JP2013503864A - 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼiv阻害剤としてのアミノテトラヒドロピラン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼIV酵素の阻害剤(「DPP−4阻害剤」)であり、糖尿病、特に、2型糖尿病などのジペプチジルペプチダーゼIV酵素が関与する疾患の治療又は予防において有用な新規置換3−アミノテトラヒドロピランに関する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物並びにジペプチジルペプチダーゼIV酵素が関与するような疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用に関する。
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼIVの阻害剤として有用である新規置換3−アミノテトラヒドロピランに関する。本明細書に記載される化合物は、グルコース依存性機序を介して作用し、従って、低血糖症のリスクを低減するので、既存の治療を上回る利点を有する。さらに、本明細書に記載される化合物は、脳透過性及び/又はその他のDPP−4阻害剤と比較して長い持続時間をはじめ、より好都合な薬物動態特性を有する。本発明の化合物は、構造式I:
Arは、未置換であるか又は1〜5個のハロゲン原子で置換されるフェニルであり;
Vは、
R1及びR2は各々独立して;
C1−C6アルキル;
シクロアルキル;
ヘテロシクリル;及び
ヘテロアリール;
からなる群から選択され;
R3は;
C1−C6アルキル;
シクロアルキル;
ヘテロシクリル;
ヘテロアリール;
シアノ;
−C(O)OC1−C6アルキル;及び
−C(O)NH2;
からなる群から選択され:
ここで、C1−C6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、未置換であるか、又は
シアノ;
−OH;
−C(O)NH2;
−CO2H;
−C(O)OC1−6アルキル;
ハロゲン;
オキソ;及び
−C(O)ヘテロシクリル;
からなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換される]
及び薬学的に許容されるその塩によって記載される。
C1−C6アルキル;
シクロアルキル;及び
ヘテロシクリル;
からなる群から選択され;
R3は;
C1−C6アルキル;
シクロアルキル;
シアノ;
ヘテロシクリル;及び
−C(O)NH2;
からなる群から選択され;
ここで、C1−C6アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、未置換であるか、又は
シアノ;
−OH;
−C(O)NH2;
−CO2H;
−C(O)OC1−6アルキル;
ハロゲン;
オキソ;及び
−C(O)ヘテロシクリル;
からなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換される]
からなる群から選択される。
C1−C6アルキル;
シクロアルキル;
ヘテロシクリル;及び
ヘテロアリール;
からなる群から選択され、
ここで、C1−C6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、未置換であるか、又は
−OH;
−C(O)NH2;
−CO2H;
−C(O)OC1−6アルキル;
ハロゲン;及び
オキソ;
からなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換される。
シアノ;
−OH;
−C(O)NH2;
−CO2H;
−C(O)OC1−6アルキル;
ハロゲン;
オキソ;及び
−C(O)ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換される。
シアノ;
−OH;
−C(O)NH2;
−CO2H;
−C(O)OC1−6アルキル;及び
ハロゲンからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換され得る。
Arが、2〜3個のフッ素原子で置換されたフェニルであり;
R1が、C1−C6アルキルであり;
ここで、C1−C6アルキルは、
−OH;
−C(O)NH2;
−CO2H;
−C(O)OC1−6アルキル;
ハロゲン;
オキソ;及び
−C(O)ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換される、式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む。
Arが、2〜3個のフッ素原子で置換されたフェニルであり;
R1が、C1−C6アルキルであり;
ここで、C1−C6アルキルが、−OH及び−C(O)NH2からなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換される、式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む。
Arが、2〜3個のフッ素原子で置換されたフェニルであり;
R2が、C1−C6アルキルであり;
ここで、C1−C6アルキルが、
−OH;
−C(O)NH2;
−CO2H;
−C(O)OC1−6アルキル;
ハロゲン;
オキソ;及び
−C(O)ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換される、式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む。
Arが、2〜3個のフッ素原子で置換されたフェニルであり;
R2が、C1−C6アルキルであり;
ここで、C1−C6アルキルは、−OH及び−C(O)NH2からなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換される、式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む。
Arが、2〜3個のフッ素原子で置換されたフェニルであり;
R2が、C1−C6アルキルであり;
ここで、C1−C6アルキルは、−OHで置換される、式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む。
Arが、1ないし5個のハロゲン原子で置換されたフェニルであり;
R3が、
C1−C6アルキル;
シクロアルキル;
ヘテロシクリル;
ヘテロアリール;
シアノ;
−C(O)OC1−C6アルキル;及び
−C(O)NH2からなる群から独立して選択され;
ここで、C1−C6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、
シアノ;
−OH;
−C(O)NH2;
−CO2H;
−C(O)OC1−6アルキル;
ハロゲン;
オキソ;及び
−C(O)ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されてもよい、式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む。
Arが、2〜3個のハロゲン原子で置換されたフェニルであり;
R3が、
C1−C6アルキル;
ヘテロアリール;
シアノ;
−C(O)OC1−C6アルキル;及び
−C(O)NH2からなる群から独立して選択され;
ここで、C1−C6アルキル及びヘテロアリールは、
−OH;
−C(O)NH2;
−CO2H;及び
−C(O)OC1−6アルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換され得る、式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む。
Arが、2〜3個のハロゲン原子で置換されたフェニルであり;
R3が、
C1−C6アルキル;
シアノ;及び
−C(O)NH2からなる群から独立して選択され;
ここで、C1−C6アルキル及びヘテロアリールは、
−OH;
−C(O)NH2;
ハロゲン;
−CO2H;及び
−C(O)OC1−6アルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換され得る、式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む。
Arが、2〜3個のハロゲン原子で置換されたフェニルであり;
R3が、
シアノ;
−C(O)NH2;
−CO2H;
−C(O)OC1−6アルキル;及び
ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
ここで、ヘテロシクリルは、未置換であるか、又は
シアノ;
−OH;
−C(O)NH2;
−CO2H;
−C(O)OC1−6アルキル;
ハロゲン;
オキソ;及び
−C(O)ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換される、式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む。
からなる群又は薬学的に許容されるその塩から選択される。このサブクラスの一サブクラスでは、各R1及びR2は、C1−C6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、C1−C6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、−OH;−C(O)NH2及び−CO2Hからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換され得る。
からなる群又は薬学的に許容されるその塩から選択される。このサブクラスの一サブクラスでは、各R1及びR2は、独立して、C1−C6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、−OH;−C(O)NH2;−CO2Hからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換され得る。
本明細書において、以下の定義が適用される。
「アルキル」並びに接頭辞「アルク(alk)」を有するその他の基、例えば、アルコキシ及びアルカノイルは、炭素鎖が別に定義されない限り、直鎖状又は分岐状及びその組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s−及びt−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。炭素原子の数が特定され、例えばC3−10が可能となる場合には、用語アルキルはまた、シクロアルキル基及びシクロアルキル構造と組み合わせた直鎖状又は分岐状アルキル鎖の組合せも含む。炭素原子の数が特定されない場合には、C1−6が意図される。
主題化合物は、ジペプチジルペプチダーゼIV酵素の阻害を必要とする哺乳類などの患者において、有効量の化合物を投与することを含むジペプチジルペプチダーゼIV酵素を阻害する方法において有用である。本発明は、ジペプチジルペプチダーゼIV酵素活性の阻害剤としての、本明細書に開示される化合物の使用に関する。
本発明の化合物は、式Iの化合物又はその他の薬物が有用性を有し得る疾患又は症状の治療、予防、抑制又は寛解において、薬剤を一緒に組み合わせることがいずれかの薬物単独よりもより安全でありより有効である場合は、1種以上のその他の薬物と組み合わせて使用してよい。このようなその他の薬物は、そのよく用いられる量で、よく用いられる経路によって、式Iの化合物と同時に又は逐次投与してもよい。式Iの化合物が1種以上のその他の薬物と同時に使用される場合には、このようなその他の薬物と式Iの化合物を含有する単位投与形の、特に、薬学的に許容される担体と組み合わせた医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法はまた、式Iの化合物及び1種以上のその他の薬物が、種々の重複するスケジュールで投与される治療を含み得る。また、1種以上のその他の有効成分と併用する場合には、本発明の化合物及びその他の有効成分は、各々、単独で使用される場合よりも少ない用量で使用してもよいということも考慮される。したがって、本発明の医薬組成物は、式Iの化合物に加えて1種以上のその他の有効成分を含有するものを含む。
(1)インスリン増感剤、例えば;(i)PPARγアゴニスト、例えば、グリタゾン(例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ネトグリタゾン、リボグリタゾン及びバラグリタゾン)、並びに(1)PPARα/γデュアルアゴニスト、例えば、ムラグリタザール、アレグリタザール(aleglitazar)、ソデルグリタザール(sodelglitazar)及びナベグリタザール(naveglitazar)、(2)PPARαアゴニスト、例えば、フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブラート、シプロフィブラート(ciprofibrate)、フェノフィブラート及びベザフィブラート)、(3)選択的PPARγモジュレーター(SPPARγM’s)、例えば、WO02/060388、WO02/08188、WO2004/019869、WO2004/020409、WO2004/020408及びWO2004/066963に開示されるもの、及び(4)PPARγ部分アゴニスト、をはじめとするその他のPPARリガンド;(ii)ビグアナイド、例えば、メトホルミン及び薬学的に許容されるその塩、特に、メトホルミンヒドロクロリド及びGlumetza(登録商標)、Fortamet(登録商標)及びGlucophageXR(登録商標)などのその持続放出製剤;(iii)タンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤;
(2)インスリン及びインスリン類似体又は誘導体、例えば、インスリンリスプロ、インスリンデテミル、インスリングラルジン、インスリングルリシン及びその各々の吸入可能製剤;
(3)レプチン及びレプチン誘導体、アゴニスト及び類似体、例えば、メトレレプチン;
(4)アミリン;アミリン類似体、例えば、ダバリンチド(davalintide);及びアミリンアゴニスト、例えば、プラムリンチド;
(5)スルホニル尿素及び非スルホニル尿素インスリン分泌促進物質、例えば、トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、ミチグリニド及びメグリチニド、例えば、ナテグリニド及びレパグリニド;
(6)α−グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース、ボグリボース及びミグリトール);
(7)グルカゴン受容体アンタゴニスト、例えば、WO98/04528、WO99/01423、WO00/39088及びWO00/69810に開示されるもの;
(8)インクレチンミメティクス、例えば、GLP−1、GLP−1類似体、誘導体及びミメティクス(例えば、WO2008/011446、US5545618、US6191102及びUS56583111参照のこと);及びGLP−1受容体アゴニスト、例えば、オキシントモジュリン及びその類似体及び誘導体(例えば、WO2003/022304、WO2006/134340、WO2007/100535参照のこと)、グルカゴン及びその類似体及び誘導体(例えば、WO2008/101017)、エクセナチド、リラグルチド、タスポグルチド、アルビグルチド、AVE0010、CJC−1134−PC、NN9535、LY2189265、LY2428757及びBIM−51077(その鼻腔内製剤、経皮製剤及び週に1回の製剤、例えば、エクセナチドQWを含む);
(9)LDLコレステロール低下剤、例えば、(i)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤(ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン及びロスバスタチン)、(ii)胆汁酸捕捉剤(コレスチラミン、コレスチミド、コレスベラムヒドロクロリド、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、(iii)コレステロール吸収の阻害剤、例えば、エゼチミブ及び(iv)アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、アバシミブ;
(10)HDL上昇剤、例えば、ナイアシン又はその塩及びその持続放出型;ナイアシン持続放出とDP−1アンタゴニストMK−524との組合せであるMK−524A;及びニコチン酸受容体アゴニスト;
(11)抗肥満薬化合物;
(12)炎症症状において使用するための薬剤、例えば、アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、グルココルチコイド及び選択的シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤;
(13)抗高血圧剤、例えば、ACE阻害剤(エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、カプトプリル、キナプリル及びトランドラプリル(tandolapril)など)、A−II受容体ブロッカー(ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、オルメサルタンメドキソミル、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタンなど)、レニン阻害剤(アリスキレンなど)、βブロッカー(カルシウムチャネルブロッカーなど);
(14)グルコキナーゼアクチベーター(GKA)、例えば、LY2599506;
(15)11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型の阻害剤、例えば、米国特許第6,730,690号;WO03/104207及びWO04/058741に開示されるもの;
(16)コレステロールエステル輸送タンパク質(CETP)の阻害剤、例えば、トルセトラピブ及びMK−0859;
(17)フルクトース1,6−ビスホスファターゼの阻害剤、例えば、米国特許第6,054,587号;同6,110,903号;同6,284,748号;同6,399,782号及び同6,489,476号に開示されるもの;
(18)アセチルCoAカルボキシラーゼ−1又は2(ACC1又はACC2)の阻害剤;
(19)AMP活性化プロテインキナーゼ(AMPK)アクチベーター;
(20)G−タンパク質共役受容体:GPR−109、GPR−116、GPR−119及びGPR−40のアゴニスト;
(21)SSTR3アンタゴニスト、例えば、WO2009/011836に開示されるもの;
(22)ニューロメジンU受容体1(NMUR1)及び/又はニューロメジンU受容体2(NMUR2)アゴニスト、例えば、限定されないが、ニューロメジンU(NMU)及びニューロメジンS(NMS)及びその類似体及び誘導体をはじめとするWO2007/109135及びWO2009/042053に開示されるもの;
(23)ステアロイル−補酵素Aδ−9不飽和化酵素(SCD)の阻害剤;
(24)GPR−105(P2YR14)アンタゴニスト、例えば、WO2009/000087に開示されるもの;
(25)グルコース取り込みの阻害剤、例えば、ナトリウム−グルコース輸送体(SGLT)阻害剤及びその種々のアイソフォーム、例えば、SGLT−1;SGLT−2、例えば、ダパグリフロジン及びレモグリフロジン及びSGLT−3;
(26)アシル補酵素Aの阻害剤:ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1及び2(DGAT−1及びDGAT−2);
(27)脂肪酸シンターゼの阻害剤;
(28)アシル補酵素Aの阻害剤:モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1及び2(MGAT−1及びMGAT−2);
(29)TGR5受容体のアゴニスト(GPBAR1、BG37、GPCR19、GPR131及びM−BARとしても知られる);
(30)メシル酸ブロモクリプチン及びその急速放出製剤;
(31)ヒスタミンH3受容体アゴニスト及び
(32)α2−アドレナリン作動性又はβ3−アドレナリン作動性受容体アゴニスト。
N−[4−((1S)−1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[6−(トリフルオロメトキシ)−2−ナフチル]−1H−ピラゾール−1−イル}エチル)ベンゾイル]−β−アラニン;
N−[4−((1R)−1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[6−(トリフルオロメトキシ)−2−ナフチル]−1H−ピラゾール−1−イル}エチル)ベンゾイル]−β−アラニン;
N−(4−{1−[3−(2,5−ジクロロフェニル)−5−(6−メトキシ−2−ナフチル)−1H−ピラゾール−1−イル]エチル}ベンゾイル)−β−アラニン;
N−(4−{(1S)−1−[3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(6−メトキシ−2−ナフチル)−1H−ピラゾール−1−イル]エチル}ベンゾイル)−β−アラニン;
N−(4−{(1S)−1−[(R)−(4−クロロフェニル)(7−フルオロ−5−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]ブチル}ベンゾイル)−β−アラニン、及び
N−(4−{(1S)−1−[(4−クロロフェニル)(6−クロロ−8−メチルキノリン−4−イル)メチル]ブチル}ベンゾイル)−β−アラニン、及び薬学的に許容されるその塩が挙げられる。
[5−(5−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸;
(2’−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}−2,5’−ビ−1,3−チアゾール−4−イル)酢酸;
(5−{3−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]イソオキサゾール−5−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸;
(3−{3−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1H−ピロール−1−イル)酢酸;
(5−{5−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピラジン−2−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸、及び
(5−{2−[4−(5−ブロモ−2−クロロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸、及び薬学的に許容されるその塩が挙げられる。
3−(6−エタンスルホニルピリジン−3−イルオキシ)−5−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エトキシ)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
5−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エトキシ)−3−(6−メタンスルホニルピリジン−3−イルオキシ)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
5−(1−ヒドロキシメチル−プロポキシ)−3−(6−メタンスルホニルピリジン−3−イルオキシ)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
3−(6−メタンスルホニルピリジン−3−イルオキシ)−5−(1−メトキシメチル−プロポキシ)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
5−イソプロポキシ−3−(6−メタンスルホニルピリジン−3−イルオキシ)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
5−(2−フルオロ−1−フルオロメチル−エトキシ)−3−(6−メタンスルホニルピリジン−3−イルオキシ)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
3−({4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}チオ)−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]ピリジン−2−カルボキサミド;
3−({4−[(1−メチルアゼチジン−3−イル)オキシ]フェニル}チオ)−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]−3−{[4−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)フェニル]チオ}ピリジン−2−カルボキサミド、及び
3−[(4−{2−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]エトキシ}フェニル)チオ−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]ピリジン−2−カルボキサミド、及び薬学的に許容されるその塩が挙げられる。
rac−シス5−クロロ−2−{4−[2−(2−{[5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル]オキシ}エチル)シクロプロピル]ピペリジン−1−イル}ピリミジン;
5−クロロ−2−{4−[(1R,2S)−2−(2−{[5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル]オキシ}エチル)シクロプロピル]ピペリジン−1−イル}ピリミジン;
racシス−5−クロロ−2−[4−(2−{2−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]エチル}シクロプロピル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン;
5−クロロ−2−[4−((1S,2R)−2−{2−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]エチル}シクロプロピル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン;
5−クロロ−2−[4−((1R,2S)−2−{2−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]エチル}シクロプロピル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン;
racシス−5−クロロ−2−[4−(2−{2−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]エチル}シクロプロピル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン、及び
racシス−5−クロロ−2−[4−(2−{2−[3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェノキシ]エチル}シクロプロピル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン、及び薬学的に許容されるその塩が挙げられる。
(2S)−2−({6−クロロ−3−[6−(4−クロロフェノキシ)−2−プロピルピリジン−3−イル]−1,2−ベンゾイソオキサゾール−5−イル}オキシ)プロパン酸;
(2S)−2−({6−クロロ−3−[6−(4−フルオロフェノキシ)−2−プロピルピリジン−3−イル]−1,2−ベンゾイソオキサゾール−5−イル}オキシ)プロパン酸;
(2S)−2−{[6−クロロ−3−(6−フェノキシ−2−プロピルピリジン−3−イル)−1,2−ベンゾイソオキサゾール−5−イル]オキシ}プロパン酸;
(2R)−2−({6−クロロ−3−[6−(4−クロロフェノキシ)−2−プロピルピリジン−3−イル]−1,2−ベンゾイソオキサゾール−5−イル}オキシ)プロパン酸;
(2R)−2−{3−[3−(4−メトキシ)ベンゾイル−2−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル]フェノキシ}ブタン酸;
(2S)−2−{3−[3−(4−メトキシ)ベンゾイル−2−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル]フェノキシ}ブタン酸;
2−{3−[3−(4−メトキシ)ベンゾイル−2−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル]フェノキシ}−2−メチルプロパン酸、及び
(2R)−2−{3−[3−(4−クロロ)ベンゾイル−2−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル]フェノキシ}プロパン酸、及び薬学的に許容されるその塩が挙げられる。
3−[1−(4−クロロフェニル)−トランス−3−フルオロシクロブチル]−4,5−ジシクロプロピル−r−4H−1,2,4−トリアゾール;
3−[1−(4−クロロフェニル)−トランス−3−フルオロシクロブチル]−4−シクロプロピル−5−(1−メチルシクロプロピル)−r−4H−1,2,4−トリアゾール;
3−[1−(4−クロロフェニル)−トランス−3−フルオロシクロブチル]−4−メチル−5−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−r−4H−1,2,4−トリアゾール;
3−[1−(4−クロロフェニル)シクロブチル]−4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール;
3−{4−[3−(エチルスルホニル)プロピル]ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル}−4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール;
4−メチル−3−{4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル}−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール;
3−(4−{4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1,2,4−オキサジアゾール;
3−(4−{4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−5−(3,3,3−トリフルオロエチル)−1,2,4−オキサジアゾール;
5−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−3−(4−{4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール;
5−(1−フルオロ−1−メチルエチル)−3−(4−{4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール;
2−(1,1−ジフルオロエチル)−5−(4−{4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−1,3,4−オキサジアゾール;
2−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−5−(4−{4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−1,3,4−オキサジアゾール、及び
5−(1,1−ジフルオロエチル)−3−(4−{4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール、及び薬学的に許容されるその塩が挙げられる。
3−{1’−[(1−シクロプロピル−4−メトキシ−1H−インドール−6−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}安息香酸;
5−{1’−[(1−シクロプロピル−4−メトキシ−1H−インドール−6−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチン酸;
1’−[(1−シクロプロピル−4−メトキシ−1H−インドール−6−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン;
1’−[(1−シクロプロピル−4−エトキシ−3−メチル−1H−インドール−6−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン;
5−{1’−[(1−シクロプロピル−4−メトキシ−3−メチル−1H−インドール−6−イル)カルボニル]−4−オキソ−スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチン酸;
4’−({6−(5−カルバモイルピリジン−2−イル)−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル}カルボニル)−2’,6’−ジエトキシビフェニル−4−カルボン酸;
2’,6’−ジエトキシ−4’−{[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]カルボニル}ビフェニル−4−カルボン酸;
2’,6’−ジエトキシ−3−フルオロ−4’−{[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]カルボニル}ビフェニル−4−カルボン酸;
5−[4−({6−(3−カルバモイルフェニル)−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル}カルボニル)−2,6−ジエトキシフェニル]ニコチン酸;
ナトリウム4’−({6−(5−カルバモイルピリジン−2−イル)−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル}カルボニル)−2’,6’−ジエトキシビフェニル−4−カルボキシラート;
メチル4’−({6−(5−カルバモイルピリジン−2−イル)−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル}カルボニル)−2’,6’−ジエトキシビフェニル−4−カルボキシラート;
1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン;
(5−{1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)メチルピバラート;
5−{1’−[(8−シクロプロピル−4−メトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチン酸;
1’−(8−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−2−ナフトイル)−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン、及び
1’−[(4−エトキシ−8−エチルキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン、及び薬学的に許容されるその塩及びエステルが挙げられる。
有効成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性懸濁液、分散性散剤若しくは顆粒剤、エマルジョン、ハード若しくはソフトカプセル剤又はシロップ剤若しくはエリキシル剤のような、経口使用に適した形態であり得る。経口使用用に意図される組成物は、医薬組成物の製造の技術分野で公知の任意の方法に従って調製してよく、このような組成物は、製薬上洗練された美味な製剤を提供するよう、甘味剤、矯味剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される1種以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適している非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合させた形で有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性の希釈剤;造粒剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸;結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアラビアガム、並びに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。錠剤は、被覆されていなくてもよく、又は消化管における崩壊及び吸収を遅延するために公知の技術によって被覆され、それによって長期間にわたって持続的作用を提供してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用してもよい。それらはまた、制御放出のために、米国特許第4,256,108号;同4,166,452号及び同4,265,874号に記載される技術によって被覆され、浸透圧治療用錠剤を形成してもよい。
本発明の化合物を調製するための合成法が、以下のスキーム及び実施例に示されている。出発原料は、市販されており、又は当技術分野で公知の手順に従って又は本明細書に示されるように製造してもよい。
工程A: フェニル2,4,5−トリフルオロベンゾアート
フェノール(13.3g、141mmol)の無水ジクロロメタン(370mL)中の溶液を、氷浴中で冷却し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(34mL、193mmol)を用いて処理し、続いて、2,4,5−トリフルオロベンゾイルクロリド(25g、129mmol)を15分かけて滴加した。氷浴を除去し、室温で2時間、撹拌を継続し、次いで、溶液を分液漏斗に移し、有機層を、塩酸溶液(2N、150mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)及び食塩水(150mL)を用いて連続洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、得られた固体生成物を、シリカゲル上、ヘキサン、次いで勾配法でヘキサン中の0〜5%エーテルを用いて連続溶出することによって精製し、フェニル2,4,5−トリフルオロベンゾアートを白色固体として得た。
水素化ナトリウム(12g、オイル中60%、297mmol)を、ヘキサン(4×100mL)を用いてすすぎ、無水窒素を用いてフラッシュし、N,N−ジメチルホルムアミド(350mL)に懸濁し、次いで、ニトロメタン(44mL、81mmol)を用いて処理した。得られた混合物を室温で2.5時間撹拌し、0℃に冷却し、次いで、フェニル2,4,5−トリフルオロベンゾアート(22.8g、90.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(180mL)中の溶液を用いて2時間処理した。反応混合物を、同温度で一晩維持し、撹拌を、室温でさらに1時間継続した。混合物を、氷(400g)及び濃塩酸(48mL)中に注ぎ入れた。水性混合物を酢酸エチル(3×250mL)を用いて抽出した。合わせた有機層を、食塩水(40mL)を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をエーテル−ヘキサン(1:1、240mL)及び水(200mL)に溶解した。有機層を分離し、冷凍庫中で静置及び冷却して形成した結晶を、濾過によって回収し、乾燥させ、2−ニトロ−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)エタノンを灰白色固体として得た。
3−クロロ−2−(クロロメチル)プロパ−1−エン(1.0g、8mmol)及びヨウ化ナトリウム(6.6g、44mmol)のアセトン(60mL)中の混合物を、室温で20時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン(150mL)及び水(50mL)に溶解した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、3−ヨード−2−(ヨードメチル)プロパ−1−エンが赤色を帯びたオイルとして得られた。2−ニトロ−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)エタノン(110mg、0.5mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)及び3−ヨード−2−(ヨードメチル)プロパ−1−エン(170mg、0.55mmol)中の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.20mL)を加え、混合物を60℃で2.5時間加熱し、蒸発させ、Biotage Horizon(登録商標)システム(シリカゲル、ヘキサン中の勾配0〜30%ジクロロメタン)でのクロマトグラフィーによって精製し、3−メチレン−5−ニトロ−6−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピランを得た。
3−メチレン−5−ニトロ−6−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(798mg、2.94mmol)のクロロホルム(42mL)及びイソプロピルアルコール(7.8mL)中の溶液に、シリカゲル(5.1g)及び水素化ホウ素ナトリウム(420mg、11.1mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、反応混合物を、塩酸(6mL、2N)の滴加によってクエンチし、濾過した。得られた固体残渣を酢酸エチル(100mL)を用いて洗浄した。合わせた濾液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水を用いて連続洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた琥珀色油を、テトラヒドロフラン(15mL)に溶解し、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU、40μL)を加えた。溶液を105分間撹拌し、次いで、酢酸エチル(100mL)及び1N塩酸(50mL)を含有する分液漏斗に移した。有機層を食塩水を用いて洗浄し、水層を酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発し、粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中8〜10%エーテル)によって精製し、トランス−5−メチレン−3−ニトロ−2−(2,4,5トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピランを得た。この生成物の一部を、HPLC(ChiralCel OD、ヘプタン中、1.5%イソプロピルアルコール)によって分割し、より遅く移動する鏡像異性体、(2R,3S)−5−メチレン−3−ニトロ−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピランを得た。
(2R,3S)−5−メチレン−3−ニトロ−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(200mg、0.73mmol)及び亜鉛粉末(561mg、8.59mmol)のエタノール(7mL)中の激しく撹拌した懸濁液に、6N塩酸(2.3mL、14mmol)を加えた。1時間後、混合物をエーテル(100mL)及び水酸化ナトリウム水溶液(2.5N、40mL)を用いて処理した。有機層を、飽和食塩水を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発し、(2R,3S)−5−メチレン−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミンを得て、これを次の工程においてさらなる精製を行わずに使用した。
(2R,3S)−5−メチレン−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミン(177mg、0.73mmole)のジクロロメタン(5mL)中の溶液に、ジ−t−ブチルジカルボナート(239mg、1.1mmol)を加え、混合物を室温で2.5時間撹拌した。溶液を減圧下で蒸発し、t−ブチル[(2R、3S)−5−メチレン−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバマートを白色固体として得た。それを、次の工程においてさらなる精製を行わずに使用した。
t−ブチル[(2R,3S)−5−メチレン−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバマート(203mg、0.59mmol)のt−ブチルアルコール(6mL)、アセトン(3mL)及び水(1.5mL)中の溶液に、四酸化オスミウム(t−ブチルアルコール、0.009mmol、2.5%溶液、0.113mL)を加えた。得られた混合物を室温で10分間撹拌し、次いで、N−メチルモルホリンN−オキシド(92mg、0.79mmol)を用いて処理し、2日間撹拌した。次いで、反応混合物を、重亜硫酸ナトリウム水溶液(5mL、2.0N)を用いて処理し、続いて、酢酸エチルによって10分間処理した。有機層を、2N塩酸及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて連続洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、t−ブチル[(2R,3S)−5−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバマートを得て、これを、次の工程においてさらなる精製を行わずに使用した。
t−ブチル[(2R,3S)−5−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバマート(223mg、0.59mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)中の溶液に、水(1.3mL)中の過ヨウ素酸ナトリウムの溶液(143mg、0.67mmol)を加え、混合物を3時間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム中の勾配5〜20%酢酸エチル)によって精製し、t−ブチル[(2R,3S)−5−オキソ−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバマートを白色固体として得た。
工程A: 1−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−ニトロエタノール
5℃で水酸化ナトリウム(1N、3L)及びメタノール(1500mL)に、2,5−ジフルオロベンズアルデヒド(350g、2.46mol)及びニトロメタン(157mL、2.9mol)のメタノール(350mL)中の溶液を、1時間かけて滴加した。次いで、反応混合物を、氷酢酸(165mL)を用いて中和した。水性後処理によって、所望のニトロアルコールを得た。
デスーマーチンペルヨージナン(125g)のジクロロメタン(600mL)中の溶液を、10℃で工程Aで製造したニトロアルコール(46.3g)の溶液に30分かけて加えた。撹拌を2時間継続し、次いで、反応混合物を、炭酸水素ナトリウム(300g)及びチオ硫酸ナトリウム(333g)の水(3L)中の混合物上に注ぎ入れた。所望の生成物を、メチルt−ブチルエーテル(MTBE)(2L)を用いて抽出した。水層を、HCl(2N、1.5L)を用いて中和し、MTBE(3L)を用いて抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンを用いて溶出する)によって精製し、所望のニトロケトンを得た。
3−クロロ−2−(クロロメチル)プロパ−1−エン(1.0g、8mmol)及びヨウ化ナトリウム(6.6g、44mmol)のアセトン(60mL)中の混合物を、室温で20時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン(150mL)及び水(50mL)間に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、3−ヨード−2−(ヨードメチル)プロパ−1−エンを、赤みを帯びたオイルとして得た。
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(184mL)を、2−ニトロ−1−(2,5−ジフルオロフェニル)エタノン(92.7g、461mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1000mL)及び3−ヨード−2−(ヨードメチル)プロパ−1−エン(156g、507mmol)中の溶液に加えた。混合物を60℃で2時間加熱し、蒸発させ、クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の勾配0〜30%ジクロロメタン)によって精製し、3−メチレン−5−ニトロ−6−(2,5−ジフルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピランを得た。
この化合物は、中間体1、工程Dに記載される同一方法に従って製造した。
この化合物は、中間体1、工程Eに記載される同一方法に従って製造した。
この化合物は、中間体1、工程Fに記載される同一方法に従って製造した。
この化合物は、中間体1、工程Gに記載される同一方法に従って製造した。
0℃でt−ブチル[(2R,3S)−5−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−2−(2,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバマート(10.5g)のメタノール(100mL)中の溶液に、ピリジン(7.8mL)及び四酢酸鉛(21.7g)を加えた。反応混合物を20分間撹拌した。酢酸エチルを用いる水性後処理によって粗生成物を得て、これをクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜50%酢酸エチル/ヘプタン)によって精製し、t−ブチル[(2R,3S)−5−オキソ−2−(2,5−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバマートを白色固体として得た。
t−ブチル3−オキソピロリジン−1−カルボキシラート(40g、216mmol)の溶液をDMF−DMA(267g、2241mmol)を用いて処理し、105℃で40分間加熱した。溶液を冷却し、減圧下で蒸発させ、得られた橙色の固体を、ヘキサン(200mL)を用いて処理し、冷蔵庫中で週末にかけて冷却した。得られた褐色を帯びた黄色の固体を濾過によって回収し、乾燥させ、次の工程においてさらなる精製を行わずに使用した。
ヒドラジン(3mL)及びt−ブチル(3Z)−3−[(ジメチルアミノ)メチレン]−4−オキソピロリジン−1−カルボキシラート(19.22g)のエタノール(40mL)中の溶液を、密閉管中で85℃で4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ジクロロメタン(160mL)及び酢酸エチル(15mL)を用いて粉砕した。得られた固体を濾過した。濾液を濃縮し、得られた固体を再度粉砕し、濾過した。合わせた固体をメタノール中の4N塩酸(250mL)を用いて処理し、6時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、乾燥させた。得られた固体を、メタノール中の4N塩酸(250mL)を用いて6時間再度処理した。濃度及び乾燥後、得られた塩酸塩を、メタノール中のアンモニア(2N、300mL)及び水酸化アンモニウム水溶液(28%、30mL)を用いて処理し、濃縮乾固した。得られた固体を、メタノール(70mL)及び水(5mL)を用いて処理し、Biotage Horizon(登録商標)システム[シリカ、酢酸エチル中の勾配5〜17%メタノール(10%濃水酸化アンモニウムを含有する))で3回のバッチで精製し、1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾールを得た。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ4.04(d,4H);7.39(s,1H)。
1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール(中間体3)(207g)のCH2Cl2(1.0L)中の懸濁液に、トリエチルアミン(147mL、1058mmol)を加え、続いてさらなる漏斗によって液体ジ−t−ブチルジカルボナート(95mL、445mmol)を45分かけて加えた。混合物をRTで一晩撹拌した。次いで、混合物を分液漏斗中に移し、3×500mL 2.0N HCl、2×500mL 10%NaOH及び400mLの食塩水を用いて連続して洗浄した。次いで、混合物をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させ、中間体4を褐色の固体として得た。LC−MS=210.1[M+1]。
t−ブチル1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキシラート(6)
温度計、機械的スターラー及び追加の漏斗を取り付けた2Lの三口フラスコに、中間体4(18.01g、86.5mmol)の無水アセトニトリル(1.0L)中の懸濁液を入れた。窒素下、懸濁液に水素化ナトリウム(オイル中、60%分散物、4.15g、104mmol)を一度に加えた。反応物を室温で2時間撹拌した。次いで、得られた白色懸濁液を氷浴中で冷却し、ヨードアセトアミド(31.95g、173mmol)を加えた。次いで、氷浴を除去し、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を水(50mL)を用いてクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、希NaCl(50mL食塩水及び100mL水)及び1.0L EtOAc間に分配した。水層を2×1.0L EtOAcを用いて抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルで精製し、20〜50%EtOAc/CH2Cl2を用いて溶出し、過剰のヨードアセトアミドを洗浄除去し、次いで、2〜10%MeOH/CH2Cl2により、2種の生成物の混合物を得て、これを30%MeOH/CO2を用いて溶出することによってキラルADカラムで分離し、中間体5(あまり移動しない画分)及び中間体6(より移動する画分)を得た。LC−MS=267.32[M+1]。
中間体5(25.04g、94mmol)のCH2Cl2(200mL)の溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸(100mL)を加えた。混合物をRTで3時間撹拌した。混合物を濃縮し、25%MeOH(10%NH4OH含有)/CH2Cl2を用いて中和した。次いで、残渣を、12.5〜25%MeOH(10%NH4OH含有)/CH2Cl2を用いて溶出する2つの65i Biotage(登録商標)カラムで精製し、中間体7を遊離塩基として得た。LC−MS=167.10[M+1]。
CH2Cl2(60mL)中の中間体6(2.4g、9.01mmol)を、TFA(30mL)を用いて1.5時間処理し、粗生成物を中間体7について記載したように精製し、所望の中間体8を得た。LC−MS=167.09[M+1]。
N2下、0℃で中間体4(35g、167mmol)のDMF(500mL)中の撹拌溶液に、THF(351mL、351mmol)中のナトリウムヘキサメチルジシラジドを加え、混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで、酸化イソブチレン(74.3mL、836mmol)をゆっくりと加えた。溶液を0℃で0.5時間撹拌し、次いで、室温で1時間撹拌した。溶液を電子レンジ中で80℃に100分間加熱した。残渣を、0%〜6% CH2Cl2/MeOH(10%NH4OH含有)の勾配を用いて溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、2種の位置異性体の混合物を得た。2種の位置異性体A及びBの混合物を、4〜40%MeOH/CO2を用いて溶出するChiralPak AD−Hカラムでのクロマトグラフィーによって分割し、異性体Aを速く溶出する異性体として、異性体Bを遅く溶出する異性体として得た。異性体Bの1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.42(d,1H);4.42(s,2H);4.41(s,2H);4.07(s,2H);1.51(d,9H);1.16(s,6H)。LC−MS:226.27(M+1−56)。
中間体2(28.8g、88mmol)及び中間体7(14.6g、88mmol)のMeOH(1.5L)中の混合物を、室温で1時間撹拌した。次いで、デカボラン(3.22g、25.4mmol)を加えた。室温で18時間撹拌したのち、反応物を濃縮し、残渣を、CH2Cl2中の1.25%メタノール(10%NH4OH含有)〜2.5%メタノール(10%NH4OH含有)を用いて溶出する2つの別個の65i Biotage(登録商標)カラムで精製し、所望の生成物を得た。LC/MS=478.20[M+1]。
CH2Cl2(60mL)中の、工程Aから得られた生成物(433mg、0.907mmol)を、TFA(60mL)を用いて、室温で2時間処理した。TFA/CH2Cl2を除去した後、残渣を、2.5〜5%MeOH(10%NH4OH含有)/CH2Cl2を用いて溶出するシリカゲルカラムで精製し、表題化合物を得た。LC−MS=378.04[M+1]。
MeOH(400mL)中、実施例1、工程Bにおいて得られた生成物(6.2g、16.44mmol)を、12M HClを用いて5分間処理した。溶媒を除去し、粗生成物を、2.5%MeOH(10%NH4OH含有)/CH2Cl2を用いて溶出するシリカゲルで精製し、表題化合物を得た。MS392.96(M+1)。
実施例2において得られた生成物(200mg、0.406mmol)のH2O(2mL)中の懸濁液に、室温で濃HCl(1.0mL)を加えた。次いで、混合物をマイクロ波反応器中、100℃で1時間加熱した。塩酸及び水を除去し、表題化合物をHCl塩として得た。LC/MS=378.97[M+1]。
実施例3において得られた生成物(400mg、1.019mmol)のMeOH(10mL)中の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(154mg、4.18mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、濃縮した。得られた物質を、0〜5%MeOH(10%NH4OH含有)/CH2Cl2を用いて溶出するシリカゲル上で精製し、表題化合物を白色固体として得た。LC/MS=365.25[M+1]。
中間体9、異性体B(40.17g、105mmol)のMeOH(1184mL)中の撹拌溶液に、N2下、室温で、トリエチルアミン(26.3mL、189mmol)をゆっくりと加えた。室温で45分間撹拌した後、中間体2(29.5g、90mmol)を加え、混合物を室温で20分間撹拌した。次いで、デカボラン(3.30g、27.0mmol)を加えた。混合物を、室温で4時間撹拌した。残渣を、2%〜7%CH2Cl2/MeOH(10%NH4OH含有)の勾配を用いて溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、BOC保護された生成物を得た。LC−MS=493.31(M+1)。BOC保護された生成物(30g、60.9mmol)を、MeOH中の4M HCl(914mL、3654mmol)に溶解した。混合物を、室温で3時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、残渣を、2.5%〜11.5%CH2Cl2/EtOH(10%NH4OH含有)の勾配を用いて溶出するシリカゲル Biotage 65i(登録商標)カラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題生成物を無色の固体として得た。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.37(s,1H);7.18〜7.23(m,1H);7.05〜7.16(m,2H);4.24〜4.29(m,2H);4.05(s,2H);3.87(s,4H);3.40(t,J=11Hz,1H);3.01〜3.08(m,1H);2.87〜2.92(m,1H);2.46〜2.49(m,1H);1.50(qt,J=12Hz,1H);1.15(s,6H)。LC−MS=393.35(M+1)。
表題化合物を、実施例5について記載した方法に従い、デカボランを用いる還元的アミノ化反応にBoc脱保護された中間体9、異性体Aを使用することによって調製した。Boc−保護基の除去は、生成物をMeOH中の4M HClを用いて処理することによって達成した。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.23(s,1H);7.18〜7.22(m,1H);7.06〜7.17(m,2H);4.27〜4.30(m,1H);4.21〜4.25(m,1H);3.99(s,4H);3.84〜3.90(m,2H);3.38(t,J=11Hz,1H);3.02〜3.09(m,1H);2.89〜2.94(m,1H);2.43〜2.47(m,1H);1.48(qt,J=11.5Hz,1H);1.17(s,6H)。LC−MS=393.09(M+1)。
経口医薬組成物の特定の実施態様として、100mg力価錠剤は、実施例のうち任意の1種100mg、微晶質セルロース268mg、クロスカルメロースナトリウム20mg及びステアリン酸マグネシウム4mgからなる。活性な微晶質セルロース及びクロスカルメロースを、まずブレンドする。次いで、混合物をステアリン酸マグネシウムによって滑沢し、錠剤に圧縮する。
Claims (21)
- 構造式I:
Vは、
Arは、未置換であるか又は1から5個のハロゲン原子で置換されるフェニルであり;
R1及びR2は各々独立して:
C1−C6アルキル;
シクロアルキル;
ヘテロシクリル;及び
ヘテロアリール;
からなる群から選択され;
R3は:
C1−C6アルキル;
シクロアルキル;
ヘテロシクリル;
ヘテロアリール;
シアノ;
−C(O)OC1−C6アルキル;及び
−C(O)NH2;
からなる群から選択され:
ここで、C1−C6アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、未置換であるか、又は
シアノ;
−OH;
−C(O)NH2;
−CO2H;
−C(O)OC1−6アルキル;
ハロゲン;
オキソ;及び
−C(O)ヘテロシクリル;
からなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換される]
で示される化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - Arが、フッ素、塩素及び臭素からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換される、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- Arが、2,5−ジフルオロフェニル又は2,4,5−トリフルオロフェニルである、請求項2に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- R1及びR2が、各々、C1−C6アルキルであり、ここで、アルキルは−OHで置換される、請求項4に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- C1−C6アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルが、各々、−OH;シアノ;−C(O)NH2及び−CO2Hからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換される、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- 前記ヘテロシクリルがモルホリンである、請求項8に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- R1及びR2が、各々、C1−C6アルキル及びシクロアルキルからなる群から独立して選択され;
ここで、C1−C6アルキル及びシクロアルキルが、
シアノ;
−OH;
−C(O)NH2;
−CO2H;
−C(O)OC1−6アルキル;
ハロゲン;
オキソ;及び
−C(O)ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換される、請求項14に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - R3が、シアノ、C1−C6アルキル及び−C(O)NH2からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- C1−C6アルキルが、−OH、−C(O)NH2、−CO2H、−C(O)OC1−6アルキル及びハロゲンからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換される、請求項16に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- 請求項1に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- それを必要とする哺乳類において、インスリン抵抗性、高血糖症、2型糖尿病からなる群から選択される症状の治療に使用するための医薬の製造における、請求項1に記載の化合物の使用。
- メトホルミン又はピオグリタゾンをさらに含む、請求項19に記載の医薬組成物。
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