CN101035522B - Dpp-ⅳ抑制剂、ppar抗糖尿病剂和二甲双胍的组合 - Google Patents

Dpp-ⅳ抑制剂、ppar抗糖尿病剂和二甲双胍的组合 Download PDF

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Abstract

本发明涉及组合如组合制剂或者药物组合物，其包含i)二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂，ii)选自噻唑烷二酮类(格列酮(glitazones))、非格列酮型PPARγ激动剂、PPARα激动剂或者双PPARγ/PPARα激动剂的一种抗糖尿病剂，和iii)二甲双胍，用于同时、分开或者顺序使用，特别用于预防、延缓进展或者治疗二肽基肽酶-IV(DPP-IV)介导的状况，尤其糖尿病、更具体地2型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)的状况、空腹血糖降低的状况、代谢性酸中毒、酮病、关节炎、肥胖症和骨质疏松症；此类组合用于制备此类状况的预防、延迟进展或者治疗的药物制剂的用途；此类组合用于哺乳动物的美容治疗以便实现体重的美容上有益减轻的效果的用途；DPP-IV介导的状况的预防、延迟进展或者治疗的方法；改善温血动物的身体外观的方法。

Description

DPP-Ⅳ抑制剂、PPAR抗糖尿病剂和二甲双胍的组合
本发明涉及组合，尤其药物组合，如组合制剂或者药物组合物，其包含i)二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂，ii)选自噻唑烷二酮类(格列酮(glitazones))、非格列酮型PPARγ激动剂、PPARα激动剂或者双PPARγ/PPARα激动剂的一种抗糖尿病剂，和iii)二甲双胍，用于同时、分开或者顺序使用，特别用于预防、延缓进展或者治疗二肽基肽酶-IV(DPP-IV)介导的状况，尤其糖尿病、更具体地2型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)的状况、空腹血糖降低(impaired fasting plasma glucose)的状况、代谢性酸中毒、酮病、关节炎、肥胖症和骨质疏松症；此类组合用于制备此类状况的预防、延迟进展或者治疗的药物制剂的用途；和此类组合用于哺乳动物的美容治疗以便实现体重的美容上有益减轻的效果的用途；DPP-IV介导的状况的预防、延迟进展或者治疗的方法；改善温血动物的身体外观的方法。
PPAR抗糖尿病剂：选自噻唑烷二酮类(格列酮)、非格列酮型PPARγ激动剂、PPARα激动剂或者双PPARγ/PPARα激动剂的抗糖尿病剂将在本文中称作“PPAR抗糖尿病剂”。
DPP-IV负责失活GLP-1。更具体地，DPP-IV产生GLP-1受体拮抗剂并借以缩短对GLP-1的生理应答。GLP-1是胰腺胰岛素分泌的主要刺激物并且对葡萄糖处理具有直接的有益效果。
非胰岛素依赖型糖尿病(2型糖尿病)的特征是增加的外周胰岛素耐受性和异常胰岛素分泌。认识到胰岛素分泌的至少三种异常：在第一阶段，胰岛素分泌丧失，在第二阶段，胰岛素在升高的循环葡萄糖水平面前延迟并且不足。已知一些代谢、激素和药理学实体刺激胰岛素分泌，包括葡萄糖、氨基酸和胃肠肽。糖尿病控制和并发症试验(Diabetes Control andComplications Trial(DCCT))已经确定，血糖的降低与糖尿病微血管并发症的发作和进展的减少有关(Diabetes Control and Complications TrialResearch Group；N.Engl.J.Med.1993，329，977-986)。IGT是与2型糖尿病密切相关的葡萄糖体内稳态的受损。两种状况都传递了大血管疾病的很大风险。因此，一种治疗焦点是对具有2型糖尿病、空腹血糖降低的状况或者IGT的受试者优化和可能地正常化糖血控制。当前可利用的活性剂需要改进以便更好地满足该治疗挑战。
本发明涉及包含1)二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂，2)一种PPAR抗糖尿病剂，和3)二甲双胍，或者在每种情况中，这种化合物的可药用的盐和任选地至少一种可药用的载体的组合；用于同时、分开或者顺序使用。该组合物将在下文中称作本发明的组合。
在本上下文中，“DPP-IV抑制剂”还意在包括其活性代谢物和前体药物，如DPP-IV抑制剂的活性代谢物和前体药物。“代谢物”是当DPP-IV抑制剂被代谢时产生的DPP-IV抑制剂的活性衍生物。“前体药物”是代谢成DPP-IV抑制剂或者代谢成与DPP-IV抑制剂相同的代谢物的化合物。
DPP-IV抑制剂是本领域已知的。例如，在每种情况中，DPP-IV抑制剂一般性和特别地公开在例如WO 98/19998、DE19616 486 A1、WO00/34241、WO 95/15309、WO 01/72290、WO01/52825、WO 9310127、WO 9925719、WO 9938501、WO 9946272、WO 9967278和WO 9967279中。
在下面的专利申请中描述优选的DPP-IV抑制剂；WO 02053548，特别是化合物1001到1293和实施例1到124；WO 02067918，特别是化合物1000到1278和2001到2159；WO 02066627，特别是所描述的实施例；WO 02/068420，特别是实施例I到LXIII中特别列出的所有化合物和所描述的对应的类似物，甚至优选的化合物是报告IC50的表中描述的2(28)、2(88)、2(119)、2(136)；WO02083128，特别是实施例1到13；US2003096846，特别是特别描述的化合物；WO2004/037181，特别是实施例1到33；WO0168603，特别是实施例1到109的化合物；EP1258480，特别是实施例1到60的化合物；WO0181337，特别是实施例1到118；WO02083109，特别是实施例1A到1D；WO030003250，特别是实施例1到166的化合物，最优选1到8；WO03035067，特别是实施例中描述的化合物；WO03/035057特别是实施例中描述的化合物；US2003216450，特别是实施例1到450；WO99/46272，特别是权利要求12、14、15和17中的化合物；WO0197808，特别是权利要求2的化合物；WO03002553，特别是实施例1到33的化合物；WO01/34594，特别是实施例1到4中描述的化合物；WO02051836，特别是实施例1到712；EP1245568，特别是实施例1到7；EP1258476，特别是实施例1到32；US2003087950，特别是所描述的实施例；WO02/076450，特别是实施例1到128；WO03000180，特别是实施例1到162；WO03000181，特别是实施例1到66；WO03004498，特别是实施例1到33；WO0302942，特别是实施例1到68；US6482844，特别是所描述的实施例；WO0155105，特别是实施例1和2中列出的化合物；WO0202560，特别是实施例1到166；WO03004496，特别是实施例1到103；WO03/024965，特别是实施例1到54；WO0303727，特别是实施例1到209；WO0368757，特别是实施例1到88；WO03074500，特别是实施例1到72、实施例4.1到4.23、实施例5.1到5.10、实施例6.1到6.30、实施例7.1到7.23、实施例8.1到8.10、实施例9.1到9.30；WO02038541，特别是实施例1到53；WO02062764，特别是实施例1到293，优选实施例95的化合物(2-{{3-(氨基甲基)-4-丁氧基-2-新戊基-1-氧代-1，2二氢-6-异喹啉基}氧基}乙酰胺盐酸盐)；WO0230890，特别是90页的实施例1-1到1-109、实施例2-1到2-9、实施例3、实施例4-1到4-19、实施例5-1到5-39、实施例6-1到6-4、实施例7-1到7-10、实施例8-1到8-8、实施例7-1到7-7、91到95页的实施例8-1到8-59、实施例9-1到9-33、实施例10-1到10-20，US2003225102，特别是化合物1到115、实施例1到121的化合物，优选化合物a)到z)、aa)到az)、ba)到bz)、ca)到cz)和da)到dk)，WO0214271，特别是实施例1到320和US2003096857；WO2004/052850特别是特别描述的化合物，如实施例1到42和权利要求1的化合物；DE 10256 264 A1，特别是所描述的化合物，如实施例1到181和权利要求5的化合物；WO04/076433，特别是特别描述的化合物，如表A中所列，优选表B中所列化合物，优选化合物I到XXXXVII，或者权利要求6到49的化合物；WO04/071454，特别是特别描述的化合物，例如，表Ia到If的化合物1到53，或者权利要求2到55的化合物；WO02/068420，特别是特别描述的化合物，例如，化合物I到LXIII或者Beispiele I和类似物1到140或Beispiele2和类似物1到174和Beispiele3和类似物1，或Beispiele4到5，或Beispiele6和类似物1到5，或Beispiele7和类似物1-3，或Beispiele8和类似物1，或Beispiele9，或Beispiele10和类似物1到531，甚至优选的是权利要求13的化合物；WO03/000250，特别是特别描述的化合物，例如，化合物1到166，优选实施例1到9的化合物；WO03/024942，特别是特别描述的化合物，例如，化合物1到59、表1的化合物(1到68)、权利要求6、7、8、9的化合物；WO03024965024942，特别是特别描述的化合物，例如，化合物1到54；WO03002593，特别是特别描述的化合物，例如，表1或者权利要求2到15的化合物；WO03037327，特别是特别描述的化合物，例如，实施例1到209的化合物；WO03/000250，特别是特别描述的化合物，例如，化合物1到166，优选实施例1到9的化合物；WO03/024942，特别是特别描述的化合物，例如，化合物1到59，表1的化合物(1到68)、权利要求6、7、8、9的化合物；WO03024965024942，特别是特别描述的化合物，例如，化合物1到54；Wo03002593，特别是特别描述的化合物，例如，表1或权利要求2到15的化合物；WO03037327，特别是特别描述的化合物，例如，实施例1到209的化合物；WO0238541、WO0230890。
WO03/000250，特别是特别描述的化合物，例如，化合物1到166，优选实施例1到9的化合物；WO03/024942，特别是特别描述的化合物，例如化合物1到59，表1的化合物(1到68)、权利要求6、7、8、9的化合物；WO03024965，特别是特别描述的化合物，例如，化合物1到54；Wo03002593，特别是特别描述的化合物，例如，表1或者权利要求2到15的化合物；WO03037327，特别是特别描述的化合物，例如，实施例1到209的化合物；WO0238541，特别是特别描述的化合物，例如，实施例1到53的化合物。
在每种情况中，尤其在化合物权利要求和工作实施例的最终产物中，通过对这些出版物的引用，将最终产物的主题、药物制剂和权利要求引入本申请作为参考。
DPP-IV抑制剂可以是肽或者非肽的。优选地，DPP-IV抑制剂是非肽的。
DPP-IV抑制剂在每种情况中一般性并且特别公开在WO98/19998、DE 196 16 486 A1、WO00/34241和WO95/15309中，在每种情况中，尤其在化合物权利要求和工作实施例的最终产物中，通过对这些出版物的引用，将最终产物的主题、药物制剂和权利要求引入本申请作为参考。DPP728和LAF237特别分别公开在WO98/19998的实施例3中和WO00/34241的实施例1中。式VI(见上文)的DPP-IV抑制剂特别公开在Diabetes1998，47，1253-1258中。可以如WO98/19998的第20页描述的配制DPP728。
在进一步优选的实施方案中，DPP-IV抑制剂是N-肽基-O-芳酰基羟胺或者其可药用的盐。芳酰基为例如，萘基羰基；或者苯甲酰基，其是未取代的或者被例如，低级烷氧基、低级烷基、卤素或者优选地硝基单取代或者二取代。肽基部分优选包含两个α-氨基酸，例如，甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸或者脯氨酸，其中直接附着到羟胺氮原子的氨基酸优选是脯氨酸。WO9819998公开了N-(N＇-取代的甘氨酰)-2-氰基吡咯烷，优选的化合物公开在实施例1到66和权利要求2到5，特别是权利要求5中，尤其1-[2-[5-氰基吡啶-2-基]氨基]-乙基氨基]乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷(DPP728)。
在WO03/002553中描述的优选的化合物在第9到11页列出并且引入本申请作为参考。
DE19616486A1公开了val-pyr、val-噻唑烷、异亮氨酰-噻唑烷、异亮氨酰-吡咯烷和异亮氨酰-噻唑烷和异亮氨酰-吡咯烷的fumar盐。
公布的专利申请WO0034241和公布的专利US6110949分别公开了N-取代的金刚烷基-氨基-乙酰基-2-氰基吡咯烷和N-(取代的甘氨酰)-4-氰基吡咯烷。目的DPP-IV抑制剂特别是权利要求1到4中引用的那些。具体地，这些申请描述了化合物1-[[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基]-2-氰基-(S)-吡咯烷(也称作LAF237)。
WO9515309公开了作为DPP-IV抑制剂的氨基酸2-氰基吡咯烷酰胺，WO9529691公开了α-氨基烷基膦酸的二酯的肽基衍生物，尤其具有脯氨酸或者相关结构的衍生物。目的DPP-IV抑制剂特别是表1到8中引用的那些。
在01/72290中，目的DPP-IV抑制剂特别是权利要求1和权利要求1、4和6中引用的那些。
WO01/52825还公开了(S)-1-{2-[5-氰基吡啶-2基)氨基]乙基-氨基乙酰基)-2-氰基-吡咯烷或(S)-1-[(3-羟基-1金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷(LAF237)。
WO9310127公开了用作DPP-IV抑制剂的脯氨酸硼酸酯。目的DPP-IV抑制剂特别是实施例1到19中引用的那些。
公布的专利申请WO9925719公开了sulphostin，其是通过培养链霉菌微生物制备的DPP-IV抑制剂。
WO9938501公开了N-取代的4到8元杂环。目的DPP-IV抑制剂特别是实施例15到20中引用的那些。
WO9946272公开了作为DPP-IV抑制剂的含磷化合物。目的DPP-IV抑制剂特别是权利要求1到23中引用的那些。
其他优选的DPP-IV抑制剂是专利申请WO03/057200的14到27页中公开的式I、II或者III的化合物。最优选的DPP-IV抑制剂是特别在28到29页描述的化合物。
公布的专利申请WO9967278和WO9967279公开了DPP-IV前体药物和形式A-B-C的抑制剂，其中C是DPP-IV的稳定或者不稳定的抑制剂。
优选地，N-肽基-O-芳酰基羟胺是式VII的化合物或者其可药用的盐，
Figure S05834381420070411D000071
其中
J为0、1或2；
Rε1代表天然氨基酸的侧链；和
Rε2代表低级烷氧基、低级烷基、卤素或者硝基。
在本发明的非常优选的实施方案中，N-肽基-O-芳酰基羟胺是式VIIa的化合物
或者其可药用的盐。
例如，式VII或者VIIa的N-肽基-O-芳酰基羟胺是和它们的制备由H.U.Demuth等人在J.Enzyme Inhibition 1988，Vol.2，129-142页，特别在130-132页描述。
优选的DPP-IV抑制剂是Mona Patel和同事(Expert Opinion InvestigDrugs.2003Apr；12(4)：623-33)在第5段描述的那些，特别是P32/98、K-364、FE-999011、BDPX、NVP-DDP-728和其他，将它们的公布，特别是所描述的DPP-IV抑制剂引入本文作为参考。
优选的DPP-IV抑制剂为N-取代的金刚烷基-氨基-乙酰基-2-氰基吡咯烷、N(取代的甘氨酰)-4-氰基吡咯烷、N-(N’-取代的甘氨酰)-2-氰基吡咯烷、N-氨酰基噻唑烷、N-氨酰基吡咯烷、L-别-异亮氨酰噻唑烷、L-苏-异亮氨酰吡咯烷、和L-异亮氨酰吡咯烷、1-[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基]乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷和其药用盐。
优选的DPP-IV抑制剂为Mona Patel和同事(Expert Opinion InvestigDrugs.2003Apr；12(4)：623-33)在第5段描述的那些，特别是P32/98、K-364、FE-999011、BDPX、NVP-DDP-728和其他，将它们的公布，特别是所描述的DPP-IV抑制剂引入本文作为参考。
另一种优选的抑制剂是在WO2001068603或美国专利号6,395,767中公开的化合物BMS-477118(实施例60的化合物)，也称作(1S，3S，5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基-三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)-1-氧乙基]-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-腈，如专利申请WO2004/052850第二页的式M中描绘的苯甲酸盐(1:1)，和对应的游离碱(IS，3S，5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基-三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)-1-氧乙基]-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-腈(M＇)和其一水合物(M”)，如专利申请WO2004/052850第三页的式M中描绘。化合物BMS-477118也称作saxagliptin。
另一优选的抑制剂是WO03/002531(实施例9)中公开的化合物GSK23A，也称作(2S，4S)-1-((2R)-2-氨基-3-[(4-甲氧基苄基)磺酰基]-3-甲基丁酰基)-4-氟代吡咯烷-2-腈盐酸盐。
FE-999011在专利申请WO95/15309第14页描述为化合物18。
本发明的其他非常优选的DPP-IV抑制剂在国际专利申请WO02/076450(特别是实施例1到128)并且特别被Wallace T.Ashton(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters14(2004)859-863)描述，特别是化合物1和表1和2中所列的化合物。优选的化合物是下式的化合物21e(表1)
P32/98或P3298(CAS编号：251572-86-8)也称作3-[(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-1-氧戊基]噻唑烷，可以用作3-[(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-1-氧戊基]噻唑烷和(2E)-2-丁烯二酸(2:1)混合物，如下面所示
Figure S05834381420070411D000091
并且以Probiodrug的名义描述在WO99/61431和Diabetes1998，47，1253-1258中，以及该同一公司描述的化合物P93/01。
其他优选的DPP-IV抑制剂是专利申请WO02/083128，如权利要求1到5中公开的化合物。最优选的DPP-IV抑制剂是特别由实施例1到13和权利要求6到10特别描述的化合物。
其他优选的DPP-IV抑制剂在专利申请WO2004/037169中描述，特别是实施例1到48和WO02/062764中描述的那些，特别是所描述的实施例1到293，甚至优选的是在第7页和专利申请WO2004/024184，特别是参考实施例1到4中描述的化合物3-(氨基甲基)-2-异丁基(isobuthyl)-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢-6-异喹啉甲酰胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基]氧基}乙酰胺。
其他优选的DPP-IV抑制剂在专利申请WO03/004498，特别是实施例1到33中描述，最优选的是实施例7描述的下式化合物
Figure S05834381420070411D000092
，其也称作MK-0431或Sitagliptin。
优选的DPP-IV抑制剂也在专利申请WO2004/037181，特别是实施例1到33中描述，最优选地，在权利要求3到5中描述的化合物。
优选的DPP-IV抑制剂是N-取代的金刚烷基-氨基-乙酰基-2-氰基吡咯烷、N(取代的甘氨酰)-4-氰基吡咯烷、N-(N’-取代的甘氨酰)-2-氰基吡咯烷、N-氨基酰基噻唑烷、N-氨基酰基吡咯烷、L-别-异亮氨酰噻唑烷、L-苏-异亮氨酰吡咯烷、和L-别-异亮氨酰吡咯烷、1-[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基]乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷、MK-431和其药用盐。
最优选的DPP-IV抑制剂选自[S]-1-[2-(5-氰基-2-吡啶基氨基)乙基氨基]乙酰基-2-吡咯烷腈单盐酸盐、(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷和L-苏-异亮氨酰噻唑烷(根据Probiodrug的化合物代码：P32/98，如上文描述)、MK-0431、3-(氨基甲基)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢-6-异喹啉甲酰胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基]氧基}乙酰胺和任选地，其药用盐。
尤其优选的是下式的1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基}乙酰基-2(S)-氰基-吡咯烷二氢氯化物(DPP728)(也称作[S]-1-[2-(5-氰基-2-吡啶基氨基)乙基氨基]乙酰基-2-吡咯烷腈单盐酸盐)，
Figure S05834381420070411D000101
特别是其二氢氯化物和单盐酸盐，
和下式的1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-，(S)(也称作(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷，LAF237或者vildagliptin)
Figure S05834381420070411D000102
和L-苏-异亮氨酰噻唑烷(如上述根据Probiodrug的化合物代码：P32/98)，MK-0431、GSK23A、saxagliptin、3-(氨基甲基)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢-6-异喹啉甲酰胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基]氧基}乙酰胺和任选地，其药用盐。
DPP728和vildagliptin分别特别公开在WO98/19998的实施例3和WO00/34241的实施例1中。DPP-IV抑制剂P32/98(见上文)特别描述于Diabetes1998，47，1253-1258。可以如WO98/19998的第20页或者WO00/34241或者国际专利申请号EP2005/000400(申请号)中描述的配制DPP728和LAF237。
特别优选的是口服活性DPP-IV抑制剂。在另一实施方案中，优选的DPP-IV抑制剂优选不是二肽化合物和衍生物。
认为上面提到的专利文件中公开的任何物质(这里引入作为参考)都可能用作用于实施本发明的DPP-IV抑制剂。
将根据本发明单独使用的DPP-IV抑制剂可以与载体结合使用。
在本上下文中，载体是工具(天然的、合成的、肽的、非肽的)，例如，将包埋在其中的特定物质转运通过细胞膜并进入细胞的蛋白质。需要不同的载体(天然的、合成的、肽的、非肽的)来转运不同的物质，因为设计每种载体使其识别仅一种物质，或者一组相似的物质。
本领域技术人员已知的任何检测手段可以用于检测DPP-IV与载体的结合，例如，通过标记载体。
DPP-IV抑制剂可以是肽的或者优选地，非肽的抑制剂。
最优选的是口服活性DPP-IV抑制剂和其药用盐。
根据本发明的活性成分或者其可药用的盐还可以以溶剂合物，如水合物的形式使用，或者包括用于结晶的其他溶剂。
将施用于约70kg体重的温血动物，例如人的DPP-IV抑制剂的剂量，特别是抑制DPP-IV酶，例如在降低血压和/或改善青光眼的症状中有效的剂量为每人每天约3mg到约3g，优选约10mg到约1g，例如，约20mg到200mg，优选分成1到4个单次剂量，其可以例如是相同的大小。通常，儿童接受成人剂量的约一半。每个个体必需的剂量可以例如通过测量活性成分的血清浓度来监测，并调节到最佳水平。单次剂量包含例如，每个成年患者10、40或者100mg。
(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷的剂量优选为每天10到150mg，最优选每天25到100mg或者25到50mg或者25到100mg。日口服剂量的优选的实例是25、30、35、45、50、55、60、70、80、90或100mg。活性成分的应用可以高达每天三次，优选每天一或两次。
二甲双胍已经广泛被开药方用来降低NIDDM患者中的血糖并且以500、750、850和1000mg规格上市。然而，因为其是短效药物，二甲双胍需要每天两次或者每天三次给药(500-850mg片剂2-3/天或者1000mg，每次两天随膳服用)。美国专利号3,174,901中公开的双胍抗高血糖药二甲双胍当前在美国以其盐酸盐(Glucophage)，Bristol-Myers SquibbCompany)形式上市。二甲双胍(二甲基双胍)和其盐酸盐的制备是现有技术并且首次由Emil A.Werner和James Bell，J.Chem.Soc.121，1922，1790-1794公开。二甲双胍可以例如，以如以商标GLUCOPHAGETM上市的形式施用。
Mefformin增加宿主的外周组织中对胰岛素的敏感性。Mefformin还参与抑制从肠的葡萄糖吸收、抑制肝糖异生，和抑制脂肪酸氧化。Mefformin的合适的剂量方案包括500mg单位剂量，每天2到3次，并且可以甚至增加到每天5次或者850mg，每天1次或两次。[Martindale，TheComplete Drug Reference]。
使用抗高血糖药如盐酸二甲双胍的某些控释或者缓释制剂已经局限于使用发泡剂或者胶凝剂来控制药物从剂型的释放。该研究的实例是WO96/08243的教导和GLUCOPHAGE XR产品插入物，其是通过商业途径从Bristol-Myers Squibb可以得到的控释二甲双胍产品。GLUCOPHAGE(盐酸二甲双胍片剂)应该以分份剂量随膳服用，而GLUCOPHAGE XR(盐酸二甲双胍延长释放片剂)将一般每天一次，随着晚餐服用。二甲双胍优选为盐酸二甲双胍的形式。
本文使用的术语“二甲双胍”指二甲双胍或者其可药用的盐，如盐酸盐、二甲双胍(2:1)延胡索酸盐，和1999年3月4日申请的美国申请序号09/262,526中公开的二甲双胍(2:1)琥珀酸盐、氢溴酸盐、对-氯代苯氧基乙酸盐或者双羟萘酸盐，和单和二碱羧酸的其他已知的二甲双胍盐，包括美国专利号3,174,901中公开的那些，将所有盐都一起称作二甲双胍。优选本文使用的二甲双胍为二甲双胍盐酸盐，即，以GLUCOPHAGE-D或GLUCOPHAGE XR上市的二甲双胍盐酸盐(Bristol-Myers SquibbCompany的商标)。
在本上下文中，“DPP-IV抑制剂”、“二甲双胍”、“格列酮”或者任何特定格列酮，像“吡格列酮”、“罗格列酮”意在包含其任何可药用的盐、晶体形式、水合物、溶剂合物、非对映异构体或者对映异构体。
PPAR抗糖尿病剂选自噻唑烷二酮(格列酮)、非格列酮型PPARγ激动剂、PPARα激动剂或者双PPARγ/PPARα激动剂。
抗糖尿病剂噻唑烷二酮(格列酮)为例如，(S)-((3，4-二氢-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2，4-二酮(恩格列酮)、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-氧代丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(达格列酮)、5-{[4-(1-甲基-环己基)甲氧基)-苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(环格列酮)、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(DRF2189)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-乙氧基)]苄基}-噻唑烷-2，4-二酮(BM-13.1246)、5-(2-萘基磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮(AY-31637)、二{4-[(2，4-二氧-5-噻唑烷基)甲基]苯基}甲烷(YM268)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-2-羟基乙氧基]苄基}-噻唑烷-2，4-二酮(AD-5075)、5-[4-(1-苯基-1-环丙烷羰基氨基)-苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(DN-108)、5-{[4-(2-(2，3-二氢吲哚-1-基)乙氧基)苯基甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯代-苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺酰基)噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯代苯基])-2-丙炔基]-5-(4-氟代苯基-磺酰基)噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(罗格列酮)、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮(吡格列酮)、5-{[4-((3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(曲格列酮)、5-[6-(2-氟代-苯甲氧基)萘-2-基甲基]-噻唑烷-2，4-二酮(MCC555)、5-{[2-(2-萘基)-苯并噁唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮(T-174)和5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟代甲基-苄基)苯甲酰胺(KRP297)。
优选地，抗糖尿病剂噻唑烷二酮是式VIII的化合物：
Figure S05834381420070411D000141
其中
M代表萘基、苯并噁唑基、二氢苯并吡喃基、吲哚、苯基(任选被卤素取代)或者苯基乙炔基(任选被卤素取代)；
Rβ1代表卤素或者基团-QRβ4，其中
Q可以是氧、低级亚烷基、羰基、或者-NH-，
Rβ4是
萘基；
苯基，其是未取代的或者被2，4-二氧代-5-噻唑烷基取代；或者
低级烷基或者羟基低级烷基，其是未取代的或者被
a)吲哚或者2，3-二氢吲哚，
b)吡啶基、低级烷基-吡啶基、N-低级烷基-N-吡啶基氨基或者卤代苯基，
c)二氢苯并吡喃基，其是未取代的或者被羟基或者低级烷基取代，
d)噁唑基，其被低级烷基和苯基取代，
e)环烷基，其是未取代的或者被低级烷基取代，或者
f)芳基环烷基羰基
所取代，
Rβ2代表氢或者三氟甲基苯基-低级烷基氨基甲酰基；和
Rβ3代表氢或者芳基磺酰基；
或者其可药用的盐。
优选地，式VIII的化合物选自(S)-((3，4-二氢-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2，4-二酮(恩格列酮)、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-氧代丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(达格列酮)、5-{[4-(1-甲基-环己基)甲氧基)-苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(环格列酮)、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(DRF2189)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-乙氧基)]苄基}-噻唑烷-2，4-二酮(BM-13.1246)、5-(2-萘基磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮(AY-31637)、二{4-[(2，4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基]苯基}甲烷(YM268)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-2-羟基乙氧基]苄基}-噻唑烷-2，4-二酮(AD-5075)、5-[4-(1-苯基-1-环丙烷羰基氨基)-苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(DN-108)、5-{[4-(2-(2，3-二氢吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯代-苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺酰基)噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯代苯基])-2-丙炔基]-5-(4-氟代苯基-磺酰基)噻唑烷-2，4-二酮、5-[6-(2-氟代-苄氧基)萘-2-基甲基]-噻唑烷-2，4-二酮(MCC555)、5-{[2-(2-萘基)-苯并噁唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮(T-174)和5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲酰胺(KRP297)或者其可药用的盐。
更优选地，式VIII的化合物选自5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(罗格列酮)、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮(吡格列酮)和5-{[4-((3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(曲格列酮)、MCC555、T-174和KRP297、特别是罗格列酮、吡格列酮和曲格列酮，或者其可药用的盐。
开发中的其他优选的抗糖尿病剂噻唑烷二酮是AZ242(AstraZeneca)2期；KRP-297(Kyorin，授权给Merck)1-2期；MCC-555(MitsubishiChemicals，授权给J&J)2期；JTT-501(Japan Tobacco，授权给Pharmacia)2期。
格列酮5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮(吡格列酮，EP 0 193 256 A1)，5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(罗格列酮，EP 0 306 228 A1)，5-{[4-((3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮(曲格列酮，EP 0 139 421)，(S)-((3，4-二氢-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2，4-二酮(恩格列酮，EP 0 207 605 B1)，5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲酰胺(KRP297，JP10087641-A)，5-[6-(2-氟代-苄氧基)萘-2-基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(MCC555，EP 0 604 983 B1)，5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-氧代丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(达格列酮，EP 0 332 332)，5-(2-萘基磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮(AY-31637，US4,997,948)，5-{[4-(1-甲基-环己基)甲氧基)-苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(环格列酮，US4,287,200)在每种情况下一般性和特别地公开在每个物质旁括号中引用的文件中，在每种情况下，尤其化合物权利要求和工作实施例的最终产品中，将最终产物的主题、药物制剂和权利要求通过引用这些出版物并入本文作为参考。B.B.Lohray等人，J.Med.Chem.1998，41，1619-1630中1627和1628页中例2d和3g中描述了DRF2189和5-{[4-(2-(2，3-二氢吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮的制备。可以根据J.Wrobel等人，J.Med.Chem.1998，41，1084-1091中描述的方法进行5-[3-(4-氯代苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮和本文提到的其中A为苯基乙炔基的其他化合物的制备。
具体地，可以如EP 0 604 983 B1的49页30-45行公开的配制MCC555；可以如EP 0 207 605 B1的6页52行、7页6行或者类似于24页实施例27或者28公开的配制恩格列酮；可以如EP 0 332 332 B1的8页42行到54行公开的配制达格列酮和5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-乙氧基)]苄基}-噻唑烷-2，4-二酮(BM-13.1246)。可以如US4,997,948的4列、32到51行公开的施用AY-31637和如EP 0 306 228 A1的9页、32到40行公开的施用罗格列酮，后者优选为马来酸盐。罗格列酮可以以其按商标AVANDIATM上市的形式施用。曲格列酮可以以其按商标ReZulinTM、PRELAYTM、ROMOZINTM(在英国)或NOSCALTM(在日本)上市的形式施用。吡格列酮可以如EP 0 193 256 A1的实施例2中公开，优选以单盐酸盐形式施用。对应于个体患者的需要，可能以例如按商标ACTOSTM上市的形式施用吡格列酮。环格列酮可以例如如US4,287,200的实施例13中公开的配制。
为了将PPAR抗糖尿病剂，特别格列酮施用于成年糖尿病患者(体重：50kg)，例如，每日剂量通常为0.01到1000mg，优选0.1到500mg。该剂量可以每天施用一次到几次。特别地，当盐酸吡格列酮用作胰岛素致敏剂时，每天盐酸吡格列酮的剂量通常是7.5到60mg，优选15到45mg。当曲格列酮用作胰岛素致敏剂时，每天曲格列酮的剂量通常为100到1000mg，优选200到600mg。当罗格列酮(或者其马来酸盐)用作胰岛素致敏剂时，每天罗格列酮的剂量通常为1到12mg，优选2到12mg。
格列酮优选为吡格列酮、盐酸吡格列酮、曲格列酮或者罗格列酮(或者其马来酸盐)，特别优选盐酸吡格列酮。
本领域中已经提出抗高血糖药和噻唑烷二酮衍生物的组合的药物剂型。例如，EPO 0 749 751教导了包含胰岛素敏感性增强剂(其将是噻唑烷二酮化合物)与其他抗糖尿病剂组合的药物组合物。更特别地，EPO 0 749751教导优选的胰岛素敏感性增强剂是吡格列酮，其可以与其他抗糖尿病剂如二甲双胍、苯乙双胍或者丁双胍组合，并且这些药物可以结合(混合和/或包衣)常规赋形剂以提供味道掩蔽或者持续释放。抗高血糖药和噻唑烷二酮衍生物的组合的另一实例是美国专利号6,011,049。该专利教导了缓释形式，如渗透泵或者皮肤贴剂形式的含有吡格列酮或者曲格列酮和二甲双胍的单一药物组合物。抗高血糖药和噻唑烷二酮衍生物的其他组合可以见美国专利号6,524,621；6,475,521；6,451,342和6,153,632和PCT专利申请WO01/3594和WO01/3594，将它们引入本文作为参考。
本领域还已知WO99/47125和美国专利号6,099,862，其公开了用含有抗高血糖药或者降血糖药的速释包衣包衣的二甲双胍渗透泵片剂。
尽管现有技术教导了含有抗高血糖药化合物和噻唑烷二酮衍生物的药物剂量制剂，但是本发明提供了将在下面描述的相比现有技术的许多益处。
在单一疗法或者与磺酰脲、二甲双胍或者胰岛素组合疗法中，ACTOS(吡格列酮)的剂量将不超过45mg，每天一次。ACTOS与二甲双胍组合可以以15mg或者30mg、每天一次开始。当前的二甲双胍剂量可以在起始ACTOS治疗时继续。二甲双胍的剂量不可能由于在与ACTOS的组合疗法中的低血糖而将需要调整。ACTOS可以以15mg、30mg和45mg的片剂得到。
Figure S05834381420070411D000181
(罗格列酮)可以作为单次日剂量以4mg起始剂量施用或者分份并且在早晨和晚上施用。对于治疗8到12周后应答不足(如通过FPG的减少测定的)的患者，剂量可以作为单一疗法或者与二甲双胍组合增加到每天8mg。AVANDIA的剂量应该不超过每天8mg，作为单次剂量或者分成每天两次。AVANDIA可以以2mg、4mg和8mg片剂得到。
还可以根据本发明使用包含二甲双胍和噻唑烷二酮衍生物的上市的组合。具体地，可以以例如按商标
Figure S05834381420070411D000182
上市的形式施用罗格列酮与二甲双胍的组合。使用AVANDAMET的抗糖尿病疗法的剂量应该基于有效性和耐受性个体化并且不超过8mg/2,000mg的最大推荐日剂量。
Figure S05834381420070411D000183
提供了不同种类的片剂。每个片剂含有作为马来酸盐的罗格列酮和盐酸二甲双胍，如下：1mg/500mg、2mg/500mg、4mg/500mg、2mg/1,000mg、4mg/1,000mg。
非格列酮型PPARγ激动剂特别是N-(2-苯甲酰基苯基)-L-酪氨酸类似物，例如，GI-262570和JTT501。
如本文使用的术语“双PPARγ/PPARα激动剂”指同时为PPARγ和PPARα激动剂的化合物。优选的双PPARγ/PPARα激动剂特别是那些ω-[(氧代喹唑啉基烷氧基)苯基]链烷酸盐(酯)和其类似物，非常特别为WO99/08501中描述的化合物DRF-554158和Fukui在Diabetes2000，49(5)，759-767中描述的化合物NC-2100。
双重作用PPARα/γ激动剂尤其包括在2003年3月30日公布的共有的国际申请PCT/EP02/13025与公布号WO03/043985中公开的那些，尤其权利要求19的化合物，最优选实施例4的化合物19，如化合物4-19所示，式
在下文中称作化合物L。
另一种优选的PPARα/γ激动剂是3-异丁基-8-(6-甲氧基-异喹啉-4-基甲基)-1-甲基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。
优选的PPAR抗糖尿病剂选自噻唑烷二酮(格列酮)或者双PPARγ/PPARα激动剂，最优选地选自噻唑烷二酮。
优选的PPAR抗糖尿病剂选自化合物L、吡格列酮、盐酸吡格列酮、曲格列酮或者罗格列酮或者马来酸罗格列酮，或者在每种情况中，这种化合物的可药用的盐。
多次给药方案、以及大剂量、依赖剂量的吸收、弱生物利用率不是优选的，因为它导致患者的非依从性、潜在的副作用和超剂量的危险。因此必须从多次给药转移到新的和理想的每天一次或者每天两次给药方案。因此，申请人开发了新的患者方便的、划算的药物剂型以提高治疗质量。
从而，在另一方面，本发明还涉及优选的药物剂型以提供本文已经描述的优点和改善疾病，特别是2型糖尿病和IGT的治疗。
优选地，组合为固定组合剂型的形式，例如，三种活性成分在相同片剂或者胶囊剂中，如下述。
-剂型，其中DPP-IV抑制剂、PPAR抗糖尿病剂和二甲双胍为常规的速释制剂的形式。
-剂型，其中1)DPP-IV抑制剂和PPAR抗糖尿病剂为常规的速释制剂的形式和2)二甲双胍为延长释放的制剂。
-剂型，其中1)PPAR抗糖尿病剂为常规的速释制剂的形式；和2)二甲双胍和DPP-IV抑制剂为延长释放制剂。
-剂型，其中1)DPP-IV抑制剂和PPAR抗糖尿病剂为常规的速释制剂的形式和2)二甲双胍为部分常规的速释制剂和部分的延长释放制剂。
-剂型，其中1)PPAR抗糖尿病剂为常规的速释制剂的形式和2)二甲双胍和DPP-IV抑制剂为部分常规的速释制剂和部分的延长释放制剂。
剂型优选为用于经口施用的固体药物剂型。
剂型可以是片剂或者胶囊剂。片剂为多层或者两层片剂的形式。片剂可以包括包衣。
胶囊剂可以包括丸剂、小珠、粒剂、多微粒、片剂和粉剂的一种或多种。
剂型可以包含二甲双胍的延长释放核心和PPAR抗糖尿病剂和DPP-IV抑制剂的速释层。
剂型可以是胶囊剂，其包含PPAR抗糖尿病剂和DPP-IV抑制剂(在相同的或者分开的粒剂、丸剂或者多微粒中)的速释粒剂(或者如下文描述的丸剂或者多微粒)和二甲双胍的延长释放粒剂(或者如下文描述的丸剂或者多微粒)。
剂型可以是片剂，其包含含有PPAR抗糖尿病剂和DPP-IV抑制剂的速释层和含有二甲双胍的延长释放层。剂型还可以是片剂，其包含含有PPAR抗糖尿病剂的速释层、含有DPP-IV抑制剂的第二个速释层和含有二甲双胍的延长释放层。
延长释放层可以是核心并且速释层可以覆盖该核心的至少一部分。剂型可以是多层或者双层剂型。核心可以是基质并且基质可以是二甲双胍和一种或多种速率控制聚合物的均匀混合物并且可以还包括一种或多种可药用的赋形剂。速释外层可以还包括膜形成聚合物并且；任选地其他可药用的赋形剂。膜形成聚合物可以是水溶性聚合物。可药用的赋形剂可以是增塑剂、遮光剂和着色剂的一种或多种。
经口施用后，二甲双胍可以在约4到约36小时的期间内，更具体地，约8到约24小时的期间内释放。
延长释放制剂包含可药用的赋形剂(用于延长释放层或者粒剂或者片剂中)并且是本领域公知的，并且例如在本文引用的现有技术文件中描述。延长释放层可以是基质并且基质可以是二甲双胍和一种或多种速率控制聚合物的均匀混合物。所述一种或多种速率控制聚合物可以是亲水聚合物、疏水聚合物，或者其组合。基质可以还包括一种或多种可药用的赋形剂。可药用的赋形剂可以是稀释剂、润滑剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、着色剂和增香剂的一种或多种。优选地，例如，含有二甲双胍的粒剂形式的制剂能够有效压缩成单个片剂系统，其显示出二甲双胍的独立于pH的延长释放。
速释制剂包含可药用的赋形剂(用于延长释放层或者粒剂或者片剂中)并且是本领域公知的，并且例如在本文引用的现有技术文件中描述。然而，速释制剂可以仅仅局限于一种或多种活性成分，不用加入其他可药用的赋形剂。
本文使用的术语“双层的”意在包括固体剂型，其中有两个单独的药物层，仅一个表面相互接触。这些可以例如，通过将在以前压缩的颗粒上压缩额外的颗粒或者备选地，通过将以前压缩的片剂喂入机器中并在预形成的片剂周围压缩另一颗粒层来制备。
双层片剂生产方法的另一实例包括：(1)将一定量的PPAR抗糖尿病剂和DPP-IV抑制剂与多种赋形剂、着色剂和/或其他可药用的赋形剂和添加剂混合以形成速释制剂，(2)将一定量的二甲双胍与速率控制聚合物和多种赋形剂、着色剂、和/或其他药物添加剂混合以形成延长释放制剂，和(3)将PPAR抗糖尿病剂和DPP-IV抑制剂的一定量的速释制剂与二甲双胍的一定量的延长释放制剂压缩以形成双层片剂。
生产方法还可以包括分别制备含有二甲双胍、PPAR抗糖尿病剂和DPP-IV抑制剂的特定配制的粒剂，然后将它们(三种分开的粒剂)压缩成多层片剂，其显示出延长(优选在体外独立于pH的)释放二甲双胍和速释PPAR抗糖尿病剂和DPP-IV抑制剂。优选地，二甲双胍的独立于pH的体外释放长达8-12小时。
一个实施方案包括提供延长释放层和速释层之间的亲水聚合物的封闭衣。
其他实施方案包括涉及用聚合物包衣片剂以便修饰药物的释放的修饰。固体剂型可以任选用本领域公知的非功能包衣包衣，或者用进一步修饰药物从剂型释放的包衣包衣。如可以进行并且本领域技术人员理解的所有此类修饰都在本发明范围内。例如，一种此类修饰包括将组合物制成分层片剂，其中组合物提供了一种以上的治疗剂的延长释放，或者一种治疗剂的延长释放和其他治疗剂的速释或者延迟释放。
本发明还涉及任一种上述剂型生产本发明的药物的药物的用途，所述药物用于预防、延迟二肽基肽酶-IV(DPP-IV)介导的状况的进展或者治疗所述状况，所述状况尤其是糖尿病，更尤其是2型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)的状况、空腹血糖降低状况、代谢性酸中毒、酮病、关节炎、肥胖症和骨质疏松症。
二甲双胍(二甲基双胍)和其盐酸盐的制备是现有技术并且首次由EmilA.Werner和James Bell，J.Chem.Soc.121，1922，1790-1794公开。二甲双胍可以例如，以按照商标GLUCOPHAGETM上市的形式施用。
还包含对应的立体异构体以及对应的多晶型物，例如，晶体修饰，其公开在所引用的专利文件中。
在本发明的非常优选的实施方案中，DPP-IV抑制剂选自(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷和(S)-1-{2-[5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基-氨基乙酰基}-2-氰基-吡咯烷，PPAR抗糖尿病剂选自化合物L、罗格列酮、吡格列酮，并且第三种化合物是二甲双胍，或者在每种情况中，这种化合物的可药用的盐。
在本发明的第二种非常优选的实施方案中，DPP-IV抑制剂是L-苏-异亮氨酰噻唑烷(P32/98)、MK-0431、3-(氨基甲基)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢-6-异喹啉甲酰胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基]氧基}乙酰胺，并且PPAR抗糖尿病剂选自化合物L、罗格列酮、吡格列酮，并且第三种化合物是二甲双胍，或者在每种情况中，这种化合物的可药用的盐。
术语“预防”指对健康患者预防性施用所述组合以防止本文提到的状况的爆发。此外，术语“预防”指对待治疗的处于该状况(特别是糖尿病)的前期的患者施用这种组合。
本文使用的术语“进展的延迟”指对待治疗的处于该状况(特别是糖尿病)的前期的患者施用组合，如组合制剂或者药物组合物，在所述患者中，诊断对应的状况的预先形式。
通过代码、一般或者商品名鉴定的活性剂的结构可以从标准一览表“The Merck Index”的现行版本或者从数据库，例如，PatentsInternational(例如，IMS World Publications)得到。将其对应的内容引入本文作为参考。本领域技术人员完全能够基于这些参考文献鉴定活性剂，同样能够生产和测试在体外和体内的标准测试模型中的药学适应症和性质。
将组合的化合物可以作为可药用的盐存在。如果这些化合物例如，具有至少一个碱性中心，那么它们可以形成酸加成盐。如果希望，还可以形成具有额外存在的碱性中心的对应的酸加成盐。具有酸性基团(例如，COOH)的化合物也可以与碱形成盐。例如，将组合的化合物可以作为钠盐、或者作为马来酸盐或者作为二氢氯化物存在。活性成分或者其可药用的盐还可以以水合物的形式使用或者包括用于结晶的其他溶剂。
组合制剂，其包含：
1)二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂，
2)选自噻唑烷二酮(格列酮)、非格列酮型PPARγ激动剂、PPARα激动剂或者双PPARγ/PPARα激动剂的一种抗糖尿病剂，和
3)二甲双胍，
或者在每种情况中，这种化合物的可药用的盐和任选用于同时、分开或者顺序使用的至少一种，即一种或多种，例如，两种可药用的载体。
在如下意义上，特别覆盖“套药包”(kit ofparts)：
1)二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂，
2)选自噻唑烷二酮(格列酮)、非格列酮型PPARγ激动剂、PPARα激动剂或者双PPARγ/PPARα激动剂的一种抗糖尿病剂，和
3)二甲双胍，
或者在每种情况中，这种化合物的可药用的盐，
可以独立给药或者通过使用不同的固定组合与不同量的组分，即在不同的时间点或者同时给药。套药包的部分可以例如，同时或者在时间上错开施用，即在不同时间点施用，并且对于套药包的任一部分具有相等或者不同的时间间隔。优选地，选择时间间隔使得在部分的组合使用中，对所治疗的疾病或状况的效果大于通过仅仅使用任一种组分得到的效果更大。优选地，有至少一种有益效果，例如，与抗糖尿病剂2)和3)组合的DPP-IV抑制剂(或者在每种情况中，这种化合物的可药用的盐)的效果的相互增强、额外的有益效果、更小的副作用、在一种或每种组分的非有效剂量中组合的治疗效果，和特别是抗糖尿病剂2)和3)与DPP-IV抑制剂(或者在每种情况中，这种化合物的可药用的盐)组合之间加强或者协同作用，例如，大于累加的效果。
DPP-IV介导的状况，特别是糖尿病、空腹血糖降低的状况、和IGT的性质是多因素的。在一些情况中，可以组合具有不同作用机理的药物。然而，仅考虑具有不同作用方式但是在相似领域作用的药物的任一组合不一定导致具有有利效果的组合。
更加惊奇的是实验发现组合施用
1)DPP-IV抑制剂，
2)选自噻唑烷二酮(格列酮)、非格列酮型PPARγ激动剂、PPARα激动剂或者双PPARγ/PPARα激动剂的一种抗糖尿病剂，和
3)二甲双胍，
不仅导致有益的、特别是协同的治疗效果，而且导致组合治疗产生的额外的益处，如功效的令人惊奇的延长、更多样的治疗性治疗和对与糖尿病相关的疾病和状况的令人惊奇的有益效果，例如，较小的体重增加。
其他益处是将根据本发明组合的各药物的较低的剂量可以用于减小剂量，例如，所需的剂量不仅通常更小而且应用的频率更低，或者可以用来减小副作用的发生率。这根据将治疗的患者的希望和需要。
通过所建立的测试模型和特别是本文描述的那些测试模型，可以表明1)DPP-IV抑制剂，特别是(S)-1-{2-[5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基-氨基乙酰基}-2-氰基-吡咯烷(DPP728)或者(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷(LAF237)，和2)选自噻唑烷二酮(格列酮)、非格列酮型PPARγ激动剂、PPARα激动剂或者双PPARγ/PPARα激动剂的一种抗糖尿病剂和3)二甲双胍的组合导致更有效地(例如，加强或者协同效果)预防或者优选治疗DPP-IV介导的状况，特别是糖尿病，特别是2型糖尿病、空腹血糖降低介导的状况，和IGT的状况。
术语“加强”将分别指对应的药理学活性或者治疗效果的提高。通过共同施用根据本发明的其他组分加强根据本发明的组合的一种组分指所实现的效果大于仅用一种组分实现的效果或者大于每种组分的效果之和。
术语“协同的”将指几种药物一起施用时产生大于每种药物单独施用时的效果的总和的总联合效果。
相关领域中的技术人员完全能够选择相关的动物测试模型来证明此前和此后指出的治疗适应症和有益效果。药理学活性可以例如基本按照小鼠中体内测试步骤或者如下文描述的临床研究来证明。
用于血糖控制的小鼠中的体内测试
ICR-CDI小鼠(雄性，5周龄，体重：约20g)避开食物18小时，然后用作测试受试者。将根据本发明的组合和仅活性成分悬浮在0.5％CMC-0.14M氯化钠缓冲液(pH7.4)中。将所得到的溶液以固定的体积量施用于测试受试者。预定时间后，测定相对于对照组，血糖的百分比降低。
在仅在饮食上不充分控制的2型糖尿病受试者中临床双盲的随机化平 行组研究
该研究具体证明了分别所要求保护的组合制剂或者药物组合物的协同作用。对DPP-IV介导的状况，尤其2型糖尿病的有益效果可以通过该研究的结果直接测定，或者通过该研究设计中的改变来测定，所述改变是本领域技术人员已知的。
具体地，该研究适于比较使用本发明的组合配偶体的单一疗法对血糖过多控制的效果与DPP-IV抑制剂加上这些化合物之一对血糖过多控制的效果。
术语“本发明的组合配偶体”指1)选自噻唑烷二酮(格列酮)、非格列酮型PPARγ激动剂、PPARα激动剂或者双PPARγ/PPARα激动剂的抗糖尿病剂，和2)二甲双胍。
仅选择就餐时没有实现接近血糖量正常(HbA1c<6.8％)的诊断为2型糖尿病的受试者用于该试验。用安慰剂实现对照24小时后，在该研究中确定用DPP-IV单一疗法、用选自噻唑烷二酮(格列酮)、非格列酮型PPARγ激动剂、PPARα激动剂或者双PPARγ/PPARα激动剂的一种抗糖尿病剂的单一疗法或者用二甲双胍的单一疗法和1)DPP-IV抑制剂加上2)选自噻唑烷二酮(格列酮)、非格列酮型PPARγ激动剂、PPARα激动剂或者双PPARγ/PPARα激动剂的一种抗糖尿病剂，和3)二甲双胍的组合疗法实现的对血糖过多控制的效果，所有受试者继续与在治疗前期间内相同的饮食。血糖过多控制的测量是糖尿病治疗的经验证的替代终点。HbA1c是用于评估血糖过多控制的唯一最可靠的度量(D.Goldstein等人，Tests of Glycemiain Diabetes；Diabetes Care1995，18(6)，896-909)并且是该研究中的主要应答变量。因为在产生每个红细胞时，通过葡萄糖浓度测定血红蛋白的糖基化，所以HbA1c提供了对以前的三个月的平均血糖的估计。
用双盲治疗开始24小时前，在早餐、中餐和晚餐前，对受试者施用安慰剂配合1)DPP-IV抑制剂，例如，DPP728和LAF237，和安慰剂配合2)选自噻唑烷二酮(格列酮)、非格列酮型PPARγ激动剂、PPARα激动剂或者双PPARγ/PPARα激动剂的一种抗糖尿病剂，和3)二甲双胍，为期4周(I期)。例如，如果选择抗糖尿病剂噻唑烷二酮吡格列酮用于该研究，那么与吡格列酮配合的安慰剂优选在I期仅与早餐一起施用。如果选择二甲双胍用于该研究，那么配合安慰剂优选在早餐和晚餐前施用。
对于选择DPP728作为DPP-IV抑制剂和抗糖尿病剂噻唑烷二酮吡格列酮或者罗格列酮和二甲双胍作为组合配偶体的情况，如表1到11所述(包括备选组合选项)将受试者分成四个治疗组用于24周的双盲研究(II期)。
将施用的组合的实例和治疗方案
如果必须每天一次施用三种活性成分，那么如上述的剂型将是优选的实施方案。
根据本发明的优选的治疗方案在下文描述。在下面的实施例中，罗格列酮为马来酸罗格列酮的形式。
表1：LAF237加罗格列酮加二甲双胍
 
LAF237 50mg＊或100mg＊+罗格列酮 安慰剂＊＊+二甲双胍 安慰剂＊＊＊
罗格列酮 2mg＊＊+LAF237 安慰剂＊+二甲双胍 安慰剂＊＊＊
二甲双胍500mg＊＊＊+LAF237 安慰剂＊+罗格列酮 安慰剂＊＊
LAF237 50mg＊或100mg＊+罗格列酮2mg＊＊+二甲双胍500mg＊＊＊
LAF237 安慰剂＊+罗格列酮 安慰剂＊＊+二甲双胍 安慰剂＊＊＊
＊每天施用一次或两次，即50mg或100mg或2x50mg
＊＊每天施用一次，优选伴随LAF237施用
＊＊＊如果为延长释放的片剂形式，那么每天施用一次，优选与晚餐或者与LAF和罗格列酮一起；或者如果不是延长释放的片剂形式，那么每天两次(250mg X2)，优选与膳食一起施用。
表2：LAF237加罗格列酮加二甲双胍
 
LAF237 50mg＊或100mg＊+罗格列酮 安慰剂＊＊+二甲双胍 安慰剂＊＊＊
罗格列酮2mg＊＊+LAF237 安慰剂＊+二甲双胍 安慰剂＊＊＊
二甲双胍500mg＊＊＊+LAF237 安慰剂＊+罗格列酮 安慰剂＊＊
LAF237 50mg*或100mg＊+罗格列酮2mg＊＊+二甲双胍500mg＊＊＊
LAF237安慰剂＊+罗格列酮 安慰剂＊＊+二甲双胍 安慰剂＊＊＊
＊每天施用一次或两次，即50mg或100mg或2x50mg
＊＊每天施用一次，优选伴随LAF237施用
＊＊＊如果为延长释放的片剂形式，那么每天施用一次，优选与晚餐或者与LAF和罗格列酮一起；或者如果不是延长释放的片剂形式，那么每天两次(250mg X2)，优选与膳食一起施用。
表3：LAF237加罗格列酮加二甲双胍
 
LAF23750mg＊或100mg＊+罗格列酮 安慰剂＊＊+二甲双胍 安慰剂
 
＊＊＊
罗格列酮2mg＊＊+LAF237安慰剂＊+二甲双胍 安慰剂＊＊＊
二甲双胍850mg＊＊＊+LAF237 安慰剂＊+罗格列酮 安慰剂＊＊
LAF23750mg＊或100mg＊+罗格列酮2mg＊＊+二甲双胍850mg＊＊＊
LAF237安慰剂＊+罗格列酮 安慰剂＊＊+二甲双胍 安慰剂＊＊＊
＊每天施用一次或两次，即50mg或100mg或2x50mg
＊＊每天施用一次，例如与早餐或者分份并且每天施用两次，例如，早餐和在晚上，优选伴随LAF237施用
＊＊＊与膳食(例如，早餐)一起或者与LAF和罗格列酮每天施用一次。
表4：LAF237加罗格列酮加二甲双胍
 
LAF23750mg＊或100mg＊+罗格列酮 安慰剂＊＊+二甲双胍 安慰剂＊＊＊
罗格列酮4mg＊＊+LAF237安慰剂＊+二甲双胍 安慰剂＊＊＊
二甲双胍850mg＊＊＊+LAF237 安慰剂＊+罗格列酮 安慰剂＊＊
LAF237 50mg＊或100mg＊+罗格列酮4mg＊＊+二甲双胍850mg＊＊＊
LAF237安慰剂＊+罗格列酮 安慰剂＊＊+二甲双胍 安慰剂＊＊＊
＊每天施用一次，例如，与早餐，或者每天两次，即50mg或100mg或2x50mg
＊＊每天施用一次，例如，与早餐，或者分份和每天施用两次，即2x2mg，例如早餐和在晚上，优选伴随LAF237施用
＊＊＊与膳食(例如，早餐)一起或者与LAF和罗格列酮一起每天施用一次。
表5：LAF237加罗格列酮加二甲双胍
 
LAF237 50mg＊或100mg＊+罗格列酮 安慰剂＊＊+二甲双胍 安慰剂＊＊＊
罗格列酮2mg＊＊+LAF237 安慰剂＊+二甲双胍 安慰剂＊＊＊
二甲双胍1000mg＊＊＊+LAF237 安慰剂＊+罗格列酮 安慰剂＊＊
LAF23750mg＊或100mg＊+罗格列酮2mg＊＊+二甲双胍1000mg＊＊＊
LAF237安慰剂＊+罗格列酮 安慰剂＊＊+二甲双胍 安慰剂＊＊＊
＊每天施用一次，例如，与早餐，或者每天两次，即50mg或100mg或2x50mg
＊＊每天施用一次，优选伴随LAF237施用
＊＊＊与膳食每天施用两次(2x500mg)或者如果为延长释放的片剂形式，那么每天一次，优选与晚餐或者与LAF和罗格列酮一起施用。
表6：LAF237加罗格列酮加二甲双胍
 
LAF23750mg＊或100mg＊+罗格列酮 安慰剂**+二甲双胍 安慰剂  
罗格列酮4mg＊＊+LAF237安慰剂＊+二甲双胍 安慰剂             
二甲双胍1000mg+LAF237安慰剂＊+罗格列酮 安慰剂＊＊          
LAF23750mg＊或100mg＊+罗格列酮4mg＊＊+二甲双胍1000mg   
LAF237安慰剂＊+罗格列酮 安慰剂＊＊十二甲双胍 安慰剂         
＊每天施用一次，例如，与早餐，或者每天两次，即50mg或100mg或2x50mg
＊＊每天施用一次，例如，与早餐一起，或者分份并且每天施用两次，即2x2mg，例如在早晨和晚上，优选与LAF237相伴施用
＊＊＊与膳食每天施用两次（2x500mg)或者如果为延长释放的片剂形式，那么每天施用一次，优选与晚餐或者与LAF和罗格列酮一起施用。
表7：LAF237加吡格列酮加二甲双胍
 
LAF23750mg＊或100mg＊+吡格列酮 安慰剂＊＊十二甲双胍 安慰剂＊＊＊  
吡格列酮15mg＊＊+LAF237安慰剂＊+二甲双胍安慰剂＊＊＊             
二甲双胍500mg＊＊＊+LAF237 安慰剂＊+吡格列酮 安慰剂＊＊            
LAF23750mg＊或100mg＊+吡格列酮15mg＊＊+二甲双胍500mg＊＊＊     
LAF237安慰剂＊+吡格列酮 安慰剂＊＊+二甲双胍 安慰剂＊＊＊            
＊每天施用一次，例如，与早餐，或者每天两次，即50mg或100mg或2x50mg
＊＊每天施用一次，优选伴随LAF237
＊＊＊如果为延长释放片剂的形式，那么每天施用一次，优选与晚餐或者与LAF和吡格列酮一起或者如果不是延长释放片剂的形式，那么每天两次(250mgx2)，优选与膳食一起。
表8：LAF237加吡格列酮加二甲双胍
 
LAF23750mg＊或100mg＊+吡格列酮 安慰剂＊＊+二甲双胍 安慰剂＊＊＊
 
吡格列酮15mg＊＊+LAF237安慰剂＊+二甲双胍 安慰剂＊＊＊
二甲双胍850mg＊＊＊+LAF237安慰剂＊+吡格列酮 安慰剂＊＊
LAF237 50mg＊或100mg＊+吡格列酮15mg＊＊+二甲双胍500mg＊＊＊
LAF237安慰剂＊+吡格列酮 安慰剂＊＊+二甲双胍 安慰剂＊＊＊
＊每天施用一次，例如，与早餐，或者每天两次，即50mg或100mg或2x50mg
＊＊每天施用一次，优选伴随LAF237每天施用一次
＊＊＊与膳食(例如早餐)或者与LAF和吡格列酮一起每天施用一次。
表9：LAF237加吡格列酮加二甲双胍
 
LAF237 50mg＊或100mg＊+吡格列酮 安慰剂＊＊+二甲双胍 安慰剂＊＊＊
吡格列酮30mg＊＊+LAF237安慰剂＊+二甲双胍 安慰剂＊＊＊
二甲双胍500mg＊＊＊+LAF237 安慰剂＊+吡格列酮 安慰剂＊
LAF23750mg＊或100mg＊+吡格列酮30mg＊＊+二甲双胍500mg＊＊＊
LAF237安慰剂＊+吡格列酮 安慰剂＊＊+二甲双胍 安慰剂＊＊＊
＊每天施用一次，例如，与早餐，或者每天两次，即50mg或100mg或2x50mg
＊＊每天施用一次，优选伴随LAF237每天施用一次
＊＊＊如果为延长释放的片剂形式，每天施用一次(优选与晚餐或者与LAF和吡格列酮；或者如果不是延长释放的片剂形式，每天施用两次(250mg×2)(优选与膳食一起)。
表10：LAF237加吡格列酮加二甲双胍
 
LAF23750mg＊或100mg＊+吡格列酮 安慰剂＊＊+二甲双胍 安慰剂＊＊＊
吡格列酮15mg＊＊+LAF237 安慰剂＊+二甲双胍 安慰剂＊＊＊
二甲双胍1000mg＊＊＊+LAF237安慰剂＊+吡格列酮 安慰剂＊＊
LAF23750mg＊或100mg＊+吡格列酮15mg＊＊+二甲双胍1000mg＊＊＊
LAF237安慰剂＊+吡格列酮 安慰剂＊＊+二甲双胍 安慰剂＊＊＊
＊每天施用一次，例如，与早餐，或者每天两次，即50mg或100mg或2x50mg
＊＊每天施用一次，优选伴随LAF237每天施用一次
＊＊＊每天与膳食一起施用两次(2X500mg)或者如果为延长释放的片剂形式，每天一次，优选与晚餐或者与LAF和吡格列酮一起。
表11：LAF237加吡格列酮加二甲双胍
 
LAF23750mg＊或100mg＊+吡格列酮 安慰剂＊＊+二甲双胍 安慰剂＊＊＊
吡格列酮45mg＊＊+LAF237安慰剂＊+二甲双胍 安慰剂＊＊＊
二甲双胍500mg＊＊＊+LAF237安慰剂＊+吡格列酮 安慰剂＊
LAF23750mg＊或100mg＊+吡格列酮45mg＊＊+二甲双胍500mg＊＊＊
LAF237安慰剂＊+吡格列酮 安慰剂＊＊+二甲双胍 安慰剂＊＊＊
＊每天施用一次，例如，与早餐，或者每天两次，即50mg或100mg或2x50mg
＊＊每天施用一次，优选伴随LAF237每天施用一次
＊＊＊如果为延长释放的片剂形式，每天施用一次(优选与晚餐或者与LAF和吡格列酮；或者如果不是延长释放的片剂形式，每天施用两次(250mg×2)(优选与膳食一起)。
LAF片剂含有50mg化合物或者匹配的安慰剂。吡格列酮或罗格列酮片剂和二甲双胍片剂可以通过商业途径购买并且过包胶(overencapsulated)以匹配对应的安慰剂胶囊。
将LAF237或者其药用盐的100mg日剂量每天一次施用或者分成两个50mg单独施用，优选与单独的膳食一起或者在膳食前施用。
备选地，本发明还涉及上述组合疗法，其中将罗格列酮或罗格列酮马来酸盐或者任何其他盐的8mg日剂量每天施用一次或者分份每天两次，即2x4mg。
备选地，本发明还涉及上述组合疗法，其中将2550mg二甲双胍以每天三次，即3x850mg施用，或者2000mg二甲双胍每天两次，即2x1000mg施用，或者将1500mg以每天两次(即2x750)或者每天三次(即3x500mg)施用。
根据本发明的组合，其中3种活性成分的剂量在上面表1到11中描述(包括上述的2550mg、2000mg或1500mg二甲双胍施用备选方法)。
LAF237优选与膳食一起或者在膳食前(例如，饭前30分钟)施用。
然后将受试者分成四个治疗组用于如表1中所述的24小时双盲研究(II期)。每个治疗组随机化约170名受试者。总研究持续时间为28周，包括每个受试者的导入期(run-in period)。可以通过本领域已知的方法进行统计学分析。
建议受试者在预定的研究就诊当天不服用研究药物的早晨剂量或者吃早餐。在收集所有禁食实验样品和完成所有研究步骤后由接待人员施用早晨剂量。安排就诊在I期期间以2周间隔进行，在II期期间以4到8周间隔进行。受试者在每次就诊时禁食了至少7小时。在上午7:10到上午10:00之间抽取用于实验室评估的所有血样。根据优良实验室规范(GoodLaboratory Practice)原则按照本领域已知的步骤进行所有测试。
在Bio-Rad Diamat分析仪上使用离子交换方法通过高效液相层析(HPLC)测量HbA1c。如果观察到异常血红蛋白或者血红蛋白降解，那么使用备用亲和方法。
将测定的其他参数是空腹血糖(FPG)、空腹脂类(总的，HDL(高密度脂蛋白)-和LDL(低密度脂蛋白)-胆固醇，和甘油三酯)和体重。将使用己糖激酶方法测量FPG并且如果甘油三酯<400mg/dL(4.5mmol/l)，那么使用Friedewald公式计算LDL-胆固醇。
可以鉴定上述研究的多种参数，例如，以便优化特定疾病或者上述适应症的剂量，以处理研究期间的耐受性问题或者以较小的努力得到相似或者相同的结果。例如，不同的受试者群体可以参与这种临床试验，例如，诊断为2型糖尿病并且仅在饮食上实现了接近血糖量正常(HbA1c<6.8％)的受试者、具有不同于糖尿病的疾病(例如，其他代谢病症)的受试者，或者通过其他标准(例如，年龄或者性别)选择的受试者；受试者数目可以减少到例如每个治疗组70到150，特别是100或200个受试者；(表1中所列示例性)治疗组可以删除，即例如，以用DPP-IV抑制剂和本发明的组合配偶体的组合与仅仅DPP-IV抑制剂或者仅仅二甲双胍或者仅仅吡格列酮或者仅仅罗格列酮或者双重组合，即本发明的组合配偶体(例如，二甲双胍+吡格列酮)比较进行研究；安慰剂导入期(I期)的期限可以改变，即，它可以延长、缩短或者删除；就诊时间表可以延长到例如，每10、12或14周；就诊指示可以改变，例如，必须在上午7:00到上午10:00之间抽取用于实验室评价的血样的指令；可以通过其他方式测定HbA1c；或者在上述研究期间将测定的一种或多种参数(例如，FPG或者空腹脂类)可以删减或者可以添加对额外参数(见下文)的测定。
可以在研究过程中，例如，通过额外测试测定额外参数。此类额外测试可以包括分析身体脂类以便确定如下面列出的参数的量或者数目并且可以例如，用于确定所施用的活性成分的耐受性：测定血液中血细胞比容和血红蛋白、血小板计数、红细胞计数、总的和白细胞分类计数(嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、分叶核嗜中性粒细胞和总的嗜中性粒细胞)；测定白蛋白、碱性磷酸酶、丙氨酸氨基转移酶(血清谷丙转氨酶)、天冬氨酸氨基转移酶(血清谷草转氨酶)、血液尿素氮或者尿素、碳酸氢盐、钙、氯化物、总的肌酸磷酸激酶(CPK)、肌酸磷酸激酶肌肉-脑部分同工酶(如果CPK升高)、直接胆红素、肌酸肝、γ-谷氨酰基转移酶、乳酸脱氢酶、钾、钠、总胆红素、总蛋白质和尿酸；测定受试者尿中的胆红素、葡萄糖、酮、pH、蛋白质和比重；测定体重、血压(收缩和舒张压，静坐3分钟后)和桡动脉搏动(静坐3分钟后)。
研究结果表明根据本发明的组合可以用于预防和优选地用于治疗DPP-IV介导的状况，尤其2型糖尿病。本发明的组合还可以用于预防和优选用于治疗DPP-IV介导的其他状况。
此外，在如本文公开的多种组合中，用组分之一观察到的副作用令人惊奇地在应用组合时不积累。
优选地，游离或者可药用的盐形式的DPP-IV抑制剂和至少一种其他药学活性化合物的联合治疗有效量同时或者以任何顺序顺序、单独或者以固定组合施用。
DPP-IV介导的状况优选选自糖尿病、空腹血糖降低、葡萄糖耐量降低、代谢性酸中毒、酮病、关节炎、肥胖症和骨质疏松症。
非常优选地，DPP-IV介导的状况是2型糖尿病。
本发明的一个目的是提供药物组合物，其包含一定量的DPP-IV抑制剂(i)或者其可药用的盐和(ii)本发明的组合配偶体和至少一种可药用的载体，所述量对DPP-IV介导的状况联合治疗有效，所述状况尤其为糖尿病，更特别地是2型糖尿病、空腹血糖降低的状况、和IGT的状况。
根据本发明的药物组合物可以以本身已知的方式制备并且适于经肠，如经口或者直肠和肠胃外施用于哺乳动物(温血动物)，包括人，所述药物组合物包含治疗有效量的药学活性化合物，其单独存在或者与一种或多种可药用的载体，特别是适于经肠或者肠胃外应用的载体组合。
该新颖的药物制剂含有例如，约10％到约100％，例如，80％或90％，优选约20％到约60％的活性成分。根据本发明的用于经肠或者肠胃外施用的药物制剂是例如，单位剂型，如糖包衣片剂、片剂、胶囊剂或者栓剂，和安瓿剂的制剂。这些根据本身已知的方式制备，例如，通过常规混合、粒化、糖包衣、溶解或者冻干方法。从而，可以通过将活性成分与固体载体组合，如果希望，粒化所得混合物，并加工该混合物或者粒剂，如果希望或者必须，加入合适的赋形剂得到片剂或者糖衣片剂核心来得到用于经口使用的药物制剂。
在该组合物中，组分(i)和(ii)可以一起施用、在一个组合的单位剂型中相继或者分开施用或者以两个或三个分开的单位剂型施用(例如，在一个单位剂型中的DPP-IV抑制剂+二甲双胍和在分开的单位剂型中的PPAR抗糖尿病剂，或在一个单位剂型中的DPP-IV抑制剂+PPAR抗糖尿病剂和单独的单位剂型中的二甲双胍或者在分开的单位剂型中的每种化合物)。在本发明的一个优选实施方案中，单位剂型为固定组合。在固定组合中，组分，例如，DPP-IV抑制剂+二甲双胍或DPP-IV抑制剂+PPAR抗糖尿病剂或者二甲双胍+PPAR抗糖尿病剂或者优选地DPP-IV抑制剂+二甲双胍+PPAR抗糖尿病剂以单一盖仑制剂(例如，单一片剂或者单一浸剂)的形式施用。
本发明的另一方面是包含DPP-IV抑制剂和至少一种其他本发明的组合配偶体(在每种情况中为游离形式或者可药用的盐的形式)的药物组合物用于制备药物制剂的用途，所述药物制剂用于预防或治疗DPP-IV介导的状况，尤其为糖尿病，更特别地是2型糖尿病、空腹血糖降低的状况、和IGT的状况。
本发明组合的每种组分的治疗有效量可以同时或者以任何顺序顺序地施用，并且组分可以单独或者作为固定组合施用。例如，本发明的治疗方法可以包含(i)施用游离或者可药用的盐形式的DPP-IV抑制剂和(ii)同时或者以任何顺序顺序地施用本发明的组合配偶体，以联合有效量，优选以协同有效量，例如，以对应于本文描述的比例的日剂量施用。
对应的活性成分或者其可药用的盐可以以水合物的形式使用或者包括用于结晶的其他溶剂。
此外，术语施用还包括使用任一种抗糖尿病药物的前体药物，其在体内转化成选择性抗糖尿病药物。因此，将本发明理解为包括所有此类同时或者交替治疗的方案并且术语“施用”将相应地解释。
本发明尤其涉及商业包装，其包含联合治疗有效量的游离或者可药用的盐形式的DPP-IV抑制剂和本发明的组合配偶体以及其用于治疗DPP-IV介导的状况，尤其糖尿病，更特别地是2型糖尿病、空腹血糖降低的状况、和IGT的状况的使用说明。
用途+方法
在本发明的其他方面，涉及肽基二肽酶-IV(DPP-IV)与i)选自噻唑烷二酮类(格列酮)、非格列酮型PPARγ激动剂、PPARα激动剂或者双PPARγ./PPARα激动剂的一种抗糖尿病剂，和ii)二甲双胍，或者在每种情况下这种化合物的可药用的盐的组合用于生产药物的用途，所述药物用于预防、延迟进展或者治疗肽基二肽酶-IV(DPP-IV)介导的状况，尤其糖尿病、更具体地2型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)的状况、空腹血糖降低的状况、代谢性酸中毒、酮病、关节炎、肥胖症和骨质疏松症。
LAF237或者其药用盐与
i)二甲双胍或其盐，和
ii)吡格列酮或罗格列酮或在任何情况下其药用盐，
的组合用于生产药物的用途，所述药物用于预防、延迟进展或者治疗肽基二肽酶-IV(DPP-IV)介导的状况，尤其糖尿病、更具体地2型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)的状况、空腹血糖降低的状况、代谢性酸中毒、酮病、关节炎、肥胖症和骨质疏松症，其中上述治疗方案如表1到11使用(包括上述2550mg、2000mg或1500mg二甲双胍施用备选方法)。
本发明的另一方面是治疗DPP-IV介导的状况，尤其2型糖尿病的方法，其包括对需要其的温血动物施用联合治疗有效量的游离或者其可药用盐形式的DPP-IV抑制剂，和本发明的组合配偶体。优选地，在治疗方法中，活性成分同时或者以任何顺序相继、单独或者以固定组合施用。在这种方法的一个优选实施方案中，联合治疗有效量的游离或者其可药用盐形式的二肽基肽酶-IV抑制剂和本发明的组合配偶体作为组合制剂提供。
治疗DPP-IV介导的状况，尤其2型糖尿病的方法，其包括对需要其的温血动物施用联合治疗有效量的LAF237或者其药用盐与：
i)二甲双胍或其盐，和
ii)吡格列酮或罗格列酮或在任何情况下其药用盐的组合。
如上所述的方法或者用途，其中施用LAF237或者其药用盐的50mg或100mg的日剂量。
如上所述的方法或者用途，其中施用LAF237或者其药用盐的100mg的日剂量，并且以50mg的两个单独施用分份，优选与分开的膳食一起或者在膳食之前施用。
如上所述的方法或者用途，其中施用吡格列酮或者其药用盐的15、30或45mg的日剂量。
如上所述的方法或者用途，其中施用罗格列酮或罗格列酮马来酸盐或者其任何药用盐的4或8mg的日剂量。如上所述的方法或者用途，其中作为单次剂量或者分份以每天两次，例如，2x2mg或2x4mg施用罗格列酮或罗格列酮马来酸盐或者其任何药用盐的4或8mg的日剂量。
如上所述的方法或者用途，其中施用二甲双胍或者其药用盐的250、500、750、850、1000、1500、2000或2550mg的日剂量。
如上所述的方法或者用途，其中以固定组合的形式施用至少一种片剂，所述组合包含：
i)LAF237和二甲双胍或在任何情况下其盐，
ii)吡格列酮和二甲双胍或在任何情况下其盐，
iii)罗格列酮和二甲双胍或在任何情况下其盐，
iv)LAF237和吡格列酮或在任何情况下其盐，
v)LAF237和罗格列酮或在任何情况下其盐，
vi)LAF237和吡格列酮和二甲双胍或在任何情况下其盐，或
vii)LAF237和罗格列酮和二甲双胍或在任何情况下其盐。
此外，本发明提供了治疗葡萄糖耐量降低和空腹血糖降低的状况的方法，其包括对需要其的温血动物施用联合治疗有效量的游离或者其可药用盐形式的DPP-IV抑制剂和本发明的组合配偶体。
此外，本发明涉及改善哺乳动物的身体外观的方法，其包括对所述哺乳动物，包括人，特别是患有代谢病症，尤其2型糖尿病的人经口施用本文描述的组合制剂或者药物组合物，其剂量有效影响，例如增加或者减小葡萄糖代谢，或者通过其他机制影响体重，并重复所述剂量直到发生了美容上有益的体重减轻。本文描述的组合还可以用于预防(由于美容的原因)经历体重增加的人的体重的进一步增加。此外，本发明涉及本文描述的组合，其用于改善哺乳动物，特别是人的身体外观，和这种组合用于改善哺乳动物，特别是人的身体外观的用途。超重是患代谢性病症，尤其2型糖尿病的危险因素之一，并且同时通常是这种代谢性病症，尤其2型糖尿病的结果。此外，已知多种抗糖尿病剂导致体重增加。因此，患有代谢性病症，尤其2型糖尿病的人通常面临超重。所以，可以在患有代谢性病症，如2型糖尿病的人中特别实现体重的美容上有益的减轻。本文描述的组合还可以用于替代或者补充患有2型糖尿病的人服用的抗糖尿病药物，以便为了美容的原因防止体重的进一步增加。
将使用的DPP-IV抑制剂和本发明的组合配偶体的组合的剂量范围取决于本领域技术人员已知的因素，包括温血动物的物种、体重和年龄、待治疗的疾病的性质和严重性、施用方式和将使用的具体物质。除非在本文中另外陈述，DPP-IV抑制剂和本发明的组合配偶体优选分份并且每天施用1到4次。
尤其取决于所治疗的温血动物的需要，DPP728或LAF237或其可药用的盐与本发明的组合配偶体的日剂量的重量比可以在宽范围内变动。
在本发明的更优选的实施方案中，将施用下面的重量比的DPP728或LAF237或其可药用的盐与本发明的组合配偶体以便得到组分的协同效果：
 
其他药学活性化合物 DPP728或LAF237/其他药学活性化合物
曲格列酮 1:1到1:10之间，优选1:2到1:6之间，例如1:4
二甲双胍 4:1到1:60之间，优选1:1到1:10之间，例如1:6
如果温血动物是约70kg体重的人，那么至少一种其他药学活性化合物的剂量优选为下面的：
 
药学活性化合物 优选剂量 最优选的剂量
环格列酮 每天约0.25到200mg/kg患者的体重       每天约0.5到50mg/kg患者的体重        
达格列酮 每天约0.05到50mg/kg患者的体重             每天约0.05到5mg/kg患者的体重        
DN-108 每天约0.25到200mg/kg患者的体重       每天约5到100mg/kg患者的体重       
DPP728 约25到1000mg/天            约150到300mg/天
恩格列酮 约0.05到50 约0.05到5mg/kg体
 
mg/kg体重 重
KRP297 约0.1到2500mg/天             约1到1000mg/天
MCC555 约0.1到2000mg/天             约0.5到100mg/天
二甲双胍 约250到1500mg/天       约500到1250，例如1000mg/天        
吡格列酮 约0.1到1000mg/天             约10到150，例如15、30、45或90mg/天    
罗格列酮 约0.1到500mg/天            约1到20，例如1、2、4或8mg/天          
曲格列酮 约0.1到2000mg/天             约50到1000例如100、200、400、600或800mg/天              
5-[3-(4-氯代苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮                约0.1到2500mg/天             约1到1000mg/天
5-[3-(4-氯代苯基])-2-丙炔基]-5-(4-氟代-苯基磺酰基)噻唑烷-2，4-二酮              约0.1到2500mg/天             约1到1000mg/天
式I的N-(N’-取代的甘氨酰)-2-氰基吡咯烷       每天约0.1到250mg/kg患者体重  每天约1到100mg/kg患者体重         
下面的实施例将阐明上述发明；然而，它们不意以任何方式在限制本发明的范围。
根据本发明的组合、组合的制剂、药物制剂或者制品、剂型、治疗方法、用途、套药包(Kit of Parts)或者商业药盒，其中：
-优选的PPAR抗糖尿病剂选自化合物L、吡格列酮、盐酸吡格列酮、曲格列酮或罗格列酮、罗格列酮马来酸盐或在每种情况中这种化合物的可药用盐。
-优选的DPP-IV抑制剂选自1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基}乙酰基-2(S)-氰基-吡咯烷二氢氯化物(DPP728)，特别是其二氢氯化物；(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷(LAF237)；L-苏-异亮氨酰噻唑烷(如上述根据Probiodrug的化合物代码：P32/98)；MK-0431；3-(氨基甲基)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢-6-异喹啉甲酰胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基]氧基}乙酰胺和任选地在所有情况中，其药用盐。
-优选的DPP-IV抑制剂选自(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷(LAF237)和MK-0431和任选地在所有情况中，其药用盐。
实施例：双层片剂(一层二甲双胍和一层包含(DPP-IV抑制剂和吡格列酮)的制备：
成分：Mg/片剂；二甲双胍盐酸盐500；微晶纤维素245；羧甲基纤维素钠150；羟丙基甲基纤维素100；硬脂酸镁；羟丙基甲基纤维素E515.6；Seal Coat聚乙二醇40004.8；二氧化钛2.4；吡格列酮盐酸盐，等同于吡格列酮(30ma)39.672吡格列酮；DPP-IV抑制剂50；乳糖80；紫菜羟丙基纤维素2.4；羧甲基纤维素钙3.6；硬脂酸镁1.2；纯化水足量。
步骤：
1.将二甲双胍盐酸盐碾磨并与微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合。混合物过筛。
2.将羟丙基甲基纤维素单独过筛并在低剪切混合机中与步骤1的混合物混合。然后将混合物与硬脂酸镁混合并穿过滚筒压紧机，然后再次碾磨形成颗粒。
3.将吡格列酮、DPP-IV抑制剂、乳糖、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钙混合并用纯化水粒化。
4.将步骤3的湿润团块粒化、干燥并过筛。
5.用旋转压缩机将二甲双胍和(吡格列酮+DPP-IV抑制剂)的润滑的颗粒压缩成双层片剂，即一层为二甲双胍，一层包含(DPP-4抑制剂和吡格列酮)。
此外，预期本文描述的发明变通方案的单个特征或者任选特征的任一组合特别从所要求保护的发明排除并且因此描述为否定限制。因此，本发明仅仅被所附权利要求所限制。
将上述专利文件或者文献中公开的任何物质，例如，化合物或者制剂引入作为参考。

Claims (17)

1.组合物，其包含：
i)二肽基肽酶-IV抑制剂(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷，
ii)一种PPAR抗糖尿病剂，其选自格列酮类，和
iii)二甲双胍，
或者在每种情况中上述化合物的可药用盐和任选地至少一种可药用载体；用于同时、分开或者顺序使用。
2.根据权利要求1的组合物，其是固定组合的形式。
3.根据权利要求2的组合物，其中二肽基肽酶-IV抑制剂、PPAR抗糖尿病剂和二甲双胍为常规速释制剂的形式。
4.根据权利要求2的组合物，其中
i)二肽基肽酶-IV抑制剂和PPAR抗糖尿病剂为常规速释制剂的形式，和
ii)二甲双胍为延长释放制剂。
5.根据权利要求1到4任一项的组合物，其中PPAR抗糖尿病剂选自吡格列酮、曲格列酮或罗格列酮，或者在每种情况中上述化合物的可药用盐。
6.根据权利要求5的组合物，其中PPAR抗糖尿病剂选自吡格列酮或罗格列酮，或者在每种情况中上述化合物的可药用盐。
7.根据权利要求5的组合物，其中PPAR抗糖尿病剂选自盐酸吡格列酮或罗格列酮马来酸盐。
8.(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷或其可药用盐与
i)二甲双胍或其药用盐，和
ii)吡格列酮或罗格列酮或在所有情况中其药用盐的组合物的用途，用于生产预防、延迟进展或者治疗二肽基肽酶-IV介导的状况的药物。
9.根据权利要求8的用途，其中二肽基肽酶-IV介导的状况选自糖尿病、葡萄糖耐量降低的状况、空腹血糖降低的状况、代谢性酸中毒、酮病、关节炎、肥胖症和骨质疏松症。
10.根据权利要求9的用途，其中糖尿病为2型糖尿病。
11.根据权利要求8到10任一项的用途，其中施用15、30或45mg日剂量的吡格列酮或其药用盐。
12.根据权利要求8到10任一项的用途，其中施用4或8mg日剂量的罗格列酮或者其任何药用盐。
13.根据权利要求12的用途，其中施用的是罗格列酮马来酸盐。
14.根据权利要求12的用途，其中作为每天单次剂量或者分成两次施用4或8mg日剂量的罗格列酮或者其任何药用盐。
15.根据权利要求14的用途，其中施用的是罗格列酮马来酸盐。
16.根据权利要求8到10任一项的用途，其中施用250、500、750、850、1000、1500、2000或2550mg日剂量的二甲双胍或其药用盐。
17.根据权利要求8到10任一项的用途，其中所述组合物以固定组合的形式施用，所述组合包含：
i)(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷和吡格列酮和二甲双胍或在任何情况下其药用盐，或
ii)(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷和罗格列酮和二甲双胍或在任何情况下其药用盐。
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