JP2008521813A - 糖尿病の治療または予防用のジペプチジルペプチダーゼ−iv阻害剤としての縮合アミノピペリジン - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
多くの場合、グルコース恒常性異常が、直接にも間接にも、脂質、リポ蛋白およびアポリポ蛋白の代謝の変化ならびに他の代謝および血行動態の疾患に関連している。従って、2型糖尿病患者は、冠状動脈性心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経症および網膜症などの巨大血管性および微小血管性の合併症の危険度が特に高い。従って、糖尿病の臨床的管理および治療においては、グルコース恒常性、脂質代謝および高血圧の治療的管理が非常に重要である。
糖尿病を治療する別の方法については、まだ研究段階にある。最近導入されたか、又は現在開発中である新たな生化学的なアプローチとしては、α−グルコシダーゼ阻害薬(例:アカルボース)および蛋白チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害薬による治療などがある。
各nは独立して0、1、2または3であり;
Arは未置換のフェニルであるか、または1〜5個のR2置換基で置換されているフェニルであり;
各R2は、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
未置換のC1−6アルキル、または1〜5個のハロゲンにより置換されているC1−6アルキル、および
未置換のC1−6アルコキシ、または1〜5個のハロゲンにより置換されているC1−6アルコキシからなる群より独立して選択され;
XおよびYは、各々独立してNまたはCR1であり、ただし、XおよびYがともにNでなく;
各R1は、
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
C1−10アルコキシ(該アルコキシは未置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されている)、
C1−10アルキル(該アルキルは未置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されている)、
(CH2)n−アリール(該アリールは未置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲ
ン、シアノ、CO2H、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから独立して選択される1〜5個の基で置換されており;ただし、該アルキルおよび該アルコキシは未置換であるか、または1〜5個のハロゲンが置換されている)、
(CH2)n−ヘテロアリール(該ヘテロアリールは未置換であるか、またはヒドロキ
シ、ハロゲン、シアノ、CO2H、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;ただし、該アルキルおよび該アルコキシは未置換であるか、または1〜5個のハロゲンで置換されている)、
(CH2)n−ヘテロシクリル(該ヘテロシクリルは未置換であるか、またはオキソ、
ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、CO2H、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;ただし、アルキルおよびアルコキシは未置換であるか、または1〜5個のハロゲンで置換されている)、
(CH2)n−C3−6シクロアルキル(該シクロアルキルは未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、CO2H、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;ただし、アルキルおよびアルコキシは未置換であるか、または1〜5個のハロゲンで置換されている)、
(CH2)n−COOH、
(CH2)n−COOC1−6アルキル、
(CH2)n−NR3R4、
(CH2)n−CONR3R4、
(CH2)n−OCONR3R4、
(CH2)n−SO2NR3R4、
(CH2)n−SO2R5、
(CH2)n−SOR5、
(CH2)n−SR6、
(CH2)n−NR6SO2R5、
(CH2)n−NR6CONR3R4、
(CH2)nNR6COR6、および
(CH2)n−NR6CO2R5
からなる群より選択され;
ここで、(CH2)nにおける個々のメチレン(CH2)の炭素原子は未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、およびC1−4アルコキシから独立して選択される1〜2個の基で置換されており;ただし、該アルキルおよび該アルコキシは未置換であるか、または1〜5個のハロゲンで置換されており;
R3およびR4は、
水素、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−C3−6シクロアルキル、および
C1−6アルキル
からなる群より選択され;
ここで、該アルキルは未置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されており;該フェニルおよび該シクロアルキルは未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されている;ただし、該アルキルおよびアルコキシは未置換であるか、または1〜5個のハロゲンで置換されており;または
R3およびR4はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、
ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリンから選択されるヘテロ環状環を形成し;
ここで、該へテロ環状環は未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;ただし、該アルキルおよび該アルコキシは未置換であるか、または1〜5個のハロゲンで置換されており;
各R5は独立してC1−6アルキルであり;
ここで、該アルキルは未置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されており;
R6は水素またはR5である]で示される化合物またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
水素、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
シアノ、
カルボキシ、
メトキシカルボニル、
N,N−ジメチルアミノカルボニル、
ピロリジン−1−イルカルボニル、
メチル、
トリフルオロメチル、
メトキシ、
トリフルオロメトキシ、
4−フルオロフェニル、
メチルチオ、
メチルスルホニル、
アミノ、
ニトロ、
メタンスルホンアミド、
アセトアミド、
N,N−ジメチルアミノカルボニルアミノ、
メトキシカルボニルアミノ、および
オキサゾリン−2−オン−3−イル、
からなる群より独立して選択される。
あるいは、化合物のいずれかのエナンチオマーを、当技術分野で周知の方法によって光学的に純粋な出発原料または既知の立体配置を有する試薬を用いる立体選択的合成により得ることができる。
ヒトなどの霊長類の他に、各種の他の哺乳類を本発明方法に従って治療することができる。例えば、哺乳類として、限定されるものではないが、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットまたは他のウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、げっ歯類(マウスなど)などの種が治療可能である。しかし、該方法は鳥類などの他の種(例えば、ニワトリ)でも実施し得る。
味する。
DPP−IVによって開裂して蛍光性AMC脱離基を放出する基質Gly−Pro−AMCを用いて、連続蛍光分析アッセイを行う。この反応を表記する動力学的パラメータは以下のとおりである:Km = 50 μM; kcat = 75 s−1; kcat/Km = 1.5 x 106 M−1s−1。代表的反応では総反応容量100μlにつき、約50pMの酵素、50μMのGly−Pro−AMC およびバッファー(100mM−HEPES、pH7.5、0.1mg/ml BSA)を含む。AMCの放出は励起波長360nm、発光波長460nmを用いて、96穴プレート蛍光測定器により連続的にモニターする。これらの条件下で、25℃、30分間に約0.8μMのAMCが産生される。この検討に使用される酵素は、バキュロウイルス発現系(Bac−To−Bac、ギブコBRL)にて産生される可溶性(膜透過領域と細胞質エクステンションは除外)ヒトタンパク質とした。Gly−Pro−AMC およびGLP−1の加水分解の動力学的定数は、元の酵素の文献値と一致することが判明した。化合物についての解離定数を測定するために、阻害剤のDMSO溶液を、酵素と基質を含む反応物に加えた(DMSO最終濃度は1%)。実験はすべて上記の標準的反応条件を用いて室温で実施した。解離定数(Ki)を決定するために、反応速度は競合的阻害のミカエリス−メントンの等式に非直線回帰させることにより適合させた。解離定数を再現する際の誤差は、一般に2倍より下回る。
(a)他のジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)阻害剤;
(b)インスリン増感剤、例えば、(i)PPARγアゴニスト、例えば、グリタゾン類(例、トログリタゾン(troglitazone)ピオグリタゾン(pioglitazone)、エングリタゾン(englitazone)、MCC−555、ロシグリタゾン(rosiglitazone)、バラグリタゾン(balaglitazone)など)および他のPPARリガンド、例えば、PPARα/γ二重アゴニスト、例えば、KRP−297、ムラグリタザール(muraglitazar)、ナベグリタザール(naveglitazar)、ガリダ(Galida)、TAK−559、およびPPARαアゴニスト、例えば、フェノフィブリン酸(fenofibric acid)誘導体(ゲムフィブロジル(gemfibrozil)、クロフィブレート(clofibrate)、フェノフィブレート(fenofibrate)およびベザフィブレート(bezafibrate))、(ii)ビグアニド、例えば、メトホルミンおよびフェンホルミン、および(iii)プロテイン・チロシン・ホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤;
(c)インスリンまたはインスリン模倣薬;
(d)スルホニルウレアおよび他のインスリン分泌促進剤、例えば、トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリドおよびメグリチニド、例えば、ナテグリニド(nateglinide)およびレパグリニド(repaglinide);
(e)α−グルコシダーゼ・阻害剤(アカルボースおよびミグリトール(miglitol));
(f)WO 98/04528、WO 99/01423、WO00/39088、およびWO00/69810 に開示されたようなグルカゴン・レセプター・アンタゴニスト;
(g)GLP−1、GLP−1類似体または模倣薬、およびGLP−1レセプターアゴニスト、例えば、エキセンジン−4(exendin−4)(エキセナチド(exenatide))、リラグルチド(liraglutide)(NN−2211)、CJC−1131、LY−307161、および WO00/42026およびWO00/59887に開示されているもの;
(h)GIPおよびGIP模倣薬、例えば、WO00/58360に開示されているもの、およびGIPレセプターアゴニスト;
(i)PACAP、PACAP模倣薬、およびPACAPレセプターアゴニスト、例えば、WO01/23420に開示されているもの;
(j)コレステロール低下剤、例えば、(i)HMG−CoA還元酵素阻害剤(ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン(pravastatin)、セリバスタチン(cerivastatin)、フルバスタチン(fluvastatin)、アトルバスタチン(atorvastatin)、イタバスタチン(itavastatin)、およびロスバスタチン(rosuvastatin)、および他のスタチン類)、(ii)キレート化剤(コレスチラミン、コレスチポール、および架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体)、(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、(iv)PPARαアゴニスト、例えば、フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブレート(clofibrate)、フェノフィブレート(fenofibrate)およびベザフィブレート)、(v)PPARα/γ二重アゴニスト、例えば、KRP−297およびムラグリタザール、(vi)コレステロール吸収の阻害剤、例えば、ベータ−シトステロールおよびエゼチミブ(ezetimibe)、(vii)アシルCoAコレステロール・アシルトランスフェラーゼ・阻害剤、例えば、アバシミブ(avasimibe)、および(viii)プロブコールなどの抗酸化剤;
(k)PPARδアゴニスト、例えば、WO 97/28149に開示されているもの;
(l)抗肥満化合物、例えば、フェンフルラミン(fenfluramine)、デクスフェンフルラミン(dexfenfluramine)、フェンテルミン(phentermine)、シブトラミン(sibutramine)、オルリスタット(orlistat)、ニューロペプチドY1またはY5アンタゴニスト、CB1レセプター・インバース・アゴニストおよびアンタゴニスト、β3アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、メラノコルチン−レセプターアゴニスト、取分け、メラノコルチン−4・レセプターアゴニスト、グレリン(ghrelin)アンタゴニスト、ボンベシン(bombesin)レセプターアゴニスト(例えば、ボンベシン・レセプター・サブタイプ−3アゴニスト)、およびメラニン−濃縮性ホルモン(MCH)レセプターアンタゴニスト;
(m)回腸胆汁酸トランスポーター・阻害剤;
(n)炎症症状に使用することを企図した薬剤、例えば、アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、グルココルチコイド、アズルフィジン、および選択性シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤;
(o)降圧剤、例えば、ACE阻害剤(エナラプリル、リジノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル)、A−IIレセプター・ブロッカー(ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、およびエプロサルタン)、ベータブロッカーおよびカルシウムチャンネル・ブロッカー;
(p)グルコキナーゼ活性化因子(GKA)、例えば、WO03/015774に開示されたもの;
(q)11β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ1型の阻害剤、例えば、USP 6,730,690に開示されているもの;
(r)コレステリルエステル・トランスファータンパク質(CETP)の阻害剤、例えば、トルセトラピブ(torcetrapib);および
(s)フルクトース1,6−ビスホスファターゼの阻害剤、例えば、USP 6,054,587;6,110,903;6,284,748;6,399,782;および6,489,476に開示されているもの。
ールまたはショ糖などの甘味剤を加えて製剤化することができる。そのような製剤には、粘滑剤、保存剤ならびに香味剤および着色剤を含有させることもできる。
段階A:エチル3−(2,4,5−トリフルオロフェニル)アクリレート
200mLのテトラヒドロフラン中の、10g(62mmol)の2,4,5−トリフルオロベンズアルデヒドおよび14mL(70mmol)のトリエチルホスホノアセテートの溶液に対し、11mL(75mmol)の1,8−ジアゾビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンを加えた。溶液は室温において4時間撹拌され、次いで真空濃縮され、800mLのヘキサン/酢酸エチル10:1溶液中に溶解された。得られた溶液は1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水(各200mL)で連続的に洗浄した。有機層は次に硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、減圧留去することにより粗油を得た。粗物質は次いで、バイオタージ・ホライズン(Biotage Horizon(登録商標))システム(シリカゲル、0〜15%酢酸エチル/ヘキサン勾配)上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製され、エチル3−(2,4,5−トリフルオロフェニル)アクリレートを無色の油を得た。
1H NMR(CDCl3):δ7.71(d,J=16.2Hz,1H),7.37(ddd,J=17.1,8.7,1.8Hz,1H),7.00(ddd,J=16.2,9.8,2,4Hz,1H),6.46(d,J=16.2Hz,1H),4.30(q,J=7.1Hz,2H),1.36(t,J=7.1Hz,3H)。
200mLのメタノール中の15mL(64mmol、メタノール中25%)のナトリウムメトキシド溶液に対し、5.5mL(62mmol)のメチルシアノアセテートが添加され、混合物は室温において30分間撹拌した。この溶液に対し、50mLのメタノール中の14g(62mmol)の段階Aの生成物が添加され、得られた黄色の混合物は6時間加熱還流した。混合物は次いで、室温において、1N塩酸水溶液(100mL)により慎重にクエンチし、濃縮してメタノールを除去した。得られた混合物は、300mL酢酸エチルで3回抽出し、有機層を合わせて、1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水(各100mL)で連続的に洗浄した。有機層は次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧留去して粘着性の油を得た。粗物質は、バイオタージ・ホライズン(Biotage Horizon(登録商標))システム(シリカゲル、0〜25%酢酸エチル/ヘキサン勾配)上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製され、表題化合物を立体異性体の混合物として得た。
1H NMR(CDCl3):δ7.33−6.96(m,2H),4.23−3.93(series of m,2H),3.81−3.67(series of s,6 H),3.05−2.84(m,2H)。
450mLのメタノールに対し、0℃において、30mLの塩化アセチルを慎重に添加し、得られた溶液は室温にて30分間撹拌された。得られた溶液は、段階Bからの27g(86mmol)のジメチル2−シアノ−3−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ペンタンジオエートへ添加し、反応混合物は次に、50psiの水素下に、5.0gの酸化白金(IV)とともに20時間振盪した。混合物はセライト(Celite)パッドで濾過し、フィルタケーキはメタノールおよびジクロロメタンで洗浄した。合わされた濾液および洗浄液は濃縮して、次いで400mLの1:1メタノール/炭酸カリウム(28g、200mmol)入りのトルエン中に吸収した。得られた混合物は4時間加熱還流し、次いで0℃に冷却し、溶液がpH紙によって酸性になるまで、1N塩酸を用いて慎重にクエンチした。得られた混合物は、300mLの3:1クロロホルム/イソプロピルアルコールで6回抽出し、有機層を合わせて、飽和食塩水(300mL)で洗浄した。有機層は次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧留去して無色の固体を得た。この粗物質は500mLの1:1ジエチルエーテル/メタノール中へ溶解され、0℃に冷却した。この溶液に対し、75mL(150mmol)のトリメチルシリルジアゾメタン溶液(ヘキサン中、2M)を、黄色が残るまで徐々に添加した。室温まで温められた後、溶液をさらに2時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。表題化合物を無色の結晶性固体として集め、さらなる精製なしに使用した。LC/MS 288.3(M+1)。
100mLの酢酸の6.6g(23mmol)の段階Cの生成物の撹拌された溶液に、6.11g(25mmol)の4,4′−ジメトキシベンゾヒドロールを、続いて5mLの濃硫酸を加え、得られた溶液を室温で18時間撹拌した。溶液は次に濃縮し、0℃に冷却した後、氷水(100mL)でクエンチングした。得られた混合物は、300mLの酢酸エチルで3回抽出し、有機層を合わせ、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水(各200mL)で連続的に洗浄した。有機層は次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧留去して粘着性の油を得た。粗物質を、バイオタージ・ホライズン(Biotage Horizon(登録商標))システム(シリカゲル、0〜50%酢酸エチル/ヘキサン勾配)上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、メチル−トランス−1−[ビス(4−メトキシフェニル)メチル]−6−オキソ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ピペリジン−3−カルボキシレートを無色の固体として得た。LC/MS 536.2(M+23)。
100mLの3:1テトラヒドロフラン/メタノールの5.9g(11.5mmol)の段階Dの生成物の溶液に、30mL(30mmol)の1N水酸化リチウム水溶液を加え、得られた溶液を60℃で2時間撹拌した。溶液を濃縮し、100mLの1N塩酸水溶液で酸性とした。得られた混合物を250mL酢酸エチルで3回抽出し、有機層を合わせて、1N塩酸および飽和食塩水(各100mL)で連続的に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧留去して、表題の酸を無色の泡沫状の固体として得、その固体をさらなる精製なしに使用した。LC/MS522.2(M+23)。
60mLのトルエン中の段階Eの5.4g(9.7mmol)の生成物に、1.8mL(12mmol)のトリエチルアミン、続いて2.8mL(13mmol)のジフェニルホスフォリルアジドを加えた。室温において30分間撹拌した後、反応混合物は70℃に30分間加温し、次いで徐々に加熱し、2時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、3.2g(30mmol)のベンジルアルコールを加え、反応混合物を5時間加熱還流した。溶液を次に室温に冷却し、1N塩酸水溶液(100mL)でクエンチした。得られた混合物を、150mL酢酸エチルで3回抽出し、有機層を合わせて、1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水(各100mL)で連続的に洗浄した。有機層を次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧留去して粘着性の粗油を得た。粗物質を、バイオタージ・ホライズン(Biotage Horizon(登録商標))システム(シリカゲル、0〜40%酢酸エチル/ヘキサン勾配)上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を無色の結晶性固体として得た。LC/MS605.6(M+1)。
150mLのメタノール中の8.5g(14mmol)の段階Fからの生成物に、4.4g(20mmol)のジ−tert−ブチルジカルボネートが添加し、溶液を1.0gの水酸化パラジウム(炭素上20%)とともに1気圧の水素下に12時間振盪した。混合物をセライトパッドで濾過し、フィルタケーキはメタノールおよびジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮し、バイオタージ・ホライズン(Biotage Horizon(登録商標))システム(シリカゲル、0〜40%酢酸エチル/ヘキサン勾配)上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を無色の結晶性固体として得た。キラルHPLC分離(キラルセル(ChiralCel)ODカラム、20%メタノール/二酸化炭素)によって、3S、4SエナンチオマーAが、より移動性のある溶出化合物として得られ、3R、4RエナンチオマーBが、より移動度の小さい溶出化合物として得られた。
表題の化合物を、2,5−ジフルオロベンズアルデヒドから出発して、中間体Iについて前記記載のように調製した。LC/MS327.2(M+1)。
段階A:メチル4−[5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−オキソ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]−3−ニトロベンゾエート
セプタムでキャップされたオーブン乾燥されたフラスコに、1.0g(2.9mmol)の中間体I、1.1g(4.4mmol)の4−ブロモ−3−ニトロ安息香酸メチルエステル、49mg(0.26mmol)のヨウ化銅、700mg(5.1mmol)の炭酸カリウム、および10mLの脱水トルエンを入れた。得られた懸濁液に対し、0.055mL(0.51mmol)のN,N′−ジメチルエチレンジアミンを加え、混合物を16時間加熱還流した。混合物を次に室温に冷却し、次いで100mLの酢酸エチルで希釈し、1N塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および食塩水(各100mL)で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、バイオタージ・ホライズン(Biotage Horizon(登録商標))システム(シリカゲル、10〜100%酢酸エチル/ヘキサン勾配)上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。LC/MS468.3(M+1−tert−ブチル)。
段階Aの生成物に、15mLのTHF、および2mLのラネーニッケル2800の水中のスラリーを加えた。混合物を次に水素(1気圧)下で1時間撹拌し、セライトのパッドで濾過し、フィルタケーキは50mLのメタノールおよび25mLの塩化メチレンで洗浄した。溶液を減圧濃縮し、生成物を15mLのトルエン/酢酸13:1溶液混合物中に溶解し、混合物を2時間加熱還流した。室温まで冷却した後、混合物を減圧濃縮し、生成物を逆相HPLC(YMC Pro−C18カラム、勾配溶出、5%〜80%アセトニトリル/0.1%TFA入りの水)により直接的に精製し、表題化合物を白色泡沫として得た。LC/MS476.4(M+1)。
7.5mLの2:1THF/メタノール中の、段階Bからの生成物380mg(0.80mmol)の溶液に、2.5mL(2.5mmol)の1N水酸化リチウム水溶液を加えた。反応混合物は室温で3時間撹拌し、次いで真空下に有機溶媒を除去した。混合物を50mLの1N塩酸水溶液でクエンチし、50mLの酢酸エチルで抽出した。有機溶液は次に1N塩酸水溶液で、飽和食塩水で1回(各50mL)洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮された。粗固体は逆相HPLC(YMC Pro−C18カラム、勾配溶出、0%〜80%アセトニトリル/0.1%TFA入りの水)により精製し、表題化合物を白色泡沫として得た。LC/MS462.4(M+1)。
1.0mLのDMF中に、段階Cの生成物55mg(0.12mmol)を、24mg(0.18mmol)の1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、0.015mL(0.18mmol)のピロリジン、および0.031mL(0.18mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンとともに含有する溶液に、35mg(0.18mmol)のN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩を加えた。得られた混合物を、室温にて16時間撹拌し、次いで逆相HPLC(YMC Pro−C18カラム、勾配溶出、5%〜80%アセトニトリル/0.1%TFA入りの水)で直接的に精製し、表題化合物を得た。LC/MS515.2(M+1)。
段階Dの生成物に対し、2.0mLの塩化メチレンおよび2.0mLのトリフルオロ酢酸を加え、溶液を30分間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣は逆相HPLC(YMC Pro−C18カラム、勾配溶出、0%〜70%アセトニトリル/0.1%TFA入りの水)により精製し、表題化合物を白色泡沫として得た。LC/MS415.2(M+1)。
段階A:2−ブロモ−4−(メチルチオ)アニリン
40mLのアセトニトリル/四塩化炭素3:1溶液混合物中に、1.0mL(8.0mmol)の4−(メチルチオ)アニリンを含有する溶液に対し、1.6g(8.8mmol)のN−ブロモスクシンイミドを加えた。反応混合物は30分間加熱還流され、次いで室温へ冷却され、真空濃縮された。残渣に対し、100mLの酢酸エチルが添加され、有機溶液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水(各100mL)で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧留去して、粘着性の油を得た。粗物質は、バイオタージ・ホライズン(Biotage Horizon(登録商標))システム(シリカゲル、0〜30%酢酸エチル/ヘキサン勾配)上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3):δ7.45(s,1H),7.15(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),6.72(d,8.5Hz,1H),4.08(bs,NH2),2.44(s,3H)。
80mg(0.23mmol)の中間体I、76mgの段階Aからの生成物、4.0mg(0.020mmol)のヨウ化銅、56mg(0.40mmol)の炭酸カリウム、および2.0mLの脱水トルエンの入った、オーブン乾燥したフラスコに、0.005mL(0.040mmol)のN,N′−ジメチルエチレンジアミンを加え、混合物を16時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、次いで50mLの酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水(各50mL)で連続的に洗浄した。有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、逆相HPLC(YMC Pro−C18カラム、勾配溶出、5%〜80%アセトニトリル/0.1%TFA入りの水)により精製し、表題化合物を白色泡沫として得た。LC/MS464.4(M+1)。
段階Bからの生成物41mg(0.088mmol)を含有する6.0mLのメタノール溶液に、2mLの水溶液として、オキソン160mg(0.26mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで50mLの酢酸エチルで希釈し、0.5N炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水(各50mL)で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去して、粗固体を得た。逆相HPLC(YMC Pro−C18カラム、勾配溶出、5%〜80%アセトニトリル/0.1%TFA入りの水)で精製することにより、純粋な表題化合物を白色泡沫として得た。LC/MS496.1(M+1)。
段階Cからの生成物を、4mLの1:1塩化メチレン/TFA溶液中に溶解し、溶液を30分間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣を逆相HPLC(YMC Pro−C18カラム、勾配溶出、0%〜70%アセトニトリル/0.1%TFA入りの水)により精製し、表題化合物を白色泡沫として得た。LC/MS396.1(M+1)。
段階A:tert−ブチル[(7R,8R)−2−オキシド−7−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[4′,3′:4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]カルバメート
2mLのアセトンの実施例27からのBoc保護された48mgの中間体に、m−クロロ過安息香酸(28mg)を加えた。2時間の撹拌の後、反応混合物を濃縮し、残渣を逆相HPLC(YMC Pro−C18カラム、勾配溶出、0%〜65%アセトニトリル/0.1%TFA入りの水)により精製した。残渣を酢酸エチル(10mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)、および食塩水(5mL)で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。LC/MS435.1(M+1)。
1.5mLのクロロホルムの段階Aの生成物に、0.008mL(0.09mmol)のオキシ三塩化リンを添加し、得られた混合物を1.5時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、クロロホルム(10mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)、および食塩水(5mL)で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗油は、分取用薄層クロマトグラフィーにより、アナルテック(Analtech(登録商標))1000ミクロンプレート(4%メタノール/酢酸エチル)を用いて精製され、表題化合物を粘着性の油として得た。LC/MS453.0(M+1)、454.8(M+2)。
段階Bの生成物に、4mLの1:1塩化メチレン/トリフルオロ酢酸を加え、溶液を60分間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を逆相HPLC(YMC Pro−C18カラム、勾配溶出、0%〜65%アセトニトリル/0.1%TFA入りの水)により精製し、表題化合物をガラス質の固体として得た。LC/MS353.0(M+1)、355.0(M+2)。
段階A:tert−ブチル[(2R,3R)−7−ニトロ−3−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[1,2−a]ベンズイミダゾール−2−イル]カルバメート
0.5g(1.45mmol)の中間体I、0.71g(3.27mmol)の2−ブロモ−5−ニトロアニリン、24mg(0.13mmol)のヨウ化銅(I)、0.35g(2.53mmol)の炭酸カリウム、および15mLの脱水トルエンが入った、オーブン乾燥されたフラスコに、0.027mL(0.25mmol)のN,N′−ジメチルエチレンジアミンを加え、混合物を24時間加熱還流した。ヨウ化銅(I)(24mg、0.13mmol)およびN,N′−ジメチルエチレンジアミン(0.027mL、0.25mmol)を加え、反応混合物をさらに16時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、セライト(Celite)パッドで濾過し、フィルタケーキを150mLの酢酸エチルですすいだ。酢酸エチル溶液は、50mLの、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水の1:1混合物で洗浄した。層を分離し、水性層は50mLの酢酸エチルにより4回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧留去した。残渣はバイオタージ・ホライズン(Biotage Horizon(登録商標))システム(シリカゲル、0〜60%酢酸エチル/ヘキサン勾配)上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。LC/MS463.1(M+1)。
4mLのメタノールの段階Aからの生成物54mg(0.12mmol)に、炭素上20%の水酸化パラジウム10mgを加えた。反応混合物は水素ガスでパージし、1気圧の1気圧の水素下に2時間保持した。混合物をセライトのパッドを通し、フィルタケーキはメタノールで3回洗浄した。合わせた濾液および洗浄液は濃縮し、さらなる精製なしに使用した。LC/MS433.1(M+1)。
2mLの塩化メチレンの段階Bからの生成物50mg(0.12mmol)に、0.047mL(0.58mmol)のピリジン、それに続き0.019mL(0.24mmol)のメタンスルホニルクロライドを加えた。反応混合物は16時間撹拌し、減圧濃縮し、残渣を逆相HPLC(YMC Pro−C18カラム、勾配溶出、0%〜65%アセトニトリル/0.1%TFA入りの水)により精製し、表題化合物を白色泡沫として得た。LC/MS511.0(M+1)。
段階Cの生成物に、4mLの1:1塩化メチレン/トリフルオロ酢酸を加え、溶液を60分間撹拌し、次いで減圧濃縮された。残渣を逆相HPLC(YMC Pro−C18カラム、勾配溶出、0%〜65%アセトニトリル/0.1%TFA入りの水)により精製し、表題化合物を白色泡沫として得た。LC/MS411.0(M+1)。
実施例30段階Bにおいて製された中間体から、実施例30段階Dの方法を用いて、保護基を除去することにより、表題化合物を得た。LC−MS 333.1(M+1)。
経口用医薬組成物の具体的な一態様として、100mg薬効の錠剤は、実施例1〜25のいずれかの化合物100mg、微結晶性セルロース268mg、クロスカルメロースナトリウム20mg、およびステアリン酸マグネシウム4mgからなる。有効成分、微結晶性セルロース、およびクロスカルメロースを最初に混合する。次いで、この混合物をステアリン酸マグネシウムで滑沢とし、錠剤に圧縮する。
Claims (13)
- 式I:
各nは独立して0、1、2または3であり;
Arは未置換のフェニルであるか、または1〜5個のR2置換基で置換されているフェニルであり;
各R2は、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
未置換のC1−6アルキル、または1〜5個のハロゲンにより置換されているC1−6アルキル、および
未置換のC1−6アルコキシ、または1〜5個のハロゲンにより置換されているC1−6アルコキシからなる群より独立して選択され;
XおよびYは、各々独立してNまたはCR1であり、ただし、XおよびYがともにNでなく;
各R1は、
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
C1−10アルコキシ(該アルコキシは未置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されている)、
C1−10アルキル(該アルキルは未置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されている)、
(CH2)n−アリール(該アリールは未置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、CO2H、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから独立して選択される1〜5個の基で置換されており;ただし、該アルキルおよび該アルコキシは未置換であるか、または1〜5個のハロゲンが置換されている)、
(CH2)n−ヘテロアリール(該ヘテロアリールは未置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、CO2H、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;ただし、該アルキルおよび該アルコキシは未置換であるか、または1〜5個のハロゲンで置換されている)、
(CH2)n−ヘテロシクリル(該ヘテロシクリルは未置換であるか、またはオキソ、
ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、CO2H、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;ただし、アルキルおよびアルコキシは未置換であるか、または1〜5個のハロゲンで置換されている)、
(CH2)n−C3−6シクロアルキル(該シクロアルキルは未置換であるか、またはハ
ロゲン、ヒドロキシ、シアノ、CO2H、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;ただし、アルキルおよびアルコキシは未置換であるか、または1〜5個のハロゲンで置換されている)、
(CH2)n−COOH、
(CH2)n−COOC1−6アルキル、
(CH2)n−NR3R4、
(CH2)n−CONR3R4、
(CH2)n−OCONR3R4、
(CH2)n−SO2NR3R4、
(CH2)n−SO2R5、
(CH2)n−SOR5、
(CH2)n−SR6、
(CH2)n−NR6SO2R5、
(CH2)n−NR6CONR3R4、
(CH2)nNR6COR6、および
(CH2)n−NR6CO2R5
からなる群より選択され;
ここで、(CH2)nにおける個々のメチレン(CH2)の炭素原子は未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、およびC1−4アルコキシから独立して選択される1〜2個の基で置換されており;ただし、該アルキルおよび該アルコキシは未置換であるか、または1〜5個のハロゲンで置換されており;
R3およびR4は、
水素、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−C3−6シクロアルキル、および
C1−6アルキル
からなる群より選択され;
ここで、該アルキルは未置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されており;該フェニルおよび該シクロアルキルは未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されている;ただし、該アルキルおよびアルコキシは未置換であるか、または1〜5個のハロゲンで置換されており;または
R3およびR4はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、
ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリンから選択されるヘテロ環状環を形成し;
ここで、該へテロ環状環は未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;ただし、該アルキルおよび該アルコキシは未置換であるか、または1〜5個のハロゲンで置換されており;
各R5は独立してC1−6アルキルであり;
ここで、該アルキルは未置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されており;
R6は水素またはR5である]で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 各R2が、独立してフッ素、塩素、メチル、およびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される請求項1記載の化合物。
- XがNであり、YがCR1である請求項1記載の化合物。
- YがNであり、XがCR1である請求項1記載の化合物。
- XおよびYがCR1である請求項1記載の化合物。
- 各R1は:
水素、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
シアノ、
カルボキシ、
メトキシカルボニル、
N,N−ジメチルアミノカルボニル、
ピロリジン−1−イルカルボニル、
メチル、
トリフルオロメチル、
メトキシ、
トリフルオロメトキシ、
4−フルオロフェニル、
メチルチオ、
メチルスルホニル、
アミノ、
ニトロ、
メタンスルホンアミド、
アセトアミド、
N,N−ジメチルアミノカルボニルアミノ、
メトキシカルボニルアミノ、および
オキサゾリン−2−オン−3−イル、
からなる群より独立して選択される請求項5記載の化合物。 - XおよびYがCR1である、請求項8記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物および薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
- 哺乳類における、高血糖症、インスリン耐性、および2型糖尿病の治療に使用される医薬の製造における請求項1記載の化合物の使用。
- 哺乳類における、不安および関連障害、記憶障害、認知欠損、脳卒中、アルツハイマー病の治療に使用される医薬の製造における請求項1記載の化合物の使用。
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