CN102584829A - 吡唑并吡嗪二酮衍生物及其应用 - Google Patents
吡唑并吡嗪二酮衍生物及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及通式(I)的5-取代基-2-(4-(非)取代苯基)吡唑并[1，5-a]吡嗪-4，6(5H，7H)-二酮衍生物，其中：R1代表氢、C1～4烷基、烷氧基、卤素、硝基；R2代表C1～4烷基、C1～2-芳基、芳香基之一。所述化合物的合成方法是：将2-氯-N-苄基(取代苯乙基)乙酰胺衍生物和3-(非)取代苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯在碳酸钾做缚酸剂的条件下，在乙腈中回流反应制得5-取代基-2-(4-(非)取代苯基)吡唑并[1，5-a]吡嗪-4，6(5H，7H)-二酮衍生物。本发明所述化合物通过药理实验证实具有明显抑制人肺癌H322细胞增殖的效果，预示在制备抗肿瘤药物中有重要意义。
Description
发明领域
本发明涉及吡唑并吡嗪二酮衍生物及其应用，尤其涉及5-取代基-2-(4-(非)取代苯基)吡唑并[1，5-a]吡嗪-4，6(5H，7H)-二酮衍生物及其应用。
背景技术
吡嗪酮类化合物及其衍生物具有良好的抗炎镇痛、抗过敏、抗哮喘、抗凝血作用，是有效的蛋白酶抑制剂，还可用于治疗某些血管疾病。多年来一直受到人们的广泛关注，成为化学家们深入研究的重点课题之一。例如：专利WO9701338、US6514978、US7030110、WO9964446、EP1589029中吡嗪酮衍生物是有效的蛋白酶抑制剂，尤其是类胰岛素丝氨酸蛋白酶，例如胰凝乳蛋白酶，胰岛素，凝血酶，纤溶酶和Xa因子。专利WO9959591、WO9740024、US5866573中描述的吡嗪酮类衍生物可作为凝血酶抑制剂；专利US6908919中吡嗪酮衍生物作为抗凝血剂，治疗和预防各种血栓形成，包括冠型动脉和脑血管疾病；专利WO2007135131中吡嗪酮衍生物具有预防或治疗中枢神经系统疾病、情绪紊乱、由于压力产生的抑郁症和焦虑、认知障碍、精神分裂症、帕金森氏病、慢性疼痛等病症；专利DE4329970中吡嗪酮化合物的衍生物被描述为兴奋性氨基酸的受体的桔抗剂；专利US4514568、US4556711中5-苯基-2(1H)吡嗪酮衍生物是合成肌肉收缩化合物的有用中间体；专利US4632924中5-(4-取代)-苯基-2(1H)吡嗪酮衍生物具有积极的影响肌肉收缩和血管扩张的活性；专利US4870176中1-取代芳基-1，2-二氢-2-吡嗪酮衍生物具有防止血小板凝聚，血管扩张和抗脂肪固定等药性；专利96103169.7、US572346中吡啶并吡嗪酮具有抗哮喘和抗过敏的效果；专利00805307.3中咪唑吡啶并吡嗪酮作为活性组分用于治疗心衰、肺动脉高血压和低灌注有关的血管疾病；专利CA2560796中描述吡嗪酮类化合物无论是单一，还是与一个或多个其它具有治疗活性的化合物结合在配药学上都是可行的。对于急性疼痛，慢性疼痛，内脏疼痛，发炎疼痛，神经性疼痛，尿失禁，发痒，过敏性皮炎，癫痫，肠易激综合症，抑郁，焦虑，多发性硬化症有一定疗效。
在结构修饰方面通过药效基团的合理搭配往往可以得到更好的生物活性。因此在具有消炎、止痛、退热、抑菌、杀菌、抗高血糖、抗癌、抗凝血剂等药理活性的吡唑类化合物中引入吡嗪酮结构，对进一步探索吡嗪酮衍生物潜在药理活性和新用途有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种吡唑并吡嗪酮衍生物即5-取代基-2-(4-(非)取代苯基)吡唑并[1，5-a]吡嗪-4，6(5H，7H)-二酮衍生物及其在制备抑制人肺癌H322细胞增殖药物，即制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明所述的5-取代基-2-(4-(非)取代苯基)吡唑并[1，5-a]吡嗪-4，6(5H，7H)-二酮衍生物用下述通式(I)表示：
其中：
R1代表氢、C1～4烷基、烷氧基、卤素、硝基之一；
R2代表C1～4烷基、C1～2-芳基、芳香基之一。
上述的化合物，优选方式是：
R1代表氢，2-甲基，2-乙基，2-丙基，2-异丙基，2-丁基，2-异丁基，2-叔丁基，2-仲丁基，4-甲基，4-乙基，4-丙基，4-异丙基，4-丁基，4-异丁基，4-叔丁基，4-仲丁基，2-甲氧基，2-乙氧基，4-甲氧基，4-乙氧基，2-氯，2-溴，4-氯，4-溴，2-硝基，4-硝基之一；
R2代表乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，苄基，2-甲基苄基，2-乙基苄基，2-丙基苄基，2-异丙基苄基，2-丁基苄基，2-异丁基苄基，2-叔丁基苄基，2-仲丁基苄基，4-甲基苄基，4-乙基苄基，4-丙基苄基，4-异丙基苄基，4-丁基苄基，4-异丁基苄基，4-叔丁基苄基，4-仲丁基苄基，2-甲氧基苄基，2-乙氧基苄基，3-甲氧基苄基，3-乙氧基苄基，4-甲氧基苄基，4-乙氧基苄基，2-氯苄基，2-溴苄基，2-氟苄基，4-氯苄基，4-溴苄基，4-氟苄基，2-硝基苄基，4-硝基苄基，2-甲基苯乙基，2-乙基苯乙基，2-丙基苯乙基，2-异丙基苯乙基，2-丁基苯乙基，2-异丁基苯乙基，2-叔丁基苯乙基，2-仲丁基苯乙基，4-甲基苯乙基，4-乙基苯乙基，4-丙基苯乙基，4-异丙基苯乙基，4-丁基苯乙基，4-异丁基苯乙基，4-叔丁基苯乙基，4-仲丁基苯乙基，2-甲氧基苯乙基，2-乙氧基苯乙基，3-甲氧基苯乙基，3-乙氧基苯乙基，4-甲氧基苯乙基，4-乙氧基苯乙基，2-氯苯乙基，2-溴苯乙基，2-氟苯乙基，4-氯苯乙基，4-溴苯乙基，4-氟苯乙基，2-硝基苯乙基，4-硝基苯乙基，3，4-二甲基苯乙基，3，4-二甲氧基苯乙基，3，4-二乙氧基苯乙基，3，4-二氯苯乙基，3，4-二溴苯乙基，3，4-二硝基苯乙基，3-(6-甲基吡啶)甲基，3-(6-乙基吡啶)甲基，3-(6-丙基吡啶)甲基，3-(6-异丙基吡啶)甲基，3-(6-丁基吡啶)甲基，3-(6-异丁基吡啶)甲基，3-(6-仲丁基吡啶)甲基，3-(6-叔丁基吡啶)甲基，3-(6-甲氧吡啶)甲基，3-(6-乙氧吡啶)甲基，3-(6-氯吡啶)甲基，3-(6-溴吡啶)甲基，3-(6-硝基吡啶)甲基之一；
进一步优选方式是：
R1代表H、2-甲氧基、4-甲氧基、2-乙氧基、4-乙氧基、2-氯、4-氯、2-溴、4-溴之一；
R2代表苄基，苯乙基，3-甲氧基苄基，3-乙氧基苄基，3-甲氧基苯乙基，3-乙氧基苯乙基，4-氟苄基，4-氟苯乙基之一；
最优选方式是：
R1代表H、2-甲氧基、4-甲氧基、2-氯、4-氯之一；
R2代表苄基，苯乙基，4-氟苯乙基，3-甲氧基苯乙基之一。
上述通式(I)表示化合物的制备方法，包括下述步骤：
将2-氯-N-苄基(苯乙基)乙酰胺衍生物、3-(非)取代苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯及缚酸剂以其摩尔数比为1～2∶1∶1～2的比例加入到极性溶剂中，回流反应1-5小时；静置冷却，减压抽滤，减压浓缩，去除溶剂。浓缩物用硅胶柱层析分离，所用展开剂为石油醚/乙酸乙酯。最后得高纯度的5-取代基-2-(4-(非)取代苯基)吡唑并[1，5-a]吡嗪-4，6(5H，7H)-二酮衍生物。
在上述化合物的制备方法中：所述的取代苄胺(苯乙胺)与氯乙酰氯摩尔数之比优选为1∶1.1；所述的2-氯-N-苄基(苯乙基)乙酰胺衍生物、3-(非)取代苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯及缚酸剂摩尔数之比优选为1.5∶1∶2。
在上述化合物的制备方法中：所述的极性溶剂是甲醇，乙腈，乙醇之一。
在上述化合物的制备方法中：所述的缚酸剂是碳酸铯，碳酸钠，碳酸钾之一。
其中：极性溶剂优选乙腈，缚酸剂优选碳酸钾。
上述通式(I)所示化合物的制备反应式如下：
本发明所述的化合物5-取代基-2-(4-(非)取代苯基)吡唑并[1，5-a]吡嗪-4，6(5H，7H)-二酮衍生物在制备抑制人肺癌H322细胞增殖药物，即制备抗人肺癌药物中的应用。
经实验证实：本发明所述5-取代基-2-(4-(非)取代苯基)吡唑并[1，5-a]吡嗪-4，6(5H，7H)-二酮衍生物有明显抑制人肺癌H322细胞增殖的效果，预示在制备抗肿瘤药物中有重要意义，具备临床应用开发前景。
附图说明
图1：本发明所述化合物抑制肺癌细胞H322增殖效果；用化合物2-(4-甲氧基苯基)-5-苯乙基吡唑并[1，5-a]吡嗪-4，6(5H，7H)-二酮处理H322，药物浓度分别是10，20，30or 40μM和对照(control)，处理时间24h.(n＝3.*，P＜0.05vs.control；**，P＜0.01vs.control)。
图2：化合物2-(4-甲氧基苯基)-5-苯乙基吡唑并[1，5-a]吡嗪-4，6(5h，7H)-二酮诱导H322细胞凋亡(药物处理处理24h)结果；
其中：(A)Hoechst 33258染色荧光图(400×)；(B)凋亡率(n＝3.*，P＜0.05vs.control；**，P＜0.01vs.control)。
具体实施方式
实施例1：5-苄基-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡嗪-4，6(5H，7H)-二酮的制备(化合物1)
在100毫升的圆底烧瓶中加入碳酸钾(0.004摩尔)，3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.002摩尔)，2-氯-N-苄基乙酰胺(0.003摩尔)以及乙腈(60毫升)，装置回流冷凝器，上部接氮气球。加热回流1小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。抽滤，减压浓缩，去除溶剂，用乙酸乙酯-石油醚(V/V＝1/3)作洗脱剂硅胶柱色谱分离(100～200目硅胶)，得到5-苄基-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡嗪-4，6(5H，7H)-二酮，产率为60％；
结构式如下：
分子式：C19H15N3O2
分子量：317.34
性状：白色固体
熔点：214-216℃
核磁共振数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：5.16(s，2H，CH2)，5.24(s，2H，CH2)，7.29(s，1H，PyrazoleH)，7.28-7.51(m，8H，ArH)，7.79(d，2H，J＝7.1Hz，ArH)。
红外光谱数据如下：
IR(KBr)v：1723，1678(C＝O)cm-1。
质谱数据如下：
ESI-MS：m/z 318.1230(M+H)+。
实施例2：5-苯乙基-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡嗪-4，6(5H，7H)-二酮的制备(化合物2)在100毫升的圆底烧瓶中加入碳酸钾(0.004摩尔)，3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.002摩尔)，2-氯-N-苯乙基乙酰胺(0.003摩尔)以及乙腈(60毫升)，装置回流冷凝器，上部接氮气球。加热回流1小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。抽滤，减压浓缩，去除溶剂，用乙酸乙酯-石油醚(V/V＝1/3)作洗脱剂硅胶柱色谱分离(100～200目硅胶)，得到5-苯乙基-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡嗪-4，6(5H，7H)-二酮，产率为55％。
结构式如下：
分子式：C20H17N3O2
分子量：331.37
性状：淡黄色固体
熔点：189-190℃.
核磁共振数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.95(t，2H，J＝7.9Hz，CH2)，4.22(t，2H，J＝7.9Hz，CH2)，5.20(s，2H，CH2)，7.18-7.48(m，9H，ArH+Pyrazole H)，7.81(d，2H，J＝7.2Hz，ArH)。
红外光谱数据如下：
IR(KBr)v：1729，1669(C＝O)cm-1。
质谱数据如下：
ESI-MS：m/z 332.1388(M+H)+。
实施例3：5-(4-氟苯乙基)-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡嗪-4，6(5H，7H)-二酮的制备(化合物3)
在100毫升的圆底烧瓶中加入碳酸钾(0.004摩尔)，3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.002摩尔)，2-氯-N-(4-氟苯乙基)乙酰胺(0.003摩尔)以及乙腈(60毫升)，装置回流冷凝器，上部接氮气球。加热回流1小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。抽滤，减压浓缩，去除溶剂，用乙酸乙酯-石油醚(V/V＝1/3)作洗脱剂硅胶柱色谱分离(100～200目硅胶)，得到5-(4-氟苯乙基)-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡嗪-4，6(5H，7H)-二酮，产率为67.5％。
结构式如下：
分子式：C20H16FN3O2
分子量：349.36
性状：黄色固体
熔点：222-224℃.
核磁共振数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.92(t，2H，J＝7.9Hz，CH2)，4.18(t，2H，J＝7.9Hz，CH2)，5.21(s，2H，CH2)，6.99(t，2H，J＝8.7Hz，ArH)，7.24(d，2H，J＝8.7Hz，ArH)，7.29(s，1H，Pyrazole H)，7.36-7.41(m，1H，ArH)，7.42-7.48(m，2H，ArH)，7.82(d，2H，J＝7.7Hz，ArH)。
红外光谱数据如下：
IR(KBr)v：1722，1670(C＝O)cm-1。
质谱数据如下：
ESI-MS：m/z 350.1296(M+H)+。
实施例4：5-(3-甲氧基苯乙基)-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡嗪-4，6(5H，7H)-二酮的制备(化合物4)
在100毫升的圆底烧瓶中加入碳酸钾(0.004摩尔)，3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.002摩尔)，2-氯-N-(3-甲氧基苯乙基)乙酰胺(0.003摩尔)以及乙腈(60毫升)，装置回流冷凝器，上部接氮气球。加热回流1.5小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。抽滤，减压浓缩，去除溶剂，用乙酸乙酯-石油醚(V/V＝1/3)作洗脱剂硅胶柱色谱分离(100～200目硅胶)，得到5-(3-甲氧基苯乙基)-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡嗪-4，6(5H，7H)-二酮，产率为59％。
结构式如下：
分子式：C21H19N3O3
分子量：361.39
性状：白色固体
熔点：167-169℃
核磁共振数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.92(t，2H，J＝8.0Hz，CH2)，3.80(s，3H，OCH3)，4.21(t，2H，J＝8.0Hz，CH2)，5.21(s，2H，CH2)，6.78(dd，1H，J1＝7.8Hz，H2＝2.2Hz，ArH)，6.83(s，1H，ArH)，6.88(d，1H，J＝7.8Hz，ArH)，7.23(t，1H，J＝7.8Hz，ArH)，7.29(s，1H，Pyrazole H)，7.35-7.41(m，1H，ArH)，7.41(m，2H，ArH)，7.82(d，2H，J＝7.8Hz，ArH)。
红外光谱数据如下：
IR(KBr)v：1726，1677(C＝O)cm-1。
质谱数据如下：
ESI-MS：362.1493(M+H)+。
实施例5：5-苄基-2-(4-氯苯基)吡唑并[1，5-a]吡嗪-4，6(5H，7H)-二酮的制备(化合物5)
在100毫升的圆底烧瓶中加入碳酸钾(0.004摩尔)，3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.002摩尔)，2-氯-N-苄基乙酰胺(0.003摩尔)以及乙腈(60毫升)，装置回流冷凝器，上部接氮气球。加热回流1小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。抽滤，减压浓缩，去除溶剂，用乙酸乙酯-石油醚(V/V＝1/3)作洗脱剂硅胶柱色谱分离(100～200目硅胶)，得到5-苄基-2-(4-氯苯基)吡唑并[1，5-a]吡嗪-4，6(5H，7H)-二酮，产率为60％。
结构式如下：
分子式：C19H14ClN302
分子量：351.79
性状：淡黄色固体
熔点：193-196℃
核磁共振数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：5.16(s，2H，CH2)，5.23(s，2H，CH2)，7.26(s，1H，PyrazoleH)，7.28-7.36(m，3H，ArH)，7.40(d，2H，J＝8.6Hz，ArH)，7.48(dd，2H，J1＝7.3Hz，J2＝1.4Hz，ArH)，7.73(d，2H，J＝8.6Hz，ArH)。
红外光谱数据如下：
IR(KBr)v：1723，1681(C＝O)cm-1。
质谱数据如下：
ESI-MS：352.0862(M+H)+。
实施例6：2-(4-氯苯基)-5-苯乙基吡唑并[1，5-a]吡嗪-4，6(5H，7H)-二酮的制备(化合物6)
在100毫升的圆底烧瓶中加入碳酸钾(0.004摩尔)，3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.002摩尔)，2-氯-N-苯乙基乙酰胺(0.003摩尔)以及乙腈(60毫升)，装置回流冷凝器，上部接氮气球。加热回流2.5小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。抽滤，减压浓缩，去除溶剂，用乙酸乙酯-石油醚(V/V＝1/3)作洗脱剂硅胶柱色谱分离(100～200目硅胶)，得到2-(4-氯苯基)-5-苯乙基吡唑并[1，5-a]吡嗪-4，6(5H，7H)-二酮，产率为52％。
结构式如下：
分子式：C20H16ClN3O2
分子量：365.81
性状：橘黄色固体
熔点：229-232℃
核磁共振数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.95(t，2H，J＝7.9Hz，CH2)，4.21(t，2H，J＝7.9Hz，CH2)，5.19(s，2H，CH2)，7.21-7.35(m，6H，ArH+Pyrazole H)，7.41(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，7.75(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)。
红外光谱数据如下：
IR(KBr)v：1729，1673(C＝O)cm-1。
质谱数据如下：
ESI-MS：366.1008(M+H)+。
实施例7：2-(4-氯苯基)-5-(4-氟苯乙基)吡唑并[1，5-a]吡嗪-4，6(5H，7H)-二酮的制备(化合物7)
在100毫升的圆底烧瓶中加入碳酸钾(0.004摩尔)，3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.002摩尔)，2-氯-N-(4-氟苯乙基)乙酰胺(0.003摩尔)以及乙腈(60毫升)，装置回流冷凝器，上部接氮气球。加热回流2.5小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。抽滤，减压浓缩，去除溶剂，用乙酸乙酯-石油醚(V/V＝1/3)作洗脱剂硅胶柱色谱分离(100～200目硅胶)，得到2-(4-氯苯基)-5-(4-氟苯乙基)吡唑并[1，5-a]吡嗪-4，6(5H，7H)-二酮，产率为57％。
结构式如下：
分子式：C20H15ClFN3O2
分子量：383.80
性状：橘黄色固体
熔点：221-222℃.
核磁共振数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.92(t，2H，J＝7.9Hz，CH2)，4.18(t，2H，J＝7.9Hz，CH2)，5.19(s，2H，CH2)，6.99(t，2H，J＝8.7Hz，ArH)，7.23(d，2H，J＝8.7Hz，ArH)，7.24(s，1H，pyrazole H)，7.41(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，7.75(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)。
红外光谱数据如下：
IR(KBr)v：1730，1673(C＝O)cm-1。
质谱数据如下：
ESI-MS：384.0902(M+H)+。
实施例8：2-(4-氯苯基)-5-(3-甲氧苯乙基)吡唑并[1，5-a]吡嗪-4，6(5H，7H)-二酮的制备(化合物8)
在100毫升的圆底烧瓶中加入碳酸钾(0.004摩尔)，3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.002摩尔)，2-氯-N-(3-甲氧苯乙基)乙酰胺(0.003摩尔)以及乙腈(60毫升)，装置回流冷凝器，上部接氮气球。加热回流1.5小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。抽滤，减压浓缩，去除溶剂，用乙酸乙酯-石油醚(V/V＝1/3)作洗脱剂硅胶柱色谱分离(100～200目硅胶)，得到2-(4-氯苯基)-5-(3-甲氧苯乙基)吡唑并[1，5-a]吡嗪-4，6(5H，7H)-二酮，产率为51％。
结构式如下：
分子式：C21H18ClN3O3
分子量：395.84
性状：浅黄色固体
熔点：211-212℃.
核磁共振数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.92(t，2H，J＝7.9Hz，CH2)，3.80(s，3H，OCH3)，4.21(t，2H，J＝7.9Hz，CH2)，5.20(s，2H，CH2)，6.79(dd，1H，J1＝7.9Hz，J2＝2.3 Hz，ArH)，6.83(s，1H，ArH)，6.87(d，1H，J＝7.9Hz，ArH)，7.23(t，1H，J＝7.9Hz，ArH)，7.26(s，1H，Pyrazole H)，7.41(d，2H，J＝8.3Hz，ArH)，7.75(d，2H，J＝8.3Hz，ArH).
红外光谱数据如下：
IR(KBr)v：1724，1676(C＝O)cm-1.
质谱数据如下：
ESI-MS：396.1112(M+H)+.
实施例9：5-苄基-2-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1，5-a]吡嗪-4，6(5H，7H)-二酮的制备(化合物9)
在100毫升的圆底烧瓶中加入碳酸钾(0.004摩尔)，3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.002摩尔)，2-氯-N-苄基乙酰胺(0.003摩尔)以及乙腈(60毫升)，装置回流冷凝器，上部接氮气球。加热回流3小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。抽滤，减压浓缩，去除溶剂，用乙酸乙酯-石油醚(V/V＝1/3)作洗脱剂硅胶柱色谱分离(100～200目硅胶)，得到5-苄基-2-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1，5-a]吡嗪-4，6(5H，7H)-二酮，产率为54％。
结构式如下：
分子式：C20H17N3O3
分子量：347.37
性状：浅黄色固体
熔点：189-190℃.
核磁共振数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.85(s，3H，OCH3)，5.15(s，2H，CH2)，5.22(s，2H，CH2)，6.95(d，2H，J＝8.8Hz，ArH)，7.21(s，1H，Pyrazole H)，7.28-7.36(m，3H，ArH)，7.47(d，2H，J＝7.4Hz，ArH)，7.72(d，2H，J＝8.8Hz，ArH)。
红外光谱数据如下：
IR(KBr)v：1729，1674(C＝O)cm-1。
质谱数据如下：
ESI-MS：348.1335(M+H)+。
实施例10：2-(4-甲氧基苯基)-5-苯乙基吡唑并[1，5-a]吡嗪-4，6(5H，7H)-二酮的制备(化合物10)
在100毫升的圆底烧瓶中加入碳酸钾(0.004摩尔)，3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.002摩尔)，2-氯-N-苯乙基乙酰胺(0.003摩尔)以及乙腈(60毫升)，装置回流冷凝器，上部接氮气球。加热回流1.5小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。抽滤，减压浓缩，去除溶剂，用乙酸乙酯-石油醚(V/V＝1/3)作洗脱剂硅胶柱色谱分离(100～200目硅胶)，得到2-(4-甲氧基苯基)-5-苯乙基吡唑并[1，5-a]吡嗪-4，6(5H，7H)-二酮，产率为69％。
结构式如下：
分子式：C21H19N3O3
分子量：361.39
性状：浅黄色固体
熔点：207-209℃.
核磁共振数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.95(t，2H，J＝7.9Hz，CH2)，3.85(s，3H，OCH3)，4.21(t，2H，J＝7.9Hz，CH2)，5.18(s，2H，CH2)，6.97(d，2H，J＝8.8Hz，ArH)，7.21(s，1H，Pyrazole H)，7.22-7.35(m，5H，ArH)，7.74(d，2H，J＝8.8Hz，ArH)。
红外光谱数据如下：
IR(KBr)v：1725，1671(C＝O)cm-1。
质谱数据如下：
ESI-MS：362.1495(M+H)+。
实施例11：5-(4-氟苯乙基)-2-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1，5-a]吡嗪-4，6(5H，7H)-二酮的制备(化合物11)
在100毫升的圆底烧瓶中加入碳酸钾(0.004摩尔)，3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.002摩尔)，2-氯-N-(4-氟苯乙基)乙酰胺(0.003摩尔)以及乙腈(60毫升)，装置回流冷凝器，上部接氮气球。加热回流1.5小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。抽滤，减压浓缩，去除溶剂，用乙酸乙酯-石油醚(V/V＝1/3)作洗脱剂硅胶柱色谱分离(100～200目硅胶)，得到5-(4-氟苯乙基)-2-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1，5-a]吡嗪-4，6(5H，7H)-二酮，产率为75％。
结构式如下：
分子式：C21H18FN3O3
分子量：379.38
性状：橘黄色固体
熔点：225℃.
核磁共振数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.92(t，2H，J＝7.9Hz，CH2)，3.85(s，3H，OCH3)，4.18(t，2H，J＝7.9Hz，CH2)，5.18(s，2H，CH2)，6.97(d，2H，J＝8.8Hz，ArH)，6.99(t，2H，J＝8.6Hz，ArH)，7.21(s，1H，Pyrazole H)，7.23(d，2H，J＝8.6Hz，ArH)，7.74(d，2H，J＝8.8Hz，ArH)。
红外光谱数据如下：
IR(KBr)v：1725，1672(C＝O)cm-1。
质谱数据如下：
ESI-MS：380.1406(M+H)+。
实施例12：5-(3-甲氧基苯乙基)-2-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1，5-a]吡嗪-4，6(5H，7H)-二酮的制备(化合物12)
在100毫升的圆底烧瓶中加入碳酸钾(0.004摩尔)，3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.002摩尔)，2-氯-N-(3-甲氧基苯乙基)乙酰胺(0.003摩尔)以及乙腈(60毫升)，装置回流冷凝器，上部接氮气球。加热回流1.5小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。抽滤，减压浓缩，去除溶剂，用乙酸乙酯-石油醚(V/V＝1/3)作洗脱剂硅胶柱色谱分离(100～200目硅胶)，得到5-(3-甲氧基苯乙基)-2-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1，5-a]吡嗪-4，6(5H，7H)-二酮，产率为57％。
结构式如下：
分子式：C22H21N3O4
分子量：391.42
性状：浅黄色固体
熔点：171-172℃.
核磁共振数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.92(t，2H，J＝8.0Hz，CH2)，3.80(s，3H，OCH3)，3.85(s，3H，OCH3)，4.21(t，2H，J＝8.0Hz，CH2)，5.19(s，2H，CH2)，6.78(dd，1H，J1＝7.8Hz，J2＝2.3Hz，ArH)，6.83(s，1H，ArH)，6.87(d，1H，J＝7.8Hz，ArH)，6.97(d，2H，J＝8.7Hz，ArH)，7.21(s，1H，Pyrazole H)，7.23(t，1H，J＝7.8Hz，ArH)，7.74(d，2H，J＝8.7Hz，ArH)。
红外光谱数据如下：
IR(KBr)v：1725，1672(C＝O)cm-1。
质谱数据如下：
ESI-MS：392.1604(M+H)+。
实施例13：利用本发明所述化合物抑制细胞增殖试验
将肺癌A549细胞和H322细胞用上述实施例制备的化合物1-12在20μM和40μM分别处理24和48h，用SRB法处理。
结果表明，化合物1-12对A549细胞的生长几乎没有抑制作用，而其中化合物9和10对H322细胞有抑制作用(图1)，化合物10通过诱导细胞凋亡抑制H322细胞生长(图2)，24h时的IC50值为28.5μM。
进一步的，利用化合物10抑制人脐静脉细胞HUVECs的实验表明，化合物10对其没有细胞毒性。
上述结果表明：化合物10通过诱导凋亡抑制H322细胞，且具有高度的选择性。
Claims (5)
1.下述通式(I)的化合物，
其中：
R1代表氢、C1～4烷基、烷氧基、卤素、硝基之一；
R2代表C1～4烷基、C1～2-芳基、芳香基之一。
2.按照权利要求1所述的化合物，其特征是：
R1代表氢，2-甲基，2-乙基，2-丙基，2-异丙基，2-丁基，2-异丁基，2-叔丁基，2-仲丁基，4-甲基，4-乙基，4-丙基，4-异丙基，4-丁基，4-异丁基，4-叔丁基，4-仲丁基，2-甲氧基，2-乙氧基，4-甲氧基，4-乙氧基，2-氯，2-溴，4-氯，4-溴，2-硝基，4-硝基之一；
R2代表乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，苄基，2-甲基苄基，2-乙基苄基，2-丙基苄基，2-异丙基苄基，2-丁基苄基，2-异丁基苄基，2-叔丁基苄基，2-仲丁基苄基，4-甲基苄基，4-乙基苄基，4-丙基苄基，4-异丙基苄基，4-丁基苄基，4-异丁基苄基，4-叔丁基苄基，4-仲丁基苄基，2-甲氧基苄基，2-乙氧基苄基，3-甲氧基苄基，3-乙氧基苄基，4-甲氧基苄基，4-乙氧基苄基，2-氯苄基，2-溴苄基，2-氟苄基，4-氯苄基，4-溴苄基，4-氟苄基，2-硝基苄基，4-硝基苄基，2-甲基苯乙基，2-乙基苯乙基，2-丙基苯乙基，2-异丙基苯乙基，2-丁基苯乙基，2-异丁基苯乙基，2-叔丁基苯乙基，2-仲丁基苯乙基，4-甲基苯乙基，4-乙基苯乙基，4-丙基苯乙基，4-异丙基苯乙基，4-丁基苯乙基，4-异丁基苯乙基，4-叔丁基苯乙基，4-仲丁基苯乙基，2-甲氧基苯乙基，2-乙氧基苯乙基，3-甲氧基苯乙基，3-乙氧基苯乙基，4-甲氧基苯乙基，4-乙氧基苯乙基，2-氯苯乙基，2-溴苯乙基，2-氟苯乙基，4-氯苯乙基，4-溴苯乙基，4-氟苯乙基，2-硝基苯乙基，4-硝基苯乙基，3，4-二甲基苯乙基，3，4-二甲氧基苯乙基，3，4-二乙氧基苯乙基，3，4-二氯苯乙基，3，4-二溴苯乙基，3，4-二硝基苯乙基，3-(6-甲基吡啶)甲基，3-(6-乙基吡啶)甲基，3-(6-丙基吡啶)甲基，3-(6-异丙基吡啶)甲基，3-(6-丁基吡啶)甲基，3-(6-异丁基吡啶)甲基，3-(6-仲丁基吡啶)甲基，3-(6-叔丁基吡啶)甲基，3-(6-甲氧吡啶)甲基，3-(6-乙氧吡啶)甲基，3-(6-氯吡啶)甲基，3-(6-溴吡啶)甲基，3-(6-硝基吡啶)甲基之一。
3.按照权利要求2所述的化合物，其特征是：
R1代表H、2-甲氧基、4-甲氧基、2-乙氧基、4-乙氧基、2-氯、4-氯、2-溴、4-溴之一；
R2代表苄基，苯乙基，3-甲氧基苄基，3-乙氧基苄基，3-甲氧基苯乙基，3-乙氧基苯乙基，4-氟苄基，4-氟苯乙基之一。
4.按照权利要求3所述的化合物，其特征是：
R1代表H、2-甲氧基、4-甲氧基、2-氯、4-氯之一；
R2代表苄基，苯乙基，4-氟苯乙基，3-甲氧基苯乙基之一。
5.权利要求1～4中任意一项所述的化合物在制备抑制人肺癌H322细胞增殖药物中的应用。
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