JP2003300977A

JP2003300977A - キサンチン誘導体

Info

Publication number: JP2003300977A
Application number: JP2002108377A
Authority: JP
Inventors: Hiroyuki Nakahira; 博之中平
Original assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 2002-04-10
Filing date: 2002-04-10
Publication date: 2003-10-21

Abstract

(57)【要約】【課題】 DPP-IV阻害活性が高く、または安全性、
毒性等で改善された化合物の提供。【解決手段】下記式で表されるキサンチン誘導体、そ
のプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。［式中、環Ｅは６員もしくは７員の炭化水素環、または
６員もしくは７員のヘテロ環等を表す。Ｒ^１およびＲ^２
はそれぞれ水素原子、置換されてもよいアルキル等を表
す。Ｒ^３は置換されてもよいアリール、置換されてもよ
い1-アリールアルキル等を表す。Ｒ^４は１つまたは２つ
あってよく、独立して水素原子、置換されてもよいアル
キル等を表す。］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬として有用な
新規なキサンチン誘導体に関する。より詳しくは、ジペ
プチジルペプチダーゼ-IV（DPP-IV）阻害剤として有効
な新規なキサンチン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】DPP-IVは、体内に広範に存在するセリン
プロテアーゼであり、Ｎ末端のジペプチドを水解遊離す
るジペプチジルアミノペプチダーゼの一種であり、Ｎ末
端から２番目のアミノ酸がプロリンであるペプチドに特
に強く作用することから、プロリルエンドペプチダーゼ
とも呼ばれている。DPP-IVは内分泌系や神経内分泌系、
免疫機能などに関与する様々な生体由来ペプチドを基質
とすることが知られている。パンクレアティックポリペ
プチド(PP)およびニューロペプチドＹ(NPY)等に代表さ
れるパンクレアティックポリペプチドファミリー、バソ
アクティブインテスティナルポリペプチド(VIP)、グル
カゴン様ペプチド−１(GLP-1)、グルコース依存性イン
スリノトロピックポリペプチド(GIP)および成長ホルモ
ン分泌促進因子(GRF)等に代表されるグルカゴン／VIPフ
ァミリー、そしてケモカインファミリーなど多くの生理
活性ペプチドがDPP-IVの基質となり、活性化／不活性化
や代謝促進などの影響をうけることが知られている(J.L
angner and S. Ansorge編集 ”Cellular Peptidases in
Immune Functions and Disease2”, Advances in Expe
rimental Medicine and Biology Vol.477)。DPP-IVは、
GLP-1のＮ末端から２アミノ酸(His-Ala)を切断する。切
断されたペプチドはGLP-1受容体に弱く結合するもの
の、受容体の活性化作用を有さず、アンタゴニストとし
て作用することが知られている(L.B.Knudsenら, Europe
an Journal of Pharmacology, Vol.318, p429-435, 199
6)。このDPP-IVによるGLP-1の血中における代謝は非常
に迅速であることが知られており、DPP-IVの阻害により
血中の活性型GLP-1濃度の上昇が期待される(T.J.Kieffe
rら, Endocrinology, Vol.136, p3585-3596, 1995)。GL
P-1は糖分の摂取によって腸管から分泌されるペプチド
であり、グルコース応答性の膵臓インスリン分泌に対す
る主要な促進因子である。また、GLP-1は膵臓β細胞に
おけるインスリン合成の促進作用や、β細胞増殖の促進
作用を有していることが知られている。さらに、消化管
や肝臓、筋肉、脂肪組織などにおいてもGLP-1受容体が
発現していることが知られており、GLP-1はこれらの組
織において、消化管活動や胃酸分泌、グリコーゲンの合
成や分解、インスリン依存性のグルコース取り込みなど
に作用することが知られている。したがって、DPP-IV阻
害による血中GLP-1濃度の上昇により、血糖値に依存し
たインスリン分泌の促進、膵臓機能の改善、食後高血糖
の改善、耐糖能異常の改善、インスリン抵抗性の改善な
どの効果がもたらされると期待され、２型糖尿病（非イ
ンスリン依存性糖尿病）の治療における有効性が期待さ
れる(R.A.Pedersonら, Diabetes Vol.47, p1253-1258,
1998)。種々のDPP-IV阻害剤が報告(WO 98/19998、WO 00
/34241、WO 99/38501等)されており、WO 02/02560で
は、ピペリジン環等を有するキサンチン誘導体がDPP-IV
阻害剤として有効であることが報告されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、DPP-
IV阻害活性が高く、または安全性、毒性等で改善された
化合物を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意検討した結果、アミノ基を特定の
位置に有するキサンチン誘導体が、高いDPP-IV阻害活性
を有することを見出し、本発明を完成するに到った。

【０００５】すなわち、本発明は、以下の通りである。［１］下記式で表されるキサンチン誘導体、そのプロ
ドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 [式中、環Ｅは６員もしくは７員の炭化水素環、または
６員もしくは７員のヘテロ環を表す。ここで、該炭化水
素環および該ヘテロ環は架橋してもよく、あるいは炭化
水素環またはヘテロ環と縮合してもよい。Ｒ^１は水素原
子、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアル
ケニル、置換されてもよいアルキニルまたは置換されて
もよいシクロアルキルを表す。Ｒ^２は水素原子、置換さ
れてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニルまた
は置換されてもよいアルキニルを表す。Ｒ^３は置換され
てもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、
置換されてもよい1-アリールアルキル、置換されてもよ
い1-ヘテロアリールアルキル、置換されてもよい2-アル
ケニルまたは置換されてもよい1-(1-シクロアルケニル)
アルキルを表す。Ｒ^４は１つまたは２つ存在し、独立し
て水素原子、置換されてもよいアルキル、置換されても
よいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換さ
れてもよいアミノまたは置換されてもよいアリールを表
す。]

【０００６】［２］式：で表される基が、下記式のいずれかで示される基である
［１］記載のキサンチン誘導体、そのプロドラッグまた
はそれらの薬学上許容される塩。［式中、Ｒ^４は前記と同義である。ｎは１または２を表
す。］

【０００７】［３］式：で表される基が、下記式のいずれかで示される基である
［１］記載のキサンチン誘導体、そのプロドラッグまた
はそれらの薬学上許容される塩。［式中、Ｒ^４は前記と同義である。ｎは１または２を表
す。］［４］環Ｅがピペリジン、アゼパン、シクロヘキサ
ン、シクロヘプタンまたはベンゼンである［１］記載の
キサンチン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬
学上許容される塩。

【０００８】［５］Ｒ^１が水素原子、Ｃ_１−６アルキ
ル、Ｃ_３−６アルケニルまたはＣ _３−６アルキニルであ
る［１］〜［４］のいずれか記載のキサンチン誘導体、
そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。［６］Ｒ^２が水素原子、Ｃ_１−３アルキル、アリルま
たはプロパルギルである［１］〜［５］のいずれか記載
のキサンチン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの
薬学上許容される塩。［７］Ｒ^３が下記式のいずれかの基である［１］〜
［６］のいずれか記載のキサンチン誘導体、そのプロド
ラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。［式中、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−
または−Ｎ(Ｒ^１２)−を表す。Ｒ^５は水素原子またはＣ
_１−３アルキルを表す。Ｒ^６は２位および／または３位
に１つまたは２つ存在し、独立して水素原子、ハロゲン
置換されてもよいＣ_１−３アルキル、ハロゲン原子、Ｃ
_１−３アルコキシ、シアノまたはメチレンジオキシを表
す。Ｒ^７は１つまたは２つ存在し、独立して水素原子、
ハロゲン置換されてもよいＣ_１−３アルキル、ハロゲン
原子、Ｃ_１−３アルコキシまたはシアノを表す。Ｒ^８は
メチル、エチル、塩素原子または臭素原子を表す。Ｒ^９
は水素原子、メチル、エチル、塩素原子または臭素原子
を表す。Ｒ^１０は水素原子、メチルまたはエチルを表
す。Ｒ^１１は１つまたは２つ存在し、水素原子またはＣ
_１−３アルキルを表す。Ｒ^１２は水素原子またはＣ
_１−３アルキルを表す。］［８］Ｒ^３が下記式のいずれかの基である［１］〜
［６］のいずれか記載のキサンチン誘導体、そのプロド
ラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。［式中、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１
は、前記と同義である。］

【０００９】［９］Ｒ^３がＣ_１−３アルキル、Ｃ
_１−３アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、塩素
原子、臭素原子もしくはヨウ素原子で２位で置換された
ベンジル、3-クロロ-2-ブテニルまたはプレニルである
［１］〜［６］のいずれか記載のキサンチン誘導体、そ
のプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。［１０］アミノ基が結合している原子がｓｐ^３炭素原
子であり、Ｒ^４がメチルまたはエチルであって、その炭
素原子に結合している［１］〜［９］のいずれか記載の
キサンチン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬
学上許容される塩。［１１］Ｒ^４が水素原子である［１］〜［９］のいず
れか記載のキサンチン誘導体、そのプロドラッグまたは
それらの薬学上許容される塩。［１２］下記式で表されるキサンチン誘導体、そのプ
ロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 [式中、Ｒ^１３は水素原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ
_３−６アルケニルまたはＣ_３ _−６アルキニルを表す。Ｒ
^１４は水素原子、Ｃ_１−３アルキル、アリルまたはプロ
パルギルを表す。Ｒ^１５は下記式のいずれかの基を表
す。（Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は、前
記と同義である。）Ｒ^１６は１つまたは２つ存在しく、
独立して水素原子もしくはＣ_１−３アルキルを表すか、
またはメチレンもしくはエチレンとなってＧを含む環を
構成する炭素原子の１つと結合する。ｎは１または２を
表す。Ｇは窒素原子またはメチンを表す。] ［１３］Ｇが窒素原子である［１２］記載のキサンチ
ン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容
される塩。［１４］ｎが１である［１２］または［１３］記載の
キサンチン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬
学上許容される塩。［１５］Ｒ^１６がメチルまたはエチルであって、アミ
ノ基が結合している炭素原子に結合している［１２］〜
［１４］のいずれか記載のキサンチン誘導体、そのプロ
ドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。［１６］Ｒ^１４が水素原子である［１２］〜［１４］
のいずれか記載のキサンチン誘導体、そのプロドラッグ
またはそれらの薬学上許容される塩。［１７］［１］〜［１６］のいずれか記載のキサンチ
ン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容
される塩からなる医薬。［１８］［１］〜［１６］のいずれか記載のキサンチ
ン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容
される塩からなるジペプチジルペプチダーゼ-IV阻害
剤。

【００１０】「６員もしくは７員の炭化水素環」として
は、飽和または不飽和の６員もしくは７員の炭化水素環
が挙げられる。飽和６員もしくは７員の炭化水素環とし
ては、具体的にはシクロヘキサンおよびシクロヘプタン
が挙げられる。不飽和６員もしくは７員の炭化水素環と
しては、具体的にはシクロヘキセン、シクロヘプテン、
シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、ベンゼン等
が挙げられる。６員もしくは７員の炭化水素環のアミノ
基の好ましい置換位置としては、３位が挙げられる。

【００１１】「６員もしくは７員のヘテロ環」として
は、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からな
る群から任意に選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む６
員もしくは７員のヘテロ環が挙げられる。具体的には、
ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、モルホリン、ピリ
ジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラン、ト
リアジン、チアジアジン、ジチアジン等が挙げられる。
好ましい６員もしくは７員のヘテロ環としては、飽和６
員もしくは７員のヘテロ環が挙げられ、さらに好ましく
は、含窒素飽和６員もしくは７員のヘテロ環が挙げら
れ、その中で特に好ましい具体例としては、ピペリジ
ン、アゼパン等が挙げられる。含窒素飽和６員もしくは
７員のヘテロ環である場合は、ヘテロ環のキサンチンへ
の結合位置としては、窒素原子が挙げられる。また、ア
ミノ基の好ましい置換位置としては、キサンチンとの結
合位置から２つ目の位置（β位）が挙げられる。

【００１２】環Ｅにおける６員もしくは７員の炭化水素
環および６員もしくは７員のヘテロ環は架橋してもよ
い。架橋基としては、例えばＣ_１−４アルキレン鎖（メ
タノ、エタノ、プロパノ、ブタノ等）、Ｃ_２−４アルケ
ニレン鎖（エテノ、プロペノ、ブテノ等）等が挙げら
れ、好ましくはメタノ、エタノ等が挙げられる。架橋の
位置としては、特に限定はないが、例えば、アミノ基が
結合する炭素原子およびその炭素原子のβ位等が挙げら
れる。

【００１３】環Ｅにおける６員もしくは７員の炭化水素
環および６員もしくは７員のヘテロ環は、さらに炭化水
素環またはヘテロ環と縮合してもよい。縮合する炭化水
素環としては、例えば５〜７員の飽和または不飽和の炭
化水素環が挙げられ、具体的にはベンゾ、シクロペンタ
ノ、シクロヘキサノ、シクロヘプタノ、シクロペンテ
ノ、シクロヘキセノ、シクロヘプテノ等が挙げられる。
縮合するヘテロ環としては、例えば窒素原子、酸素原子
および硫黄原子からなる群から任意に選ばれる１〜３個
のヘテロ原子を含む５〜７員の飽和または不飽和ヘテロ
環が挙げられ、具体的には、フラノ、チエノ、ピロロ、
ピラゾロ、ピリド等が挙げられる。

【００１４】「アルキル」としては、例えば直鎖または
分枝鎖のＣ_１−６アルキル等が挙げられ、具体的にはメ
チル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-
メチルプロピル、2-メチルプロピル、ペンチル、1-メチ
ルブチル、2-メチルブチル、1-エチルプロピル、ヘキシ
ル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、1-エチルブ
チル等が挙げられる。好ましいアルキルとしては、直鎖
または分枝鎖のＣ_１− _３アルキルが挙げられ、特に好ま
しくはメチル、エチルが挙げられる。「アルケニル」と
しては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ_２−６アルケニル
等が挙げられ、具体的にはビニル、1-プロペニル、2-プ
ロペニル、3-ペンテニル等が挙げられる。好ましいアル
ケニルとしては、直鎖または分枝鎖のＣ_２−３アルケニ
ルが挙げられる。ただし、アルケニルが炭素原子以外の
原子に結合する場合は、アルケニルは直鎖または分枝鎖
のＣ_３−６アルケニルが好ましく、特に好ましくはアリ
ルが挙げられる。「アルキニル」としては、例えば直鎖
または分枝鎖のＣ_２−６アルキニル等が挙げられ、具体
的にはエチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、3-ブチ
ニル等が挙げられる。好ましいアルキニルとしては、直
鎖または分枝鎖のＣ_２−３アルキニルが挙げられる。た
だし、アルキニルが炭素原子以外の原子に結合する場合
は、アルキニルは直鎖または分枝鎖のＣ_３−６アルキニ
ルが好ましく、特に好ましくはプロパルギルが挙げられ
る。「シクロアルキル」としては、例えばＣ_３−８のシ
クロアルキルが挙げられ、具体的にはシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。

【００１５】「置換アルキル」、「置換アルケニル」お
よび「置換アルキニル」における置換基としては、例え
ばハロゲン原子、水酸基、アルコキシ、アルケニルオキ
シ、アルキニルオキシ、アルカノイル、アルカノイルオ
キシ、置換されてもよいアミノ、カルボキシル、アルコ
キシカルボニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイ
ル等が挙げられ、これらの置換基が１または複数個独立
して置換してもよい。好ましい置換基としては、ハロゲ
ン原子、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオ
キシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルコキシ
カルボニル、シアノ等が挙げられる。「置換シクロアル
キル」における置換基としては、例えばアルキル、アル
ケニル、アルキニル、ハロゲン原子、水酸基、アルコキ
シ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルカノイ
ル、アルカノイルオキシ、置換されてもよいアミノ、カ
ルボキシル、アルコキシカルボニル、シアノ、カルバモ
イル、スルファモイル等が挙げられ、これらの置換基が
１または複数個独立して置換してもよい。好ましい置換
基としては、ハロゲン原子、アルコキシ、アルケニルオ
キシ、アルキニルオキシ、アルカノイル、アルカノイル
オキシ、アルコキシカルボニル、シアノ等が挙げられ
る。

【００１６】「アルコキシ」としては、例えば直鎖また
は分枝鎖のＣ_１−６アルコキシ等が挙げられ、具体的に
はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキ
シ、ブトキシ、1-メチルプロポキシ、2-メチルプロポキ
シ、ペントキシ、1-メチルブトキシ、2-メチルブトキ
シ、1-エチルプロポキシ、ヘキソキシ、1-メチルペント
キシ、2-メチルペントキシシ、1-エチルブトキシ等が挙
げられる。好ましいアルコキシとしては、直鎖または分
枝鎖のＣ_１−３アルコキシが挙げられる。「アルケニル
オキシ」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ_２−６
アルケニルオキシ等が挙げられ、具体的にはビニルオキ
シ、1-プロペニルオキシ、2-プロペニルオキシ、3-ペン
テニルオキシ等が挙げられる。好ましいアルケニルオキ
シとしては、アリルオキシが挙げられる。「アルキニル
オキシ」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ_２−６
アルキニルオキシが挙げられ、具体的にはエチニルオキ
シ、1-プロピニルオキシ、2-プロピニルオキシ、3-ブチ
ニルオキシ等が挙げられる。好ましいアルキニルオキシ
としては、プロパルギルオキシが挙げられる。「アルカ
ノイル」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ_１−６
アルカノイル等が挙げられ、具体的にはホルミル、アセ
チル、プロパノイル、ブタノイル等が挙げられる。「ハ
ロゲン原子」としては、例えばフッ素原子、塩素原子、
臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。「置換アミノ」
における置換基としては、例えばアルキル、アルカノイ
ル等が挙げられ、これらの置換基が１または２個独立し
て置換してもよい。

【００１７】「アリール」としては、例えばＣ_６−１０
アリールが挙げられ、具体的にはフェニル、1-ナフチ
ル、2-ナフチル等が挙げられる。「置換アリール」にお
ける置換基としては、例えばアルキル、アルケニル、ア
ルキニル、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ、メチレ
ンジオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ア
ルカノイル、アルカノイルオキシ、置換されてもよいア
ミノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、シアノ、
カルバモイル、スルファモイル等が挙げられ、これらの
置換基が１または複数個独立して置換してもよい。Ｒ^３
における好ましい置換基としては、ハロゲン置換されて
もよいＣ_１ _−３アルキル、ハロゲン原子、アルコキシ、
シアノ、メチレンジオキシ等が挙げられ、さらに好まし
くは、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、特に好ましく
は、Ｃ_１−３アルキルが挙げられる。Ｒ^３における好ま
しい置換基の置換位置としては、２位および／または３
位が挙げられ、特に好ましい位置としては、２位が挙げ
られる。「置換1-アリールアルキル」における置換基と
しては、置換アリールの置換基と同じものが挙げられ
る。

【００１８】「ヘテロアリール」としては、例えば窒素
原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から任意に選
ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘ
テロアリールが挙げられる。そのうち、５員ヘテロアリ
ールの具体例としては、フリル、チエニル、イソキサゾ
リル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フ
ラザニル等が挙げられる。６員ヘテロアリールの具体例
としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリ
ダジニル、トリアジニル等が挙げられる。好ましいヘテ
ロアリールとしては、フリル、チエニル等が挙げられ
る。「置換ヘテロアリール」の置換基としては、例えば
アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン原子、水
酸基、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキ
シ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、置換されても
よいアミノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、シ
アノ、カルバモイル、スルファモイル等が挙げられ、こ
れらの置換基が１または複数個独立して置換してもよ
い。Ｒ^３における好ましい置換基としては、ハロゲン置
換されてもよいＣ_１−３アルキル、ハロゲン原子、アル
コキシ、シアノ、メチレンジオキシ等が挙げられ、さら
に好ましくは、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキ
シ、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、特
に好ましくは、Ｃ_１−３アルキルが挙げられる。「置換
1-ヘテロアリールアルキル」における置換基としては、
置換ヘテロアリールの置換基と同じものが挙げられる。

【００１９】「置換2-アルケニル」および「置換1-シク
ロアルケニル」における置換基としては、例えばアルキ
ル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン原子、水酸基、
アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ア
ルカノイル、アルカノイルオキシ、置換されてもよいア
ミノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、シアノ、
カルバモイル、スルファモイル等が挙げられ、これらの
置換基が１または複数個独立して置換してもよい。好ま
しい置換基としては、アルキル、ハロゲン原子、アルコ
キシ等が挙げられ、特に好ましくは、Ｃ_１−３アルキ
ル、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。

【００２０】Ｒ^３の好ましい例としては、［式中、Ｘ、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０お
よびＲ^１１は、前記と同義である。］が挙げられ、さら
に好ましくは、［式中、Ｒ^６、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は、前
記と同義である。］が挙げられる。特に好ましくは、Ｃ
_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、塩素原子、臭素
原子もしくはヨウ素原子で２位で置換されたベンジル、
3-クロロ-2-ブテニルおよびプレニル等が挙げられる。
この中で、Ｒ^６の好ましい例としては、Ｃ_１−３アルキ
ル、Ｃ_１−３アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチ
ル、塩素原子、臭素原子等が挙げられ、さらに好ましく
は、Ｃ_１−３アルキル等が挙げられ、特に好ましくは、
メチル、エチル、塩素原子が挙げられる。好ましい位置
としては２位が挙げられる。Ｒ^８の好ましい例として
は、メチル、エチル、塩素原子等が挙げられ、Ｒ^９の好
ましい例としては、水素原子、メチル、エチル、塩素原
子等が挙げられる。

【００２１】「プロドラッグ」としては、生体内で容易
に加水分解されて、本発明のキサンチン誘導体を再生す
ることができるものが挙げられる。具体的には、例えば
キサンチン誘導体のアミノ基：−ＮＨ_２が、−ＮＨＸに
誘導された化合物等が挙げられる。ここで、Ｘは、以下
の意義を有する。 (1) (2) −ＣＯＲ^１７ (3) −ＣＯＯ−ＣＲ^１８(Ｒ^１９)−ＯＣＯＲ^２０ (4) −ＣＯＯＲ^２１［Ｒ^１７は水素原子、アルキルまたはアリールを表す。
Ｒ^１８およびＲ^１９は独立して水素原子またはアルキル
を表す。Ｒ^２０は水素原子、アルキル、アリールまたは
ベンジルを表す。Ｒ^２１は、アルキルまたはベンジルを
表す。］好ましいＸとしては、(1)の基および(3)の基が
挙げられる。(3)の基の好ましいものとして、Ｒ^１８が
水素原子であり、Ｒ^１９が水素原子、メチルまたはエチ
ルであり、Ｒ^２０が水素原子、メチルまたはエチルであ
るものが挙げられる。これらの化合物は、常法に従って
製造することができる(J. Med. Chem. 35, 4727(199
2)、WO 01/40180等)。

【００２２】本発明のキサンチン誘導体等は、徐放性製
剤とすることも好ましい。その製剤としては、例えば、
以下の書籍に記載のものが挙げられ、その記載に従っ
て、製造することができる。「粒子設計と製剤技術」薬業時報社川島嘉明編 1993年「生物学的利用能」ソフトサイエンス社永井恒司、園
部尚、森下亘通、山崎恒義編 1988年「新・ドラッグデリバリーシステム」シーエムシー社
永井恒司監修 2000年「CONTROLLED DRUG RELEASE OF ORAL DOSAGE FORMS」EL
LIS HORWOOD社 JEAN-MAURICE VERGNAUD 1993年

【００２３】「薬学上許容される塩」としては、例えば
塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無
機酸塩、あるいは酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸
塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレ
イン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエ
ンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩等が挙
げられる。また、本発明には、キサンチン誘導体、その
プロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩の水和
物、エタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。

【００２４】本発明のキサンチン誘導体の好ましい例と
して、下記の化合物が例示できる。下表において用いら
れているＤ１〜Ｄ２２は、下表の末尾に記載する各置換
基を意味する。

【００２５】

【００２６】

【００２７】

【００２８】

【００２９】

【００３０】

【００３１】Ｄ１〜Ｄ２２は、以下の各置換基を意味す
る。

【００３２】本発明のキサンチン誘導体は、例えば下記
の方法によって製造することができる。製法Ａ（環Ｅが環構成原子として窒素原子を有しており、その
窒素原子でキサンチン骨格と結合している場合）［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同義であ
る。環Ｅ^１は、６員もしくは７員の含窒素ヘテロ環を表
し、その窒素原子でキサンチン骨格と結合する。該含窒
素ヘテロ環はさらに炭化水素環またはヘテロ環と縮環し
てもよい。Ｘ^１およびＸ^２は独立して、ヨウ素原子、臭
素原子、塩素原子、メタンスルホニルオキシ、トリフル
オロメタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ等を表す。］

【００３３】１）工程１化合物（２）は、不活性溶媒中、添加物の存在下または
非存在下、化合物（１）を臭素と反応させることで合成
することができる（J. Heterocycl. Chem. 37,1033 (20
00)、J.Chem. Soc., Perkin Trans. 1 13, 1833 (199
9)、J. Med. Chem. 38, 3838 (1995)等）。添加物とし
ては、酢酸ナトリウム等が挙げられ、その添加量として
は化合物（１）に対して通常1〜5当量が挙げられる。臭
素の使用量としては、化合物（１）に対して通常1〜3当
量が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば水、アル
コール(エタノール、メタノール、イソプロパノール
等)、エーテル(1,4-ジオキサン等)、有機酸(酢酸、プロ
ピオン酸等)、これらの混合溶媒等が挙げられる。反応
温度としては、約20〜約50℃の範囲から選択することが
できる。

【００３４】２）工程２化合物（４）は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物
（２）を化合物（３）と反応させることにより合成する
ことができる（J. Heterocycl. Chem. 37, 1033 (200
0)、J.Chem. Soc., Perkin Trans. 1 13, 1833 (199
9)、J. Med. Chem. 38, 3838 (1995)等）。化合物
（３）の使用量としては、式（２）の化合物に対して通
常1〜3当量が挙げられる。塩基としては、例えば炭酸ア
ルカリ(炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム、炭酸水素ナトリウム等)、水酸化アルカリ(水酸化
カリウム、水酸化ナトリウム等)等が挙げられ、好適に
は、炭酸カリウム等が挙げられる。塩基の使用量として
は、化合物（２）に対して通常1〜5当量が挙げられる。
不活性溶媒としては、非プロトン性溶媒(ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等)、エーテル(ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン
等)、ケトン(アセトン等)、これらの混合溶媒等が挙げ
られ、好適には、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド等が挙げられる。反応温度としては、約10〜約
50℃の範囲から選択することができる。

【００３５】Ｒ^３が置換されてもよいアリールまたは置
換されてもよいヘテロアリールの場合には上記の製造方
法ではうまく反応しないことがある。その場合は、例え
ば化合物（３）の代わりに２位にニトロ基を有するＲ^３
−Ｘ^１を用いて反応し（Farmaco, Ed. Sci. 34, 890 (1
979)等）、続いてそのニトロ基を水素原子に変換して
（Chem. Pharm. Bull. 47, 857 (1999)等）、化合物
（４）を製造することもできる。ここで、好ましいＸ^１
としては例えば塩素原子が挙げられる。さらに、Ｒ^３が
置換されてもよいアリールまたは置換されてもよいヘテ
ロアリールである化合物（４）は以下のようにして製造
することもできる。［式中、Ｒ^２は前記と同義である。Ｒ^３’は置換されて
もよいアリールまたは置換されてもよいヘテロアリール
を表す。］化合物（ａ）とＲ^３’−Ｎ＝Ｏを例えば無水
酢酸中で反応させることによって化合物（ｂ）を合成す
ることができる（J. Org. Chem. 37, 4464 (1972)
等）。Ｒ^３’−Ｎ＝Ｏの使用量としては、化合物（ａ）
に対して通常1〜5当量が挙げられる。反応温度として
は、約120〜約180℃の範囲から選択することができる。
続いて、化合物（ｂ）から、製法Ａの工程１に記載され
た方法と同様にして、Ｒ^３が置換されてもよいアリール
または置換されてもよいヘテロアリール化合物（４）を
合成することができる。

【００３６】３）工程３化合物（６）は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物
（４）を化合物（５）と反応させることにより合成する
ことができる。化合物（５）の使用量としては、化合物
（４）に対して通常1〜3当量用いる。塩基としては、例
えば炭酸アルカリ(炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等)、水酸化アル
カリ(水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等)、水素化ア
ルカリ(水素化ナトリウム、水素化カリウム等)、アルコ
キシアルカリ(ｔ-ブトキシカリウム等)等が挙げられ、
好適には、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等が挙げら
れる。塩基の使用量としては、化合物（４）に対し通常
1〜5当量用いる。不活性溶媒としては、例えば非プロト
ン性溶媒(ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド等)、エーテル(ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、1,4-ジオキサン等)、ケトン(アセトン等)、これら
の混合溶媒等が挙げられ、好適にはジメチルホルムアミ
ド等が挙げられる。反応温度としては、約10〜約100℃
の範囲から選択することができる。

【００３７】４）工程４化合物（７）は、不活性溶媒中、塩基の存在下または非
存在下、化合物（６）を環状２級アミンと反応させるこ
とにより合成することができる。塩基としては、例えば
トリエチルアミン、ピリジン、4-(ジメチルアミノ)ピリ
ジン、N-メチルモルホリン等が挙げられ、好適にはトリ
エチルアミン等が挙げられる。塩基の使用量としては、
化合物（６）に対し通常1〜5当量が挙げられる。不活性
溶媒としては、アルコール(エタノール、メタノール、
イソプロパノール等)、エーテル(1,4-ジオキサン等)、
これらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度としては、
約50〜約120℃の範囲から選択することができる。な
お、上記製法Ａでは、キサンチン誘導体（１）をブロム
化し、Ｒ^３を導入して化合物（４）を製造する例を示し
たが、Ｒ^３を導入してからブロム化することもできる。
また、Ｒ^２が水素原子である場合は、化合物（４）の製
造において、一般にＲ ^３が異なる窒素原子に導入された
ものも副生しうるが、その副生物は通常の精製方法で容
易に除くことができる。

【００３８】製法Ｂ（環Ｅが炭素原子でキサンチン骨格と結合している場
合）［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同義であ
る。環Ｅ^２は、６員もしくは７員の炭化水素環、または
６員もしくは７員のヘテロ環を表し、その炭素原子でキ
サンチン骨格と結合する。該炭化水素環および該ヘテロ
環はさらに炭化水素環またはヘテロ環と縮環してもよ
い。Ｒ^２２は、アルキル等を表す。］

【００３９】１）工程１化合物（９）は、例えば無水酢酸中、化合物（８）とシ
アノ酢酸を反応させ、無水酢酸を除去後、塩基で処理す
ることによって合成することができる（Eur. J. Med. C
hem. 25, 653 (1990)等）。シアノ酢酸の使用量として
は、化合物（８）に対して通常1〜3当量が挙げられる。
反応温度としては、約50〜約100℃の範囲から選択する
ことができる。無水酢酸の除去は、通常、減圧下、加熱
して留去することによって行われる。塩基としては、例
えば水酸化アルカリ(水酸化カリウム、水酸化ナトリウ
ム等)等が挙げられる。水酸化アルカリは、通常10％〜3
0％濃度の水溶液として用いられ、その水溶液を無水酢
酸に対し体積比で1〜1.5倍使用することができる。塩基
で処理する際の反応温度としては、例えば約0〜約40℃
の範囲から選択することができる。２）工程２化合物（１０）は、例えば酢酸水溶液中、化合物（９）
と亜硝酸ナトリウムを反応させることによって合成する
ことができる（Eur. J. Med. Chem. 25, 653 (1990)
等）。亜硝酸ナトリウムの使用量としては、化合物
（９）に対して通常1〜2当量が挙げられる。水/酢酸の
体積比は、通常5〜20の範囲から選択することができ
る。反応温度としては、約5〜約30℃の範囲から選択す
ることができる。３）工程３化合物（１１）は、例えばアンモニア水中、化合物（１
０）とハイドロサルファイトナトリウムを反応させるこ
とによって合成することができる（Eur. J. Med. Chem.
25, 653 (1990)等）。ハイドロサルファイトナトリウ
ムは、化合物（１０）に対して通常3〜5当量が用いられ
る。アンモニア水は、通常10％〜30％濃度の溶液として
用いられる。反応温度としては、約20〜約60℃の範囲か
ら選択することができる。

【００４０】４）工程４化合物（１３）は、例えば下記ステップ１およびステッ
プ２からなる２段階の反応によって合成することができ
る。ステップ１不活性溶媒中、縮合剤を用いて、必要に応じて塩基の存
在下、化合物（１１）と化合物（１２）を縮合させる。
縮合剤としては、例えば、実験化学講座(日本化学会
編、丸善)２２巻に記載されているものなどが挙げら
れ、具体的には、リン酸エステル類(シアノリン酸ジエ
チル、ジフェニルホスホリルアジド等)、カルボジイミ
ド類(1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボ
ジイミド・塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド
等)、2,2’-ジピリジルジスルフィド等のジスルフィド
類とトリフェニルホスフィン等のホスフィン類を組み合
わせたもの、リンハライド類(N, N'-ビス(2-オキソ-3-
オキサゾリジニル)ホスフィニッククロリド等)、アゾジ
カルボン酸ジエチル等のアゾジカルボン酸ジエステルと
トリフェニルホスフィン等のホスフィン類を組み合わせ
たもの、2-ハロ-1-低級アルキルピリジニウムハライド
類(2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨーダイド等)等が
挙げられる。塩基としては、通常の反応において塩基と
して使用されるものであれば特に限定されないが、例え
ばN-メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、トリブチルアミン、1,8-ジアザビシ
クロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、1,5-ジアザビシクロ[4.
3.0]ノナ-5-エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジ
ン、ピコリン等の有機塩基等が挙げられる。不活性溶媒
としては、例えばエーテル(テトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテル、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン
等)、ハロゲン化炭化水素(ジクロロメタン、クロロホル
ム、1,2-ジクロロエタン等)、非プロトン性溶媒(N, N’
-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等)、こ
れらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度としては、約
-70〜約80℃の範囲から選択することができる。

【００４１】ステップ２不活性溶媒中、無機酸、有機酸、または塩基の存在下、
ステップ１で合成された化合物から化合物（１３）へと
変換する。無機酸としては、例えば硫酸、塩酸、硝酸等
の鉱酸等が挙げられ、水溶液として用いることもでき
る。有機酸としては、例えば酢酸、プロピオン酸等が挙
げられる。塩基としては、例えば炭酸アルカリ(炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素
ナトリウム等)、水酸化アルカリ(水酸化カリウム、水酸
化ナトリウム等)等が挙げられ、水溶液として用いるこ
ともできる。不活性溶媒としては、エーテル(1,4-ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン
等)、アルコール(エタノール、メタノール、イソプロパ
ノール等)等が挙げられ、有機酸を不活性溶媒として用
いることもできる。反応温度としては、約30〜約100℃
の範囲から選択することができる。ステップ２におい
て、化合物（１３）のＲ^２２が脱離した化合物が生成し
た場合は、“Comprehensive Organic transformatio
n”, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., p. 966-
972, 1989に記載された方法等を用いて、エステル化
し、化合物（１３）を合成することができる。

【００４２】５）工程５化合物（１４）は、化合物（１３）から、製法Ａの工程
２に記載された方法と同様にして合成することができ
る。また、製法Ａの工程２と同様に、Ｒ^３が置換されて
もよいアリールまたは置換されてもよいヘテロアリール
の場合には工程５の製造方法ではうまく反応しないこと
がある。その場合は、例えば化合物（３）の代わりに２
位にニトロ基を有するＲ^３−Ｘ^１を用いて反応し（Farm
aco, Ed. Sci. 34, 890 (1979)等）、続いてそのニトロ
基を水素原子に変換して（Chem. Pharm. Bull. 47, 857
(1999)等）、化合物（１４）を製造することもでき
る。ここで、好ましいＸ^１としては例えば塩素原子が挙
げられる。６）工程６化合物（１５）は、化合物（１４）から、製法Ａの工程
３に記載された方法と同様にして合成することができ
る。７）工程７化合物（１６）は、塩基存在下、不活性溶媒中、化合物
（１５）を加水分解することによって合成することがで
きる。塩基としては、水酸化アルカリ(水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等)等が挙げられ、通常、その水溶
液として使用することができる。不活性溶媒としては、
例えばアルコール(メタノール、エタノール、イソプロ
パノール等)等が挙げられる。反応温度としては、約50
〜約120℃の範囲から選択される。

【００４３】８）工程８化合物（１７）は、例えば不活性溶媒中、化合物（１
６）のカルボキシル基を活性化し、アジ化ナトリウムと
反応させることにより合成することができる（J.Chem.
Soc., Perkin Trans. 1 2519(1992)等）。カルボキシル
基を活性化する方法としては、通常用いられるものが使
用可能であり、例えば、“ComprehensiveOrganic trans
formation”, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc.,
p. 963-976, 1989に記載された方法に従って実施する
ことができる。その際に使用されるカルボキシル基の活
性化剤の具体例としては、例えばクロロギ酸アルキル
(クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル、クロロ
ギ酸イソブチル、クロロギ酸ｎ−ブチル等)、塩化ピバ
ロイル、塩化2,4,6-トリクロロベンゾイル等が挙げら
れ、好ましくは、クロロギ酸アルキル等が挙げられる。
クロロギ酸アルキルを用いるカルボキシル基の活性化方
法についてさらに説明すると、クロロギ酸アルキルの使
用量としては、例えば化合物（１６）に対して1.0〜1.5
当量の範囲が挙げられる。その際使用する塩基として
は、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、
エチルイソプロピルアミン、ピリジン、4-(ジメチルア
ミノ)ピリジン、N-メチルモルホリン等が挙げられ、好
ましい塩基としてはトリエチルアミン、N-メチルモルホ
リン等が挙げられる。塩基の使用量としては、例えば化
合物（１６）に対して1〜3当量の範囲が挙げられる。反
応溶媒としては、例えばエーテル(テトラヒドロフラ
ン、1,4-ジオキサン、ジエチルエーテル、メチル-t-ブ
チルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル
等)、ケトン(アセトン等)、ハロゲン化炭化水素(塩化メ
チレン等)等が挙げられ、好ましくは、アセトン、テト
ラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等が挙げられる。反応
温度としては、約-20〜約30℃の範囲が挙げられる。化
合物（１６）のカルボキシル基を活性化後、加えるアジ
化ナトリウムの使用量としては、例えば化合物（１６）
に対して1.0〜2.0当量の範囲が挙げられる。アジ化ナト
リウムの水溶液を使用することもできる。反応温度とし
ては、約10〜約30℃の範囲が挙げられる。

【００４４】９）工程９化合物（１８）は、不活性溶媒中、化合物（１７）を加
熱することによって合成することができる（J.Chem. So
c., Perkin Trans. 1 2519(1992)等）。不活性溶媒とし
ては、例えば炭化水素系溶媒(ベンゼン、トルエン、キ
シレン等)等が挙げられる。反応温度としては、約50〜
約150℃の範囲から選択することができる。１０）工程１０化合物（１９）は、不活性溶媒中、化合物（１８）を加
熱することによって合成することができる（J.Chem. So
c., Perkin Trans. 1 2519(1992)等）。不活性溶媒とし
ては、tert-ブタノール、tert-アミルアルコール等のア
ルコール系溶媒が挙げられる。反応温度としては、約80
〜約120℃の範囲から選択することができる。

【００４５】以上の反応において、必要に応じて官能基
を保護することができる。保護基としては、公知の保護
基（例えば、Protective Groups in Organic Synthesi
s, T.W.Greene, A Wiley-Interscience Publication(19
81)）等が使用できる。これらの保護基の導入および脱
保護は、公知の方法に従って実施できる。プロドラッグ
は、常法に従って製造することができる。上記の製造方
法に従って、キサンチン誘導体およびそのプロドラッグ
を製造した場合、ジアステレオマー混合物として得られ
ることがある。その場合には、キサンチン誘導体、その
プロドラッグまたはその製造中間体において、適当な精
製方法、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーな
どの方法によって各ジアステレオマーを分離、精製する
ことができる。キサンチン誘導体およびそのプロドラッ
グは、例えば水、メタノール、エタノール、アセトン等
の溶媒中で、薬学上許容される酸、例えば塩酸、シュウ
酸、メタンスルホン酸などと混合することで、塩にする
ことができる。また、本発明のキサンチン誘導体および
そのプロドラッグが不整炭素または不整中心を有してい
る場合は、適当な光学分割法、例えば酒石酸等の光学活
性な酸と付加塩を形成させた後、分別再結晶することに
より光学活性な化合物として得ることもできる。

【００４６】本発明の薬剤は、そのDPP-IVに対する阻害
作用より様々な疾病の治療への応用が考えられる。本明
細書に記載の化合物は、前糖尿病状態における食後高血
糖の抑制、非インスリン依存性糖尿病の治療、関節炎や
慢性関節リュウマチなど自己免疫性疾患の治療、腸管粘
膜疾患の治療、成長促進、移植臓器片の拒絶反応抑制、
肥満治療、摂食障害の治療、HIV感染の治療、癌転移の
抑制、前立腺肥大症の治療、歯根膜炎の治療、および骨
粗髭症の治療に有用であることが予期される。

【００４７】本発明のキサンチン誘導体、そのプロドラ
ッグまたはそれらの薬学的に許容される塩は、治療に使
用する場合に、医薬組成物として、経口的または非経口
的（例えば、静脈内、皮下、もしくは筋肉内注射、局所
的、経直腸的、経皮的、または経鼻的）に投与すること
ができる。経口投与のための組成物としては、例えば、
錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤
などが挙げられ、非経口投与のための組成物としては、
例えば、注射用水性剤、もしくは油性剤、軟膏剤、クリ
ーム剤、ローション剤、エアロゾル剤、坐剤、貼付剤な
どが挙げられる。これらの製剤は、従来公知の技術を用
いて調製され、製剤分野において通常使用される無毒性
かつ不活性な担体もしくは賦形剤を含有することができ
る。用量は、年齢、体重等の患者の状態、症状、投与経
路により変化するが、通常は成人(体重50kg)に対して、
本発明のキサンチン誘導体、そのプロドラッグまたはそ
れらの薬学的に許容される塩を、0.1〜1000mg/日、好ま
しくは1〜300mg/日を１日１回または２ないし３回に分
けて投与する。また、数日〜数週に１回投与することも
できる。また、本発明のキサンチン誘導体、そのプロド
ラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩は他の糖尿
病治療剤と併用することもできる。

【００４８】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例におけるHPLC保持時間測定のHPLCの分析条件は以
下のとおりである。カラム：Puresil C18（登録商標：Waters社製）検出波長（UV）：254 nm 流速：1.0 ml/min 移動相：アセトニトリル/0.1% トリフルオロ酢酸水溶液
= 10/90〜80/20（30 min間グラジエント）

【００４９】実施例１8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-メチル-7-(3-メチル
-2-ブテニル)-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン参考例７で得られた8-ブロモ-3-メチル-7-(3-メチル-2-
ブテニル)-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン（415 m
g）、3-アミノピペリジン・２塩酸塩（344 mg）、およ
びトリエチルアミン(552 μl)のエタノール（8 ml）溶
液を80℃で、30時間攪拌した。反応溶液を25℃に冷却
後、水(100 ml)に注ぎ、酢酸エチル(100 ml)にて抽出し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、
減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル：クロロホルム/メタノール＝ 20/1から5/1）で
精製し、目的物（141 mg）を白色固体として得た。 HPLC保持時間：11.46 min.¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δppm 5.33-5.30 (m, 1H),
4.74-4.61 (m, 2H), 3.58-3.50 (m, 1H), 3.39-3.32
(m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.28-3.18 (m, 1H), 3.10-3.0
5 (m, 1H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H),
1.90-1.83 (m, 1H),1.73 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.71
-1.49 (m, 2H). MS (FAB+) 333(M⁺+1, 8%); HRMS (FAB+) calcd for C₁₆
H₂₅O₂N₆ 333.2038, found 333.2039.

【００５０】実施例1と同様の方法で、対応する各参考
例化合物から実施例２〜１４の化合物を合成した。な
お、実施例４の化合物はトリフルオロ酢酸塩として得
た。

【００５１】実施例２¹ H NMR(400MHz, CDCl₃) δ：ppm 7.42-7.20 (m, 5H),
5.50 (s, 2H), 3.53 (s,3H), 3.43-3.38 (m, 1H), 3.30
-3.23 (m, 1H), 3.12-3.06 (m, 1H), 3.04-2.90(m, 1
H), 2.83-2.72 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.82-1.7
2 (m, 1H), 1.38-1.23 (m, 2H). MS (FAB+) 355(M⁺+1, 64%); HRMS (FAB+) calcd for C
₁₈H₂₃O₂N₆ 355.1882, found 355.1887. 実施例３¹ H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ：ppm 7.21-7.09 (m, 3H),
6.63 (d, J = 7.4 Hz,1H), 5.28 (s, 2H), 3.34 (s, 3
H), 3.20-3.17 (m, 2H), 2.81-2.68 (m, 3H), 2.30 (S,
3H), 1.78 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.
22 (m, 1H). 実施例４ HPLC保持時間：13.11 min.¹ H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ：ppm 10.86 (s, 1H), 7.2
8-7.06 (m, 3H), 6.54-6.52 (m, 1H), 5.38-5.37 (m, 2
H), 3.90-3.79 (m, 1H), 3.61-3.45 (m, 2H), 3.34 (s,
3H), 3.29-3.21 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.92-1.81
(m, 1H), 1.78-1.67 (m, 1H), 1.60-1.39 (m, 3H), 1.3
8-1.27 (m, 1H). 実施例５¹ H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ：ppm 7.20 (t, J = 7.5 H
z, 1H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.
94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 16.1 and 18.
9 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.27-3.24 (m, 2H), 2.81-
2.68 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.78 (m,
1H), 1.63 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.13(m, 1H).

【００５２】実施例６¹ H NMR(400MHz, CDCl₃) δ：ppm 7.24 (m, 1H), 7.15-
7.03 (m, 3H), 5.40 (dd,J=16.0 and 22.0 Hz, 2H), 3.
50 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.96-2.91
(m, 2H), 2.75 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.74 (m, 1H),
1.59 (m, 1H), 1.28 (m, 1H). 実施例７¹ H NMR(400MHz, CDCl₃) δ：ppm 7.27 (m, 1H), 7.03-
6.91 (m, 3H), 5.32 (dd,J = 16.0 and 17.8 Hz, 2H),
3.49 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.98-2.9
2 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.77 (m, 1
H), 1.63 (m, 1H),1.27 (m, 1H). 実施例８¹ H NMR(400MHz,CDCl₃) δ：ppm 5.36-5.33 (m, 1H), 4.
72 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.05 (q, J = 7.1 Hz, 2H),
3.65-3.43 (m, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.28-3.15 (m, 2
H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.89-1.79 (m, 1H), 1.75 (s,
3H), 1.72 (s, 3H), 1.70-1.59 (m, 1H), 1.23 (t, J
= 7.1 Hz, 3H). MS (FAB+) 361(M⁺+1, 100%); HRMS (FAB+) calcd for C
₁₈H₂₉O₂N₆ 361.2351, found 361.2379. 実施例９¹ H NMR(400MHz,CDCl₃) δ：ppm 7.41-7.39 (m, 1H), 7.
25-7.21 (m, 2H), 6.93-6.91 (m, 1H), 5.45 (d, J = 1
7.0 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.52(s, 3
H), 3.40-3.36 (m, 1H), 3.29-3.25 (m, 1H), 2.93-2.8
6 (m, 2H), 2.71-2.65 (m, 2H), 1.91-1.89 (m, 1H),
1.70-1.69 (m, 1H), 1.58-1.55 (m, 1H), 1.28-1.24
(m, 1H).

【００５３】実施例１０¹ H NMR(400MHz,CDCl₃) δ：ppm 10.97 (s, 1H), 8.23-
8.22 (m, 3H), 7.88 (dd,J = 1.0 and 7.7 Hz 1H), 7.6
7-7.63 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.08 (d,J = 7.8
Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.39-3.28
(m, 2H), 3.14-3.08 (m, 2H), 2.88-2.87 (m, 1H), 1.9
3-1.92 (m, 1H), 1.79-1.77 (m, 1H), 1.79-1.77 (m, 2
H). 実施例１１¹ H NMR(400MHz,CDCl₃) δ：ppm 5.26-5.23 (m, 1H), 4.
82-4.79 (m, 2H), 3.76-3.67 (m, 2H), 3.58-3.53 (m,
1H), 3.45 (s, 3H), 3.41-3.39 (m, 2H), 2.10-2.09
(m, 1H), 1.88-1.83 (m, 2H), 1.72 (s, 6H), 1.69-1.6
7 (m, 1H), 1.53-1.48 (m, 2H). 実施例１２¹ H NMR(400MHz,CDCl₃) δ：ppm 7.72-7.70 (m, 1H), 7.
51-7.48 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 6.98-6.96 (m,
1H), 5.55 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 5.50 (d, J =18.4 H
z, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.41-3.37 (m, 1H), 3.28-3.20
(m, 1H), 2.88-2.82 (m, 2H), 2.67-2.62 (m, 1H), 1.
95-1.87 (m, 1H), 1.73-1.45 (m, 2H), 1.29-1.17 (m,
1H). 実施例１３¹ H NMR(400MHz,CDCl₃) δ：ppm 7.60-7.58 (m, 1H), 7.
28-7.24 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 6.89-6.86 (m,
1H), 5.41 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.36 (d, J =17.1 H
z, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.41-3.34 (m, 1H), 3.33-3.26
(m, 1H), 2.95-2.85 (m,2H), 2.69-2.63 (m, 1H), 1.9
3-1.85 (m, 1H), 1.75-1.46 (m, 2H), 1.29-1.18 (m, 1
H). 実施例１４¹ H NMR(400MHz,CDCl₃) δ：ppm 7.43-7.38 (m, 1H), 7.
27-7.19 (m, 2H), 6.83-6.80 (m, 1H), 5.53 (d, J = 1
8.5 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 3.58-3.53
(m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.38-3.3
0 (m, 1H), 3.18-3.04 (m, 2H), 1.89-1.28 (m, 6H).

【００５４】参考例１8-ブロモ-3-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオ
ン（１）2-シアノ-N-[(メチルアミノ)カルボニル]アセト
アミドＮ−メチル尿素（148.16 g）及びシアノ酢酸（184.80
g）の無水酢酸溶液（500 ml）を70℃で３時間撹拌し
た。室温に冷却し、終夜放置した。析出した固体を濾取
して減圧乾燥後、白色固体の目的物（197.46 g）を得
た。¹ H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ：ppm 10.54 (s, 1H), 7.9
0 (s, 1H), 3.90 (s, 1H), 2.69 (m, 3H). MS (EI+) 141(M⁺, 62%). （２）6-アミノ-1-メチルウラシルＮ−メチルシアノアセチル尿素（197.46 g）の10%水酸
化ナトリウム水溶液（1400 ml）を70℃で2時間撹拌し
た。室温に冷却し、濃塩酸を加えて液性をpH 6.0に調製
した。析出した固体を濾取して減圧乾燥後、白色固体の
目的物（92.43 g）を得た。¹ H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ：ppm 10.32 (s, 1H), 6.7
8 (s, 2H), 4.55 (s, 1H), 3.17 (s, 3H). MS (EI+) 141(M⁺, 100%). （３）6-アミノ-1-メチル-5-ニトロソウラシル −５℃下、6-アミノ-1-メチルウラシル（92.02 g）及び
酢酸（120 ml）を水（1500 ml）に懸濁させ、亜硝酸ナ
トリウム（49.48 g）の水溶液（100 ml）を滴下して1時
間撹拌した。その後徐々に室温に昇温し、4時間撹拌し
た。再び0℃に冷却して1時間撹拌した。析出した固体を
濾取して減圧乾燥後、水を含んだ赤紫色の粗生成物（16
8.64 g）を得た。¹ H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ：ppm 12.91 (s, 1H), 3.1
8 (s, 3H). MS (EI+) 170(M⁺, 100%).

【００５５】（４）5,6-ジアミノ-1-メチルウラシル（３）で得られた粗生成の6-アミノ-1-メチル-5-ニトロ
ソウラシル（168.64 g）を28%アンモニア水（1000 ml）
に懸濁させ、亜ジチオン酸ナトリウム（390 g）を室温2
時間かけて徐々に加えた。50℃で１時間撹拌し、その後
室温で終夜撹拌した。析出した固体を濾取し、減圧乾燥
して白色固体の目的物（105.41 g）を得た。¹ H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ：ppm 10.54 (br, 1H), 6.
13 (s, 2H), 3.21 (s, 3H). MS (EI+) 156(M⁺, 100%). （５）3-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン 5,6-ジアミノ-1-メチルウラシル（105.41 g）及びオル
トギ酸トリエチル（500ml）のジメチルホルムアミド（5
00 ml）溶液に、濃塩酸（4 ml）を加えて120℃で2時間
撹拌した。析出した固体を濾取し、ジメチルホルムアミ
ド（300 ml）続いてジエチルエーテル（300 ml）で洗浄
した。減圧乾燥して白色固体の目的物（83.00 g）を得
た。¹ H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ：ppm 13.50 (s, 1H), 11.
11 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 3.37 (s, 3H). MS (EI+) 166(M⁺, 100%). （６）8-ブロモ-3-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6
-ジオン窒素雰囲気下、3-メチルキサンチン（16.61 g）及び酢
酸ナトリウム（16.41 g）の酢酸溶液（300 ml）に、室
温で臭素（6.15 ml）を滴下して65℃で3時間撹拌した。
10℃に冷却した後、水（200 ml）を加えて30分間撹拌し
た。析出した固体を濾取して、酢酸−水（1:1, 100 m
l）、つづいてジエチルエーテル（200 ml）で洗浄し
た。減圧乾燥後、白色固体の目的物（17.12 g）を得
た。¹ H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ：ppm 14.31 (br, 1H), 1
1.21 (s, 1H), 3.32 (s,3H). MS (EI+) 244(M⁺, 100%).

【００５６】参考例２7-ベンジル-8-ブロモ-3-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリ
ン-2,6-ジオン 25℃下、参考例１で得られた8-ブロモ-3-メチル-3,7-ジ
ヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン（3.13 g）、ベンジルク
ロライド（1.46 ml）、炭酸カリウム(1.76 g)、ジメチ
ルホルムアミド(80 ml)の混合物を22時間攪拌した。反
応混合物を、飽和食塩水(300 ml)に移し、酢酸エチル(2
00 ml)にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をクロロホルムお
よびエーテルから再結晶し、目的物（333 mg）を得た。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ：ppm 11.34 (s, 1H),
7.38-7.24 (m, 5H), 5.48(s, 2H), 3.32 (s, 3H). MS (FAB+) 335(M⁺+1, 6%); HRMS (FAB+) calcd for C₁₃
H₁₂O₂N₄Br 335.0143, found 335.0155.

【００５７】参考例２と同様の方法で、参考例３〜参考
例１１の化合物を合成した。

【００５８】参考例３¹ H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ：ppm 11.31 (s, 1H), 7.3
1-7.06 (m, 4H), 5.47 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.38
(s, 3H). 参考例４¹ H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ：ppm 11.34 (s, 1H), 7.2
4 (m, 1H), 7.19-7.00 (m, 3H), 5.44 (s, 2H), 3.33
(s, 3H), 2.29 (s, 3H). 参考例５¹ H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ：ppm 11.34 (s, 1H), 7.3
7 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.99 (m, 1
H), 5.54 (s, 2H), 3.35 (s, 3H). 参考例６¹ H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ：ppm 11.36 (s, 1H), 7.4
2 (m, 1H), 7.18-7.06 (m, 3H), 5.50 (s, 2H), 3.35
(s, 3H). 参考例７¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ：ppm 7.98 (s, 1H), 5.30
-5.26 (m, 1H), 4.92 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.51 (s,
3H), 1.85 (s, 3H), 1.69 (s, 3H). MS (FAB+) 313(M⁺+1, 15%); HRMS (FAB+) calcd for C
₁₁H₁₄O₂N₄Br 313.0300, found 313.0297.

【００５９】参考例１２8-ブロモ-1-エチル-3-メチル-7-(3-メチル-2-ブテニル)
-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン 5℃下、参考例７で得られた8-ブロモ-3-メチル-7-(3-メ
チル-2-ブテニル)-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
（800 mg）のジメチルホルムアミド(20 ml)溶液に対
し、水素化ナトリウム(153 mg、60%油性)を加え、15分
間攪拌した。ヨウ化エチル（306 μl）を加え、25℃
下、１時間攪拌した。反応溶液を、飽和食塩水(200 ml)
に移し、酢酸エチル(100 ml)にて抽出した。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。
残渣をヘキサンで洗浄し、50℃下、減圧乾燥し、目的物
（493 mg）を得た。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ：ppm 5.31-5.27 (m, 1H),
4.97 (d, J = 6.9 Hz,2H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2
H), 3.54 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.74 (s, 3H),1.25
(t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (FAB+) 341(M⁺+1, 100%); HRMS (FAB+) calcd for C
₁₃H₁₈O₂N₄ Br 341.0613,found 341.0604.

【００６０】試験例ウシ血漿中DPP-IVに対する阻害作用の測定方法 DPP-IV酵素を含むウシ血漿をアッセイバッファー（25mM
Tris-HCl, 140mM NaCl, 10mM KCl, pH7.9）にて希釈
し、50μlをマイクロアッセイプレートに添加する。化
合物溶液1μlを添加、混合し、室温にてインキュベート
した。基質（Glycyl-L-Proline 4-Methyl-Coumaryl-7-A
mide、ペプチド研究所）をアッセイバッファーにて0.2m
Mに希釈し50μlを添加、攪拌し、室温にてインキュベー
ションした後、25％酢酸水溶液100μlを添加して反応を
停止させた。蛍光プレートリーダーを用いて、励起波長
360nm、測定波長460nmにおける蛍光強度を測定した。基
質溶液添加前にあらかじめ25％酢酸水溶液を添加して反
応を停止させたバックグラウンドウェルと化合物を添加
しないコントロールウェルの蛍光強度の差を100%とし、
化合物添加ウェルの蛍光強度を内挿し、化合物添加時の
残存酵素活性を相対値として算出した。複数濃度の化合
物添加時の相対残存酵素活性値から、酵素活性を50％阻
害する化合物濃度をIC₅₀値として算出した。実施例2お
よび4の化合物、並びに比較化合物としてWO 02/02560の
実施例61の化合物を、本試験に供した。その結果を表１
に示す。

【表１】 ―――――――――――――――― 化合物 IC₅₀（nM） ―――――――――――――――― 実施例2の化合物 75 実施例4の化合物 21 比較化合物 900 ――――――――――――――――

【００６１】

【発明の効果】本発明によって、DPP-IV阻害活性が高
く、または安全性、毒性等で改善された化合物を提供す
ることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 3/10 3/10 13/08 13/08 19/02 19/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 31/18 31/18 35/04 35/04 37/00 37/00 37/06 37/06 41/00 41/00 43/00 １０１ 43/00 １０１１１１１１１１２３１２３

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式で表されるキサンチン誘導体、そ
のプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 [式中、環Ｅは６員もしくは７員の炭化水素環、または
６員もしくは７員のヘテロ環を表す。ここで、該炭化水
素環および該ヘテロ環は架橋してもよく、あるいは炭化
水素環またはヘテロ環と縮合してもよい。Ｒ^１は水素原
子、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアル
ケニル、置換されてもよいアルキニルまたは置換されて
もよいシクロアルキルを表す。Ｒ^２は水素原子、置換さ
れてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニルまた
は置換されてもよいアルキニルを表す。Ｒ^３は置換され
てもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、
置換されてもよい1-アリールアルキル、置換されてもよ
い1-ヘテロアリールアルキル、置換されてもよい2-アル
ケニルまたは置換されてもよい1-(1-シクロアルケニル)
アルキルを表す。Ｒ^４は１つまたは２つ存在し、独立し
て水素原子、置換されてもよいアルキル、置換されても
よいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換さ
れてもよいアミノまたは置換されてもよいアリールを表
す。]
【請求項２】式：で表される基が、下記式のいずれかで示される基である
請求項１記載のキサンチン誘導体、そのプロドラッグま
たはそれらの薬学上許容される塩。［式中、Ｒ^４は請求項１における意義と同義である。ｎ
は１または２を表す。］
【請求項３】式：で表される基が、下記式のいずれかで示される基である
請求項１記載のキサンチン誘導体、そのプロドラッグま
たはそれらの薬学上許容される塩。［式中、Ｒ^４は請求項１における意義と同義である。ｎ
は１または２を表す。］
【請求項４】環Ｅがピペリジン、アゼパン、シクロヘ
キサン、シクロヘプタンまたはベンゼンである請求項１
記載のキサンチン誘導体、そのプロドラッグまたはそれ
らの薬学上許容される塩。
【請求項５】Ｒ^１が水素原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ
_３−６アルケニルまたはＣ_３−６アルキニルである請求
項１〜４のいずれか記載のキサンチン誘導体、そのプロ
ドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項６】Ｒ^２が水素原子、Ｃ_１−３アルキル、ア
リルまたはプロパルギルである請求項１〜５のいずれか
記載のキサンチン誘導体、そのプロドラッグまたはそれ
らの薬学上許容される塩。
【請求項７】Ｒ^３が下記式のいずれかの基である請求
項１〜６のいずれか記載のキサンチン誘導体、そのプロ
ドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。［式中、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−
または−Ｎ(Ｒ^１２)−を表す。Ｒ^５は水素原子またはＣ
_１−３アルキルを表す。Ｒ^６は２位および／または３位
に１つまたは２つ存在し、独立して水素原子、ハロゲン
置換されてもよいＣ_１−３アルキル、ハロゲン原子、Ｃ
_１−３アルコキシ、シアノまたはメチレンジオキシを表
す。Ｒ^７は１つまたは２つ存在し、独立して水素原子、
ハロゲン置換されてもよいＣ_１−３アルキル、ハロゲン
原子、Ｃ_１−３アルコキシまたはシアノを表す。Ｒ^８は
メチル、エチル、塩素原子または臭素原子を表す。Ｒ^９
は水素原子、メチル、エチル、塩素原子または臭素原子
を表す。Ｒ^１０は水素原子、メチルまたはエチルを表
す。Ｒ^１１は１つまたは２つ存在し、水素原子またはＣ
_１−３アルキルを表す。Ｒ^１２は水素原子またはＣ
_１−３アルキルを表す。］
【請求項８】Ｒ^３が下記式のいずれかの基である請求
項１〜６のいずれか記載のキサンチン誘導体、そのプロ
ドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。［式中、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１
は、請求項７における意義と同義である。］
【請求項９】Ｒ^３がＣ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アル
コキシ、シアノ、トリフルオロメチル、塩素原子、臭素
原子もしくはヨウ素原子で２位で置換されたベンジル、
3-クロロ-2-ブテニルまたはプレニルである請求項１〜
６のいずれか記載のキサンチン誘導体、そのプロドラッ
グまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１０】アミノ基が結合している原子がｓｐ^３
炭素原子であり、Ｒ ^４がメチルまたはエチルであって、
その炭素原子に結合している請求項１〜９のいずれか記
載のキサンチン誘導体、そのプロドラッグまたはそれら
の薬学上許容される塩。
【請求項１１】Ｒ^４が水素原子である請求項１〜９の
いずれか記載のキサンチン誘導体、そのプロドラッグま
たはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１２】下記式で表されるキサンチン誘導体、
そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 [式中、Ｒ^１３は水素原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ
_３−６アルケニルまたはＣ_３ _−６アルキニルを表す。Ｒ
^１４は水素原子、Ｃ_１−３アルキル、アリルまたはプロ
パルギルを表す。Ｒ^１５は下記式のいずれかの基を表
す。（Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は、請
求項７における意義と同義である。）Ｒ^１６は１つまた
は２つ存在し、独立して水素原子もしくはＣ_１−３アル
キルを表すか、またはメチレンもしくはエチレンとなっ
てＧを含む環を構成する炭素原子の１つと結合する。ｎ
は１または２を表す。Ｇは窒素原子またはメチンを表
す。]
【請求項１３】Ｇが窒素原子である請求項１２記載の
キサンチン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬
学上許容される塩。
【請求項１４】ｎが１である請求項１２または１３記
載のキサンチン誘導体、そのプロドラッグまたはそれら
の薬学上許容される塩。
【請求項１５】Ｒ^１６がメチルまたはエチルであっ
て、アミノ基が結合している炭素原子に結合している請
求項１２〜１４のいずれか記載のキサンチン誘導体、そ
のプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１６】Ｒ^１４が水素原子である請求項１２〜
１４のいずれか記載のキサンチン誘導体、そのプロドラ
ッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１７】請求項１〜１６のいずれか記載のキサ
ンチン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上
許容される塩からなる医薬。
【請求項１８】請求項１〜１６のいずれか記載のキサ
ンチン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上
許容される塩からなるジペプチジルペプチダーゼ-IV阻
害剤。