DE10254304A1 - Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

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Roland Dr. Maier
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Xanthine der allgemeinen Formel DOLLAR F1 in der R·1· bis R·4· wie in Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die Aktivität des Enzyms Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV).

Description

  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Xanthine der allgemeinen Formel
    Figure 00010001
    deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze, insbesonders deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die Aktivität des Enzyms Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV), deren Herstellung, deren Verwendung zur Prävention oder Behandlung von Krankheiten oder Zuständen, die in Zusammenhang mit einer erhöhten DPP-IV Aktivität stehen oder die durch Reduktion der DPP-IV Aktivität verhindert oder gemildert werden können, insbesondere von Diabetes mellitus Typ I oder Typ II, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein physiologisch verträgliches Salz davon enthaltenden Arzneimittel sowie Verfahren zu deren Herstellung.
  • In der obigen Formel I bedeuten
    R1 eine A-B-D-Gruppe, in der
    A eine durch eine Phenylgruppe substituierte C1–6-Alkylgruppe, wobei die C1–6-Alkylgruppe durch ein bis zwölf Fluoratome substituiert sein kann und wobei der Phenylring durch die Gruppen R10 bis R14 substituiert sein kann und
    R10 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom,
    eine C1–4-Alkyl-, Hydroxy-, oder C1–4-Alkyloxygruppe,
    eine Nitro-, Amino-, C1–3-Alkylamino-, Di-(C1–3-alkylamino-, Cyan-C1–3-alkylamino-, [N-(Cyan-C1–3-alkyl)-N-C1–3-alkyl-amino]-, C1–3-Alkyloxy-carbonyl-C1–3-alkylamino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, Piperazin-1-yl-, 4-(C1–3-Alkyl)-piperazin-1-yl-, C1–3-Alkyl-carbonylamino-, Arylcarbonylamino-, Aryl-C1–3-alkyl-carbonylamino-, C1–3-Alkyloxy-carbonylamino-, Aminocarbonylamino-, C1–3-Alkyl-aminocarbonylamino-, Di-(C1–3-alkyl)aminocarbonylamino-, C1–3-Alkyl-sulfonylamino-, Bis-(C1–3-alkylsulfonyl)-amino-, Aminosulfonylamino-, C1–3-Alkylaminosulfonylamino-, Di-(C1–3-alkylamino-sulfonylamino-, Morpholin-4-yl-sulfonylamino-, (C1–3-Alkylamino)thiocarbonylamino-, (C1–3-Alkyloxy-carbonylamino)-carbonylamino-, Arylsulfonylamino- oder Aryl-C1–3-alkyl-sulfonylaminogruppe,
    eine N-(C1–3-Alkyl)-C1–3-alkyl-carbonylamino-, N-(C1–3-Alkyl)-arylcarbonylamino-, N-(C1–3-Alkyl)-aryl-C1–3-alkyl-carbonylamino-, N-(C1–3-Alkyl)-C1–3-alkyloxy-carbonylamino-, N-(Aminocarbonyl)-C1–3-alkylamino-, N-(C1–3-Alkyl-aminocarbonyl)-C1–3-alkylamino-, N-[Di-(C1–3-alkyl)aminocarbonyl]-C1–3-alkylamino-, N-(C1–3-Alkyl)-C1–3-alkyl-sulfonylamino-, N-(C1–3-Alkyl)-arylsulfonylamino-, oder N-(C1–3-Alkyl)-aryl-C1–3-alkyl-sulfonylaminogruppe,
    eine 2-Oxo-imidazolidin-1-yl-, 2,4-Dioxo-imidazolidin-1-yl- oder 2,5-Dioxo-imidazolidin-1-ylgruppe, in der das Stickstoffatom in 3-Stellung jeweils durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituiert sein kann,
    eine Cyan-, Carboxy-, C1–4-Alkyloxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1–3-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(C1–3-alkyl)-aminocarbonyl-, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-, Piperidin-1-yl-carbonyl-, Morpholin-4-yl-carbonyl-, Piperazin-1-yl-carbonyl- oder 4-(C1–3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonylgruppe,
    eine C1–3-Alkyl-carbonyl- oder eine Arylcarbonylgruppe,
    eine Carboxy-C1–3-alkyl-, C1–3-Alkyloxy-carbonyl-C1–3-alkyl-, Cyan-C1–3-alkyl-, Aminocarbonyl-C1–3-alkyl-, C1–3-Alkyl-aminocarbonyl-C1–3-alkyl-, Di-(C1–3-alkyl)-aminocarbonyl-C1–3-alkyl-, Pyrrolidin-l-yl-carbonyl-C1–3-alkyl-, Piperidin-1-yl-carbonyl-C1–3-alkyl-, Morpholin-4-yl-carbonyl-C1–3-alkyl-, Piperazin-1-yl-carbonyl-C1–3-alkyl- oder 4-(C1–3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl-C1–3-alkylgruppe,
    eine Carboxy-C1–3-alkyloxy-, C1–3-Alkyloxy-carbonyl-C1–3-alkyloxy-, Cyan-C1–3-alkyloxy-, Aminocarbonyl-C1–3-alkyloxy-, C1–3-Alkyl-aminocarbonyl-C1–3-alkyloxy-, Di-(C1–3-alkyl)-aminocarbonyl-C1–3-alkyloxy-, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-C1–3-alkyloxy-, Piperidin-1-yl-carbonyl-C1–3-alkyloxy-, Morpholin-4-yl-carbonyl-C1–3-alkyloxy-, Piperazin-1-yl-carbonyl-C1–3-alkyloxy- oder 4-(C1–3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl-C1–3-alkyloxygruppe,
    eine Hydroxy-C1_3-alkyl-, C1–3-Alkyloxy-C1–3-alkyl-,Amino-C1–3-alkyl-, C1–3-Alkylamino-C1–3-alkyl-, Di-(C1–3-alkyl)-amino-C1–3-alkyl-, Pyrrolidin-1-yl-C1–3-alkyl-, Piperidin-1-yl-C1–3-alkyl-, Morpholin-4-yl-C1–3-alkyl-, Piperazin-1-yl-C1–3-alkyl-, 4-(C1–3-Alkyl)-piperazin-1-yl-C1–3-alkylgruppe,
    eine Hydroxy-C1–3-alkyloxy-, C1–3-Alkyloxy-C1–3-alkyloxy-, C1–3-Alkylsulfanyl-C1–3-alkyloxy-, C1–3-Alkylsulfinyl-C1–3-alkyloxy-, C1–3-Alkylsulfonyl-C1–3-alkyloxy-, Amino-C1–3-alkyloxy-, C1–3-Alkylamino-C1–3-alkyloxy-, Di-(C1–3-alkyl)-amino-C1–3-alkyloxy-, Pyrrolidin-1-yl-C1–3-alkyloxy-, Piperidin-1-yl-C1–3-alkyloxy-, Morpholin-4-yl-C1–3-alkyloxy-, Piperazin-1-yl-C1–3-alkyloxy-, 4-(C1–3-Alkyl)-piperazin-1-yl-C1–3-alkyloxy-gruppe,
    eine Mercapto-, C1_3-Alkylsulfanyl-, C1–3-Alkysulfinyl-, Arylsulfinyl-, C1–3-Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl-, C1–3-Alkylsulfonyloxy-, Arylsulfonyloxy-, Trifluormethylsulfanyl-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppe,
    eine Sulfo-, Aminosulfonyl-, C1–3-Alkyl-aminosulfonyl-, Di-(C1–3-alkyl)-aminosulfonyl-, Pyrrolidin-1-yl-sulfonyl-, Piperidin-1-yl-sulfonyl-, Morpholin-4-yl-sulfonyl-, Piperazin-1-yl-sulfonyl- oder 4-(C1–3-Alkyl)-piperazin-1-yl-sulfonylgruppe,
    eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe,
    eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyl- oder Ethoxygruppe,
    eine C2–4-Alkenyl- oder C2–4-Alkinylgruppe,
    eine C3–4-Alkenyloxy- oder C3–4-Alkinyloxygruppe,
    eine C3_6-Cycloalkyl- oder C3_6-Cycloalkyloxygruppe,
    eine C3_6-Cycloalkyl-C1–3-alkyl- oder C3_6-Cycloalkyl-C1–3-alkyloxygruppe oder
    eine Aryl-, Aryloxy-, Aryl-C1–3-alkyl- oder Aryl-C1–3-alkyloxygruppe,
    R11 und R12, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine C1–3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, oder C1–3-Alkyloxygruppe oder eine Cyangruppe, oder
    R11 zusammen mit R12, sofern diese an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, auch eine Methylendioxy-, Difluormethylendioxy-, geradkettige C3–5-Alkylen- oder -CH=CH-CH=CH-Gruppe, wobei die -CH=CH-CH=CH- Gruppe durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl- Trifluormethyl-, Cyan-, Aminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Methylsulfonyl-, Methylsulfonylamino-, Methoxy-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxygruppe substituiert sein kann, und
    R13 und R14, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, C1–3-Alkyl- oder C1–3-Alkyloxygruppe bedeuten,
    eine Phenylgruppe, die durch die Gruppen R10 bis R14 substituiert sein kann, wobei R10 bis R14 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
    eine Phenyl-C2– 3-alkenylgruppe, in der der Phenylteil durch die Gruppen R10 bis R14 substituiert sein kann, wobei R10 bis R14 wie vorstehend erwähnt definiert sind, und die Alkenylgruppe durch ein bis vier Fluoratome oder Methylgruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
    eine Phenyl-C2–3-alkinylgruppe, in der der Phenylteil durch die Gruppen R10 bis R14 substituiert sein kann, wobei R10 bis R14 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
    eine Heteroaryl-C1–6-alkylgruppe, wobei die C1–6-Alkylgruppe durch ein bis zwölf Fluoratome substituiert sein kann,
    eine Heteroarylgruppe,
    eine Heteroaryl-C2 –3-alkenylgruppe, wobei die Alkenylgruppe durch ein bis vier Fluoratome oder Methylgruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder
    eine Heteroaryl-C2–3-alkinylgruppe und
    B eine E-G-Gruppe, in der E mit der Gruppe A verknüpft ist und
    E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
    eine -NRa-Gruppe, in der Ra ein Wasserstoffatom, eine C1–6-Alkyl-, C3–6-Alkenyl-, C3–6-Alkinyl-, C3–7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Phenylmethyl, Heteroaryl-, Heteroarylmethyl-, Amino-, C1–6-Alkylamino-, Di-(C1–6-alkyl)amino-, Hydroxy-, C1–6-Alkyloxygruppe darstellt, wobei die vorstehend genannten Phenylringe jeweils durch die Gruppen R10 bis R11 substituiert sein können, wobei R10 bis R11 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
    eine -NRa-NRa-Gruppe, in der Ra wie vorstehend erwähnt definiert ist und die beiden Reste Ra gleich oder verschieden sein können,
    eine -NH-NH-Gruppe, in der die beiden Wasserstoffatome durch eine geradkettige C3– 5-Alkylenbrücke ersetzt sind,
    eine -O-NRa-Gruppe, in der Ra wie vorstehend erwähnt definiert ist und das Sauerstoffatom an die Gruppe A und das Stickstoffatom an die Gruppe G geknüpft ist,
    eine -O-CRbRc-Gruppe, in der das Sauerstoffatom an die Gruppe A und das Kohlenstoffatom an die Gruppe G geknüpft ist und in der Rb und Rc, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff oder Fluoratom, eine C1–6-Alkyl-, C3–7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Phenylmethyl-, wobei die Phenylringe jeweils durch die Gruppen R10 bis R14 substituiert sein können, wobei R10 bis R14 wie vorstehend erwähnt definiert sind, Heteroaryl- oder Heteroarylmethylgruppe darstellen oder Rb und Rc zusammen eine geradkettige C2– 6-Alkylengruppe darstellen,
    eine -S-CRbRc-Gruppe, in der das Schwefelatom an die Gruppe A und das Kohlenstoffatom an die Gruppe G geknüpft ist und Rb und Rc, die gleich oder verschieden sein können, wie vorstehend erwähnt definiert sind,
    eine -SO-CRbRc-Gruppe, in der das Schwefelatom an die Gruppe A und das Kohlenstoffatom an die Gruppe G geknüpft ist und Rb und Rc, die gleich oder verschieden sein können, wie vorstehend erwähnt definiert sind,
    eine -SO2-CRbRc-Gruppe, in der das Schwefelatom an die Gruppe A und das Kohlenstoffatom an die Gruppe G geknüpft ist und Rb und Rc, die gleich oder verschieden sein können, wie vorstehend erwähnt definiert sind,
    oder eine -NRa-CRbRc-Gruppe, in der das Stickstoffatom an die Gruppe A und das Kohlenstoffatom an die Gruppe G geknüpft ist und Ra, Rb und Rc, die gleich oder verschieden sein können, wie vorstehend erwähnt definiert sind, und G eine Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe,
    eine durch eine Imino-Gruppe substituierte Methylengruppe, in der das Stickstoffatom durch eine C1–6-Alkyl-, C3 –6-Alkenyl-, C3– 6-Alkinyl-, C3–7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Phenylmethyl-, Heteroaryl-, Heteroarylmethyl-, Amino-, C1–6-Alkylamino-, Di-(C1–6-alkyl)amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, C1–6-Alkyl-carbonylamino-, Phenylcarbonylamino-, C1–6-Alkyloxy-carbonylamino-, C1–6-Alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, Hydroxyl-, C1–6-Alkyloxy-, Cyano-, oder Nitrogruppe substituiert sein kann, wobei die genannten Phenylgruppen durch die Gruppen R10 bis R14 substituiert sein können, wobei R10 bis R14 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
    eine 1,1-Ethenylen-Gruppe, in der das exo-ständige Kohlenstoffatom durch ein oder zwei Chlor- oder Fluoratomeoder eine oder zwei C1–6-Alkyl-, C1–6-Perfluoralkyl-, C3–6-Alkenyl-, C3– 6-Alkinyl-, C3–7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Phenylmethyl- Heteroaryl-, Heteroarylmethyl-, C1–6-Alkyl-carbonyl-, C3–7-Cycloalkyl-carbonyl-, Phenylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, Carboxy-, C1–6-Alkyloxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1–6-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1–6-alkyl)aminocarbonyl-, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-, Piperidin-1-ylcarbonyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl-, Phenylaminocarbonyl-, Heteroarylaminocarbonyl-, C1–6-Alkylsulfinyl-, C3–7-Cycloalkylsulfinyl-, Phenylsulfinyl-, Heteroarylsulfinyl-, C1–6-Alkylsulfonyl-, C3–7-Cycloalkylsulfonyl-, Phenylsulfonyl-, Heteroarylsulfonyl-, Cyano- oder Nitrogruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die genannten Phenylgruppen durch die Gruppen R10 bis R14 substituiert sein können, wobei R10 bis R14 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
    oder eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe bedeuten, darstellen,
    oder A zusammen mit B eine 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinylcarbonyl-, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinylcarbonyl-, 2,3-Dihydroindolylcarbonyl- oder 2,3-Dihydroisoindolylcarbonylgruppedarstellen, in der die Benzogruppen jeweils durch die Gruppen R10 bis R13 substituiert sein können, wobei R10 bis R13 wie vorstehend erwähnt definiert sind und ein oder zwei Kohlenstoffatome der Benzogruppe durch Stickstoffatome ersetzt sein können und die Alkylenteile der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils durch ein oder zwei Fluoratome, eine oder zwei Methylgruppen oder einer Oxo-Gruppe substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
    und D eine C1–6-Alkylengruppe, die durch ein bis zwölf Fluoratome substituiert sein kann,
    eine C2– 3-Alkenylengruppe, die durch ein bis vier Fluoratome oder Methylgruppen substituiert sein kann,
    oder eine Propinylengruppe bedeutet,
    R2 ein Wasserstoffatom,
    eine C1–6-Alkylgruppe,
    eine C2–4-Alkenylgruppe,
    eine C3–4-Alkinylgruppe,
    eine C3– 6-Cycloalkylgruppe,
    eine C3–6-Cycloalkyl-C1–3-alkylgruppe,
    eine Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl-, Tetrahydropyran-4-yl-, Tetrahydrofuranylmethyl- oder Tetrahydropyranylmethylgruppe,
    eine Arylgruppe,
    eine Aryl-C1–4-alkylgruppe,
    eine Aryl-C2–3-alkenylgruppe,
    eine Arylcarbonyl-C1–2-alkylgruppe,
    eine Heteroaryl-C1–3-alkylgruppe,
    eine Furanylcarbonylmethyl-, Thienylcarbonylmethyl-, Thiazolylcarbonylmethyl- oder Pyridylcarbonylmethylgruppe,
    eine C1–4-Alkyl-carbonyl-C1–2-alkyl-Gruppe,
    eine C3– 6-Cycloalkyl-carbonyl-C1–2-alkyl-Gruppe,
    eine Aryl-G-C1–3-alkylgruppe, wobei G eine Sauerstoff oder Schwefelatom, eine Imino-, C1–3-Alkylimino-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet,
    eine durch eine Gruppe Rd substituierte C1–4-Alkyigruppe, wobei
    Rd eine Cyano-, Carboxy-, C1–3-Alkyloxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1–3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(C1–3-alkyl)-amino-carbonyl-, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-, Piperidin-1-ylcarbonyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl-, Piperazin-1-ylcarbonyl-, 4-Methylpiperazin-1-ylcarbonyl- oder 4-Ethylpiperazin-1-ylcarbonylgruppe bedeutet,
    oder eine durch eine Gruppe Re substituierte C2–4-Alkylgruppe, wobei
    Re eine Hydroxy-, C1–3-Alkyloxy-, Amino-, C1–3-Alkylamino-, Di-(C1–3-alkyl)-amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl-, 4-Methyl-piperazin-1-yl- oder 4-Ethyl-piperazin-1-yl-Gruppe darstellt und durch mindestens zwei Kohlenstoffatome vom Ringstickstoffatom in 3-Stellung des Xanthingerüstes isoliert ist,
    R3 eine C3–8-Alkylgruppe,
    eine durch eine Gruppe Rf substituierte C1–3-Alkylgruppe, wobei
    Rf eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1–3-Alkylgruppen substituierte C3–7-Cycloalkylgruppe,
    eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1–3-Alkylgruppen substituierte C5–7-Cycloalkenylgruppe,
    eine Arylgruppe oder
    eine Furanyl-, Thienyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidyl- oder Pyrazinylgruppe bedeutet, wobei die vorstehend erwähnten heterocyclischen Reste jeweils durch eine oder zwei C1–3-Alkylgruppen oder durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom oder durch eine Trifluormethyl-, Cyan- oder C1–3-Alkyloxygruppe substituiert sein können,
    eine C3–8-Alkenylgruppe,
    eine durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, oder eine Trifluormethylgruppe substituierte C3–6-Alkenylgruppe,
    eine C3–8-Alkinylgruppe,
    eine Arylgruppe oder
    eine Aryl-C2–4-alkenylgruppe,
    und
    R4 eine Azetidin-1-yl- oder Pyrrolidin-1-ylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Amino-, C1–3-Alkylamino- oder eine Di-(C1–3-alkyl)amino-Gruppe substituiert ist und zusätzlich durch eine oder zwei C1–3-Alkylgruppen substituiert sein kann,
    eine Piperidin-1-yl- oder Hexahydroazepin-1-ylgruppe, die in 3-Stellung oder in 4-Stellung durch eine Amino-, C1– 3-Alkylamino- oder eine Di-(C1–3-alkyl)amino-Gruppe substituiert ist und zusätzlich durch eine oder zwei C1–3-Alkylgruppen substituiert sein kann,
    eine 3-Amino-piperidin-1-ylgruppe, in der der Piperidin-1-yl-Teil zusätzlich durch eine Aminocarbonyl-, C1–2-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(C1–2-alkyl)aminocarbonyl-, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-, (2-Cyan-pyrrolidin-1-yl-)carbonyl-, Thiazolidin-3-yl-carbonyl-, (4-Cyanthiazolidin-3-ylcarbonyl-, Piperidin-1-ylcarbonyl- oder Morpholin-4-ylcarbonyl-Gruppe substituiert ist,
    eine 3-Amino-piperidin-1-ylgruppe, in der der Piperidin-l-yl-Teil in 4-Stellung oder in 5-Stellung zusätzlich durch eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert ist,
    eine 3-Amino-piperidin-1-ylgruppe, in der die Methylengruppe in 2-Stellung oder in 6-Stellung durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, eine in 3-Stellung durch eine Amino-, C1–3-Alkylamino- oder Di-(C1–3-alkyl)-aminogruppe substituierte Piperidin-1-yl- oder Hexahydroazepin-1-yl-gruppe, in denen jeweils zwei Wasserstoffatome am Kohlenstoffgerüst der Piperidin-1-yl- oder Hexahydroazepin-1-yl-gruppe durch eine geradkettige Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei diese Brücke 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wenn die zwei Wasserstoffatome sich am selben Kohlenstoffatom befinden, oder 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die Wasserstoffatome an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, oder 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch ein Atom getrennt sind, oder 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch zwei Atome getrennt sind, eine Azetidin-1-yl-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl- oder Hexahydroazepin-1-ylgruppe, die durch eine Amino-C1–3-alkyl-, C1–3-Alkylamino-C1–3-alkyl- oder eine Di-(C1–3-alkyl)-amino-C1–3-alkylgruppe substituiert ist,
    eine gegebenenfalls am Kohlenstoffgerüst durch eine oder zwei C1–3-Alkylgruppen substituierte Piperazin-1-yl- oder [1,4]Diazepan-1-ylgruppe, wobei in denjenigen Verbindungen, in denen
    die Gruppe E ein Sauerstoffatom und die Gruppe G eine Carbonylgruppe,
    die Gruppe E ein Sauerstoffatom und die Gruppe G eine Sulfonylgruppe,
    die Gruppe E eine -NRa-Gruppe und die Gruppe G eine Carbonylgruppe, in
    der Ra wie vorstehend erwähnt definiert ist,
    die Gruppe E eine -NRa-Gruppe, in der Ra wie vorstehend erwähnt definiert ist,
    und die Gruppe G eine Sullfonylgruppe oderdie Gruppe A eine gegebenenfalls durch eine der vorstehend erwähnten Gruppen substituierte Phenyl- oder Heteroarylgruppe und die Gruppe E ein Sauerstoffatom und die Gruppe G eine Ethenylengruppe bedeuten,
    R4 nicht die Bedeutung einer gegebenenfalls am Kohlenstoffgerüst durch eine oder zwei C1–3-Alkylgruppen substituierte Piperazin-1-yl- oder [1,4]Diazepan-1-ylgruppe annehmen kann,
    eine gegebenenfalls am Kohlenstoffgerüst durch eine oder zwei C1–3-Alkylgruppen substituierte 3-Imino-piperazin-1-yl-, 3-Imino-[1,4]diazepan-1-yl- oder 5-Imino-[1,4]diazepan-1-ylgruppe,
    eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1–3-Alkylgruppen substituierte [1,4]Diazepan-1-ylgruppe, die in 6-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist,
    eine C3–7-Cycloalkylgruppe, die durch eine Amino-, C1–3-Alkylamino- oder Di-(C1–3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
    eine C3–7-Cycloalkylgruppe, die durch eine Amino-C1–3-alkyl-, C1–3-Alkylamino-C1–3-alkyl- oder eine Di-(C1–3-alkyl)amino-C1–3-alkylgruppe substituiert ist,
    eine C3–7-Cycloalkyl-C1–2-alkylgruppe, in der der Cycloalkylteil durch eine Amino-, C1–3-Alkylamino- oder Di-(C1–3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
    eine C3–7-Cycloalkyl-C1–2-alkylgruppe, in der der Cycloalkylteil durch eine Amino-C1–3-alkyl-, C1–3-Alkylamino-C1–3-alkyl- oder eine Di-(C1–3-alkyl)amino-C1–3-alkylgruppe substituiert ist,
    eine C3–7-Cycloalkylaminogruppe, in der der Cycloalkylteil durch eine Amino-, C1–3-Alkylamino- oder Di-(C1–3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist, wobei die beiden Stickstoffatome am Cycloalkylteil durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind,
    eine N-(C3–7-Cycloalkyl)-N-(C1–3-alkyl)-aminogruppe, in der der Cycloalkylteil durch eine Amino-, C1–3-Alkylamino- oder Di-(C1–3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist, wobei die beiden Stickstoffatome am Cycloalkylteil durch mindestens zwei Kohlenstoff atome voneinander getrennt sind,
    eine C3–7-Cycloalkylaminogruppe, in der der Cycloalkylteil durch eine Amino-C1–3-alkyl-, C1–3-Alkylamino-C1–3-alkyl- oder eine Di-(C1–3-alkyl)amino-C1–3-alkylgruppe substituiert ist,
    eine N-(C3–7-Cycloalkyl)-N-(C1–3-alkyl)-aminogruppe, in der der Cycloalkylteil durch eine Amino-C1–3-alkyl-, C1–3-Alkylamino-C1–3-alkyl- oder eine Di-(C1–3-alkyl)amino-C1–3-alkylgruppe substituiert ist,
    eine C3–7-Cycloalkyl-C1–2-alkyl-aminogruppe, in der der Cycloalkylteil durch eine Amino-, C1–3-Alkylamino- oder Di-(C1–3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
    eine N-(C3–7-Cycloalkyl-C1–2-alkyl)-N-(C1–2-alkyl)-aminogruppe, in der der Cycloalkylteil durch eine Amino-, C1–3-Alkylamino- oder Di-(C1–3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
    eine C3–7-Cycloalkyl-C1–2-alkyl-aminogruppe, in der der Cycloalkylteil durch eine Amino-C1–3-alkyl-, C1–3-Alkylamino-C1–3-alkyl- oder eine Di-(C1–3-alkyl)amino-C1–3-alkylgruppe substituiert ist,
    eine N-(C3–7-Cycloalkyl-C1–2-alkyl)-N-(C1–2-alkyl)-aminogruppe, in der der Cycloalkylteil durch eine Amino-C1–3-alkyl-, C1–3-Alkylamino-C1–3-alkyl- oder eine Di-(C1–3-alkyl)-amino-C1–3-alkylgruppe substituiert ist,
    eine R19-C2–4-Alkylamino-Gruppe, in der R19 durch mindestens zwei Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom des C2–4-Alkylamino-Teils getrennt ist und
    R19 eine Amino-, C1–3-Alkylamino- oder Di-(C1–3-alkyl)-aminogruppe darstellt,
    eine R19-C2–4-Alkylamino-Gruppe, in der das Stickstoffatom des C2–4-Alkylamino-Teils durch eine C1–3-Alkylgruppe substituiert ist und R19 durch mindestens zwei Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom des C2–4-Alkylamino-Teils getrennt ist, wobei R19 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
    eine durch den Rest R20 substituierte Aminogruppe, in der
    R20 eine Azetidin-3-yl, Azetidin-2-ylmethyl-, Azetidin-3-ylmethyl-, Pyrrolidin-3-yl-, Pyrrolidin-2-ylmethyl-, Pyrrolidin-3-ylmethyl-, Piperidin-3-yl-, Piperidin-4-yl-, Piperidin-2-ylmethyl-, Piperidin-3-ylmethyl- oder Piperidin-4-ylmethylgruppe darstellt, wobei die für R20 erwähnten Reste jeweils durch eine oder zwei C1–3-Alkylgruppen substituiert sein können,
    eine durch den Rest R20 und eine C1–3-Alkylgruppe substituierte Aminogruppe, in der R20 wie vorstehend erwähnt definiert ist, wobei die für R20 erwähnten Reste jeweils durch eine oder zwei C1–3-Alkylgruppen substituiert sein können,
    eine R19-C3–4-alkyl-gruppe, in der der C3–4-Alkylteil geradkettig ist und zusätzlich durch eine oder zwei C1–3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei R19 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
    eine 3-Amino-2-oxo-piperidin-5-yl- oder 3-Amino-2-oxo-1-methyl-piperidin-5-yl-Gruppe,
    eine Pyrrolidin-3-yl-, Piperidin-3-yl-, Piperidin-4-yl-, Hexahydroazepin-3-yl- oder Hexahydroazepin-4-ylgruppe, die in 1-Stellung durch eine Amino-, C1–3-Alkylamino- oder Di-(C1–3-alkyl)aminogruppe substituiert ist,
    oder eine Azetidin-2-yl-C1–2-alkyl-, Azetidin-3-yl-C1–2-alkyl-, Pyrrolidin-2-yl-C1–2-alkyl-, Pyrrolidin-3-yl-, Pyrrolidin-3-yl-C1–2-alkyl-, Piperidin-2-yl-C1–2-alkyl-, Piperidin-3-yl-, Piperidin-3-yl-C1–2-alkyl-, Piperidin-4-yl- oder Piperidin-4-yl-C1–2-alkylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten Gruppen jeweils durch eine oder zwei C1–3-Alkylgruppen substituiert sein können,
    wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Arylgruppen Phenyl- oder Naphthylgruppen zu verstehen sind, welche unabhängig voneinander durch Rh mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und Rh ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Trifluormethyl-, Cyan-, Nitro-, Amino-, Aminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Methylsulfonyl-, Acetylamino-, Methylsulfonylamino-, C1–4-Alkyl-, C1–3-Alkyl-carbonyl-, Cyclopropyl-, Ethenyl-, Ethinyl-, Hydroxy-, C1–4-Alkyloxy-, C1–4-Alkoxy-carbonyl-, Methylsulfinyl-, Phenylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Phenylsulfonyl-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxygruppe darstellt,
    unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Heteroarylgruppen eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe oder eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe in der eine oder zwei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind,
    oder eine Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe in der eine bis drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind, zu verstehen ist,
    oder eine 1,2-Dihydro-2-oxo-pyridinyl-, 1,4-Dihydro-4-oxo-pyridinyl-, 2,3-Dihydro-3-oxo-pyridazinyl-, 1,2,3,6-Tetrahydro-3,6-dioxo-pyridazinyl-, 1,2-Dihydro-2-oxo-pyrimidinyl-, 3,4-Dihydro-4-oxo-pyrimidinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-pyrimidinyl-, 1,2-Dihydro-2-oxo-pyrazinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-2,3-dioxo-pyrazinyl-, 2,3-Dihydro-2-oxo-indolyl-, 2,3-Dihydrobenzofuranyl-, 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazolyl-, 2,3-Dihydro-2-oxo-benzoxazolyl-, 1,2-Dihydro-2-oxo-chinolinyl-, 1,4-Dihydro-4-oxo-chinolinyl-, 1,2-Dihydro-1-oxo-isochinolinyl-, 1,4-Dihydro-4-oxo-cinnolinyl-, 1,2-Dihydro-2-oxo-chinazolinyλ-, 3,4-Dihydro-4-oxo-chinazolinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxochinazolinyl-, 1,2-Dihydro-2-oxochinoxalinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalinyl-, 1,2-Dihydro-1-oxo-phthalazinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-1,4-dioxo-phthalazinyl-, Chromanyl-, Cumarinyl-, 2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxinyl- oder 3,4-Dihydro-3-oxo-2H-benzo[1,4]oxazinyl-Gruppe zu verstehen ist,
    und die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen durch Rh mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und Rh wie vorstehend erwähnt definiert ist,
    wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze.
  • Verbindungen, die eine in-vivo abspaltbare Gruppe enthalten, sind Prodrugs der entsprechenden Verbindungen, bei denen diese in-vivo abspaltbare Gruppe abgespalten ist.
  • Die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen können durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein, desweiteren können die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Iminogruppen durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein. Derartige Gruppen werden beispielsweise in der WO 98/46576 und von N.M. Nielsen et al. in International Journal of Pharmaceutics 39, 75–85 (1987) beschrieben.
  • Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine Hydroxymethylgruppe, eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein C1–6-Alkanol, ein Phenyl-C1–3-alkanol, ein C3–9-Cycloalkanol, wobei ein C5– 8-Cycloalkanol zusätzlich durch ein oder zwei C1–3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C5–8-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1–3-Alkyl-, Phenyl-C1–3-alkyl-, Phenyl-C1–3-alkyloxy-carbonyl- oder C2– 6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch ein oder zwei C1–3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C4–7-Cycloalkenol, ein C3– 5-Alkenol, ein Phenyl-C3– 5-alkenol, ein C3–5-Alkinol oder Phenyl-C3 –5-alkinol mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoftatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C3– 8-Cycloalkyl-C1–3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei C1–3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein 1,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel Rp-CO-O-(RqCRr)-OH,in dem
    Rp eine C1–8-Alkyl-, C5–7-Cycloalkyl-, C1–8-Alkyloxy-, C5–7-Cycloalkyloxy-, Phenyl- oder Phenyl- C1–3-alkylgruppe,
    Rq ein Wasserstoffatom, eine C1–3-Alkyl-, C5–7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
    Rr ein Wasserstoffatom oder eine C1–3-Alkylgruppe darstellen,
    unter einer unter physiologischen Bedingungen negativ geladenen Gruppe wie eine Tetrazol-5-yl-, Phenylcarbonylaminocarbonyl-, Trifluormethylcarbonylaminocarbonyl-, C1–6-Alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, Benzylsulfonylamino-, Trifluormethylsulfonylamino-, C1–6-Alkylsulfonylaminocarbonyl-, Phenylsulfonylaminocarbonyl-, Benzylsulfonylaminocarbonyl- oder Perfluor-C1–6-alkylsulfonylaminocarbonylgruppe
    und unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo abspaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acylgruppe wie eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch C1–3-Alkyl- oder C1–3-Alkyloxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylcarbonylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Pyridinoylgruppe oder eine C1–16-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine 3,3,3-Trichlorpropionyl- oder Allyloxycarbonylgruppe, eine C1–146-Alkyloxycarbonyl- oder C1–16-Alkyl-carbonyloxygruppe, in denen Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor- oder Chloratome ersetzt sein können, wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hexoxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl-, Hexadecyloxycarbonyl-, Methylcarbonyloxy-, Ethylcarbonyloxy-, 2,2,2-Trichlorethylcarbonyloxy-, Propylcarbonyloxy-, Isopropylcarbonyloxy-, Butylcarbonyloxy-, tert.Butylcarbonyloxy-, Pentylcarbonyloxy-, Hexylcarbonyloxy-, Octylcarbonyloxy-, Nonylcarbonyloxy-, Decylcarbonyloxy-, Undecylcarbonyloxy-, Dodecylcarbonyloxy- oder Hexadecylcarbonyloxygruppe, eine Phenyl-C1–6-alkyloxy-carbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine 3-Amino-propionylgruppe, in der die Aminogruppe durch C1–6-Alkyl- oder C3–7-Cycloalkylgruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine C1–3-Alkylsulfonyl-C2–4-alkyloxy-carbonyl-, C1–3-Alkyloxy-C2–4-alkyloxy-C2–4-alkyloxy-carbonyl-, Rp-CO-O-(RqCRr)-O-CO-, C1–6-Alkyl-CO-NN-(RsCRt)-O-CO- oder C1–6-Alkyl-CO-O-(RsCRt)-(RsCRt)-O-CO-Gruppe, in denen Rp bis Rr wie vorstehend erwähnt definiert sind,
    Rs und Rt, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder C1–3-Alkylgruppen darstellen,
    zu verstehen.
  • Desweiteren schließen die in den vor- und nachstehenden Definitionen erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkyloxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, soweit nichts anderes erwähnt wurde, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.
  • Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
    R1, R2 und R3 wie oben erwähnt definiert sind und
    R4 eine Pyrrolidin-1-ylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist,
    eine Piperidin-1-ylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist,
    eine Hexahydroazepin-1-yl-gruppe, die in 3-Stellung oder in 4-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist,
    eine (2-Aminocyclohexyl)amino-Gruppe,
    eine Cyclohexylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist, oder
    eine N-(2-Aminoethyl)-N-methylamino- oder eine N-(2-Aminoethyl)-N-ethylamino-Gruppe bedeutet,
    wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
    deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und Salze.
  • Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in denen
    R1 eine A-B-D-Gruppe, in der
    A eine Phenyl-, Phenylmethyl-, 1-Phenylethyl-, Pyridinyl-, Pyridinylmethyl-, 1-Pyridinylethyl-, Pyrimidinyl-, Pyrimidinylmethyl-, Pyrazinyl-, Pyrazinylmethyl-, 1,3,5-Triazinyl-, 1,3,5-Triazinylmethyl-, 1,2,4-Triazinyl-, 1,2,4-Triazinylmethyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, 1,3-Oxazolyl-Gruppe, wobei die genannten Phenyl- und Heteroaryl-Gruppen durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine C1–4-Alkyl-, C1–4-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Cyano-, C1–3-Alkyl-carbonyl-, C1–4-Alkoxy-carbonyl-, Methylsulfinyl-, Phenylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Phenylsulfonyl-, Amino- oder Nitro-Gruppe substituiert und zusätzlich gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine C1–4-Alkyl-, C1–4-Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und
    B eine E-G-Gruppe, in der E mit der Gruppe A verknüpft und
    E ein Sauerstoffatom, eine -NH-, -N(CH3)- oder -NH-NH-Gruppeoder eine -OCH2-Gruppe, in der das Sauerstoffatom mit der Gruppe A und das Kohlenstoffatom mit der Gruppe G verknüpft ist, und
    G eine Carbonylgruppe,
    eine Cyaniminomethylen- oder Nitroiminomethylengruppe
    oder eine 1,1-Ethenylengruppe, in der das exo-ständige Kohlenstoffatom durch eine oder zwei Trifluormethyl-, Cyano-, Nitro-, C1–3-Alkyloxy-carbonyl-, C1–4-Alkyl-carbonyl-, Phenylcarbonyl-, C1–3-Alkylsulfinyl-, Phenylsulfinyl-, C1–3-Alkylsulfonyl- oder Phenylsulfonylgruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die genannten Phenyl-Gruppen durch ein oder zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder eine oder zwei C1–3-Alkyl-, Trifluormethyl-, C1–3-Alkoxy-, Cyano-, C1–3-Alkylcarbonyl-, C1–3-Alkoxy-carbonyl-, Methylsulfinyl-, Phenylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Phenylsulfonyl- oder Nitro-Gruppen substituiert sein können, wobei diese Substituenten ebenfalls gleich oder verschieden sein können, bedeuten, darstellen,
    oder A und B zusammen eine 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-1-ylcarbonyl- oder 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-yicarbonyl-Gruppe darstellen und
    D eine Methylengruppe bedeutet,
    R2 ein Wasserstoffatom,
    oder eine C1–3-Alkylgruppe,
    R3 eine C4–6-Alkenylgruppe,
    eine 2-Butin-1-ylgruppe oder
    eine 1-Cyclopenten-1-yl-methyl-Gruppe
    und
    R4 eine Piperidin-1-ylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist,
    eine Hexahydroazepin-1-yl-gruppe, die in 3-Stellung oder in 4-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist,
    eine (2-Aminocyclohexyl)amino-Gruppe,
    eine Cyclohexylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist, oder
    eine N-(2-Aminoethyl)-N-methylamino- oder eine N-(2-Aminoethyl)-N-ethylamino-Gruppe bedeuten,
    wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
    derer Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
  • Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
    R1 eine A-B-D-Gruppe, in der
    A eine Phenyl-, Phenylmethyl-, 1-Phenylethyl-, Pyridinyl-, Pyridinylmethyl-, 1-Pyridinylethyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrimidinylmethylgruppe, wobei der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine C1–4-Alkyl-, Trifluormethyl-, C1–4-Alkoxy-, Cyano-, C1–3-Alkyl-carbonyl-, C1–4-Alkoxy-carbonyl-, Methylsulfinyl-, Phenylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Phenylsulfonyl-, Amino- oder Nitro-Gruppe substituiert und gegebenenfalls zusätzlich durch ein ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine C1–4-Alkyl-, Trifluormethyl-, C1–4-Alkoxy- oder Cyanogruppe substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und
    B eine E-G-Gruppe, in der E mit der Gruppe A verknüpft ist und
    E ein Sauerstoffatom, eine -NH-Gruppe, -N(CH3)-Gruppe oder -OCH2-Gruppe, in der das Sauerstoffatom mit der Gruppe A und das Kohlenstoffatom mit der Gruppe G verknüpft ist, und
    G eine Carbonylgruppe bedeuten, darstellen,
    oder A und B zusammen eine 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-1-ylcarbonyl- oder 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-ylcarbonyl-Gruppe darstellen und
    D eine Methylengruppe bedeutet,
    R2 eine Methylgruppe,
    R3 eine 2-Buten-1-yl- oder 3-Methyl-2-buten-1-yl-Gruppe oder eine 2-Butin-1-yl-Gruppe
    und
    R4 eine (3-Amino-piperidin-l-yl)-Gruppe bedeuten,
    deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze,
    insbesondere jedoch diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
    R1 eine A-B-D-Gruppe, in der
    A eine Phenyl-, Phenylmethyl-, Pyridinyl- oder Pyridinylmethylgruppe, in der die Phenylringe mit einer Amino-, Methoxy-, Methyl-, Cyano- oder Nitrogruppe substituiert sein können, und
    B eine E-G-Gruppe, in der E mit der Gruppe A verknüpft ist und
    E ein Sauerstoffatom, eine -NH-Gruppe oder -OCH2-Gruppe, in der das Sauerstoffatom mit der Gruppe A und das Kohlenstoftatom mit der Gruppe G verknüpft ist, und
    G eine Carbonylgruppe bedeuten, darstellen,
    oder A und B zusammen eine 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-1-ylcarbonyl- oder 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-ylcarbonyl-Gruppe darstellen und
    D eine Methylengruppe bedeutet,
    R2 eine Methylgruppe,
    R3 eine 2-Buten-1-yl- oder 3-Methyl-2-buten-1-yl-Gruppe oder
    eine 2-Butin-1-yl-Gruppe
    und
    R4 eine (3-Amino-piperidin-1-yl)-Gruppe bedeuten,
    deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
  • Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind besonders bevorzugt:
    • (a) 1-[(Benzyloxycarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-amino-piperidin-1-yl]-xanthin,
    • (b) 1-[(Benzylaminocarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-amino-piperidin-1-yl]-xanthin,
    • (c) 1-[(Phenylaminocarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-amino-piperidin-1-yl]-xanthin,
    • (d) 1-{[(Pyridin-2-yl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-amino-piperidin-1-yl]-xanthin,
    • (e) 1-{[(Pyridin-3-yl)methoxycarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-amino-piperidin-1-yl]-xanthin,
    • (f) 1-{[(Pyridin-3-yl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-l-yl)-8-[(R)-3-amino-piperidin-1-yl]-xanthin,
    • (g) 1-{[(2-Methyl-phenyl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-amino-piperidin-1-yl]-xanthin,
    • (h) 1-{[(2-Nitro-phenyl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-amino-piperidin-1-yl]-xanthin,
    • (i) 1-{[(4-Cyano-phenyl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
    • (j) 1-{[(2-Methoxy-phenyl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-amino-piperidin-1-yl]-xanthin,
    • (k) 1-(2-Oxo-3-phenoxy-propyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
    • (l) 1-[(2-Amino-benzylaminocarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
    • (m) 1-[2-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-amino-piperidin-1-yl]-xanthin,
    • (n) 1-[2-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-amino-piperidin-1-yl]-xanthin,
    • (o) 1-{[(3-Cyano-phenyl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
    • (p) 1-[(3-Methoxy-benzyloxycarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-amino-piperidin-1-yl]-xanthin und
    • (q) 1-[(3-Nitro-benzyloxycarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-amino-piperidin-1-yl]-xanthin sowie deren Salze.
  • Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
    • a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 einer der eingangs erwähnten, über ein Stickstoffatom mit dem Xanthingerüst verknüpften Reste ist: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
      Figure 00270001
      in der R1 bis R3 wie eingangs erwähnt definiert sind und Z1 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine substituierte Hydroxy-, Mercapto-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder Sulfonyloxygruppe, wie beispielsweise ein Chlor- oder Bromatom, eine Methansulfonyl- oder Methansulfonyloxygruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel R4'-H, in der R4' einen der für R4 eingangs erwähnten Reste darstellt, der über ein Stickstoffatom mit dem Xanthingerüst verknüpft ist. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Isopropanol, Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Ethylenglycolmonomethylether, Ethylenglycoldiethylether oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base, z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Kaliumhydroxid, einer tertiären organischen Base, z.B. Triethylamin, oder in Gegenwart von N-Ethyl-diisopropylamin (Hünig-Base), wobei diese organischen Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie einem Alkalihalogenid oder einem Katalysator auf Palladiumbasis bei Temperaturen zwischen –20 und 180°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen –10 und 120°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel oder in einem Überschuß des Amins der allgemeinen Formel R4'-H durchgeführt werden.
    • b) Entschützung einer Verbindung der allgemeinen Formel
      Figure 00280001
      in der R1, R2 und R3 wie eingangs erwähnt definiert sind und R4'' eine der eingangs für R4 erwähnten Gruppen bedeutet, die eine Imino-, Amino- oder Alkylaminogruppe enthalten, wobei die Imino-, Amino- bzw. Alkylaminogruppe durch eine Schutzgruppe substituiert ist, gegebenenfalls gefolgt von einer nachträglichen Alkylierung der Imino-, Amino- bzw. C1–3-Alkylaminogruppe.
  • Die Freisetzung einer Aminogruppe aus einer geschützten Vorstufe ist eine Standardreaktion in der synthetischen organischen Chemie. Als Schutzgruppen kommen eine Vielzahl von Gruppen in Frage. Eine Übersicht über die Chemie der. Schutzgruppen findet sich in Theodora W.Greene und Peter G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, 1991, Verlag John Wiley and Sons sowie in Philip J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, 1994.
  • Als Beispiele für Schutzgruppen seien genannt:
    die tert.-Butyloxycarbonylgruppe, die sich durch Behandeln mit einer Säure wie beispielsweise Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Bromtrimethylsilan oder lodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Essigester, Dioxan, Methanol, Isopropanol oder Diethylether bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C abspalten lässt, die 2.2.2-Trichlorethoxycarbonylgruppe, die sich abspalten lässt durch Behandeln mit Metallen wie beispielsweise Zink oder Cadmium in einem Lösungsmittel wie Essigsäure oder einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und einer schwachen wässrigen Säure bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels und
    die Carbobenzyloxycarbonylgruppe, die sich beispielsweise abspalten lässt durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators wie beispielsweise Palladium-Kohle und einem Lösungsmittel wie beispielsweise Alkohole, Essigester, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Gemische dieser Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, durch Behandeln mit Bortribromid in Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen –20°C und Raumtemperatur, oder durch Behandeln mit Aluminiumchlorid/Anisol bei Temperaturen zwischen 0°C und Raumtemperatur.
  • Die gegebenenfalls nachträgliche Einführung eines C1–3-Alkylrests kann mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung erfolgen.
  • Die nachträgliche Alkylierung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem Alkylierungsmittel wie einem entsprechenden Halogenid oder Sulfonsäureester, z.B. mit Methyliodid, Ethylbromid, Dimethylsulfat, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base zweckmäßigennreise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.
  • Die nachträgliche reduktive Alkylierung wird mit einer entsprechenden Carbonylverbindung wie Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Aceton in Gegenwart eines komplexen Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid zweckmäßigennreise bei einem pH-Wert von 6–7 und bei Raumtemperatur oder in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar durchgeführt. Die Methylierung kann auch in Gegenwart von Ameisensäure als Reduktionsmittel bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 60 und 120°C, durchgeführt werden.
  • Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
  • Beispielsweise kommen als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.-Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe, als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
  • Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
  • Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
  • Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.
  • Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
  • Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
  • Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
  • So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
  • Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-O-p-toluoyl-weinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (–)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)- oder (–)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.
  • Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
  • Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III sind entweder literaturbekannt oder man erhält diese nach an sich literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis VIII).
  • Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf das Enzym DPP-IV.
  • Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden wie folgt geprüft:
    Die Fähigkeit der Substanzen und ihrer entsprechenden Salze, die DPP-IV Aktivität zu hemmen, kann in einem Versuchsaufbau gezeigt werden, in dem ein Extrakt der humanen Koloncarcinomzelllinie Caco-2 als DPP IV Quelle benutzt wird. Die Differenzierung der Zellen, um die DPP-IV Expression zu induzieren, wurde nach der Beschreibung von Reiher et al. in einem Artikel mit dem Titel "Increased expression of intestinal cell line Caco-2" , erschienen in Proc. Natl. Acad. Sci. Vol. 90, Seiten 5757–5761 (1993), durchgeführt. Der Zellextrakt wurde von in einem Puffer (10mM Tris HCl, 0.15 M NaCl, 0.04 t.i.u. Aprotinin, 0.5% Nonidet-P40, pH 8.0) solubilisierten Zellen durch Zentrifugation bei 35,000 g für 30 Minuten bei 4°C (zur Entfernung von Zelltrümmern) gewonnen.
  • Der DPP-IV Assay wurde wie folgt durchgeführt:
    50 μl Substratlösung (AFC; AFC ist Amido-4-trifluormethylcoumarin), Endkonzentration 100 μM, wurden in schwarze Mikrotiterplatten vorgelegt. 20 μl Assay Puffer (Endkonzentrationen 50 mM Tris HCl pH 7.8, 50 mM NaCl, 1 % DMSO) wurde zupipettiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 30 μl solubilisiertem Caco-2 Protein (Endkonzentration 0.14 μg Protein pro Well) gestartet. Die zu überprüfenden Testsubstanzen wurden typischerweise in 20 μl vorverdünnt zugefügt, wobei das Assaypuffervolumen dann entsprechend reduziert wurde. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur durchgeführt, die Inkubationsdauer betrug 60 Minuten. Danach wurde die Fluoreszenz in einem Victor 1420 Multilabel Counter gemessen, wobei die Anregungswellenlänge bei 405 nm und die Emissionswellenlänge bei 535 nm lag. Leerwerte (entsprechend 0 % Aktivität) wurden in Ansätzen ohne Caco-2 Protein (Volumen ersetzt durch Assay Puffer), Kontrollwerte (entsprechend 100 % Aktivität) wurden in Ansätzen ohne Substanzzusatz erhalten. Die Wirkstärke der jeweiligen Testsubstanzen, ausgedrückt als IC50 Werte, wurden aus Dosis-Wirkungs Kurven berechnet, die aus jeweils 11 Meßpunkten bestanden. Hierbei wurden folgende Ergebnisse erhalten:
    Figure 00340001
  • Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind gut verträglich, da beispielsweise nach oraler Gabe von 10 mg/kg der Verbindung des Beispiels 1(3) an Ratten keine Änderungen im Verhalten der Tiere beobachtet werden konnte.
  • Im Hinblick auf die Fähigkeit, die DPP-IV Aktivität zu hemmen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salze geeignet, alle diejenigen Zustände oder Krankheiten zu beeinflussen, die durch eine Hemmung der DPP-IV Aktivität beeinflusst werden können. Es ist daher zu erwarten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prävention oder Behandlung von Krankheiten oder Zuständen wie Diabetes mellitus Typ I und Typ II, diabetische Komplikationen, metabolische Azidose oder Ketose, Insulinresistenz, Dyslipidämien unterschiedlichster Genese, Arthritis, Atherosklerose und verwandte Erkrankungen, Adipositas, Allograft Transplantation und durch Calcitonin verursachte Osteoporose geeignet sind. Darüberhinaus sind diese Substanzen geeignet, die B-Zelldegeneration wie z.B. Apoptose oder Nekrose von pankreatischen B-Zellen zu verhindern. Die Substanzen sind weiter geeignet, die Funktionalität von pankreatischen Zellen zu verbessern oder wiederherzustellen, daneben die Anzahl und Größe von pankreatischen B-Zellen zu erhöhen. Zusätzlich und begründet durch die Rolle der Glucagon-Like Peptide, wie z.B. GLP-1 und GLP-2 und deren Verknüpfung mit DPP-IV Inhibition, wird erwartet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet sind, um unter anderem einen sedierenden oder angstlösenden Effekt zu erzielen, darüberhinaus katabole Zustände nach Operationen oder hormonelle Stressantworten günstig zu beeinflussen oder die Mortalität und Morbidität nach Myokardinfarkt reduzieren zu können. Darüberhinaus sind sie geeignet zur Behandlung von allen Zuständen, die im Zusammenhang mit oben genannten Effekten stehen und durch GLP-1 oder GLP-2 vermittelt sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls als Diuretika oder Antihypertensiva einsetzbar und zur Prävention und Behandlung des akuten Nierenversagens geeignet. Ebenso sind sie zur Prävention und Therapie von chronischen entzündlichen Darmerkrankungen geeignet. Darüberhinaus wird erwartet, daß DPP-IV Inhibitoren und somit auch die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der Unfruchtbarkeit oder zur Verbesserung der Fruchtbarkeit beim Menschen oder im Säugetierorganismus verwendet werden können, insbesondere dann, wenn die Unfruchtbarkeit im Zusammenhang mit einer Insulinresistenz oder mit dem polyzystischen Ovarialsyndrom steht. Des weiteren sind die Substanzen geeignet, Mangelzustände von Wachstumshormon, die mit Minderwuchs einhergehen, zu beeinflussen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen verwendet werden. Zu den zu einer solchen Kombination geeigneten Therapeutika gehören z.B. Antidiabetika, wie etwa Metformin, Sulfonylharnstoffe (z.B. Glibenclamid, Tolbutamid, Glimepiride), Nateglinide, Repaglinide, Thiazolidindione (z.B. Rosiglitazone, Pioglitazone), PPAR-gamma-Agonisten (z.B. GI 262570), alpha-Glucosidasehemmer (z.B. Acarbose, Voglibose), alpha2-Antagonisten, Insulin und Insulinanaloga, GLP-1 und GLP-1 Analoga (z.B. Exendin-4) oder Amylin. Daneben Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1, Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, wie z.B. Inhibitoren der Glucose-6-phosphatase, oder der Fructose-1,6-bisphosphatase, der Glycogenphosphorylase, Glucagonrezeptor Antagonisten und Inhibitoren der Phosphoenolpyruvatcarboxykinase, der Glykogensynthasekinase oder der Pyruvatdehydrokinase, Lipidsenker, wie etwa HMG-CoA-Reduktasehemmer (z.B. Simvastatin, Atorvastatin), Fibrate (z.B. Bezafibrat, Fenofibrat), Nikotinsäure und deren Derivate, Cholesterol resorptionsinhibitoren wie zum Beispiel Ezetimibe, gallensäurebindende Substanzen wie zum Beispiel Colestyramin, HDL-erhöhende Verbindungen wie zum Beispiel Inhibitoren von CETP oder Regulatoren von ABC1 oder Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas, wie etwa Sibutramin oder Tetrahydrolipstatin oder β3-Agonisten wie SB-418790 oder AD-9677. Daneben ist eine Kombination mit Medikamenten zur Beeinflussung des Bluthochdrucks wie z.B. All Antagonisten oder ACE Inhibitoren, Diuretika, β-Blocker und andere oder Kombinationen daraus geeignet.
  • Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 1 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 30 mg, und bei oraler Gabe 1 bis 1000 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg, jeweils 1 bis 4 × täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
    Herstellung der Ausgangsverbindungen:
  • Beispiel I
  • 1-[(Benzyloxycarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
  • Zu 242 mg 3-Methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin und 110 mg Kaliumcarbonat in 2 ml N,N-Dimethylformamid werden 91 μl Benzylchloracetat gegeben und das Reaktionsgemisch wird etwa drei Stunden bei 55°C geschüttelt. Anschließend wird das abgekühlte Reaktionsgemisch mit 5 ml Methylenchlorid und 15 ml Wasser versetzt und die organische Phase wird abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und eingeengt.
    Ausbeute: 213 mg (65 % der Theorie)
    Rf-Wert: 0.82 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 2:8)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 565 [M+H]+
  • Analog Beispiel I werden folgende Verbindungen erhalten:
    • (1) 1-[(Benzylaminocarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Massenspektrum (ESI+): m/z = 564 [M+H]+
    • (2) 1-[(Phenylaminocarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 2:8) Massenspektrum (ESI+): m/z = 550 [M+H]+
    • (3) 1-{[(Pyridin-2-yl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Massenspektrum (ESI+): m/z = 551 [M+H]+
    • (4) 1-{[(Pyridin-3-yl)methoxycarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Massenspektrum (ESI+): m/z = 566 [M+H]+
    • (5) 1-{[(Pyridin-3-yl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butylozycarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xanthin Massenspektrum (ESI+): m/z = 551 [M+H]+
    • (6) 1-[(2-Methyl-phenylaminocarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Massenspektrum (ESI+): m/z = 564 [M+H]+
    • (7) 1-[(2-Nitro-phenylaminocarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Massenspektrum (ESI+): m/z = 595 [M+H]+
    • (8) 1-[(4-Cyano-phenylaminocarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-brom-xanthin Massenspektrum (ESI+): m/z = 455, 457 [M+H]+
    • (9) 1-[(2-Methoxy-phenylaminocarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Massenspektrum (ESI+): m/z = 580 [M+H]+
    • (10) 1-Methoxycarbonylmethyl-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 5:6) Massenspektrum (ESI+): m/z = 489 [M+H]+
    • (11) 1-Methoxycarbonylmethyl-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert: 0.82 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 489 [M+H]+
    • (12) 1-[(3-Cyano-phenylaminocarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-brom-xanthin Massenspektrum (ESI+): m/z = 455,457 [M+H]+
    • (13) 1-[(3-Methoxy-benzyloxycarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Massenspektrum (ESI+): m/z = 595 [M+H]+
    • (14) 1-[(3-Nitro-benzyloxycarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Massenspektrum (ESI+): m/z = 610 [M+H]+
  • Beispiel II
  • 3-Methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
  • Zu 15.00 g 3-Methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-brom-xanthin und 16.00 g Kaliumcarbonat in 100 ml Dimethylsulfoxid werden 11.00 g (R)-3-tert.-Butyloxycarbonylamino-piperidin gegeben und die dicke hellbeige Suspension wird vier Stunden mit einem mechanischen Rührer bei ca. 114°C gerührt. Dann werden nochmals 900 mg (R)-3-tert.-Butyloxycarbonylamino-piperidin, gelöst in 10 ml Dimethylsulfoxid, zum Reaktionsgemisch gegeben und dieses wird weitere zwei Stunden bei 114°C gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit reichlich Wasser verdünnt. Der enstandene Niederschlag wird gründlich verrieben, bis keine Klumpen mehr vorhanden sind, und absaugt. Der helle Feststoff wird erneut mit Wasser aufgeschlämmt, abgesaugt, mit Wasser und Diethylether nachgewaschen und im Umlufttrockenschrank bei 60°C getrocknet.
    Ausbeute: 19,73 g (94 % der Theorie)
    Rf-Wert: 0.64 (Kieselgel, Essigester)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 417 [M+H]+
  • Analog Beispiel II werden folgende Verbindungen erhalten:
    • (1) 1-[(4-Cyano-phenylaminocarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Massenspektrum (ESI+): m/z = 575 [M+H]+
    • (2) 1-(2-Hydroxy-3-phenoxy-propyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Massenspektrum (ESI+): m/z = 567 [M+H]+
    • (3) 3-Methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Schmelzpunkt: 235–237°C Massenspektrum (ESI+): m/z = 417 [M+H]+
    • (4) 1-[(3-Cyano-phenylaminocarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Massenspektrum (ESI+): m/z,= 575 [M+H]+
  • Beispiel III
  • 3-Methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-brom-xanthin
  • Zu 30.17 g 3-Methyl-8-brom-xanthin und 27.00 ml Hünigbase in 370 ml N,N-Dimethylformamid werden 17.06 g 1-Brom-2-butin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wird nochmals 1 ml 1-Brom-2-butin nachgesetzt und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit ca. 300 ml Wasser verdünnt und der entstandene helle Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Der Filterkuchen wird mit wenig Ethanol und Diethylether gewaschen und im Umlufttrockenschrank bei 60°C getrocknet.
    Ausbeute: 30.50 g (84 % der Theorie)
    Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 297, 299 [M+H]+
  • Beispiel IV
  • 1-(2-Oxo-3-phenoxy-propyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
  • Zu 64 μl Oxalylchlorid in 2 ml Methylenchlorid wird unter Rühren bei –60°C eine Lösung aus 107 μl Dimethylsulfoxid in 0.5 ml Methylenchlorid getropft. Nach fünf Minuten wird eine Lösung aus 345 mg 1-(2-Hydroxy-3-phenoxy-propyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin in 1.5 ml Methylenchlorid zugetropft und nach weiteren 15 Minuten werden 0.42 ml Triethylamin zugegeben. Anschließend wird das Kühlbad entfernt und man läßt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Zur Aufarbeitung wird es mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essigester (4:1 auf 1:1) als Laufmittel chromatographiert.
    Ausbeute: 241 mg (70 % der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 565 [M+H]+
  • Beispiel V
  • 1-(2-Hydroxy-3-phenoxy-propyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-brom-xanthin
  • Zu einem Gemisch aus 1.00 g 3-Methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-brom-xanthin und 677 mg Kaliumcarbonat in 25 ml N,N-Dimethylformamid werden 556 mg 2-Phenoxymethyloxiran und 110 mg Kaliumiodid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird ca. acht Stunden bei 120°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird es mit Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essigester (4:1 auf 1:1) als Laufmittel chromatographiert.
    Ausbeute: 446 mg (30 % der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 447, 449 [M+H]+
  • Beispiel VI
  • 1-[(2-Amino-benzylaminocarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
  • Zu einem Gemisch aus 250 mg 1-Carboxymethyl-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin, 64 mg 2-Amino-benzylamin und 265 μl Hünigbase in 3 ml N,N-Dimethylformamid werden 162 mg O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wird mit 15 ml 1 N Natronlauge verrieben und abgesaugt. Der Filterkuchen wird mit wenig Ethanol und Diethylether nachgewaschen und getrocknet.
    Ausbeute: 228 mg (78 % der Theorie)
    Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 579 [M+H]+
  • Analog Beispiel VI werden folgende Verbindungen erhalten:
    • (1) 1-[2-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 590 [M+H]+
    • (2) 1-[2-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 590 [M+H]+
  • Beispiel VII
  • 1-Carboxymethyl-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
  • hergestellt durch Verseifung von 1-Methoxycarbonylmethyl-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin mit 4 N Kalilauge in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Methanol (5:1) bei Raumtemperatur.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 475 [M+H]+
  • Analog Beispiel VII werden folgende Verbindungen erhalten:
    • (1) 1-Carboxymethyl-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin

    Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 80:20:1)
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 473 [M-H]–
  • Beispiel VIII
  • Chloressigsäure-(3-methoxy-benzyl)-ester
  • Zu 1.49 ml 3-Methoxybenzylalkohol und 1.05 ml Pyridin in 50 ml Dichlormethan wird unter Eisbad-Kühlung 1 ml Chloracetylchlorid getropft. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird es mit Wasser versetzt und die wässrige Phase wird mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
    Ausbeute: 2.35 g (87 % der Theorie)
    Massenspektrum (EI): m/z = 214, 216 [M]+
  • Analog Beispiel VIII werden folgende Verbindungen erhalten:
    • (1) Chloressigsäure-(3-nitro-benzyl)-ester Massenspektrum (EI): m/z = 229, 231 [M]+
  • Herstellung der Endverbindungen:
  • Beispiel 1
  • 1-[(Benzyloxycarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-amino-piperidin-1-yl]-xanthin
  • 213 mg 1-[(Benzyloxycarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin in 2 ml Methylenchlorid werden mit 1 ml Trifluoressigsäure versetzt und das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten bei 30°C geschüttelt. Zur Aufarbeitung wird es mit 15 ml 1 N Natronlauge alkalisch gestellt und die organische Phase wird abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Phase werden eingeengt. Der Kolbenrückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (100:0 auf 70:30) als Laufmittel gereinigt.
    Ausbeute: 170 mg (97 % der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 465 [M+H]+
  • Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:
    • (1) 1-[(Benzylaminocarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-amino-piperidin-1-yl]-xanthin Massenspektrum (ESI+): m/z = 464 [M+H]+
    • (2) 1-[(Phenylaminocarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-amino-piperidin-1-yl]-xanthin Massenspektrum (ESI+): m/z = 450 [M+H]+
    • (3) 1-{[(Pyridin-2-yl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-amino-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert: 0.55 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 50:50:0.1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+
    • (4) 1-{[(Pyridin-3-yl)methoxycarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-amino-piperidin-l-yl]-xanthin Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Triethylamin = 90:10:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 466 [M+H]+
    • (5) 1-{[(Pyridin-3-yl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-amino-piperidin-1-yl]-xanthin Massenspektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+
    • (6) 1-{[(2-Methyl-phenyl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-amino-piperidin-1-yl]-xanthin Massenspektrum (ESI+): m/z = 464 [M+H]+
    • (7) 1-{[(2-Nitro-phenyl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-amino-piperidin-1-yl]-xanthin Massenspektrum (ESI+): m/z = 495 [M+H]+
    • (8) 1-{[(4-Cyano-phenyl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin Massenspektrum (ESI+): m/z = 475 [M+H]+
    • (9) 1-{[(2-Methoxy-phenyl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-amino-piperidin-1-yl]-xanthin Massenspektrum (ESI+): m/z = 480 [M+H]+
    • (10) 1-(2-Oxo-3-phenoxy-propyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin Massenspektrum (ESI+): m/z = 465 [M+H]+
    • (11) 1-[(2-Amino-benzylaminocarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin Massenspektrum (ESI+): m/z = 479 [M+H]+
    • (12) 1-[2-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-amino-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 490 [M+H]+
    • (13) 1-[2-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-amino-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 490 [M+H]+
    • (14) 1-{[(3-Cyano-phenyl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin x Trifluoressigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 475 [M+H]+
    • (15) 1-[(3-Methoxy-benzyloxycarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-amino-piperidin-1-yl]-xanthin Massenspektrum (ESI+): m/z = 495 [M+H]+
    • (16) 1-[(3-Nitro-benzyloxycarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-amino-piperidin-1-yl]-xanthin Massenspektrum (ESI+): m/z = 510 [M+H]+
  • Analog den vorstehenden Beispielen und anderen literaturbekannten Verfahren können auch die folgenden Verbindungen erhalten werden:
    • (1) 1-{[(Pyrimidin-2-yl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (2) 1-{[(Pyrimidin-4-yl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (3) 1-{[(Pyridin-4-yl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (4) 1-{[N-(Pyridin-2-yl)-N-methylaminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (5) 1-{[(4-Nitrophenyl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (6) 1-{[(4-Cyan-2-fluorphenyl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(1-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (7) 1-{[(4-Methylphenyl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (8) 1-{[(2-Cyanphenyl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (9) 1-{[(3-Cyan-5-chlorphenyl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (10) 1-{[(Pentafluorphenyl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (11) 1-{[(6-Cyan-2-pyridinyl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (12) 1-{[(6-Methylpyridin-2-yl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (13) 1-{[(5-Methylpyridin-2-yl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[N-(2-aminoethyl)-N-methylamino]-xanthin
    • (14) 1-{[(4-Methylpyridin-2-yl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (15) 1-{[(3-Methylpyridin-2-yl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (16) 1-{[1-(Pyridin-3-yl)ethylaminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (17) 1-{[N-(Pyridin-3-ylmethyl)-N-methylaminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (18) 1-{[(Pyridin-2-yl)methylaminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (19) 1-{[(Pyridin-4-yl)methylaminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (20) 1-{[(3-Cyanphenyl)methylaminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (21) 1-{[(3-Nitrophenyl)methylaminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (22) 1-{[N'-(Pyridin-2-yl)hydrazinocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (23) 1-{[N'-(Pyridin-3-yl)hydrazinocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (24) 1-{[N'-(Pyridin-4-yl)hydrazinocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (25) 1-(Phenyloxycarbonylmethyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (26) 1-{[(Pyridin-4-yl)methoxycarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (27) 1-{[(Pyridin-2-yl)methoxycarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (28) 1-{[(Pyrimidin-5-yl)methoxycarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (29) 1-{[1-(2-Methoxyphenyl)ethoxycarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (30) 1-{[(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)methoxycarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[N-(2-aminoethyl)-N-methylamino]-xanthin
    • (31) 1-{[(Pentafluorphenyl)methoxycarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (32) 1-{[(3-Trifluormethoxyphenyl}methoxycarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (33) 1-{[(3,5-Dicyanphenyl)methoxycarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (34) 1-[(Phenylaminomethylcarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (35) 1-{[(Pyridin-3-yl)aminomethylcarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(1-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (36) 1-{[(Pyridin-2-yl)aminomethylcarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (37) 1-{[(Pyridin-4-yl)aminomethylcarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (38) 1-{[N-(Pyridin-3-yl)-N-methylaminomethylcarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (39) 1-{[(Pentafluorphenoxy)methylcarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (40) 1-{[(2-Nitrophenoxy)methylcarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (41) 1-{[(3-Methylsulfonylphenoxy)methylcarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (42) 1-{[(1 H-Pyrrol-2-yloxy)methylcarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-buten-1-yl)-8-(3-amino-pyrrolidin-1-yl)-xanthin
    • (43) 1-{[(Pyridin-3-yloxy)methylcarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (44) 1-{[(Pyridin-2-yloxy)methylcarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (45) 1-{[(Pyridin-4-yloxy)methylcarbonyl]methyl}-3-methyl-7-[(1-cyclopentenyl)-methyl]-8-[N-(2-aminoethyl)-N-methylamino]-xanthin
    • (46) 1-{[(Phenylsulfanyl)methylcarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (47) 1-{[(Phenylsulfinyl)methylcarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (48) 1-{[(Phenylsulfonyl)methylcarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (49) 1-[(Phenylaminothiocarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (50) 1-{[(Pyridin-2-yl)aminothiocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[N-(2-aminoethyl)-N-methylamino]-xanthin
    • (51) 1-{[(Pyridin-4-yl)aminothiocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[N-(2-aminoethyl)-N-methylamino]-xanthin
    • (52) 1-{[(N-(Pyridin-3-yl)-N-methylaminothiocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[N-(2-aminoethyl)-N-methylamino]-xanthin
    • (53) 1-{[(3-Methylphenyl)aminothiocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (54) 1-{[(2-Methoxyphenyl)aminothiocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (55) 1-{[(4-Cyanphenyl)aminothiocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (56) 1-[(N-Phenylcarbamimidoyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (57) 1-{[N-(Phenylamino)-N'-cyano-carbamimidoyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • s(58) 1-[3-Cyan-2-(phenylamino)-2-propen-1-yl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (59) 1-[3-Cyan-2-(pyridin-2-ylamino)-2-propen-1-yl]-3-methyl-7-(2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (60) 1-{3-Cyan-2-[N-(pyridin-2-yl)-N-methylamino]-2-propen-1-yl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (61) 1-[3-Cyan-2-(pyridin-4-ylamino)-2-propen-1-yl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (62) 1-[2-(Pyridin-4-ylamino)-3-trifluormethyl-2-propen-1-yl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanthin
    • (63) 1-[3-Nitro-2-(pyridin-2-ylamino)-2-propen-1-yl]-3-methyl-7-[(1-cyclopentenyl]-methyl]-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (64) 1-[2-(3-Cyanphenylamino)-3-methylsulfinyl-2-propen-1-yl]-3-methyl-7-[(1-cyclopentenyl)methyl]-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (65) 1-[2-(Pyridin-4-ylamino)-3-methylsulfonyl-2-propen-1-yl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (66) 1-[2-(Phenylamino)-3-(pyrimidin-2-yl)-2-propen-1-yl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (67) 1-[3,3-Dicyan-2-(phenylamino)-2-propen-1-yl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (68) 1-[3-Cyan-3-fluor-2-(phenylamino)-2-propen-1-yl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (69) 1-[(Phenylaminosulfonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-buten-1-yl)-8-[N-(2-aminoethyl)-N-methylamino]-xanthin
    • (70) 1-{[(Pyridin-2-yl)aminosulfonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (71) 1-({(Pyridin-3-ylmethyl)aminosulfonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (72) 1-{[N-(Pyridin-3-ylmethyl)-N-methylaminosulfonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (73) 1-[(Phenyloxymethylsulfinyl)methyl]-3-methyl-7-(1-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (74) 1-{[(Pyridin-3-yloxy)methylsulfinyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-pyrrolidin-1-yl)-xanthin
    • (75) 1-[(Phenylamino)methylsulfinylmethyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (76) 1-{[(Pyridin-3-ylamino)methylsulfinyl]methyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (77) 1-[(Phenyloxymethylsulfonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (78) 1-{[(Pyridin-3-yloxy)methylsulfonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (79) 1-[(Phenylaminomethylsulfonyl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    • (80) 1-{[(Pyridin-3-ylamino)methylsulfonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    Beispiel 2 Dragées mit 75 mg Wirksubstanz
    1 Dragéekern enthält:
    Wirksubstanz 75,0 mg
    Calciumphosphat 93,0 mg
    Maisstärke 35,5 mg
    Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
    Hydroxypropylmethylcellulose 15,0 mg
    Magnesiumstearat 1,5 mg
    230,0 mg
  • Herstellung:
  • Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt.
    Kerngewicht: 230 mg
    Stempel: 9 mm, gewölbt
  • Die so hergestellten Dragéekerne werden mit einem Film überzogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragées werden mit Bienenwachs geglänzt.
    Dragéegewicht: 245 mg.
  • Beispiel 3
  • Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz Zusammensetzung:
    1 Tablette enthält:
    Wirksubstanz 100,0 mg
    Milchzucker 80,0 mg
    Maisstärke 34,0 mg
    Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg
    Magnesiumstearat 2,0 mg
    220,0 mg
  • Herstellungverfahren:
  • Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
    Tablettengewicht: 220 mg
    Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
  • Beispiel 4
  • Tabletten mit 150 mg Wirksubstanz Zusammensetzung:
    1 Tablette enthält:
    Wirksubstanz 150,0 mg
    Milchzucker pulv. 89,0 mg
    Maisstärke 40,0 mg
    Kolloide Kieselgelsäure 10,0 mg
    Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
    Magnesiumstearat 1,0 mg
    300,0 mg
  • Herstellung:
  • Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite geschlagen.
  • Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
    Tablettengewicht: 300 mg
    Stempel: 10 mm, flach Beispiel 5 Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz
    1 Kapsel enthält:
    Wirkstoff 150,0 mg
    Maisstärke getr. ca. 180,0 mg
    Milchzucker pulv. ca. 87,0 mg
    Magnesiumstearat 3,0 mg
    ca. 420,0 mg
  • Herstellung:
  • Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem ge9eigneten Gerät homogen gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt.
    Kapselfüllung: ca. 320 mg
    Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1. Beispiel 6 Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz
    1 Zäpfchen enthält:
    Wirkstoff 150,0 mg
    Polyethylenglykol 1500 550,0 mg
    Polyethylenglykol 6000 460,0 mg
    Polyoxyethylensorbitanmonostearat 840,0 mg
    2000,0 mg
  • Herstellung:
  • Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen. Beispiel 7 Suspension mit 50 mg Wirksubstanz
    100 ml Suspension enthalten:
    Wirkstoff 1,00 g
    Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0,10 g
    p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g
    p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g
    Rohrzucker 10,00 g
    Glycerin 5,00 g
    Sorbitlösung 70%ig 20,00 g
    Aroma 0,30 g
    Wasser dest. ad 100 ml
  • Herstellung:
  • Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
    5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
  • Beispiel 8
  • Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz Zusammensetzung:
    Wirkstoff 10,0 mg
    0,01 N Salzsäure s.q.
    Aqua bidest ad 2,0 ml
  • Herstellung:
  • Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 N HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.
  • Beispiel 9
  • Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz Zusammensetzung:
    Wirkstoff 50,0 mg
    0,01 N Salzsäure s.q.
    Aqua bidest ad 10,0 ml
  • Herstellung:
  • Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge.0,01 N HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.

Claims (11)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00600001
    in der R1 eine A-B-D-Gruppe, in der A eine durch eine Phenylgruppe substituierte C1–6-Alkylgruppe, wobei die C1– 6-Alkylgruppe durch ein bis zwölf Fluoratome substituiert sein kann und wobei der Phenylring durch die Gruppen R10 bis R14 substituiert sein kann und R10 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C1–4-Alkyl-, Hydroxy-, oder C1–4-Alkyloxygruppe, eine Nitro-,Amino-, C1–3-Alkylamino-, Di-(C1–3-alkyl)amino-, Cyan-C1–3-alkylamino-, [N-(Cyan-C1–3-alkyl)-N-C1–3-alkyl-amino]-, C1–3-Alkyloxy-carbonyl-C1–3-alkyl-amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, Piperazin-1-yl-, 4-(C1–3-Alkyl)-piperazin-1-yl-, C1–3-Alkyl-carbonylamino-, Arylcarbonylamino-, Aryl-C1–3-alkyl-carbonylamino-, C1–3-Alkyloxy-carbonylamino-, Aminocarbonylamino-, C1–3-Alkyl-aminocarbonylamino-, Di-(C1–3-alkyl)aminocarbonylamino-, C1–3-Alkyl-sulfonylamino-, Bis-(C1–3-alkylsulfonyl)-amino-, Aminosulfonylamino-, C1–3-Alkylamino-sulfonylamino-, Di-(C1–3-alkyl)amino-sulfonylamino-, Morpholin-4-yl-sulfonylamino-, (C1–3-Alkylamino)thiocarbonylamino-, (C1–3-Alkyloxy-carbonylamino)-carbonylamino-, Arylsulfonylamino- oder Aryl-C1–3-alkyl-sulfonylaminogruppe, eine N-(C1–3-Alkyl)-C1–3-alkyl-carbonylamino-, N-(C1–3-Alkyl)-arylcarbonylamino-, N-(C1–3-Alkyl)-aryl-C1–3-alkyl-carbonylamino-, N-(C1–3-Alkyl)-C1–3-alkyloxy-carbonylamino-, N-(Aminocarbonyl)-C1–3-alkylamino-, N-(C1–3-Alkyl-aminocarbonyl)-C1–3-alkylamino-, N-[Di-(C1–3-alkyl)aminocarbonyl]-C1–3-alkylamino-, N-(C1–3-Alkyl)-C1–3-alkyl-sulfonylamino-, N-(C1–3-Alkyl)-arylsulfonylamino-, oder N-(C1–3-Alkyl)-aryl-C1–3-alkyl-sulfonylaminogruppe, eine 2-Oxo-imidazolidin-1-yl-, 2,4-Dioxo-imidazolidin-1-yl- oder 2,5-Dioxo-imidazolidin-1-ylgruppe, in der das Stickstoffatom in 3-Stellung jeweils durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituiert sein kann, eine Cyan-, Carboxy-, C1–4-Alkyloxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1–3-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(C1–3-alkyl)-aminocarbonyl-, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-, Piperidin-1-yl-carbonyl-, Morpholin-4-yl-carbonyl-, Piperazin-1-yl-carbonyl- oder 4-(C1–3-Alkyl)-piperazin-1-yl-rarbonylgruppe, eine C1–3-Alkyl-carbonyl- oder eine Arylcarbonylgruppe, eine Carboxy-C1–3-alkyl-, C1–3-Alkyloxy-carbonyl-C1–3-alkyl-, Cyan-C1–3-alkyl-, Aminocarbonyl-C1–3-alkyl-, C1–3-Alkyl-aminocarbonyl-C1–3-alkyl-, Di-(C1– 3-alkyl)-aminocarbonyl-C1–3-alkyl-, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-C1–3-alkyl-, Piperidin-1-yl-carbonyl-C1–3-alkyl-, Morpholin-4-yl-carbonyl-C1–3-alkyl-, Piperazin-1-yl-carbonyl-C1–3-alkyl- oder 4-(C1–3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl-C1–3-alkylgruppe, eine Carboxy-C1–3-alkyloxy-, C1–3-Alkyloxy-carbonyl-C1–3-alkyloxy-, Cyan-C1–3-alkyloxy-,Aminocarbonyl-C1–3-alkyloxy-, C1–3-Alkyl-aminocarbonyl-C1–3-alkyloxy-, Di-(C1–3-alkyl)-aminocarbonyl-C1–3-alkyloxy-, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-C1–3-alkyloxy-, Piperidin-1-yl-carbonyl-C1–3-alkyloxy-, Morpholin-4-yl-carbonyl-C1–3-alkyloxy-, Piperazin-1-yl-carbonyl-C1–3-alkyloxy- oder 4-(C1–3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl-C1–3-alkyloxygruppe, eine Hydroxy-C1–3-alkyl-, C1–3-Alkyloxy-C1–3-alkyl-,Amino-C1–3-alkyl-, C1–3-Alkylamino-C1–3-alkyl-, Di-(C1–3-alkyl)-amino-C1–3-alkyl-, Pyrrolidin-1-yl-C1–3-alkyl-, Piperidin-1-yl-C1–3-alkyl-, Morpholin-4-yl-C1–3-alkyl-, Piperazin-1-yl-C1–3-alkyl-, 4-(C1–3-Alkyl)-piperazin-1-yl-C1–3-alkylgruppe, eine Hydroxy-C1–3-alkyloxy-, C1–3-Alkyloxy-C1–3-alkyloxy-, C1–3-Alkylsulfanyl-C1–3-alkyloxy-, C1–3-Alkylsulfinyl-C1–3-alkyloxy-, C1–3-Alkylsulfonyl-C1–3-alkyloxy-, Amino-C1–3-alkyloxy-, C1–3-Alkylamino-C1–3-alkyloxy-, Di-(C1–3-alkyl)-amino-C1–3-alkyloxy-, Pyrrolidin-1-yl-C1–3-alkyloxy-, Piperidin-1-yl-C1–3-alkyloxy-, Morpholin-4-yl-C1–3-alkyloxy-, Piperazin-1-yl-C1–3-alkyloxy-, 4-(C1–3-Alkyl)-piperazin-1-yl-C1–3-alkyloxygruppe, eine Mercapto-, C1–3-Alkylsulfanyl-, C1–3-Alkysulfinyl-, Arylsulfinyl-, C1–3-Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl-, C1–3-Alkylsulfonyloxy-, Arylsulfonyloxy-, Trifluormethylsulfanyl-. Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppe, eine Sulfo-, Aminosulfonyl-, C1–3-Alkyl-aminosulfonyl-, Di-(C1–3-alkyl)-aminosulfonyl-, Pyrrolidin-1-yl-sulfonyl-, Piperidin-1-yl-sulfonyl-, Morpholin-4-yl-sulfonyl-, Piperazin-1-yl-sulfonyl- oder 4-(C1–3-Alkyl)-piperazin-1-yl-sulfonylgruppe, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe, eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyl- oder Ethoxygruppe, eine C2–4-Alkenyl- oder C2–4-Alkinylgruppe, eine C3–4-Alkenyloxy- oder C3–4-Alkinyloxygruppe, eine C3– 6-Cycloalkyl- oder C3– 6-Cycloalkyloxygruppe, eine C3–6-Cycloalkyl-C1–3-alkyl oder C3–6-Cycloalkyl-C1–3-alkyloxygruppe oder eine Aryl-, Aryloxy-, Aryl-C1–3-alkyl- oder Aryl-C1–3-alkyloxygruppe, R11 und R12, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine C1–3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, oder C1–3-Alkyloxygruppe oder eine Cyangruppe, oder R11 zusammen mit R12, sofern diese an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, auch eine Methylendioxy-, Difluormethylendioxy-, geradkettige C3–5-Alkylen- oder -CH=CH-CH=CH-Gruppe, wobei die -CH=CH-CH=CH- Gruppe durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl- Trifluormethyl-, Cyan-, Aminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Methylsulfonyl-, Methylsulfonylamino-, Methoxy-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxygruppe substituiert sein kann, und R13 und R14, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, C1–3-Alkyl- oder C1–3-Alkyloxygruppe bedeuten, eine Phenylgruppe, die durch die Gruppen R10 bis R14 substituiert sein kann, wobei R10 bis R14 wie vorstehend erwähnt definiert sind, eine Phenyl-C2– 3-alkenylgruppe, in der der Phenylteil durch die Gruppen R10 bis R14 substituiert sein kann, wobei R10 bis R14 wie vorstehend erwähnt definiert sind, und die Alkenylgruppe durch ein bis vier Fluoratome oder Methylgruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Phenyl-C2– 3-alkinylgruppe, in der der Phenylteil durch die Gruppen R10 bis R14 substituiert sein kann, wobei R10 bis R14 wie vorstehend erwähnt definiert sind, eine Heteroaryl-C1–6-alkylgruppe, wobei die C1–6-Alkylgruppe durch ein bis zwölf Fluoratome substituiert sein kann, eine Heteroarylgruppe, eine Heteroaryl-C2– 3-alkenylgruppe, wobei die Alkenylgruppe durch ein bis vier Fluoratome oder Methylgruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder eine Heteroaryl-C2– 3-alkinylgruppe und B eine E-G-Gruppe, in der E mit der Gruppe A verknüpft ist und E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine -NRa-Gruppe, in der Ra ein Wasserstoffatom, eine C1–6-Alkyl-, C3–6-Alkenyl-, C3–6-Alkinyl-, C3–6-Cycloalkyl-, Phenyl-, Phenylmethyl, Heteroaryl-, Heteroarylmethyl-, Amino-, C1–6-Alkylamino-, Di-(C1–6-alkyl)amino-, Hydroxy-, C1–6-Alkyloxygruppe darstellt, wobei die vorstehend genannten Phenylringe jeweils durch die Gruppen R10 bis R11 substituiert sein können, wobei R10 bis R11 wie vorstehend erwähnt definiert sind, eine -NRa-NRa-Gruppe, in der Ra wie vorstehend erwähnt definiert ist und die beiden Reste Ra gleich oder verschieden sein können, eine -NH-NH-Gruppe, in der die beiden Wasserstoffatome durch eine geradkettige C3– 5-Alkylenbrücke ersetzt sind, eine -O-NRa-Gruppe, in der Ra wie vorstehend erwähnt definiert ist und das Sauerstoffatom an die Gruppe A und das Stickstoffatom an die Gruppe G geknüpft ist, eine -O-CRbRc-Gruppe, in der das Sauerstoffatom an die Gruppe A und das Kohlenstoffatom an die Gruppe G geknüpft ist und in der Rb und Rc, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff oder Fluoratom, eine C1–6-Alkyl-, C3–7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Phenylmethyl-, wobei die Phenylringe jeweils durch die Gruppen R10 bis R14 substituiert sein können, wobei R10 bis R14 wie vorstehend erwähnt definiert sind, Heteroaryl- oder Heteroarylmethylgruppe darstellen oder Rb und Rc zusammen eine geradkettige C2– 6-Alkylengruppe darstellen, eine -S-CRbRc-Gruppe, in der das Schwefelatom an die Gruppe A und das Kohlenstoffatom an die Gruppe G geknüpft ist und Rb und Rc, die gleich oder verschieden sein können, wie vorstehend erwähnt definiert sind, eine -SO-CRbRc-Gruppe, in der das Schwefelatom an die Gruppe A und das Kohlenstoffatom an die Gruppe G geknüpft ist und Rb und Rc, die gleich oder verschieden sein können, wie vorstehend erwähnt definiert sind, eine -SO2-CRbRc-Gruppe, in der das Schwefelatom an die Gruppe A und das Kohlenstoffatom an die Gruppe G geknüpft ist und Rb und Rc, die gleich oder verschieden sein können, wie vorstehend erwähnt definiert sind, oder eine -NRa-CRbRc-Gruppe, in der das Stickstoffatom an die Gruppe A und das Kohlenstoffatom an die Gruppe G geknüpft ist und Ra, Rb und Rc, die gleich oder verschieden sein können, wie vorstehend erwähnt definiert sind, und G eine Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe, eine durch eine Imino-Gruppe substituierte Methylengruppe, in der das Stickstoffatom durch eine C1–6-Alkyl-, C3– 6-Alkenyl-, C3– 6-Alkinyl-, C3–7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Phenylmethyl-, Heteroaryl-, Heteroarylmethyl-, Amino-, C1–6-Alkylamino-, Di-(C1–6-alkyl)amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, C1–6-Alkyl-carbonylamino-, Phenylcarbonylamino-, C1–6-Alkyloxy-carbonylamino-, C1–6-Alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, Hydroxyl-, C1–6-Alkyloxy-, Cyano-, oder Nitrogruppe substituiert sein kann, wobei die genannten Phenylgruppen durch die Gruppen R10 bis R14 substituiert sein können, wobei R10 bis R14 wie vorstehend erwähnt definiert sind, eine 1,1-Ethenylen-Gruppe, in der das exo-ständige Kohlenstoffatom durch ein oder zwei Chlor- oder Fluoratomeoder eine oder zwei C1–6-Alkyl-, C1–6-Per fluoralkyl-, C3– 6-Alkenyl-, C3–6-Alkinyl-, C3– 7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Phenylmethyl-, Heteroaryl-, Heteroarylmethyl-, C1–6-Alkyl-carbonyl-, C3–7-Cycloalkyl-carbonyl-, Phenylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, Carboxy-, C1–6-Alkyloxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1–6-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1–6-alkyl)aminocarbonyl-, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-, Piperidin-1-ylcarbonyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl-, Phenylaminocarbonyl-, Heteroarylaminocarbonyl-, C1–6-Alkylsulfinyl-, C3–7-Cycloalkylsulfinyl-, Phenylsulfinyl-, Heteroarylsulfinyl-, C1–6-Alkylsulfonyl-, C3–7-Cycloalkylsulfonyl-, Phenylsulfonyl-, Heteroarylsulfonyl-, Cyano- oder Nitrogruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die genannten Phenylgruppen durch die Gruppen R10 bis R14 substituiert sein können, wobei R10 bis R14 wie vorstehend erwähnt definiert sind, oder eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe bedeuten, darstellen, oder A zusammen mit B eine 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinylcarbonyl-, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinylcarbonyl-, 2,3-Dihydroindolylcarbonyl- oder 2,3-Dihydroisoindolylcarbonylgruppe darstellen, in der die Benzogruppen jeweils durch die Gruppen R10 bis R13 substituiert sein können, wobei R10 bis R13 wie vorstehend erwähnt definiert sind, und ein oder zwei Kohlenstoffatome der Benzogruppe durch Stickstoffatome ersetzt sein können und die Alkylenteile der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils durch ein oder zwei Fluoratome, eine oder zwei Methylgruppen oder einer Oxo-Gruppe substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und D eine C1–6-Alkylengruppe, die durch ein bis zwölf Fluoratome substituiert sein kann, eine C2– 3-Alkenylengruppe, die durch ein bis vier Fluoratome oder Methylgruppen substituiert sein kann, oder eine Propinylengruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom, eine C1–6-Alkylgruppe, eine C2–4-Alkenylgruppe, eine C3–4-Alkinylgruppe, eine C3– 6-Cycloalkylgruppe, eine C3– 6-Cycloalkyl-C1–3-alkylgruppe, eine Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl-, Tetrahydropyran-4-yl-, Tetrahydrofuranylmethyl- oder Tetrahydropyranylmethylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aryl-C1–4-alkylgruppe, eine Aryl-C2–3-alkenylgruppe, eine Arylcarbonyl-C1–2-alkylgruppe, eine Heteroaryl-C1–3-alkylgruppe, eine Furanylcarbonylmethyl-, Thienylcarbonylmethyl-, Thiazolylcarbonylmethyl- oder Pyridylcarbonylmethylgruppe, eine C1–4-Alkyl-carbonyl-C1–2-alkyl-Gruppe, eine C3– 6-Cycloalkyl-carbonyl-C1–2-alkyl-Gruppe, eine Aryl-G-C1– 3-alkylgruppe, wobei G eine Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Imino-, C1– 3-Alkylimino-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet, eine durch eine Gruppe Rd substituierte C1–4-Alkylgruppe, wobei Rd eine Cyano-, Carboxy-, C1–3-Alkyloxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1–3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(C1–3-alkyl)-amino-carbonyl-, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-, Piperidin-1-ylcarbonyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl-, Piperazin-1-ylcarbonyl-, 4-Methylpiperazin-1-ylcarbonyl- oder 4-Ethylpiperazin-1-ylcarbonylgruppe bedeutet, oder eine durch eine Gruppe Re substituierte C2–4-Alkylgruppe, wobei Re eine Hydroxy-, C1–3-Alkyloxy-, Amino-, C1–3-Alkylamino-, Di-(C1–3-alkyl)-amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl-, 4-Methyl-piperazin-1-yl- oder 4-Ethyl-piperazin-1-yl-Gruppe darstellt und durch mindestens zwei Kohlenstoffatome vom Ringstickstoffatom in 3-Stellung des Xanthingerüstes isoliert ist, R3 eine C3–8-Alkylgruppe, eine durch eine Gruppe Rf substituierte C1–3-Alkylgruppe, wobei Rf eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1–3-Alkylgruppen substituierte C3–7-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1–3-Alkylgruppen substituierte C5–7-Cycloalkenylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Furanyl-, Thienyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidyl- oder Pyrazinylgruppe bedeutet, wobei die vorstehend erwähnten heterocyclischen Reste jeweils durch eine oder zwei C1–3-Alkylgruppen oder durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom oder durch eine Trifluormethyl-, Cyan- oder C1–3-Alkyloxygruppe substituiert sein können, eine C3–8-Alkenylgruppe, eine durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, oder eine Trifluormethylgruppe substituierte C3–6-Alkenylgruppe, eine C3– 8-Alkinylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aryl-C2–4-alkenylgruppe, und R4 eine Azetidin-1-yl- oder Pyrrolidin-1-ylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Amino-, C1–3-Alkylamino- oder eine Di-(C1–3-alkyl)amino-Gruppe substituiert ist und zusätzlich durch eine oder zwei C1–3-Alkylgruppen substituiert sein kann, eine Piperidin-1-yl- oder Hexahydroazepin-1-ylgruppe, die in 3-Stellung oder in 4-Stellung durch eine Amino-, C1–3-Alkylamino- oder eine Di-(C1–3-alkyl)amino-Gruppe substituiert ist und zusätzlich durch eine oder zwei C1–3-Alkylgruppen substituiert sein kann, eine 3-Amino-piperidin-1-ylgruppe, in der der Piperidin-1-yl-Teil zusätzlich durch eine Aminocarbonyl-, C1–2-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(C1–2-alkyl)aminocarbonyl-, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-, (2-Cyan-pyrrolidin-1-yl-)carbonyl-, Thiazolidin-3-yl-carbonyl-, (4-Cyanthiazolidin-3-ylcarbonyl-, Piperidin-1-ylcarbonyl- oder Morpholin-4-ylcarbonyl-Gruppe substituiert ist, eine 3-Amino-piperidin-1-ylgruppe, in der der Piperidin-1-yl-Teil in 4-Stellung oder in 5-Stellung zusätzlich durch eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert ist, eine 3-Amino-piperidin-1-ylgruppe, in der die Methylengruppe in 2-Stellung oder in 6-Stellung durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, eine in 3-Stellung durch eine Amino-, C1–3-Alkylamino- oder Di-(C1–3-alkyl)-aminogruppe substituierte Piperidin-1-yl- oder Hexahydroazepin-1-yl-gruppe, in denen jeweils zwei Wasserstoffatome am Kohlenstoffgerüst der Piperidin-1-yl- oder Hexahydroazepin-1-yl-gruppe durch eine geradkettige Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei diese Brücke 2 bis 5 Kohlenstoftatome enthält, wenn die zwei Wasserstoffatome sich am selben Kohlenstoffatom befinden, oder 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die Wasserstoffatome an benachbarten Kohlenstoftatomen befinden, oder 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch ein Atom getrennt sind, oder 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch zwei Atome getrennt sind, eine Azetidin-1-yl-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl- oder Hexahydroazepin-1-ylgruppe, die durch eine Amino-C1–3-alkyl-, C1–3-Alkylamino-C1–3-alkyl- oder eine Di-(C1–3-alkyl)-amino-C1–3-alkylgruppe substituiert ist, eine gegebenenfalls am Kohlenstoftgerüst durch eine oder zwei C1–3-Alkylgruppen substituierte Piperazin-1-yl- oder [1,4]Diazepan-1-ylgruppe, wobei in denjenigen Verbindungen, in denen die Gruppe E ein Sauerstoffatom und die Gruppe G eine Carbonylgruppe, die Gruppe E ein Sauerstoffatom und die Gruppe G eine Sulfonylgruppe, die Gruppe E eine -NRa-Gruppe und die Gruppe G eine Carbonylgruppe, in der Ra wie vorstehend erwähnt definiert ist, die Gruppe E eine -NRa-Gruppe, in der Ra wie vorstehend erwähnt definiert ist, und die Gruppe G eine Sulfonylgruppe oder die Gruppe A eine gegebenenfalls durch eine der vorstehend erwähnten Gruppen substituierte Phenyl- oder Heteroarylgruppe und die Gruppe E ein Sauerstoffatom und die Gruppe G eine Ethenylengruppe bedeuten, R4 nicht die Bedeutung einer gegebenenfalls am Kohlenstoffgerüst durch eine oder zwei C1–3-Alkylgruppen substituierte Piperazin-1-yl- oder [1,4]Diazepan-1-ylgruppe annehmen kann, eine gegebenenfalls am Kohlenstoffgerüst durch eine oder zwei C1–3-Alkylgruppen substituierte 3-Imino-piperazin-1-yl-, 3-Imino-[1,4]diazepan-1-yl- oder 5-Imino[1,4]diazepan-1-ylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1–3-Alkylgruppen substituierte [1,4]Diazepan-1-ylgruppe, die in 6-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist, eine C3–7-Cycloalkylgruppe, die durch eine Amino-, C1–3-Alkylamino- oder Di-(C1–3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist, eine C3–7-Cycloalkylgruppe, die durch eine Amino-C1–3-alkyl-, C1–3-Alkylamino-C1–3-alkyl- oder eine Di-(C1–3-alkyl)amino-C1–3-alkylgruppe substituiert ist, eine C3–7-Cycloalkyl-C1–2-alkylgruppe, in der der Cycloalkylteil durch eine Amino-, C1–3-Alkylamino- oder Di-(C1–3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist, eine C3–7-Cycloalkyl-C1–2-alkylgruppe, in der der Cycloalkylteil durch eine Amino-C1–3-alkyl-, C1–3-Alkylamino-C1–3-alkyl- oder eine Di-(C1–3-alkyl)amino-C1–3-alkylgruppe substituiert ist, eine C3–7-Cycloalkylaminogruppe, in der der Cycloalkylteil durch eine Amino-, C1–3-Alkylamino- oder Di-(C1–3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist, wobei die beiden Stickstoffatome am Cycloalkylteil durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, eine N-(C3–7-Cycloalkyl)-N-(C1–3-alkyl)-aminogruppe, in der der Cycloalkylteil durch eine Amino-, C1–3-Alkylamino- oder Di-(C1–3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist, wobei die beiden Stickstoffatome am Cycloalkylteil durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, eine C3–7-Cycloalkylaminogruppe, in der der Cycloalkylteil durch eine Amino-C1–3-alkyl-, C1–3-Alkylamino-C1–3-alkyl- oder eine Di-(C1–3-alkyl)amino-C1–3-alkylgruppe substituiert ist, eine N-(C3–7-Cycloalkyl)-N-(C1–3-alkyl)-aminogruppe, in der der Cycloalkylteil durch eine Amino-C1–3-alkyl-, C1–3-Alkylamino-C1–3-alkyl- oder eine Di-(C1–3-alkyl)amino-C1–3-alkylgruppe substituiert ist, eine C3–7-Cycloalkyl-C1–2-alkyl-aminogruppe, in der der Cycloalkylteil durch eine Amino-, C1–3-Alkylamino- oder Di-(C1–3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist, eine N-(C3–7-CycIoaIkyl-C1–2-alkyl)-N-(C1–2-alkyl)-aminogruppe, in der der Cycloalkylteil durch eine Amino-, C1–3-Alkylamino- oder Di-(C1–3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist, eine C3–7-Cycloalkyl-C1–2-alkyl-aminogruppe, in der der Cycloalkylteil durch eine Amino-C1–3-alkyl-, C1–3-Alkylamino-C1–3-alkyl- oder eine Di-(C1–3-alkyl)amino-C1–3-alkylgruppe substituiert ist, eine N-(C3–7-Cycloalkyl-C1–2-alkyl)-N-(C1–2-alkyl)-aminogruppe, in der der Cycloalkylteil durch eine Amino-C1–3-alkyl-, C1–3-Alkylamino-C1–3-alkyl- oder eine Di-(C1–3-alkyl)-amino-C1–3-alkylgruppe substituiert ist, eine R19-C2–4-Alkylamino-Gruppe, in der R19 durch mindestens zwei Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom des C2–4-Alkylamino-Teils getrennt ist und R19 eine Amino-, C1–3-Alkylamino- oder Di-(C1–3-alkyl)-aminogruppe darstellt, eine R19-C2–4-Alkylamino-Gruppe, in der das Stickstoffatom des C2–4-Alkylamino-Teils durch eine C1–3-Alkylgruppe substituiert ist und R19 durch mindestens zwei Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom des C2–4-Alkylamino-Teils getrennt ist, wobei R19 wie vorstehend erwrähnt definiert ist, eine durch den Rest R20 substituierte Aminogruppe, in der R20 eine Azetidin-3-yl, Azetidin-2-ylmethyl-, Azetidin-3-ylmethyl-, Pyrrolidin-3-yl-, Pyrrolidin-2-ylmethyl-, Pyrrolidin-3-ylmethyl-, Piperidin-3-yl-, Piperidin-4-yl-, Piperidin-2-ylmethyl-, Piperidin-3-ylmethyl- oder Piperidin-4-ylmethylgruppe darstellt, wobei die für R20 erwähnten Reste jeweils durch eine oder zwei C1–3-Alkylgruppen substituiert sein können, eine durch den Rest R20 und eine C1–3-Alkylgruppe substituierte Aminogruppe, in der R20 wie vorstehend erwähnt definiert ist, wobei die für- R20 erwähnten Reste jeweils durch eine oder zwei C1–3-Alkylgruppen substituiert sein können, eine R19-C3–4-alkyl-gruppe, in der der C3–4-Alkylteil geradkettig ist und zusätzlich durch eine oder zwei C1–3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei R19 wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine 3-Amino-2-oxo-piperidin-5-yl- oder 3-Amino-2-oxo-1-methyl-piperidin-5-yl-Gruppe, eine Pyrrolidin-3-yl-, Piperidin-3-yl-, Piperidin-4-yl-, Hexahydroazepin-3-yl- oder Hexahydroazepin-4-ylgruppe, die in 1-Stellung durch eine Amino-, C1–3-Alkylamino- oder Di-(C1–3-alkyl)aminogruppe substituiert ist, oder eine Azetidin-2-yl-C1–2-alkyl-, Azetidin-3-yl-C1–2-alkyl-, Pyrrolidin-2-yl-C1–2-alkyl-, Pyrrolidin-3-yl-, Pyrrolidin-3-yl-C1–2-alkyl-, Piperidin-2-yl-C1–2-alkyl-, Piperidin-3-yl-, Piperidin-3-yl-C1–2-alkyl-, Piperidin-4-yl- oder Piperidin-4-yl-C1– 2-alkylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten Gruppen jeweils durch eine oder zwei C1–3-Alkylgruppen substituiert sein können, wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Arylgruppen Phenyl- oder Naphthylgruppen zu verstehen sind, welche unabhängig voneinander durch Rh mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und Rh ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Trifluormethyl-, Cyan-, Nitro-, Amino-, Aminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Methylsulfonyl-, Acetylamino-, Methylsulfonylamino-, C1–4-Alkyl-, C1–3-Alkyl-carbonyl-, Cyclopropyl-, Ethenyl-, Ethinyl-, Hydroxy-, C1–4-Alkyloxy-, C1–4-Alkoxy-carbonyl-, Methylsulfinyl-, Phenylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Phenylsulfonyl-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxygruppe darstellt, unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Heteroarylgruppen eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe oder eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe in der eine oder zwei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind, oder eine Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe in der eine bis drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind, zu verstehen ist, oder eine 1,2-Dihydro-2-oxo-pyridinyl-, 1,4-Dihydro-4-oxo-pyridinyl-, 2,3-Dihydro-3-oxo-pyridazinyl-, 1,2,3,6-Tetrahydro-3,6-dioxo-pyridazinyl-, 1,2-Dihydro-2-oxo-pyrimidinyl-, 3,4-Dihydro-4-oxo-pyrimidinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-pyrimidinyl-, 1,2-Dihydro-2-oxo-pyrazinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-2,3-dioxo-pyrazinyl-, 2,3-Dihydro-2-oxoindolyl-, 2,3-Dihydrobenzofuranyl-, 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazolyl-, 2,3-Dihydro-2-oxo-benzoxazolyl-, 1,2-Dihydro-2-oxo-chinolinyl-, 1,4-Dihydro-4-oxo-chinolinyl-, 1,2-Dihydro-1-oxo-isochinolinyl-, 1,4-Dihydro-4-oxo-cinnolinyl-, 1,2-Dihydro-2-oxo-chinazolinyl-, 3,4-Dihydro-4-oxo-chinazolinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-chinazolinyl-, 1,2-Dihydro-2-oxochinoxalinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalinyl-, 1,2-Dihydro-1-oxo-phthalazinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-1,4-dioxo-phthalazinyl-, Chromanyl-, Cumarinyl-, 2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxinyl- oder 3,4-Dihydro-3-oxo-2H-benzo[1,4]oxazinyl-Gruppe zu verstehen ist, und die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen durch Rh mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und Rh wie vorstehend erwähnt definiert ist, wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze.
  2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen R1, R2 und R3 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind und R4 eine Pyrrolidin-1-ylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist, eine Piperidin-1-ylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist, eine Hexahydroazepin-1-yl-gruppe, die in 3-Stellung oder in 4-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist, eine (2-Aminocyclohexyl)amino-Gruppe, eine Cyclohexylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist, oder eine N-(2-Aminoethyl)-N-methylamino- oder eine N-(2-Aminoethyl)-N-ethylamino-Gruppe bedeutet, wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und Salze.
  3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 2, in denen R1 eine A-B-D-Gruppe, in der A eine Phenyl-, Phenylmethyl-, 1-Phenylethyl-, Pyridinyl-, Pyridinylmethyl-, 1-Pyridinylethyl-, Pyrimidinyl-, Pyrimidinylmethyl-, Pyrazinyl-, Pyrazinylmethyl-, 1,3,5-Triazinyl-, 1,3,5-Triazinylmethyl-, 1,2,4-Triazinyl-, 1,2,4-Triazinylmethyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl- oder 1,3-Oxazolyl-Gruppe, wobei die genannten Phenyl- und Heteroaryl-Gruppen durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine C1–4-Alkyl-, C1–4-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Cyano-, C1–3-Alkyl-carbonyl-, C1–4-Alkoxy-carbonyl-, Methylsulfinyl-, Phenylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Phenylsulfonyl-, Amino- oder Nitro-Gruppe substituiert und zusätzlich gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine C1–4-Alkyl-, C1–4-Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und B eine E-G-Gruppe, in der E mit der Gruppe A verknüpft und E ein Sauerstoffatom, eine -NH-, -N(CH3)- oder -NH-NH-Gruppe, oder eine -OCH2-Gruppe, in der das Sauerstoffatom mit der Gruppe A und das Kohlenstoffatom mit der Gruppe G verknüpft ist, und G eine Carbonylgruppe, eine Cyaniminomethylen- oder Nitroiminomethylengruppe oder eine 1,1-Ethenylengruppe, in der das exo-ständige Kohlenstoffatom durch eine oder zwei Trifluormethyl-, Cyano-, Nitro-, C1–3-Alkyloxy-carbonyl-, C1–4-Alkyl-carbonyl-, Phenylcarbonyl-, C1–3-Alkylsulfinyl-, Phenylsulfinyl-, C1–3-Alkylsulfonyl- oder Phenylsulfonylgruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die genannten Phenyl-Gruppen durch ein oder zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder eine oder zwei C1–3-Alkyl-, Trifluormethyl-, C1–3-Alkoxy-, Cyano-, C1–3-Alkyl-carbonyl-, C1–3-Alkoxy-carbonyl-, Methylsulfinyl-, Phenylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Phenylsulfonyl- oder Nitro-Gruppen substituiert sein können, wobei diese Substituenten ebenfalls gleich oder verschieden sein können, bedeuten, darstellen, oder A und B zusammen eine 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-1-ylcarbonyl- oder 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-ylcarbonyl-Gruppe darstellen und D eine Methylengruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom, oder eine C1–3-Alkylgruppe, R3 eine C4–6-Alkenylgruppe, eine 2-Butin-1-ylgruppe oder eine 1-Cyclopenten-1-yl-methyl-Gruppe und R4 eine Piperidin-1-ylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist, eine Hexahydroazepin-1-yl-gruppe, die in 3-Stellung oder in 4-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist, eine (2-Aminocyclohexyl)amino-Gruppe, eine Cyclohexylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist, oder eine N-(2-Aminoethyl)-N-methylamino- oder eine N-(2-Aminoethyl)-N-ethylamino-Gruppe bedeuten, wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können, deren Tautomere. deren Enantiornere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
  4. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 3, in denen R1 eine A-B-D-Gruppe, in der A eine Phenyl-, Phenylmethyl-, 1-Phenylethyl-, Pyridinyl-, Pyridinylmethyl-, 1-Pyridinylethyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrimidinylmethylgruppe, wobei der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine C1–4-Alkyl-, Trifluormethyl-, C1–4-Alkoxy-, Cyano-, C1–3-Alkyl-carbonyl-, C1–4-Alkoxy-carbonyl-, Methylsulfinyl-, Phenylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Phenylsulfonyl-, Amino- oder Nitro-Gruppe substituiert und gegebenenfalls zusätzlich durch ein ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine C1–4-Alkyl-, Trifluormethyl-, C1–4-Alkoxy- oder Cyanogruppe substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und B eine E-G-Gruppe, in der E mit der Gruppe A verknüpft ist und E ein Sauerstoffatom, eine -NH-Gruppe, -N(CH3)-Gruppe oder -OCH2-Gruppe, in der das Sauerstoffatom mit der Gruppe A und das Kohlenstoffatom mit der Gruppe G verknüpft ist und G eine Carbonylgruppe bedeuten, darstellen, oder A und B zusammen eine 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-1-ylcarbonyl- oder 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-ylcarbonyl-Gruppe darstellen und D eine Methylengruppe bedeutet, R2 eine Methylgruppe, R3 eine 2-Buten-1-yl- oder 3-Methyl-2-buten-1-yl-Gruppe oder eine 2-Butin-1-yl-Gruppe und R4 eine (3-Amino-piperidin-1-yl)-Gruppe bedeuten, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
  5. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 4, in denen R1 eine A-B-D-Gruppe, in der A eine Phenyl-, Phenylmethyl-, Pyridinyl- oder Pyridinylmethylgruppe, in der die Phenylringe mit einer Amino-, Methoxy-, Methyl-, Cyano- oder Nitrogruppe substituiert sein können, und B eine E-G-Gruppe, in der E mit der Gruppe A verknüpft ist und E ein Sauerstoffatom, eine -NH-Gruppe oder -OCH2-Gruppe, in der das Sauerstoffatom mit der Gruppe A und das Kohlenstoffatom mit der Gruppe G verknüpft ist und G eine Carbonylgruppe bedeuten, darstellen, oder A und B zusammen eine 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-1-ylcarbonyl- oder 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-ylcarbonyl-Gruppe darstellen und D eine Methylengruppe bedeutet, R2 eine Methylgruppe, R3 eine 2-Buten-1-yl- oder 3-Methyl-2-buten-1-yl-Gruppe oder eine 2-Butin-1-yl-Gruppe und R4 eine (3-Amino-piperidin-1-yl)-Gruppe bedeuten, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
  6. Folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß Anspruch 1: (a) 1-[(Benzyloxycarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-amino-piperidin-1-yl]-xanthin, (b) 1-[(Benzylaminocarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-amino-piperidin-1-yl]-xanthin, (c) 1-[(Phenylaminocarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-amino-piperidin-1-yl]-xanthin, (d) 1-{[(Pyridin-2-yl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-amino-piperidin-1-yl]-xanthin, (e) 1-{[(Pyridin-3-yl)methoxycarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-amino-piperidin-1-yl]-xanthin, (f) 1-{[(Pyridin-3-yl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-amino-piperidin-1-yl]-xanthin, (g) 1-{[(2-Methyl-phenyl)amirioearbonyi]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-l-yl)-8-[(R)-3-amino-piperidin-l-yl]-xanthin, (h) 1-{[(2-Nitro-phenyl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-amino-piperidin-1-yl]-xanthin, (i) 1-{[(4-Cyano-phenyl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin, (j) 1-{[(2-Methoxy-phenyl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-amino-piperidin-1-yl]-xanthin, (k) 1-(2-Oxo-3-phenoxy-propyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin, (l) 1-[(2-Amino-benzylaminocarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin, (m) 1-[2-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-amino-piperidin-1-yl]-xanthin, (n) 1-[2-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-amino-piperidin-1-yl]-xanthin, (o) 1-{[(3-Cyano-phenyl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin, (p) 1-[(3-Methoxy-benzyloxycarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-amino-piperidin-1-yl]-xanthin und (q) 1-[(3-Nitro-benzyloxycarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-amino-piperidin-1-yl]-xanthin sowie deren Salze.
  7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
  8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 7 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
  9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von Diabetes mellitus Typ 1 und Typ II, Arthritis, Adipositas, Allograft Transplantation und durch Calcitonin verursachte Osteoporose geeignet ist.
  10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischen Weg eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
  11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 einer der in Anspruch 1 erwähnten, über ein Stickstoffatom mit dem Xanthingerüst verknüpften Reste ist eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00830001
    in der R1 bis R3 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind und Z1 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine substituierte Hydroxy-, Mercapto-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder Sulfonyloxygruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel R4'-H, in der R4' einen der für R4 in Anspruch 1 erwähnten Reste darstellt, der über ein Stickstoffatom mit dem Xanthingerüst verknüpft ist, umgesetzt wird, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00840001
    in der R1, R2 und R3 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind und R4'' eine der eingangs für R4 erwähnten Gruppen bedeutet, die eine Imino-, Amino- oder Alkylaminogruppe enthalten, wobei die Imino-, Amino- bzw. Alkylaminogruppe durch eine Schutzgruppe substituiert ist, entschützt und anschließend an der Imino-, Amino- bzw. C1–3-Alkylaminogruppe gegebenenfalls alkyliert wird, und/oder anschließend gegegebenenfalls während der Umsetzung verwendete Schutzgruppen abgespalten werden und/oder die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden und/oder die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, übergeführt werden.
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Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1757606E (pt) * 2001-02-24 2009-05-26 Boehringer Ingelheim Pharma Utilização de derivados de xantina como produto farmacêutico, bem como seu processo de preparação
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495005B2 (en) * 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US7569574B2 (en) 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10254304A1 (de) 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20040242568A1 (en) 2003-03-25 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
BRPI0413452A (pt) 2003-08-13 2006-10-17 Takeda Pharmaceutical composto, composição farmacêutica, kit, artigo de fabricação, e, métodos de inibir dpp-iv, terapêutico e de tratar um estado de doença, cáncer, distúrbios autoimunes, uma condição einfecção por hiv
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005026148A1 (en) 2003-09-08 2005-03-24 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7393847B2 (en) * 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
CN102134231B (zh) 2004-03-15 2020-08-04 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
US7179809B2 (en) * 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7439370B2 (en) * 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
WO2005118555A1 (en) 2004-06-04 2005-12-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DE102004030502A1 (de) * 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
DE102004043944A1 (de) * 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) * 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
JP2008524331A (ja) 2004-12-21 2008-07-10 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
ZA200708179B (en) 2005-04-22 2009-12-30 Alantos Pharmaceuticals Holding Inc Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PL1942898T5 (pl) 2005-09-14 2014-10-31 Takeda Pharmaceuticals Co Inhibitory peptydazy dipeptydylowej do leczenia cukrzycy
US8222411B2 (en) 2005-09-16 2012-07-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
JP5302012B2 (ja) * 2006-03-08 2013-10-02 タケダ カリフォルニア インコーポレイテッド グルコキナーゼ活性剤
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
BRPI0711558A2 (pt) 2006-05-04 2011-11-08 Boeringer Ingelheim Internat Gmbh polimorfos
EP1852108A1 (de) * 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Zusammensetzungen von DPP-IV-Inhibitoren
JP2010500326A (ja) 2006-08-08 2010-01-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糖尿病の治療のためのｄｐｐ−ｉｖ阻害剤としてのピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
RU2569749C2 (ru) * 2007-08-17 2015-11-27 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Производные пурина, предназначенные для применения для лечения заболеваний, связанных с баф (белок-активатор фибробластов)
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
AU2009281122C1 (en) * 2008-08-15 2016-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
EP2344195A2 (de) 2008-09-10 2011-07-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Kombinationstherapie zur behandlung von diabetes und zugehörigen leiden
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
JP2012512848A (ja) 2008-12-23 2012-06-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 有機化合物の塩の形態
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
ES2797503T3 (es) 2009-02-13 2020-12-02 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de SGLT2, un inhibidor de DPP-IV y opcionalmente un agente antidiabético adicional y sus usos
JP2012517977A (ja) 2009-02-13 2012-08-09 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害剤（リナグリプチン）を任意で他の抗糖尿病薬と組み合わせて含む抗糖尿病薬
PT2482812T (pt) 2009-10-02 2023-01-24 Boehringer Ingelheim Int Composições farmacêuticas compreendendo bi-1356 e metformina
KR20210033559A (ko) 2009-11-27 2021-03-26 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
EP2547339A1 (de) 2010-03-18 2013-01-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Kombination eines gpr119-agonisten und des dpp-iv-hemmers linagliptin zur verwendung bei der behandlung von diabetes und zugehöriger erkrankungen
AU2011249771A1 (en) 2010-05-05 2012-11-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical formulations comprising pioglitazone and linagliptin
US9186392B2 (en) 2010-05-05 2015-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
CA2803504C (en) 2010-06-24 2022-08-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh A combination for diabetes therapy comprising linagliptin and a long-acting insulin
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
CA2841552C (en) 2011-07-15 2020-06-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
US20130172244A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP2849755A1 (de) 2012-05-14 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Xanthinderivat als dpp-4-hemmer zur verwendung bei der behandlung von durch podozyten vermittelten erkrankungen und/oder des nephrotischen syndroms
WO2013171166A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp-4 inhibitor for use in the treatment of sirs and/or sepsis
JP6374862B2 (ja) 2012-05-24 2018-08-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 自己免疫性糖尿病、特に、ｌａｄａの治療に使用するためのｄｐｐ−４阻害剤としてのキサンチン誘導体
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2014045266A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Ulf Eriksson Treatment of type 2 diabetes and related conditions
CN104211702B (zh) * 2013-05-29 2018-08-31 中国医学科学院药物研究所 取代黄嘌呤类化合物及其制备方法和用途
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
EA201791982A1 (ru) 2015-03-09 2020-02-17 Интекрин Терапьютикс, Инк. Способы лечения неалкогольной жировой болезни печени и/или липодистрофии
CA3022202A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
EP3551202B1 (de) 2016-12-06 2024-01-24 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Verfahren zur erhöhung der wirksamkeit von incretinbasierten arzneimitteln bei darauf angewiesenen personen
CA3058806A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Coherus Biosciences Inc. Ppar.gamma. agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
CN110240599A (zh) * 2018-03-07 2019-09-17 齐鲁制药有限公司 一种利格列汀杂质及其制备方法和用途
HU231374B1 (hu) * 2018-08-06 2023-04-28 Richter Gedeon Nyrt. Eljárás BOC-Linagliptin előállítására

Family Cites Families (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2928833A (en) 1959-03-03 1960-03-15 S E Massengill Company Theophylline derivatives
ES385302A1 (es) 1970-10-22 1973-04-16 Miquel S A Lab Procedimiento para la obtencion de derivados trisubstitui- dos de etilendiamina.
US4005208A (en) 1975-05-16 1977-01-25 Smithkline Corporation N-Heterocyclic-9-xanthenylamines
FR2558162B1 (fr) 1984-01-17 1986-04-25 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
GB8515934D0 (en) 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
US5258380A (en) 1985-06-24 1993-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
GB8816944D0 (en) * 1988-07-15 1988-08-17 Sobio Lab Compounds
DE3926119A1 (de) 1989-08-08 1991-02-14 Bayer Ag 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivate
US5234897A (en) 1989-03-15 1993-08-10 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazoles
DE3916430A1 (de) 1989-05-20 1990-11-22 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivaten
US5223499A (en) 1989-05-30 1993-06-29 Merck & Co., Inc. 6-amino substituted imidazo[4,5-bipyridines as angiotensin II antagonists
IL94390A (en) 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
FR2654935B1 (fr) 1989-11-28 1994-07-01 Lvmh Rech Utilisation de xanthines, eventuellement incorporees dans des liposomes, pour favoriser la pigmentation de la peau ou des cheveux.
DE4124150A1 (de) 1991-07-20 1993-01-21 Bayer Ag Substituierte triazole
GB9215633D0 (en) * 1992-07-23 1992-09-09 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
TW252044B (de) 1992-08-10 1995-07-21 Boehringer Ingelheim Kg
DE4242459A1 (de) 1992-12-16 1994-06-23 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
US5289642A (en) * 1993-04-05 1994-03-01 Sloan Charles W Portable dryer
FR2707641B1 (fr) 1993-07-16 1995-08-25 Fournier Ind & Sante Composés de l'imidazol-5-carboxamide, leur procédé de préparation leurs intermédiaires et leur utilisation en thérapeutique.
DE4339868A1 (de) 1993-11-23 1995-05-24 Merck Patent Gmbh Imidazopyridazine
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US5753635A (en) 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
AU6797298A (en) 1997-04-15 1998-11-11 Genentech Inc. Halo-alkoxycarbonyl prodrugs
BR9813373A (pt) 1997-12-05 2000-10-03 Astrazeneca Uk Ltd Composto, processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, processo para a preparação da mesma, uso de um composto, e, processos para efetuar imunossupressão e para tratar ou reduzir o risco de uma doença das vias aérias obstrutiva reversìvel em um paciente
CA2315736A1 (en) 1998-01-05 1999-07-15 Eisai Co., Ltd. Purine compounds and adenosine a2 receptor antagonist as preventive or therapeutic for diabetes mellitus
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
US20040171093A1 (en) * 1999-03-10 2004-09-02 Wells Ibert C. Methods for detecting deficient cellular membrane tightly bound magnesium for disease diagnoses
DK1731511T3 (en) * 1999-06-21 2015-10-26 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclic heterocyclic structures, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for their preparation
WO2001056993A2 (en) 2000-02-05 2001-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compositions useful as inhibitors of erk
HUP0301622A3 (en) 2000-07-04 2006-05-29 Novo Nordisk As Purine derivatives inhibiting the enzyme dipeptidyl petidase iv (dpp-iv) and pharmaceutical compositions containing them
US7074794B2 (en) 2000-08-10 2006-07-11 Mitsubishi Pharma Corporation Proline derivatives and the use thereof as drugs
US6821978B2 (en) * 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
DE10109021A1 (de) 2001-02-24 2002-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10117803A1 (de) 2001-04-10 2002-10-24 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PT1757606E (pt) 2001-02-24 2009-05-26 Boehringer Ingelheim Pharma Utilização de derivados de xantina como produto farmacêutico, bem como seu processo de preparação
ATE388951T1 (de) * 2001-07-03 2008-03-15 Novo Nordisk As Dpp-iv-inhibierende purin-derivative zur behandlung von diabetes
US6869947B2 (en) 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
AU2002331311A1 (en) 2001-09-19 2003-04-01 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
ATE409466T1 (de) 2002-01-11 2008-10-15 Novo Nordisk As Verfahren und zusammensetzung zur behandlung von diabetes, hypertonie, chronischer herzinsuffizienz und mit flüssigkeitsretention einhergehenden zuständen
EP1338595B1 (de) 2002-02-25 2006-05-03 Eisai Co., Ltd. Xanthin-Derivate als DPP-IV-Inhibitoren
JP2003300977A (ja) 2002-04-10 2003-10-21 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd キサンチン誘導体
MXPA04011862A (es) 2002-05-31 2005-03-31 Schering Corp Procedimiento para preparar inhibidores xantina de la fosfodiesterasa v, y precursores de los mismos.
BR0311697A (pt) 2002-06-06 2005-03-22 Eisai Co Ltd Novos derivados condensados de imidazol
US7407955B2 (en) * 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
ME00396B (me) * 2002-08-21 2011-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma 8-(3-AMINO-PIPERIDIN-1-IL)-KSANTINI, NJIHOVO DOBIJANJE l NJIHOVA PRIMJENA KAO FARMACEUTSKIH KOMPOZICIJA
DE10238470A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10238477A1 (de) * 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Purinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7495005B2 (en) * 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US7569574B2 (en) * 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US20060039974A1 (en) 2002-09-11 2006-02-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sustained release preparation
AU2003266559B2 (en) 2002-09-26 2008-01-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination drug
US7482337B2 (en) * 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10251927A1 (de) 2002-11-08 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10254304A1 (de) 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
UY28103A1 (es) 2002-12-03 2004-06-30 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos
US7109192B2 (en) 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10327439A1 (de) 2003-06-18 2005-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazopyridazinon- und Imidazopyridonderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2005053695A1 (ja) 2003-12-04 2005-06-16 Eisai Co., Ltd. 多発性硬化症予防剤または治療剤
DE10359098A1 (de) 2003-12-17 2005-07-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-(Piperazin-1-yl)- und 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7217711B2 (en) 2003-12-17 2007-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperazin-1-yl and 2-([1,4]diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]-pyridazin-4-ones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
ATE501135T1 (de) 2003-12-18 2011-03-15 Tibotec Pharm Ltd Piperidinamino-benzimidazol-derivate al respiratorisches syncytialvirus replikation inhibitoren
DE10360835A1 (de) 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JP2005221006A (ja) * 2004-02-05 2005-08-18 Nsk Ltd ボールねじ装置
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DK1758905T3 (da) 2004-02-18 2009-08-24 Boehringer Ingelheim Int 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthiner, deres fremstilling og deres anvendelse som DPP-IV-hæmmer
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7393847B2 (en) 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7179809B2 (en) 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7439370B2 (en) 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
DE102004030502A1 (de) 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
JP5036962B2 (ja) 2004-08-06 2012-09-26 花王株式会社 自動洗浄機用殺菌剤組成物
JP2006045156A (ja) 2004-08-06 2006-02-16 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 縮合ピラゾール誘導体
DE102004043944A1 (de) 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) * 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
KR20070090206A (ko) 2004-12-24 2007-09-05 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 2환식 피롤 유도체
US7195952B2 (en) * 2005-03-22 2007-03-27 Micrel, Inc. Schottky diode device with aluminum pickup of backside cathode
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US9342413B2 (en) * 2006-04-27 2016-05-17 Infortrend Technology, Inc. SAS RAID head
BRPI0711558A2 (pt) 2006-05-04 2011-11-08 Boeringer Ingelheim Internat Gmbh polimorfos
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv

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