JP5229706B2 - 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼiv阻害剤としてのアミノテトラヒドロピラン - Google Patents
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Description
nは、それぞれ独立して、0、1、2又は3であり;
mは、それぞれ独立して、0、1又は2であり;
pは、それぞれ独立して、0又は1であり;
Vは、
Arは、1〜5のR1置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R1は、それぞれ独立して、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
1〜5のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルキル、
1〜5のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルコキシ
からなる群より選択され;
R2は、それぞれ独立して、
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
シアノ、
アルコキシが、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される1〜5の置換基で置換されていてもよい、C1−10アルコキシ、
アルキルが、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される1〜5の置換基で置換されていてもよい、C1−10アルキル、
アルケニルが、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される1〜5の置換基で置換されていてもよい、C2−10アルケニル、
アリールが、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CO2H、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから独立して選択される1〜5の置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシが1〜5のフッ素で置換されていてもよい、(CH2)n−アリール、
ヘテロアリールが、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CO2H、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから独立して選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシが1〜5のフッ素で置換されていてもよい、(CH2)n−ヘテロアリール、
ヘテロシクリルが、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CO2H、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから独立して選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシが1〜5のフッ素で置換されていてもよい、(CH2)n−ヘテロシクリル、
シクロアルキルが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、CO2H、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから独立して選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシが1〜5のフッ素で置換されていてもよい、(CH2)n−C3−6シクロアルキル、
(CH2)n−COOH、
(CH2)n−COOC1−6アルキル、
(CH2)n−NR4R5、
(CH2)n−CONR4R5、
(CH2)n−OCONR4R5、
(CH2)n−SO2NR4R5、
(CH2)n−SO2R6、
(CH2)n−NR7SO2R6、
(CH2)n−NR7CONR4R5、
(CH2)n−NR7COR7、及び
(CH2)n−NR7CO2R6
からなる群より選択され;
ここで、(CH2)n中の各々のメチレン(CH2)炭素原子は、いずれも、フッ素、ヒドロキシ、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜2の置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシは、1〜5のフッ素で置換されていてもよく;
R3a及びR3bは、それぞれ独立して、水素か、又は1〜5のフッ素で置換されていてもよいC1−4アルキルであり;
R4及びR5は、それぞれ独立して、
水素、
(CH2)m−フェニル、
(CH2)m−C3−6シクロアルキル、及び
C1−6アルキル(ここで、アルキルが、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される1〜5の置換基で置換されていてもよい)からなる群より選択され、ここで、フェニル及びシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから独立して選択される1〜5の置換基で置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシは1〜5のフッ素で置換されていてもよいか;或いは
R4及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成し、ここで、前記複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから独立して選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシは1〜5のフッ素で置換されていてもよく;
R6は、それぞれ独立してC1−6アルキルであり、ここでアルキルは、フッ素及びヒドロキシルから独立して選択される1〜5の置換基で置換されていてもよく;
R7は、水素又はR6であり;
R8は、
水素、
(CH2)p−フェニル、
(CH2)p−C3−6シクロアルキル、及び
C1−6アルキル(ここで、アルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される1〜5の置換基で置換されていてもよい)からなる群より選択され、ここで、フェニル及びシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから独立して選択される1〜5の置換基で置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシは1〜5のフッ素で置換されていてもよい]によって記載されるもの、並びにその薬学的に許容される塩である。
ここで、R2及びR8は上記で定義されたとおりである。
ここで、R2及びR8は上記で定義されたとおりである。
C1−6アルキル(ここで、アルキルが、1〜5のフッ素で置換されていてもよい)、及び
C3−6シクロアルキル(ここで、シクロアルキルが、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシが1〜5のフッ素で置換されていてもよい)
からなる群より選択される。
HIV感染:DPP−4阻害は、HIV細胞進入を阻害する多数のケモカインがDPP−4の基質として可能性があるので、HIV感染又はAIDSの治療又は予防に有用でありうる(Immunology Today 20:367−375(1999))。SDF−1アルファの場合、分解は抗ウイルス活性を減少する(PNAS,95:6331−6(1998))。したがって、DPP−4の阻害を介したSDF−1アルファの安定化は、HIV感染力を減少することが予測される。
(a)他のジベプチジルペプチダーゼIV(DPP−4)阻害剤;
(b)(i)グリタゾン(例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾ、MCC−555、ロシグリタゾン、バラグリタゾンなど)のようなPPARγアゴニスト、並びに、KRP−297、ムラグリタザール、ナベグリタザール、テサグリタザール、TAK−559のようなPPARα/γ二重アゴニスト、フェノフィブル酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート)のようなPPARαアゴニスト、及びWO02/060388、WO02/08188、WO2004/019869、WO2004/020409、WO2004/020408とWO2004/066963に開示されているような選択的PPARγモジュレーター(SPPARγM)を含む他のPPARリガンド;(ii)メトホルミン及びフェンホルミンのようなビグアナイド剤、並びに(iii)タンパク質チロシンホスファターゼ1B(PTP−1B)阻害剤を含むインスリン増感剤;
(c)インスリン又はインスリン模倣薬;
(d)トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリドのようなスルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進薬、並びにナテグリニド及びレパグリニドのようなメグリチニド;
(e)αグルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース及びミグリトール);
(f)WO97/16442;WO98/04528;WO98/21957;WO98/22108;WO98/22109;WO99/01423;WO00/39088及びWO00/69810;WO2004/050039;並びにWO2004/069158に開示されているグルカゴン受容体アンタゴニスト;
(g)GLP−1、GLP−1類似薬又は模倣薬、並びにエキセンジン−4(エクセナチド)、リラグルチド(NN−2211)、CJC−1131、LY−307161及びWO00/42026とWO00/59887に記載されているようなGLP−1受容体アゴニスト;
(h)WO00/58360に開示されているGIP及びGIP模倣薬、並びにGIP受容体アゴニスト;
(i)PACAP、PACAP模倣薬、及びWO01/23420に開示されているPACAP受容体アゴニスト;
(j)コレステロール低下剤、例えば(i)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤(ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン、及び他のスタチン)、(ii) 金属イオン封鎖剤(コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体)、(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、(iv)フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート)のようなPPARαアゴニスト、(v)ナベグリタザール及びムラグリタザールのようなPPARα/γデュアルアゴニスト、(v)ベータ−シトステロール及びエゼミチブのようなコレステロール吸収阻害剤、(vii)アバシミブのようなアシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、並びに(viii)プロブコールのような酸化防止剤;
(k)例えばWO97/28149で開示されているPPARδアゴニスト;
(l)フェンフルラミン、デキスフェンフラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、ニューロペプチドY1又はY5アンタゴニスト、CB1受容体インバースアゴニスト及びアンタゴニスト、β3アドレナリン作動性受容体アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、特にメラノコルチン4受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト(例えばボンベシン受容体サブタイプ3アゴニスト)、コレシストキニン1(CCK−1)受容体アゴニスト及びメラニン凝集ホルモン(MCH)受容体アゴニストのような抗肥満性化合物;
(m)回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤;
(n)アスピリン、非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)、グルココルチコイド、アズルフィジン及びシクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)選択的阻害剤のような、炎症性条件で使用されることが意図される薬剤;
(o)ACE阻害剤(エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル)、A−II受容体ブロッカー(ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン)、ベータブロッカー、並びにカルシウムチャンネルブロッカーのような抗高血圧剤;
(p)WO03/015774;WO04/076420;及びWO04/081001に開示されているグルコキナーゼアクチベーター(GKA);
(q)米国特許第6,730,690号;WO03/104207;及びWO04/058741に開示されている11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型の阻害剤;
(r)トルセトラピブのようなコレステリルエステル輸送タンパク質(CETP)の阻害剤;及び
(s)米国特許第6,054,587号;同第6,110,903号;同第6,284,748号;同第6,399,782号;及び同第6,489,476号に開示されているフルクトース1,6−ビスホスファターゼの阻害剤。
ールまたはショ糖などの甘味剤を加えて製剤化することができる。そのような製剤には、粘滑剤、保存剤ならびに香味剤および着色剤を含有させることもできる。
工程A:2,4,5−トリフルオロ安息香酸フェニル
無水ジクロロメタン(370mL)中のフェノール(13.3g、141mmol)の溶液を氷浴で冷却し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(34mL、193mmol)で処理し、続いて2,4,5−トリフルオロベンゾイルクロリド(25g、129mmol)を15分間かけて滴下した。氷浴を取り外し、撹拌を室温で2時間続け、次に溶液を分液漏斗に移し、有機層を、塩酸溶液(2N、150mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(150mL)及びブライン(150mL)で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、得られた固体生成物を、ヘキサン、次にヘキサン中0〜5%エーテルの勾配で連続して溶出することによりシリカで少量ずつ精製して、2,4,5−トリフルオロ安息香酸フェニルを白色の固体として得た。
水素化ナトリウム(12g、油中60%、297mmol)をヘキサン(4×100mL)ですすぎ、無水窒素でフラッシュし、N,N−ジメチルホルムアミド(350mL)に懸濁し、ニトロメタン(44mL、81mmol)で処理した。得られた混合物を室温で2.5時間撹拌し、0℃に冷却し、次にN,N−ジメチルホルムアミド(180mL)中の2,4,5−トリフルオロ安息香酸フェニル(22.8g、90.0mmol)の溶液で2時間かけて処理した。反応混合物を同じ温度で一晩保持し、撹拌を室温で更に1時間続けた。混合物を濃塩酸(48mL)と共に氷(400g)に注いだ。水性混合物を酢酸エチル(3×250mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、エーテル−ヘキサン(1:1、240mL)及び水(200mL)に溶解した。有機層を分離し、放置し冷凍庫で冷却して形成させた結晶を濾過により収集し、乾燥して、2−ニトロ−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)エタノンをオフホワイトの固体として得た。
アセトン(60mL)中の3−クロロ−2−(クロロメチル)プロパ−1−エン(1.0g、8mmol)及びヨウ化ナトリウム(6.6g、44mmol)の混合物を室温で20時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン(150mL)及び水(50mL)に溶解した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、3−ヨード−2−(ヨードメチル)プロパ−1−エンを、赤みを帯びた油状物(2.45g)として得た。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.20mL)を、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)及び3−ヨード−2−(ヨードメチル)プロパ−1−エン(170mg、0.55mmol)中の2−ニトロ−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)エタノン(110mg、0.5mmol)の溶液に加え、混合物を60℃で2.5時間加熱し、蒸発させ、Biotage Horizon(登録商標)システム(シリカ、ヘキサン中0〜30%ジクロロメタンの勾配)のクロマトグラフィーにより精製して、3−メチレン−5−ニトロ−6−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピランを得た。
クロロホルム(42mL)及びイソプロピルアルコール(7.8mL)中の3−メチレン−5−ニトロ−6−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(798mg、2.94mmol)の溶液に、シリカゲル(5.1g)及び水素化ホウ素ナトリウム(420mg、11.1mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。次に反応混合物を塩酸(6mL、2N)の滴下により停止させ、濾過した。得られた固体残渣を酢酸エチル(100mL)で洗浄した。合わせた濾液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得られた琥珀色の油状物(802mg)をテトラヒドロフラン(15mL)に溶解し、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU、40μL)を加えた。溶液を105分間撹拌し、次に酢酸エチル(100mL)及び1N塩酸(50mL)を含有する分液漏斗に移した。有機層をブラインで洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中8〜10%エーテル)により精製して、トランス−5−メチレン−3−ニトロ−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピランを得た。この生成物の一部(388mg)をHPLC(ChiralCel OD、ヘプタン中1.5%イソプロピルアルコール)により分割して、遅く移動するエナンチオマー(2R,3S)−5−メチレン−3−ニトロ−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピランを得た。
エタノール(7mL)中の(2R,3S)−5−メチレン−3−ニトロ−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(200mg、0.73mmol)及び亜鉛粉末(561mg、8.59mmol)の激しく撹拌した懸濁液に、6N塩酸(2.3mL、14mmol)を加えた。1時間後、混合物をエーテル(100mL)及び水酸化ナトリウム水溶液(2.5N、40mL)で処理した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、(2R,3S)−5−メチレン−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミンを得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
ジクロロメタン(5mL)中の(2R,3S)−5−メチレン−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミン(177mg、0.73mmol)の溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(239mg、1.1mmol)を加え、混合物を室温で2.5時間撹拌した。溶液を減圧下で蒸発させて、[(2R、3S)−5−メチレン−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチルを白色の固体として得た。これを更に精製することなく次の工程に使用した。
tert−ブチルアルコール(6mL)、アセトン(3mL)及び水(1.5mL)中の[(2R、3S)−5−メチレン−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(203mg、0.59mmol)の溶液に、四酸化オスミウム(tert−ブチルアルコール中2.5%溶液0.113mL、0.009mmol)を加えた。得られた混合物を室温で10分間撹拌し、次にN−メチルモルホリンN−オキシド(92mg、0.79mmol)で処理し、2日間撹拌した。2日後、反応混合物を飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液(5mL、2.0N)で処理し、続いて10分後に酢酸エチルで処理した。有機層を、2N塩酸及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、[(2R,3S)−5−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチルを得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
テトラヒドロフラン(4mL)中の[(2R,3S)−5−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(223mg、0.59mmol)の溶液に、水(1.3mL)中の過ヨウ素酸ナトリウム(143mg、0.67mmol)の溶液を加え、混合物を3時間撹拌した。混合物を、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、クロロホルム中5〜20%酢酸エチルの勾配)により精製して、[(2R、3S)−5−オキソ−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチルを白色の固体として得た。
工程A:1−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−ニトロエタノール
水酸化ナトリウム(1N、3L)及びメタノール(1500ml)に、5℃で、メタノール(350mL)中の2,5−ジフルオロベンズアルデヒド(350g、2.46mol)及びニトロメタン(157mL、2.9mol)の溶液を1時間かけて滴下した。次に反応混合物を、氷酢酸(165mL)で中和した。水性処理によって、目的のニトロアルコールを得た。
ジクロロメタン(600mL)中のDess−Martinペリヨージナン(125g)の溶液を、工程Aで製造したニトロアルコールの溶液(46.3g)に10℃で30分間かけて加えた。撹拌を2時間続け、次に反応混合物を、水(3L)中の重炭酸ナトリウム(300g)及びチオ硫酸ナトリウム(333g)の混合物に注いだ。目的の生成物を、メチルt−ブチルエーテル(MTBE)(2L)で抽出した。水層をHCl(2N、1.5L)で中和し、MTBE(3L)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンで溶出)により精製して、目的のニトロケトンを得た。
アセトン(60mL)中の3−クロロ−2−(クロロメチル)プロパ−1−エン(1.0g、8mmol)及びヨウ化ナトリウム(6.6g、44mmol)の混合物を室温で20時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン(150mL)と水(50mL)に分配した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、3−ヨード−2−(ヨードメチル)プロパ−1−エンを、赤みを帯びた油状物として得た。
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(184mL)を、N,N−ジメチルホルムアミド(1000mL)及び3−ヨード−2−(ヨードメチル)プロパ−1−エン(156g、507mmol)中の2−ニトロ−1−(2,5−ジフルオロフェニル)エタノン(92.7g、461mmol)の溶液に加えた。混合物を60℃で2時間加熱し、蒸発させ、クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0〜30%ジクロロメタンの勾配)により精製して、3−メチレン−5−ニトロ−6−(2,5−ジフルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピランを得た。
この化合物を、中間体1、工程Dに記載された方法と同じ方法に従って製造した。
この化合物を、中間体1、工程Eに記載された方法と同じ方法に従って製造した。
この化合物を、中間体1、工程Fに記載された方法と同じ方法に従って製造した。
この化合物を、中間体1、工程Gに記載された方法と同じ方法に従って製造した。
メタノール(100mL)中の[(2R、3S)−5−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−2−(2,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(10.5g)の溶液に、0℃で、ピリジン(7.8mL)及び四酢酸鉛(21.7g)を加えた。反応混合物を20分間撹拌した。酢酸エチルによる水性処理によって粗生成物を得て、それを、クロマトグラフィー(シリカ、0〜50%酢酸エチル/ヘプタン)により精製して、[(2R、3S)−5−オキソ−2−(2,5−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチルを白色の固体として得た。
3−オキソピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(40g、216mmol)の溶液を、DMF−DMA(267g、2241mmol)で処理し、105℃で40分間加熱した。溶液を冷却し、減圧下で蒸発させ、得られた橙色の固体をヘキサン(200mL)で処理し、冷蔵庫で週末にかけて冷却した。得られた褐色を帯びた黄色の固体を濾過により収集し、乾燥し、更に精製することなく次の工程に使用した。
エタノール(40mL)中のヒドラジン(3mL)及び(3Z)−3−[(ジメチルアミノ)メチレン]−4−オキソピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(19.22g)の溶液を、封管中、85℃で4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン(160mL)及び酢酸エチル(15mL)で粉砕した。得られた固体を濾過した。濾液を濃縮し、得られた固体を再び粉砕し、濾過した。合わせた固体をメタノール中の4N塩酸(250mL)で処理し、6時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、乾燥した。得られた固体を、再びメタノール中の4N塩酸(250mL)で6時間処理した。濃縮し、乾燥した後、得られた塩酸塩を、メタノール中のアンモニア(2N、300mL)及び水中の水酸化アンモニウム(28%、30mL)で処理し、濃縮乾固した。得られた固体をメタノール(70mL)及び水(5mL)で処理し、Biotage Horizon(登録商標)システム(シリカ、酢酸エチル中10%濃水酸化アンモニウム含有5〜17%メタノールの勾配)により、3つのバッチで精製して、1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾールを得た。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ4.04(d、4H)、7.39(s、1H)。
工程A:1−メチル−5−トリチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール
エタノール(5mL)中のヒドラジン(0.11mL)及び(4Z)−4−[(ジメチルアミノ)メチレン]−1−トリチルピロリジン−3−オン(678mg)の溶液を、封管中、84℃で3時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、Biotage Horizon(登録商標)システム(シリカ、5%メタノール/0.5%濃水酸化アンモニウム/94.5%ジクロロメタン)により精製して、1−メチル−5−トリチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾールを得た。
上記の工程Aで得た1−メチル−5−トリチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール(670mg)を、4N塩酸(4mL)で処理した。1.5時間後、反応混合物を濃縮した。残渣を、Biotage Horizon(登録商標)システム(シリカ、ジクロロメタン中10%濃水酸化アンモニウム含有10〜19%メタノールの勾配)により精製して、1−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾールを得た。LC−MS 124.1(M+1)。
工程A:3−アセチル−4−オキソピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
テトラヒドロフラン(20mL)中の3−オキソピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(370mg)の溶液に、−78℃で、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(4.18mL、テトラヒドロフラン中1.0M)を加えた。反応混合物を1.5時間撹拌し、次に無水酢酸(0.21mL)で処理し、室温で20分間撹拌した。反応混合物を、水の滴加により停止させ、真空下で濃縮した。塩基性の残渣に、酢酸エチル(50mL)及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30mL)と、等量の水を加えた。水層を分離し、塩酸を注意深く添加してpH3に酸性化し、酢酸エチル(75mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、目的の生成物を得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
この工程は、実質的に、中間体2、工程Aの生成物を製造するのに記載された方法に従って実施した。
この工程は、実質的に、中間体2、工程Bの生成物を製造するのに記載された方法に従って実施した。LC−MS 124.2(M+1)。
工程A:[(2R,3S,5R)−5−(1−メチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル)−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル
メタノール(1.0mL)中の中間体1(50mg、0.145mmol)及び中間体4(29mg、0.235mmol)の撹拌溶液に、デカボラン(6mg、0.048mmol)を加え、混合物を15時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。生成物(TLCでの移動性の少ないジアステレオ異性体)を、ジクロロメタン中5%メタノールを用いる分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、(2R,3S,5S)−5−(1−メチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル)−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチルを得た。LC−MS 453.17(M+1)。
工程Aの[(2R,3S,5S)−5−(1−メチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル)−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチルを、塩化水素(1mL、酢酸エチル中3N)の溶液に溶解し、2時間後に蒸発させて、(2R,3S,5S)−5−(1−メチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル)−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミン二塩酸塩を得た。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.57−7.50(m、1H);7.39(s、1H);7.34−7.27(m、1H);4.91−4.80(m、2H);4.75(d、1H、J=10Hz);4.72−4.62(m、1H);4.52−4.46(m、1H);4.2−4.12(m、1H);3.92(t、1H、J=12Hz);3.88(s、3H);3.68(td、1H、J=12、4Hz);3.33−3.29(m、1H);2.89−2.82(m、1H);2.24(q、1H、J=12Hz);LC−MS 353.17(M+1)。
この化合物は、実施例1、工程Bと同様の方法であるが、実施例1の工程AでTLCのより移動性のあるジアステレオ異性体として得た、[(2R,3S,5R)−5−(1−メチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル)−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチルを使用して調製した。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ8.14−8.05(m、1H);7.41(s、1H);7.31−7.24(m、1H);4.96−4.82(m、4H);4.52(d、1H、J=16Hz);4.20(s、1H);4.14−4.04(m、2H);3.90(s、3H);3.33−3.28(m、1H);2.83(d、1H、J=16Hz);2.41(t、1H、J=16Hz);LC−MS 353.17(M+1)。
工程A:[(2R,3S,5R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−(4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル
メタノール(135mL)中の中間体2(6.03g、18.4mmol)及び中間体3(2.61g、23.94mmol)の溶液を30分間撹拌し、次にデカボラン(674mg、5.53mmol)で処理した。混合物を一晩撹拌し、減圧下で蒸発させた。残渣を、Horizon(登録商標)(シリカ、酢酸エチル(6L)、酢酸エチル(2L)中の10%水酸化アンモニウム含有5〜6%エタノール、酢酸エチル(3L)中の10%水酸化アンモニウム含有8〜12%エタノールの連続溶出)により精製して、表記化合物を移動性の少ないジアステレオ異性体(シリカ、TLC ジクロロメタン中の10%アンモニア含有6%メタノール)として得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ1.18−1.24(m、9H)、1.59−1.65(q、1H)、2.4(m、1H)、3.06(m、1H)、338(m、1H)、3.75(m、1H)、3.86(m、4H)、4.30(m、1H)、4.35(d、1H、J=10Hz)、7.02(m、2H)、7.20(m、1H)、7.38(s、1H)。
工程Aの[(2R,3S,5R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−(4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(5g)を、塩化水素(300mL、酢酸エチル中3N)の溶液に溶解し、3時間撹拌した。溶液を蒸発させ、メタノール200mLに再溶解し、再び蒸発させて、微量の残留塩化水素を除去した。残渣を、エタノール(50mL)及びメタノール(4mL)で粉砕して、表記化合物を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ2.27(dd、1H、J=11.7、23.6Hz)、2.90−2.92(m、1H)、3.67−3.70(m、1H)、3.94(t、1H、J=11Hz)、4.15−4.19(m、1H)、4.54(m、1H)、4.72(br、4H)、4.78(d、1H、J=10.3Hz)、7.24(m、2H)、7.34(m、1H)、7.63(s、1H);LC−MS 321.3(M+1)。
経口医薬組成物の特定の実施態様として、100mgの力価の錠剤は、実施例1〜3のいずれかの100mg、微晶質セルロース268mg、クロスカルメロースナトリウム20mg及びステアリン酸マグネシウム4mgから構成される。活性成分、微晶質セルロース及びクロスカルメロースを最初に混合する。次に混合物をステアリン酸マグネシウムで潤滑にし、錠剤に圧縮する。
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