBRIGHT GL2−200MA(NOF Corp.)(3.1μモル)(ペプチド:PEGのモル比=1:1)をこの溶液に加えた。1時間のインキュベーション後、ペグ化ペプチド溶液をギ酸1%まで酸性化し、陽イオン交換クロマトグラフィー(IXC)により精製した。IXC精製ペグ化ペプチドは、更にSECによって精製し、RP−HPLC及びMALDI−Tofにより同定した。
10mgのペプチド前駆体(3.1μモル)を、1mLの90mMリン酸ナトリウム,pH7.1,ウレア8M,4mM EDTAに溶解した。次いで、2mLの水に溶解させた136mgのmPEG−マレイミド−40kDa(DOWpharma、008−016)(3.4μモル)(ペプチド:PEGのモル比=1:1.1)をこの溶液に加えた。1時間のインキュベーション後、ペグ化ペプチド溶液をギ酸1%まで酸性化し、陽イオン交換クロマトグラフィー(IXC)により精製した。IXC精製ペグ化ペプチドは、更にSECによって精製し、RP−HPLC及びMALDI−Tofにより同定した。
8mgのペプチド前駆体(5.1μモル)を、1mLの0.1M HEPES,pH7.3,4mM EDTAに溶解した。次いで、2mLの水に溶解させた217mgのSUNBRIGHT GL2−400MA(NOF Corp.)(5.1μモル)(ペプチド:PEGのモル比=1:1)をこの溶液に加えた。1時間のインキュベーション後、ペグ化ペプチド溶液をギ酸1%まで酸性化し、陽イオン交換クロマトグラフィー(IXC)により精製した。IXC精製ペグ化ペプチドは、更にSECによって精製し、RP−HPLC及びMALDI−Tofにより同定した。
18mgのペプチド前駆体(5.6μモル)を、1mLのDMFに溶解した。次いで、70μLのTHFに溶解させた3mgのコレステリルブロモアセテート(14μモル)(ペプチド:コレステリルブロモアセテートのモル比=1:1.1)、及び5μLのDIEA(N,N−ジイソプロピルエチルアミン)(ペプチドに対して2.5倍モル過剰)をこの溶液に加えた。1時間のインキュベーション後、コレステロイル化されたペプチドをRP−HPLCによって精製し、エレクトロスプレイ質量分析によって同定した。
17mgのペプチド前駆体(12.9μモル)を、1mLのDMFに溶解した。次いで、0.17mLのTHFに溶解させた7.2mgのコレステリルブロモアセテート(14μモル)(ペプチド:コレステリルブロモアセテートのモル比=1:1.1)、及び11.7μLのDIEA(ペプチドに対して5倍モル過剰)をこの溶液に加えた.1時間のインキュベーション後、コレステロイル化されたペプチドをRP−HPLCによって精製し、エレクトロスプレイ質量分析によって同定した。
NMU及びその類似体を用いた給餌試験
血漿安定性実験
T=0では、期待される回復は100%である。
バイオアッセイを使用するペプチドの薬物動態分析
破線は、アッセイに対する検出限界(LOD)を示す。これらの実験は、NMUのペグ化がインビトロ及びインビボの両方での代謝安定性を高めることを示している。
当該技術分野の通常の技術及び本明細書の教示にアクセスする手段を有する者であれば、本発明の範囲内の更なる修正及び実施態様について認識するであろう。
従って、本末明は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるものである。
Claims (35)
- 式:
Z1−ペプチド−Z2
[式中、ペプチドは、アミノ酸配列X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20−X21−X22−X23−X24−X25(配列番号27)(ここで、アミノ酸1〜17は、任意のアミノ酸又は欠失であってもよく;アミノ酸X18は、欠失、Y、W、F、デスアミノ酸、又はアシル基であり;アミノ酸X19が、A、W、Y、F、又は脂肪族アミノ酸であり;アミノ酸X20は、欠失、L、
G、サルコシン(Sar)、D−Leu、NMe−Leu、D−Ala、又はAであり;アミノ酸X21は、F、NMe−Phe、脂肪族アミノ酸、芳香族アミノ酸、A、又はWであり;X22は、R、K、A、又はLであり;アミノ酸X23は、P、Sar、A、又はLであり;アミノ酸X24は、R、Harg、又はKであり;アミノ酸X25は、N、任意のD−アミノ酸又はL−アミノ酸、Nle、D−Nle、又はAであり;Z1は、存在してもよい保護基であり、存在する場合には、該保護基はN−末端アミノ基に結合しており;Z2は、NH2、又は存在してもよい保護基であり、存在する場合には、該保護基はC−末端カルボキシ基に結合している]を有するニューロメジンU受容体アゴニスト及びその薬学的に許容される塩。 - 前記N−末端アミノ酸が、PEG、コレステロール、N−エチルマレイミジル、及びパルミトイルからなる群から選択された1つ以上の分子と共有結合している、請求項1に記載のニューロメジンU受容体アゴニスト。
- 前記ペプチドが更に、前記ペプチドの前記N−末端においてシステイン残基を有し、保護基が存在してもよく、存在する場合には、該保護基は該システイン残基のN−末端アミノ基に結合している、請求項1に記載のニューロメジンU受容体アゴニスト。
- 前記N−末端の前記システイン残基のチオール基が、PEG、コレステロール、N−エチルマレイミジル、及びパルミトイルからなる群から選択された1つ以上の分子に共有結合している、請求項3に記載のニューロメジンU受容体アゴニスト。
- 前記N−末端におけるシステイン残基のチオール基がPEG分子に共有結合している、請求項1に記載のニューロメジンU受容体アゴニスト。
- 遠位末端及び近位末端を有するリンカー基が、該遠位末端において前記ペプチドの前記N−末端に共有結合し、該近位末端においてシステイン残基のカルボキシル末端に共有結合し、保護基が存在してもよく、存在する場合には、該保護基は該システイン残基のN−末端アミノ基に結合している、請求項1に記載のニューロメジンU受容体アゴニスト。
- 前記システイン残基のチオール基は、PEG、コレステロール、N−エチルマレイミジル、及びパルミトイルからなる群から選択された1つ以上の分子に結合している、請求項6に記載のニューロメジンU受容体アゴニスト。
- 前記ペプチドが、アミノ酸配列X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−F−L−F−R−P−R−N(配列番号1)(ここで、アミノ酸1〜17が、任意のアミノ酸又は欠失であってもよい)を有する、請求項1に記載のニューロメジンU受容体アゴニスト。
- 前記ペプチドが、配列番号2,配列番号3,配列番号4,配列番号5,及び配列番号6からなる群から選択されたアミノ酸配列を有する、請求項8に記載のニューロメジンU受容体アゴニスト。
- 前記ペプチドが、配列番号2で示されたアミノ酸配列を有する、請求項1に記載のニューロメジンU受容体アゴニスト。
- 前記アゴニストが、式:Ac−C2−ペプチド−CONH2[式中、Acはアシル基、C2はCys(PEG)240kDaであり、かつ該ペプチドが配列番号2で表される前記アミノ酸配列を有する]を有する、請求項1に記載のニューロメジンU受容体アゴニスト。
- 前記ペプチドが、アミノ酸配列F−R−V−D−E−E−F−Q−S−P−F−A−S−Q−S−R−G−X18−X19−X20−X21−X22−X23−X24−X25(配列番号7)(ここで、アミノ酸X18は、欠失、Y、W、F、デスアミノ酸、又はアシル基であり;アミノ酸X19は、A、W、Y、F、又は脂肪族アミノ酸であり;アミノ酸X20は、欠失、G、サルコシン(Sar)、D−Leu、NMe−Leu、D−Ala、又はAであり;アミノ酸X21は、NMe−Phe、脂肪族アミノ酸、芳香族アミノ酸、A、又はWであり;アミノ酸X22は、K、A、又はLであり;アミノ酸X23は、Sar、A、又はLであり;アミノ酸X24は、Harg、又はKであり;アミノ酸X25は、任意のD−アミノ酸又はL−アミノ酸、Nle、D−Nle、あるいはAである)を含む、請求項1に記載のニューロメジンU受容体アゴニスト。
- 前記ペプチドが、配列番号14、配列番号15、配列番号22、配列番号23、配列番号24、及び配列番号25からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項12に記載のニューロメジンU受容体アゴニスト。
- 前記ペプチドが、アミノ酸配列X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8(配列番号8)(ここで、アミノ酸X1は、欠失、Y、W、F、デスアミノ酸又はアシル基であり;アミノ酸X2は、A、W、Y、F又は脂肪族アミノ酸であり;アミノ酸X3は、欠失、G、サルコシン(Sar)、D−Leu、NMe−Leu、D−Ala、又はAであり;アミノ酸X4は、NMe−Phe、脂肪族アミノ酸、芳香族アミノ酸、A、又はWであり;アミノ酸X5は、K、A、又はLであり;アミノ酸X6は、Sar、A、又はLであり;アミノ酸X7は、Harg、又はKであり;アミノ酸X8は、任意のD−アミノ酸又はL−アミノ酸、Nle、D−Nle、あるいはAである)を有する、請求項1に記載のニューロメジンU受容体アゴニスト。
- 前記ペプチドが、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、及び配列番号21からなる群から選択されたアミノ酸配列を含む、請求項13に記載のニューロメジンU受容体アゴニスト。
- 血液−脳関門を通過することが可能なニューロメジンU受容体アゴニストを産生するための方法であって、該アゴニストを1つ以上のPEG分子(ここで該1つ以上のPEG分子により前記ペプチドが血液−脳関門を通過することができる)に共有結合させる工程を包む方法。
- 式:
Z1−ペプチド−Z2
[式中、ペプチドは、アミノ酸配列X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20−X21−X22−X23−X24−X25(配列番号27)(ここで、アミノ酸1〜17は、任意のアミノ酸又は欠失であってもよく;アミノ酸X18は、欠失、Y、W、F、デスアミノ酸、又はアシル基であり;アミノ酸X19は、A、W、Y、F、又は脂肪族アミノ酸であり;アミノ酸X20は、欠失、L、G、サルコシン(Sar)、D−Leu、NMe−Leu、D−Ala、又はAであり;アミノ酸X21は、F、NMe−Phe、脂肪族アミノ酸、芳香族アミノ酸、A、又はWであり;X22は、R、K、A、又はLであり;アミノ酸X23は、P、Sar、A、又はLであり;アミノ酸X24は、R、Harg、又はKであり;アミノ酸X25は、N、任意のD−アミノ酸又はL−アミノ酸、Nle、D−Nle、又はAであり;Z1は、存在してもよい保護基であり、存在する場合には、該保護基はN−末端アミノ基に結合しており;Z2は、NH22、又は存在してもよい保護基であり、存在する場合には、該保護基はC−末端カルボキシ基に結合している]を有するニューロメジンU受容体アゴニストおよびその薬学的に許容される塩である、請求項16に記載の方法。 - ニューロメジンU受容体アゴニストのサブタイプに対して特異的であるNMU−25ペプチドの全て又は一部を含むニューロメジンU受容体アゴニストを製造するための方法であって、ペプチドのC−末端で7つのアミノ酸の1つ以上を、ヒトNMU−25ペプチドに対して天然ではないアミノ酸又はアミノ酸類似体に修飾する工程を包む方法。
- 個体において代謝性障害を治療するための方法であって、個体の障害を治療するために、式:
Z1−ペプチド−Z2
[式中、ペプチドは、アミノ酸配列X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20−X21−X22−X23−X24−X25(配列番号27)(ここで、アミノ酸1〜17は、任意のアミノ酸又は欠失であってもよく;アミノ酸X18は、欠失、Y、W、F、デスアミノ酸、又はアシル基であり;アミノ酸X19は、A、W、Y、F、又は脂肪族アミノ酸であり;アミノ酸X20は、欠失、L、G、サルコシン(Sar)、D−Leu、NMe−Leu、D−Ala、又はAであり;アミノ酸X21は、F、NMe−Phe、脂肪族アミノ酸、芳香族アミノ酸、A、又はWであり;X22は、R、K、A、又はLであり;アミノ酸X23は、P、Sar、A、又はLであり;アミノ酸X24は、R、Harg、又はKであり;アミノ酸X25は、N、任意のD−アミノ酸又はL−アミノ酸、Nle、D−Nle、又はAであり;Z1は、存在してもよい保護基であり、存在する場合には、該保護基はN−末端アミノ基に結合しており;Z2は、NH2、又は存在してもよい保護基であり、存在する場合には、該保護基はC−末端カルボキシ基に結合している]を有するニューロメジンU受容体アゴニスト及びその薬学的に許容される塩の治療有効量を該個体に投与する工程を包む方法。 - メタボリックシンドローム又はX症候群、II型糖尿病、糖尿病の合併症、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、胆石、変形性関節症、及びある特定の形態の癌からなる群から選択された前記代謝性障害を治療するために特に有用である、請求項19に記載の方法。
- 前記代謝性障害が肥満である、請求項19に記載の方法。
- 前記ペプチドが、アミノ酸配列X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−F−L−F−R−P−R−N(配列番号1)(ここで、アミノ酸1〜17は、任意のアミノ酸又は欠失であってもよい)を有する、請求項19に記載の方法。
- 前記ペプチドが、配列番号2,配列番号3,配列番号4,配列番号5,及び配列番号6からなる群から選択されたアミノ酸配列を有する、請求項22に記載の方法。
- 前記ペプチドが、配列番号2で示されたアミノ酸配列を有する、請求項23に記載の方法。
- 前記N−末端アミノ酸が、PEG、コレステロール、N−エチルマレイミジル、及びパルミトイルからなる群から選択された1つ以上の分子と共有結合している、請求項19に記載の方法。
- 前記ペプチドが、更に、前記ペプチドの前記N−末端においてシステイン残基を有し、保護基が存在してもよく、存在する場合には、該保護基は該システイン残基のN−末端アミノ基に結合している、請求項19に記載の方法。
- 前記N−末端における前記システイン残基の前記チオール基が、PEG、コレステロール、N−エチルマレイミジル、及びパルミトイルからなる群から選択された1つ以上の分子に共有結合している、請求項26に記載の方法。
- 前記N−末端における前記システイン残基の前記チオール基が、PEG分子に共有結合している、請求項26に記載の方法。
- 遠位末端及び近位末端を有するリンカー基が、その遠位末端でペプチドのN−末端に共有結合しており、該リンカー基の近位末端は、システイン残基のカルボキシル末端に共有結合し、保護基が存在してもよく、存在する場合には、該保護基は前記システイン残基の前記N−末端アミノ基に結合している、請求項19に記載の方法。
- 前記システイン残基の前記チオール基が、PEG、コレステロール、N−エチルマレイミジル、及びパルミトイルからなる群から選択された1つ以上の分子に結合している、請求項29に記載の方法。
- 前記アゴニストが、式Ac−C2−ペプチド−CONH2(ここで、Acはアセチル基であり、C2はCys(PEG)240kDaであり、該ペプチドは配列番号2で表されるアミノ酸配列を有する)を有する、請求項19に記載の方法。
- 代謝性障害の治療のための医薬の製造における、請求項1〜15のいずれか1項に記載のニューロメジンU受容体アゴニストの使用。
- 肥満の治療のための医薬の製造における、請求項1〜15のいずれか1項に記載のニューロメジンU受容体アゴニストの使用。
- II型糖尿病の治療のための医薬の製造における、請求項1〜15のいずれか1項に記載のニューロメジンU受容体アゴニストの使用。
- 請求項1〜15のいずれか1項に記載のニューロメジンU受容体アゴニスト及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
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