TW200806669A - Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes - Google Patents

Description

200806669 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本餐明係關於新穎的經取代胺基四氫σ辰喃，其係二狀灵 月太酶IV酵素抑制劑（”DPP_4抑制劑，，）且其用於治療或預防 涉及二肽基肽酶1v酵素之疾病，例如糖尿病且尤其π型糖 尿病。本發明亦係關於包含該等化合物之醫藥組合物及該 等化合物及組合物在預防或治療該等涉及二肽基肽酶1¥酵 素之疾病方面的用途。 【先前技術】 糖尿病係指一種源於多種致病因素之疾病過程，且其特 徵為在口服葡萄糖耐量測試期間於禁食狀態或投與葡萄糖 後之高水平血漿葡萄糖或高血糖症。持久或不受控之高血 糖症會伴隨發病率及死亡率之增加及提前。異常葡萄糖體 内平衡往往同時直接並間接與脂質、脂蛋白及载脂蛋白代 謝之改變及其他代謝性及血液動力學疾病相關。因此，患 有Π型糖尿病之患者處於尤其高的大血管及微血管併發症 (。括Λί〜病、中風、外周血管疾病、高血壓、腎病、神 經病變及視網膜病）之風險下。因此，在糖尿病之臨床管 υ /口療中’至關重要的是對葡萄糖體内平衡、脂質代謝 及高血壓之治療性控制。 糖尿病有兩種普遍被公認的形式。在I型糖尿病或胰島 素依賴性糖尿病（IDDM)巾，患者產生極少胰島素或不能 產生胰島素’月夷島素係調節葡萄糖利用之激素。在Π型糖 尿病或非胰島素依賴性糖尿病（NIDDM)中，患者往往且有 118446.doc 200806669 與無糖尿病之個體相同或甚至較之更高之血漿胰島素水 平，然而，該等患者已對葡萄糖之胰島素刺激作用形成抵 抗且主要胰島素敏感組織（其係肌肉、肝及脂肪組織）中的 月曰i代謝儘管有所增加但仍不足以克服顯著的胰島素抵 抗。 胰島素抵抗主要並非由於胰島素受體數目減少造成，而 是由於尚未瞭解的胰島素受體結合後缺陷造成的。此對於 姨島素響應之抵抗導致肌肉中葡萄糖攝取、氧化及儲存之 胰島素活化不足且導致脂肪組織中脂肪分解之胰島素抑制 不足以及肝臟中㈣糖產生及分泌之胰島素抑制不足。 已。'u哉到夕年來未有實質性改變的對於Η型糖尿病 之現有治療具有偈限性。雖然體育锻煉及減少飲食攝入的 卡路里會顯著改善糖尿病病狀，但由於人們長期形成了久 坐之生活方式及食用過量食物（尤其含大量飽和脂肪之食 物）因而使得人們對此療法之依從性很差。藉由投與石黃酿 脲(例如甲苯磺丁脲及格列吡嗪(glipizide))或美格替耐 (meglmmde)(其刺激胰腺p細胞分泌更多月夷島素）及/或當錯 酸脲或美格替耐變得無效時藉由注射胰島素來增加胰島素 之血聚水平可導致胰島素濃度足夠高以刺激極具姨島素抵 抗之組織。然@，投與胰島素或胰島素促分泌素(續醯脲 或美格替耐）可導致具有危險性的低企聚葡萄糖水平且合 由於甚至更高之血浆胰島素水平而出現更高水平之胰島； 抵抗。雙脈能使胰島素敏感性提高從而可對高血糖症產生 -定矯正。然❿，兩類雙胍即苯乙雙胍(細―及二 118446.doc 200806669 甲雙胍（metformin)可導致乳酸酸中毒及嘔吐/腹瀉。二甲 雙胍具有較苯乙雙胍為少之副作用且往往用於„型糖尿病 之處方治療。 格列酮（glitaz〇nes)(即5-苄基噻唑啶-2,4-二酮）係新近闡 述之一類具有改善許多II型糖尿病症狀之潛力之化合物。 在若干II型糖尿病之動物模型中該等藥劑可顯著提高肌 肉、肝臟及脂肪組織中的胰島素敏感性，從而部分或完全 矯正較高葡萄糖血漿水平同時不會產生低血糖症。目前市 售之格列酮係過氧化物酶體增生物活化受體（PPAR)(主要 為PPAR-γ亞型）之促效劑。人們普遍認為用格列酮可觀察 到PPAR-γ激動作用會改良胰島素敏感性。用於^型糖尿病 治療測試之更新的PPAR*效劑係α、丫或3亞型促效劑或該 等之組合，且在許多情形下與格列酮化學上不同（即其不 為噻唑啶二嗣）。某些格列酮例如曲格列酮（troglitazone)已 矣二產生嚴重副作用，例如肝臟毒性。 其他治療该疾病之方法仍處於研究中。近來介紹的或仍 處於研發中之新穎生化方法包括用α-葡糖苷酶抑制劑（例 如糖祿（acarb〇se))及蛋白質酪胺酸磷酸酶1Β(ρτρ]Β)抑制 劑進行治療。 人們亦在研究將作為二肽基肽酶IV('，DPP-4”）酵素抑制 劑之化合物作為可用於治療糖尿病（且尤其II型糖尿病）之 藥物。芩見W〇 97/40832 ; WO 98/19998 ;美國專利第 5’939,560就；美國專利第6,303,661號；美國專利第 6,6"，871 號；美國專利第 6，166,063 號；Bioorg· Med. 118446.doc 200806669

Chem· Lett·，6 ; 1 163-1 166 (1996) ; Bi〇〇rg· Med· Chem Lett” 6:2745-2748 (1996)，Ann E· Weber，J. Med· Chem 47·· 4135-4141 (2004) ,· D. Kim 等人 J· Med· chem.，48 : 141-151 (2005);及 K· Augustyns，Exp· 〇pin· Ther,

Patents，15 : 1387-1407 (2005)。DPP-4抑制劑在治療^型 糖尿病方面之效用係基於活體内DPP_4容易使胰高血糖素 (如肽-l(GLP-l)及腸抑胃肽（GIP))失活之事實。gum& GIP係腸降血糖素且會在食用食物時產生。該等腸降血糖 素能刺激胰島素產生。對DPP-4之抑制會導致腸降血糖素 失活作用減少，且此進而導致腸降血糖素在刺激胰腺產生 胰島素方面之效用增加。因此Dpp_4抑制導致血清胰島素 水平增高。有利的是，由於腸降企糖素僅在食用食物時由 身體產生，因而預計Dpp-4抑制不會在不恰當的時候（例如 餐間）增加胰島素水平而導致血糖過低（低血糖症）。因此預 計對DPP-4之抑制會增加胰島素而不會增加患低血糖症之 風險，低血糖症係與胰島素促分泌素使則目關之危險副作 用。 DPP-4抑制劑亦具有其他治療用途，如本文所述。至今 尚未廣泛研究DPP_4抑制劑，尤其在非糖尿病之用途方 面。吾人需要新穎化合物以便使改良的Dpp_4抑制劑可用 :治療糖尿病並潛在地治療其他疾病及病狀。具體而言， 一 1 $胺敲肽酶豕鉍中其他成員（包括靜止期細胞脯胺 酸失二肽酶（QPP)、DPP8及Dpp9)具有選擇性之Dpp_4抑制劑

LankasfA^-Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibition 118446.do< 200806669 for the Treatment of Type 2 Diabetes/Diabetes， 54: 2988- 2994 (2005))。DPP-4抑制劑對於治療n型糖尿病之治療潛 力由 D.J. Drucker 論述於 Exp· 〇pin. lnvest· Drugs，12: 87-100 (2003)’ 由 K. Augustyns 等人論述於 Exp. Opin. Ther. Patents，13: 499-510 (2003);由 J.J. Holst論述於 Exp· Opin· Emerg· Drugs，9: 155-166 (2004);由 H.-U. Demuth 論述於 Biochim· Biophys· Acta，1751·· 33-44 (2005);由 R· Mentlem 論述於 Exp· 〇pin· Invest· Drugs，14: 57_64 (2005)。 【發明内容】 本發明係關於新穎的經取代之3-胺基四氫哌喃，其係二 肽基肽酶IV酵素抑制劑rDpp_4抑制劑”)且其用於治療或

預防涉及：肽基肽酶Iv酵素之疾病，例如糖展病且尤其II 型糖尿病。本發明亦係、關於包含該等化合物之醫藥组Γ物

=化合物及組合物在預防或治療該等涉及二版基㈣ IV酵素之疾病方面的用途。 【實施方式】

本發明係關於用& _ m U 、乍—肽基肽酶IV抑制劑之新穎的經取代 之3 -月女基四藍喻口杰 丄# W八 务明化合物由結構式I加以闡述··

及其醫藥上可接受 (I) 之鹽；其中 118446.do< -10- 200806669 每一 η獨立為0、1、2或3 ; 每一 m獨立為Ο、1或2 ; 每一 ρ獨立為0或1 ; V係選自由下列組成之群：

R2 R2 R2 R2

Ar視情況由1至5個R1取代基取代之苯基； 每一 R1係獨立選自由下列組成之群： 鹵素， 氰基， 羥基， 118446.doc -11 - 200806669 C! 烧基’視情況由1至5個氟取代， c 1 _6烧氧基，視情況由1至5個氟取代； 每一 R2係獨立選自由下列組成之群： 氫， 經基， 鹵素， 氰基’ c1-1()烷氧基，其中烷氧基視情況由1至5個獨立選自氟及 羥基之取代基取代， ci-10烧基，其中烷基視情況由1至5個獨立選自氟及羥基 之取代基取代， ίο烯基’其中烯基視情況由1至5個獨立選自氟及羥基 之取代基取代， (CH2)iT芳基’其中芳基視情況由1至5個獨立選自羥基、 鹵素、氰基、硝基、co2h、c1-6烷氧羰基、〇1_6烷 基及烷氧基之取代基取代，其中烷基及烷氧基 視情況由1至5個氟取代， (CH2)n-雜芳基’其中雜芳基視情況由1至3個獨立選自羥 基、i素、氰基、硝基、c〇2h、Cl-6烷氧羰基、 Cw烧基及。^6烧氧基之取代基取代，其中烧基及 烧氧基視情況由1至5個氟取代， (CH2)n-雜環基’其中雜環基視情況由1至3個獨立選自氧 代基、羥基、鹵素、氰基、硝基、C〇2H、c"烷 氧羰基、烷基及Ci_6烷氧基之取代基取代，其 118446.doc -12- 200806669 中烷基及烷氧基視情況由1至5個氟取代， (CH2)n-C3-6環烷基，其中環烷基視情況由1至3個獨立選 自鹵素、羥基、氰基、硝基、C02H、C1-6烷氧幾 基、C 1 _ 6烧基及C 1 _ 6烧乳基之取代基取代’其中烧 基及烷氧基視情況由1至5個氟取代， (CH2)n-COOH， (CHA-COOCu 烷基， (CH2)n-NR4R5 ^ (CH2)n-CONR4R5， (CH2)n-OCONR4R5 ^ (CH2)n-S02NR4R5， (CH2)n-S02R6， (CH2)n-NR7S02R6， (CH2)n-NR7CONR4R5， (CH2)n_NR7COR7 及 (CH2)n-NR7C02R6 ； 其中（CH2)n中任何單個亞甲基π%)碳原子視情況由丨至2個 獨立選自氟、羥基、Cw烷基及Gy烷氧基之取代基取代’ 其中烧基及烧乳基視情況由1至5個氟取代； R及R各自獨立為氫或視情況由丨至5個氟取代之烷 基； 1-4 R及R各自獨立選自由下列組成之群： 氫， (CH2)m-苯基， 118446.doc -13 - 200806669 (CH2)m-C3-6環烧基’及 CN6烷基，其中烷基視情況由1至5個獨立選自氟及羥基 之取代基取代且其中苯基及環烷基視情況由1至5個獨立選 自鹵素、羥基、C^6烷基及烷氧基之取代基取代，其中 烷基及烷氧基視情況由1至5個氟取代； 或R4及R5與其所連接之氮原子共同形成一選自氮雜環丁 烷、吡咯啶、六氫吡啶、哌畊及嗎啉之雜環，其中該 雜環視情況由1至3個獨立選自鹵素、羥基、（^_6烷基 及CV6烷氧基之取代基取代，其中烷基及烷氧基視情 況由1至5個氟取代； 每一 R6獨立為C1-6烷基，其中烷基視情況由1至5個獨立選 自氟及羥基之取代基取代； R7係氳或R6 ;且 R8係選自由下述各物組成之群： 氳， (CH2)p-苯基， (CH2)p-C36環烧基’及

Cw烧基’其中烷基視情況由1至5個獨立選自氟及經基 之取代基取代且其中苯基及環烷基視情況由1至5個獨立選 自鹵素、羥基、C1-0烷基及C1-0烷氧基之取代基取代，其中 烷基及烷氧基視情況由1至5個氟取代。 在本發明化合物之一實施例中，每一 Ri獨立選自由氟、 氯、漠、甲基、三氟曱基及三氟曱氧基組成之群。 在本發明化合物之第二實施例中，尺3&及R3b皆係気。 118446.doc -14- 200806669 在本發明化合物之第三實施例中，提供了下圖所示立體 化學構型之結構式la及lb之化合物，所示立體化學構型在 兩個標有*之立體異構四氫哌喃碳原子上具有Ar與NH2取代 基之反式定向：

(la) (lb) 其中Ar及V係如上文所述。 在此第三實施例之一類中，提供了下圖所示絕對立體化 學構型之結構式la之化合物，所示絕對立體化學構型在兩 個標有*之立體異構四氫哌喃碳原子上具有Ar與NH2取代基 之反式定向：

在此第三實施例之第二類中，提供了下圖所示立體化學 構型之結構式。及Id之化合物，所示立體化學構型在三個 標有*之立體異構四氳哌喃碳原子上具有Ar與NH2a代基之 及式定泠、Ar與V取代基之及式定向及NH2與V取代基之順 式定向· 118446.doc -15- 200806669

°^V (Ic)

在此類之亞類中，提供了下圖所示絕對立體化學構型之 結構式Ic之化合物，該構型在三個標有*之立體異構四氫 哌喃碳原子上具有Ar與ΝΑ取代基之及式、定泠、心與^^取 代基之及式定泠及NH2與V取代基之順式定向：

Ar。,,

〇

V (Ic) 0 在此亞類之一亞類中，V係選自由下列組成之群：

其中R2及R8係如上文所定義。

在此第三實施例之第三類中，提供下圖所示立體化學構 型之結構式Ie及If之化合物’该構型在三個標有*之立體異 構四氫哌喃碳原子上具有Ar與NH2取代基之及式定冷、A 118446.doc -16- 200806669 與V取代基之順式定向及>1112與¥取代基之及4定冷： nh2 oj'v nh2 Arvh (Ie) (if) 在此類別之亞類中，提供下圖所示絕對立體化學構型之 結構式Ie之化合物，該構型在三個標有*之立體異構四氫 口底喃碳原子上具有Ar與NH2取代基之反式定向、&與从取 代基之順式定向及NH2與V取代基之反式定向：

Ar〜,

〇

在此亞類之一亞類中，V係選自由下列組成之群：

其中R及R8係如上文所定義。 在本發明化合物之第四實施例中，R2&R8各自獨立選 118446.doc 200806669 由下列組成之群： 氫， C j_6烧基，其中炫基視情況由1至5個氣取代，及 C3-6環烷基，其中環烷基視情況由1至3個獨立選自處 素、羥基、Cm烷基及Cy烷氧基之取代基取代， 具中炫基及烷軋基視情況由1至5個氟取代。 在本發明化合物此第四實施例之一類別中，r2&r8各自 獨立選自由氫、Cm焓其一翁田甘 。。

w烷基、二鼠甲基、2,2,2_三氟乙基及環 丙基組成之群。 用作二肽基肽酶IV抑 m ύ ^ - a 刎之本叙明化合物之非限定性實 例係下列在三個立體里 〜

對立/四虱哌喃碳原子處具有所示的絕 對立體化學構型之結構：

118446.doc -18- 200806669

F

及其醫藥上可接受之鹽。 本文所用下列定義皆適用。 ’’烧基”以及其他呈右益細丨，^^”士仕 a頁引、、双烧之基團（例如烷氧基及烷醯 基）意指可係線型或具主屬#綠# # μ Λ β , Α ，、又鍵奴鏈之奴鏈及其組合，除非該

碳鏈另有定義。烷基之實例包括曱基、乙基、丙基、異丙 基、丁基、第二及第三丁基、戊基、己基、庚基、辛基、 壬基及諸如此類。在特定數目碳原子例如允許的情況 下，術語烷基亦包括環烷基及結合有環烷基結構之線型或 具支鏈烷基鏈之組合。當未對碳原子數目加以規定時，意 指。“。 ^ ，’環烷基，，係烷基之亞集且意指具有特定數目碳原子之飽 和碳環。環烷基實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己 基、％庚基、環辛基及諸如此類。除非另有說明，否則環 烷基通常係單環。除非另有定義，否則環烷基係飽和的。 術語’’烷氧基，，係指特定數目（例如〇^烷氧基）或在此範 圍内任何數目[即曱氧基（Me(>)、乙氧基、異丙氧基等]之 碳原子之直鏈或具支鏈烷氧化物。 術語’’燒硫基”係指特定數目（例如烷硫基）或此範圍 内任何數目[即曱硫基（MeS-)、乙硫基、異丙硫基等]之碳 原子之直鏈或具支鏈烧基。 118446.doc -19- 200806669 術語"烧基胺基"係指特定數目（例如ci 6烷基胺基）或此範 圍内任何數目[即甲基胺基、乙基胺基、異丙基胺基、第 二丁基胺基等]之碳原子之直鏈或具支鏈烷基胺。 術浯"烷基磺醯基，，係指特定數目（例如烷基磺醯基）或 範圍内任何數目[即甲基績醯基（MeS〇2_)、乙基續醢 基 '異丙基磺醯基等]之碳原子之直鏈或具支鏈烷基砜。 桁烷氧羰基"係指特定數目（例如烷氧羰基）或此範 圍内任何數目[即曱氧羰基（Me〇c〇_)、乙氧羰基或丁氧羰 基1之;碳原子之本發明羧酸衍生物之直鏈或具支鏈酯。 ”芳基”意指含有碳環原子之單或多環芳環系統。較佳芳 基係單環或雙環6]G員芳m苯基及萘基係較佳芳 基。最佳芳基係苯基。

術浯”雜環基”係指含有至少一個選自Ο、S及N之雜原子 以^包，硫之氧化形式（即s〇as〇2)之飽和或不飽和非 朴衣或$衣系統。雜環實例包括四氫呋喃（THF)、二氫呋 喃、二氧雜環己&、嗎啉、1，4_二嗟烷喝、六氫 口比σ定、1 3- -备少但 一 」一虱戊％、咪唑啶、咪唑啉、吡咯啉、吡咯 产 氫辰南、-氫哌喃、氧硫咪、二硫咪、1，3-二氧雜 衣己烷、1，3_二噻烷、氧硫雜環己烷 '硫嗎啉、吡咯啶 SR m2,、咪唾仏-酮“比相及諸如此類。 芳=基=指含有至少一個選自〇、咖之環雜原子之 /刀方無雜環。雜芳基亦包括稠合至其他類環（例 :二環烧基及非芳族雜環)之雜芳基。雜芳基實例包 土異嚼唾n塞唾基、〇比唾基、口比唆基、2_氧 118446.doc -20- 200806669

代-(1好)_°比σ定基（2-經基-吨σ定基）、嚼唾基、1，2,4_σ惡二嗤 基、1，3,4-噁二嗤基、嗟二唑基、σ塞唑基、咪唑基、三唾 基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪 基、苯并異噪唾基、苯并嗔。坐基、苯并隹唾基、苯并嗟二 唾基、二氫苯并呋喃基、二氫吲哚基、嗒嗪基、吲唑基、 異°引°木基、一氲苯并嗟吩基、叫|嗓基、碎琳基、吹嗪基、 喹唑啉基、萘啶基、咔唑基、苯并間二氧環戊烯基、喹噁 啉基、嘌呤基、呋咕基、異苄基呋喃基、苯并咪唑基、苯 并吱喃基、苯并嗟吩基、喹琳基、吲哚基、異喹琳基、二 苯并呋喃基、咪唑[1，2-α]吼啶基、[ι，2,4-三唑并]μ，3·^]吡 啶基、吡唑并[1，5-〇^比啶基、[^，‘三唑并]咄啶 基、2-氧代-1，3-苯并噁唑基、4-氧代_3丑_喹唑啉基、3_氧 代-[1，2,4]-二唑并[4,3-α]-2/ί_吡啶基、5_氧代 噁二唑基、2-氧代噁二唑基、孓氧代」，3_二氫_ 2//-咪唑基、3-氧代_2,4_二氫，仁三唑基及諸如此類· 就雜壞基及雜芳基而言，包括含有3_15個原子之環及環系 統，形成1-3個環。 ••齒素”係指氟、氯、溴以及碘。氯及氟通常較佳。當齒 素在烷基或烷氧基上取代時，氟係最佳者（例如cf/〇及 CF3CH20)。 3 本發明化合物包含一或多個不對稱中心，因此可以外消 旋物、外消旋混合物、單一對映異構體、非對映異構體混 合物及個別非對映異構體形式存在。具體而言，本發明化 合物具有不對稱中心在式Ia、Ib、Ie、Id、中^有* 118446.doc -21 - 200806669 之立體異構碳原子處。端視該分子上各種取代基性質而 定，可存在其他不對稱中心。每一此不對稱中心將獨立形 成兩種光學異構體，所有可能的光學異構體及非對映異構 體之混合物及純或部分純化之化合物均欲包括於本發明範 圍内。本發明欲涵蓋該等化合物之所有此等異構體开^式。 某些本文所述化合物包含烯烴雙鍵，除非另有說明，其 意包括E與Z幾何異構體 二者。

某些本文所述化合物可以互變異構體形式存在，其具有 不同氫連接點伴隨一或多個雙鍵位移。舉例而言，酮及其 烯醇形式係酮-烯醇互變異構體。各互變異構體以及其混 合物皆涵蓋於本發明化合物中。下文闡述一個擬涵蓋：： 發明化合物中之互變異構體實例：

式1顯示無較佳立體化學之一類化合物之結構。式Ia&Ib 顯=在四氫哌喃環上連接ΝΑ及、基團之立體異構碳原子 的較佳立體化學。式Ic&Id顯示在四氫哌喃環上連接 2 及v基團之立體異構竣原子之較佳立體化學。 ^等非對映異構體之獨立合成或層析分離可如業内已知 2本文所揭示方法之適當修釋達成。其絕對立體化學可 藉由結日日日產物或結晶中間體（㈣要，可用含有已知絕對 構型之不對稱中心之試劑衍生）之X，、線結晶學分析確 118446.doc -22- 200806669 定。 若需要，則可分離化合物之外消旋混合物以使各對映異 構體分離。該分離可藉由業内熟知方法實施，例如使化合 物之外消旋混合物與對映體純化合物偶合以形成非對映異 構體混合物，然後藉由標準方法例如分段結晶法或層析法 分離各非對映異構體。偶合反應往往係用對映體純的酸或 驗形成鹽。然後可藉由解離所添加之對掌性殘基將非對映

異構體衍生物轉化成純對映異構體。化合物之外消旋混合 物亦可藉由層析法利用對掌性固定相直接分開，該等方法 為業内熟知。 或者，化合物之任何對映異構體皆可藉由立體選擇性合 成法用已知構型的光學純起始材料或試劑藉由業内熟知^ 法獲得。 應瞭解，如本文所肖，當提及結構式k化合物時亦欲 包括醫藥上可接受之鹽以及在其用作游離化合物或其醫藥 上可接受之鹽之前體或在其他合成作業中時醫藥上 受之鹽。 接 "二發明化合物可以醫藥上可接受之鹽的形式投與。術語 酉藥上可接$之鹽”指纟包括無機或有機驗及無機或有機 =内的醫藥上可接受之無毒鹼或酸製得的鹽。涵蓋於術 ”樂上可接受之鹽"中的鹼性化合物之鹽係指通常藉由 使办，驗與適宜有機或無機酸反應來製備的本發明化合物 ‘、、、毋鹽。本發明驗性化合物之代 下列· 7舻蹣 矿阻孤已括（早不限於） 乙酉夂鹽、苯橫酸鹽、苯甲酸鹽、石炭酸氫鹽、硫酸氫 H8446.doc -23 - 200806669 鹽、酒石酸氫鹽、棚酸鹽、溴化物、樟腦續酸鹽、碳酸 鹽、氯化物、棒地酸鹽、檸檬酸鹽、二氫氯酸鹽、依地酸 鹽、乙二績酸鹽、依託酸鹽、乙績酸鹽、富馬酸鹽、葡庚 糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇醯基對胺基苯胂酸 鹽、己雷瑣辛鹽（hexylresorcinate)、哈胺、溴化氫鹽、氯 化氫、羥基萘酸鹽、碘化物、異硫代羥酸鹽、乳酸鹽、乳 糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲 績酸鹽、溴代甲烷、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏液酸 鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-曱基葡萄糖胺鈹鹽、油酸鹽、 草酸鹽、雙羥萘酸鹽（恩貝酸鹽）、棕櫊酸鹽、泛酸鹽、罐 酸鹽/ 一碟酸鹽、聚半乳糖酸酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸 鹽、硫酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、 茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙碘化物及戊酸鹽。此外，若 本發明化合物帶有酸性部分，則其適宜的醫藥上可接受之 鹽包括（但不限於）衍生自無機驗之鹽，包括銘鹽、銨鹽、 鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、錳酸鹽、鉀鹽、 鈉鹽、辞鹽及諸如此類。尤佳者係銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀 鹽以及鈉鹽。衍生自醫藥上可接受之有機無毒鹼的鹽包括 一級、一級以及二級胺、環胺以及鹼性離子交換樹脂之 鹽，渚如精胺酸、甜菜驗、咖啡因、膽驗、N，N-二苄基乙 二胺、二乙胺、2-二乙基胺基乙醇、2-二甲基胺基乙醇、 乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、乙基六氫吡啶、葡萄糖 胺、胺基葡萄糖、組胺酸、哈胺、異丙基胺、離胺酸、甲 基還原葡萄糖胺、嗎啉、哌嗪、六氫吡啶、聚胺樹脂、普 118446.doc -24- 200806669 魯卡因（procaine)、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三 丙胺、胺丁三醇及諸如此類之鹽。 而且，在本發明化合物中存在羧酸（-Cooh)或醇基的情 形下’可使用醫藥上可接受之叛酸衍生物之酯（例如甲 酯、乙酯、或新戊醯氧基甲酯）或醇之醯基衍生物（例如 乙醯基、Ο-新戊醯基、〇_苯甲醯基及〇_胺基醯基衍生物） 之酉旨。包括彼等業内習知用於改良溶解性或水解性以用作 緩釋或前藥調配物之酯及醯基基團。 溶合物且具體而言結構式工之化合物之水合物亦納於本 發明中。 本發明係使用實例及此處揭示之化合物加以例證。 該等標的化合物可用於抑制患者（例如有此抑制需要之 ^動物^内二肽基肽酶Iv酵素之方法巾，該方法包括 ^有效^之耗合物。本發日㈣關於本文揭示之化合物 作為一肽基肽酶IV酵素活性抑制劑之用途。 太t靈長類動物(例如人)外，多種其他哺乳動物亦可根據 =明之方法加以治療。舉例而言，可對 下列之哺乳動物加以治療:牛、錦羊於) 貓、豚鼠、大鼠或其他牛 ，大、 物、犬科動物、貓科動物、鞋1平科動物、馬科動 _ ^ ㈣齒動物或鼠科動物。妙、1 ，亦可於其他物種例如禽類 … 二:明進一步係關於-種製造用於抑 肽基肽酶IV酵素活性的藥物之方、 利人及動物肢内二 化合物與醫藥上可接受之 2，該方法包括將本發明 J或稀釋劑組合起來。更具體 118446.doc -25- 200806669 而p本發明係關於結構式ϊ之化合物在製造用於治療選 1由哺乳動物之高域症、„型糖尿病、肥胖症及脂質異 i j之群之病狀的藥物中之用途，其中脂質異常係選自 月曰質代㈣礙、高血脂症、高甘油三g旨血症、高膽固醇 症、低HDL及高LDL·組成之群。 :七月方法冶療之個體通常係期望抑制其體内二肽基 肽㈣酵素活性之哺乳動物，較佳係人類，可係男人或女 人術语”治療有效量"意指會使組織、系統、動物或人產 二：究：、獸醫、醫師或其他臨床醫師尋求的生物或藥物 曰應之標的化合物之量。 、=文所用術語"組合物"意欲涵蓋-包含特定數量之特定 、、產以及任何直接或間接地由特定數量之特定成份 :且：而成的產品。此類與醫藥組合物相關之術語意欲涵蓋 =口或多種活性成份與組成載劑的—或多種惰性成份之 二，：及任一可直接或間接由該等成份中任兩種或更多 、，且5、錯合或凝聚而產生、或由該等成份中一或多種 ::離而產生、或由該等成份中-或多種之其他類型反岸 用…的產品。因此，本發明醫藥組合物心 二壬：：人本舍明化合物與一醫藥上可接受之載劑而製成 、、、且&物。，，醫藥上可接受，丨意指载劑、稀n # 劑必須與調配物之其他成份相容且不會;其 ^吾”投與"及/或”投與”化合物應理解為意指 要之個體提供本發明化合物或本發明化合物之前率。療而 本發明化合物作為二肽基肽mv酵素活性抑制劑之用途 118446.doc -26 - 200806669 可藉由業内已知方法證明。抑制常數按下述確定。用底物

Gly-Pro-AMC進行連續螢光分析法，該底物係藉助dpp-4 解離以釋放螢光AMC離去基團。描述此反應之動力學參數 如下：Km=50 μΜ ; kcat=75 s·1 ; kcat/Km=1.5 X 1〇6 Μ、·1。 典型反應物在100微升總反應體積中含有約5〇 ρΜ酵素、 μΜ Gly-Pr〇-AMC及緩衝劑（1〇〇 mM HEPES，pH 7.5，0.1 毫克/毫升BSA)。在96孔板螢光計中用360奈米之激發波長 及460奈米之發射波長連續監測amc之釋放。在該等條件 下，在25°C下30分鐘内產生約〇·8 μΜ AMC。該等研究中 所用酵素係在杆狀病毒表現系統（Bac-T〇-Bac，Gibc〇 BRq 中所產生之可溶解（跨膜結構域及細胞質擴展除外）人蛋 白。吾人發現Gly-Pro-AMC及GLp]之水解動力學常數符 合天然酵素之文獻值。為量測化合物解離常數，將抑制劑 存於DMSO中之溶液加至含酵素及底物之反應物中（最^ DMSO濃度係1%)。所有實驗皆係在室溫下用上述標準反 應條件實施。為測定解離常數（κ〇,藉由非線性回歸將反 應速率擬合至用於競爭性抑制之时方程 中。解離常數再現誤差通常小於2倍。 王 具體而言，下列實例之化合物在上述分析中具有抑制二 狀基㈣^酵素之活性’通常具有小於約！ μΜ之Ic此 一:果表示用作二肽基肽酶IV酵素活性抑制劑之化：物的 固有活性。 切的 酵素__4)係與多種生物功能相關之細 “ 。〃具有寬廣組織分饰（腸、腎臟、肝臟、胰 118446.doc -27- 200806669 腺、胎盤、胸腺、脾、上皮細胞、血管内皮、淋巴及骨趙 樣細胞、血清）及獨特的組織及細胞型表現水平。Dpp_4與 T細胞活化標記CD26相同，且其可解離許多活體外免疫調 節肽、内分泌肽及神經肽。此表明此肽酶在人或其他物種 之各種疾病過程中之潛在作用。 因此，標的化合物可用於預防或治療下列疾病、病症及 病狀之方法中。

II型糖尿病及相關病症：眾所周知藉助脉4可使腸降血 糖素GLP- i及⑽在活體内快速失活。對Dpp_4(-/义缺陷小 鼠，研究及初步臨床試驗表明Dpp_4抑制使GLp· i及⑽之 穩態濃度增加，從而導致葡萄糖耐量提高。類似於GUM 及GIP，DPP_4亦可使其他參與㈣糖調節之胰高血糖素家 族肽失活（例如PACAP)。DPP /杜斗欣 ) P — 4使该等肽失活亦可在葡萄 糖體内平衡中起作用卜μ 士 η忭用目此本發明DPP_4抑制劑具有治療 II型糖尿錢治療並預防f伴隨π型糖尿病之料病狀（包

括X症二物稱作代謝症轉）、反應性低血糖症及糖尿 病性月曰負代謝障礙）之用彳余。 下文所述肥胖症係據發現常 伴ik II型糖尿病之另一病肤 丙（力錄，其可響應於用本發明化合物 之治療。 :疾病、病症及病狀係與„型糖尿病有關，且因此可 :明化合物治療來治療、控制或在某些情形中預 Γ胖Γ症、⑺低㈣糖耐量、（3)胰島素抵抗、⑷ m⑼高膽固醇血症、㈤)低祖水平、 118446.doc -28- 200806669 (11)高LDL水平、（12)動脈粥樣硬化及其後遺症、（⑼血管 再狹窄症、（14)刺激性腸症候群、（15)炎症性腸病，包括 克隆氏病及潰瘍性結腸炎、（16)其他炎症、（17)胰腺炎、 (18)腹部肥胖症、（19)神經退化性疾病、(2〇)視網膜病、 (21)腎病、（22)神經病變、（23)χ症候群、（24)多囊印巢综 合徵（多㈣巢症候群）及其他其中騰島素抵抗係一構成； 分之病症。在X症候群（亦稱作代謝症候群）中，肥胖症被 認為可促進胰島素抵抗、糖尿病、脂質代謝障礙、高血壓 並增加心也管病風險。因此，Dpp_4抑制劑亦可用於治療 伴隨此病狀之高血壓。 肥胖症：DPP_4抑制劑可用於治療肥胖症。此係基於所觀 察到的GLP-1及GLPj對食物攝取及胃排空之抑制作用。 對人外源投與GLP-1可顯著降低食物攝取並延緩胃排空 (Am· J· Physiol·，277: R91〇-R916 (1999))。在大鼠及小鼠 中GLP-1之ICV投與亦對食物攝取具有顯著影響（Natua

Mechcine’ 2 : 1254-1258 (1996))。在 GLP-1R(-/-)小鼠中未 觀察到此進食抑制，此表明該等作用係通過大腦GLP4受 體來調介。類似於GUM，GLp_2亦可由Dpp-4來調節。 GLP-2之ICV杈與亦抑制食物攝取，類似於用所觀察 之作用（Nature Medieine，6: 8〇2-8〇7 (2〇〇〇))。此外，對 DPP-4缺(¾ +鼠之研究表日月f亥等動物抵抗由飲★導致之肥 胖症及相關病狀（例如高騰島素金症）。 心血管疾病··當向患有急性心肌梗塞之患者投與時，gLP_ 1亦表明係有利的，此可使首次血管成形術後左心室功能 118446.doc -29- 200806669 坫強而死亡率降低（Clrculati〇n，109: 962-965 (2004))。 GLP 1杈與亦可用於治療患有擴張型心肌病症及局部缺血 導致之左心室功能障礙之狗的左心室收縮功能障礙，且由 此可也月對於治療心衰患者有用（美國專利第別料川⑽μu 號）。藉助DPP-4抑制劑穩定内源性GLp-1之能力預計其顯 示類似效果。 生長激素缺乏：基於生長激素釋放因子（GRF)即刺激生長 激素自垂體丽葉釋放之肽係藉助活體内Dpp_4酵素解離之 假认（WO 00/56297)，DPP-4抑制可用於治療生長激素缺 乏。下文貧料證明GRF係一内源底物：（l) grf於活體外有 效解離以生成失活產物grf[3_44](bba M7_153 (1992))，（2) Grf在血漿中快速降解成grf[3_44];此係由 DPP 4抑制劑dlprotin A來防止；及⑺grf[3_44]可在人類 GRF轉基因豬之血漿中找到(j· c“n· ·，⑸ 〇 (1989))。因此，Dpp_4抑制劑可用於已考慮用生長激 素促分泌素之相同範圍適應症。 腸損傷·研究結果表明用Dpp-4抑制劑治療腸損傷之潛 力，此表明胰高血糖素樣肽_2(GLP-2)mDpp_4之可能内源 性底物可展示對腸上皮之營養作用（Regulat〇ry peptides， 9〇:,27-32 (2GGG))。投與GLP_2會增大齧齒類動物之小腸腫 物並減 >、备齒類結腸炎及腸炎模型中之腸損傷。 免疫抑制：基於關於τ細胞活化中及趨化因子處理中之 DP^4酵素及DPIM抑制劑在活體内疾病模型中之效用之 研九DPP-4抑制可用於調節免疫響應。DPP-4已顯示與 118446.doc -30- 200806669 CD26即活化免疫細胞之細胞表面標記相同。CD26之表現 係藉由免疫細胞之分化及活化狀態來調節。已廣泛接受的 是CD26可作為活體外T細胞活化模型中的協同刺激分子。 許多趨化因子在倒數第二個位置中含有脯胺酸，大概用來 防止其由非特異性胺基肽酶分解。該等中之許多已顯示可 由DPP-4活體外處理。在許多情況（RANTES、LD78_p、 MDC、嗜伊紅趨化因子、SDF-la)下，解離可在趨化現象 及k號分析中導致活性改變。在某些情形（RANTES)下， 受體選擇性看來亦受到修飾。在活體外細胞培養系統中已 鑑別出許多趨化因子之多種N_末端平截形式，包括Dpp-4 水解之預測產物。 DPP-4抑制劑已顯示係移植及關節炎動物模型中之有效 免疫抑制劑。普羅地平（Pr〇dipine)(Pr〇_Pr〇_二苯基-膦酸 鹽）即DPP-4之不可逆抑制劑顯示使心臟同種異體移植在大 鼠中之生存期自7天加倍至天（71^118?1注1^^〇11，63: 1495-1500 (1997))。DPP-4抑制劑已在大鼠之由膠原及烷 基二胺誘發之關節炎中進行測試且此模型中後爪腫脹之統 计學顯著降低[Int· J. immiuiopharmaeology，19:15 24 (1997)及 Immunopharmacology，40: 21-26 (1998)]。在許 多自體免疫性疾病（包括類風濕性關節炎、多發性硬化 症、葛雷夫斯氏病（Graves，disease)及橋本氏（Hashimoto，s) 曱狀腺炎）中DPP-4皆受到上調（Inilnun〇l〇gy Today，20: 367-375 (1999)) 〇 HIV感染·· DPP-4抑制可用於治療或預防HIV感染或 118446.doc 200806669 AIDS ,此乃因抑制HIV細胞進入之許多趨化因子皆係^沖_ 4 之潛在底物（Immunology T〇day 2〇: 367_375 (1999》。就 SDF-loc而言，解離可降低抗病毒活性（pNAs，％: (1998))。因此，預計通過抑制〇]?1>_4來穩定會減少 HIV感染率。 血細胞生成：DPP-4抑制可用於治療或預防血細胞生成， 此乃因DPP-4可參與血細胞生成。Dpp_，制劑Vai_B__

Pro可刺激患有由環磷醯胺誘導之嗜中性白血球減少症的 小鼠模型中的血細胞生成（w〇 99/56753)。 神經性疾病：DPP-4抑制可用於治療或預防各種神經性或 精神性疾病’ &乃因與多種神經性疾病過程相關之許多狀 皆藉助DPP_4於活體外解離。因此〇]?1)_4抑制劑可具有治 療神經變性疾病之治療益處。内嗎啡肽-2、β-酪啡肽及物 質Ρ皆顯示係DPP-4之活體外底物。在所有情形下，活體外 解離皆係高度有效的，其中kcat/Km約1〇6 M_ls]或更大。在 痛覺缺失大鼠之電擊跳躍測試模型中，Dpp_4抑制劑顯示 一獨立於外源性内嗎啡肽—2之存在之顯著效果（Bah Res⑽ch，815: 278_286 〇999))。Dpp，制劑之神經保護 性及神經再生性作用亦可由抑制劑之下列能力加以證明： 可防止運動神M it興奮性細胞死亡，當與Μρτρ同時投與 枯可保邊多巴胺能神經元之紋狀體神經分佈，及當在 MPfP治療後以治療方式給予時可促進紋狀體神經分佈密 度復原[參見Yong-Q. Wu#人之”心⑽州⑽―抓⑽s Inhibitors of Dipeptidyl peptidase^IV in vitro and In 118446.doc -32- 200806669

Vivo，’ Int· Conf· On Dipeptidyl Aminopeptidases : Basic Science and Clinical Applications, 2002 年 9 月 26-29 日 (Berlin，Germany)]。 焦慮症：天生缺失DPP-4之大鼠具有抗焦慮表現型（w〇 02/34243 ; Karl 等人，Physiol· Behav· 2003)。使用 porsolt 及光照/黑暗模型DPP-4缺陷小鼠亦具有抗焦慮表現型。因 此證明DPP-4抑制劑可用於治療焦慮症及相關病症。. 記憶及認知力·· GLP-1促效劑在學習（被動回避，默瑞斯水 迷呂（Morris water maze))及神經元損傷（紅藻胺酸鹽導致的 神經元細胞/周亡）模型中具有活性，如During等人所證明

(Nature Med· 9·· 1 173-1 179 (2003))。該等結果表明 GUM 在學習及神經保護中之生理學作用。預計由dPP_4抑制劑 穩定GLP-1會顯示類似效果。 心肌梗塞：GLP-1已在向急性心肌梗塞發病之患者投與時 顯示有效（Circulation，109: 962-965 (2004))。藉由 DPP-4抑 制劑穩定内源性GLP-1之能力可預計其會顯示類似效果。 腫瘤侵入及轉移：DPP-4抑制可用於治療或預防腫瘤侵入 及轉移，此乃因在正常細胞向惡性表現型轉變期間已觀察 到包括DPP-4在内的若干外肽酶之表現增加或降低（j· Εχρ· Med·，190: 301-305 (1999))。該等蛋白之上調或下調看來 具有組織及細胞型特異性。舉例而言，已在τ細胞淋巴 瘤、Τ細胞急性淋巴細胞性白血病、細胞源性曱狀腺癌、 基底細胞癌及乳腺癌上觀察到增加的CD26/DPP —4表現。 因此，DPP-4抑制劑可用於治療該等癌瘤。 118446.doc -33 - 200806669 良性前列腺肥大·· DPP-4抑制可用於治療良性前列腺肥 大，此乃因自BPH患者之前列腺組織中可觀察到增加的 DPP-4 活性（Eur· J· Clin· Chem CHn Bi〇chem 3〇· 333_ 338 (1992)) 〇 精子運動/男性避孕：DPP-4抑制可用於改變精子運動並用 於男性避孕，此乃因在精液中前列腺體（pr〇stat〇s〇mes，對 精子運動重要的源自前列腺之細胞器）具有極高水平之 DPP-4活性（Eur· J· Clin· Chem· Clin· Biochem·，30: 333- 338 (1992)) 〇 齒齦炎DPP 4抑制可用於治療齒痛艮炎，在匕乃因在藏溝液 中及在某些關於牙周疾病嚴重性之研究中已發現]〇1>]?_4活 性（Arch· Oral Biol” 37·· 167-173 (1992))。 骨質疏鬆症：DPP-4抑制可用於治療或預防骨f疏鬆症， 此乃因GIP受體存在於成骨細胞中。 幹細胞移植· DPP-4對供體幹細胞之抑制已顯示可增強骨 體歸巢效率及移人並增加小鼠存活率（chdstQph⑽。η等人 之 Science, 3G5:1_•⑽3 (2_))。因此，Dpp，制劑可 用於骨髓移植。 本發：化合物可用於治療或預防一或多種下列病狀或疾 病⑴间企糖症、⑺低葡萄糖耐量、⑺胰島素抵抗、⑷ 肥胖症、(5)脂質異常、⑹脂質代謝障礙、⑺高血脂症、 甘油三酿血症、（9)高膽固醇血症、（⑼低咖水平、 (11)高LDL水平、（12)動脈粥樣硬化及其後遺症、（⑼血管 再狹窄症、（14)刺激性腸症候群、〇5)炎症性腸病，包括 118446.doc -34- 200806669 克隆氏病及潰瘍性結腸炎、（16)其他炎症、（17)胰腺炎、 (18)腹部肥胖症、（19)神經退化性疾病、（2〇)視網膜病、 (21)腎病、（22)神經病變、（23)X症候群、（24)多囊卵巢綜 石欲（夕晨卵巢症候群）、（2 5)11型糖尿病、（26)生長激素缺 . 乏（27)耆中性白血球減少症、（28)神經變性疾病、（29)腫 . 瘤轉移、（30)良性前列腺肥大、（32)齒齦炎、（33)高血壓、 (34)骨質疏鬆症、（35)焦慮症、（36)記憶缺失、（37)認知力 厂 缺失、（38)中風、（39)阿兹海默氏症及其他可藉由DPP-4抑 制治療或預防之病狀。 該等標的化合物與其他試劑組合可進一步用於預防或治 療上述疾病、病症及病狀之方法中。 本發明化合物可與一或多種其他藥物組合用於治療、預 防、抑制或改善可利用式〗化合物或其他藥物之疾病或病 狀，其中该等藥物組合在一起較任何單獨藥物更安全或更 有效因此，5亥專其他藥物可經一路徑並以此路徑常用量 與式1化合物同時或依序投與。當式I化合物與一或多種其 他藥物同時使用時，呈單位劑型的含有該等其他藥物及式 I化合物之醫藥組合物較佳。然@，組合療法亦可包括其 中式I化合物及一或多種其他藥物根據不同重疊方案投與 之療法。本發明亦涵蓋，當與一或多種其他活性成份組合 使用時，本發明化合物及其他活性成份可以較每一者單獨 使用時更少之劑量使用。因此，本發明之醫藥組合物包括 彼等除含有式I化合物外亦包含一或多種其他活性成份之 醫藥組合物。 118446.doc -35- 200806669 可與式i化合物組合投與（可分開投與或在同一醫藥組合 物中投與）之其他活性成份之實例包括，但不限於： (a) 其他二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制劑； (b) 胰島素敏化劑，包括⑴ΡΡΑΙΙγ促效劑例如格列酮（例 如曲格列酮、吼格列酮（pioglitazone)、恩格列酮 (englitazone) 、 MCC-555 、梵帝雅、柏格列酮 (balaglitazone)及諸如此類）及其他PPAR配體，包括 PPARa/γ雙重促效劑例如KRP-297 、穆格列查 (muraglitazar)、奈格列查（naveglitazar)、特撒格列查 (tesaglitazar)、TAK-559、PPARa促效劑例如非諾貝酸 (fenoflbric acid)衍生物（吉非貝齊（gemfibrozil)、降固醇酸 (clofibrate)、 非諾貝特（fenofibrate)及苯紮貝特 (bezafibrate))及選擇性 ΡΡΑΙΙγ調節劑（SPPARyM)，例如 WO 02/060388 、WO 02/08188 、WO 2004/019869、WO 2004/020409、WO 2004/020408及 WO 2004/066963 中所揭 示者；（ii).雙胍類例如二甲雙胍及苯乙雙胍，及（iii)蛋 白質酪胺酸磷酸酶-IB(PTP-IB)抑制劑； (c) 胰島素或胰島素類似物； (d) 磺醯脲類化合物及其他胰島素促分泌素，例如甲苯 績丁脲、格列本脲（tolbutamide)、格列σ比唤（gHpizide)、格 列美脲（glimepiride)及美格替耐（meglitinides)例如糖立釋 (nateglinide)及瑞格列奈（repaglinide); (e) α-葡糖苷酶抑制劑（例如糖祿及米格列醇（miglitol));

(f) 膜高血糖素受體拮抗劑，例如彼等揭示於WO 118446.doc -36- 200806669 97/16442 ； WO 98/04528 > WO 98/21957 ； WO 98/22108 ； WO 98/22109 ; WO 99/01423、WO 00/39088 及 WO 00/69810 ; WO 2004/050039 ;及 WO 2004/069158 中者； (g) GLP-1、GLP-1相似物或類似物及GLP-1受體促效劑 例如愛伸叮 _4(伸展肽）、liraglutide (NN-2211)、CJC-1131、LY-307161 及彼等揭示於 WO 00/42026 及 WO 00/59887 中者； (h) GIP及GIP類似物，例如彼等揭示於WO 00/58360中 者及GIP受體促效劑； (i) PACAP、PACAP類似物及PACAP受體促效劑，例如 彼等揭示於WO 01/23420中者； (j) 膽固醇降低劑例如（i) HMG-CoA還原酶抑制劑（洛伐坦 丁（lovastatin)、史伐坦丁（simvastatin)、普伐坦丁 (pravastatin)、西立伐他汀（cerivastatin)、氟伐他汀 (fluvastatin)、阿托伐坦丁（atorvastatin)、伊他伐他汀 (itavastatin)及羅舒伐他汀（rosuvastatin)及其他抑制素）， (ii) 螯合劑（考來烯胺（cholestyramine)、考來替泊 (colestipol)及交聯葡聚糖之二烧基胺基烧基衍生物），（iii) 於醇（nicotinyl alcohol)、於驗酸或其鹽，（iv) PPARa促效 劑例如非諾貝酸衍生物（吉非貝齊、降固醇酸、非諾貝特 及苯紮貝特），（v) PPARoc/γ雙重促效劑，例如奈格列查及 穆格列查，（vi)膽固醇吸收抑制劑，例如β-榖固醇及依澤 替米貝（ezetimibe)，（vii)醯基Co A :膽固醇醯基轉移酶抑 制劑，例如阿伐麥布（avasimibe)，及（viii)抗氧化劑，例如 118446.doc -37- 200806669 普羅布考（probucol); (k) ΡΡΑΙΙδ促效劑，例如彼等揭示於WO 97/28149中者； (l) 抗肥胖化合物例如芬氟拉明（fenfluramine)、右芬氟 拉明（dexfenfluramine)、芬特明（phentermine)、西布曲明 (sibutramine)、奥利司他（orlistat)、神經肽Υι或Y5拮抗 劑、CB 1受體逆促效劑及拮抗劑、β3腎上腺素能受體促效 劑、黑皮質素受體促效劑尤其黑皮質素-4受體促效劑、格 那啉（ghrelin)拮抗劑、鈴蟾肽受體促效劑（例如鈴蟾肽受體 亞型-3促效劑）、膽囊收縮素1(CCK-1)受體促效劑及黑色 素濃集激素（MCH)受體拮抗劑； (m) 回腸膽汁酸轉運抑制劑； (η)擬用於炎症之試劑例如阿斯匹靈（aspirin)、非類固醇 抗炎藥物（NSAID)、糖皮質激素、阿珠非定（azuifidine)& 選擇性環氧合酶-2(COX-2)抑制劑； (〇)抗高血壓劑，例如ACE抑制劑（依那普利（enaiaprii)、 賴諾普利（lisinopril)、卡托普利（captoprii)、喹那普利 (quinapril)、坦度普利（tandolapril))、A-Π 受體阻斷劑（氯 沙坦（losartan)、坎地沙坦（candesartan)、厄貝沙坦 (irbesartan)、纈沙坦（valsartan)、替米沙坦（telmisartan)及 依普羅沙坦（eprosartan))、β阻斷劑及鈣通道阻斷劑； (Ρ)葡萄糖激酶活化劑（GKA)，例如彼等揭示於w〇 03/015774 ; WO 04/076420 ;及 WO 04/081001 中者； (q) 1型11 β -經基類固醇脫氫酶之抑制劑，例如彼等揭示 於美國專利第6,730,690號；W0 〇3/1〇42〇7 ;及w〇 118446.doc -38- 200806669 04/058741 中者； (r) 膽固醇酯轉運蛋白（CETP)抑制劑，例如torcetrapib ;及 (s) 果糖1，6-二磷酸酶抑制劑，例如彼等揭示於美國專利 第 6,054,587 號；第 6，110,903 號；第 6,284,748 號；第 6,399,782號；及第 6,489,476號中者。

可與結構式I化合物組合之二肽基肽酶IV抑制劑包括彼 等揭示於下列中者：美國專利第6,699,871號；W0 02/076450 (2002年 10月 3 曰）；W0 03/004498 (2003年 1 月 16 曰）；W0 03/004496 (2003年1月16曰）；歐洲專利第1 258 476?虎（2002 年 11 月 20 曰）；W0 02/083128 (2002 年 10 月 24 曰）；W0 02/062764 (2002 年 8 月 15 曰）；W0 03/000250 (2003 年 1 月 3 曰）；WO 03/002530 (2003 年 1 月 9 曰）；WO 03/00253 1 (2003 年 1 月 9 曰）；WO 03/002553 (2003 年 1 月 9 曰）；WO 03/002593 (2003年 1月 9 曰）；WO 03/000180(2003 年 1 月 3 曰））；WO 03/082817 (2003 年 10 月 9 曰）；WO 03/000181 (2003年 1 月 3 曰）；WO 04/007468 (2004年 1 月 22 曰）；WO 04/032836 (2004 年 4 月 24 曰）；WO 04/037169 (2004年 3 月 6 曰）；及 WO 04/043940 (2004年 3 月 27 曰）。特 異性DPP-4抑制劑化合物包括異亮胺酸嗟嗤烧（isoleucine thiazolidide) (P32/98) ； NVP-DPP-728 ； vildagliptin(LAF 23 7) ; P93/01 ;及薩沙格列亭（saxagliptin) (BMS 477118) 〇 可與結構式I化合物組合之抗肥胖化合物包括芬氟拉 明、右芬氟拉明、芬特明、西布曲明、奥利司他、神經肽 118446.doc -39- 200806669

Yl或Y5拮抗劑、大麻素CB1受體拮抗劑或逆促效劑、黑皮 質素受體促效劑尤其黑皮質素-4受體促效劑、格那啉拮抗 劑、鈴蟾肽受體促效劑及黑色素濃集激素（MCH)受體拮抗 劑。關於可與結構式I化合物組合之抗肥胖化合物之論 述，參見 S· Chaki 等人之 ’’Recent advances in feeding suppressing agents: potential therapeutic strategy for the treatment of obesity，’’ Expert Opin· Ther. Patents，11 : 1677-1692 (2001) ; D. Spanswick and K. Lee，’’Emerging anti antiobesity drugs，’’ Expert Opin. Emerging Drugs， 8 : 217-237 (2003);及 J.A. Fernandez-Lopez 等人之 '’Pharmacological Approaches for the Treatment of Obesity，” Drugs，62: 915-944 (2002) ° 可與結構式I化合物組合之神經肽Y5拮抗劑包括彼等揭 示於美國專利第6,335,345號（2002年1月1日）及WO 01/143 76 (2001年3月1日）中者；及標識為GW 59884A ; GW 569180A ; LY366377 ;及 CGP-71683A 之特定化合物。 可與式I化合物組合之大麻素CB 1受體拮抗劑包括下列中 所揭示之彼等化合物·· PCT公開案WO 03/007887號；美國 專利第5,624,941號例如利莫那班（rimonabant) ; PCT公開案 WO 02/076949 例如 SLV-319 ;美國專利第 6,028,084 號； PCT公開案 WO 98/41519 ; PCT公開案 WO 00/10968 ; PCT 公開案WO 99/02499號；美國專利第5,532,237號；美國專 利第5,292,736號；PCT公開案W〇05/000809 ; PCT公開案 WO 03/086288 ; PCT公開案 WO 03/087037 ; PCT公開案 118446.doc -40- 200806669 WO 04/048317 ; PCT公開案 WO 03/007887 ; PCT公開案 WO 03/063781 ; PCT公開案 WO 03/075660 ; PCT公開案 WO 03/077847 ; PCT公開案 WO 03/082190 ; PCT公開案 WO 03/082191 ; PCT公開案 WO 03/087037 ; PCT公開案 WO 03/086288 ; PCT 公開案 WO 04/012671 ; PCT公開案 WO 04/029204 ; PCT 公開案 WO 04/040040 ; PCT 公開案 WO 01/64632 ; PCT 公開案 WO 01/64633 ;及 PCT 公開案 WO 01/64634 〇

可用於本發明之黑皮質素-4受體（MC4R)促效劑包括（但 不限於）下列中所揭示之彼等：美國專利第6,294,534號、 美國專利第 6,350,760 號、第 6,376,509 號、第 6,410,548 號、第6,45 8,790號、美國專利第6,472,398號、美國專利第 583 7521號、美國專利第6699873號，其以其全文引用之形 式倂入本文；美國專利申請公開案第2002/00045 12號、美 國專利第2002/0019523號、美國專利第2002/0137664號、 美國專利第2003/0236262號、美國專利第2003/0225060 號、美國專利第2003/0092732號、美國專利第2003/109556 號、美國專利第2002/0177151號、美國專利第2002/187932 號、美國專利第2003/0113263號，其以其全文引用之形式 倂入本文；及 WO 99/64002、WO 00/74679、WO 02/15909、WO 01/70708、WO 01/70337、WO 01/91752、 WO 02/068387、WO 02/068388、WO 02/067869、WO 03/007949、WO 2004/024720、WO 2004/089307、WO 2004/078716 > WO 2004/078717 > WO 2004/037797、 WO 118446.doc -41 - 200806669 01/58891 、 WO 02/070511 WO 02/079146 WO 03/009847 Λ WO 03/057671 Λ WO 03/068738 Λ wo 03/092690 WO 02/059095 WO 02/059107 Λ wo 02/059108 WO 02/059117 WO 02/085925 wo 03/004480 Λ WO 03/009850 WO 03/013571 Λ wo 03/031410 WO 03/053927 WO 03/061660 wo 03/066597 WO 03/094918 WO 03/099818 wo 04/037797 Λ WO 04/048345 WO 02/018327 wo 02/080896 WO 02/081443 WO 03/066587 wo 03/066597 Λ WO 03/099818 > WO 02/062766 Λ wo 03/000663 Λ WO 03/000666 WO 03/003977 wo 03/040107 Λ W0 03/040117 WO 03/040118 wo 03/013509 WO 03/057671 WO 02/079753 wo 027/092566 WO 03/-093234 WO 03/095474 及 wo 03/104761。 安全有效的葡糖激酶活化劑（GKA)對於治療糖尿病之潛 在作用論述於 J. Grimsby 等人之"Allosteric Activators of Glucokinase: Potential Role in Diabetes Therapy，"Science, 301 : 370-373 (2003)中。 當本發明化合物與一或多種其他藥物同時使用時，較佳 採用除包含本發明化合物外亦包含該等其他藥物之醫藥組 合物。因此，本發明之醫藥組合物包括彼等除含有本發明 化合物外亦包含一或多種其他活性成份之組合物。 可改變本發明化合物與第二活性成份之重量比且應端視 118446.doc -42- 200806669 母一成份之有效劑量而定。一般而言，應使用每一成份之 有效劑量。因&，舉例而言，當本發明化合物與另—試劑 組合時，本發明之化合物與另一試劑之重量比通常應自二 10〇〇:1至約1:1000，較佳約200:1至約1:200。通常，本發 明化合物與其他活性成份之組合亦應處於上述範圍内，但 在每—情況下，應使用每一活性成份之有效劑量。 一 在該等組合中，本發明化合物與其他活性試劑可單獨投 與或結合投與。此外，—單元可在其他試劑投與之前、= 時或之後投與。 本發明化合物可經口、以非經腸方式（例如肌内、腹膜 内、靜脈内、ICv、腦池内注射或輸注、皮下注射D戈植 入）、藉由吸人喷霧、經鼻、陰道、直腸、舌下或局部投 與途徑投與且可單獨或共同調配成含有適合每—投與途徑 =白用無毋w藥上可接受之載劑、佐劑及媒劑之適宜劑量 単位調配物。除治療溫血動物例如 羊、狗、猶、狼子等之外，本發明化合物亦可有:地:於 人類。 用於投與本發明化合物之醫藥組合物可方便地以劑量單 比y式提七、且可藉由藥業熟知之任何方法製備。所有方法 括：：性f份與構成一或多種輔助成份之載劑結合之 工：:而…亥等醫藥組合物可藉由使活性成份與液 固體載劑或兩者均勻且緊密結合且隨後(若 中 x勿成形為所需調配物來製備。在醫藥組合物 中，活性目標化合物係以足以對疾病之過程或狀況產生期 118446.doc -43 - 200806669 望效果之量納入。本文所用術語”組合物”意欲涵蓋一包含 規定量的規定成份之產品以及任何可自規定量的規定成份 之組合直接或間接產生之產品。 包含活性成份之醫藥組合物可呈適於經口使用之形式， 例如叙劑、口含錠（troches)、含片（lozenges)、水性或油性 懸浮液、可分散粉劑或顆粒、乳劑、硬或軟膠囊、或糖裝 或酏劑。擬口服使用之組合物可依照業内已知用於製造醫 藥組合物之任一方法製備，該等組合物可包含一或多種選 自由甜味劑、矯味劑、著色劑及防腐劑組成之群的劑以提 供醫藥上美觀且可口之製劑。錠劑包含活性成份與適於製 造錠劑之醫藥上可接受的無毒賦形劑混合。舉例而言，此 等賦形劑可為··惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳 糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒及崩解劑，例如玉米澱粉或海 藻酸；黏結劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑， 例：硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。該等錠劑可無包膜，或 可猎由已知技術包膜以延遲在胃腸道中崩解及吸收，並藉 此提供長時間持續作用。舉例而t，可採用諸如甘油單硬 Η匕烹办 -rrl- ^ .

混合；或可為軟明膠膠囊形式， 118446.doc I酸甸、磷酸約或高嶺土） 其中活性成份與水或油介 -44- 200806669 λ (例如花生油、液體石蠟或撖欖油）混合。 水性懸浮液包含活性材料與適於製備水性懸浮液 劑混合。此等賦形劑為懸浮劑’諸如叛甲基纖維辛^ 基纖維素、經丙基甲基纖維素、海藻酸納、聚乙稀吼 ^黃耆㈣及阿拉㈣”；分散劑錢關可為天缺 =之·旨’諸如㈣脂’或環氧烧與脂肪酸之縮合產物 聚氧乙烯硬脂酸醋）、或環氧乙烧與長鏈脂肪族醇 產物（例如’十七伸乙氧基㈣醇）、或環氧鱼 夂/、已搪S子之邛分酯的縮合產物（例如，取 =梨糖醇單親)、或環氧乙烧與衍生自脂肪二 7酐之部分®旨的縮合產物（例如，聚氧乙稀 肝 早油酸酉旨）。水性懸浮液亦可包含—或多種諸如對1 卞甲酸乙自旨或龍基苯甲酸正丙醋等保存劑、—或㈣= t 一或多種料劑及—❹種諸如蔗糖或糖精等甜味 油性懸浮液可藉由將活性成份料於諸如花生油、好 礦物Ϊ二2子油等植物油中或懸浮於諸如液體順 如蜂周配。該等油性懸浮液可包含一種增祠劑，例 夫” 石徵或十六院醇。可加入甜味劑(如上述)及終 =提供適口之口服製劑。此等組合物可藉由添加抗； 化劑（例如抗壞血酸）保存。 柷虱 可浮液之可分散粉末及顆粒 劑之、、高份與分散或潤濕劑、懸浮劑及-或多種防腐 此5。適當分散或潤濕劑及懸浮劑係藉由彼等已於上 118446.doc -45- 200806669 文中提及者來例示。亦可存在諸如甜味劑、矯味劑以及著 色劑等其他賦形劑。 本發明醫藥組合物亦可呈水包油乳液形式。油相可係植 物油（例如橄欖油或花生油）或礦物油（例如液體石蠟）或該 等之混合物。適合的乳化劑可係天然存在的樹膠（例如阿 拉伯膠或黃蓍膠）、天然存在的磷脂（例如大豆、印磷脂卜 2衍生自脂肪酸及己糖醇酐之酯或部分酯（例如山梨醇酐 早油酸酯)及該等部分酯與環氧乙烷的縮合產物(例如聚氧 乙烯山梨醇酐單油酸酯）。乳液亦可包含增甜劑及烀味 劑。 同 、山梨糖 防腐劑及 糖漿及酏劑可使用甜味劑（例如甘油、丙二醇 醇或簾糖）調配。㈣調配物亦可含有緩和劑、予 矯味劑和者色劑。 西樂、、且σ物可為無菌注射水性或油性懸浮 用彼等已於上文提及之適宜分散或潤濕劑職 ;Μ^Γ支術調配。無菌可注射製劑亦可為-存於無毒 "如為=3劑:溶Γ之無菌可注射溶液或懸浮 ..π ; ，3-丁一醇之溶液。可採用的可接受媒 :溶水、林格氏(Ringer，雜液及等渗氣化納溶液、 和固使用無菌以油作為溶劑或懸浮介質。任何溫 1=(包括合成甘油可用於此目 、本發日;_在注射劑製備中可使用諸如油酸等脂肪酸。 物。該等也人物Π 式杈與以供經直腸投與該藥 、、口物可猎由將該藥物與適宜無刺激賦形劑混合 118446.doc -46- 200806669 '製備。亥賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體 且因而在直腸中融化以釋放該藥物。該等材料係可可脂及 聚乙二醇。 對於局部使用而言，可使用含本發明化合物之乳霜、軟 "膠、溶液或懸浮液等。（為本申請案之目的，局部 投與應包括漱口藥水及漱口藥。） /發明之醫藥組合物及方法可進-步包含本文所述之通 吊應用於治療上述病理病狀之其他治療活性化合物。 在對需要抑制：肽基肽㈣酵素活性之病狀的治療或預 防中，適宜劑量水平通常應係約請毫克/公斤患者體重/ 天至500笔克’公斤患者體重/天’其可以單一劑量或多劑量 投與。較佳地，該劑量水平可自約〇.1毫克/公斤/天至約 250宅克/公斤/天；更佳自約0.5毫克/公斤/天至約100毫克/ 公斤/天。適宜劑量水平可係約0.01毫 克/公斤/天、約〇〇5亳券/八+ /工 Μ/公斤/天至100毫克/公斤/天或約 毫克公斤/天至50毫克/公斤/天。在此範圍内，該劑量 可係0.05毫克/公斤/天至 天至〇.5笔克/公斤/天、0.5毫克/公斤/ 天至5宅克/公斤/天或5毫克/公斤/天至5〇毫克/公斤/天。就 口服投與而言’該等組合物較佳以含有1〇毫克至麵毫 克活性成份、尤其毫克、5 見1〇·0名克、15·0毫 克 .宅克、25.0毫克、5〇.〇毫克、75 0古* 克、—毫克、胤G毫克、克、100·0毫 毛凡 250·0耄克、300.0蒡券、 概〇毫克、500.0毫克、刚 笔見 古onn m 军見、750.0耄克、800.0毫 .毛克及测.0亳克活性成份之錠劑形式提供以根 118446.doc -47- 200806669 據症狀調節投與待治療患者之劑量。該等組合物可以每天 1至4次之服法投與，較佳每天〆或兩次。 當治療或預防糖尿病及/或高血糖症或高甘油三酯血症 或其他適用本發明化合物治療之疾病時，若以約〇· i毫克 至約1 00宅克/公斤動物體重之日劑量、較佳以單一日劑量 或以每日2至6次之分劑量或以缓釋形式投與本發明化合物 通常可獲得滿意結果。對於多數大型哺乳動物，總日劑量 係自約1.0毫克至約1000毫克、較佳自約i毫克至約5〇毫 克。就70公斤成年人而言，總日劑量通常應自約7毫克至 約3 50¾克。此劑量服法可經調節以提供最佳治療響應。 然而，應瞭解，對於任一特定患者，特定劑量水平及給 藥次數可能會不同且應端視各種因素而定，包括所用特定 a物之活性、彼化合物之代謝穩定性及作用時間長度、 年齡、體重、整體健康狀況、性別、飲食、投與模式及時 間、排泄速率、藥物組合、具體病狀的嚴重程度及接受治 療之主體。 【貫施方式】 ;製備本赉明化合物之合成方法在以下反應圖及實例 I兒明。起始材料可購得或可根據業内已知程序或如 本文所闡述製得。 明化合物可自諸如彼等式11及111中間體使用標準還 京月女化條件然後去保護來製備， 118446.doc -48 - 200806669

NH-P

H-V III

ArvS 〇^Λ〇

II 其中Ar及V係如上文所定義且P係一適宜氮保護基團例如第 三丁氧羰基（BOC)、苄氧羰基（Cbz)或9-苐基甲氧羰基 (Fmoc)。該等中間體之製備闡述於以下反應圖中。 反應圖1

ch3no2

IvJUl

C「2〇3 AY"n〇2 〇 3

Nal04 或 Pb(OAc)4 NHBoc

lla

NHBoc 〇s〇4 / NMM〇 A「乂，

7 式II中間體可在文獻中暸解或藉由熟習此項技術者熟悉 之多種方法方便地製備。一常見路徑繪示於反應圖1中。 經取代苯曱醯鹵化物1於一鹼例如TV,，二異丙基乙基胺存 在下用苯酚處理以形成酯2。用使用氫化鈉自硝基甲烷生 118446.doc -49- 200806669 成之陰離子處理2，得到硝基酮3。或者，該硝基酮3可藉 由使醛U於—鹼存在下與硝基甲烷反應並用氧化劑（例如 J〇neS减劑）氧化所得硝基醇lb來製得。加熱硝基酮3以及3- /、代2-(蛾代甲基）丙_丨_烯，得到哌喃4，當其用硼氫化鈉 還原並用鹼例如丨』-二氮雜二環[5·4·0]十一 -7-烯（DBU)異 構化可提供及式哌喃5。5之對映異構體可在此階段藉由熟 4此項技術者已知之多種方法分離。便利的是，外消旋異 構體可藉由使用對掌性管柱的HPLC解析。然後，用（例如） 鋅及歐（例如氫氯酸）還原經硝基取代之哌喃5，並得到受保 遵之胺6(例如）作為其B〇c衍生物，藉由二碳酸二-第三丁 基酯處理，得到7。用四氧化锇及沁甲基嗎啉矿氧化物處 理7形成二醇8，將其用高碘酸鈉處理後得到中間體哌喃酮 Ila。 反應圖2

h2n-nhr8 12

Ilia 式III中間體可在文獻中瞭解或可方便地藉由熟習此項技 術者熟悉之多種方法製備。一製備四氫吡咯并吡唑IIIa之 常見路徑闡述於反應圖2中。受三苯曱基或B0C保護之吡咯 燒知9可藉由彼等通常業内已知之多種方法氧化，例如 118446.doc -50- 200806669

Swern程序，得到酮10，將其用二曱基曱醯胺二甲基 細备（DMF-DMA)處理並加熱後得到11。然後可視情況於 一驗（例如乙醇鈉）存在下藉由加熱·u與肼12存於適宜溶劑 (例如乙醇）之溶液可容易地獲得期望中間體IIIa。 反應圖3

NHP

NHP

如反應圖3所繪示，結構式⑴之本發明化合物可藉由下 列來製備：於中間體][Π存在下使用存於溶劑（例如二氯甲 烷、四氫呋喃或甲醇）中之試劑（例如氰基硼氫化鈉、癸硼 烷或三乙醯氧基硼氫化鈉）對中間體11進行還原胺化以提供 中門體IV 4反應視情況於路易士酸（例如四氯化欽或四 異丙氧化鈦）存在下進行。該反應亦可藉由添加酸例如乙 酸來促成。在某些情況下，中間體m可係一鹽(例如氫氯 2鹽或三氟乙酸鹽），且在該等情況下可方便地向該反應 混合物中加入-鹼(通常為W二異丙基乙基胺)。然後(例 士 )在B〇C h形下用二氟乙酸或氯化氫甲醇或在Cbz情形下 用反上鈀及氫氣移除保護基團，得到所需之胺I。若需 118446.doc -51 - 200806669 要，則藉由再結晶、研磨、製備型薄層層析、諸如使用 Biotage®設備的矽膠上急驟層析或hplc純化該產物。藉 由HPLC純化之化合物可分離成相應鹽。 在某些情況下以上反應圖中所繪示之產物j或合成中間 體可藉由（例如）操縱Ar或V上之取代基來進一步修飾。該 等操縱可包括（但不限於）熟習此項技術者通常已知之還 原、氧化、烧基化、it化及水解反應。 在某些情況下可改變上述反應方案之實施順序以促進反 應或避免不需要之反應產物。提供以下實例以便可更充分 地瞭解本發明。該等實例僅係闡釋性且不應理解為以任何 方式限制本發明。 中間體1

[(2/?，3$)_5-氧代_2_(2,4,5_三氟苯基）四氫_2仏哌喃_3_基】胺 基甲酸第三丁基酯 步驟A : 2,4,5-三氟苯甲酸苯酯 將苯盼（13·3克，141毫莫耳）存於無水二氯甲烷（37〇毫 升）之溶液在冰浴中冷卻並用见，二異丙基乙基胺（34毫 升，193毫莫耳）處理，然後經15分鐘之時間逐滴添加 2,4,5-三氟苯曱醯氯（25克，129毫莫耳）。移除冰浴，在室 溫下繼續攪拌2小時且隨後將溶液轉移至一分液漏斗並用 氣氯酸溶液（2 iV，150毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（15〇毫 118446.doc -52- 200806669 升）及鹽水（150毫升）相繼洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾 综、過濾、蒸發並於矽石上藉由相繼用己烷並隨後用心5〇/〇 存於己烧中之醚以梯度式洗脫來分批純化所得固體產物， 生成白色固體2，4,5 -三氟苯甲酸苯酯。 步驟B : 2_硝基_1_(2,4,5-三氟苯基）乙酮 用己焼（4 X 100毫升）清洗氫化鈉（12克，60%存於油中， 297毫莫耳），用無水氮沖洗，使之懸浮於％，二甲基甲醯 胺（350毫升）中且隨後用硝基甲烷（44毫升，81毫莫耳）處 理。將所得混合物在室溫下攪拌2.5小時，冷卻至〇°c且隨 後用2,4,5 -三氟苯甲酸苯酯（2 2.8克，90.0毫莫耳）存於 二曱基甲醯胺（180毫升）之溶液處理2小時之時間段。使該 反應混合物保持在該同一溫度過夜並在室溫下連續再攒拌 一小時。將該混合物倒入冰（400克）及濃氫氯酸（48毫升） 中。使用乙酸乙酯（3x250毫升）萃取水性混合物。用鹽水 (40毫升）對經合併有機層實施洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、 過濾且隨後於低壓下進行蒸發。將粗產物溶於醚—己烷 (1:1，240毫升）及水（2〇〇毫升）中。分離有機層並藉由過濾 回收在冰箱中靜置及冷卻時形成之晶體並經乾燥得到灰白 色固體2-硝基-ΐ-(2,4,5-三氟苯基）乙酮。 步驟C ·· 3_亞甲基-5-硝基-6-(2,4,5-三氟苯基）_3,4_二氫-2丑-哌喃 將3 -氣-2-(氣甲基）丙-1-稀（1·〇克’ 8宅莫耳）及破化鋼 (6.6克，44毫莫耳）存於丙酮（60毫升）之混合物在室溫下擾 拌20小時，在低壓下蒸發並溶於二氯曱烷（150毫升）及水 118446.doc -53- 200806669 (50毫升）中。有機層經硫酸鈉乾燥、過濾及蒸發，得到淺 紅油狀3,代-2-(麟代甲基）丙+烯（2.45克）。將Μ-二異 丙基乙基胺（〇·2〇宅升）加至2_硝基小(2,4,5_三氟苯基）乙酉同 (!1〇笔克，0.5¾莫耳）存於二甲基甲醯胺（3毫升）及3_ 埃代-2-(破代甲基）丙小烯（17〇毫克，〇.55毫莫耳）之溶液中 亚將該混合物在60。(：下加熱2.5小時，經蒸發並藉由 Biotage Horizon®系統上之層析（矽石，梯度〇_3〇%存於己 烷中之二氯甲烷）加以純化，得到3_亞甲基巧_硝基冬 (2,4,5-三氟苯基）_3,4-二氫-2/7-哌喃。 步驟D : (2及，35>5-亞甲基-3-硝基-2-(2,4,5_三氟苯基）四氫一 2 向3-亞甲基硝基-6_(2,4,5__三氟苯基）_3,4_二氫_2好_哌 喃（798毫克’ 2.94毫莫耳）存於氯仿（42毫升）及異丙醇（7.8 毫升）中溶液中加入矽膠（5.1克）及硼氫化鈉（420毫克，m 毫莫耳）並將該反應混合物在室溫下攪拌3〇分鐘。然後藉 由逐滴加入氫氯酸（6毫升，2 Λ〇來淬滅反應混合物並過濾 之。用乙酸乙酯（1 〇 〇毫升）洗滌所得固體剩餘物。相繼用飽 和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌經合併濾液，經無水硫酸納 乾燥並蒸發之。將所得琥珀色油（802毫克）溶於四氫呋喃 (15毫升）中並添加ΐ，8-二氮雜二環[5.4.0]十一 -7-烯（DBU， 40微升）。將該溶液攪拌1〇5分鐘且隨後移至含有乙酸乙酯 (100毫升）及1 iV氫氯酸（50毫升）之分液漏斗中。用鹽水洗 滌有機層，並用乙酸乙酯萃取水層。將經合併有機層經無 水疏酸鈉乾燥、過濾及蒸發，得到粗產物，將其藉由急驟 118446.doc -54- 200806669 層析法（矽石，8-10%存於己烷中之醚）加以純化，得到及 亞甲基-3-石肖基_2_(2,4,5三氟苯基）四氫-277-派喃。藉 由HPLC (ChiralCel OD，1.5%異丙醇存於庚燒中）解析此產 物之一部分（388毫克），得到流動較慢之對映異構體 (27?，3 6")-5 -亞甲基-3 -石肖基-2-(2，4,5 -三氟苯基）四氫-2//- 口底 喃0 步驟E : (2及，3扑5-亞甲基_2_(2,4,5_三氟苯基）四氫_2及_哌 喃-3-胺

向經劇烈攪拌的（2圪36>5-亞甲基-3-硝基-2-(2,4,5-三氟 苯基）四氫-2/7-旅喃（200毫克，0.73毫莫耳）及鋅粉（561毫 克’ 8.59毫莫耳）存於乙醇（7毫升）之懸浮液中加入6 #氳氯 酸（2.3宅升，14毫莫耳）。1小時後，用醚（1〇〇毫升）及氳氧 化鈉水溶液（2.5 #，40毫升）處理該混合物。用飽和鹽水洗 滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥並蒸發之，得到（2及，3幻_5_ 亞甲基-2-(2,4,5-三氟苯基）四氫-2仄哌喃_3-胺，其未進一 步純化即用於下一步驟。 步驟F : [(2i?，3A_5_亞甲基_2_(2,4,5·三氟苯基）四氫仏你 喃-3-基】胺基甲酸第三丁基酯 向（2及，36()-5-亞甲基_2-(2,4,5-三氟苯基）四氫_2//"_旅喃_3 胺（177毫克，0_73毫莫耳）存於二氣曱烷（5毫升）之溶液中 加入二碳酸二-第三丁基_(239毫克，毫莫耳）並在室溫 下將該混合物攪拌2.5小時。在低壓下蒸發該溶液，得到 白色固體卿，3外5_亞曱基_2_(2,4,5_三氟苯基）四氮u 喃-3-基]胺基甲酸第三丁基_。其未經進—步純化即用於 118446.doc -55- 200806669 下一步驟。 步驟G : [(2J?，3*S)-5_羥基_5_(羥基甲基）_2_(2,4,5_三氟苯基） 四氫_2丑_哌喃基】胺基甲酸第三丁基酯 向[(2及，3幻-5-亞曱基_2-(2,4,5_三氟苯基）四氫-2/ί-哌喃_ 3-基]胺基曱酸第三丁基酯（203毫克，〇·59毫莫耳）存於臬 三Τ摩（6毫升）、丙酮（3毫升）及水（1_5毫升）之溶液中加入 四氧化锇（0.113毫升存於第三丁醇之2·5。/。溶液，〇·〇〇9毫莫 耳）。將所得混合物在室溫下攪拌1 〇分鐘且隨後用，甲基 嗎啉f氧化物（92毫克，〇_79毫莫耳）處理並攪拌兩天。兩 天後’用亞硫酸氫鈉水溶液（5毫升，2 · 0 處理該反應混 合物，10分鐘後用乙酸乙酯處理。用2 #氫氣酸及飽和碳 酸氫鈉水溶液相繼洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥、過濾 並蒸發之，得到[(2i?，36>5-羥基-5-(羥基曱基）-2-(2,4,5-三 氟本基）四鼠-2/ί-娘喃-3 -基]胺基甲酸第三丁基S旨，其未經 進一步純化即用於下一步驟。 步驟Η : [(2及，35>5_氧代-2-(2,4,5_三氟苯基）四氫_2丑_哌 喃-3-基】胺基甲酸第三丁基酯 向[(2及，35)-5 -經基- 5-(輕基甲基）-2_ (2,4,5 -三氟苯基）四 氫-2//-哌喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯（223毫克，0.59毫莫 耳）存於四氫呋喃（4毫升）之溶液中加入高碘酸鈉（143毫 克，0.67毫莫耳）存於水（1.3毫升）之溶液中並將該混合物攪 拌3小時。濃縮該混合物炎藉由急驟層析法（矽石，梯度5-20%存於氣仿中之乙酸乙酯）加以純化，得到白色固體 [(2及，3外5-氧代-2-(2,4,5-三氟苯基）四氫仏哌喃-3-基]胺 118446.doc -56- 200806669 基甲酸第三丁基酯。 中間體2

F

[(2i?，35>5-氧代-2-(2,5-二氟苯基）四氫-2丑-哌喃_3_基]胺基 甲酸第三丁基酯 步驟A: 1-(2,5-二氟苯基）_2_硝基乙醇 經1小時之時間向5°C下的氫氧化鈉（1 N，3公升）及甲醇 (1500毫升）中逐滴加入2,5-二氟苯甲醛（3 50克，2 46莫耳） 及硝基甲烷（157毫升，2.9莫耳）存於甲醇（350毫升）之溶液 中。然後用冰乙酸（165毫升）中和該反應混合物。經水溶液 處理得到所需硝基醇。 步驟B ·· 2-硝基-l-(2,5-二氟苯基）乙酮 在1 〇°C下經30分鐘之時間將戴斯·馬丁（Dess-Martin)過碘 烷（125克）存於二氯甲烷（6〇〇毫升）之溶液加入在步驟a中製 得的硝基醇（46.3克）之溶液中。繼續攪拌2小時，且隨後將 該反應混合物倒至碳酸氫鈉（3〇〇克）與硫代硫酸鈉（333克） 存於水（3公升）之混合物中。用曱基第三丁基醚（mtbe)(2 公升）萃取所得產物。用HC1 (2 N，公升）中和水層並用 ΜΤΒΕ (3公升）萃取。將經合併有機層經無水硫酸鎂乾燥、 過濾、蒸發並藉由層析法（矽膠，用二氯甲烷洗脫）對剩餘 物加以純化，得到所需硝基酮。 118446.doc -57- 200806669 步驟C · 3-峨代-2-(蛾代甲基）丙-1-烯 將3-氯-2-(氯曱基）丙_1-烯（1.0克，8毫莫耳）及碘化鈉 (6.6克’ 44毫莫耳）存於丙酮（6〇毫升）之混合物在室溫下撥 拌20小時，在低壓下蒸發並在二氣甲烷（150毫升）與水（5〇 毫升）間分配。將該有機層經硫酸鈉乾燥、過濾及蒸發， 得到淺紅色油狀3-碘代-2-(碘代曱基）丙-1-烯。 步驟0.3-亞甲基-5-硝基-6-(2,5-二氟苯基）-3,4-二氫_2丑_ 娘喃 锻N，N-,一異丙基乙基胺（184¾升）加至2-硝基-1-(2 5 -二 氟苯基）乙酮（92.7克，461毫莫耳）存於二甲基甲酿胺 (1000毫升）及3-碘代-2-(碘代甲基）丙小烯（156克，507毫莫 耳）之溶液中。將該混合物在6 0 °C下加熱2小時，蒸發並夢 由層析法（矽膠，梯度0-30%存於己烷中之二氯甲烧）加以 純化，得到3-亞甲基_5_硝基-6-(2,5-二氟苯基）-3,4_二氮-2/ί-派喃。 步驟E : (2if，3*S>5-亞甲基-3-硝基_2-(2,5_二氟苯基）四氫- 2丑-派喃 此化合物係根據中間體1之步驟D中所述相同方法穿』得。 步驟F : (2i?，3S)-5-亞曱基-2-(2,5-二氟苯基）四氫-2丑_哌喃_ 3-胺 此化合物係根據中間體1之步驟E中所述相同方法梦得。 步驟G : [(2135)-5-亞甲基_2_(2,5_二氟苯基）四氫哌 喃_3_基】胺基甲酸第三丁基酉旨 此化合物係根據中間體1之步驟F中所述相同方法梦得。 118446.doc -58- 200806669 步驟Η:叫，盼5·經基·5-(經基甲基）1(2,5二氟苯基）四 氫_2及_派味_3_基】胺基甲酸第三丁基铲 此化合物係根據中間體1之步驟G中所述相同方 步驟1:聊5-氧代-2-(2,5-二氟苯基）四氮·2/^辰:夂 基]胺基甲酸第三丁基酯 向〇°C下的[(27?，35>5_羥基-5-(羥基甲基）_2_(2,5_二氟苯 基）四氫-2仄裱喃-3-基]胺基曱酸第三丁基酯（1〇5克）存於 甲醇（1〇〇毫升）之溶液中加入吼咬（7·8毫升）及四乙酸雜 (2 1.7克）。將該反應混合物攪拌20分鐘。用乙酸乙酯進行 水性處理得到粗產物，其藉由層析法（矽石，〇_5〇%乙酸乙 酯/庚烷）加以純化，得到白色固體氧代-2-(2 5-二氟苯基）四氫-27/-娘喃-3-基]胺基甲酸第三丁基醋。 中間體3

NH

NH N 步驟A : (3Z)-3-[(二甲基胺基）亞甲基]_4_氧代吡咯啶·^甲 酸第三丁基酯 用DMF-DMA(267克，22U毫莫耳）處理弘氧代吡咯啶 甲酸第三丁基酯（40克，216毫莫耳）之溶液並在1〇5。〇下加 熱4 0分鐘。使該溶液經冷卻並在低壓下蒸發並用己烧（2 〇 〇 毫升）處理所得橙色固體並在冰箱中冷卻一周。藉由過渡 收集所得棕黃色固體，實施乾燥並未經進一步純化即用於 下一步驟。 118446.doc -59- 200806669 步驟B · 4,6_一氫吡咯并[3,4_c】吡唑-5(ih)_曱酸第三丁 基輯 在密封管中將肼（3毫升）及（3ζ)-3_[(二甲基胺基）亞甲基]_ 4氧代比咯啶-甲酸第三丁基酯（ΐ9·22克）存於乙醇（⑽毫 升）之/合液在85 C下加熱4小時。在低壓下移除溶劑，並用 氟曱烧（1 60耄升）及乙酸乙酯（1 5毫升）研磨剩餘物。過濾、 所知固體。濃縮濾液並再次研磨所得固體。將合併固體用 於下一步驟。 步驟C: 1，4,5,6_四氫π比略并比嗤 用存於甲醇中之4 #氫氯酸（250毫升）處理上文步驟B中 獲得之4,6-二氫啦咯并[3,4-cp比唑_5〇h)-甲酸第三丁差酯 (12.7克）並授摔6小時。濃縮並乾燥該反應混合物。重複該 步驟。用存於甲醇（2 N，300毫升）中之氨及氫氧化銨水溶 液（28%，30毫升）處理12克如此獲得之HC1鹽並濃縮至乾 燥。用甲醇（70毫升）及水（5毫升）處理所獲得之固體並分三 批於Biotage Horizon®系統（矽石，梯度5-17%甲醇（含有 10%存於乙酸乙酯中之濃氫氧化銨））上加以純化，得到 1，4,5,6-四氫σ比略并[3,4-c]々b σ坐。 NMR (500 MHz，CD3OD) : δ 4.04 (d，4Η)，7.39(s，1Η)。 中間體4

1-曱基-I，4,5,6-四氫吡咯并[3,4_c]。比唑 118446.doc -60- 200806669 步驟A : 1-甲基_5_三苯甲基q，4,5,6·四氫吡咯并[3,4_c】 Π比嗤 在密封管中將甲基肼（0·11毫升）及（4Ζ)_4_[(二甲基胺基） 亞甲基]-1-二苯甲基吼洛。定酮（678毫克）存於乙醇（5毫 升）之溶液在84 °C下加熱3小時。在低壓下移除溶劑並於 Biotage Horizon®系統（矽石，5%甲醇/〇·5%濃氫氧化銨/ 94.5%二氯甲烷）上對剩餘物加以純化，得到丨_甲基三苯 曱基-1，4,5,6 -四氳°比口各并[3,4-c]113比峻。 步驟B : 1-甲基q，4,5,6·四氫吡咯并[3,4_c]吡唑 用4 TV氫氯酸（4毫升）處理上文步驟a中獲得之^甲基_5_ 三苯甲基-1，4,5,6-四氫吡咯并[3,4<]吡唑（670毫克）。L5小 時後，濃縮該反應混合物。於Biotage H〇riz〇n⑧系統（矽 石，梯度1(Μ9〇/0甲醇（含有10〇/〇存於二氯甲烷中之濃氫氧 化錢））上純化剩餘物，得到1-甲基-1，4,5,6-四氫吡咯并 [3,4-小比唑。lc-MS 124·1 (M+1)。 表1中所顯示之四氫吡咯并吡唑實質上係根據所述製備 中間體4之方法製得。 表1 --~----- 中間體 ----- 結構 LC-MS (M+l) 5 ---— ——-- V Η<Χ> 152.1 6 hnC^ 厂CF3 0 192.0 118446.doc -61 - 200806669 中間餿7

3-曱基_1，4,5,6-四氫响咯并[3,4-c]吡唑 步驟A: 3-乙酿基-4-氧代吡咯啶-1-曱酸第三丁基酯 蒸發’得到所需產物 向-78°C下之3-氧代吡咯啶甲酸第三丁基酯（37〇毫克） 存於四氫吱喃（20毫升）之溶液中加入雙（三甲基甲矽烷基） 醯胺鈉（4· 1 8毫升，丨·〇从存於四氫呋喃中）。將該反應混合 物攪拌1.5小時，然後用乙酸酐（〇2ι毫升）處理並在室溫下 攪拌20分鐘。藉由逐滴添加水來淬滅該反應混合物並於真 空下/辰縮。向該鹼性剩餘物中加入乙酸乙酯（5()毫升）及飽 和碳酸氫鈉水溶液（3〇毫升）以及等體積水。分離水層，藉 由J匕添加氫氯酸使之酸化至pH 3並用乙酸乙酯（乃毫升） 萃取用鹽水洗滌該有機層，經無水硫酸鈉乾燥、過濾及 驟。 步驟B : 3_ 其未經進一步純化即用於下一步 甲酸第 -甲基_4,6-二氫吡咯并[3,4_c】吡唑 二丁基S旨 自中間體2之步驟Α製得該 ^驟貫質上係藉由根據所述自中間體 產物之方法實施。

LC-MS 124.2 (M+1) 〇

藉由根據所述自中間體2之步驟B製得該 118446.doc -62- 200806669 實例1

(21?, 35", 5/?)-5-(1-甲基-4，6-二氮口比洛并[3 4 c 基）-2-(2/ -c] 吡唑_5(1丑)-

-哌喃-3- 基胺基甲酸第三丁基酯 步驟A : 向經攪拌的中間體1(50毫克，0·145毫莫耳）及中間體 4(29毫克，0.235毫莫耳）存於甲醇（1〇毫升）之溶液中加入 癸删烧（6毫克，0.048毫莫耳），並將該混合物攪拌15小時 並在低壓下蒸發之。藉由製備型薄層層析法用5%存於二 氯甲烷中之甲醇純化該產物（TLC較不流動之非對映異構 體），得到[(27?，3&55>5-(1-甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4_c]nfc 口圭-5 (177)-基）-2-(2，4,5-三氟苯基）四氫- 2//-呢喃-3 —基胺基甲 酸第三丁 基酯。LC-MS 453.17 (M+1)。 步驟B : (2及，3S，5i?)_5_(l-甲基_4,6_二氫吡咯并[3,4_c]吡嗤-5(1丑)-基）-2_(2,4,5_三氟苯基）四氫_2丑_哌脅胺 二氫氣酸鹽 將來自步驟A之[(2尤3&56>5-(1-甲基-4,6-二氫吡略并 118446.doc -63 - 200806669 [3,4<]吡唑基）·2_(2,4,5-三氟苯基）四氫^哌喃·3一 基胺基曱酸第三丁基酯溶於氯化氫溶液（1毫升，3 #存於 乙酸乙酯中）並在2小時後蒸發之，得到（2及，3χ，5$)-5-(1-甲 基-4,6-二氫处咯并[3,4<ρ比唑_5(1F兴基）_2-(2,4,5-三氟苯 基）四氫-2/7-哌喃-3-胺二氫氯酸鹽。iH NMR (5〇〇 MHz， CD3OD) · δ 7.57-7.50 (m，1H) ; 7.39(S，1H) ; 7.34-7.27(m， lH)，4.91-4.80(m，2H);4.75(d，lH，J=l〇Hz);4.72-4.62(m，1H) ; 4.52-4.46(m，1H) ; 4.2-4.12 (m，1H) ; 3.92 (t，1H，卜 12 Hz) ; 3.88 (s，3H) ; 3.68(td，1H，卜 12, 4 Hz); 3.33-3_29(m，1H) ; 2.89_2·82(ηι，1H) ; 2.24(q，1H， J=12Hz) ; LC-MS 353·17 (M+l)。 實例2

队：^，5外5-(1_甲基_4,6·二氫σ比咯并[Up比唑j⑽)_ 基）_2_(2,4,5_二氟苯基）四氫_2及-哌喃_3_胺二氫氣酸鹽 此化合物係以類似於實例1中步驟B之方式製備，只是使 用自實例1之步驟A作為TLC更具流動性之非對映異構體獲 知之[(2；?，3&5外5曱基_4，0_二氫吡咯并[K小比嗤一 ’ 以，4,5一三氟苯基）四氫-2/7-哌喃-3-基胺基甲酸 弟二丁基酉旨。1 ΤΡΓ ATAvt H NMR (500 MHz, CD3〇D) : δ 8.14-8.05 118446.doc -64- 200806669 (m，1H) ; 7.41(s，1H) ; 7.31-7.24(m，1H) ; 4.96-4.82(m， 4H) ; 4.52(d，1H，J=16 Hz) ; 4.20(s，1H) ; 4.14-4.04(m， 2H) ； 3.90(s5 3H) ； 3.33-3.28 (m5 1H) ; 2.83(d，1H，J=16 Hz) ; 2.41(t，1H，J=16 Hz) ; LC-MS 353.17 (M+l)。 實例3

(2i?，3*S，5i?)-2_(2,5 -二氟苯基）四氫）_5-(4,6 -二氫 π比洛并[3,4-W吼嗤_5(1J5>基）四氫_2及_哌喃_3_胺二氫氣酸鹽 步驟 A : [(2/?，35,51?)_2-(2,5-二氟苯基）-5-(4,6-二氮吡咯并 [3,4_(]。比唑-5(1及)_基）_)四氫_2|/-哌喃_3-基胺基甲 酸第三丁基酯 將中間體2(6.03克，18.4毫莫耳）及中間體3(2.61克， 23.94¾莫耳）存於曱醇（135毫升）之溶液攪拌3〇分鐘且隨後 用癸硼烷（674毫克，5.53毫莫耳）處理。將該混合物攪拌過 夜並在低壓下瘵發。於H〇riz〇n(g)(矽石，相繼用乙酸乙酯 (6公升）、含有存於乙酸乙醋中的1〇%氫氧化銨之5_6%乙醇 (2公升）、含有存於乙酸乙酯中的1〇%氫氧化銨之8_12%乙 醇（3公升）洗脫）上對剩餘物加以純化，得到呈較不流動之 非對映異構體之標題化合物(石夕石，TLC 6%甲醇(含有存於 二氯甲財之1〇%氨））。iH職（5⑽·，cd3〇d)· § 118446.doc -65- 200806669 1.18-1.24 (m，9H), 1.59-1.65 (q，1Η)，2·4 (m，1H)，3.06 (m， 1H)，338 (m，1H)，3·75 (m，1H)，3.86 (m，4H)，4.30 (m 1H)，4·35 (d，1H，J=10 Hz)，7.02 (m，2H)，7.20 (m，1H)， 7.38 (s，1H) 〇 步称B : (2及，3$，51〇-2_(2,5_二氟苯基）四氫）冬(4,6-二氫口比 咯并[3,4-c]吡唑_5(1丑)_基）四氫_2丑_哌喃胺二 氳氣酸鹽 將來自步驟A之[(2及，35,5及)-2-(2,5-二氟苯基）_5_(4,6_二 氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(17/)-基）-)四氫-2/Γ哌喃-3-基胺基曱 酸第三丁基酯（5克）溶於氯化氫溶液（3〇〇毫升，3 #存於乙 酸乙酯中）並攪拌3小時。蒸發該溶液、重新溶於2〇〇毫升 曱醇中並再次条發以去除殘餘痕量氯化氫。將剩餘物用乙 醇（50毫升）及甲醇（4毫升）研磨以提供該標題化合物。1h NMR (500 MHz，CD3OD) : δ 2.27 (dd，1H，J=11.7，23 6 Hz)，2·90_2·92 (m，1H)，3.67-3.70 (m，1H)，3.94 (t，1H J二 11Hz)，4.15-4.19 (m，1H)，4.54 (m，1H)，4.72 (br，4H) 4·78 (d，1H，卜 10.3 Hz)，7.24 (m，2H)，7.34 (m，1H)，7,63 (s，1H) ; LC-MS 321.3 (M+l) 〇 醫藥調配物之實例 作為口服醫藥組合物之具體實施例，1⑽毫克有效能鍵 劑由100毫克實例1-3中之任一者、268毫克微晶纖維素、 20毫克交聯羧甲基纖維素鈉及4毫克硬脂酸鎂組成。首先 將活性微晶纖維素與交聯羧甲基纖維素摻合起來。然後由 硬脂酸鎂潤滑該混合物並壓成錠劑。 118446.doc -66- 200806669 儘管已參考本發明 及說明，但熟習此項技：：1 寺疋實施例對本發明加獨 種改變、變化、Η 瞭解可對程序及方案進行各 發明之精神及範心舉:：刪:或添加，此並不背離本 、 ♦例而吕，對欲用上述本發明化合物 否存在酉藥載劑以及所用調配物類型及投藥方式而定，且 根據本發明之目的及實踐，此等預期結果差別或差異亦涵 盍於本發明中。因此，本發明意欲由隨附申請專利範圍之 治療的任何適應症，亦可根據欲治療哺乳動物之不同反應 I·生採用除上文給出之特定劑量外的其他有效劑量。所觀察 到的具體醫藥響應可根據並端視所選特定活性化合物或是

範_界定且該等申請專利範圍應盡可能以合理寬廣的含義 理解。 118446.doc -67-

Claims (1)

1. 200806669 十、申請專利範圍： 1. 一種結構式I之化合物， nh9

   或其醫藥上可接受之鹽，其中 每一 η獨立為0、1、2或3 ; 每一 m獨立為0、1或2 ; 每一 p獨立為0或1 ; V係選自由下列組成之群：

   118446.doc 200806669 Ar為視情況由1至5個R1取代基取代之苯基； 每一 R1係獨立選自由下列組成之群： 鹵素， 氰基， 經基， C1-6烷基，視情況由1至5個氟取代， Cw烷氧基，視情況由1至5個氟取代； 每一 R2係獨立選自由下列組成之群： 氫， 羥基， 鹵素， 氰基， C1-10烧氧基，其中烷氧基視情況由1至5個獨立選自氟 及羥基之取代基取代， C i i 〇烧基’其中烧基視情況由1至5個獨立選自氣及經 基之取代基取代， C2-10烯基’其中烯基視情況由1至5個獨立選自氟及經 基之取代基取代， (CH2)n_芳基，其中芳基視情況由1至5個獨立選自羥 基、i素、氰基、硝基、C02H、烷氧羰基、 烧基及Cw烧乳基之取代基取代，其中燒其 及烷氧基視情況由1至5個氟取代， (CH2)^雜芳基，其中雜芳基視情況由1至3個獨立、琴 羥基、鹵素、氰基、硝基、co9h、c h 、自 2 U烷氧羰 118446.doc 200806669 基、c^6烧基及Ck烧氧基之取代基取代，其中 烧基及烧氧基視情況由1至5個氟取代， (CH2)n-雜環基’其中雜環基視情況由1至3個獨立選自 氧代基（oxo)、羥基、鹵素、氰基、確基、 C02H、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基及C16烷氧基之 取代基取代，其中烷基及烷氧基視情況由丨至5個 氟取代， (CH2)n-C3_6環烷基，其中環烷基視情況由1至3個獨立 選自鹵素、羥基、氰基、硝基、c〇2h、Ci 6烧氧 罗厌基、CN0烧基及Cu烧氧基之取代基取代，其 中烧基及烧氧基視情況由1至5個氣取代， (CH2)n-COOH， (CH2)n-COOCV6 烷基， (CH2)n-NR4R5， (CH2)n_CONR4R5， (CH2)n-OCONR4R5， (CH2)n-S02NR4R5， (CH2)n-S02R6， (CH2)n-NR7S02R6， (CH2)n-NR7CONR4R5， (CH2)n-NR7COR7，及 (CH2)n-NR7C02R6 ； 其中（CH2)n中任何單個亞曱基（CH2)碳原子視情況由i至2 個獨立選自氟、羥基、Cm烷基及Gy烷氧基之取代基取 118446.doc 200806669 代，其中烷基及烷氧基視情況由1至5個氟取代； 3 a 3 b R及R各自獨立為氫或視情況由1至5個氟取代之c丨*烧 基； R4及R5各自獨立選自由下列組成之群： 氫， (CH2)m-苯基， (CH2)m_C3_6環烷基，及 Cw烧基，其中烷基視情況由1至5個獨立選自氟及經 基之取代基取代，其中苯基及環烷基視情況由1至5個獨 立選自齒素、羥基、Cw烷基及C1-6烷氧基之取代基取 代’其中烧基及烧氧基視情況由1至5個氟取代； 或R4及R5與其所連接之氮原子共同形成一個選自氮雜環 丁烧（azetidine)、吼嘻咬、六氫吨咬、旅畊及嗎琳之 雜環，其中該雜環視情況由1至3個獨立選自！|素、經 基、Cw烧基及ci-6烧氧基之取代基取代，其中焼基及 烧氧基視情況由1至5個氟取代； 每一 R6獨立為Cw烷基，其中烷基視情況由！至5個獨立 選自氟及羥基之取代基取代； r7係氫或R6 ;及 R係選自由下述組成之群： 氫， (cH2)p-苯基， (CH2)irC3_6環烷基，及 烧基，其中烷基視情況由1至5個獨立選自氟及羧 118446.doc 200806669 基之取代基取代，其中苯基及環烷基視情況由1至5個獨 立選自南素、羥基、CM烷基及Cw烷氧基之取代基取 代’其中烷基及烷氧基視情況由1至5個氟取代。 2·如晴求項1之化合物，其中每一R1獨立選自由氟、氯' >臭、甲基、三氟甲基及三氟甲氧基組成之群。 3.如請求項丨之化合物，其中R3a及R3b皆係氫。 4 · 士明求項1之化合物，具有結構式la或lb，其在標有*之 兩個立體異構碳原子處具有所示立體化學構型：

   (la) (lb) 〇 5·如請求項4之化合物，具有結構式Ia，其在標有*之兩個 立體異構碳原子處具有所示絕對立體化學構型：

   (la)。 6·如請求項4之化合物，具有結構式1〇及1(1，其在標有*之 二個立體異構碳原子處具有所示立體化學構型：

   (Ic) (Id) 118446.doc 200806669 如清求項6之化合物，具有結構式Ic，其在標有*之三個 立體異構碳原子處具有所示絕對立體化學構型：

   (Ic) 士月求項7之化合物，其中v係選自由下列組成之群：

   9. 如請求項4之化合物，具有結構式10及1£，其在標有*之 三個立體異構碳原子處具有所示立體化學構型： 10·

   (Ie) nh2

   (If) V 如請求項9之化合物， 立體異構碳原子處具有 具有結構式Ie，其在標有*之三個 所示絕對立體化學構型： 118446.doc ，V 200806669 Ar〜,

   〇

   (Ie) 0 1 1 ·如請求項丨〇之化合物，其中V係選自由下列組成之群：

   12 ·如請求項1之化合物，其中R2及R8各自獨立選自由下列 組成之群： 氫， C1-6烷基，其中烷基視情況由1至5個氟取代，及 C3-6環烷基，其中環烷基視情況由1至3個獨立選自！| 素、羥基、Cw烷基及C1-4烷氧基之取代基取代， 其中烷基及烷氧基視情況由1至5個氟取代。 13·如請求項12之化合物，其中R2及R8各自獨立選自由氮、 C^3烧基、三氟甲基、2,2,2 -三氟乙基及環丙基組成之 群。 14 · 一種選自由下列組成之群之化合物 118446.doc 200806669 F

   或其醫藥上可接受之鹽。 15. 16. 17. 種西藥組合物，其包含如請求 可接受之載劑。 項1之化合物 請求項1之化合物用於製造藥物之月 二用於治療—種選自由抗胰島素、高血糖: 病組成之群之病狀於需要之哺乳_。1 如請求項15之較齡 W耒組合物，其另外包. (metformin) 〇 及醫藥上 ，該藥物 II型糖尿 •甲雙胍 118446.doc 200806669 七、 指定代表圖： (一)本案指定代表圖為：（無） • (二)本代表圖之元件符號簡單說明： 八、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   (I) 118446.doc