JP5167250B2 - 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼiv阻害剤としてのアミノテトラヒドロピラン - Google Patents
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Description
nは、それぞれ独立して、0、1、2又は3であり;
Vは、
Arは、1〜5のR1置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R1は、それぞれ独立して、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
1〜5のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルキル、及び
1〜5のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルコキシ
からなる群より選択され;
R2は、それぞれ独立して、
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
シアノ、
C1−10アルコキシ(該アルコキシは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される1〜5の置換基で置換されていてもよい)、
C1−10アルキル(該アルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される1〜5の置換基で置換されていてもよい)、
C2−10アルケニル(該アルケニルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される1〜5の置換基で置換されていてもよい)、
(CH2)n−アリール(該アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CO2H、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから独立して選択される1〜5の置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシが1〜5のフッ素で置換されていてもよい)、
(CH2)n−ヘテロアリール(該ヘテロアリールが、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CO2H、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから独立して選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシが1〜5のフッ素で置換されていてもよい)、
(CH2)n−ヘテロシクリル(該ヘテロシクリルが、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CO2H、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから独立して選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシが1〜5のフッ素で置換されていてもよい)、
(CH2)n−C3−6シクロアルキル(該シクロアルキルが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、CO2H、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから独立して選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシが1〜5のフッ素で置換されていてもよい)、
(CH2)n−COOH、
(CH2)n−COOC1−6アルキル、
(CH2)n−NR4R5、
(CH2)n−CONR4R5、
(CH2)n−OCONR4R5、
(CH2)n−SO2NR4R5、
(CH2)n−SO2R6、
(CH2)n−NR7SO2R6、
(CH2)n−NR7CONR4R5、
(CH2)n−NR7COR7、及び
(CH2)n−NR7CO2R6
からなる群より選択され;
ここで、(CH2)n中の各々のメチレン(CH2)炭素原子は、いずれも、フッ素、ヒドロキシ、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜2の置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシは、1〜5のフッ素で置換されていてもよく;
R3a、R3b及びR3cは、それぞれ独立して、水素か、又は1〜5のフッ素で置換されていてもよいC1−4アルキルであり;
R4及びR5は、それぞれ独立して、
水素、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−C3−6シクロアルキル、及び
C1−6アルキル(該アルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される1〜5の置換基で置換されていてもよい)
からなる群より選択され、
ここで、フェニル及びシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから独立して選択される1〜5の置換基で置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシは1〜5のフッ素で置換されていてもよいか;或いは
R4及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成し、ここで、前記複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから独立して選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシは1〜5のフッ素で置換されていてもよく;
R6は、それぞれ独立してC1−6アルキルであり、ここでアルキルは、フッ素及びヒドロキシルから独立して選択される1〜5の置換基で置換されていてもよく;
R7は、水素又はR6であり;
R8は、
水素、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−C3−6シクロアルキル、及び
C1−6アルキル(該アルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される1〜5の置換基で置換されていてもよい)からなる群より選択され、
ここで、フェニル及びシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから独立して選択される1〜5の置換基で置換されていてもよく、
アルキル及びアルコキシは1〜5のフッ素で置換されていてもよい]によって記載される化合物、並びにその薬学的に許容される塩である。
水素、
C1−6アルキル(該アルキルは、1〜5のフッ素で置換されていてもよい)、及び
C3−6シクロアルキル(該シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシは1〜5のフッ素で置換されていてもよい)
からなる群より選択される。
II型糖尿病及び関連する障害:インクレチンGLP−1及びGIPは、DPP−4によりインビボで急速に不活性化されることが十分に確立されている。DPP−4(−/−)欠損マウスを用いた研究及び予備臨床試験は、DPP−4阻害がGLP−1及びGIPの定常状態濃度を増加し、グルコース耐性の改善をもたらすことを示す。GLP−1及びGIPと同様に、グルコース調節に関与する他のグルカゴンファミリーペプチドもDPP−4により不活性化される可能性がある(例えば、PACAP)。DPP−4によるこれらのペプチドの不活性化は、グルコースホメオスタシスにおいても役割を果たしている。したがって、本発明のDPP−4阻害剤は、II型糖尿病の治療において、並びに症候群X(代謝症候群としても知られている)、反応性低血糖症及び糖尿病性異脂肪血症を含む、多くの場合にII型糖尿病に伴って起こる多数の状態の治療及び予防において有用である。下記で考察される肥満は、本発明の化合物による治療に反応しうる、II型糖尿病でしばしば見出される別の状態である。
肥満:DPP−4阻害剤は、肥満の治療に有用でありうる。これは、GLP−1及びGLP−2の食物摂取及び胃排出に対する観察された阻害効果に基づいている。ヒトへのGLP−1の外部からの投与は、有意に食物摂取を減少させ、胃排出を遅延させる(Am.J.Physiol.,277:R910−R916(1999))。ラットへのGLP−1のICV投与も、食餌摂取に対して顕著な効果を有する(Nature Medicine,2:1254−1258(1996))。この食餌摂取の阻害は、GLP−1R(−/−)マウスでは観察されず、これらの効果は脳GLP−1受容体を通して仲介されていることを示す。GLP−1と同様に、GLP−2もDPP−4によって調節されている可能性がある。GLP−2のICV投与も、GLP−1で観察された効果と同様に食餌摂取を阻害する(Nature Medicine,6:802−807(2000))。加えて、DPP−4欠損マウスによる研究は、これらの動物が食餌誘発肥満及び関連する病理(例えば高インスリン血症)に抵抗性であることを示唆している。
心血管疾患:GLP−1は、急性心筋梗塞の後で患者に投与する場合に有益であることが示されており、一次血管形成術の後で改善された左心室機能及び死亡率の低減がもたらされる(Circulation,109:962−965(2004))。GLP−1投与は、拡張型心筋症のイヌにおける左心室収縮不全及び虚血性誘発左心室不全の治療にも有用であり、したがって、心不全の患者の治療において有用であることを証明することができる(US2004/0097411)。DPP−4阻害剤は、内在性GLP−1を安定化する能力によって同様の効果を示すことが予測される。
成長ホルモン欠乏症:DPP−4阻害は、下垂体前葉から成長ホルモンの放出を刺激するペプチドである、成長ホルモン放出因子(GRF)が、DPP−4酵素によりインビボで開裂されるという仮説に基づいて、成長ホルモン欠乏症の治療に有用でありうる(WO00/56297)。以下のデータは、GRFが内在性基質であるという証拠を提供する:(1)GRFはインビトロで効率的に開裂され、不活性生成物GRF[3−44]を生成する(BBA 1122:147−153(1992));(2)GRFは血漿中で急速に分解されて、GRF[3−44]となる;これは、DPP−4阻害剤ジプロチンAにより防止される;(3)GRF[3−44]は、ヒトGRFトランスジェニックブタの血漿中で見出される(J.Clin.Invest.,83:1533−1540(1989))。したがって、DPP−4阻害剤は、成長ホルモン分泌促進薬が考慮される適応症と同じ範囲において有用でありうる。
腸管損傷:腸管障害の治療にDPP−4阻害剤を使用する可能性は、DPP−4の内在性基質の可能性があるグルカゴン様ペプチド2(GLP−2)が、腸管上皮に栄養効果を示す場合があることを指摘する研究の結果により示唆される(Regulatory Peptides,90:27−32(2000))。GLP−2の投与は、齧歯類において小腸量を増大させ、大腸炎及び腸炎の齧歯類モデルにおいて腸管損傷を減少させた。
免疫抑制:DPP−4阻害は、DPP−4酵素がT細胞活性化及びケモカインプロセッシングに関与していることについて、並びに疾患のインビボモデルにおけるDPP−4阻害剤の効能についての研究に基づき、免疫反応の調節に有用でありうる。DPP−4は、活性化された免疫細胞の細胞表面マーカーであるCD26と同一であることが示されている。CD26の発現は、免疫細胞の分化及び活性化状態によって調節される。CD26はT細胞活性化のインビトロモデルにおいて共刺激分子として機能することが、一般的に受け入れられている。多数のケモカインは、おそらく非特異性アミノペプチダーゼによる分解から保護するために、最後から2番目の位置にプロリンを含む。これらの多くは、DPP−4によりインビトロで処理されることが示されている。幾つかの場合において(RANTES、LD78−ベータ、MDC、エオタキシン、SDF−1アルファ)、開裂は、走化性及びシグナリングアッセイにおいて変化した活性をもたらす。レセプター選択性も、幾つかの場合において(RANTES)修飾されると思われる。DPP−4加水分解の予測された生成物を含む、多数のケモカインの複数のN末端切断形態が、インビトロ細胞培養系で同定されている。
HIV感染:DPP−4阻害は、HIV細胞進入を阻害する多数のケモカインがDPP−4の基質の可能性があるので、HIV感染又はAIDSの治療又は予防に有用でありうる(Immunology Today 20:367−375(1999))。SDF−1アルファの場合、開裂は抗ウイルス活性を減少する(PNAS,95:6331−6(1998))。したがって、DPP−4の阻害を介したSDF−1アルファの安定化は、HIV感染力を減少することが予測される。
造血:DPP−4阻害は、DPP−4が造血に関与する場合があるので、造血の治療又は予防に有用でありうる。DPP−4阻害剤であるVal−Boro−Proが、シクロホスファミド誘発好中球減少症のマウスモデルで造血を刺激した(WO99/56753)。
神経障害:DPP−4阻害は、多様な神経プロセスに関与する多数のペプチドがDPP−4によりインビトロで開裂されるので、多様な神経又は精神障害の治療又は予防に有用でありうる。したがってDPP−4阻害剤は、神経障害の治療において治療上の利益を有することができる。エンドモルフィン2、ベータ−カゾモルフィン及びサブスタンスPは、全てDPP−4のインビトロ基質であることを示した。全ての場合において、インビトロ開裂は極めて効率的であり、kcat/Kmは、約106M−1s−1以上である。ラットの電気ショックジャンプ試験鎮痛モデルにおいて、DPP−4阻害剤は、外来性エンドモルフィン2の存在に関係なく、有意な効果を示した(Brain Research,815:278−286(1999))。DPP−4阻害剤の神経保護及び神経生成効果も、阻害剤の、興奮毒性細胞死から運動ニューロンを保護する能力、MPTPと同時投与されたとき、ドーパミン作動性ニューロンの線条体神経支配を保護する能力、及びMPTP治療後に治療的方法で与えられたとき、線条体神経支配の密度の回復を促進する能力により実証された[Yong−Q.Wu,et al.,“Neuroprotective Effects of Inhibitors of Dipeptidyl Peptidase−IV In Vitro and In Vivo,”Int.Conf.On Dipeptidyl Aminopeptidases:Basic Science and Clinical Applications,September 26−29,2002(Berlin, Germany)を参照すること]。
不安:天然にDPP−4を欠いているラットは、抗不安表現型を有する(WO02/34243;Karl et al.,Physiol.Behav.2003)。DPP−4欠損マウスは、ポルソルト及び明/暗モデルを使用した抗不安表現型も有する。したがって、DPP−4阻害剤は、不安及び関連する障害の治療に有用であることを証明することができる。
記憶及び認識力:GLP−1アゴニストは、Duringらにより実証されているように、学習(受動的回避、モリス水迷路)及び神経障害(カイネート誘発神経細胞アポトーシス)のモデルにおいて活性である(Nature Med.9:1173−1179(2003))。結果は、学習及び神経保護におけるGLP−1の生理学的役割を示唆している。DPP−4阻害剤によるGLP−1の安定化は、同様の効果を示すことが予測される。
心筋梗塞:GLP−1は、急性心筋梗塞の後に患者に投与されたときに有益であることが示されている(Circulation,109:962−965(2004))。DPP−4阻害剤は、内在性GLP−1を安定化する能力によって同様の効果を示すことが予測される。
腫瘍浸潤及び転移:DPP−4阻害は、DPP−4を含む幾つかのエクトペプチダーゼの発現の増加又は減少が正常な細胞の悪性表現型への転換の際に観察されるので、腫瘍浸潤及び転移の治療又は予防に有用でありうる(J.Exp.Med.,190:301−305(1999))。このタンパク質の上方又は下方制御は、組織及び細胞型に特異的であると思われる。例えば、CD26/DPP−4発現の増加が、T細胞リンパ腫、T細胞急性リンパ性白血病、細胞由来甲状腺癌、基底細胞癌及び乳癌で観察されている。したがって、DPP−4阻害剤は、そのような癌の治療に有用性を有することができる。
良性前立腺肥大症:DPP−4阻害は、DPP−4活性の増大がBPH患者の前立腺組織で注目されたので、良性前立腺肥大症の治療に有用でありうる(Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem.,30:333−338(1992))。
精子運動性/男性避妊:DPP−4阻害は、精液中の、精子の運動性に重要な前立腺由来細胞小器官であるプロスタトソームが非常に高いレベルのDPP−4活性を有するので、精子運動性を変えるため及び男性避妊のために有用でありうる(Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem.,30:333−338(1992))。
歯肉炎:DPP−4阻害は、DPP−4活性が歯肉溝液で見出され、幾つかの研究において、歯周病の重篤度と相関していたので、歯肉炎の治療に有用でありうる(Arch.Oral Biol.,37:167−173(1992))。
骨粗鬆症:DPP−4阻害は、GIPレセプターが骨芽細胞に存在するので、骨粗鬆症の治療又は予防に有用でありうる。
幹細胞移植:ドナー幹細胞に対するDPP−4阻害は、骨髄のホーミング効率及び移植の増強、並びにマウスの生存期間の増大をもたらすことを示した(Christopherson,et al.,Science,305:1000−1003(2004))。したがって、DPP−4阻害剤は、骨髄移植に有用でありうる。
(a)他のジベプチジルペプチダーゼIV(DPP−4)阻害剤;
(b)(i)グリタゾン(例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾ、MCC−555、ロシグリタゾン、バラグリタゾンなど)のようなPPARγアゴニスト、並びに、KRP−297、ムラグリタザール、ナベグリタザール、テサグリタザール、TAK−559のようなPPARα/γ二重アゴニスト、フェノフィブル酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート)のようなPPARαアゴニスト、及びWO02/060388、WO02/08188、WO2004/019869、WO2004/020409、WO2004/020408とWO2004/066963に開示されているような選択的PPARγモジュレーター(SPPARγM)を含む他のPPARリガンド;(ii)メトホルミン及びフェンホルミンのようなビグアナイド剤、並びに(iii)タンパク質チロシンホスファターゼ1B(PTP−1B)阻害剤を含むインスリン増感剤;
(c)インスリン又はインスリン模倣薬;
(d)トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリドのようなスルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進薬、並びにナテグリニド及びレパグリニドのようなメグリチニド;
(e)αグルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース及びミグリトール);
(f)WO97/16442;WO98/04528;WO98/21957;WO98/22108;WO98/22109;WO99/01423;WO00/39088及びWO00/69810;WO2004/050039;並びにWO2004/069158に開示されているグルカゴン受容体アンタゴニスト;
(g)GLP−1、GLP−1類似薬又は模倣薬、並びにエキセンジン−4(エクセナチド)、リラグルチド(NN−2211)、CJC−1131、LY−307161及びWO00/42026とWO00/59887に記載されているようなGLP−1受容体アゴニスト;
(h)WO00/58360に開示されているGIP及びGIP模倣薬、並びにGIP受容体アゴニスト;
(i)PACAP、PACAP模倣薬、及びWO01/23420に開示されているPACAP受容体アゴニスト;
(j)コレステロール低下剤、例えば(i)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤(ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン、及び他のスタチン)、(ii) 金属イオン封鎖剤(コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体)、(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、(iv)フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート)のようなPPARαアゴニスト、(v)ナベグリタザール及びムラグリタザールのようなPPARα/γデュアルアゴニスト、(v)ベータ−シトステロール及びエゼミチブのようなコレステロール吸収阻害剤、(vii)アバシミブのようなアシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、並びに(viii)プロブコールのような酸化防止剤;
(k)例えばWO97/28149で開示されているPPARδアゴニスト;
(l)フェンフルラミン、デキスフェンフラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、ニューロペプチドY1又はY5アンタゴニスト、CB1受容体インバースアゴニスト及びアンタゴニスト、β3アドレナリン作動性受容体アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、特にメラノコルチン4受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト(例えばボンベシン受容体サブタイプ3アゴニスト)、コレシストキニン1(CCK−1)受容体アゴニスト及びメラニン凝集ホルモン(MCH)受容体アゴニストのような抗肥満性化合物;
(m)回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤;
(n)アスピリン、非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)、グルココルチコイド、アズルフィジン及びシクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)選択的阻害剤のような、炎症性条件で使用されることが意図される薬剤;
(o)ACE阻害剤(エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル)、A−II受容体ブロッカー(ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン)、ベータブロッカー、並びにカルシウムチャンネルブロッカーのような抗高血圧剤;
(p)WO03/015774;WO04/076420;及びWO04/081001に開示されているグルコキナーゼアクチベーター(GKA);
(q)米国特許第6,730,690号;WO03/104207;及びWO04/058741に開示されている11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型の阻害剤;
(r)トルセトラピブのようなコレステリルエステル輸送タンパク質(CETP)の阻害剤;及び
(s)米国特許第6,054,587号;同第6,110,903号;同第6,284,748号;同第6,399,782号;及び同第6,489,476号に開示されているフルクトース1,6−ビスホスファターゼの阻害剤。
工程A:2,4,5−トリフルオロ安息香酸フェニル
無水ジクロロメタン(370mL)中のフェノール(13.3g、141mmol)の
溶液を氷浴で冷却し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(34mL、193mmol)で処理し、続いて2,4,5−トリフルオロベンゾイルクロリド(25g、129mmol)を15分間かけて滴下した。氷浴を取り外し、撹拌を室温で2時間続け、次に溶液を分液漏斗に移し、有機層を、塩酸溶液(2N、150mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(150mL)及びブライン(150mL)で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、得られた固体生成物を、ヘキサン、次にヘキサン中0〜5%エーテルの勾配で連続して溶出することによりシリカで少量ずつ精製して、2,4,5−トリフルオロ安息香酸フェニルを白色の固体として得た。
水素化ナトリウム(12g、油中60%、297mmol)をヘキサン(4×100mL)ですすぎ、無水窒素でフラッシュし、N,N−ジメチルホルムアミド(350mL)に懸濁し、ニトロメタン(44mL、81mmol)で処理した。得られた混合物を室温で2.5時間撹拌し、0℃に冷却し、次にN,N−ジメチルホルムアミド(180mL)中の2,4,5−トリフルオロ安息香酸フェニル(22.8g、90.0mmol)の溶液で2時間かけて処理した。反応混合物を同じ温度で一晩保持し、撹拌を室温で更に1時間続けた。混合物を濃塩酸(48mL)と共に氷(400g)に注いだ。水性混合物を酢酸エチル(3×250mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、エーテル−ヘキサン(1:1、240mL)及び水(200mL)に溶解した。有機層を分離し、放置し冷凍庫で冷却して形成させた結晶を濾過により収集し、乾燥して、2−ニトロ−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)エタノンをオフホワイトの固体として得た。
アセトン(60mL)中の3−クロロ−2−(クロロメチル)プロパ−1−エン(1.0g、8mmol)及びヨウ化ナトリウム(6.6g、44mmol)の混合物を室温で20時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン(150mL)及び水(50mL)に溶解した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、3−ヨード−2−(ヨードメチル)プロパ−1−エンを、赤みを帯びた油状物(2.45g)として得た。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.20mL)を、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)及び3−ヨード−2−(ヨードメチル)プロパ−1−エン(170mg、0.55mmol)中の2−ニトロ−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)エタノン(110mg、0.5mmol)の溶液に加え、混合物を60℃で2.5時間加熱し、蒸発させ、Biotage Horizon(登録商標)システム(シリカ、ヘキサン中0〜30%ジクロロメタンの勾配)のクロマトグラフィーにより精製して、3−メチレン−5−ニトロ−6−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピランを得た。
クロロホルム(42mL)及びイソプロピルアルコール(7.8mL)中の3−メチレン−5−ニトロ−6−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(798mg、2.94mmol)の溶液に、シリカゲル(5.1g)及び水素化ホウ素ナトリウム(420mg、11.1mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。次に反応混合物を塩酸(6mL、2N)の滴加により停止させ、濾過した。得られた固体残渣を酢酸エチル(100mL)で洗浄した。合わせた濾液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得られた琥珀色の油状物(802mg)をテトラヒドロフラン(15mL)に溶解し、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU、40μL)を加えた。溶液を105分間撹拌し、次に酢酸エチル(100mL)及び1N塩酸(50mL)を含有する分液漏斗に移した。有機層をブラインで洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中8〜10%エーテル)により精製して、トランス−5−メチレン−3−ニトロ−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピランを得た。この生成物の一部(388mg)をHPLC(ChiralCel OD、ヘプタン中1.5%イソプロピルアルコール)により分割して、遅く移動する鏡像異性体(2R,3S)−5−メチレン−3−ニトロ−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピランを得た。
エタノール(7mL)中の(2R,3S)−5−メチレン−3−ニトロ−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(200mg、0.73mmol)及び亜鉛粉末(561mg、8.59mmol)の激しく撹拌した懸濁液に、6N塩酸(2.3mL、14mmol)を加えた。1時間後、混合物をエーテル(100mL)及び水酸化ナトリウム水溶液(2.5N、40mL)で処理した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、(2R,3S)−5−メチレン−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミンを得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
ジクロロメタン(5mL)中の(2R,3S)−5−メチレン−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミン(177mg、0.73mmol)の溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(239mg、1.1mmol)を加え、混合物を室温で2.5時間撹拌した。溶液を減圧下で蒸発させて、[(2R,3S)−5−メチレン−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチルを白色の固体として得た。これを更に精製することなく次の工程に使用した。
tert−ブチルアルコール(6mL)、アセトン(3mL)及び水(1.5mL)中の[(2R、3S)−5−メチレン−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(203mg、0.59mmol)の溶液に、四酸化オスミウム(tert−ブチルアルコール中2.5%溶液0.113mL、0.009mmol)を加えた。得られた混合物を室温で10分間撹拌し、次にN−メチルモルホリンN−オキシド(92mg、0.79mmol)で処理し、2日間撹拌した。2日後、反応混合物を亜硫酸水素ナトリウム水溶液(5mL、2.0N)で処理し、続いて10分後に酢酸エチルで処理した。有機層を、2N塩酸及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、[(2R,3S)−5−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチルを得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
テトラヒドロフラン(4mL)中の[(2R,3S)−5−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(223mg、0.59mmol)の溶液に、水(1.3mL)中の過ヨウ素酸ナトリウム(143mg、0.67mmol)の溶液を加え、混合物を3時間撹拌した。混合物を、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、クロロホルム中5〜20%酢酸エチルの勾配)により精製して、[(2R、3S)−5−オキソ−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチルを白色の固体として得た。
ジクロロメタン(400mL)中のアミノピラジン(22.74g、239mmol)及びトリエチルアミン(36.66mL、263mmol)の僅かに不均一な溶液に、トリフルオロ酢酸無水物(50.20g、239mmol)を0℃で滴下した。溶液を0℃で1時間、室温で2時間撹拌した。得られた白色沈殿物を濾過し、続いてジクロロメタンで洗浄して、標記化合物を白色の固体として得た。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.44−8.46(m,2H),9.33(d,1H,J=1.4Hz);LC/MS192(M+1)。
ジクロロエタン(325mL)中の2,2,2−トリフルオロ−N−ピラジン−2−イルアセトアミド(14.56g、76.26mmol、工程A)の懸濁液に、五塩化リン(421.73g、99.13mmol)を少量ずつ加えた。混合物を5時間還流した。ジクロロエタンを蒸発させた後、残渣をテトラヒドロフラン(325mL)に懸濁した。上記の混合物に、50%ヒドロキシルアミン水溶液(20mL)を滴加した。室温で2時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。水層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して、標記化合物を黄色の固体として得た。
1H−NMR(500MHz,CD3OD):δ8.04(m,2H),8.17(s,1H)。LC/MS 207(M+1)。
2,2,2−トリフルオロ−N′−ヒドロキシ−N−ピラジン−2−イルエタンイミドアミド(10.5g、50.97mmol、工程B)及びポリリン酸(80mL)の混合物を、撹拌しながら、150℃で18時間加熱した。溶液を氷に加え、水酸化アンモニウムの添加により中和した。暗色の水溶液を酢酸エチルで3回抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮、続くフラッシュクロマトグラフィー(50%、次に100%の酢酸エチル/ヘキサン)により、標記化合物を黄色の固体として得た。
1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ8.42(d,1H,J=4.6Hz),8.67(dd,1H,J=1.4及び4.6Hz),9.47(d,1H,J=1.4Hz)。LC/MS 189(M+1)。
2−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(340mg、1.81mmol、工程C)を、水素雰囲気下、触媒として10%パラジウム炭素(60mg)を用いてエタノール(10mL)中、室温で18時間水素化した。セライトで濾過し、続いて濃縮して、暗色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(100%酢酸エチル、次に10%メタノール/ジクロロメタン)により、標記化合物を白色の固体として得た。
1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ1.80(br,1H),3.40(t,2H,J=5.5Hz),4.22−4.26(m,4H);LC/MS 193(M+1)。
工程A:4−オキソ−3−(ジメチルアミノメチリデン)−1−ピペリジンカルボン酸tert−ブチル
無水N,N−ジメチルホルムアミド80mL中の4−オキソ−1−ピペリジンカルボン酸tert−ブチル(8.73g、44mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(5.8mL、44mmol)の溶液を、80℃で18時間温めた。溶液を冷却し、減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチルと水に分配した。混合物をセライトのパッドで濾過し、有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、標記化合物を橙色の油状物として得た。
無水エタノール15.0mL中のホルムアミジン酢酸塩(472mg、4.52mmol)を、ナトリウムエトキシド(エタノール中21重量%溶液;1.7mL)で処理した。30分後、無水エタノール8mL中の上記の工程Aの生成物(1.15g)の溶液を加え、混合物を還流下で18間温めた。暗色溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機層を、分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、橙色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;溶離剤として2%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、標記化合物を明黄色のガムとして得た。
ジクロロメタン10mL中の上記の工程Bの生成物(730mg)の溶液を0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸5mLの滴加により処理した。溶液を室温に温め、1時間後、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、イオン交換カラム(Varian Bond−Elut SCX、5g;メタノールで予め調整した)に適用した。カラムをメタノールで数回洗浄し、アミン生成物を1.0Mアンモニア−メタノールで溶出した。生成物を含有する画分を減圧下で濃縮して、標記化合物を橙色の油状物として得た。LC/MS 136.1(M+1)。
工程A:[(2R,3S,5R)−5−[2−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−イル]−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル
メタノール(1.0mL)中の中間体1(50mg、0.145mmol)及び中間体2(42mg、0.218mmol)の撹拌溶液に、デカボラン(6mg、0.048mmol)を加え、混合物を15時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。生成物(TLC移動性の少ないジアステレオ異性体)を、1番目にヘキサン中酢酸エチル(80:20)を移動相として使用し、2番目にジエチルエーテルを移動相として使用する、シリカゲルの分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、[(2R,3S,5R)−5−[2−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−イル]−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチルを得た。LC−MS 422.17 (M−Boc+1)。
工程Aの[(2R,3S,5R)−5−[2−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−イル]−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチルを、塩化水素(1mL、酢酸エチル中3N)の溶液に溶解し、2時間後に蒸発させて、(2R,3S,5R)−5−[2−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−イル]−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミン二塩酸塩を得た。LC−MS 422.13(M+1)。
無水メタノール2.0mL中の[(2R、3S)−5−オキソ−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル45mg(0.13mmol)及び2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン27mg(0.13mmol)の溶液に、デカボラン5.0mg(0.039mmol)を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、真空下で濃縮し、次にAnaltech(登録商標)1000ミクロンプレート(5%メタノール/塩化メチレン、1%濃水酸化アンモニウム)を使用した分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、生成物を得て、それをメタノール中の塩酸(1.3M、4mL)で1時間撹拌して、標記生成物を得た。LC/MS 432.93(M+1)。
経口医薬組成物の特定の実施態様として、100mgの力価の錠剤を、実施例1 100mg、微晶質セルロース268mg、クロスカルメロースナトリウム20mg及びステアリン酸マグネシウム4mgから構成する。活性成分、微晶質セルロース及びクロスカルメロースを最初に混合する。次に混合物をステアリン酸マグネシウムで潤滑にし、錠剤に圧縮する。
Claims (14)
- 構造式I:
nは、それぞれ独立して、0、1、2又は3であり;
Vは、
Arは、1〜5のR1置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R1は、それぞれ独立して、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
1〜5のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルキル、及び
1〜5のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルコキシ
からなる群より選択され;
R2は、それぞれ独立して、
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
シアノ、
C1−10アルコキシ(該アルコキシは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される1〜5の置換基で置換されていてもよい)、
C1−10アルキル(該アルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される1〜5の置換基で置換されていてもよい)、
C2−10アルケニル(該アルケニルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される1〜5の置換基で置換されていてもよい)、
(CH2)n−アリール(該アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CO2H、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから独立して選択される1〜5の置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシが1〜5のフッ素で置換されていてもよい)、
(CH2)n−ヘテロアリール(該ヘテロアリールが、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CO2H、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから独立して選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシが1〜5のフッ素で置換されていてもよい)、
(CH2)n−ヘテロシクリル(該ヘテロシクリルが、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CO2H、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから独立して選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシが1〜5のフッ素で置換されていてもよい)、
(CH2)n−C3−6シクロアルキル(該シクロアルキルが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、CO2H、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから独立して選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシが1〜5のフッ素で置換されていてもよい)、
(CH2)n−COOH、
(CH2)n−COOC1−6アルキル、
(CH2)n−NR4R5、
(CH2)n−CONR4R5、
(CH2)n−OCONR4R5、
(CH2)n−SO2NR4R5、
(CH2)n−SO2R6、
(CH2)n−NR7SO2R6、
(CH2)n−NR7CONR4R5、
(CH2)n−NR7COR7、及び
(CH2)n−NR7CO2R6
からなる群より選択され;
ここで、(CH2)n中の各々のメチレン(CH2)炭素原子は、いずれも、フッ素、ヒドロキシ、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜2の置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシは、1〜5のフッ素で置換されていてもよく;
R3a、R3b及びR3cは、それぞれ独立して、水素か、又は1〜5のフッ素で置換されていてもよいC1−4アルキルであり;
R4及びR5は、それぞれ独立して、
水素、
(CH2)nm−フェニル、
(CH2)n−C3−6シクロアルキル、及び
C1−6アルキル(該アルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される1〜5の置換基で置換されていてもよい)
からなる群より選択されるか(ここで、フェニル及びシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから独立して選択される1〜5の置換基で置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシは1〜5のフッ素で置換されていてもよい);或いは
R4及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成し、ここで、前記複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから独立して選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシは1〜5のフッ素で置換されていてもよく;
R6は、それぞれ独立してC1−6アルキルであり、ここでアルキルは、フッ素及びヒドロキシルから独立して選択される1〜5の置換基で置換されていてもよく;
R7は、水素又はR6であり;
R8は、
水素、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−C3−6シクロアルキル、及び
C1−6アルキル(該アルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される1〜5の置換基で置換されていてもよい)
からなる群より選択される(ここでフェニル及びシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから独立して選択される1〜5の置換基で置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシは1〜5のフッ素で置換されていてもよい)]
の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R1が、それぞれ独立して、フッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
- R3a、R3b及びR3cが水素である、請求項1記載の化合物。
- R3a、R3b及びR3cが、水素であり、R2及びR8が、それぞれ独立して、
水素、
C1−6アルキル(該アルキルは、1〜5のフッ素で置換されていてもよい)、及び
C3−6シクロアルキル(該シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシは1〜5のフッ素で置換されていてもよい)
からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。 - R2及びR8が、それぞれ独立して、水素、C1−3アルキル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル及びシクロプロピルからなる群より選択される、請求項12記載の化合物。
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