KR20070068407A - Ｄｐｐ―ｉｖ 억제제, ｐｐａｒ 항당뇨병제 및메트포르민의 조합물 - Google Patents

Ｄｐｐ―ｉｖ 억제제, ｐｐａｒ 항당뇨병제 및메트포르민의 조합물 Download PDF

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KR20070068407A
KR20070068407A KR1020077009270A KR20077009270A KR20070068407A KR 20070068407 A KR20070068407 A KR 20070068407A KR 1020077009270 A KR1020077009270 A KR 1020077009270A KR 20077009270 A KR20077009270 A KR 20077009270A KR 20070068407 A KR20070068407 A KR 20070068407A
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브라이언 버케이
토마스 에드워드 휴스
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 특히 디펩티딜펩티다아제-IV (DPP-IV)에 의해 매개되는 증상, 특히 당뇨병, 보다 특히 제2형 진성 당뇨병, 내당능 장애 (IGT) 증상, 공복 혈장 혈당 이상 증상, 대사성 산증, 케톤증, 관절염, 비만증 및 골다공증의 예방, 진행의 지연 또는 치료에 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하기 위한, 각각 (1) 디펩티딜펩티다아제-IV (DPP-IV) 억제제, (2) 티아졸리딘디온 (글리타존), 비-글리타존 유형의 PPARγ 효능제, PPARα 효능제 또는 PPARγ/PPARα 이중 효능제로부터 선택되는 항당뇨병제 및 (3) 메트포르민을 포함하는 조합물, 예컨대 복합 제제 또는 제약 조성물; 상기 증상의 예방, 진행의 지연 또는 치료용 제약 제제의 제조에 있어서 상기 조합물의 용도; 미용상 유익한 체중 감소를 위한 포유동물의 미용적 처치에 있어서 상기 조합물의 용도; DPP-IV에 의해 매개되는 증상의 예방, 진행의 지연 또는 치료 방법; 온혈 동물의 신체 외양 개선 방법에 관한 것이다.
디펩티딜펩티다아제-IV 억제제, 당뇨병, 항당뇨병제, 메트포르민, 신체 외양 개선

Description

ＤＰＰ―ＩＶ 억제제, ＰＰＡＲ 항당뇨병제 및 메트포르민의 조합물 {COMBINATION OF DPP-IV INHIBITOR, PPAR ANTIDIABETIC AND METFORMIN}
본 발명은 특히 디펩티딜펩티다아제-IV (DPP-IV)에 의해 매개되는 증상, 특히 당뇨병, 보다 특히 제2형 진성 당뇨병, 내당능 장애 (IGT) 증상, 공복 혈장 혈당 이상 증상, 대사성 산증, 케톤증, 관절염, 비만증 및 골다공증의 예방, 진행의 지연 또는 치료에 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하기 위한, 각각 i) 디펩티딜펩티다아제-IV (DPP-IV) 억제제, ii) 티아졸리딘디온 (글리타존), 비-글리타존 유형의 PPARγ 효능제, PPARα 효능제 또는 PPARγ/PPARα 이중 효능제로부터 선택되는 항당뇨병제 및 iii) 메트포르민을 포함하는 조합물, 특히 복합 제제 또는 제약 조성물과 같은 제약학적 조합물; 상기 증상의 예방, 진행의 지연 또는 치료용 제약 제제의 제조에 있어서 상기 조합물의 용도; 미용상 유익한 체중 감소를 위한 포유동물의 미용적 처치에 있어서 상기 조합물의 용도; DPP-IV에 의해 매개되는 증상의 예방, 진행의 지연 또는 치료 방법; 온혈 동물의 신체 외양 개선 방법에 관한 것이다.
PPAR 항당뇨병제: 티아졸리딘디온 (글리타존), 비-글리타존 유형의 PPARγ 효능제, PPARα 효능제 또는 PPARγ/PPARα 이중 효능제로부터 선택되는 항당뇨병 제를 이후부터 "PPAR 항당뇨병제"라고 할 것이다.
DPP-IV는 GLP-1을 불활성화시킨다. 보다 구체적으로는, DPP-IV는 GLP-1 수용체 길항제를 생성하여 GLP-1에 대한 생리학적 반응을 단축한다. GLP-1은 췌장 인슐린 분비의 주요 자극제이고 포도당 이용에 대해 직접적으로 유익한 효과를 나타낸다.
인슐린-비의존성 진성 당뇨병 (제2형 진성 당뇨병)은 증가된 말초 인슐린 내성 및 비정상적인 인슐린 분비 양자 모두를 특징으로 한다. 적어도 3가지의 인슐린 분비 이상이 인지되고 있다: 제1기에서는 인슐린 분비가 유지되지 않고, 제2기에서는 인슐린 분비가, 상승한 순환 포도당 수준에도 불구하고 지연되고 부적당하다. 포도당, 아미노산 및 위장 펩티드를 비롯한 다수의 대사성, 호르몬성 및 약리학적 물질이 인슐린 분비를 자극하는 것으로 알려져 있다. DCCT(Diabetes Control and Complications Trial)는 혈당을 낮추는 것이 당뇨병성 미세혈관 합병증의 발병 및 진행을 완화시키는 것과 관련있다는 것을 확인하였다 (Diabetes Control and Complications Trial Research Group; N. Engl. J. Med. 1993, 329, 977-986). IGT는 제2형 진성 당뇨병과 밀접하게 관련있는 포도당 항상성의 장애이다. 상기 증상 둘다 대혈관 질환의 큰 위험성이 있다. 따라서, 한 치료학적 초점은 제2형 진성 당뇨병, 공복 혈장 혈당 이상 증상 또는 IGT를 앓고 있는 대상체에서 혈당 조절을 최적화하고 잠재적으로 정상화하는 것에 있다. 현재 이용가능한 물질은 이러한 치료학적 난국에 보다 잘 대처하기 위해 개선될 필요가 있다.
본 발명은 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용되는, 1) 디펩티딜펩티 다아제-IV (DPP-IV) 억제제, 2) 한 PPAR 항당뇨병제 및 3) 메트포르민, 또는 이들 화합물 각각의 제약상 허용되는 염, 및 임의로는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조합물에 관한 것이다. 상기 조합물을 이후부터 "본 발명의 조합물"이라고 할 것이다.
본원에서 "DPP-IV 억제제"는 또한 그의 활성 대사산물 및 프로드러그, 예컨대 DPP-IV 억제제의 활성 대사산물 및 프로드러그를 포함하는 것으로 이해된다. "대사산물"은 DPP-IV 억제제가 대사될 때 생성되는 DPP-IV 억제제의 활성 유도체이다. "프로드러그"는 DPP-IV 억제제로 대사되거나 DPP-IV 억제제와 동일한 대사산물(들)로 대사되는 화합물이다.
DPP-IV 억제제는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들면, DPP-IV 억제제는 WO 98/19998, DE 19616 486 A1, WO 00/34241, WO 95/15309, WO 01/72290, WO 01/52825, WO 9310127, WO 9925719, WO 9938501, WO 9946272, WO 9967278 및 WO 9967279에 각각 개괄적으로 및 구체적으로 개시되어 있다. 바람직한 DPP-IV 억제제는 하기 특허 출원에 개시되어 있다: WO 02053548, 특히 화합물 1001 내지 1293 및 실시예 1 내지 124, WO 02067918, 특히 화합물 1000 내지 1278 및 2001 내지 2159, WO 02066627, 특히 기재된 실시예, WO 02/068420, 특히 실시예 I 내지 LXIII에 구체적으로 열거된 모든 화합물 및 기재된 상응하는 유사체 (IC50이 기록되어 있는 표에 기재된 2(28), 2(88), 2(119), 2(136)이 보다 바람직한 화합물임), WO 02083128, 특히 실시예 1 내지 13, US 2003096846, 특히 구체적으로 기재된 화합물, WO 2004/037181, 특히 실시예 1 내지 33, WO 0168603, 특히 실시예 1 내지 109 의 화합물, EP 1258480, 특히 실시예 1 내지 60의 화합물, WO 0181337, 특히 실시예 1 내지 118, WO 02083109, 특히 실시예 1A 내지 1D, WO 030003250, 특히 실시예 1 내지 166의 화합물, 가장 바람직하게는 실시예 1 내지 8의 화합물, WO 03035067, 특히 실시예에 기재된 화합물, WO 03/035057, 특히 실시예에 기재된 화합물, US 2003216450, 특히 실시예 1 내지 450, WO 99/46272, 특히 청구항 12, 14, 15 및 17의 화합물, WO 0197808, 특히 청구항 2의 화합물, WO 03002553, 특히 실시예 1 내지 33의 화합물, WO 01/34594, 특히 실시예 1 내지 4에 기재된 화합물, WO 02051836, 특히 실시예 1 내지 712, EP 1245568, 특히 실시예 1 내지 7, EP 1258476, 특히 실시예 1 내지 32, US 2003087950, 특히 기재된 실시예, WO 02/076450, 특히 실시예 1 내지 128, WO 03000180, 특히 실시예 1 내지 162, WO 03000181, 특히 실시예 1 내지 66, WO 03004498, 특히 실시예 1 내지 33, WO 0302942, 특히 실시예 1 내지 68, US 6482844, 특히 기재된 실시예, WO 0155105, 특히 실시예 1 및 2에 열거된 화합물, WO 0202560, 특히 실시예 1 내지 166, WO 03004496, 특히 실시예 1 내지 103, WO 03/024965, 특히 실시예 1 내지 54, WO 0303727, 특히 실시예 1 내지 209, WO 0368757, 특히 실시예 1 내지 88, WO 03074500, 특히 실시예 1 내지 72, 실시예 4.1 내지 4.23, 실시예 5.1 내지 5.10, 실시예 6.1 내지 6.30, 실시예 7.1 내지 7.23, 실시예 8.1 내지 8.10, 실시예 9.1 내지 9.30, WO 02038541, 특히 실시예 1 내지 53, WO 02062764, 특히 실시예 1 내지 293, 바람직하게는 실시예 95의 화합물 (2-{{3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐}옥시}아세트아미드 히드로클로라이드), WO 0230890, 특히 실시예 1-1 내지 1-109, 실시예 2-1 내지 2-9, 실시예 3, 실시예 4-1 내지 4-19, 실시예 5-1 내지 5-39, 실시예 6-1 내지 6-4, 실시예 7-1 내지 7-10, 실시예 8-1 내지 8-8, 제90면의 실시예 7-1 내지 7-7, 제91면 내지 제95면의 실시예 8-1 내지 8-59, 실시예 9-1 내지 9-33, 실시예 10-1 내지 10-20, US 2003225102, 특히 화합물 1 내지 115, 실시예 1 내지 121의 화합물, 바람직하게는 화합물 a) 내지 z), aa) 내지 az), ba) 내지 bz), ca) 내지 cz) 및 da) 내지 dk), WO 0214271, 특히 실시예 1 내지 320 및 US 2003096857 및 WO 2004/052850, 특히 실시예 1 내지 42와 같이 구체적으로 기재된 화합물 및 청구항 1의 화합물, DE 102 56 264 A1, 특히 실시예 1 내지 181과 같이 기재된 화합물 및 청구항 5의 화합물, WO 04/076433, 특히 표 A에 열거된 것들과 같이 구체적으로 기재된 화합물, 바람직하게는 표 B에 열거된 화합물, 바람직하게는 화합물 I 내지 XXXXVII, 또는 청구항 6 내지 49의 화합물, WO 04/071454, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 예를 들면 화합물 1 내지 53 또는 표 Ia 내지 If의 화합물, 또는 청구항 2 내지 55의 화합물, WO 02/068420, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 예컨대 화합물 I 내지 LXIII 또는 실시예 1 및 유사체 1 내지 140 또는 실시예 2 및 유사체 1 내지 174 또는 실시예 3 및 유사체 1, 또는 실시예 4 내지 5, 또는 실시예 6 및 유사체 1 내지 5, 또는 실시예 7 및 유사체 1 내지 3, 또는 실시예 8 및 유사체 1, 또는 실시예 9, 또는 실시예 10 및 유사체 1 내지 531, 보다 바람직하게는 청구항 13의 화합물, WO 03/000250, 특히 화합물 1 내지 166과 같이 구체적으로 기재된 화합물, 바람직하게는 실시예 1 내지 9의 화합물, WO 03/024942, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 예 컨대 화합물 1 내지 59, 표 1의 화합물 (1 내지 68), 청구항 6, 7, 8, 9의 화합물, WO 03/024965, 특히 화합물 1 내지 54와 같이 구체적으로 기재된 화합물, WO 03/002593, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 예컨대 표 1 또는 청구항 2 내지 15의 화합물, WO 03/037327, 특히 실시예 1 내지 209와 같이 구체적으로 기재된 화합물, WO 02/38541, 특히 실시예 1 내지 53의 화합물과 같이 구체적으로 기재된 화합물, WO 0230890.
특히 청구항의 화합물 및 실시예의 최종 생성물 각각의 경우에, 이들 문헌의 최종 생성물, 제약 제제 및 청구항의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
DPP-IV 억제제는 펩티드성 또는 비-펩티드성일 수 있다. 바람직하게는, DPP-IV 억제제는 비-펩티드성이다.
DPP-IV 억제제는 WO 98/19998, DE 196 16 486 A1, WO 00/34241 및 WO 95/15309에 각각 개괄적으로 및 구체적으로 개시되어 있고, 특히 청구항의 화합물 및 실시예의 최종 생성물 각각의 경우에, 이들 문헌의 최종 생성물, 제약 제제 및 청구항의 내용은 본원에 참조로 포함된다. DPP728 및 LAF237은 각각 WO 98/19998의 실시예 3 및 WO 00/34241의 실시예 1에 구체적으로 기재되어 있다. 화학식 VI의 DPP-IV 억제제 (상기 참조)는 문헌 [Diabetes 1998, 47, 1253-1258]에 구체적으로 기재되어 있다. DPP728은 WO 98/19998의 제20면에 기재된 바와 같이 제형화될 수 있다.
추가의 바람직한 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 N-펩티딜-O-아로일 히드록실아민 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 아로일은 예를 들면, 나프틸카르보닐 또는 벤조일 (예를 들어, 저급 알콕시, 저급 알킬, 할로겐, 또는 바람직하게는 니트로에 의해 일치환 또는 이치환되거나 비치환됨)이다. 펩티딜 잔기는 바람직하게는 2개의 α-아미노산, 예를 들면 글리신, 알라닌, 류신, 페닐알라닌, 리신 또는 프롤린을 포함하고, 이들 중에서 히드록실아민 질소 원자에 직접 결합되는 것은 프롤린이 바람직하다.
WO 9819998에는 N-(N'-치환된 글리실)-2-시아노피롤리딘이 기재되어 있으며, 바람직한 화합물은 실시예 1 내지 66 및 청구항 2 내지 5, 특히 청구항 5에 기재된 것이며, 특히 1-[2-[5-시아노피리딘-2-일]아미노]-에틸아미노]아세틸-2-시아노-(S)-피롤리딘 (DPP728)이다.
WO 03/002553에 기재된 바람직한 화합물이 제9면 내지 제11면에 열거되어 있으며, 본원에 참조로 포함된다.
DE 19616 486 A1에는 val-pyr, val-티아졸리디드, 이소류실-티아졸리디드, 이소류실-피롤리디드, 및 이소류실-티아졸리디드 및 이소류실-피롤리디드의 푸마르염이 개시되어 있다.
공개 특허 출원 WO 0034241 및 공개 특허 US 6110949에는 각각 N-치환된 아다만틸-아미노-아세틸-2-시아노 피롤리딘 및 N-(치환된 글리실)-4-시아노 피롤리딘이 개시되어 있다. 해당 DPP-IV 억제제는 청구항 1 내지 4에 구체적으로 인용된 것들이다. 특히 이들 출원에는 화합물 1-[[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸]-2-시아노-(S)-피롤리딘 (LAF237이라고도 함)이 개시되어 있다.
WO 9515309에는 DPP-IV 억제제로서 아미노산 2-시아노피롤리딘 아미드가 개 시되어 있고, WO 9529691에는 알파-아미노알킬포스폰산의 디에스테르의 펩티딜 유도체, 특히 프롤린 또는 관련 구조체를 갖는 유도체가 개시되어 있다. 해당 DPP-IV 억제제는 구체적으로 표 1 내지 8에 인용된 것들이다.
WO 01/72290에서는 해당 DPP-IV 억제제가 구체적으로 실시예 1 및 청구항 1, 4 및 6에 인용된 것들이다.
WO 01/52825에도 (S)-1-{2-[5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸-아미노아세틸)-2-시아노-피롤리딘 또는 (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘 (LAF237)이 개시되어 있다.
WO 9310127에는 DPP-IV 억제제로서 유용한 프롤린 보론산 에스테르가 개시되어 있다. 해당 DPP-IV 억제제는 구체적으로 실시예 1 내지 19에 인용된 것들이다.
공개 특허 출원 WO 9925719에는 술포스틴 (스트렙토미세스(Streptomyces) 미생물을 배양함으로써 제조된 DPP-IV 억제제)이 개시되어 있다.
WO 9938501에는 N-치환된, 4 내지 8원의 헤테로시클릭 고리가 개시되어 있다. 해당 DPP-IV 억제제는 구체적으로 청구항 15 내지 20에 인용된 것들이다.
WO 9946272에는 DPP-IV 억제제로서 인 화합물이 개시되어 있다. 해당 DPP-IV 억제제는 구체적으로 청구항 1 내지 23에 인용된 것들이다.
다른 바람직한 DPP-IV 억제제는 특허 출원 WO 03/057200의 제14면 내지 제27면에 기재된 화학식 I, II 또는 III의 화합물이다. 가장 바람직한 DPP-IV 억제제는 구체적으로 제28면 및 제29면에 기재된 화합물이다.
공개 특허 출원 WO 9967278 및 WO 9967279에는 DPP-IV 프로드러그 및 A-B-C 형태의 억제제가 개시되어 있고, 여기서 C는 안정하거나 불안정한 DPP-IV 억제제이다.
바람직하게는, N-펩티딜-O-아로일 히드록실아민은 하기 화학식 VII의 화합물또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112007030851390-PCT00001
식 중,
j는 0, 1 또는 2이고,
Rε1은 천연 아미노산의 측쇄를 나타내고,
Rε2는 저급 알콕시, 저급 알킬, 할로겐 또는 니트로를 나타낸다.
본 발명의 매우 바람직한 실시양태에서, N-펩티딜-O-아로일 히드록실아민은 하기 화학식 VIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112007030851390-PCT00002
N-펩티딜-O-아로일 히드록실아민, 예를 들면 화학식 VII 또는 VIIa의 N-펩티딜-O-아로일 히드록실아민, 및 그의 제조 방법은 문헌 [H. U. Demuth et al. J. Enzyme Inhibition 1988, Vol. 2]의 제129면 내지 142면, 특히 제130면 내지 제132 면에 개시되어 있다.
바람직한 DPP-IV 억제제는 문헌 [Mona Patel and col. Expert Opinion Investig Drugs. 2003 Apr. 12(4): 623-33]의 제5단락에 기재된 것들, 특히 P32/98, K-364, FE-999011, BDPX, NVP-DDP-728 등이 있고, 상기 문헌, 특히 기재된 DPP-IV 억제제는 본원에 참조로 포함된다.
바람직한 DPP-IV 억제제는 N-치환된 아다만틸-아미노-아세틸-2-시아노 피롤리딘, N-(치환된 글리실)-4-시아노 피롤리딘, N-(N'-치환된 글리실)-2-시아노피롤리딘, N-아미노아실 티아졸리딘, N-아미노아실 피롤리딘, L-알로-이소류실 티아졸리딘, L-트레오-이소류실 피롤리딘, 및 L-알로-이소류실 피롤리딘, 1-[2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸아미노]아세틸-2-시아노-(S)-피롤리딘 및 그의 제약학적 염이다.
바람직한 DPP-IV 억제제는 문헌 [Mona Patel and col. Expert Opinion Investig Drugs. 2003 Apr. 12(4): 623-33]의 제5단락에 기재된 것들, 특히 P32/98, K-364, FE-999011, BDPX, NVP-DDP-728 등이 있고, 상기 문헌, 특히 기재된 DPP-IV 억제제는 본원에 참조로 포함된다.
또다른 바람직한 억제제는 WO 2001068603 또는 미국 특허 제6,395,767호 (실시예 60의 화합물)에 기재된 화합물 BMS-477118 ((1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-아미노-2-(3-히드록시트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)-1-옥소에틸]-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴이라고도 함), 특허 출원 WO 2004/052850의 제2면에 화학식 M 으로 표시된 벤조에이트 (1:1), 및 상응하는 유리 염기, 특허 출원 WO 2004/052850의 제3면에 화학식 M으로 표시된 (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-아미노-2-(3-히드록시-트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)-1-옥소에틸]-2-아자비시클로-[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴 (M') 및 그의 일수화물 (M")이다. 화합물 BMS-477118은 또한 삭사글립틴(Saxagliptin)이라고도 한다.
또다른 바람직한 억제제는 WO 03/002531에 기재된 화합물 GSK23A (실시예 9) ((2S,4S)-1-((2R)-2-아미노-3-[(4-메톡시벤질)술포닐]-3-메틸부타노일)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드라고도 함)이다.
FE-999011이 특허 출원 WO 95/15309의 제14면에 화합물 번호 18로 기재되어 있다.
본 발명의 다른 매우 바람직한 DPP-IV 억제제가 국제 특허 출원 WO 02/076450 (특히 실시예 1 내지 128) 및 문헌 [Wallace T. Ashton, Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 859-863] (특히 화합물 1 및 표 1 및 2에 열거된 화합물)에 개시되어 있다. 바람직한 화합물은 화학식
Figure 112007030851390-PCT00003
의 화합물 21e (표 1)이다.
3-[(2S,3S)-2-아미노-3-메틸-1-옥소펜틸]티아졸리딘으로도 알려져 있는, P32/98 또는 P3298 (CAS 번호: 251572-86-8)은 하기 도시된 바와 같이 3-[(2S,3S)-2-아미노-3-메틸-1-옥소펜틸]티아졸리딘과 (2E)-2-부텐디오에이트의 (2:1) 혼합물 로서 사용될 수 있고, WO 99/61431, 또한 프로바이오드럭(Probiodrug)의 문헌 [Diabetes 1998, 47, 1253-1258]에도 개시되어 있으며, 상기 회사에 의해 화합물 P93/01로서 기재되었다.
Figure 112007030851390-PCT00004
다른 바람직한 DPP-IV 억제제는 특허 출원 WO 02/083128, 예컨대 청구항 1 내지 5에 기재된 화합물이다. 가장 바람직한 DPP-IV 억제제는 구체적으로 실시예 1 내지 13 및 청구항 6 내지 10에 기재된 화합물이다.
다른 바람직한 DPP-IV 억제제는 특허 출원 WO 2004/037169에 기재된 것들, 특히 실시예 1 내지 48에 기재된 것들 및 WO 02/062764, 특히 실시예 1 내지 293에 기재된 것들, 더욱 바람직하게는 제7면에 기재된 화합물 3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 및 2-{[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]옥시}아세트아미드이며, 또한 특허 출원 WO 2004/024184, 특히 비교예 1 내지 4에 기재된 것들이다.
다른 바람직한 DPP-IV 억제제는 특허 출원 WO 03/004498, 특히 실시예 1 내지 33에 기재된 것들이고, 가장 바람직하게는 실시예 7에 기재된 화학식
Figure 112007030851390-PCT00005
(MK-0431)의 화합물이며, 이는 MK-0431 또는 시타글 립틴(Sitagliptin)이라고도 한다.
바람직한 DPP-IV 억제제는 또한 특허 출원 WO 2004/037181, 특히 실시예 1 내지 33에 기재된 것들이고, 가장 바람직하게는 청구항 3 내지 5에 기재된 화합물이다. 바람직한 DPP-IV 억제제는 N-치환된 아다만틸-아미노-아세틸-2-시아노 피롤리딘, N-(치환된 글리실)-4-시아노 피롤리딘, N-(N'-치환된 글리실)-2-시아노피롤리딘, N-아미노아실 티아졸리딘, N-아미노아실 피롤리딘, L-알로-이소류실 티아졸리딘, L-트레오-이소류실 피롤리딘, 및 L-알로-이소류실 피롤리딘, 1-[2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸아미노]아세틸-2-시아노-(S)-피롤리딘, MK-431 및 그의 제약학적 염이다.
가장 바람직한 DPP-IV 억제제는 [S]-1-[2-(5-시아노-2-피리디닐아미노)에틸아미노]아세틸-2-피롤리딘 카르보니트릴 모노히드로클로라이드, (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘 및 L-트레오-이소류실 티아졸리딘 (프로바이오드럭에 따른 화합물 코드: 상기 기재된 P32/98), MK-0431, 3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 및 2-{[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]옥시}아세트아미드 및 임의로는 그의 제약학적 염으로부터 선택된다.
화학식
Figure 112007030851390-PCT00006
의 1-{2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸아미노}아세틸-2(S)-시아노-피롤리딘 디히드로클로라이드 (DPP728) ([S]-1- [2-(5-시아노-2-피리디닐아미노)에틸아미노]아세틸-2-피롤리딘 카르보니트릴 모노히드로클로라이드라고도 함), 특히 그의 디히드로클로라이드 및 모노히드로클로라이드, 및 화학식
Figure 112007030851390-PCT00007
의 1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-(S) ((S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘, LAF237 또는 빌다글립틴이라고도 함) 및 L-트레오-이소류실 티아졸리딘 (프로바이오드럭에 따른 화합물 코드: 상기 기재된 P32/98), MK-0431, GSK23A, 삭사글립틴, 3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 및 2-{[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]옥시}아세트아미드 및 임의로는 그의 제약학적 염이 특히 바람직하다.
DPP728 및 빌다글립틴은 각각 WO 98/19998의 실시예 3 및 WO 00/34241의 실시예 1에 구체적으로 기재되어 있다. DPP-IV 억제제 P32/98 (상기 참조)은 문헌 [Diabetes 1998, 47, 1253-1258]에 구체적으로 기재되어 있다. DPP728 및 LAF237은 WO 98/19998의 제20면 또는 WO 00/34241 또는 국제 특허 출원 EP2005/000400 (출원 번호)에 기재된 바와 같이 제형화될 수 있다.
경구 활성인 DPP-IV 억제제가 특히 바람직하다. 추가의 실시양태에서, 바람직한 DPP-IV 억제제는 바람직하게는 디펩티드성 화합물 및 유도체가 아니다.
본원에 참조로 포함된, 상기 언급된 특허에 개시된 임의의 물질은 본 발명을 실시하는 데 사용될 DPP-IV 억제제로서 잠재적으로 유용한 것으로 간주된다.
본 발명에 따라 단독으로 사용될 DPP-IV 억제제는 담체와 함께 사용될 수 있다.
본원에서 담체는, 그것이 들어가 있는 세포막을 통해 세포 내로 특정 물질을 수송하는 수단 (천연, 합성, 펩티드성, 비-펩티드성), 예를 들면 단백질이다. 상이한 물질을 수송하기 위해서는 상이한 담체 (천연, 합성, 펩티드성, 비-펩티드성)가 필요하고, 담체가 각각 한 물질만을, 또는 유사한 물질군을 인식하도록 되어 있다.
당업자에게 공지된 임의의 검출 수단을 사용하여, 예를 들면 담체를 표지함으로써 DPP-IV의 담체와의 회합을 검출할 수 있다.
DPP-IV 억제제는 펩티드성, 또는 바람직하게는 비-펩티드성일 수 있다.
경구 활성인 DPP-IV 억제제 및 그의 제약학적 염이 가장 바람직하다.
본 발명에 따른 활성 성분 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 용매화물, 예컨대 수화물 또는 결정화를 위해 사용되는 다른 용매를 포함하는 용매화물 형태로 사용될 수 있다.
예를 들어 체중이 대략 70 kg인 온혈 동물, 예를 들면 인간에게 투여될 DPP-IV 억제제의 투여량, 특히 DPP-IV 효소의 억제, 예를 들면 혈압 강하 및/또는 녹내장 증후의 개선에 효과적인 투여량은 예를 들면 동일한 크기일 수 있는, 바람직하게는 1 내지 4회의 단일 투여량으로 나누어, 1인당 1일 대략 3 mg 내지 대략 3 g, 바람직하게는 대략 10 mg 내지 대략 1 g, 예를 들면 대략 20 mg 내지 200 mg이다. 통상적으로, 아동에게는 성인 투여량의 약 절반을 투여한다. 각 개체에게 필요한 투여량은 예를 들면 활성 성분의 혈청 농도를 측정함으로써 모니터링될 수 있고, 최적의 수준으로 조절될 수 있다. 단일 투여량은 예를 들면 성인 환자 1인당 10, 40 또는 100 mg을 포함한다.
(S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘의 투여량은 바람직하게는 1일 10 내지 150 mg, 가장 바람직하게는 1일 25 내지 100 mg 또는 25 내지 50 mg이다. 1일 경구 투여량의 바람직한 예는 25, 30, 35, 45, 50, 55, 60, 70, 80, 90 또는 100 mg이다. 활성 성분은 1일 3회 이하, 바람직하게는 1일 1회 또는 2회 적용될 수 있다.
메트포르민은 NIDDM 환자의 혈당을 낮추기 위해 일반적으로 처방되는 것이며 500, 750, 850 및 1000 mg 농도로 시판되고 있다. 그러나, 이것은 속효성 약물이기 때문에 메트포르민은 1일 2회 또는 1일 3회 투여 (500 내지 850 mg 정제 2 내지 3개/일 또는 식사와 함께 1000 mg을 1일 2회)를 요한다. 미국 특허 제3,174,901호에 기재된 비구아니드 혈당강하제 메트포르민은 히드로클로라이드염 (글루코파지 ＠(Glucophage ＠), 브리스톨-마이어스 스퀴브 컴파니(Bristol-Myers Squibb Company)) 형태로 현재 미국에서 시판되고 있다. 메트포르민 (디메틸디구아니드) 및 그의 히드로클로라이드염의 제조 방법은 최신 기술이며 문헌 [Emil A. Werner and James Bell, J. Chem. Soc. 121, 1922, 1790-1794]에서 최초로 개시되었다. 메트포르민은 예를 들면 상표명 글루코파지 (GLUCOPHAGETM) 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다.
메트포르민은 숙주의 말초 조직에서 인슐린에 대한 민감도를 증가시킨다. 메트포르민은 또한 장으로부터의 포도당 흡수 억제, 간의 포도당신합성 억제 및 지방산 산화의 억제에도 관여한다. 메트포르민의 적합한 투여법은 1일 2 내지 3회 500 mg의 단위 투여를 포함하고, 1일 5회까지 또는 1일 1회 또는 2회로 850 mg까지 증가할 수도 있다 (Martindale, The Complete Drug Reference).
메트포르민 히드로클로라이드와 같은 혈당강하 약물을 사용하는 특정한 제어 방출형 또는 서방형 제형은 투여 형태로부터 약물의 방출을 제어하기 위한 팽창제 또는 겔화제의 사용으로 제한된다. 상기 연구는 WO 96/08243의 교시 및 브리스톨-마이어스 스퀴브로부터 시판되고 있는 제어 방출형 메트포르민 제품인 글루코파지 XR (GLUCOPHAGE XR) 제품 도입에 의해 예시되었다. 글루코파지 (메트포르민 히드로클로라이드 정제)는 식사와 함께 나누어 투여되어야 하는 반면, 글루코파지 XR (메트포르민 히드로클로라이드 연장 방출형 정제)은 일반적으로 저녁 식사와 함께 1일 1회 투여되어야 한다. 메트포르민은 바람직하게는 메트포르민 HCl 형태이다.
본원에서 사용되는 용어 "메트포르민"은 메트포르민 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 히드로클로라이드염, 메트포르민 푸마레이트염 (2:1) 및 메트포르민 숙시네이트염 (2:1) (1999년 3월 4일자로 출원된 미국 출원 번호 09/262,526에 기재되어 있음), 히드로브로마이드염, p-클로로페녹시 아세테이트 또는 엠보네이트, 및 일염기성 및 이염기성 카르복실산의 다른 공지된 메트포르민염 (미국 특허 제3,174,901호에 기재된 것들을 포함함)을 지칭하고, 이들 염을 모두 총칭하여 메트포르민이라고 한다. 본원에서 사용되는 메트포르민은 메트프로민 히드로클로라 이드염, 즉 글루코파지-D 또는 글루코파지 XR (브리스톨-마이어스 스퀴브 컴파니의 상표명)로서 시판되고 있는 염이 바람직하다.
본원에서, "DPP-IV 억제제", "메트포르민", "글리타존" 또는 임의의 특정 글리타존 유사물질 "피오글리타존", "로시글리타존"은 또한 그의 임의의 제약상 허용되는 염, 결정형 형태, 수화물, 용매화물, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체를 포함한다.
PPAR 항당뇨병제는 티아졸리딘디온 (글리타존), 비-글리타존 유형의 PPARγ 효능제, PPARα 효능제 또는 PPARγ/PPARα 이중 효능제로부터 선택된다.
항당뇨병성 티아졸리딘디온 (글리타존)의 예로는, (S)-((3,4-디히드로-2-(페닐메틸)-2H-1-벤조피란-6-일)메틸-티아졸리딘-2,4-디온 (엔글리타존), 5-{[4-(3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-1-옥소프로필)-페닐]-메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (다르글리타존), 5-{[4-(1-메틸-시클로헥실)메톡시)-페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (시글리타존), 5-{[4-(2-(1-인돌릴)에톡시)페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (DRF2189), 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-에톡시)]벤질}-티아졸리딘-2,4-디온 (BM-13.1246), 5-(2-나프틸술포닐)-티아졸리딘-2,4-디온 (AY-31637), 비스{4-[(2,4-디옥소-5-티아졸리디닐)-메틸]페닐}메탄 (YM268), 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-2-히드록시에톡시]벤질}-티아졸리딘-2,4-디온 (AD-5075), 5-[4-(1-페닐-1-시클로프로판카르보닐아미노)-벤질]-티아졸리딘-2,4-디온 (DN-108), 5-{[4-(2-(2,3-디히드로인돌-1-일)에톡시)페닐메틸}-티아졸리딘-2,4-디온, 5-[3-(4-클로로-페닐])-2-프로피닐]-5-페닐술포닐)티아졸리딘-2,4-디온, 5-[3-(4-클로로페닐])- 2-프로피닐]-5-(4-플루오로페닐-술포닐)티아졸리딘-2,4-디온, 5-{[4-(2-(메틸-2-피리디닐-아미노)-에톡시)페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (로시글리타존), 5-{[4-(2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시)페닐]-메틸}티아졸리딘-2,4-디온 (피오글리타존), 5-{[4-((3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)메톡시)-페닐]-메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (트로글리타존), 5-[6-(2-플루오로-벤질옥시)나프탈렌-2-일메틸]-티아졸리딘-2,4-디온 (MCC555), 5-{[2-(2-나프틸)-벤족사졸-5-일]-메틸}티아졸리딘-2,4-디온 (T-174) 및 5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)-2-메톡시-N-(4-트리플루오로메틸-벤질)벤즈아미드 (KRP297)가 있다.
바람직하게는, 항당뇨병성 티아졸리딘디온은 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112007030851390-PCT00008
식 중,
M은 나프틸, 벤족사졸릴, 디히드로벤조피라닐, 인돌, 페닐 (할로겐에 의해 임의로 치환됨) 또는 페닐에티닐 (할로겐에 의해 임의로 치환됨)을 나타내고,
Rβ1은 할로겐 또는 라디칼 -QRβ4 (여기서, Q는 산소, 저급 알킬렌, 카르보닐 또는 -NH-일 수 있고, Rβ4는 나프틸; 2,4-디옥소-5-티아졸리디닐에 의해 치환된 또는 비치환된 페닐; 또는 a) 인돌 또는 2,3-디히드로인돌, b) 피리딜, 저급 알킬- 피리딜, N-저급 알킬-N-피리딜아미노 또는 할로겐페닐, c) 히드록시 및 저급 알킬에 의해 치환된 또는 비치환된 디히드로벤조피라닐, d) 저급 알킬 및 페닐에 의해 치환된 옥사졸릴, e) 저급 알킬에 의해 치환된 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 f) 아릴시클로알킬카르보닐에 의해 치환된 또는 비치환된 저급 알킬 또는 히드록시 저급 알킬임)를 나타내고,
Rβ2는 수소 또는 트리플루오로메틸페닐-저급 알킬 카르바모일을 나타내고,
Rβ3은 수소 또는 아릴술포닐을 나타낸다.
바람직하게는 화학식 VIII의 화합물은 (S)-((3,4-디히드로-2-(페닐-메틸)-2H-1-벤조피란-6-일)메틸-티아졸리딘-2,4-디온 (엔글리타존), 5-{[4-(3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-1-옥소프로필)-페닐]-메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (다르글리타존), 5-{[4-(1-메틸-시클로헥실)메톡시)-페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (시글리타존), 5-{[4-(2-(1-인돌릴)에톡시)페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (DRF2189), 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-에톡시)]벤질}-티아졸리딘-2,4-디온 (BM-13.1246), 5-(2-나프틸술포닐)-티아졸리딘-2,4-디온 (AY-31637), 비스{4-[(2,4-디옥소-5-티아졸리디닐)메틸]페닐}메탄 (YM268), 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-2-히드록시에톡시]벤질}-티아졸리딘-2,4-디온 (AD-5075), 5-[4-(1-페닐-1-시클로프로판카르보닐아미노)-벤질]-티아졸리딘-2,4-디온 (DN-108), 5-{[4-(2-(2,3-디히드로인돌-1-일)에톡시)페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온, 5-[3-(4-클로로-페닐])-2-프로피닐]-5-페닐술포닐)티아졸리딘-2,4-디온, 5-[3-(4-클로로페닐])-2-프로피 닐]-5-(4-플루오로페닐-술포닐)티아졸리딘-2,4-디온, 5-[6-(2-플루오로-벤질옥시)나프탈렌-2-일메틸]-티아졸리딘-2,4-디온 (MCC555), 5-{[2-(2-나프틸)-벤족사졸-5-일]-메틸}티아졸리딘-2,4-디온 (T-174) 및 5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)-2-메톡시-N-(4-트리플루오로메틸-벤질)벤즈아미드 (KRP297) 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, 화학식 VIII의 화합물은 5-{[4-(2-(메틸-2-피리디닐-아미노)-에톡시)페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (로시글리타존), 5-{[4-(2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시)페닐]-메틸}티아졸리딘-2,4-디온 (피오글리타존), 5-{[4-((3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)메톡시)-페닐]-메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (트로글리타존), MCC555, T-174 및 KRP297, 특히 로시글리타존, 피오글리타존 및 트로글리타존 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
개발 중인 다른 바람직한 항당뇨병성 티아졸리딘디온에는 AZ242 (아스트라제네카(AstraZeneca)) 제2단계; KRP-297 (교린(Kyorin), 머크(Merck)에게 허가됨) 제1-2단계, MCC-555 (미쯔비시 케미컬즈(Mitsubishi Chemicals), J＆J에게 허가됨) 제2단계; JTT-501 (재팬 토바코(Japan Tobacco), 파마시아(Pharmacia)에게 허가됨) 제2단계가 있다.
글리타존 5-{[4-(2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시)페닐]-메틸}티아졸리딘-2,4-디온 (피오글리타존, EP 0 193 256 A1), 5-{[4-(2-(메틸-2-피리디닐-아미노)-에톡시)페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (로시글리타존, EP 0 306 228 A1), 5-{[4-((3,4- 디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)메톡시)-페닐]-메틸}티아졸리딘-2,4-디온 (트로글리타존, EP 0 139 421), (S)-((3,4-디히드로-2-(페닐-메틸)-2H-1-벤조피란-6-일)메틸-티아졸리딘-2,4-디온 (엔글리타존, EP 0 207 605 B1), 5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)-2-메톡시-N-(4-트리플루오로메틸-벤질)벤즈아미드 (KRP297, JP 10087641-A), 5-[6-(2-플루오로-벤질옥시)나프탈렌-2-일메틸]티아졸리딘-2,4-디온 (MCC555, EP 0 604 983 B1), 5-{[4-(3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-1-옥소프로필)-페닐]-메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (다르글리타존, EP 0 332 332), 5-(2-나프틸술포닐)-티아졸리딘-2,4-디온 (AY-31637, US 4,997,948), 5-{[4-(1-메틸-시클로헥실)메톡시)-페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (시글리타존, US 4,287,200)은 각 물질 뒤의 괄호에 인용된 문헌에 각각 개괄적으로 및 구체적으로 기재되어 있으며, 특히 청구항의 화합물 및 실시예의 최종 생성물에 있어서 최종 생성물, 제약 제제 및 청구항의 내용은 본원에 참조로 포함된다. DRF2189 및 5-{[4-(2-(2,3-디히드로인돌-1-일)에톡시)페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온의 제조 방법은 문헌 [B. B. Lohray et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 1619-1630]의 제1627면 및 제1628면에 실시예 2d 및 3g에 개시되어 있다. 5-[3-(4-클로로페닐])-2-프로피닐]-5-페닐술포닐)-티아졸리딘-2,4-디온 및 A가 본원에서 언급된 페닐에티닐인 다른 화합물의 제조는 문헌 [J. Wrobel et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 1084-1091]에 기재된 방법에 따라 실시될 수 있다.
특히, MCC555는 EP 0 604 983 B1의 제49면 제30행 내지 제45행에 기재된 바와 같이 제형화될 수 있고; 엔글리타존은 EP 0 207 605 B1의 제6면 제52행 내지 제 7면 제6행에 기재된 바와 같이 또는 제24면의 실시예 27 또는 28과 유사하게 제형화될 수 있고; 다르글리타존 및 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-에톡시)]벤질}-티아졸리딘-2,4-디온 (BM-13.1246)은 EP 0 332 332 B1의 제8면 제42행 내지 제54행에 기재된 바와 같이 제형화될 수 있다. AY-31637은 US 4,997,948의 제4컬럼, 제32행 내지 제51행에 기재된 바와 같이 투여될 수 있고 로시글리타존은 EP 0 306 228 A1의 제9면 제32행 내지 제40행에 기재된 바와 같이 투여될 수 있고, 후자는 바람직하게는 그의 말레에이트염으로서 투여된다. 로시글리타존은 예를 들면, 상표명 아반디아(AVANDIATM) 하에 시판되는 형태 그대로 투여될 수 있다. 트로글리타존은 예를 들면, 상표명 레줄린(ReZulinTM), 프레레이(PRELAYTM), 로모진(ROMOZINTM) (영국) 또는 노스칼(NOSCALTM) (일본) 하에 시판되는 형태 그대로 투여될 수 있다. 피오글리타존은 EP 0 193 256 A1의 실시예 2에 기재된 바와 같이, 바람직하게는 모노히드로클로라이드염 형태로 투여될 수 있다. 단일 환자의 요구에 부응하여 피오글리타존을 예를 들어, 상표명 액토스(ACTOSTM) 하에 시판되는 형태 그대로 투여하는 것이 가능할 수 있다. 시글리타존은 예를 들면, US 4,287,200의 실시예 13에 기재된 바와 같이 제형화될 수 있다.
PPAR 항당뇨병제, 특히 글리타존을 성인 당뇨병 환자 (체중: 50 kg)에게 투여함에 있어서, 1일 투여량은 예를 들면, 통상적으로 0.01 내지 1000 mg, 바람직하게는 0.1 내지 500 mg이다. 상기 투여량은 1일 1회 내지 수차례 투여될 수 있다. 특히, 피오글리타존 히드로클로라이드가 인슐린 감작제로서 사용될 경우, 피오글리타존 히드로클로라이드의 1일 투여량은 통상적으로 7.5 내지 60 mg, 바람직하게는 15 내지 45 mg이다. 트로글리타존이 인슐린 감작제로서 사용될 경우에는, 트로글리타존의 1일 투여량은 통상적으로 100 내지 1000 mg, 바람직하게는 200 내지 600 mg이다. 로시글리타존 (또는 그의 말레에이트)이 인슐린 감작제로서 사용될 경우에는, 로시글리타존의 1일 투여량은 통상적으로 1 내지 12 mg, 바람직하게는 2 내지 12 mg이다.
글리타존은 바람직하게는 피오글리타존, 피오글리타존 히드로클로라이드, 트로글리타존 또는 로시글리타존 (또는 그의 말레에이트염), 특히 바람직하게는 피오글리타존 히드로클로라이드이다.
혈당강하 약물 및 티아졸리딘디온 유도체의 조합물을 함유하는 제약학적 투여 형태는 당업계에 제시되어 있다. 예를 들면, EPO 0 749 751은 티아졸리딘디온 화합물일 수 있는 인슐린 민감도 증가제를, 다른 항당뇨병제와 함께 포함하는 제약 조성물을 교시하고 있다. 보다 구체적으로, EPO 0 749 751은 바람직한 인슐린 민감도 증가제가 피오글리타존이고, 이는 메트포르민, 펜포르민 또는 부포르민과 같은 다른 항당뇨병제와 조합될 수 있으며, 또한 이들 약물이 통상적인 부형제와 회합(혼합 및/또는 코팅)되어 맛 차폐(taste masking) 또는 서방출을 제공할 수 있다는 것을 교시하고 있다. 혈당강하 약물과 티아졸리딘디온 유도체의 조합물의 또다른 예는 미국 특허 제6,011,049호이다. 상기 특허는 삼투압 펌프 또는 피부 패치와 같은 느린 방출 형태로, 피오글리타존 또는 트로글리타존 및 메트포르민을 함유 하는 단일 제약 조성물을 교시하고 있다. 혈당강하 약물과 티아졸리딘디온 유도체의 다른 조합물은 본원에 참조로 포함되는, 미국 특허 제6,524,621호, 미국 특허 제6,475,521호, 미국 특허 제6,451,342호 및 미국 특허 제6,153,632호 및 PCT 특허 출원 WO 01/3594에서 찾아볼 수 있다.
또한 혈당강하 약물 또는 저혈당 약물을 함유하는 속방형 코팅으로 코팅된 메트포르민 삼투성 정제가 기재된 WO 99/47125 및 미국 특허 제6,099,862호가 당업계에 공지되어 있다.
선행기술에 혈당강하 화합물 및 티아졸리딘디온 유도체를 둘다 함유하는 제약학적 투여 제제가 교시되어 있지만, 본 발명은 후술될 것처럼 선행기술의 교시보다 다수의 이점을 제공한다.
액토스(ACTOS; 등록상표, 피오글리타존)의 투여량은 단일 치료요법에서 또는 술포닐우레아, 메트포르민 또는 인슐린과의 조합물로 1일 1회 45 mg을 초과해서는 안된다. 메트포르민과 조합된 액토스는 1일 1회 15 mg 또는 30 mg으로 개시될 수 있다. 현재의 메트포르민 투여는 액토스 치료요법을 개시할 때 계속될 수 있다. 메트포르민의 투여는 액토스와의 조합 치료요법 동안 저혈당으로 인한 조절을 요할 것 같지는 않다. 액토스는 15 mg, 30 mg 및 45 mg 정제로 이용가능하다.
아반디아(AVANDIA; 등록상표, 로시글리타존)는 4 mg의 개시 투여량으로 1일 1회 투여되거나 아침 및 저녁에 나누어 투여될 수 있다. 처치 8주 내지 12주 후에 FPG 감소로 결정되는 부적합하게 반응하는 환자에 있어서는, 투여량이 단일 치료요법으로서 또는 메트포르민과의 조합물로서 1일 8 mg까지 증가할 수 있다. 아반디 아의 투여량은 단일 투여로 또는 1일 2회로 나누어 1일 8 mg을 초과해서는 안된다. 아반디아는 2 mg, 4 mg 및 8 mg 정제로 이용가능하다.
메트포르민 및 티아졸리딘디온 유도체를 포함하는 시판용 조합물 또한 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 특히 예를 들면, 상표명 아반다메트(AVANDAMET; 등록상표) 하에 시판되는 형태 그대로 로시글리타존을 메트포르민과의 조합물로 투여하는 것이 가능할 수 있다. 아반다메트를 사용하는 항당뇨병 치료요법의 투여량은 효능 및 관용성을 기초로 개별화되어야 하지만 1일 최고 권장 투여량 8 mg/2000 mg을 초과하지는 않는다. 아반다메트 (등록상표)는 상이한 종류의 정제를 제공한다. 정제는 각각 말레에이트 형태의 로시글리타존 및 메트포르민 히드로클로라이드를 하기와 같이 함유한다: 1 mg/500 mg, 2 mg/500 mg, 4 mg/500 mg, 2 mg/1,000 mg, 4 mg/1,000 mg.
비-글리타존 유형의 PPARγ 효능제는 특히 N-(2-벤조일페닐)-L-티로신 유사체, 예를 들면 GI-262570 및 JTT501이다.
본원에서 사용되는 용어 "PPARγ/PPARα 이중 효능제"는 동시에 PPARγ 및 PPARα 효능제인 화합물을 의미한다. 바람직한 PPARγ/PPARα 이중 효능제는 특히 ω-[(옥소퀴나졸리닐알콕시)페닐]알카노에이트 및 그의 유사체, 보다 특히 WO 99/08501에 기재된 화합물 DRF-554158 및 문헌 [Fukui, Diabetes 2000, 49(5), 759-767]에 기재된 화합물 NC-2100이다.
이중 작용하는 PPAR 알파/감마 효능제에는 특히 공보 WO 03/043985와 공동 소유인 국제 출원 PCT/EP02/13025 (2003년 5월 30일자로 공개됨)에 기재된 것들, 특히 청구항 19의 화합물, 가장 바람직하게는 화학식
Figure 112007030851390-PCT00009
의 화합물 4-19로 표시되는 실시예 4의 화합물 19 (이하, 화합물 L이라고 함)가 포함된다.
또다른 바람직한 PPAR 알파/감마 효능제는 3-이소부틸-8-(6-메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸)-1-메틸-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온이다.
바람직한 PPAR 항당뇨병제는 티아졸리딘디온 (글리타존) 또는 PPARγ/PPARα 이중 효능제로부터, 가장 바람직하게는 티아졸리딘디온으로부터 선택된다. 바람직한 PPAR 항당뇨병제는 화합물 L, 피오글리타존, 피오글리타존 히드로클로라이드, 트로글리타존 또는 로시글리타존 또는 로시글리타존 말레에이트 또는 이들 화합물 각각의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
과량 투여, 투여량 의존성 흡수, 불량한 생체이용률과 함께, 복합 투여법은 환자 비-순응성, 잠재적인 부작용 및 과잉투여의 위험이 있기 때문에 바람직하지 않다. 그러므로, 복합 투여법에서 신규하고 이상적인 1일 1회 또는 1일 2회 투여법으로 전환할 필요가 있다. 그래서 본 출원인은 치료법의 특성을 개선하기 위해 환자에게 편리하고, 비용 효과적인 신규한 제약학적 투여 형태를 개발하였다.
따라서 추가의 측면으로 본 발명은 또한 본원에 이미 기재된 장점을 제공하고 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병 및 IGT의 치료를 개선하기 위한 바람직한 제약학적 투여 형태에 관한 것이다.
바람직하게는, 조합물은 고정된 조합물 투여 형태이며, 예를 들면 3가지 활성 성분이 하기 기재된 바와 같이 동일한 정제 또는 캡슐제에 포함된다.
- DPP-IV 억제제, PPAR 항당뇨병제 및 메트포르민이 통상적인 속방형 제형 형태인 투여 형태,
- 1) DPP-IV 억제제 및 PPAR 항당뇨병제가 통상적인 속방형 제형 형태이고 2) 메트포르민이 연장 방출형 제형인 투여 형태,
- 1) PPAR 항당뇨병제가 통상적인 속방형 제형 형태이고 2) 메트포르민 및 DPP-IV 억제제가 연장 방출형 제형인 투여 형태,
- 1) DPP-IV 억제제 및 PPAR 항당뇨병제가 통상적인 속방형 제형 형태이고 2) 메트포르민이 부분적으로는 통상적인 속방형 제형이고 부분적으로는 연장 방출형 제형인 투여 형태,
- 1) PPAR 항당뇨병제가 통상적인 속방형 제형 형태이고 2) 메트포르민 및 DPP-IV 억제제가 부분적으로는 통상적인 속방형 제형이고 부분적으로는 연장 방출형 제형인 투여 형태.
투여 형태는 바람직하게는 경구 투여를 위한 고형의 제약학적 투여 형태이다.
투여 형태는 정제 또는 캡슐제일 수 있다. 정제는 다층 또는 이층의 정제 형태이다. 정제는 코팅을 포함할 수 있다.
캡슐제는 펠렛, 비드, 과립, 다립자, 정제 및 분말 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
투여 형태는 메트포르민의 연장 방출형 코어 및 PPAR 항당뇨병제 및 DPP-IV 억제제의 속방층을 포함할 수 있다.
투여 형태는 PPAR 항당뇨병제 및 DPP-IV 억제제 (동일하거나 별개의 과립, 펠렛 또는 다립자)의 속방형 과립 (또는 하기 기술된 펠렛 또는 다립자 등) 및 메트포르민의 연장 방출형 과립 (또는 하기 기술된 펠렛 또는 다립자 등)을 포함하는 캡슐제일 수 있다.
투여 형태는 PPAR 항당뇨병제 및 DPP-IV 억제제를 함유하는 속방층 및 메트포르민을 함유하는 연장 방출 층을 포함하는 정제일 수 있다. 투여 형태는 또한 PPAR 항당뇨병제를 함유하는 속방층, DPP-IV 억제제를 함유하는 제2 속방층 및 메트포르민을 함유하는 연장 방출 층을 포함하는 정제일 수 있다.
연장 방출 층은 코어일 수 있고 속방층은 코어의 적어도 일부를 피복할 수 있다. 투여 형태는 다층 또는 이층의 투여 형태일 수 있다. 코어는 매트릭스일 수 있고, 매트릭스는 메트포르민과 1종 이상의 속도 조절 중합체의 균질 혼합물일 수 있으며 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 더 포함할 수 있다. 속방출 외층은 막-형성 중합체 및 임의로는 다른 제약상 허용되는 부형제를 더 포함할 수 있다. 막-형성 중합체는 수용성 중합체일 수 있다. 제약상 허용되는 부형제는 가소제, 유백제 및 착색제 중 하나 이상일 수 있다.
경구 투여 후에 메트포르민은 약 4 내지 약 36시간, 보다 특히 약 8 내지 약 24시간에 걸쳐서 방출될 수 있다.
연장 방출형 제형은 제약상 허용되는 부형제 (연장 방출 층 또는 과립 또는 정제에 사용된 부형제)를 포함하고 당업계에 널리 알려져 있으며 예를 들면, 본원에 인용된 선행기술 문헌에 개시되어 있다. 연장 방출 층은 매트릭스일 수 있고, 매트릭스는 메트포르민과 1종 이상의 속도 조절 중합체의 균질 혼합물일 수 있다. 1종 이상의 속도 조절 중합체는 친수성 중합체, 소수성 중합체 또는 이들의 조합물일 수 있다. 매트릭스는 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 더 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 부형제는 희석제, 윤활제, 붕해제, 결합제, 활택제, 착색제 및 향미제 중 하나 이상일 수 있다. 바람직하게는, 메트포르민을 함유하는, 예를 들어 과립 형태의 제형은 메트포르민의 pH와 무관한 연장 방출을 나타내는 단일 정제 시스템으로 효과적으로 압축될 수 있다.
속방형 제형은 제약상 허용되는 부형제 (연장 방출 층 또는 과립 또는 정제에 사용된 부형제)를 포함하고 당업계에 널리 알려져 있으며 예를 들면, 본원에 인용된 선행기술 문헌에 개시되어 있다. 그러나 속방형 제형은 추가의 제약상 허용되는 부형제를 첨가하지 않고 활성 성분 또는 활성 성분들만으로 제한될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "이층"은 한 표면만 서로와 접촉하는 2개의 별개의 약물 층이 있는 고형 투여 형태를 포괄한다. 이들은, 예를 들면 이미 압축된 과립에 추가의 과립을 압축함으로써 또는 이미 압축된 정제를 기기에 공급하고 예비형성된 정제 주변에 또다른 과립 층을 압축함으로써 제조될 수 있다.
이층 정제 제조 방법은 예를 들면, (1) 소정량의 PPAR 항당뇨병제 및 DPP-IV 억제제를 다양한 부형제, 착색제 및/또는 다른 제약상 허용되는 부형제 및 첨가제와 블렌딩하여 속방형 제형을 형성하는 단계, (2) 소정량의 메트포르민을 속도 조절 중합체, 및 다양한 부형제, 착색제 및/또는 다른 제약학적 첨가제와 블렌딩하여 연장 방출형 제형을 형성하는 단계, 및 (3) 소정량의 PPAR 항당뇨병제 및 DPP-IV 억제제의 속방형 제형을 소정량의 메트포르민의 연장 방출형 제형과 함께 압축하여 이층 정제를 형성하는 단계를 포함한다.
제조 방법은 또한 메트포르민, PPAR 항당뇨병제 및 DPP-IV 억제제를 함유하는 특별히 제형화된 과립을 개별적으로 제조한 후 이들 (3개의 별개의 과립)을 메트포르민의 연장 (바람직하게는 시험관내에서 pH와 무관함) 방출 및 PPAR 항당뇨병제 및 DPP-IV 억제제의 속방출을 나타내는 다층 정제로 압축하는 것을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 시험관내에서 pH와 무관한 메트포르민의 방출은 8 내지 12시간까지이다.
실시양태 중 하나는 연장 방출 층과 속방층 사이에 친수성 중합체의 실 코트(seal coat)를 제공하는 것을 포함한다.
다른 실시양태는 약물의 방출을 변화시키기 위해 정제를 중합체로 코팅하는 것에 관한 변화를 포함한다. 고형 투여 형태는 당업계에 널리 알려진 비-관능성 코팅으로 또는 투여 형태로부터 약물의 방출을 추가로 변화시키는 코팅으로 임의로 코팅될 수 있다. 모든 이러한 변화는 본 발명의 범주 내에서 당업자에 의해 실시될 수 있고 이해될 수 있다. 예를 들면, 이러한 한 변화는 조성물을 층상 정제로 제조하는 것을 포함하고, 상기 조성물은 1종 초과의 치료제의 연장 방출 또는 치료제 중 하나의 연장 방출 및 그 나머지 치료제(들)의 속방출 또는 지연 방출을 제공한다.
본 발명은 또한 디펩티딜펩티다아제-IV (DPP-IV)에 의해 매개되는 증상, 특히 당뇨병, 보다 특히 제2형 진성 당뇨병, 내당능 장애 (IGT) 증상, 공복 혈장 혈당 이상 증상, 대사성 산증, 케톤증, 관절염, 비만증 및 골다공증의 예방, 진행의 지연 또는 치료용 의약의 제조에 있어서 상기 기재된 투여 형태 중 어느 하나의 용도에 관한 것이다.
메트포르민 (디메틸디구아니드) 및 그의 히드로클로라이드염의 제조 방법은 최신 기술이며 문헌 [Emil A. Werner and James Bell, J. Chem. Soc. 121, 1922, 1790-1794]에서 최초로 개시되었다. 메트포르민은 예를 들면 상표명 글루코파지 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다.
또한, 인용된 특허 문헌에 기재된 상응하는 입체이성질체 뿐만 아니라, 상응하는 다형체, 예를 들면 결정형 변형체도 포함된다.
본 발명의 매우 바람직한 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘 및 (S)-1-{2-[5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸-아미노아세틸}-2-시아노-피롤리딘으로부터 선택되고, PPAR 항당뇨병제는 화합물 L, 로시글리타존, 피오글리타존으로 이루어진 군으로부터 선택되고 제3 화합물은 메트포르민이며, 각각의 경우에 이들 화합물의 제약상 허용되는 염이 포함된다.
본 발명의 제2의 매우 바람직한 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 L-트레오-이소류실 티아졸리딘 (P32/98), MK-0431, 3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 및 2-{[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]옥시}아세트아미드이고, PPAR 항당뇨병제는 화합물 L, 로시글리타존, 피오글리타존으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 제3 화합물은 메트포르민이며, 각각의 경우에 이들 화합물의 제약상 허용되는 염이 포함된다.
용어 "예방"은 본원에서 언급된 증상의 출현을 예방하기 위해 건강한 환자에게 조합물을 예방적 투여하는 것을 의미한다. 게다가, 용어 "예방"은 치료할 증상, 특히 당뇨병의 예비-단계에 있는 환자에게 이러한 조합물을 예방적 투여하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "진행의 지연"은 치료할 증상, 특히 당뇨병의 예비-단계에 있는 환자에게 조합물, 예컨대 복합 제제 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 의미하고, 상기 환자는 상응하는 증상의 예비 증상이 진단되는 환자이다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명으로 확인되는 활성 물질의 구조는 표준 개론서 "머크 인덱스(The Merck Index)"의 현행본으로부터 또는 예를 들어 국제 특허 (예를 들어, IMS 세계 공보)의 데이타베이스로부터 얻을 수 있다. 이들의 해당 내용은 본원에 참조로 포함된다. 당업자라면 활성 물질을 충분히 확인할 수 있고, 이들 문헌을 기초로 하여 제조할 수 있고 시험관내 및 생체내 둘다의 표준 시험 모델에서 제약학적 특징 및 특성을 시험할 수 있다.
조합될 화합물은 제약상 허용되는 염으로서 존재할 수 있다. 이들 화합물이 예를 들어 하나 이상의 염기성 중심을 갖는다면, 이들은 산 부가염을 형성할 수 있다. 경우에 따라 추가로 존재하는 염기성 중심을 갖는 상응하는 산 부가염 또한 형성될 수 있다. 산성 기 (예를 들어, COOH)를 갖는 화합물 또한 염기와 염을 형성할 수 있다. 예를 들면, 조합될 화합물은 나트륨염으로서, 말레에이트로서 또는 디히드로클로라이드로서 존재할 수 있다. 활성 성분 또는 그의 제약상 허용되는 염은 수화물 형태로 사용되거나 결정화를 위해 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다.
동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용되는,
1) 디펩티딜펩티다아제-IV (DPP-IV) 억제제,
2) 티아졸리딘디온 (글리타존), 비-글리타존 유형의 PPARγ 효능제, PPARα 효능제 또는 PPARγ/PPARα 이중 효능제로부터 선택되는 항당뇨병제 및
3) 메트포르민,
또는 이들 화합물 각각의 제약상 허용되는 염, 및 임의로는 적어도 하나, 즉 하나 이상, 예를 들면 2개의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 복합 제제가 포함된다.
특히 성분들,
1) 디펩티딜펩티다아제-IV (DPP-IV) 억제제,
2) 티아졸리딘디온 (글리타존), 비-글리타존 유형의 PPARγ 효능제, PPARα 효능제 또는 PPARγ/PPARα 이중 효능제로부터 선택되는 항당뇨병제 및
3) 메트포르민,
또는 이들 화합물 각각의 제약상 허용되는 염이 독립적으로 또는 성분들의 각각의 양의 상이한 고정된 조합물을, 즉 상이한 시점에 또는 동시에 사용함으로써 투여될 수 있다는 점에서 "구성요소들의 키트(kit of parts)"가 포함된다. 따라서, 구성요소들의 키트 일부는 예를 들면, 동시에 또는 시차를 두고, 즉 구성요소들의 키트의 어느 일부에 대하여 상이한 시점에 그리고 동일하거나 상이한 시간 간격으로 투여될 수 있다. 바람직하게는 시간 간격은 구성요소들의 조합된 사용으로 치료되는 질환 또는 증상에 미치는 영향이 성분 중 어느 하나만을 사용함으로써 얻어지는 효과보다 크도록 선택된다. 바람직하게는, 항당뇨병제 2) 및 3), 또는 이들 화합물 각각의 제약상 허용되는 염과 조합된 DPP-IV 억제제의 하나 이상의 유익한 효과, 예를 들면 이들 효과를 상호 향상시키는 효과, 또다른 유리한 효과, 부작용 감소, 성분들 중 하나 또는 성분 각각의 비-효과적인 투여량으로 조합된 치료 효과, 특히 약효증대 또는 상승작용, 예를 들면 DPP-IV 억제제와 항당뇨병제 2) 및3), 또는 이들 화합물 각각의 제약상 허용되는 염 사이에 부가 효과 이상의 효과가 있다.
DPP-IV에 의해 매개되는 증상, 특히 당뇨병, 공복 혈장 혈당 이상 증상 및 IGT의 특성은 다원성이다. 특정한 환경하에서, 상이한 작용 메카니즘을 갖는 약물이 조합될 수 있다. 그러나, 상이한 작용 방식을 가지지만 유사한 분야에 작용하는 약물의 임의 조합을 고려하는 것만으로 반드시 유리한 효과를 나타내는 조합물이 제공되는 것은 아니다.
1) DPP-IV 억제제,
2) 티아졸리딘디온 (글리타존), 비-글리타존 유형의 PPARγ 효능제, PPARα 효능제 또는 PPARγ/PPARα 이중 효능제로부터 선택되는 항당뇨병제 및
3) 메트포르민
의 조합 투여로 유익한 효과, 특히 상승된 치료 효과 뿐만 아니라, 놀라운 효능의 지속성, 광범위한 치료적 처치 및 당뇨병과 관련있는 질환 및 증상에 대한 놀라운 유익한 효과 (예를 들면, 보다 적은 체중 증가)와 같은 조합 치료로 인한 추가의 이점이 나타난다는 실험 결과는 매우 놀라운 것이다.
추가의 이점은 본 발명에 따라 조합될 개별 약물을 보다 적은 투여량으로 사용하여 복용량을 감소시킬 수 있고, 예를 들면 복용량은 종종 보다 소량일 뿐만 아니라 보다 낮은 빈도로 복용되고, 또는 부작용 발생률을 감소시키기 위해 사용될 수 있다는 것이다. 이는 치료할 환자의 소망 및 요구에 따른 것이다.
1) DPP-IV 억제제, 특히 (S)-1-{2-[5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸-아미노아세틸}-2-시아노-피롤리딘 (DPP728) 또는 (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘 (LAF237), 및 2) 티아졸리딘디온 (글리타존), 비-글리타존 유형의 PPARγ 효능제, PPARα 효능제 또는 PPARγ/PPARα 이중 효능제로부터 선택되는 항당뇨병제 및 3) 메트포르민의 조합물이 DPP-IV에 의해 매개되는 증상, 특히 당뇨병, 보다 특히 제2형 진성 당뇨병, 공복 혈장 혈당 이상 증상 및 IGT 증상의 보다 효과적인 (예를 들면, 약효증대된 또는 상승된 효과) 예방 또는 바람직하게는 그러한 증상의 치료를 초래한다는 것은 확립된 시험 모델 및 특히 본원에 기재된 시험 모델에 의해 확인될 수 있다.
용어 "약효증대"는 각각 상응하는 약리 활성 또는 치료 효과의 증가를 의미한다. 본 발명에 따라 다른 성분의 공동-투여에 의한 본 발명에 따른 조합물 중 한 성분의 약효증대는 한 성분 단독으로 달성되는 것보다 크거나 각 성분의 효과를 합한 것보다 큰 효과가 달성된다는 것을 의미한다.
용어 "상승작용"은 약물들을 함께 복용했을 때 각각의 약물을 단독으로 복용했을 때의 효과를 합한 것보다 큰 공동 효과를 제공한다는 것을 의미한다.
당업자라면 상기 및 하기에 나타낸 치료적 징후 및 유익한 효과를 입증하기 위해 적절한 동물 시험 모델을 충분히 선택할 수 있다. 약리 활성은 예를 들면, 후술된 바와 같이 마우스 또는 임상 연구로 생체내 시험 절차에 따라 입증될 수 있다.
혈당 조절에 대한 마우스의 생체내 시험
ICR-CDI 마우스 (수컷, 생후 5주령, 체중 약 20 g)를 18시간 동안 금식시킨 후에, 시험 대상체로 사용한다. 본 발명에 따른 조합물 및 단독의 활성 성분을 0.5％ CMC-0.14 M 염화나트륨 완충액 (pH 7.4)에 현탁시킨다. 이렇게 수득된 용액을 일정 부피량으로 시험 대상체에 경구 투여한다. 예정된 시간 후에, 대조군에 대한 혈당 감소의 백분율을 측정한다.
식이요법만으로는 부적절하게 조절되는, 제2형 진성 당뇨병에 걸린 대상자의 이중 맹검법 무작위 평행군 임상 연구
본 연구는 특히 각각 청구된 복합 제제 또는 제약 조성물의 상승작용을 입증한다. DPP-IV에 의해 매개되는 증상, 특히 제2형 진성 당뇨병에 대한 유익한 효과는 본 연구 결과를 통해 직접적으로 또는 당업자에게 공지된 연구 계획을 변화시킴으로써 판단할 수 있다.
본 연구는 특히 혈당 조절에 대하여 본 발명의 조합물 구성원을 사용하는 단독 치료요법의 효과와 DPP-IV 억제제와 상기 화합물 중 하나의 조합물을 사용하는 효과를 비교하기에 적합하다.
용어 "본 발명의 조합물 구성원"이란 1) 티아졸리딘디온 (글리타존), 비-글리타존 유형의 PPARγ 효능제, PPARα 효능제 또는 PPARγ/PPARα 이중 효능제로부터 선택되는 항당뇨병제 및 2) 메트포르민을 의미한다.
식이요법만으로는 정상혈당 (HbA1C < 6.8％) 근사치에 도달할 수 없는, 제2형 진성 당뇨병을 진단받은 대상자를 본 시험을 위해 선택한다. DPP-IV 단일 치료요법, 티아졸리딘디온 (글리타존), 비-글리타존 유형의 PPARγ 효능제, PPARα 효능제 또는 PPARγ/PPARα 이중 효능제로부터 선택되는 항당뇨병제를 사용하는 단일 치료요법, 또는 메트포르민을 사용하는 단일 치료요법, 및 1) DPP-IV 억제제와 2) 티아졸리딘디온 (글리타존), 비-글리타존 유형의 PPARγ 효능제, PPARα 효능제 또는 PPARγ/PPARα 이중 효능제로부터 선택되는 항당뇨병제 및 3) 메트포르민의 조합 치료요법으로 달성되는 혈당 조절에 대한 효과를 위약으로 달성되는 대조군과 함께 24주 후에 본 연구에서 측정하고, 모든 대상자는 처치 전 기간과 동일한 식이요법을 계속한다. 혈당 조절의 측정은 당뇨병의 치료에 대한 입증된 대체치료 종료점이다. HbA1C는 혈당 조절을 평가하기 위한 단일의 가장 신뢰성이 높은 측정치이고 (문헌 [D. Goldstein et al., Tests of Glycemia in Diabetes; Diabetes Care 1995, 18(6), 896-909]), 본 연구에서 1차 반응 변수이다. 헤모글로빈의 당화가 적혈구 세포가 만들어질 때마다 포도당 농도에 의해 측정되기 때문에, HbA1C는 이전 3개월 동안의 평균 혈당 추정치를 제공한다.
24주 동안의 이중 맹검법 처치를 개시하기 전에, 1) DPP-IV 억제제, 예를 들면 DPP728 및 LAF237에 대응하는 위약을 아침, 점심 및 저녁 식사 전에, 2) 티아졸리딘디온 (글리타존), 비-글리타존 유형의 PPARγ 효능제, PPARα 효능제 또는 PPARγ/PPARα 이중 효능제로부터 선택되는 항당뇨병제 및 3) 메트포르민에 대응하는 위약을 4주 동안 대상자에게 투여한다(제I기). 예를 들어, 본 연구를 위해 항당뇨병성 티아졸리딘디온 피오글리타존이 선택된다면, 피오글리타존에 대응하는 위약을 바람직하게는 제I기에 단지 아침 식사와 함께 투여한다. 본 연구를 위해 메트포르민이 선택된다면, 대응하는 위약을 바람직하게는 아침 및 저녁 식사 전에 투여한다.
이어서, DPP728이 DPP-IV 억제제로서 선택되고, 항당뇨병성 티아졸리딘디온 피오글리타존 또는 로시글리타존, 및 메트포르민이 조합물 구성원으로서 선택된 경우에, 표 1 내지 11 (대안의 선택된 조합물을 포함함)에 나타낸 24주 동안의 이중 맹검법 연구 (제II기)를 위해 대상자를 4 처치군으로 분류한다.
투여될 조합물 및 처치법의 예
3가지 활성 성분이 1일 1회 투여되어야 한다면, 상기 기재된 투여 형태가 바람직한 실시양태일 것이다. 본 발명에 따른 바람직한 처치법이 하기 기재되어 있다. 하기 예에서, 로시글리타존은 로시글리타존 말레에이트 형태이다.
LAF237과 로시글리타존과 메트포르민
LAF 237 50 mg* 또는 100 mg* + 로시글리타존 위약** + 메트포르민 위약***
로시글리타존 2 mg** + LAF237 위약* + 메트포르민 위약***
메트포르민 500 mg*** + LAF237 위약* + 로시글리타존 위약**
LAF237 50 mg* 또는 100 mg* + 로시글리타존 2 mg** + 메트포르민 500 mg***
LAF237 위약* + 로시글리타존 위약** + 메트포르민 위약***
* 1일 1회 또는 2회 투여함, 즉 50 mg 또는 100 mg 또는 2 x 50 mg ** 1일 1회, 바람직하게는 LAF237과 동시에 투여함 *** 연장 방출형 정제 형태라면, 1일 1회, 바람직하게는 저녁 식사와 함께 또는 LAF 및 로시글리타존과 함께 투여하거나, 연장 방출형 정제 형태가 아니라면 1일 2회 (250 mg x 2), 바람직하게는 식사와 함께 투여함
LAF237과 로시글리타존과 메트포르민
LAF 237 50 mg* 또는 100 mg* + 로시글리타존 위약** + 메트포르민 위약***
로시글리타존 2 mg** + LAF237 위약* + 메트포르민 위약***
메트포르민 500 mg*** + LAF237 위약* + 로시글리타존 위약**
LAF237 50 mg* 또는 100 mg* + 로시글리타존 2 mg** + 메트포르민 500 mg***
LAF237 위약* + 로시글리타존 위약** + 메트포르민 위약***
* 1일 1회 또는 1일 2회 투여함, 즉 50 mg 또는 100 mg 또는 2 x 50 mg ** 1일 1회, 바람직하게는 LAF237과 동시에 투여함 *** 연장 방출형 정제 형태라면, 1일 1회, 바람직하게는 저녁 식사와 함께 또는 LAF 및 로시글리타존과 함께 투여하거나, 연장 방출형 정제 형태가 아니라면 1일 2회 (250 mg x 2), 바람직하게는 식사와 함께 투여함
LAF237과 로시글리타존과 메트포르민
LAF 237 50 mg* 또는 100 mg* + 로시글리타존 위약** + 메트포르민 위약***
로시글리타존 2 mg** + LAF237 위약* + 메트포르민 위약***
메트포르민 850 mg*** + LAF237 위약* + 로시글리타존 위약**
LAF237 50 mg* 또는 100 mg* + 로시글리타존 2 mg** + 메트포르민 850 mg***
LAF237 위약* + 로시글리타존 위약** + 메트포르민 위약***
* 1일 1회 또는 1일 2회 투여함, 즉 50 mg 또는 100 mg 또는 2 x 50 mg ** 바람직하게는 LAF237과 동시에, 1일 1회, 예를 들면 아침 식사와 함께 투여하거나, 1일 2회, 예를 들면 아침과 저녁에 나누어 투여함 *** 1일 1회 식사, 예를 들면 아침 식사와 함께 또는 LAF 및 로시글리타존과 함께 투여함
LAF237과 로시글리타존과 메트포르민
LAF 237 50 mg* 또는 100 mg* + 로시글리타존 위약** + 메트포르민 위약***
로시글리타존 4 mg** + LAF237 위약* + 메트포르민 위약***
메트포르민 850 mg*** + LAF237 위약* + 로시글리타존 위약**
LAF237 50 mg* 또는 100 mg* + 로시글리타존 4 mg** + 메트포르민 850 mg***
LAF237 위약* + 로시글리타존 위약** + 메트포르민 위약***
* 1일 1회, 예를 들면 아침 식사와 함께 투여하거나, 1일 2회 투여함, 즉 50 mg 또는 100 mg 또는 2 x 50 mg ** 바람직하게는 LAF237과 동시에, 1일 1회, 예를 들면 아침 식사와 함께 투여하거나, 1일 2회, 예를 들면 아침과 저녁에, 나누어 즉 2 x 2 mg 투여함 *** 1일 1회 식사, 예를 들면 아침 식사와 함께 또는 LAF 및 로시글리타존과 함께 투여함
LAF237과 로시글리타존과 메트포르민
LAF 237 50 mg* 또는 100 mg* + 로시글리타존 위약** + 메트포르민 위약***
로시글리타존 2 mg** + LAF237 위약* + 메트포르민 위약***
메트포르민 1000 mg*** + LAF237 위약* + 로시글리타존 위약**
LAF237 50 mg* 또는 100 mg* + 로시글리타존 2 mg** + 메트포르민 1000 mg***
LAF237 위약* + 로시글리타존 위약** + 메트포르민 위약***
* 1일 1회, 예를 들면 아침 식사와 함께 투여하거나, 1일 2회 투여함, 즉 50 mg 또는 100 mg 또는 2 x 50 mg ** 1일 1회, 바람직하게는 LAF237과 동시에 투여함 *** 1일 2회 식사와 함께 투여하거나 (2 x 500 mg), 연장 방출형 정제 형태라면 1일 1회, 바람직하게는 저녁 식사와 함께 또는 LAF 및 로시글리타존과 함께 투여함
LAF237과 로시글리타존과 메트포르민
LAF 237 50 mg* 또는 100 mg* + 로시글리타존 위약** + 메트포르민 위약
로시글리타존 4 mg** + LAF237 위약* + 메트포르민 위약
메트포르민 1000 mg + LAF237 위약* + 로시글리타존 위약**
LAF237 50 mg* 또는 100 mg* + 로시글리타존 4 mg** + 메트포르민 1000 mg
LAF237 위약* + 로시글리타존 위약** + 메트포르민 위약
* 1일 1회, 예를 들면 아침 식사와 함께 투여하거나, 1일 2회 투여함, 즉 50 mg 또는 100 mg 또는 2 x 50 mg ** 바람직하게는 LAF237과 동시에, 1일 1회, 예를 들면 아침 식사와 함께 투여하거나, 1일 2회, 예를 들면 아침과 저녁에 나누어, 즉 2 x 2 mg 투여함 *** 1일 2회 식사와 함께 투여하거나 (2 x 500 mg), 연장 방출형 정제 형태라면 1일 1회, 바람직하게는 저녁 식사와 함께 또는 LAF 및 로시글리타존과 함께 투여함
LAF237과 피오글리타존과 메트포르민
LAF 237 50 mg* 또는 100 mg* + 피오글리타존 위약** + 메트포르민 위약***
피오글리타존 15 mg** + LAF237 위약* + 메트포르민 위약***
메트포르민 500 mg*** + LAF237 위약* + 피오글리타존 위약**
LAF237 50 mg* 또는 100 mg* + 피오글리타존 15 mg** + 메트포르민 500 mg***
LAF237 위약* + 피오글리타존 위약** + 메트포르민 위약***
* 1일 1회, 예를 들면 아침 식사와 함께 투여하거나 1일 2회 투여함, 즉 50 mg 또는 100 mg 또는 2 x 50 mg ** 1일 1회, 바람직하게는 LAF237과 동시에 투여함 *** 연장 방출형 정제 형태라면, 1일 1회, 바람직하게는 저녁 식사와 함께 또는 LAF 및 피오글리타존과 함께 투여하거나, 연장 방출형 정제 형태가 아니라면 1일 2회 (250 mg x 2), 바람직하게는 식사와 함께 투여함
LAF237과 피오글리타존과 메트포르민
LAF 237 50 mg* 또는 100 mg* + 피오글리타존 위약** + 메트포르민 위약***
피오글리타존 15 mg** + LAF237 위약* + 메트포르민 위약***
메트포르민 850 mg*** + LAF237 위약* + 피오글리타존 위약**
LAF237 50 mg* 또는 100 mg* + 피오글리타존 15 mg** + 메트포르민 500 mg***
LAF237 위약* + 피오글리타존 위약** + 메트포르민 위약***
* 1일 1회, 예를 들면 아침 식사와 함께 투여하거나 1일 2회 투여함, 즉 50 mg 또는 100 mg 또는 2 x 50 mg ** 1일 1회, 바람직하게는 LAF237과 동시에 1일 1회 투여함 *** 1일 1회 식사와 함께, 예를 들면 아침 식사와 함께 또는 LAF 및 피오글리타존과 함께 투여함
LAF237과 피오글리타존과 메트포르민
LAF 237 50 mg* 또는 100 mg* + 피오글리타존 위약** + 메트포르민 위약***
피오글리타존 30 mg** + LAF237 위약* + 메트포르민 위약***
메트포르민 500 mg*** + LAF237 위약* + 피오글리타존 위약*
LAF237 50 mg* 또는 100 mg* + 피오글리타존 30 mg** + 메트포르민 500 mg***
LAF237 위약* + 피오글리타존 위약** + 메트포르민 위약***
* 1일 1회, 예를 들면 아침 식사와 함께 투여하거나 1일 2회 투여함, 즉 50 mg 또는 100 mg 또는 2 x 50 mg ** 1일 1회, 바람직하게는 LAF237과 동시에 1일 1회 투여함 *** 연장 방출형 정제 형태라면 1일 1회, 바람직하게는 저녁 식사와 함께 또는 LAF 및 피오글리타존과 함께 투여하거나, 연장 방출형 정제 형태가 아니라면 1일 2회 (250 mg x 2), 바람직하게는 식사와 함께 투여함
LAF237과 피오글리타존과 메트포르민
LAF 237 50 mg* 또는 100 mg* + 피오글리타존 위약** + 메트포르민 위약***
피오글리타존 15 mg** + LAF237 위약* + 메트포르민 위약***
메트포르민 1000 mg*** + LAF237 위약* + 피오글리타존 위약**
LAF237 50 mg* 또는 100 mg* + 피오글리타존 15 mg** + 메트포르민 1000 mg***
LAF237 위약* + 피오글리타존 위약** + 메트포르민 위약***
* 1일 1회, 예를 들면 아침 식사와 함께 투여하거나 1일 2회 투여함, 즉 50 mg 또는 100 mg 또는 2 x 50 mg ** 1일 1회, 바람직하게는 LAF237과 동시에 1일 1회 투여함 *** 1일 2회 식사와 함께 (2 x 500 mg) 투여하거나 연장 방출형 정제 형태라면 1일 1회, 바람직하게는 저녁 식사와 함께 또는 LAF 및 피오글리타존과 함께 투여함
LAF237과 피오글리타존과 메트포르민
LAF 237 50 mg* 또는 100 mg* + 피오글리타존 위약** + 메트포르민 위약***
피오글리타존 45 mg** + LAF237 위약* + 메트포르민 위약***
메트포르민 500 mg*** + LAF237 위약* + 피오글리타존 위약*
LAF237 50 mg* 또는 100 mg* + 피오글리타존 45 mg** + 메트포르민 500 mg***
LAF237 위약* + 피오글리타존 위약** + 메트포르민 위약***
* 1일 1회, 예를 들면 아침 식사와 함께 투여하거나 1일 2회 투여함, 즉 50 mg 또는 100 mg 또는 2 x 50 mg ** 1일 1회, 바람직하게는 LAF237과 동시에 1일 1회 투여함 *** 연장 방출형 정제 형태라면 1일 1회, 바람직하게는 저녁 식사와 함께 또는 LAF 및 피오글리타존과 함께 투여하거나, 연장 방출형 정제 형태가 아니라면 1일 2회 (250 mg x 2), 바람직하게는 식사와 함께 투여함
LAF 정제는 화합물 또는 대응하는 위약 50 mg을 함유한다. 피오글리타존 또는 로시글리타존 정제, 및 메트포르민 정제는 상업적으로 구입할 수 있고 과캡슐화되어 상응하는 위약 캡슐제에 대응한다.
LAF237 또는 그의 제약학적 염의 1일 투여량 100 mg을 1일 1회 투여하거나, 50 mg의 2회의 독립된 투여로 나누어 바람직하게는 독립된 식사와 함께 또는 식사 전에 투여한다.
별법으로, 본 발명은 또한 로시글리타존 또는 로시글리타존 말레에이트 또는 임의의 다른 염의 1일 투여량 8 mg을 1일 1회 투여하거나, 1일 2회로 나누어 (즉, 2 x 4 mg) 투여하는 상기 기재된 조합 치료요법에 관한 것이다. 별법으로, 본 발명은 또한 메트포르민 2550 mg을 1일 3회 (즉, 3 x 850 mg) 투여하거나, 메트포르민 2000 mg을 1일 2회 (즉, 2 x 1000 mg) 투여하거나, 1500 mg을 1일 2회 (즉, 2 x 750 mg) 또는 1일 3회 (즉, 3 x 500 mg) 투여하는 상기 기재된 조합 치료요법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 조합물에 있어서, 3가지 활성 성분의 투여량은 상기 표 1 내지 11 (상기 언급된 메트포르민 2550 mg, 2000 mg 또는 1500 mg의 별법의 투여법을 포함함)에 나타난 바와 같다.
LAF237은 바람직하게는 식사와 함께 또는 식사 전에, 예를 들면 식사 30분 전에 투여된다.
이어서, 대상자를 표 1에 나타낸 24주 동안의 이중 맹검법 연구 (제II기)를 위해 4 처치군으로 분류한다. 대략 170명의 대상자를 처치군마다 무작위 배정한다. 각 대상자에 대한 도입 기간(run-in period)을 포함한 총 연구 지속 기간은 28주이다. 통계 분석은 당업계에 공지된 방법으로 실행될 수 있다.
대상자가 예정된 연구 방문 당일에 연구 의약의 아침 투여량을 복용하거나 아침 식사를 하지 않도록 권장한다. 아침 투여량은 공복 상태의 모든 실험용 샘플을 수집하고 모든 연구 절차가 완료된 후에 현장 담당자에 의해 투여된다. 제I기 동안에는 2주 간격으로, 제II기 동안에는 4주 내지 8주 간격으로 방문하도록 한다. 대상자는 방문할 때마다 적어도 7시간 동안 금식한다. 실험 평가를 위한 모든 혈액 샘플을 오전 7시 내지 10시 사이에 채취한다. 모든 시험은 당업계에 공지된 절차 후에 문헌 [Good Laboratory Practice] 원리에 따라 수행된다.
HbA1C는 바이오-라드 디아매트 (Bio-Rad Diamat) 분석기에서 이온 교환법을 사용하여 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 측정된다. 헤모글로빈 변이 또는 헤모글로빈 분해 피크가 관찰된다면 백업(back-up) 친화도 방법을 사용한다.
측정할 또다른 파라미터는 공복 혈장 혈당 (FPG), 공복 지질 (전체, HDL (고밀도 지단백질)- 및 LDL (저밀도 지단백질)-콜레스테롤 및 트리글리세리드) 및 체중이다. FPG는 헥소키나아제 방법을 사용하여 측정할 것이고 LDL-콜레스테롤은 트리글리세리드가 400 mg/dL (4.5 mmol/l) 미만이라면 프리데왈드(Friedewald) 공식을 사용하여 계산될 것이다.
상기 기재된 연구의 다양한 파라미터는 예를 들면, 본원에서 언급된 특정 질환 또는 징후에 대하여 투여량을 최적화하기 위해, 연구하는 동안의 관용성 문제에 대처하기 위해 또는 덜 수고스럽게 유사하거나 동일한 결과를 얻기 위해 변화할 수 있다. 예를 들면, 상이한 대상자 집단, 예를 들면 식이요법만으로 정상혈당 (HbA1C < 6.8％) 근사치에 도달하는, 제2형 진성 당뇨병을 진단받은 대상자, 진성 당뇨병 이외의 질환, 예를 들면 다른 대사성 장애를 갖고 있는 대상자 또는 다른 기준, 예컨대 연령 또는 성별에 의해 선별된 대상자 집단이 이러한 임상 실험에 참여할 수 있고; 대상자 수는 예를 들면, 처치군당 70명 내지 150명, 특히 100명 또는 120명의 대상자로 감소할 수 있고; 처치군 (표 1에 예시 열거됨)을 제거하여, 예를 들면 DPP-IV 억제제와 본 발명의 조합물 구성원의 조합물을 DPP-IV 억제제 단독 또는 메트포르민 단독 또는 피오글리타존 단독 또는 로시글리타존 단독 또는 이중 조합물, 즉 본 발명의 조합물 구성원 (예를 들면, 메트포르민 + 피오글리타존) 단독과 비교하는 연구를 수행하고; 위약 도입기간 (제I기)이 변화할 수 있고, 즉 연장, 단축 또는 삭제될 수 있고; 방문 계획이 예를 들어 10주, 12주 또는 14주마다 방문하는 것으로 연장될 수 있고; 방문 지침, 예를 들어 실험 평가를 위한 혈액 샘플이 오전 7시 내지 10시 사이에 채취되어야 한다는 지침이 변화할 수 있고; HbA1C가 다른 수단에 의해 측정될 수 있거나; 상기 언급된 연구 동안에 측정될 파라미터 중 하나 이상, 예를 들어 FPG 또는 공복 지질이 삭제될 수 있거나 또는 또다른 파라미터 (하기 참조)의 측정이 추가될 수 있다.
또다른 파라미터는 연구하는 동안에, 예를 들면 추가의 시험에 의해 측정될 수 있다. 이러한 추가의 시험은 하기 열거된 것들과 같은 파라미터의 양 또는 수를 측정하기 위해 체액의 분석을 포함할 수 있고, 예를 들면 투여된 활성 성분의 관용성을 측정하기 위해 사용될 수 있다: 헤마토크릿 및 헤모글로빈, 혈소판 수, 적혈구 수, 총 백혈구 및 감별 백혈구 수 (호염기성 백혈구, 호산성 백혈구, 림프구, 단핵백혈구, 분엽 호중구 및 총 호중구)의 측정; 혈중 알부민, 알칼리성 포스파타아제, 알라닌 아미노 전이효소 (혈청 글루탐산 피루브산 아미노기전이효소), 아스파르테이트 아미노 전이효소 (혈청 글루탐산 옥살로아세트산 아미노기전이효소), 혈중 요소 질소 또는 요소, 중탄산염, 칼슘, 클로라이드, 총 크레아틴 포스포키나아제 (CPK), 크레아틴 포스포키나아제 근육-뇌 분획 동종효소 (CPK가 상승했을 경우), 직접 빌리루빈, 크레아티닌, γ-글루타밀 전이효소, 락테이트 탈수소효소, 칼륨, 나트륨, 총 빌리루빈, 총 단백질 및 요산의 측정; 대상자 뇨중 빌리루빈, 포도당, 케톤, pH, 단백질 및 비중의 측정; 체중, 혈압 (수축기 및 확장기, 3분의 좌위 후) 및 요골 동맥박 (3분의 좌위 후)의 측정.
연구 결과로부터 본 발명에 따른 조합물이 DPP-IV에 의해 매개되는 증상, 특히 제2형 진성 당뇨병의 예방, 및 바람직하게는 치료를 위해 사용될 수 있다는 것을 알 수 있다. 본 발명의 조합물은 또한 DPP-IV에 의해 매개되는 다른 증상의 예방, 및 바람직하게는 치료를 위해 사용될 수 있다.
게다가, 본원에 기재된 다수의 조합물에서 성분들 중 하나로 관찰되는 부작용이 놀랍게도 조합물의 적용시에 축적되지 않는다.
바람직하게는, 공동으로 치료에 효과적인 양의 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 DPP-IV 억제제 및 1종 이상의 추가의 제약학적 활성 화합물은 동시에 또는 임의 순서로 순차적으로, 개별적으로 또는 고정된 조합물로 투여된다.
DPP-IV에 의해 매개되는 증상은 바람직하게는 당뇨병, 공복 혈장 혈당 이상, 내당능 장애, 대사성 산증, 케톤증, 관절염, 비만증 및 골다공증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
매우 바람직하게는, DPP-IV에 의해 매개되는 증상은 제2형 진성 당뇨병이다.
본 발명의 한 목적은 DPP-IV에 의해 매개되는 증상, 특히 당뇨병, 보다 특히 제2형 진성 당뇨병, 공복 혈장 혈당 이상 증상 및 IGT 증상에 대해 공동으로 치료에 효과적인 양의 (i) DPP-IV 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (ii) 본 발명의 조합물 구성원 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 그 자체가 공지된 방법으로 제조될 수 있고, 인간을 비롯한 포유동물 (온혈 동물)에, 치료 유효량의 약리학적으로 활성인 화합물을 단독으로 또는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 특히 장관내 또는 비경구 적용에 적합한 담체와 함께 포함하는, 장관내, 예컨대 경구 또는 직장내 및 비경구 투여하기에 적합한 것들이다.
신규한 제약 제제는 활성 성분을 예를 들면, 약 10％ 내지 약 100％, 예를 들면 80％ 또는 90％, 바람직하게는 약 20％ 내지 약 60％ 함유한다. 장관내 또는 비경구 투여를 위한 본 발명에 따른 제약 제제는 예를 들면, 당-코팅된 정제, 정제, 캡슐제 또는 좌약과 같은 단위 투여 형태이고, 또한 앰플이다. 이들은 그 자체가 공지된 방법, 예를 들면 통상적인 혼합, 과립화, 당-코팅, 가용화 또는 동결건조 공정을 사용하여 제조된다. 따라서, 경구로 사용하기 위한 제약 제제는 활성 성분을 고형 담체와 조합하고, 필요할 경우 수득된 혼합물을 과립화하고, 요구되거나 필요할 경우에는 적합한 부형제를 첨가한 후에 혼합물 또는 과립을 정제 또는 당-코팅된 정제 코어로 가공함으로써 수득될 수 있다.
이 조성물에서, 성분 (i) 및 (ii)는 한 조합된 단위 투여 형태로 또는 2개 또는 3개의 별개의 단위 투여 형태로 함께, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다 (예를 들면, 한 단위 투여 형태로 DPP-IV 억제제 + 메트포르민 및 별개의 단위 투여 형태로 PPAR 항당뇨병제, 또는 한 단위 투여 형태로 DPP-IV 억제제 + PPAR 항당뇨병제 및 별개의 단위 투여 형태로 메트포르민, 또는 별개의 단위 투여 형태로 각 화합물). 본 발명의 한 바람직한 실시양태에서, 단위 투여 형태는 고정된 조합물이다. 고정된 조합물에서 성분, 예를 들면 DPP-IV 억제제 + 메트포르민 또는 DPP-IV 억제제 + PPAR 항당뇨병제 또는 메트포르민 + PPAR 항당뇨병제, 또는 바람직하게는 DPP-IV 억제제 + 메트포르민 + PPAR 항당뇨병제는 단일 생약 제형, 예를 들면 단일 정제 또는 단일 주입액 형태로 투여된다.
본 발명의 추가의 측면은 DPP-IV에 의해 매개되는 증상, 특히 당뇨병, 보다 특히 제2형 진성 당뇨병, 공복 혈장 혈당 이상 증상 및 IGT 증상의 예방 또는 치료용 제약 제제의 제조에 있어서, DPP-IV 억제제 및 1종 이상의 추가의 본 발명의 조합물 구성원을 각각의 경우에 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태로 포함하는 제약 조성물의 용도이다.
각각 치료 유효량의 본 발명의 조합물의 성분은 동시에 또는 임의 순서로 순차적으로 투여될 수 있고, 성분은 개별적으로 또는 고정된 조합물로서 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 치료 방법은 (i) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태로 DPP-IV 억제제의 투여 및 (ii) 공동으로 치료에 효과적인 양, 바람직하게는 상승 효과적인 양, 예를 들면 본원에 기재된 비율에 상응하는 1일 투여량의 본 발명의 조합물 구성원의 동시 또는 임의 순서의 순차적 투여를 포함할 수 있다.
상응하는 활성 성분 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 수화물 형태로 사용되거나 결정화를 위해 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다.
추가로, 용어 "투여"는 또한 선택적인 항당뇨병성 약물로 생체내 전환되는 임의 항당뇨병성 약물의 프로드러그를 사용하는 것을 포괄한다. 따라서 본 발명은 모든 이러한 동시 치료법 또는 교대 치료법을 포괄하는 것으로 이해되어야 하고 용어 "투여"는 그에 따라 해석되어야 한다.
본 발명은 특히 공동으로 치료에 효과적인 양의 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 DPP-IV 억제제 및 본 발명의 조합물 구성원을, DPP-IV에 의해 매개되는 증상, 특히 당뇨병, 보다 특히 제2형 진성 당뇨병, 공복 혈장 혈당 이상 증상 및 IGT 증상의 치료에 사용하기 위한 지침서와 함께 포함하는 시판용 패키지에 관한 것이다.
용도 + 방법
추가의 측면으로 본 발명은 디펩티딜펩티다아제-IV (DPP-IV)에 의해 매개되는 증상, 특히 당뇨병, 보다 특히 제2형 진성 당뇨병, 내당능 장애(IGT) 증상, 공복 혈장 혈당 이상 증상, 대사성 산증, 케톤증, 관절염, 비만증 및 골다공증의 예방, 진행의 지연 또는 치료용 의약의 제조에 있어서, i) 티아졸리딘디온 (글리타존), 비-글리타존 유형의 PPARγ 효능제, PPARα 효능제 또는 PPARγ/PPARα 이중 효능제로부터 선택되는 항당뇨병제 및 ii) 메트포르민, 또는 이들 화합물 각각의 제약상 허용되는 염과의 조합물인 디펩티딜펩티다아제-IV (DPP-IV) 억제제의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 디펩티딜펩티다아제-IV (DPP-IV)에 의해 매개되는 증상, 특히 당뇨병, 보다 특히 제2형 진성 당뇨병, 내당능 장애 (IGT) 증상, 공복 혈장 혈당 이상 증상, 대사성 산증, 케톤증, 관절염, 비만증 및 골다공증의 예방, 진행의 지연 또는 치료용 의약의 제조에 있어서,
i) 메트포르민 또는 그의 염 및
ii) 피오글리타존 또는 로시글리타존 또는 임의의 경우에 그의 제약학적 염
과의 조합물인 LAF237 또는 그의 제약학적 염의 용도에 관한 것이며, 상기 표 1 내지 11에 기재된 치료 계획이 사용된다 (상기 언급된 메트포르민 2550 mg, 2000 mg 또는 1500 mg의 별법의 투여법을 포함함).
본 발명의 추가의 측면은 공동으로 치료에 효과적인 양의 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 DPP-IV 억제제 및 본 발명의 조합물 구성원을, DPP-IV에 의해 매개되는 증상을 치료할 필요가 있는 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, DPP-IV에 의해 매개되는 증상, 특히 제2형 진성 당뇨병의 치료 방법이다. 바람직하게는, 상기 치료 방법에서 활성 성분은 동시에 또는 임의 순서로 순차적으로, 개별적으로 또는 고정된 조합물로 투여된다. 이러한 방법의 한 바람직한 실시양태에서 공동으로 치료에 효과적인 양의 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 디펩티딜펩티다아제-IV 억제제 및 본 발명의 조합물 구성원이 복합 제제로서 제공된다.
DPP-IV에 의해 매개되는 증상, 특히 제2형 진성 당뇨병의 치료 방법은 공동으로 치료에 효과적인 양의 LAF237 또는 그의 제약학적 염을,
i) 메트포르민 또는 그의 염, 및
ii) 피오글리타존 또는 로시글리타존 또는 임의의 경우에 그의 제약학적 염과의 조합물로 DPP-IV에 의해 매개되는 증상을 치료할 필요가 있는 온혈 동물에 투여하는 것을 포함한다.
상기 기재된 방법 또는 용도에 있어서, LAF237 또는 그의 제약학적 염의 1일 투여량 50 mg 또는 100 mg이 투여된다.
상기 기재된 방법 또는 용도에 있어서, LAF237 또는 그의 제약학적 염의 1일 투여량 100 mg이 50 mg의 2회의 독립된 투여로, 바람직하게는 독립된 식사와 함께 또는 식사 전에 나누어 투여된다.
상기 기재된 방법 또는 용도에 있어서, 피오글리타존 또는 그의 제약학적 염의 1일 투여량 15, 30 또는 45 mg이 투여된다.
상기 기재된 방법 또는 용도에 있어서, 로시글리타존 또는 로시글리타존 말레에이트 또는 그의 제약학적 염의 1일 투여량 4 또는 8 mg이 투여된다. 상기 기재된 방법 또는 용도에 있어서, 로시글리타존 또는 로시글리타존 말레에이트 또는 그의 제약학적 염의 1일 투여량 4 또는 8 mg이 단일 투여로 1일 2회, 예를 들면 2 x 2 mg 또는 2 x 4 mg으로 나누어 투여된다.
상기 기재된 방법 또는 용도에 있어서, 메트포르민 또는 그의 제약학적 염의 1일 투여량 250, 500, 750, 850, 1000, 1500, 2000 또는 2550 mg이 투여된다.
본원에 기재된 방법 또는 용도에 있어서, 하나 이상의 정제가 하기를 포함하는 고정된 조합물 형태로 투여된다:
i) LAF237 및 메트포르민 또는 임의의 경우에 그의 염,
ii) 피오글리타존 및 메트포르민 또는 임의의 경우에 그의 염,
iii) 로시글리타존 및 메트포르민 또는 임의의 경우에 그의 염,
iv) LAF237 및 피오글리타존 또는 임의의 경우에 그의 염,
v) LAF237 및 로시글리타존 또는 임의의 경우에 그의 염,
vi) LAF237 및 피오글리타존 및 메트포르민 또는 임의의 경우에 그의 염, 또는
vii) LAF237 및 로시글리타존 및 메트포르민 또는 임의의 경우에 그의 염.
추가로, 본 발명은 공동으로 치료에 효과적인 양의 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 DPP-IV 억제제 및 본 발명의 조합물 구성원을, 내당능 장애 증상 및 공복 혈장 혈당 이상 증상을 치료할 필요가 있는 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는 내당능 장애 증상 및 공복 혈장 혈당 이상 증상의 치료 방법을 제공한다.
추가로, 본 발명은 사람을 비롯한 포유동물, 특히 대사성 장애, 특히 제2형 당뇨병에 걸린 사람에게 본원에 기재된 복합 제제 또는 제약 조성물을, 포도당 대사에 영향을 미치는, 예를 들면 증가시키거나 감소시키거나, 다른 메카니즘에 의해 체중에 영향을 미치는 데 있어서 효과적인 투여량으로 경구 투여하고, 미용상 유익한 체중 감소가 일어날 때까지 상기 투여를 반복하는 것을 포함하는 포유동물의 신체 외양 개선 방법에 관한 것이다. 본원에 기재된 이러한 조합물은 또한 체중이 증가하고 있는 인간에게 미용상의 이유로 체중이 더욱 증가하는 것을 방지하는 데 사용될 수 있다. 게다가, 본 발명은 포유동물, 특히 인간의 신체 외양 개선에 유용한 본원에 기재된 조합물, 및 포유동물, 특히 인간의 신체 외양을 개선하기 위한 이러한 조합물의 용도에 관한 것이다. 과체중은 대사성 장애, 특히 제2형 당뇨병을 발병시키는 위험 요인 중 하나이고, 그와 동시에 종종 그러한 대사성 장애, 특히 제2형 당뇨병의 결과이다. 추가로, 수많은 항당뇨병제가 체중 증가를 초래하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 대사성 장애, 특히 제2형 당뇨병에 걸린 인간은 종종 과체중에 직면하게 된다. 따라서, 미용상 유익한 체중 감소는 특히 대사성 장애, 예컨대 제2형 당뇨병에 걸린 인간에서 달성될 수 있다. 본원에 기재된 조합물은 또한 미용상의 이유로 체중이 더욱 증가하는 것을 방지하기 위해, 제2형 당뇨병에 걸린 인간이 복용하는 항당뇨병성 약물을 대체하거나 보완하는 데 사용될 수 있다.
DPP-IV 억제제와 본 발명의 조합물 구성원의 조합물의 사용되는 투여량 범위는 온혈 동물의 종, 체중 및 연령, 치료할 증상의 특성 및 중증도, 투여 방식 및 사용되는 특정 물질을 비롯하여 당업자에게 알려진 인자에 따라 다르다. 본원에서 달리 언급하지 않는 한, DPP-IV 억제제 및 본 발명의 조합물 구성원은 바람직하게는 1일 1회 내지 4회로 나눠서 투여된다.
DPP728 또는 LAF237 또는 그의 제약상 허용되는 염 대 본 발명의 조합물 구성원의 1일 투여량의 중량비는 특히 치료되는 온혈 동물의 필요에 따라 광범위한 한도내에서 변화할 수 있다.
본 발명의 보다 바람직한 실시양태에서, 성분의 상승 효과를 얻기 위해서는 DPP728 또는 LAF237 또는 그의 제약상 허용되는 염 대 본 발명의 조합물 구성원의 하기 중량비가 투여되어야 한다.
추가의 제약학적 활성 화합물 DPP728 또는 LAF237/추가의 제약학적 활성 화합물
트로글리타존 1:1 내지 1:10, 바람직하게는 1:2 내지 1:6, 예를 들면 1:4
메트포르민 4:1 내지 1:60, 바람직하게는 1:1 내지 1:10, 예를 들면 1:6
온혈 동물이 체중이 약 70 kg인 인간이라면 1종 이상의 추가의 제약학적 활성 화합물의 투여량은 바람직하게는 하기와 같다.
제약학적 활성 화합물 바람직한 투여량 가장 바람직한 투여량
시글리타존 약 0.25 내지 200 mg/환자 체중 kg/일 약 0.5 내지 50 mg/환자 체중 kg/일
다르글리타존 약 0.05 내지 50 mg/환자 체중 kg/일 약 0.05 내지 5 mg/환자 체중 kg/일
DN-108 약 0.25 내지 200 mg/환자 체중 kg/일 약 5 내지 100 mg/환자 체중 kg/일
DPP728 약 25 내지 1000 mg/일 약 150 내지 300 mg/일
엔글리타존 약 0.05 내지 50 mg/체중 kg 약 0.05 내지 5 mg/체중 kg
KRP297 약 0.1 내지 2500 mg/일 약 1 내지 1000 mg/일
MCC555 약 0.1 내지 2000 mg/일 약 0.5 내지 100 mg/일
메트포르민 약 250 내지 1500 mg/일 약 500 내지 1250, 예를 들면 1000 mg/일
피오글리타존 약 0.1 내지 1000 mg/일 약 10 내지 150, 예를 들면 15, 30, 45 또는 90 mg/일
로시글리타존 약 0.1 내지 500 mg/일 약 1 내지 20, 예를 들면 1, 2, 4 또는 8 mg/일
트로글리타존 약 0.1 내지 2000 mg/일 약 50 내지 1000, 예를 들면 100, 200, 400, 600 또는 800 mg/일
5-[3-(4-클로로페닐])-2-프로피닐]-5-페닐술포닐)-티아졸리딘-2,4-디온 약 0.1 내지 2500 mg/일 약 1 내지 1000 mg/일
5-[3-(4-클로로페닐])-2-프로피닐]-5-(4-플루오로-페닐술포닐)티아졸리딘-2,4-디온 약 0.1 내지 2500 mg/일 약 1 내지 1000 mg/일
화학식 I의 N-(N'-치환된 글리실)-2-시아노피롤리딘 약 0.1 내지 250 mg/환자 체중 kg/일 약 1 내지 100 mg/환자 체중 kg/일
하기 실시예는 상기 기재된 본 발명을 예시하지만, 이들은 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하지 않는다.
본 발명에 따른 조합물, 복합 제제, 제약 제제 또는 제형, 투여 형태, 치료 방법, 용도, 구성요소들의 키트 또는 시판용 키트에 있어서,
- 바람직한 PPAR 항당뇨병제는 화합물 L, 피오글리타존, 피오글리타존 히드로클로라이드, 트로글리타존 또는 로시글리타존, 로시글리타존 말레에이트 또는 이들 화합물 각각의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되고,
- 바람직한 DPP-IV 억제제는 1-{2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸아미노}아세틸-2(S)-시아노-피롤리딘 디히드로클로라이드 (DPP728), 특히 그의 디히드로클로라이드, (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘 (LAF237), L-트레오-이소류실 티아졸리딘 (프로바이오드럭에 따른 화합물 코드: 상기 기재된 P32/98), MK-0431, 3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 및 2-{[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]옥시}아세트아미드 및 임의의 경우에 그의 제약학적 염으로부터 선택되고,
- 바람직한 DPP-IV 억제제는 (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘 (LAF237) 및 MK-0431 및 임의의 경우에 그의 제약학적 염으로부터 선택된다.
이층 정제 (한 층은 메트포르민이고 한 층은 (DPP-IV 억제제 및 피오글리타존)을 포함함)의 제조
성분: Mg/정제; 메트포르민 히드로클로라이드 500; 미정질 셀룰로스 245; 나트륨 카르복시메틸; 셀룰로스 150; 히드록시프로필 메틸셀룰로스 100; 마그네슘 스테아레이트; 히드록시프로필 메틸셀룰로스 E5 15.6; 실 코트 폴리에틸렌 글리콜 4000 4.8; 티탄 디옥사이드 2.4; 피오글리타존 (30 mg)에 대한 피오글리타존 히드로클로라이드 당량 39.672 피오글리타존; DPP-IV 억제제 50; 락토스 80; 김(laver) 히드록시프로필 셀룰로스 2.4; 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘 3.6; 마그네슘 스테아 레이트 1.2; 정제수 충분량.
절차:
1. 메트포르민 히드로클로라이드를 분쇄하여 미정질 셀룰로스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스와 혼합하였다. 블렌드를 체질하였다.
2. 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 개별적으로 체질하여 저전단 혼합기에서 단계 1의 블렌드와 혼합하였다. 그 후에 블렌드를 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 롤러 압축기를 통해 통과시킨 후에 다시 분쇄하여 과립을 형성하였다.
3. 피오글리타존, DPP-IV 억제제, 락토스, 히드록시프로필 셀룰로스 및 카르복시메틸셀룰로스 칼슘을 정제수와 블렌딩하고 과립화하였다.
4. 단계 3의 습윤화된 덩어리를 과립화하고, 건조시키고 체질하였다.
5. 메트포르민 및 (피오글리타존 + DPP-IV 억제제)의 윤활처리된 과립을 회전 압축기를 사용하여 2층 정제, 즉 한 층은 메트포르민이고 한 층은 (DPP-IV 억제제 및 피오글리타존)을 포함하는 정제로 압축하였다.
추가로, 본원에 기재된 변형된 발명의 임의의 단일 특징 또는 임의의 특징의 임의 조합이 청구된 발명으로부터 특별히 배제될 수 있고, 소극적인 제한으로서 기재된다는 것이 이해된다. 따라서 본 발명은 첨부된 특허청구범위에 의한 것을 제외하고는 제한되지 않는다.
상기 언급된 특허 또는 문헌에 기재된 임의 물질, 예를 들면 화합물 또는 제형은 본원에 참조로 포함된다.

Claims (25)

  1. 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용되는,
    i) 디펩티딜펩티다아제-IV (DPP-IV) 억제제,
    ii) 티아졸리딘디온 (글리타존), 비-글리타존 유형의 PPARγ 효능제, PPARα 효능제 또는 PPARγ/PPARα 이중 효능제로부터 선택되는 PPAR 항당뇨병제, 및
    iii) 메트포르민, 또는
    이들 화합물 각각의 제약상 허용되는 염, 및 임의로는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조합물.
  2. 제1항에 있어서, 고정된 조합물 형태인 조합물.
  3. 제2항에 있어서, DPP-IV 억제제, PPAR 항당뇨병제 및 메트포르민이 통상의 속방형 제형 형태인 조합물.
  4. 제2항에 있어서,
    i) DPP-IV 억제제 및 PPAR 항당뇨병제가 통상의 속방형 제형 형태이고,
    ii) 메트포르민이 연장 방출형 제형인 조합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, PPAR 항당뇨병제가 화합물 L, 피 오글리타존, 피오글리타존 히드로클로라이드, 트로글리타존 또는 로시글리타존, 로시글리타존 말레에이트, 또는 이들 화합물 각각의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 것인 조합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, DPP-IV 억제제가 1-{2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸아미노}아세틸-2(S)-시아노-피롤리딘 디히드로클로라이드 (DPP728), 특히 그의 디히드로클로라이드, (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘 (LAF237), L-트레오-이소류실 티아졸리딘 (프로바이오드럭(Probiodrug)에 따른 화합물 코드: P32/98), MK-0431, 3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 및 2-{[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]옥시}아세트아미드 및 임의로는 각각의 제약학적 염으로부터 선택되는 것인 조합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, DPP-IV 억제제가 (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘 (LAF237)이고 PPAR 항당뇨병제가 화합물 L, 피오글리타존 또는 로시글리타존, 또는 이들 화합물 각각의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 것인 조합물.
  8. 디펩티딜펩티다아제-IV에 의해 매개되는 증상의 예방, 진행의 지연 또는 치료용 의약의 제조에 있어서,
    i) 메트포르민 또는 그의 염, 및
    ii) 피오글리타존 또는 로시글리타존 또는 임의의 경우에 그의 제약학적 염과의 조합물인
    LAF237 또는 그의 제약학적 염의 용도.
  9. 공동으로 치료에 효과적인 양의 LAF237 또는 그의 제약학적 염을,
    i) 메트포르민 또는 그의 염, 및
    ii) 피오글리타존 또는 로시글리타존 또는 임의의 경우에 그의 제약학적 염과의 조합물로
    DPP-IV에 의해 매개되는 증상의 치료가 필요한 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는 DPP-IV에 의해 매개되는 증상의 치료 방법.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 디펩티딜펩티다아제-IV에 의해 매개되는 증상이 당뇨병, 제2형 진성 당뇨병, 내당능 장애 (IGT) 증상, 공복 혈장 혈당 이상 증상, 대사성 산증, 케톤증, 관절염, 비만증 및 골다공증으로부터 선택되는 것인 용도 또는 방법.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, LAF237 또는 그의 제약학적 염의 1일 투여량 50 mg 또는 100 mg이 바람직하게는 식사와 함께 또는 식사 전에 투여되는 방법 또는 용도.
  12. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, LAF237 또는 그의 제약학적 염의 1일 투여량 100 mg이 1일 1회, 바람직하게는 식사와 함께 또는 식사 전에 투여되는 방법 또는 용도.
  13. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, LAF237 또는 그의 제약학적 염의 1일 투여량 100 mg이, 바람직하게는 독립된 식사와 함께 또는 식사 전에 2회 50 mg의 독립된 투여로 나누어 투여되는 방법 또는 용도.
  14. 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 피오글리타존 또는 그의 제약학적 염의 1일 투여량 15, 30 또는 45 mg이 투여되는 방법 또는 용도.
  15. 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 피오글리타존 또는 그의 제약학적 염의 1일 투여량 15 또는 30 mg이 1일 1회, 바람직하게는 LAF237 또는 그의 제약학적 염과 동시에 투여되는 방법 또는 용도.
  16. 제8항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 로시글리타존 또는 로시글리타존 말레에이트 또는 그의 제약학적 염의 1일 투여량 4 또는 8 mg이 투여되는 방법 또는 용도.
  17. 제8항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 로시글리타존 또는 로시글리타존 말레에이트 또는 그의 제약학적 염의 1일 투여량 4 또는 8 mg이 단일 용량으로 또는 1일 2회로 나누어 투여되는 방법 또는 용도.
  18. 제8항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 로시글리타존 또는 로시글리타존 말레에이트의 1일 투여량 4 또는 8 mg이, 바람직하게는 LAF237 또는 그의 제약학적 염과 동시에 투여되는 방법 또는 용도.
  19. 제8항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 메트포르민 또는 그의 제약학적 염의 1일 투여량 250, 500, 750, 850, 1000, 1500, 2000 또는 2550 mg이 투여되는 방법 또는 용도.
    [청구항 19]
    제8항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 메트포르민 또는 그의 염의 1일 투여량 2550 mg이, 바람직하게는 매끼 식사와 함께 또는 매끼 식사 전에 1일 3회 850 mg으로 나누어 투여되는 방법 또는 용도.
  20. 제8항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 메트포르민 또는 그의 염의 1일 투여량 2000 mg이, 바람직하게는 식사와 함께 또는 식사 전에 1일 2회 1000 mg으로 나누어 투여되는 방법 또는 용도.
  21. 제8항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 메트포르민 또는 그의 염의 1일 투여량 1500 mg이, 바람직하게는 식사와 함께 또는 식사 전에 1일 2회 750 mg으로 또는 1일 3회 500 mg으로 나누어 투여되는 방법 또는 용도.
  22. 제8항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 메트포르민 또는 그의 염의 1일 투여량 1000 mg이, 바람직하게는 식사와 함께 또는 식사 전에 1일 1회 투여되거나 1일 2회 500 mg으로 나누어 투여되는 방법 또는 용도.
  23. 제8항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 메트포르민 또는 그의 염의 1일 투여량 750 mg이, 바람직하게는 식사와 함께 또는 식사 전에 1일 1회 투여되거나 1일 3회 250 mg으로 나누어 투여되는 방법 또는 용도.
  24. 제8항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 메트포르민 또는 그의 염의 1일 투여량 500 mg이, 바람직하게는 식사와 함께 또는 식사 전에 1일 1회 투여되거나 1일 2회 250 mg으로 나누어 투여되는 방법 또는 용도.
  25. 제8항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 정제가
    i) LAF237 및 메트포르민 또는 임의의 경우에 그의 염,
    ii) 피오글리타존 및 메트포르민 또는 임의의 경우에 그의 염,
    iii) 로시글리타존 및 메트포르민 또는 임의의 경우에 그의 염,
    iv) LAF237 및 피오글리타존 또는 임의의 경우에 그의 염,
    v) LAF237 및 로시글리타존 또는 임의의 경우에 그의 염,
    vi) LAF237 및 피오글리타존 및 메트포르민 또는 임의의 경우에 그의 염, 또는
    vii) LAF237 및 로시글리타존 및 메트포르민 또는 임의의 경우에 그의 염
    을 포함하는 고정된 조합물 형태로 투여되는 방법 또는 용도.
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