MX2011002558A - Terapia de combinacion para el tratamiento de diabetes y estados relacionados. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a combinaciones de inhibidores de DPP-4 con agonistas de GPR119, así como al uso de estas combinaciones para tratar y/o prevenir enfermedades metabólicas, en particular diabetes (especialmente diabetes mellitus de tipo 2) y estados relacionados con ella.

Description

TERAPIA DE COMBINACIÓN PARA EL TRATAMIENTO DE DIABETES Y ESTADOS RELACIONADOS La presente invención se refiere a combinaciones de determinados inhibidores de DPP-4 con agonistas de GPR119, así como al uso de estas combinaciones para tratar y/o prevenir enfermedades metabólicas, en particular diabetes (especialmente diabetes mellitus de tipo 2) y estados relacionados con ella. También se contemplan composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de DPP-4 y un agonista de GPR119, cada uno como se define en esta memoria.

La diabetes mellitus es una grave enfermedad metabólica que afecta a más de 100 millones de personas en todo el mundo. En los Estados Unidos de América existen más de 12 millones de diabéticos, diagnosticándose 600.000 nuevos casos cada año. Tiene una incidencia cada vez mayor debido a la alta frecuencia de las complicaciones, lo cual conduce a una significativa reducción de la calidad y esperanza de vida. Debido a las complicaciones microvasculares asociadas a la diabetes, la diabetes de tipo 2 es, en la actualidad, la causa más frecuente de la pérdida de visión de aparición en la vida adulta, insuficiencia renal y amputaciones en el mundo industrializado. Además, la presencia de la diabetes de tipo 2 está asociada con un aumento de dos a cinco veces en el riesgo de enfermedad cardiovascular.

El UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study; "Estudio prospectivo sobre la diabetes en el Reino Unido") demostró que un tratamiento intensivo con los actuales fármacos terapéuticos, por ejemplo metformina, sulfonilureas o insulina, conducía sólo a una mejora limitada del control glucémico (diferencia en HbA1c ~0.9%). Además, incluso en pacientes dentro del tratamiento intensivo, el control glucémico se deterioraba significativamente a lo largo del tiempo, y esto se atribuyó al deterioro de la función de las células ß. La diabetes es también una causa principal de la lesión de la retina en la parte posterior del ojo y aumenta el riesgo de cataratas y glaucoma. Finalmente, la diabetes está asociada con le lesión del nervio, en especial en las piernas y los pies, lo cual interfiere con la capacidad de percibir dolor y contribuye a infecciones graves. Consideradas conjuntamente, las complicaciones de diabetes son una de las causas principales de muerte en todo el mundo.

Por tanto, existe una necesidad médica no cubierta de fármacos con una buena eficacia con respecto al control glucémico, con respecto a las propiedades modificadoras de la enfermedad, y con respecto a la reducción de la morbilidad y mortalidad cardiovascular, mientras que al mismo tiempo muestren un perfil de seguridad mejorado.

La obesidad es el resultado de un desequilibrio entre la ingesta de calorías y el gasto de energía. Está muy correlacionada con la resistencia a la insulina y la diabetes. Sin embargo, no son claros los mecanismos moleculares que están implicados en síndromes de obesidad-diabetes. Durante el desarrollo temprano de la obesidad, la secreción incrementada de insulina equilibra la resistencia a la insulina y protege a los pacientes de una hiperglucemia., pero al cabo de varias décadas, se deteriora la función de células [beta] y la diabetes no dependiente de insulina se desarrolla en aproximadamente el 20% de la población obesa. Así, la obesidad se ha convertido en el principal factor de riesgo de la diabetes, pero los factores que predisponen a una fracción de pacientes a una alteración de la secreción de insulina en respuesta a la acumulación de grasa sigue siendo actualmente desconocida. Asimismo, la obesidad aumenta considerablemente el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares. La diabetes también ha estado implicada en el desarrollo de enfermedades renales, enfermedades de los ojos y problemas del sistema nervioso. La enfermedad renal, también denominada nefropatía, se produce cuando se lesiona el "mecanismo de filtro" del riñon y hay una fuga de proteína a la orina en cantidades excesivas y, finalmente, falla el riñon.

GPR119 es un receptor acoplado a la proteína Gs, que se expresa predominantemente en células beta pancreáticas y células L del intestino. La activación del receptor estimula la vía de señalización de cAMP como lo hacen los agonistas de GLP-1 R. Por lo tanto, es de esperar una mejora de la función de las células beta y de la masa de células beta para un agonista de GPR119. De hecho, la activación de GPR119 estimula la secreción de insulina de una manera dependiente de glucosa in-vitro e in-vivo (roedores). Recientemente, se ha demostrado que agonistas de GPR119 disminuyen eficazmente la glucosa en sangre en roedores diabéticos sin el riesgo de una hipoglucemia. Se observó una expresión adicional de GPR119 en el tracto gastrointestinal y en el cerebro de roedores, pero no de seres humanos. Se pudo demostrar que la activación de GPR119 en células neuroendocrinas del intestino estimula la liberación de GLP-1 , por lo tanto una activación de GPR119 combinará un efecto directo sobre células beta, con un efecto glucorregulador indirecto a través del aumento intestinal de la liberación de GLP- . Por lo tanto, es de esperar un beneficio terapéutico de agonistas de GPR119 en trastornos metabólicos.

La enzima DPP-4 (dipeptidilpeptidasa IV), también conocida como CD26, es una serinproteasa conocida por dirigir la escisión de un dipéptido del extremo N-terminal de una serie de proteínas que tienen en su extremo N-terminal un resto de prolina o de alanina. Debido a esta propiedad, los inhibidores de DPP4 interfieren con el nivel plasmático de los péptidos bioactivos que incluyen el péptido GLP-1 , y se considera que son fármacos prometedores para el tratamiento de la diabetes mellitus.

Por ejemplo, se dan a conocer inhibidores de DPP-4 y sus usos, particularmente sus usos en enfermedades metabólicas (especialmente diabéticas) en los documentos WO 2002/068420, WO 2004/018467, WO 2004/018468, WO 2004/018469, WO 2004/041820, WO 2004/046148, WO 2005/051950, WO 2005/082906, WO 2005/063750, WO 2005/085246, WO 2006/027204, WO 2006/029769 o WO2007/014886; o WO 2004/050658, WO 2004/11 1051 , WO 2005/058901 o WO 2005/097798; o WO 2006/068163, WO 2007/071738 o WO 2008/017670; o WO 2007/128721 o WO 2007/128761.

Pueden mencionarse como inhibidores adicionales de DPP-4 los siguientes compuestos: - La sitagliptina (MK-0431 ), que tiene la fórmula estructural A siguiente y es (3R)- 3- amino-1 -[3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-i 4- (2,4,5-trifluorofenil)butan-1 -ona, se denomina también (2f?)-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1 l2I4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-1-(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amina, En una realización, la sitagliptina está en forma de su sal de dihidrogenofosfato, es decir, fosfato de sitagliptina. En una realización adicional, el fosfato de sitagliptina está en forma de un anhidrato o monohidrato cristalino. Una clase de esta realización se refiere al fosfato de sitagliptina monohidrato. Se describen la base libre de la sitagliptina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma en la patente de los EE. UU. n° 6.699.871 y en el Ejemplo 7 del documento WO 03/004498. Se describe el fosfato de sitagliptina monohidrato cristalino en los documentos WO 2005/003135 y WO 2007/050485.

Para más detalles, por ejemplo sobre un procedimiento para fabricar, formular o usar este compuesto o una sal del mismo, se hace referencia, por tanto, a estos documentos.

Está disponible en el mercado una formulación comprimidos para sitagliptina con el nombre comercial Januvia Una formulación de comprimidos para la combinación de sitagliptina/metformina está comercialmente disponible bajo el nombre comercial Janumet®.

- La vildagliptina (LAF-237) que tiene la fórmula estructural B siguiente y es (2S)-{[(3-hidroxiadamantan-1-il) amino] acetil} pirrolidina-2-carbonitrilo, se denomina también (S)-1-[(3-hidrox¡-1-adamantil) amino] acetil-2-cianopirrolidina, La vildagliptina se da a conocer específicamente en la patente de los EE.UU. n° 6.166.063 y en el Ejemplo 1 del documento WO 00/34241. Se dan a conocer sales específicas de vildagliptina en el documento WO 2007/019255. Se da a conocer en el documento WO 2006/078593 una forma cristalina de vildagliptina, así como una formulación de comprimido de vildagliptina. La vildagliptina puede formularse según se describe en los documentos WO 00/34241 o WO 2005/067976. Se describe en el documento WO 2006/135723 una formulación de liberación modificada de vildagliptina.

Para más detalles, por ejemplo sobre un procedimiento para fabricar, formular o usar este compuesto o una sal del mismo, se hace referencia, por tanto, a estos documentos.

Se espera que esté disponible en el mercado una formulación de comprimido para vildagliptina con el nombre comercial Galvus®. Una formulación de comprimidos para la combinación de vildagliptina/metformina está comercialmente disponible bajo el nombre comercial Eucreas®.

- La saxagliptina (BMS-4771 18), que tiene la fórmula estructural C siguiente y es (1 S,3S,5S)-2-{(2S)-2-amino-2-(3-hidroxiadamantan-1-il)acetil}-2-azabiciclo[3,1 ,0]hexano-3-carbonitrilo, se denomina también (S)-3-hidroxiadamantilglicina-L-c/s-4,5-metanoprolinanitrilo La saxagliptina se da a conocer específicamente en la patente de EE.UU. n° 6.395.767 y en el ejemplo 60 del documento WO 01/68603.

En una realización, la saxagliptina está en forma de su sal HCI o su sal de monobenzoato, según se describe en el documento WO 2004/052850. En una realización adicional, la saxagliptina está en forma de la base libre. En aún una realización adicional, la saxagliptina está en forma del monohidrato de la base libre, según se describe en el documento WO 2004/052850. Formas cristalinas de la sal HCI y la base libre de saxagliptina se describen en el documento WO 2008/131149. Se describe también en los documentos WO 2005/106011 y WO 2005/115982 un procedimiento para preparar saxagliptina. La saxagliptina puede formularse en un comprimido como se describe en el documento WO 2005/117841.

Para más detalles, por ejemplo sobre un procedimiento para fabricar, formular o usar este compuesto o una sal del mismo, se hace referencia, por tanto, a estos documentos.

- La alogliptina (SYR-322), que tiene la fórmula estructural E siguiente es 2-({6-[(3f?)-3-aminopiperidin-1-il]-3-metil-2,4-dioxo-3,4-d¡hidro-2W-pirimidin-1-il} metil) benzonitrilo (E) La alogliptina se describe específicamente en los documentos US 2005/261271 , EP 1586571 y WO 2005/095381.

En una realización, la alogliptina está en forma de su sal de benzoato, su sal de hidrocloruro o su sal de tosilato, cada una de las cuales se describe en el documento WO 2007/035629. Una clase de esta realización se refiere al benzoato de alogliptina. Se describen en el documento WO 2007/035372 polimorfos de benzoato de alogliptina. Se describe un procedimiento para preparar alogliptina en el documento WO 2007/112368 y, específicamente, en el documento WO 2007/035629. La alogliptina (a saber, su sal de benzoato) puede formularse como un comprimido y administrarse según se describe en el documento WO 2007/033266. Formulaciones de alogliptina con metformina o pioglitazona se describen en los documentos WO 2008/093882 o WO 2009/011451 , respectivamente.

Para más detalles, por ejemplo sobre un procedimiento para fabricar, formular o usar este compuesto o una sal del mismo, se hace referencia, por tanto, a estos documentos.

- El (2S)-1-{[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidin-2-carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente el mesilato, o el (2S)-1-{[1 ,1-dimetil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirrolidin-2-carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Se dan a conocer estos compuestos y los métodos para su preparación en el documento WO 03/037327.

Se dan a conocer la sal de mesilato del primer compuesto, así como sus polimorfos cristalinos en el documento WO 2006/100181. Se dan a conocer la sal de fumarato del segundo compuesto, así como sus polimorfos cristalinos, en el documento WO 2007/071576. Estos compuestos pueden formularse en una composición farmacéutica según se describe en el documento WO 2007/017423. Por tanto, para más detalles, por ejemplo del procedimiento para fabricar, formular o usar estos compuestos o sales de los mismos, se hace referencia a estos documentos.

(S)-1-((2S,3S,11bS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1 , 3,4,6,7, 11 b-hexahidro-2/- -pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometil-pirrolidin-2-ona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma: Se dan a conocer este compuesto y métodos para su preparación en el documento WO 2005/000848. Se da a conocer también un procedimiento para preparar este compuesto (específicamente su sal de dihidrocloruro) en los documentos WO 2008/031749, WO 2008/031750 y WO 2008/055814. Este, compuesto puede formularse en una composición farmacéutica como se describe en el documento WO 2007/017423.

Para más detalles, por ejemplo sobre un procedimiento para fabricar, formular o usar este compuesto o una sal del mismo, se hace referencia, por tanto, a estos documentos. - (3,3-difluoropirrolidin-1-il)-((2S,4S)-4-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)pirrolidin-2-il)metanona (también denominada gosogliptina) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Se dan a conocer este compuesto y métodos para su preparación en los documentos WO 2005/116014 y US 7291618.

Para más detalles, por ejemplo sobre un procedimiento para fabricar, formular o usar este compuesto o una sal del mismo, se hace referencia, por tanto, a estos documentos. - (1-((3S,4S)-4-amino-1-(4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-1 ,3l5-triazin-2-il)pirrolidin-3-il)-5,5-difluoropiperidin-2-ona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; Se dan a conocer este compuesto y métodos para su preparación en los documentos WO 2007/148 85 y US 20070299076. Para más detalles, por ejemplo sobre un procedimiento para fabricar, formular o usar este compuesto o una sal del mismo, se hace referencia, por tanto, a estos documentos. (2S,4S)-1-{2-[(3S,1f?)-3-(1H-1 ,2,4-triazol-1-ilmetil)ciclopentilamino]-acetil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

F Se dan a conocer este compuesto y métodos para su preparación en los documentos WO 2006/040625 y WO 2008/001195. Las sales específicamente reivindicadas incluyen la sal de metanosulfonato y de p- toluenosulfonato. Para más detalles, por ejemplo, sobre un procedimiento para fabricar, formular o usar este compuesto o una sal del mismo, se hace referencia, por tanto, a estos documentos.

(R)-2-[6-(3-amino-piperidin-1-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il· metil]-4-fluoro-benzonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Se dan a conocer este compuesto y métodos para su preparación y uso en los documentos WO 2005/095381 , US 2007060530, WO 2007/033350, WO 2007/035629, WO 2007/074884, WO 2007/112368 y WO 2008/033851. Las sales reivindicadas de manera específica incluyen el succinato (documento WO 2008/067465), benzoato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, (R)-mandelato e hidrocloruro. Para más detalles, por ejemplo sobre un procedimiento para fabricar, formular o usar este compuesto o una sal del mismo, se hace referencia, por tanto, a estos documentos. bis-dimetilamina del ácido 5-{(S)-2-[2-((S)-2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilamino]-propil}-5-1H-tetrazol-5-il)-10,11-dihidro-5H-dibenzo [a, d] ciclohepteno-2,8-dicarboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma: Se dan a conocer este compuesto y métodos para su preparación en los documentos WO 2006/116157 y US 2006/270701. Para más detalles, por ejemplo sobre un procedimiento para fabricar, formular o usar este compuesto o una sal del mismo, se hace referencia, por tanto, a estos documentos. 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piperazin-1 -il]pirrolidin-2-ilcarboniljtiazolidina (también denominada teneligliptina) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma: Se dan a conocer este compuesto y métodos para su preparación en el documento WO 02/14271. Sales específicas se describen en los documentos WO 2006/088129 y WO 2006/118127 (incluidos el hidrocloruro, hidrobromuro, entre otros). Una terapia de combinación utilizando este compuesto se describe en el documento WO 2006/129785. Para más detalles, por ejemplo sobre un procedimiento para fabricar, formular o usar este compuesto o una sal del mismo, se hace referencia, por tanto, a estos documentos. - Ácido [(2f?)-1-{[{(3 ?)-pirrolidin-3-ilamino] acetil} pirrolidin-2-il} borónico (también denominada teneligliptina) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Se dan a conocer este compuesto y métodos para su preparación en los documentos WO 2005/047297, WO 2008/109681 y WO 2009/009751.

Sales específicas se describen en el documento WO 2008/027273 (incluidos el citrato, tartrato). Una formulación de este compuesto se describe en el documento WO 2008/144730. Para más detalles, por ejemplo sobre un procedimiento para fabricar, formular o usar este compuesto o una sal del mismo, se hace referencia, por tanto, a estos documentos. - (2S, 4S)-1 -[2-[(4-etoxicarbonilbiciclo [2.2.2] oct-1-il) amino] acetil]-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Se dan a conocer este compuesto y métodos para su preparación en los documentos WO 2005/075421 , US 2008/146818 y WO 2008/1 14857. Para más detalles, por ejemplo sobre un procedimiento para fabricar, formular o usar este compuesto o una sal del mismo, se hace referencia, por tanto, a estos documentos. - 2-({6-[(3f?)-3-amino-3-metilpiperidin-1 -il]-1 ,3-dimetil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-fluorobenzonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o 6-[(3R)-3-amino-piperidin-1 -il]-5-(2-cloro-5-fluoro-bencil)-1 ,3-dimetil-1 ,5-dihidro-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma: Se dan a conocer estos compuestos y métodos para su preparación en los documentos WO 2009/084497 y WO 2006/068163, respectivamente. Para más detalles, por ejemplo sobre un procedimiento para fabricar, formular o usar este compuesto o una sal del mismo, se hace referencia, por tanto, a estos documentos.

En la técnica se conocen agonistas de GPR1 19. En lo que sigue se hace referencia a representantes de agonistas de GPR1 19: agonistas de GPR1 19 se describen genérica y específicamente, por ejemplo, en los siguientes documentos, a los que, en cada caso, se hace referencia genérica y específica: Documento WO 2005/061489, por ejemplo los compuestos según se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-17, especialmente cualquiera de los compuestos descritos como Ejemplos 1 , 3 a 8, 10 a 13, 16 a 50 y 52 a 149 (incluidos los de las Tablas 1-12), en particular los compuestos de fórmula Id de acuerdo con la reivindicación 16 y de la fórmula le de acuerdo con la reivindicación 17.

Documento WO 2006/067531 , por ejemplo los compuestos según se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en especial cualquiera de los compuestos descritos como Ejemplos 1 a 136 (incluidos los de las Tablas 1-14), en particular los compuestos de fórmula la de acuerdo con la reivindicación 14.

Documento WO 2006/067532, por ejemplo los compuestos según se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en especial cualquiera de los compuestos descritos como Ejemplos 1 a 149 (incluidos los de las Tablas 1-10), en particular los compuestos de fórmula la de acuerdo con la reivindicación 17.

Documento WO 2006/070208, por ejemplo los compuestos según se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en especial cualquiera de los compuestos descritos como Ejemplos 1 a 3.

Documento WO 2007/003960, por ejemplo los compuestos según se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-20, en especial cualquiera de los oxadiazoles descritos como Ejemplos 1-238 (incluidos los de las Tablas 3-8), en particular los compuestos de fórmula Ib de acuerdo con la reivindicación 20.

Documento WO 2007/00396Í, por ejemplo los compuestos según se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en especial cualquiera de los compuestos descritos como Ejemplos 1-44.

Documento WO 2007/003962, por ejemplo los compuestos según se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en especial cualquiera de los compuestos descritos como Ejemplos 1-265 (incluidos los de las Tablas 3-23), en particular los compuestos de fórmula le de acuerdo con la reivindicación 18.

Documento WO 2007/003964, por ejemplo los compuestos según se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en especial cualquiera de los compuestos descritos como Ejemplos 1-89 (incluidos los de las Tablas 1-8), en particular los compuestos de fórmula Ib de acuerdo con la reivindicación 8.

Documento WO 2007/116229, por ejemplo los compuestos según se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-19, en especial cualquiera de los oxadiazoles descritos como Ejemplos 1-46 (incluidos los de las Tablas 3 y 4).

Documento WO 2007/116230, por ejemplo los compuestos según se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-33, en especial cualquiera de los compuestos descritos como Ejemplos 1-62.

Documento WO 2009/034388, por ejemplo los compuestos según se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 y 17, en especial cualquiera de las especies listadas en él en la reivindicación 12.

Documento WO 2009/050522, por ejemplo los compuestos según se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en especial cualquiera de los compuestos descritos en él como Ejemplos 1-42 (incluidos los de las Tablas 1-4).

Documento WO 2009/050523, por ejemplo los compuestos según se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-37, en especial cualquiera de los compuestos descritos en él como Ejemplos 1-54 (incluidos los de las Tablas 1-7).

Documento WO 2008/083238, por ejemplo los compuestos según se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-48, en especial cualquiera de los compuestos descritos en él como Ejemplos 1-210 (incluidos los de las Tablas 1-5), en particular el Ejemplo 52, es decir 5-etil-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-il-fenoximetil)tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Documento WO 2009/014910, por ejemplo los compuestos según se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-23, en especial cualquiera de los compuestos descritos en él como Ejemplos 1-113 (incluidos los de las Tablas 1 y 2), por ejemplo el Compuesto 1.

Documento WO 2008/076243, por ejemplo los compuestos según se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 (incluidas cualesquiera de las especies listadas en la reivindicación 14), en especial las bipiperidinas descritas como Ejemplos 1.1-1.38 de la Tabla 1 , Ejemplos 2.1-2.20 de la Tabla 2, Ejemplos 3.1-3.9 de la Tabla 3, Ejemplos 4.1-4.10 de la Tabla 4, Ejemplos 5.1-5.7 de la Tabla 5, Ejemplos 6.1-6.4 de la Tabla 6, Ejemplos 7.1 y 7.2 de la Tabla 7, Ejemplos 8-1-8.3 de la Tabla 8, Ejemplos 10.1 y 10.2 de la Tabla 10, Ejemplos 11.1-11.15 de la Tabla 11 , Ejemplos 12.1-12.31 de la Tabla 12 y Ejemplos 13.1-13.27 de la Tabla 13, en particular cualquier compuesto de acuerdo con la reivindicación 14.

Documento WO 2008/085316, por ejemplo los compuestos según se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 (incluidas cualquiera de las especies listadas en la reivindicación 14), en especial las bipiperidinas descritas como Ejemplos 1.1-1.38 de la Tabla 1 , Ejemplos 2.1-2.20 de la Tabla 2, Ejemplos 3.1-3.9 de la Tabla 3, Ejemplos 4.1-4.10 de la Tabla 4, Ejemplos 5.1-5.7 de la Tabla 5, Ejemplos 6.1-6.4 de la Tabla 6, Ejemplos 7.1 y 7.2 de la Tabla 7, Ejemplos 8-1-8.3 de la Tabla 8, Ejemplos 10.1 y 10.2 de la Tabla 10, Ejemplos 11.1-11.15 de la Tabla 11 , Ejemplos 12.1-12.31 de la Tabla 12, Ejemplos 13.28-13.36, Ejemplos 14.1-14.35, Ejemplos 15.1-15.8 de la Tabla 15, Ejemplos 16.1-16.1 1 de la Tabla 16, Ejemplos 17.1-17.5 de la Tabla 17, Ejemplos 18.1-18.48 de la Tabla 18, Ejemplos 19.1-19.39 de la Tabla 19, en particular cualquier compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 (incluidos los compuestos listados en la tabla).

Documento WO 2008/008887, por ejemplo los documentos según se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-24 (incluidas cualquiera de las especies listadas en la reivindicación 24), en especial las pirrolopirimidinas descritas como Ejemplos 1-151 (incluido el Ejemplo 1), en particular cualquier compuesto de acuerdo con la reivindicación 24.

Documento WO 2008/008895, por ejemplo las pirrolopirimidinas descritas como Ejemplos 1-151 (incluido el Ejemplo 1).

Documento WO 2008/070692, por ejemplo los compuestos según se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-22 (incluidas cualquiera de las especies listadas en las reivindicaciones 21 y 22), en especial los compuestos descritos como Ejemplos 1-192 (incluidos los Ejemplos 77 y 83), en particular cualquier compuesto de acuerdo con la reivindicación 21 y cualquier compuesto de acuerdo con la reivindicación 22.

Documento WO 2008/097428, por ejemplo los compuestos según se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-21 (incluidas cualquiera de las especies listadas en las reivindicaciones 6, 11 , 16 y 21), en especial los compuestos descritos como Ejemplos 1-272 (incluidos los de la Tabla 1).

Documento WO 2008/109702, por ejemplo los compuestos según se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 (incluidas una cualquiera de las especies listadas en la reivindicación 7, en especial los compuestos descritos como Ejemplos 1-17 (incluidos los de las Tablas 1, 2 y 3).

Documento WO 2009/038974, por ejemplo los compuestos según se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 (incluidas una cualquiera de las especies listadas en la reivindicación 6, en especial los compuestos descritos como Ejemplos (incluidos los Compuestos A3, C2, D2, E3, E9, G1 , G4, H3, 11 , J7, J22, K3, O9, O41 , P13, T1, U5 y V5).

Documento WO 2009/105715, por ejemplo los compuestos según se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 (incluidas una cualquiera de las especies listadas en la reivindicación 6, especialmente los compuestos descritos como Ejemplos (incluidos cualesquiera compuestos seleccionados de los Ejemplos 1 a 20).

Documento WO 2009/105717, por ejemplo los compuestos según se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 (incluidas una cualquiera de las especies listadas en la reivindicación 6, en especial los compuestos descritos como Ejemplos (incluidos los de las Tablas 1, 2, 3 y 4, en particular cualquier compuesto seleccionado de los Ejemplos A1 a A9, B1 a B4, C1 , D1 a D9, E1, G1 a G18, H1 , 11 y J1 a J3, en particular uno cualquiera de D1 a D9).

Documento WO 2009/105722, por ejemplo los compuestos según se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 (incluidas una cualquiera de las especies listadas en la reivindicación 6, en especial los compuestos descritos como Ejemplos (incluidos los de las Tablas 1 , 2 y 3, en particular cualquier compuesto seleccionado de los Ejemplos A1 a A32, B1 a B12 y C1 a C3).

Documento WO 2009/106561 , por ejemplo los compuestos según se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en especial los compuestos descritos como Ejemplos (incluido cualquier compuesto seleccionado de los Ejemplos 1 a 109).

Documento WO 2009/106565, por ejemplo los compuestos según se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en especial los compuestos descritos como Ejemplos (incluido cualquier compuesto seleccionado de los Ejemplos 1 a 20).

Documento WO 2008/033431 , por ejemplo los compuestos de azetidinona espirocíclicos según se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-22, en particular cualquiera de las especies listadas en la reivindicación 22.

Documento WO 2008/033460, por ejemplo los compuestos de espiro (azetidina-piperidina) definidos por las Tablas 1 , 2, 3a, 3b, 3c, 3d y 4a, preferiblemente cualquier compuesto seleccionado del grupo que consiste en los compuestos en las Tablas 5, 6, 7 y 8.

Documento WO 2008/130581 , por ejemplo los compuestos de pirimidinona según se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-35, en particular cualquiera de las especies listadas en la reivindicación 35.

Documento WO 2008/130584, por ejemplo los compuestos de pirimidinona según se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-36, en particular cualquiera de las especies listadas en la reivindicación 36.

Documento WO 2008/130615, por ejemplo los compuestos de tetráhidropiridopirimidinona de fórmula I según se definen por„X"en las Tablas A-D.

Documento WO 2008/055331 , por ejemplo los compuestos según se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-97, en particular uno cualquiera de los compuestos numerados 1-611 , en especial cualquiera de las especies reivindicadas por separado en las reivindicaciones 77-97.

Documento WO 2008/025798, por ejemplo los compuestos según se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-25 (incluidas cualquiera de las especies listadas en las reivindicación 25), en especial los compuestos descritos como Ejemplos A1-A48, Ejemplos B1-B108 y Ejemplos C1-C4 (incluidos los Ejemplos A2, A39 y B2), en particular cualquier compuesto de acuerdo con la reivindicación 25.

Documento WO 2008/025799, por ejemplo los documentos según se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 (incluidas cualquiera de las especies listadas en la reivindicación 1), en especial los compuestos descritos como Ejemplos A1-A4, en particular cualquier compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 (incluidos los Ejemplos A1 y A4).

Documento WO 2008/025800, por ejemplo los compuestos según se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-20 (incluidas cualquiera de las especies listadas en la reivindicación 20), en especial los compuestos descritos como Ejemplos A1-A22, B1 y B2, (incluidos los Ejemplos A2, A22 y B1), en particular cualquier compuesto de acuerdo con la reivindicación 20.

Documento WO 2004/065380, por ejemplo los compuestos según se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-77 (incluidas cualesquiera de las especies listadas en las reivindicaciones 73, 74, 75, 76 y 77), en especial los compuestos descritos a modo de ejemplo tales como, por ejemplo, los Compuestos A1-A165, Compuestos B1-B139, Compuestos C1-C27, Compuestos D1-D6 y Compuesto E1 (incluidos los Compuestos A124, B70 y B84), en particular cualquier compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 73-77.

Documento WO 2004/076413, por ejemplo los compuestos según se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-47 (incluidas cualesquiera de las especies listadas en las reivindicaciones 43, 44, 45, 46 y 47), en especial los compuestos descritos a modo de ejemplo, por ejemplo los Compuestos A1-A60 y los Compuestos B1-B9 (incluidos los Compuestos A30, A51 y A52), en particular cualquier compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 43-47.

Documento WO 2005/007647, por ejemplo los compuestos según se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-64 (incluidas cualesquiera de las especies listadas en las reivindicaciones 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61 , 62, 63 y 64), en especial los compuestos descritos a modo de ejemplo, por ejemplo los Compuestos A1-A120, Compuestos B1-B5, Compuestos C1-C240 y Compuestos D1 , D2 y E1 (incluidos los Compuestos A1 , A34, A35, A78, A88, A118, A11 , A14, A24, A27, A32, A39, A90 y B4), en particular cualquier compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 55-64.

Documento WO 2005/007658, por ejemplo los compuestos según se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-55 (incluidas cualesquiera de las especies listadas en las reivindicaciones 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51 , 52, 53, 54 y 55), en especial los compuestos descritos a modo de ejemplo, por ejemplo en las Tablas A a K (incluidos los Compuestos A5, B5, C1 , A194, A214 y D4), en particular cualquier compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 42-55.

Documento WO 2005/121121 , por ejemplo los compuestos según se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-34 (incluidas cualesquiera de las especies listadas en las reivindicaciones 22, 23, 24, y 33), en especial los compuestos descritos a modo de ejemplo, por ejemplo los Compuestos A1-A122 y los Compuestos B1-B157 (incluidos los Compuestos B3, B124, B16, B21 y B143), en particular cualquier compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 22-24 y 33.

Documento WO 2006/076243, por ejemplo los compuestos de fórmula I según se definen en la 1 , en especial los compuestos descritos a modo de ejemplo, por ejemplo el Compuesto 5.

Documento US 2007/0078150, por ejemplo los compuestos de fórmula la y lla-lli según se definen en esta memoria, en especial los compuestos descritos a modo de ejemplo, por ejemplo los Compuestos 1-103, y, particularmente, el compuesto según se define en la reivindicación 1 , es decir, éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-metanosulfonil-2-metil-piridin-3-ilamino)-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico.

Documento WO 2006/083491, por ejemplo los compuestos según se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-42 (incluidas cualesquiera de las especies listadas en las reivindicaciones 40, 41 y 42), en especial los compuestos descritos a modo de ejemplo, por ejemplo los Compuestos 1-103 (incluidos los Compuestos 75, 10, 2 y 76), en particular cualquier compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 40 a 42.

Documento WO 2008/137435, por ejemplo los compuestos según se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en particular cualquiera de las especies listadas en la reivindicación 13.

Documento WO 2008/137436, por ejemplo los compuestos según se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en particular cualquiera de las especies listadas en la reivindicación 12.

Documento WO 2009/012275, por ejemplo los compuestos de pirimidina según se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en particular cualquiera de las especies listadas en la reivindicación 15.

Documento WO 2009/012277, por ejemplo los compuestos según se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, 18 y 19, en particular cualquiera de las especies listadas en la reivindicación 19, en especial los compuestos de piridona descritos en los Ejemplos 1-4.

Además, también se hace referencia a los agonistas de GPR119 que se mencionan en los documentos WO 2007/120689, WO 2007/120702, WO 2007/138362, JP2004269468, JP2004269469, WO 2002/044362 y WO 2003/0026661.

Además, se hace referencia a los agonistas de GPR119 que se mencionan en el documento WO 2006/076231 (la combinación WO 2006/076231 concierne a la combinación de un inhibidor de DPP-4 con un agonista de GPR119): Así, se hace referencia a un agonista de GPR119 de Fórmula (I) según se define en el documento WO 2006/076231 (véanse los agonistas de GPR1 19 descritos en el documento WO 2004/065380).

Se hace referencia a un agonista de GPR119 de Fórmula (II) según se define en el documento WO 2006/076231 (véanse los agonistas de GPR1 9 descritos en el documento WO 2004/076413).

Se hace referencia a un agonista de GPR119 de Fórmula (III) según se define en el documento WO 2006/076231 (véanse los agonistas de GPR119 descritos en el documento WO 2005/007647).

Se hace referencia a un agonista de GPR119 de Fórmula (IV) según se define en el documento WO 2006/076231 (véanse los agonistas de GPR119 descritos en el documento WO 2005/007658).

Se hace referencia a un agonista de GPR119 de Fórmula (V) según se define en el documento WO 2006/076231 (véanse los agonistas de GPR119 descritos en los documentos US 60/577.354, WO 2005/121 121).

Se hace referencia a un agonista de GPR119 de Fórmula (VI) según se define en el documento WO 2006/076231 (véanse los agonistas de GPR119 descritos en el documento WO 2005/061489).

Se hace también referencia a un agonista de GPR119, el cual se selecciona del Grupo A1 , Grupo B1 , Grupo B2, Grupo B3, Grupo B4, Grupo B5, Grupo C1 , Grupo C2, Grupo C3, Grupo C4, Grupo C5, Grupo C6, Grupo C7, Grupo C8, Grupo C9, Grupo C10, Grupo D1 , Grupo D2, Grupo D3, Grupo D4, Grupo D5, Grupo D6, Grupo D7, Grupo D8, Grupo D9, Grupo D10, Grupo D11 , Grupo D12, Grupo D13, Grupo D14, Grupo E1 , Grupo E2 o Grupo F1 , cada uno como se define en el documento WO 2006/076231.

También se hace referencia un agonista de GPR1 9, el cual se selecciona de la columna de la izquierda de la Tabla B según se describe en el documento WO 2006/076231.

Se hace referencia adicional a los agonistas de GPR119, los cuales se mencionan en el documento WO 2008/005569 como Compuesto A, es decir, éster isopropílico del ácido 4-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilico (que se describe en el género encontrado en el documento WO 2005/007658), como Compuesto B, es decir (2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-{6-[1-(3-¡sopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-il}-amina (que se describe en el género encontrado en el documento WO 2005/007647), como Compuesto C, es decir éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-metanosulfonil-2-metil-piridin-3-ilamino)-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carbo-xílico (que se describe en el género encontrado en el documento WO 2006/083491), como Compuesto D, es decir éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-metanosulfonil-4-metil-piridin-3-ilamino)-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (que se describe en el género encontrado en el documento WO 2006/083491), Compuesto E, es decir, éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-metanosulfonil-2-metil-piridin-3-ilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (que se describe en el género encontrado en el documento WO 2005/007647 o en el Ejemplo 3.5 del documento WO 2008/005576), como Compuesto F que se describe en el género encontrado en el documento WO 2004/065380 y/o como Compuesto G, es decir, {6-[1-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-5-metoxi-pirimidin-4-il}-(6-metano-sulfonil-2-metil-piridin-3-il)-amina (que se describe en el género encontrado en el documento WO 2006/083491).

Particular referencia se hace a los agonistas de GPR119 de fórmula (I) según se define en el documento WO 2008/081204, por ejemplo los compuestos según se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en especial cualquiera de los compuestos descritos en esta memoria como Ejemplos 1-33 (incluidos los de las Tablas 1-5).

Particular referencia se hace a los agonistas de GPR119 de fórmula (I) según se define en el documento WO 2008/081205, por ejemplo los compuestos según se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-20, en especial cualquiera de los compuestos descritos en esta memoria como Ejemplos 1-46 (incluidos los de las Tablas 1-3).

Particular referencia se hace a los agonistas de GPR119 de fórmula (I) según se define en el documento WO 2008/081206, por ejemplo los compuestos según se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en especial cualquiera de los compuestos descritos en esta memoria como Ejemplos 1-4, es decir 4-[3-(3-fluoro-4-metanosul-fonilmetilfenoxi)propil]-1-(5-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)piperidina, 4-[3-(3-fluoro-4-metano-sulfonilmetilfenoxi)propil]-1-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)piperidina, 4-[(R)-3-(3-fluoro-4-metanosulfon¡lmetilfenoxi)-1-metilpropil]-1-(5-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)piperidina ó 1-(3-terc.-butil-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-4-[3-(3-fluoro-4-metanosulfonilmetil-fenoxi) propil Jpiperidina.

Particular referencia se hace a los agonistas de GPR119 de fórmula (I) según se define en el documento WO 2008/081207, por ejemplo los compuestos según se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en especial cualquiera de los compuestos descritos en esta memoria como Ejemplos 1-22 (incluidos los de las Tablas 1 y 2).

Particular referencia se hace a los agonistas de GPR119 de fórmula (I) según se define en el documento WO 2008/081208, por ejemplo los compuestos según se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en especial cualquiera de los compuestos descritos en esta memoria como Ejemplos 1-4.

Particular referencia se hace al agonista de GPR119 de fórmula (I) según se describe en el documento WO 2008/083238 como Ejemplo 52, es decir, 5-etil-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Particular referencia se hace al agonista de GPR119 de fórmula (I) según se muestra en el documento WO 2007/035355, es decir, éster isopropílico del ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-iloxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (véase el Ejemplo 4.1 ó 4.2 del documento WO 2007/035355), así como sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.

Particular referencia se hace al agonista de GPR119 de Fórmula (I) según se muestra en el documento WO 2008/005569, es decir, éster isopropílico del ácido 4-[5-metoxi-6-(2-metil-6-[1 ,2,4]triazol-1 -il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (véase el Ejemplo 3.6 ó 3.9 del documento WO 2008/005569), así como sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.

Particular referencia se hace al agonista de GPR119 de Fórmula (I) según se muestra en el documento WO 2008/005576, es decir, éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-metanosulfonil-2-metil-piridin-3-ilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (véase el Ejemplo 3.5 del documento WO 2008/005576), así como sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.

Inhibidores de DPP-4 y agonistas de GPR119 dentro del significado de esta invención incluyen, pero no se limitan a los descritos genérica o específicamente antes y en lo que sigue en esta memoria (incluidos los descritos como referencia a los documentos citados en esta memoria).

Para evitar cualquier duda, la divulgación de cada uno de los documentos anteriormente citados se incorpora específicamente en esta memoria como referencia en su totalidad.

Dentro del alcance de la presente invención se ha encontrado ahora, sorprendentemente, que una combinación de un inhibidor de DPP-4 con un agonista de GPR119, cada uno según se define en esta memoria, tiene propiedades sorprendentes y particularmente ventajosas, que hacen a esta combinación particularmente adecuada para tratar y/o prevenir (incluido prevenir el progreso) de enfermedades metabólicas, en particular diabetes (especialmente diabetes mellitus de tipo 2) y estados relacionados con ella (por ejemplo, complicaciones diabéticas).

Así, las combinaciones de acuerdo con la presente invención pueden ser útiles en µ?? o más de los siguientes métodos para prevenir, ralentizar la progresión, retrasar o tratar un trastorno metabólico; para mejorar el control glucémico y/o para reducir la glucosa plasmática en ayunas, la glucosa plasmática posprandial y/o la hemoglobina glucosilada HbA1c; para prevenir, ralentizar, retrasar o revertir la progresión desde la tolerancia alterada a la glucosa, la resistencia a la insulina y/o desde el síndrome metabólico hasta de la diabetes mellitus de tipo 2; para prevenir, ralentizar la progresión, retrasar o tratar una afección o trastorno seleccionado del grupo consistente en complicaciones de la diabetes mellitus; para reducir el peso o prevenir un aumento de peso o facilitar una reducción del peso; para prevenir o tratar la degeneración de células beta pancreáticas y/o para mejorar y/o restablecer la funcionalidad de las células beta pancreáticas y/o restablecer la funcionalidad de la secreción de insulina pancreática; y/o para mantener y/o mejorar la sensibilidad a la insulina y/o tratar o prevenir la hiperinsulinemia y/o la resistencia a la insulina.

Además, las combinaciones de acuerdo con la presente invención pueden ser útiles en un método para incrementar los niveles de GLP-1 en el plasma.

Por consiguiente, ejemplos de dichas enfermedades o trastornos metabólicos susceptibles de terapia de esta invención incluyen, sin limitación, diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2, tolerancia a la glucosa inadecuada, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, síndrome X, síndrome metabólico, obesidad, hipertensión, inflamación sistémica crónica, retinopatía, neuropatía, nefropatía, aterosclerosis, disfunción endotelial y osteoporosis.

En una determinada realización, las combinaciones de esta invención pueden ser útiles para la terapia anti-diabética o la profilaxis en pacientes diabéticos (especialmente obesos) que padecen una resistencia a la insulina grave o muy elevada.

Así, la presente invención proporciona un producto terapéutico de combinación o una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de DPP-4 según se define en esta memoria y un agonista de GPR119 según se define en esta memoria.

La presente invención proporciona, además, una preparación combinada farmacéutica que comprende un inhibidor de DPP-4 según se define en esta memoria y un agonista de GPR119 según se define en esta memoria.

Dentro de esta invención se ha de entender que las combinaciones o usos combinados de acuerdo con esta invención contemplan la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes. Se apreciará que el inhibidor de DPP-4 y el agonista de GPR119 se pueden administrar en una forma de dosificación única o cada uno en formas de dosificación separadas. Cuando el inhibidor de DPP-4 y el agonista de GPR119 están en formas de dosificación separadas, éstas se pueden administrar por vías diferentes. En el caso de que la administración de los componentes activos sea secuencial o separada, la demora en la administración del segundo componente no debería ser, preferentemente, tal que se perdiera el efecto beneficioso de la terapia de combinación. En este contexto, la administración secuencial también puede incluir (sin limitarse a), por ejemplo, la administración alternativa de los componentes activos.

Así, para evitar cualquier duda, la presente invención proporciona un producto terapéutico de combinación o una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de DPP-4 según se define en esta memoria y un agonista de GPR119 según se define en esta memoria, para el uso simultáneo, secuencial o separado en el tratamiento o la prevención de enfermedades metabólicas, en particular diabetes mellitus de tipo 2 y estados relacionados con ella.

La presente invención proporciona, además, una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de DPP-4 según se define en esta memoria en combinación con un agonista de GPR119 según se define en esta memoria y, opcionalmente, uno o más soportes y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

La presente invención proporciona, además, una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de DPP-4 según se define en esta memoria y un agonista de GPR1 19 según se define en esta memoria, formulados juntos, en unión o mezcla con uno o más diluyentes y/o soportes inertes. Una composición de este tipo proporciona, convenientemente, el producto terapéutico de combinación de la invención para el uso terapéutico simultáneo o concurrente.

La presente invención proporciona, además, una composición farmacéutica, que comprende una primera composición que comprende un inhibidor de DPP-4 según se define en esta memoria y, opcionalmente, uno o más soportes y/o diluyentes inertes, y una segunda composición que comprende un agonista de GPR119 según se define en esta memoria y, opcionalmente, uno o más soportes y/o diluyentes inertes.

Una combinación de este tipo proporciona, convenientemente, el producto terapéutico de combinación de la invención para el uso terapéutico (cronológicamente) escalonado, secuencial o separado.

Convenientemente, una composición farmacéutica de este tipo de la invención comprende un conjunto de partes que comprende un primer recipiente con una composición adecuada que comprende un inhibidor de DPP-4 según se define en esta memoria, y un segundo recipiente con una composición adecuada que comprende un agonista de GPR119 según se define en esta memoria, opcionalmente junto con instrucciones para el uso simultáneo, secuencial o separado en terapia.

Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones o polvos o gránulos dispersables), para la administración parenteral (por ejemplo, en forma de una solución o suspensión acuosa u oleosa estéril para la dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular o intravascular), para uso tópico (por ejemplo, en forma de cremas, geles o ungüentos) o en forma de un supositorio para la dosificación por vía rectal. Preferiblemente, las composiciones de la invención están en una forma adecuada para la dosis oral, por ejemplo en forma de comprimidos o cápsulas.

Las composiciones de inhibidor de DPP-4 y el agonista de GPR119, ya sean individualmente o en combinación, se pueden obtener por procesos convencionales utilizando diluyentes y/o soportes convencionales, adecuados y farmacéuticamente aceptables. Detalles o rasgos adicionales de estas composiciones y su preparación se pueden encontrar en la descripción de la presente solicitud (Incluidas las descripciones de las referencias mencionadas en esta memoria).

La presente invención proporciona, además, el uso de un producto terapéutico de combinación de acuerdo con esta invención para la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir enfermedades metabólicas, en particular diabetes mellitus de tipo 2 y estados relacionados con ella.

La presente invención proporciona, además, el uso de un inhibidor de DPP-4 según se define en esta memoria y un agonista de GPR119 según se define en esta memoria para la producción de un producto terapéutico de combinación (por ejemplo una composición farmacéutica para su administración simultánea, secuencial o separada) para tratar y/o prevenir enfermedades metabólicas, en particular diabetes mellitus de tipo 2.

La presente invención proporciona, además, un método para tratar y/o prevenir enfermedades metabólicas, en particular diabetes mellitus de tipo 2, comprendiendo dicho método administrar simultánea, secuencial o separadamente a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un inhibidor de DPP-4 según se define en esta memoria y una cantidad eficaz de un agonista de GPR 119 según se define en esta memoria.

La presente invención proporciona, además, un inhibidor de DPP-4 según se define en esta memoria, para uso en combinación con un agonista de GPR1 19 según se define en esta memoria. La presente invención proporciona, además, un agonista de GPR119 según se define en esta memoria, para uso en combinación con un inhibidor de DPP-4 según se define en esta memoria.

La presente invención proporciona, además, un inhibidor de DPP-4 en combinación con un agonista de GPR119 para uso en las terapias según se describen en esta memoria.

Le pueden resultar evidentes al experto otros aspectos de la presente invención a partir de los comentarios anteriores y siguientes.

Un inhibidor de DPP-4 dentro del significado de la presente invención incluye, pero sin limitación, cualquiera de los inhibidores de DPP-4 mencionados anteriormente y más adelante en esta memoria, preferiblemente inhibidores de DPP-4 que son activos por vía oral.

Un agonista de GPR119 dentro del significado de la presente invención incluye, pero sin limitación, cualquiera de los agonistas de GPR119 mencionados anteriormente y más adelante en esta memoria, preferiblemente agonistas de GPR119 que son activos por vía oral.

Un inhibidor de DPP-4 especial dentro del significado de esta invención puede ser un inhibidor de DPP-4 oral, el cual y cuyos metabolitos activos tienen, preferiblemente, una ventana terapéutica relativamente amplia (por ejemplo, aproximadamente > 100 veces) y/o, especialmente, que son principalmente eliminados a través de metabolismo hepático o excreción biliar.

En una primera realización (realización A), es un inhibidor de DPP-4 en el contexto de la presente invención cualquier inhibidor de DPP-4 de fórmula (I) o de fórmula (II) o de fórmula (III) (III) o de fórmula (IV) en donde R1 denota ([ ,5]naftiridin-2-il)metilo, (quinazolin-2-¡l)metilo, (qu¡noxal¡n-6-il)metilo, (4-metil-quinazol¡n-2-il)metilo, 2-c¡ano-benc¡lo, (3-c¡ano-quinolin-2-il)metilo, (3-c¡ano-p¡r¡din-2-¡l)met¡lo, (4-metil-p¡r¡mid¡n-2-il)met¡lo o (4,6-dimetil-pirimidin-2-il)metilo y R2 denota 3-(R)-amino-piper¡d¡n-1-¡lo, (2-amino-2-metil-propil)-metilamino o (2-(S)-amino-propil)-met¡lamino, o su sal farmacéuticamente aceptable.

En una segunda realización (realización B), un inhibidor de DPP-4 en el contexto de la presente invención es un inhibidor de DPP-4, seleccionado del grupo que consiste en sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, alogliptina, (2S)-1-{[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolid¡n-2-carbonitrilo, (2S)-1^[1 ,1-d¡metil-3-(4-p¡ridin-3-il-¡midaz carbonitrilo, (S)-1 -((2S.3S, 11 bS)-2-amino-9, 10-dimetoxi-1 ,3,4,6,7, 1 b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometil-pirrolidin-2-ona, (3,3-difluoropirrolidin-1-il)-((2S,4S)-4-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)pirrolidin-2-il)metanona, (1-((3S,4S)-4-amino-1-(4-(3,3-difluoropirrolidin-1-¡l)-1 ,3,5-triazin-2-il)pirrolidin-3-il)-5,5-difluoropiperidin-2-ona, (2S,4S)-1-{2-[(3S,1/?)-3-(1W-1 ,2,4-triazol-1-ilmetil)ciclopentilamino]-acetil}-4- fluoropirrolidin-2-carbonitrilo, y (R)-2-[6-(3-amino-piperidin-1-il)-3-^ ilmetilJ-4-fluorobenzonitrilo, bis-dimetilamina del ácido 5-{(S)-2-[2-((S)-2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilamino]-propil}-5-1 H-tetrazol-5-il)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-2,8-dicarboxílico, 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piperazin-1 -il)pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina, ácido [(2 )-1-{[{(3/:?)-pirrolidin-3-ilamino]acetil}pirrolidin-2-il}borónico, (2S,4S)-1-[2-[(4-etoxicarbonilbiciclo [2.2.2] oct-1-il) amino] acetil]-4-fluoropirrolidina-2- carbonitrilo, 2-({6-[(3/^)-3-amino-3-metilpiperid¡n-1-il]-1 ,3-dimetil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro- 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-fluorobenzonitrilo, y 6-[(3R)-3-amino-piperidin-1-il]-5-(2-cloro-5-fluoro-bencil)-1,3-dimetil-1 ,5-dihidro-pirrolo [3,2-d] pirimidin-2,4-diona, o su sal farmacéuticamente aceptable.

En relación con la primera realización (realización A), son inhibidores de DPP-4 preferidos todos y cada uno de los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables: • 1 -[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(3-(f?)-amino-piperidin-1 -il)-xantina (compárese con el documento WO 2004/018468, ejemplo 2(142)): • 1-[([1 ,5]naftiridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin il)-xantina (compárese con el documento WO 2004/018468, ejemplo 2(252)): • 1 -[(quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-but¡n-1 -il)-8-((R)-3-amino-p¡peridin xantina (compárese con el documento WO 2004/018468, ejemplo 2(80)): • 2-((/?)-3-amino-p¡per¡din-1-il)-3-(but-2-in¡l)-5-(4-met¡l-qu¡nazol¡n-2-ilmetil)-3,5-d¡hidro-¡m¡dazo[4,5-d]pir¡dazin-4-ona (compárese con el documento WO 2004/050658, ejemplo 136): • 1 -[(4-met¡l-qu¡nazol¡n-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(2-amino-2-metilpropil)-metilamino]-xantina (compárese con el documento WO 2006/029769, ejemplo 2(1)): • 1 -[(3-c¡ano-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)-3-amino-pipendin- 1-il)-xant¡na (compárese con el documento WO 2005/085246, ejemplo 1(30)): • 1-(2-ciano-bencil)-3-met¡l-7-(2-butin-1-il)-8-((/?)-3-am¡no-piper¡d¡n-1-¡l)-xantina (compárese con el documento WO 2005/085246, ejemplo 1(39)): N • 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)met¡l]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(S)-(2-amino-propil)metilamino]-xantina (compárese con el documento WO 2006/029769, ejemplo 2(4)): 1-[(3-c¡ano-pirid¡n-2-¡l)met¡l]-3-metil-7-(2-but¡n-1-il)-8-((f?)-3-am¡no-p¡per¡d¡n-1-il)-xantina (compárese con el documento WO 2005/085246, ejemplo 1(52)): • 1-[(4-met¡l-pirimid¡n-2-¡l)met¡l]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin 1-¡l)-xantina (compárese con el documento WO 2005/085246, ejemplo 1(81)): • 1 -[(4,6-d¡metil-pir¡m¡din-2-il)met¡l]-3-met¡l-7-(2-butin-1 -il)-8-((f?)-3-amino-piperid¡n-1-¡l)-xantina (compárese con el documento WO 2005/085246, ejemplo 1(82)): • 1-[(quinoxalin-6-il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((f?)-3-amino-p¡perid¡n-1-¡l)- xantina (compárese con el documento WO 2005/085246, ejemplo 1(83)).

Estos inhibidores de DPP-4 se distinguen de inhibidores de DPP-4 estructuralmente comparables en que combinan una excepcional potencia y un efecto prolongado con propiedades farmacológicas favorables, selectividad de receptores y un perfil de efectos secundarios favorable, u originan ventajas o mejoras terapéuticas inesperadas cuando se combinan con otras sustancias farmacéuticas activas. Se da a conocer su preparación en las publicaciones mencionadas.

Un inhibidor de DPP-4 más preferido entre los inhibidores de DPP-4 antes mencionados de la realización A de esta invención es la 1-[(4-metil- quinazolin-2-¡l)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, en particular la base libre de la misma (que también se conoce como Bl 1356), a la que se alude en esta memoria como "Comp. A".

Agonistas de GPR 19, dentro del significado de esta invención, se pueden seleccionar de los compuestos específicamente descritos en las referencias de agonistas de GPR1 19 arriba citadas (en especial las de compuestos genéricos o específicos descritos en esta memoria como preferidos, o con datos de actividad especificada o con un efecto beneficioso o útil), en particular de las especies descritas en esas referencias de agonistas de GPR1 19 a las que se hace particular referencia en esta memoria, tales como, por ejemplo, cualquier agonista de GPR119 seleccionado de la columna de la izquierda de la Tabla 1 , tal como se da posteriormente en esta solicitud.

A menos que se indique otra cosa, ha de entenderse según esta invención que las definiciones de los compuestos activos (incluyendo los inhibidores de DPP-4 y agonistas de GPR119) mencionadas anteriormente y más adelante en la presente memoria comprenden también sus sales farmacéuticamente aceptables, así como hidratos, solvatos y formas polimórficas de los mismos. Con respecto a las sales, hidratos y formas polimórficas de los mismos, se hace referencia particularmente a los que se refieren en esta memoria.

Con respecto a la realización A, los métodos de síntesis de los inhibidores de DPP-4 según la realización A de esta invención son conocidos para el experto en la técnica. Ventajosamente, los inhibidores de DPP-4 según la realización A de esta invención pueden prepararse usando métodos de síntesis como los descritos en la bibliografía. Así, por ejemplo, pueden obtenerse derivados de purina de fórmula (I) como se describe en los documentos WO 2002/068420, WO 2004/018468, WO 2005/085246, WO 2006/029769 o WO c 2006/048427, cuyas divulgaciones se incorporan a la presente memoria.

Los derivados de purina de fórmula (II) pueden obtenerse como se describe, por ejemplo, en los documentos WO 2004/050658 o WO 2005/110999, cuyas divulgaciones se incorporan a esta memoria.

Los derivados de purina de fórmulas (III) y (IV) pueden obtenerse como se describe, por ejemplo, en los documentos WO 2006/068163, WO 2007/071738 o WO 2008/017670, cuyas divulgaciones se incorporan a esta memoria. Se da a conocer la preparación de los inhibidores de DPP-4 que se han mencionado específicamente anteriormente en esta memoria en las publicaciones mencionadas en relación con ellos. Se dan a conocer en los documentos WO 2007/128721 y WO 2007/128724 modificaciones de cristales polimorfos y formulaciones de inhibidores particulares de DPP-4, respectivamente, cuyas divulgaciones se incorporan a la presente memoria en su totalidad. Formulaciones de inhibidores de DPP-4 particulares con metformina u otros participantes en la combinación se describen en el documento PCT/EP2009053978, cuya descripción se incorpora en esta memoria en su totalidad. Cantidades de dosificación típicas de la combinación dual de Bl 1356 / metformina son 2.5/500 mg, 2.5/850 mg y 2.5/1000 mg, cada una de las cuales se puede administrar por vía oral una vez o dos veces al día, en particular dos veces al día.

Con respecto a la realización B, se describen métodos de síntesis de los inhibidores de DPP-4 de la realización B en la bibliografía científica y/o en documentos de patente publicados, en particular en los citados en la presente memoria.

Para aplicación farmacéutica a vertebrados de sangre caliente, particularmente a seres humanos, los compuestos de esta invención se usan habitualmente en dosificaciones de 0.001 a 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente a 0.1-15 mg/kg, en cualquier caso 1 a 4 veces al día. Con este fin, los compuestos, opcionalmente combinados con otras sustancias activas, pueden incorporarse, junto con uno o más vehículos y/o diluyentes inertes convencionales, por ejemplo con almidón de maíz, lactosa, glucosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerol, agua/sorbitol, agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol cetilestearílico, carboximetilcelulosa o sustancias grasas tales como grasa dura o mezclas adecuadas de los mismos, a preparaciones galénicas convencionales tales como comprimidos sencillos o recubiertos, cápsulas, polvos, suspensiones o supositorios.

Las composiciones farmacéuticas según ésta invención que comprenden los inhibidores de DPP-4 como se definen en esta memoria se preparan por tanto por el experto en la técnica usando excipientes de formulación farmacéuticamente aceptables como se describen en la técnica. Ejemplos de dichos excipientes incluyen, sin limitación, diluyentes, aglutinantes, vehículos, cargas, lubricantes, promotores del flujo, retardantes de la cristalización, disgregantes, solubilizantes, colorantes, reguladores del pH, tensioactivos y emulsionantes.

Ejemplos de diluyentes adecuados según la realización A incluyen celulosa en polvo, hidrógenofosfato de calcio, eritritol, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, manitol, almidón pregelatinizado o xilitol.

Ejemplos de lubricantes adecuados para los compuestos según la realización A incluyen talco, polietilenglicol, behenato de calcio, estearato de calcio, aceite de ricino hidrogenado o estearato de magnesio.

Ejemplos de aglutinantes adecuados para los compuestos según la realización A incluyen copovidona (copolimerizados de vinilpirrolidona con otros derivados de vinilo), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), polivinilpirrolidona (povidona), almidón pregelatinizado o hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (L-HPC).

Ejemplos de disgregantes adecuados para compuestos según la realización A incluyen almidón de maíz o crospovidona.

Son métodos adecuados de preparación de formulaciones farmacéuticas de los inhibidores de DPP-4 según la realización A de la invención • la formación directa de comprimidos de la sustancia activa en mezclas en polvo con excipientes de formación de comprimido adecuados, • la granulación con excipientes adecuados y posterior mezclado con excipientes adecuados y posterior formación de comprimidos así como recubrimiento con película, o • el envasado de mezclas en polvo o gránulos en cápsulas.

Son métodos de granulación adecuados • la granulación en húmedo en el mezclador intensivo, seguido de secado en lecho fluidificado, • la granulación en un recipiente, • la granulación en lecho fluidificado, o • la granulación en seco (por ejemplo, mediante compactación por rodillos) con excipientes adecuados y posterior formación de comprimidos o envasado en cápsulas.

Para más detalles sobre las formas de dosificación, formulaciones y administración de agonistas de GPR119 e inhibidores de DPP-4 de esta invención, se hace referencia a la bibliografía científica y/o a documentos de patente publicados, particularmente a los citados en la presente memoria.

Por ejemplo, dosis para los agonistas de GPR119 incluyen, pero no se limitan a aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 25, 50, 100, 250, 500, 1000, 2500 ó 5000 mg, convenientemente se presenta en una dosis sencilla o en forma de dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo en forma de dos, tres, cuatro o más sub-dosis por paciente y día.

Con respecto a la primera realización (realización A), la dosificación requerida típicamente para los inhibidores de DPP-4 mencionados en esta memoria en la realización A, cuando se administran por vía intravenosa, es de 0.1 mg a 10 mg, preferiblemente de 0.25 mg a 5 mg, y cuando se administran por vía oral, de 0.5 mg a 100 mg, preferiblemente de 2.5 mg a 50 mg, o de 0.5 mg a 10 mg, más preferiblemente de 2.5 a 10 mg o de 1 mg a 5 mg, en cualquier caso de 1 a 4 veces al día. Por tanto, por ejemplo, la dosificación requerida de la 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(/?)-amino-piperidin-1-il)-xantina, cuando se administra por vía oral, es de 0.5 mg a 10 mg por paciente y día, preferiblemente de 2.5 mg a 10 mg o de 1 mg a 5 mg por paciente y día.

Una forma de dosificación preparada con una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de DPP-4 mencionado en esta memoria en la realización A contiene el ingrediente activo en un intervalo de dosificación de 0.1-100 mg. Por tanto, por ejemplo, cantidades de dosificación particulares de 1-[(4-metil-quinazolin-2-il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(ft)-amino-piperidin-1-il) xantina son 0.5 mg, 1 mg, 2.5 mg, 5 mg y 10 mg.

Con respecto a la segunda realización (realización B), las dosis de inhibidores de DPP-4 mencionados en esta memoria en la realización B a administrar a mamíferos, por ejemplo a seres humanos de por ejemplo aproximadamente 70 kg de peso corporal, pueden ser en general de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 350 mg, por ejemplo de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 250 mg, preferiblemente de 20 -200 mg, más preferiblemente de 20 - 100 mg, del resto activo por persona y por día, o de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 20 mg, preferiblemente de 2.5 - 10 mg, por persona y por día, divididas preferiblemente en 1 a 4 dosis únicas que pueden ser, por ejemplo, del mismo tamaño. Las cantidades de dosificación unitarias comprenden, por ejemplo, 10, 25, 40, 50, 75, 100, 150 y 200 mg del resto activo del inhibidor de DPP-4.

Es una cantidad de dosificación del inhibidor de DPP-4 sitagliptina habitualmente entre 25 y 200 mg del resto activo. Es una dosis recomendada de sitagliptina 100 mg calculados para el resto activo (anhidrato de la base libre) una vez al día. Son cantidades de dosificación unitarias de anhidrato de base libre de sitagliptina (resto activo) 25, 50, 75, 100, 150 y 200 mg. Son cantidades de dosificación unitarias particulares de sitagliptina (por ejemplo, por comprimido) 25, 50 y 100 mg. Se emplea una cantidad equivalente de fosfato de sitagliptina monohidrato al anhidrato de la base libre de sitagliptina en las composiciones farmacéuticas, a saber, 32,13, 64,25, 96,38, 128,5, 192,75 y 257 mg, respectivamente. Se emplean unas dosificaciones ajustadas de 25 y 50 mg de sitagliptina en los pacientes con insuficiencia renal. Cantidades de dosificación típicas de la combinación dual de sitagliptina / metformina son 50/500 mg, 2.5/850 mg y 50/1000 mg, cada una de las cuales se puede administrar por vía oral una vez o dos veces al día, en particular dos veces al día.

El intervalo de dosificación del inhibidor de DPP-4 vildagliptina se encuentra habitualmente entre 10 y 150 mg al día, en particular entre 25 y 150 mg, 25 y 100 mg ó 25 y 50 mg ó 50 y 100 mg al día. Son ejemplos particulares de dosificación oral diaria 25, 30, 35, 45, 50, 55, 60, 80, 100 ó 150 mg. En un aspecto más particular, la administración diaria de vildagliptina puede estar entre 25 y 150 mg o entre 50 y 100 mg. En otro aspecto más particular, la administración diaria de vildagliptina puede ser 50 ó 100 mg. La aplicación del ingrediente activo puede producirse hasta tres veces al día, preferiblemente una o dos veces al día. Las cantidades de dosificación particulares son 50 mg ó 100 mg de vildagliptina. Cantidades de dosificación típicas de la combinación dual de vildagliptina / metformina son 50/850 mg y 50/1000 mg, cada una de las cuales se puede administrar por vía oral una vez o dos veces al día, en particular dos veces al día.

La alogliptina puede administrarse a un paciente a una dosis diaria comprendida entre 5 mg/día y 250 mg/día, opcionalmente entre 10 mg y 200 mg, opcionalmente entre 10 mg y 150 mg, y opcionalmente entre 10 mg y 100 mg de alogliptina (en todos los casos basada en el peso molecular de la forma de base libre de alogliptina). Así, cantidades de dosificación específicas que pueden emplearse incluyen, pero no sin limitación, 10 mg, 12.5 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg y 100 mg de alogliptina al día. La alogliptina puede administrarse en forma de su base libre o como una sal farmacéuticamente aceptable.

La saxagliptina puede administrarse a un paciente a una dosis diaria de entre 2.5 mg/día y 100 mg/día, opcionalmente entre 2.5 mg y 50 mg. Cantidades de dosificación específicas que pueden emplearse incluyen, pero no sin limitación, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg y 100 mg de saxagliptina al día. Cantidades de dosificación típicas de la combinación dual de saxagliptina / metformina son 2.5/500 mg y 2.5/1000 mg, cada una de las cuales se puede administrar por vía oral una vez o dos veces al día, en particular dos veces al día.

Una realización especial de los inhibidores de DPP-4 de esta invención se refiere a los inhibidores de DPP-4 administrados por vía oral, los cuales son terapéuticamente eficaces a bajos niveles de dosis, por ejemplo a niveles de dosis < 100 mg o < 70 mg por paciente y día, preferiblemente < 50 mg, más preferiblemente < 30 mg o < 20 mg, incluso más preferiblemente de 1 mg a 10 mg por paciente y día, en particular de 1 mg a 5 mg (más particularmente 5 mg) por paciente y día (si se requiere, dividido en 1 a 4 dosis sencillas, en particular 1 ó 2 dosis sencillas, que pueden ser de la misma cantidad), de preferencia se administran por vía oral una vez o dos veces al día (más preferentemente una vez al día), ventajosamente se administran en cualquier momento del día, con o sin alimentos. Así, por ejemplo, la cantidad oral diaria de 5 mg de BI 1356 se puede administrar en un régimen de dosificación de una vez al día (es decir, 5 mg de B1 1356 dos veces al día), en cualquier momento del día, con o sin alimentos.

Un inhibidor de DPP-4 particularmente preferente a recalcar dentro del significado de esta invención es la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xatina (también conocida como BI 1356). La BI 1356 exhibe una alta potencia, una duración de acción de 24 h y una amplia ventana terapéutica. Con dosis terapéuticas bajas de aproximadamente > 5 mg, BI 1356 actúa como un verdadero fármaco oral de una vez al día con una duración de 24 h completas de la inhibición de DPP-4. A niveles de dosis oral terapéutica, la BI 1356 se excreta en su mayoría por el hígado y sólo en una extensión minoritaria (aproximadamente < 7% de la dosis oral administrada) por el riñon.

Para un ejemplo ilustrativo, las composiciones farmacéuticas, métodos y usos de acuerdo con esta invención se refieren a cualquiera de las combinaciones 1-15 según se indican en la siguiente Tabla 1 : Tabla 1 inhibidor de N° agonista de GPR119 DPP-4 éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-metanosulfonil-2- 1 Comp. A metil-piridin-3-ilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]- piperidina-1 -carboxílico éster isopropílico del ácido 4-[5-metoxi-6-(2-metil-6- 2 Comp. A [1 ,2,4]triazol-1 -il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]- piperidina-1 -carboxílico éster isopropílico del ácido 4-[5-metil-6-(2-metil- 3 Comp. A p¡ridin-3-iloxi)-pirirnidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico {6-[1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4- 4 Comp. A iloxi]-5-metox¡-pirímidin-4-il}-(6-metanosulfon¡l-2-metil- piridin-3-il)-amina éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-metanosulfonil-2- 5 Comp. A metil-piridin-3-ilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]- piperidina-1 -carboxílico éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-metanosulfonil-4- 6 Comp. A metil-piridin-3-ilamino)-5-metoxi-pirirnidin-4-iloxi]- piperidina-1 -carboxílico inhibidor de agonista de GPR119 DPP-4 éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-metanosulfonil-2-metil-pir¡din-3-ilamino)-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi]- Comp. A piperidina-1 -carboxílico (2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-{6-[1-(3-isopropil- Comp. A [1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-il}-amina éster isopropílico del ácido 4-[1-(2-fluoro-4- Comp. A metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1 -carboxílico ( en el que uno de X e Y es O y el otro es N, Comp. A R1 es -S02 alquilo C1-3, en particular -S02CH3, R2 es H, F, Cl o CH3, en particular H o F, R3 es H o -CH3 y R4 es alquilo C2-5, por ejemplo alquilo C3^, en particular isopropilo. inhibidor de agonista de GPR119 DPP-4 (I) en el que uno de X e Y es 0 y el otro es N, Comp. A R es -CONHR5, R2 es H, F, Cl o CH3, R3 es H o -CH3, R4 es alquilo C2-5, por ejemplo alquilo C3-4, en particular isopropilo, y R5 es H, alquilo C -3 o alquilo C2.3 sustituido con hidroxi, en particular 2-hidrox¡-1-metilet¡lo. inhibidor de agonista de GPR119 DPP-4 (I) en el que uno de X e Y es O y el otro es N, Comp. A R1 es -CH2-S02alquilo C^, en particular -CH2- S02CH3, R2 es H, F, Cl o CH3, en particular F, R3 es H o -CH3 y R4 es alquilo C2-5, por ejemplo alquilo C3^, en particular isopropilo. (1) en el que uno de X e Y es 0 y el otro es N, uno de E y Q es N y el otro es CH, R1 es -S02R5 o -CONHR6, Comp. A R2 es H o -CH3, R3 es H o -CH3, R4 es alquilo C2-s, por ejemplo alquilo C3_4, en particular isopropilo, R5 es alquilo C1-3l en particular CH3l y R6 es H, alquilo C1-3 o alquilo C2-3 sustituido con hidroxi, en particular 2-hidroxietilo ó 2-hidroxi-1-metiletilo. inhibidor de N° agonista de GPR 19 DPP-4 (0 en el que uno de X e Y es 0 y el otro es N, R1 es -S02R5, -NR6R7 o -CONR6R7, 14 R2 es H o -CH3, Comp. A R3 es H o -CH3, R4 es alquilo C2.5, por ejemplo alquilo C3_ , en particular isopropilo, R5 es alquilo C1-3, en particular CH3, R6 es H, alquilo Ci_3 o alquilo C2.3 sustituido con hidroxi, en particular 2-hidroxietilo ó 2-hidroxi-1- metiletilo, y R7 es hidrógeno. 5-et¡l-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]- p¡perid¡n-1-¡l}-pinm¡na con la fórmula 15 Comp. A 1 N-- Ya que a menudo aparecen simultáneamente diferentes trastornos funcionales metabólicos, a menudo está bastante indicado combinar una serie de principios activos diferentes entre sí. Así, dependiendo de los trastornos funcionales diagnosticados, pueden obtenerse resultados mejorados si se proporciona una terapia de combinación de esta invención sola o combinada con otras sustancias activas habituales para los trastornos respectivos tales como, por ejemplo, una o más sustancias activas seleccionadas entre las otras sustancias antidiabéticas, especialmente sustancias activas que reducen el nivel de azúcar en la sangre o el nivel de lípidos en la sangre, elevan el nivel de LAD en la sangre, reducen la presión sanguínea o están indicadas en el tratamiento de aterosclerosis u obesidad.

El producto terapéutico de combinación de esta invención también se puede utilizar en unión con otras sustancias activas, por medio de las cuales se pueden obtener resultados de tratamiento mejorados. Dicho tratamiento combinado puede administrarse en forma de una combinación libre de sustancias o en forma de una combinación fija, por ejemplo en un comprimido o cápsula. Las formulaciones farmacéuticas del o de los participantes en la combinación necesarias para esto pueden obtenerse en el mercado en forma de composiciones farmacéuticas o pueden formularse por el experto en la técnica usando métodos convencionales. Las sustancias activas que pueden obtenerse en el mercado en forma de composiciones farmacéuticas se describen en numerosos lugares en la técnica anterior, por ejemplo en la lista de fármacos que aparece anualmente, la "Rote Liste ®" de la asociación federal de la industria farmacéutica, o en la recopilación actualizada anualmente de información de fabricantes sobre fármacos con receta conocida como "Physicians' Desk Reference".

Ejemplos de participantes en la combinación antidiabéticos son metformina; sulfonilureas tales como glibenclamida, tolbutamida, glimepirida, glipizida, gliquidon, glibornurida y gliclazida; nateglinida; repaglinida; tiazolidindionas tales como rosiglitazona y pioglitazona; moduladores de PPAR- gamma tales como metaglidasas; agonistas de PPAR-gamma tales como Gl 262570; antagonistas de PPAR-gamma; moduladores de PPAR-gamma/alfa tales como tesaglitazar, muraglitazar, aleglitazar, indeglitazar, AVE0897 y KRP297; moduladores de PPAR-gamma/alfa/delta; activadores de AMPK tales como AICAR; inhibidores de acetil-CoA carboxilasa (ACC1 y ACC2); inhibidores de diacilglicerolacetiltransferasa (DGAT); agonistas de GCRP de células beta pancreáticas distintos de agonistas de GPR119; inhibidores de 11 B-HSD; agonistas o análogos de FGF19; bloqueantes de alfa-glucosidasa tales como acarbosa, voglibosa y miglitol; antagonistas de alfa-2; insulina y análogos de insulina tales como insulina humana, insulina lispro, insulina glusilina, insulina asparto de ADNr, insulina NPH, insulina detemir, insulina en suspensión de cinc e insulina glargina; péptido inhibidor gástrico (PIG); pramlintida, davalintida; amilina y análogos de amilina o GLP-1 y análogos de GLP-1 tales como exendina-4, por ejemplo exenatida, exenatida LAR, liraglutida, taspoglutida, AVE-0010, LY-2428757, LY-2189265, semaglutida o albiglutida; inhibidores de SGLT2 tales como KGT-1251 ; inhibidores de proteína tirosina fosfatasa (por ejemplo, trodusquemina); inhibidores de glucosa-6-fosfatasa; moduladores de fructosa-1 ,6-bisfosfatasa; moduladores de glicógeno fosforilasa; antagonistas de receptor de glucagón; inhibidores de fosfoenolpiruvatocarboxiquinasa (PEPCK); inhibidores de piruvato deshidrogenasa (PDK); inhibidores de tirosina quinasas (50 mg a 600 mg) tales como quinasa del receptor de PDGF (véanse los documentos EP-A-564409, WO 98/35958, US 5093330, WO 2004/005281 y WO 2006/041976); moduladores de glucoquinasa/proteína reguladora, incluyendo activadores de glucoquinasa; inhibidores de glucógeno sintasa quinasa; inhibidores de inositol 5-fosfatasa de tipo 2 que contiene el dominio SH2 (SHIP2) ; inhibidores de IKK tales como salicilato a alta dosis; inhibidores de JNK1 ; inhibidores de proteína quinasa C-teta; agonistas de beta 3 tales como ritobegrón, YM 178, solabegrón, talibegrón, N-5984, GRC-1087, rafabegrón, FMP825; inhibidores de aldosa reductasa tales como AS 3201 , zenarestat, fidarestat, epalrestat, ranirestat, NZ-314, CP-744809 y CT-112; inhibidores de SGLT-1 o SGLT-2, tales como, por ejemplo, dapaglifozina, sergliflozina, atiglifozina, larnaglifozina o canaglifozina (o compuesto de fórmula (l-S) o (l-K) del documento WO 2009/035969); inhibidores de canal KV 1.3; moduladores de GPR40; inhibidores de SCD-1; agonistas del receptor de dopamina (mesilato de bromocriptina [Cycloset]); y antagonistas de CCR-2.

La metformina se administra habitualmente en dosis variables de aproximadamente 250 mg a 3000 mg, en particular de aproximadamente 500 mg a 2.000 mg hasta 2.500 mg al día usando diversos regímenes de dosificación de aproximadamente 100 mg a 500 mg ó 200 mg a 850 mg (1-3 veces al día), o de aproximadamente 300 mg a 1.000 mg una o dos veces al día, o metformina de liberación retardada en dosis de aproximadamente 100 mg a 1.000 mg o preferiblemente de 500 mg a 1.000 mg una o dos veces al día o de aproximadamente 500 mg a 2.000 mg una vez al día. Las cantidades de dosificación particulares pueden ser 250, 500, 625, 750, 850 y 1.000 mg de hidrocloruro de metformina.

Una dosificación del fármaco participante pioglitazona es habitualmente de aproximadamente 1 a 10 mg, 15 mg, 30 mg ó 45 mg una vez al día.

Son ejemplos de participantes en la combinación que reducen el nivel lipídico en la sangre inhibidores de HMG-CoA-reductasa tales como simvastatina, atorvastatina, lovastatina, fluvastatina, pravastatina, pitavastatina y rosuvastatina; fibratos tales como bezafibrato, fenofibrato, clofibrato, gemfibrozilo, etofibrato y etofilinclofibrato; ácido nicotínico y los derivados del mismo tales como acipimox; agonistas de PPAR-alfa; agonistas de PPAR-delta; inhibidores de acil-coenzima Axolesterilaciltransferasa (ACAT; EC 2.3.1.26) tales como avasimiba; inhibidores de la resorción de colesterol tales como ezetimib; sustancias que se unen a ácido biliar tales como colestiramina, colestipol y colesevelam; inhibidores del transporte de ácido biliar; sustancias activas moduladoras de LAD tales como D4F, D4F inverso, sustancias moduladoras de LXR y sustancias activas moduladoras de FXR; inhibidores de CETP tales como torcetrapib, JTT-705 (dalcetrapib) o el compuesto 12 del documento WO 2007/005572 (anacetrapib); moduladores de receptor de LBD y ARN antisentido ApoB100.

Una dosificación del fármaco participante atorvastatina es habitualmente de 1 mg a 40 mg, o de 10 mg a 80 mg una vez al día.

Son ejemplos de participantes en la combinación que reducen la presión sanguínea beta-bloqueantes tales como atenolol, bisoprolol, celiprolol, metoprolol y carvedilol; diuréticos tales como hidroclorotiazida, clortalidona, xipamida, furosemida, piretanida, torasemida, espironolactona, eplerenona, amilorida y triamtereno; bloqueantes de canal de calcio tales como amlodipina, nifedipina, nitrendipina, nisoldipina, nicardipina, felodipina, lacidipina, lercanipidina, manidipina, isradipina, nilvadipina, verapamilo, galopamilo y diltiazem; inhibidores de ACE tales como ramipril, lisinopril, cilazapril, quinapril, captopril, enalapril, benazepril, perindopril, fosinopril y trandolapril; así como bloqueantes de receptor de angiotensina II (ARBs) tales como telmisartán, candesartán, valsarían, losartán, irbesartán, olmesartán y eprosartán.

Es habitualmente una dosificación del fármaco participante telmisartán de 20 mg a 320 mg, o de 40 mg a 160 mg una vez al día.

Son ejemplos de participantes en la combinación que aumentan el nivel de LAD en las sangres inhibidoras de proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP), inhibidoras de lipasa endotelial, reguladoras de ABC1 , antagonistas de LXRalfa, agonistas de LXRbeta, agonistas de PPAR-delta, reguladoras de LXRalfa/beta y sustancias que aumentan la expresión y/o la concentración plasmática de apolipoproteína A-I.

Son ejemplos de participantes en la combinación para el tratamiento de la obesidad sibutramina, tetrahidrolipstatina (orlistat), cetilistat, alizima, dexfenfluramina, axocina, antagonistas de receptor cannabinoide 1 tales como el antagonista de CB1 rimonobant, antagonistas de receptor MCH-1 , agonistas de receptor MC4, antagonistas de NPY5 así como de NPY2, agonistas de beta3-AR tales como SB-418790 y AD-9677, agonistas de receptor 5HT2c tales como APD 356 (lorcaserina), inhibidores de miostatina, Acrp30 y adiponectina, inhibidores de esteroil-CoA desaturasa (SCD1), inhibidores de ácido graso sintasa (FAS), agonistas de receptor de CCK, moduladores de receptor de grelina, Pyy 3-36, antagonistas de receptor de orexina, y tesofensina, así como las combinaciones duales bupropion/naltrexona, bupropion/zonisamida, topiramato/fentermina y pramlintida/metreleptina.

Son ejemplos de participantes en la combinación para el tratamiento de la aterosclerosis los inhibidores de fosfolipasa A2, inhibidores de tirosina quinasas (50 mg a 600 mg) tales como quinasa del receptor de PDGF (véanse los documentos EP-A-564409, WO 98/35958, US 5093330, WO 2004/005281 y WO 2006/041976), anticuerpos oxLDL y vacunas oxLDL, apoA-1 Milano, ASA, e inhibidores de VCAM-1.

Ensayos para identificar un compuesto como un agonista de GPR119 o un inhibidor de DPP-4 son conocidos por los expertos o resultan evidentes a partir de las referencias citadas en esta memoria.

El alcance de la presente invención no está limitado por las realizaciones específicas descritas en esta memoria. Pueden resultar evidentes para los expertos en la técnica diversas modificaciones de la invención además de las descritas en la presente memoria a partir de la presente divulgación. Se pretende que dichas modificaciones estén dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Todas las publicaciones de patente citadas en esta memoria se incorporan como referencia en su totalidad.

Otras realizaciones, características y ventajas de la presente invención pueden resultar evidentes a partir de los ejemplos siguientes. Los ejemplos siguientes sirven para ilustrar, a modo de ejemplo, los principios de la invención, sin restringirla.

Ejemplos Ejemplos farmacológicos Los siguientes ejemplos muestran el efecto beneficioso sobre el control glucémico o niveles de GLP-1 en plasma de la combinación de un inhibidor de DPP-4 y diversos agonistas de GPR119 de acuerdo con la presente invención en comparación con las monoterapia respectivas. Todos los protocolos experimentales concernientes al uso de animales de laboratorio son revisados por un Comité de Ética Federal y aprobados por autoridades gubernamentales. 1er Ejemplo: De acuerdo con un primer ejemplo, se realiza un ensayo de tolerancia oral a la glucosa en ratas macho Zucker obesas diabéticas (ZDF) de 9 semanas de vida en ayunas durante una noche (ZDF/Crl-I_eprfa). Se obtiene una muestra de sangre antes de la dosificación por medio de sangrado de la cola. Se mide la glucosa en sangre con un glucómetro, y los animales se distribuyen aleatoriamente para la glucosa en sangre (n = 5 / grupo). Después, los grupos reciben una administración oral única de vehículo solo (hidroxietilcelulosa acuosa al 0.5% que contiene HCI 3 mM) o vehículo que contiene o bien el agonista de GPR19 o el inhibidor de DPP-4 o la combinación del agonista de GPR119 con el inhibidor de DPP-4. Los animales reciben una carga de glucosa oral (2 g/kg) 30 min después de la administración del compuesto. Se mide la glucosa en la sangre de la cola 15 min, 30 min, 60 min, min y 90 min después de la administración de glucosa. Se cuantifica la excursión de glucosa calculando el valor del AUC de glucosa reactiva. Los datos se presentan como media ± SEM. Se utiliza el test-t de Student bilateral para datos independientes para la comparación estadística del grupo control y los grupos activos, así como entre grupos activos.

El resultado se muestra en la Figura 1. "Comp. A" es como se define en esta memoria (inhibidor de DPP-4) a una dosis de 3 mg/kg. "Comp. B" es éster terc.-butílico del ácido 4-(3-piridin-4-il-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)piperidina-1-carboxílico (agonista de GPR119, Ejemplo 1 del documento WO 2005/061489) a una dosis de 100 mg/kg. "Combinación A + B" es la combinación de dicho inhibidor de DPP-4 y dicho agonista de GPR1 19 a las mismas dosis que en las respectivas monoterapia. Los valores P frente al control se indican mediante símbolos por encima de las barras (*, p < 0.05; **, p < 0.01 ; ***, p < 0.001). Los valores P de la combinación frente a las monoterapia se indican debajo de la figura (*, p < 0,05). El inhibidor de DPP-4 reduce la excursión de glucosa en un 49%, el agonista de GPR119 reduce la excursión de glucosa en un 55%. La combinación redujo la excursión de glucosa en el ensayo de tolerancia oral a la glucosa en un 77%, y esta reducción en el valor de AUC de glucosa es estadísticamente significativa frente a monoterapia con un inhibidor de DPP-4. 2° Ejemplo: De acuerdo con un segundo ejemplo, se realiza un ensayo de tolerancia oral a la glucosa en ratas macho Zucker obesas diabéticas (ZDF) de 15 semanas de vida en ayunas durante una noche (ZDF/Crl-Leprfa). Estas ratas ZDF de edad sirven como un modelo de animal muy resistente a la insulina. Se obtiene una muestra de sangre antes de la dosificación por medio de sangrado de la cola. Se mide la glucosa en sangre con un glucómetro, y los animales se distribuyen aleatoriamente para la glucosa en sangre (n = 5 / grupo). Después, los grupos reciben una administración oral única de vehículo solo (hidroxietilcelulosa acuosa al 0.5% que contiene HCI 3 mM) o vehículo que contiene o bien el agonista de GPR19 o el inhibidor de DPP-4 o la combinación del agonista de GPR1 19 con el inhibidor de DPP-4. Los animales reciben una carga de glucosa oral (2 g/kg) 30 min después de la administración del compuesto. Se mide la glucosa en la sangre de la cola 30 min, 60 min, 90 min, 120 min y 180 min después de la administración de glucosa. Se cuantifica la excursión de glucosa calculando el valor de AUC de glucosa reactiva. Los datos se presentan como media ± SEM. Se utiliza el test-t de Student bilateral para datos independientes para la comparación estadística del grupo control y los grupos activos, así como entre grupos activos.

El resultado se muestra en la Figura 2: "Comp. A" es como se define en esta memoria a una dosis de 3 mg/kg. "Comp. B" es (2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-{6-[4-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-amina (agonista de GPR119, documento WO 2004/065380) a una dosis de 30 mg/kg. "Combinación A + B" es la combinación de dicho inhibidor de DPP-4 y dicho agonista de GPR119 a las mismas dosis que en las respectivas monoterapia. El inhibidor de DPP-4 reduce la excursión de glucosa en un 1%, el agonista de GPR119 reduce la excursión de glucosa en un 6%. La combinación redujo la excursión de glucosa en el ensayo de tolerancia a la glucosa oral sinérgicamente en un 47%, y esta reducción en el valor de AUC de glucosa alcanza casi una significancia estadística (p = 0.0530) frente a inhibidor de DPP-4 en monoterapia. 3er Ejemplo: En un tercer ejemplo se emplea la misma estipulación experimental que la empleada en el segundo ejemplo según se describe antes en esta memoria.

El resultado se muestra en la Figura 3: "Comp. A" es como se define en esta memoria (inhibidor de DPP-4) a una dosis de 3 mg/kg. "Comp. B" es éster isopropílico del ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-iloxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (agonista de GPR119, documento WO 2007/035355) a una dosis de 10 mg/kg. "Combinación A + B" es la combinación de dicho inhibidor de DPP-4 y dicho agonista de GPR119 a las mismas dosis que en las respectivas monoterapia. Los valores P frente al control se indican mediante símbolos por encima de las barras (**, p < 0.01). Los valores P de la combinación frente a las monoterapia se indican debajo de la figura (*, p < 0.05). El inhibidor de DPP-4 reduce la excursión de glucosa en un 1 %, dicho agonista de GPR119 reduce la excursión de glucosa en un 22%. La combinación redujo la excursión de glucosa en el ensayo de tolerancia a la glucosa oral sinérgicamente en un 63%, y esta reducción en el valor de AUC de glucosa es estadísticamente significativa frente a monoterapia con un inhibidor de DPP-4 y monoterapia con un agonista de GPR119. 4° Ejemplo: En un cuarto ejemplo se mide el perfil de GLP-1 en el plasma en un ensayo de tolerancia a las comidas. Para ello, se utilizan ratas Sprague Dawley machos, sometidas a ayunas durante una noche (Crl:CD(SD)) con un peso corporal de aproximadamente 220 g (n = 5 / grupo). Se obtienen muestras de sangre mediante punción retroorbital en viales que contienen un inhibidor de DPP-4 y un inhibidor de proteasa. La GLP-1 se mide con un kit de ensayo comercialmente disponible (Lineo Research). 1 h antes de volver a alimentarlas, se efectúa una toma de muestras de sangre pre-dosis. Después, los grupos reciben una administración oral única de vehículo solo (hidroxietilcelulosa acuosa al 0.5% que contiene HCI 3 mM) o vehículo que contiene o bien el agonista de GPR19 o el inhibidor de DPP-4 o la combinación del agonista de GPR1 19 con el inhibidor de DPP-4. Los animales vuelven a ser alimentados 30 min después de la administración de compuesto. El GLP-1 en plasma se mide 0.5 h, 1 h, 3 h y 5 h después de la vuelta a la alimentación. Los datos se presentan como media ± E.S.M. Comparaciones estadísticas se realizan mediante el test t de Student.

El resultado se muestra en la Figura 4: "Comp. A" es como se define en esta memoria (inhibidor de DPP-4) a una dosis de 3 mg/kg. "Comp. B" es (2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-{6-[4-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-am¡na (agonista de GPR119, documento WO 2004/065380) a una dosis de 30 mg/kg. "Combinación A + B" es la combinación de dicho inhibidor de DPP-4 y dicho agonista de GPR119 a las mismas dosis que en las respectivas monoterapias. La combinación aumenta significativamente el GLP-1 en plasma en el ensayo de tolerancia a la comida en comparación con las monoterapias respectivas. Los valores P frente al control se indican mediante símbolos (*, p < 0.05; **, p < 0.01). 5° Ejemplo: En un quinto ejemplo se emplea la misma estipulación experimental que la empleada en el cuarto ejemplo según se describe antes en esta memoria.

El resultado se muestra en la Figura 5: "Comp. A" es como se define en esta memoria (inhibidor de DPP-4) a una dosis de 3 mg/kg. "Comp. B" es éster isopropílico del ácido 4-[5-met¡l-6-(2-metil-piridin-3-iloxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (agonista de GPR1 9, documento WO 2007/035355) a una dosis de 10 mg/kg. "Combinación A + B" es la combinación de dicho inhibidor de DPP-4 y dicho agonista de GPR119 a las mismas dosis que en las respectivas monoterapia. La combinación aumenta significativamente el GLP-1 en plasma en el ensayo de tolerancia a la comida en comparación con las monoterapia respectivas. Los valores P frente al control se indican mediante símbolos (*, p < 0.05; **, p < 0.01).

Ejemplos de Formulaciones Los siguientes ejemplos de formulaciones, que se pueden obtener de manera análoga a métodos conocidos en la técnica, sirven para ilustrar la presente invención de forma más completa, sin restringirla al contenido de estos ejemplos. La expresión ..sustancia activa" denota uno o más compuestos, por ejemplo denota un inhibidor de DPP-4 o un agonista de GPR1 19 de acuerdo con esta invención o una combinación de dichos ingredientes activos, por ejemplo seleccionada de las combinaciones según se listan en la Tabla 1. Formulaciones adicionales, particularmente adecuadas para el inhibidor de DPP-4 linagliptina pueden ser las formulaciones descritas en la solicitud WO 2007/128724, cuya descripción se incorpora en esta memoria en su totalidad. Formulaciones adicionales adecuadas para los otros compuestos pueden ser las formulaciones que están disponibles en el mercado, o formulaciones descritas en las solicitudes de patente citadas en esta memoria, o las descritas en la bibliografía, por ejemplo según se describen en los cuadernos actuales de la„Rote Liste" (Alemania) o de „Physician's Desk Reference".

Ejemplo 1 : Ampolla seca que contiene 75 mg de sustancia activa por cada 10 mi Composición: Sustancia activa 75.0 mg Manitol 50.0 mg Agua para inyecciones hasta 10.0 mi Preparación: La sustancia activa y el manitol se disuelven en agua. Tras envasar, la solución se liofiliza. Para producir la solución lista para el uso, el producto se disuelve en agua para inyecciones.

Ejemplo 2: Ampolla seca que contiene 35 mg de sustancia activa por cada 2 mi Composición: Sustancia activa 35.0 mg Manitol 100.0 mg Agua para inyecciones hasta 2.0 mi Preparación: La sustancia activa y el manitol se disuelven en agua. Tras envasar, la solución se liofiliza. Para producir la solución lista para el uso, el producto se disuelve en agua para inyecciones.

Ejemplo 3: Comprimido que contiene 50 mg de sustancia activa Composición: (1 ) Sustancia activa 50.0 mg (2) Manitol 98.0 mg (3) Almidón de maíz 50.0 mg (4) Polivinilpirrolidona 15.0 mg (5) Estearato de magnesio 2.0 mg 215.0 mg Preparación: (1 ), (2) y (3) se mezclan juntos y se granulan con una solución acuosa de (4). (5) se añade al material granulado secado. A partir de esta mezcla se prensan comprimidos, biplanos, con muesca por ambas caras y con una ranura divisoria en una de las caras.

Diámetro de los comprimidos: 9 mm.

Ejemplo 4: Comprimido que contiene 350 mg de sustancia activa Composición: (1) Sustancia activa 350.0 mg (2) Manitol 136.0 mg (3) Almidón de maíz 80.0 mg (4) Polivinilpirrolidona 30.0 mg (5) Estearato de magnesio 4.0 mg 600.0 mg Preparación: (1), (2) y (3) se mezclan juntos y se granulan con una solución acuosa de (4). (5) se añade al material granulado secado. A partir de esta mezcla se prensan comprimidos, biplanos, con muesca por ambas caras y con una ranura divisoria en una de las caras.

Diámetro de los comprimidos: 12 mm.

Ejemplo 5: Cápsulas que contienen 50 mg de sustancia activa Composición: (1 ) Sustancia activa 50.0 mg (2) Almidón de maíz secado 58.0 mg (3) Manitol 50.0 mg (4) Estearato de magnesio 2.0 mg 160.0 mg Preparación: (1 ) se tritura con (3). Este material triturado se añade a la mezcla de (2) y (4) con mezcladura vigorosa. Esta mezcla de polvo se envasa en cápsulas de gelatina dura de tamaño 3 en una máquina rellenadora de cápsulas.

Ejemplo 6: Cápsulas que contienen 350 mg de sustancia activa Composición: (1 ) Sustancia activa 350.0 mg (2) Almidón de maíz secado 46.0 mg (3) Manitol 30.0 mg (4) Estearato de magnesio 4.0 mg 430.0 mg Preparación: (1 ) se tritura con (3). Este material triturado se añade a la mezcla de (2) y (4) con mezcladura vigorosa. Esta mezcla de polvo se envasa en cápsulas de gelatina dura de tamaño 0 en una máquina rellenadora de cápsulas.

Claims (18)

REIVINDICACIONES

1.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende: un agonista de GPR119 en combinación con un inhibidor de DPP-4 de fórmula (I) o de fórmula (II) o de fórmula (III) o de fórmula (IV) en donde R1 denota ([1 ,5]naftiridin-2-¡l)metilo, (quinazolin-2-il)metilo, (qu¡noxalin-6-¡l)metilo, (4-metil-qu¡nazol¡n-2-il)met¡lo, 2-ciano-bencilo, (3-ciano-quinolin-2-il)met¡lo, (3-ciano-p¡rid¡n-2-¡l)met¡lo, (4-metil-p¡rim¡d¡n-2-il)met¡lo o (4,6-dimet¡l-pir¡m¡d¡n-2-il)met¡lo y R2 denota 3-( ?)-amino-piperidin-1-ilo, (2-amino-2-metil-propil)-metilamino o (2-(S)-am¡no-propil)-metilam¡no, o su sal farmacéuticamente aceptable.

2.- La composición farmacéutica según la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho inhibidor de DPP-4 se selecciona del grupo que consiste en 1-[(4-metil-quinazolin-2-il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(f?)-amino-piperidin-1-il)-xantina, 1-[([1 ,5] naftiridin-2-il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((f?)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina, 1- [(quinazolin-2-il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((f?)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina, 2- ((f?)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(4-metilquinazolin-2-ilmetil)-3,5-dihidroimidazo- [4,5-d] piridazin-4-ona, 1-[(4-metil-quinazolin-2-il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(2-amino-2-metil-propil) metilamino]-xantina, 1 -[(3-ciano-quinolin-2-il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((f?)-3-amino-piperidin-1 - ¡l)-xantina, 1 -(2-ciano-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1 -il)-xantina, 1 -[(4-metil-quinazolin-2-¡l) metil]-3-met¡l-7-(2-butin-1 -il)-8-[(S)-(2-amino-prop¡l) metilam¡no]-xant¡na, 1 -[(3-c¡ano-p¡ridin-2-il) metil]-3-metil-7-(2-but¡n-1 -il)-8-((R)-3-am¡no-p¡perid¡n-1-il)-xantina, 1 - [(4-metil-pirimid¡n-2-il) metil]-3-met¡l-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina, 1 -[(4,6-dimetil-pirim¡din-2-il) metil]-3-met¡l-7-(2-butin-1 -¡l)-8-(( ?)-3-amino-piperidin-1 -il)-xantina y 1 -[(quinoxalin-6-il) metil]-3-met¡l-7-(2-butin-1 -il)-8-((f?)-3-amino-piperidin-1 -il)-xantina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. - La composición farmacéutica según la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho inhibidor de DPP-4 es 1-[(4-metil-quinazolin- 2- il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1 -il)-xantina.

4. - La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque dicho agonista de GPR1 19 se selecciona de la siguiente tabla: N° agonista de GPR1 19 éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-metanosulfonil-2- 1 metil-p¡ridin-3-ilamino)-5-metil-pirirnidin-4-iloxi]- piperidina-1 -carboxílico agonista de GPR119 éster isopropílico del ácido 4-[5-metoxi-6-(2-metil-6-[1 ,2,4]triazol-1 -il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1 -carboxílico éster isopropílico del ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-piridin-3-iloxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1 -carboxílico {6-[1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-5-metoxi-pirirnidin-4-il}-(6-metanosulfonil-2-metil-piridin-3-il)-amina éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-metanosulfonil-2-metil-piridin-3-ilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1 -carboxílico éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-metanosulfonil-4-metil-piridin-3-ilamino)-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1 -carboxílico éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-metanosulfonil-2-metil-piridin-3-ilamino)-5-metoxi-pirirnidin-4-iloxi]-piperidina-1 -carboxílico (2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-{6-[1-(3-isopropil- [1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-5-metil-pirimidin- 4-il}-amina éster isopropílico del ácido 4-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1 -carboxílico agonista de GPR119 0) en donde uno de X e Y es O y el otro es N, R1 es -S02 alquilo C1-3, en particular -S02CH3, R2 es H, F, Cl o CH3, en particular H o F, R3 es H o -CH3y R4 es alquilo C2.5, por ejemplo alquilo C: particular isopropilo. agonista de GPR119 en el que uno de X e Y es O y el otro es N, R1 es -CONHR5, R2 es H, F, Cl o CH3, R3 es H o CH3, R4 es alquilo C2-5, por ejemplo alquilo C3_ , particular isopropilo, y R5 es H, alquilo C1-3 o alquilo C2.3 sustituido hidroxi, en particular 2-hidroxi-1 -metiletilo. 20 25 N° agonista de GPR119 O) en el que uno de X e Y es O y el otro es N, R1 es -CH2-S02alquilo C^, en particular S02CH3, R2 es H, F, Cl o CH3, en particular F, R3 es H o -CH3y R4 es alquilo C2-5, por ejemplo alquilo C: particular isopropilo. 20 25 en el que uno de X e Y es O y el otro es N, uno de E y Q es N y el otro es CH, R1 es -S02R5 o -CONHR6, R2 es H o CH3, R3 es H o CH3, R4 es alquilo C2.5, por ejemplo alquilo C3-4, en particular isopropilo, R5 es alquilo C1.3, en particular CH3, y R6 es H, alquilo Ci.3 o alquilo C2-3 sustituido con hidroxi, en particular 2-hidroxietilo ó 2-hidroxi-1- metiletilo. 20 25 agonista de GPR119 en el que uno de X e Y es O y el otro es N, R1 es -S02R5, -NR6R7 o -CONR6R7, 14 R2 es H o CH3, R3 es H o CH3, R4 es alquilo C2-s, por ejemplo alquilo C3^, en particular isopropilo, R5 es alquilo C1-3, en particular CH3, R6 es H, alquilo C1-3 o alquilo C2-3 sustituido con hidroxi, en particular 2-hidroxietilo ó 2-hidroxi-1- metiletilo, y R7es hidrógeno. 5-et¡l-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-il-f8noximet¡l)-t¡azol-2-il]- piper¡d¡n-1-il}-pirim¡na con la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5.- El uso de una composición farmacéutica como la que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para preparar un medicamento útil para prevenir, ralentizar la progresión, retrasar o tratar un trastorno metabólico; para mejorar el control glucémico y/o para reducir la glucosa plasmática en ayunas, la glucosa plasmática posprandial y/o la hemoglobina glucosilada HbA1c; para prevenir, ralentizar, retrasar o revertir la progresión desde la tolerancia alterada a la glucosa, la resistencia a la insulina y/o desde I síndrome metabólico hasta la diabetes mellitus de tipo 2; para prevenir, ralentizar la progresión, retrasar o tratar una afección o trastorno seleccionado del grupo consistente en complicaciones de la diabetes mellitus; para reducir el peso o prevenir un aumento de peso o facilitar una reducción de peso; para prevenir o tratar la degeneración de células beta pancreáticas y/o para mejorar y/o restablecer la funcionalidad de las células beta pancreáticas y/o restablecer la funcionalidad de la secreción de insulina pancreática; y/o para mantener y/o mejorar la sensibilidad a la insulina y/o tratar o prevenir la hiperinsulinemia y/o la resistencia a la insulina.

6. - El uso según la reivindicación 5, en donde el medicamento es útil para reducir el nivel de glucosa en sangre en pacientes diabéticos.

7. - El uso según la reivindicación 5, en donde el medicamento es útil para mejorar el control glucémico en pacientes diabéticos.

8. - El uso según la reivindicación 5, en donde el medicamento es útil para mejorar el control glucémico en los estados de ayunas y/o postprandial en pacientes diabéticos.

9. - El uso según la reivindicación 5, en donde el medicamento es útil para aumentar el nivel de GLP-1 en pacientes diabéticos.

10. - El uso según la reivindicación 5, en donde el medicamento es útil para tratar y/o prevenir una enfermedad, trastorno o estado en respuesta al aumento del nivel de GLP-1 en el plasma.

11. - El uso según la reivindicación 5, en donde el medicamento es útil para uso terapéutico, tal como, por ejemplo, para mejorar el control glucémico en pacientes diabéticos con alta resistencia a la insulina.

12. - El uso según la reivindicación 5, en donde el medicamento es útil para tratar y/o prevenir diabetes de tipo 1 , diabetes de tipo 2, tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, síndrome X, síndrome metabólico, obesidad, hipertensión, inflamación sistémica crónica, retinopatía, neuropatía, nefropatía, aterosclerosis, disfunción endotelial y/u osteoporosis.

13. - El uso según la reivindicación 5, en donde el medicamento es útil para reducir el peso corporal o tratar la obesidad.

14. - El uso según la reivindicación 5, en donde el medicamento es útil para tratar la dislipidemia, hiperlipidemia o hipercolesterolemia.

15. -EI uso según la reivindicación 5, en donde el medicamento es útil para tratar el síndrome metabólico (síndrome X).

16. - La composición farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque la composición es adecuada para el uso simultáneo, secuencial o separado del agonista de GPR1 9 y el inhibidor de DPP-4.

17. - La composición farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4 y 16, caracterizada además porque el agonista de GPR119 y el inhibidor de DPP-4 están presentes en una forma de dosificación única.

18.- La composición farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4 y 16 a 17, caracterizada además porque el agonista de GPR119 y el inhibidor de DPP-4 están presentes en cada caso en una forma de dosificación separada.