MX2011000177A - Compuestos fenilo di-substituido como inhibidores de fosfodiesterasa 10. - Google Patents

Compuestos fenilo di-substituido como inhibidores de fosfodiesterasa 10.

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Gideon Shapiro
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Abstract

Se describen compuestos fenilo di-substituido, los cuales son inhibidores de fosfodiesterasa 10, así como procedimientos, composiciones farmacéuticas, preparaciones farmacéuticas y uso farmacéutico de los compuestos en el tratamiento de mamíferos, incluyendo seres humanos, para trastornos del sistema nervioso central (CNS) y otros trastornos que pueden afectar la función del CNS. La descripción también se refiere a métodos para tratar trastornos neurológicos, neurodegenerativos y psiquiátricos, incluyendo, pero no limitándose a aquellos que comprenden déficits cognitivos o síntomas esquizofrénicos.

Description

i COMPUESTOS FEN1LO DI-SUBSTITUIDO COMO INHIBIDORES DE FOSFODIESTERASA 10 CAMPO DE LA INVENCION La descripción se refiere a compuestos fenilo di-substituido, los cuales son inhibidores de f osfod iesterasa 10. La descripción además I se refiere a procedimientos, composiciones farijnacéuticas, preparaciones farmacéuticas y uso farmacéuticos de los compuestos en el tratamiento de mamíferos, incluyendo seres humanos para trastornos del sistema nervioso central (CNS, según siglas en inglés) y otros trastornos que puedan afectar la función del sistema nervioso central. La descripción también se refiere a métodos ¡para tratar trastornos neurológicos, neurodegenerativos, y psiquiátricos, incluyendo, pero no limitándose a aquellos que comprenden déficits cognitivos o síntomas esquizofrénicos. i ANTECEDENTES j i ! I Las fosfodiesterasas cíclicas son enzimas intracelulares que, a través de la hidrólisis de nucleótidos cíclicos, cAMP y cGÍvIP, regulan los niveles de estos nucleótidos de monofosfato que sirven como segundos mensajeros en la cascada de señalización de receptores acoplados a proteína G. En neuronas, las PDEs también juegan un papel importante en la regulación de cinasas dependientes de cGMP y cAMP corriente abajo, las cuales fosforilan proteínas involucradas i en la. regulación de transmisión sináptica y homeostasisj. Hasta la fecha, se han identificado once diferentes familias de| PDE, las í cuales son codificadas por 21 genes. Las PDEs contienen ijn dominio regulador N-terminal variable y un dominio catalítico Jc-terminal altamente conservado y difieren en su especificidad de substrato, expresión y localización en compartimentos celulares y de tejido, incluyendo el sistema nervioso central (CNS). i El descubrimiento de una nueva familia de PDE, ^DE10, fue I reportado simultáneamente por tres grupos en 1999 (Sodejrling et al.
"Isolation and characterization of a dual-substrate phosphódiesterase gene family: PDE 10A" Proc. Nati Sci. 1999, 96, 7071-7076; Loughney et al. "Isolation and characterization of PDE10A, a novel human 3', 5'-cyclic nucleotide phosphódiesterase" Gene 1999, 234, 109-1 17; Fujishige et al. "Cloning and characterization of a novel human phosphódiesterase that hydrolyzes both cAMP and cGMP (PDE10A)" J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438-18445). La secuencia jde PDE10 humana es altamente homologa tanto a las variantes de rafa como de ratón con un total de 95% de identidad de aminoácido y 98% de identidad conservada en la región catalítica. | La PDE10 es principalmente expresada en el cerebro (núcleo caudado y putamen) y está altamente localizada en las neuronas espinosas medianas del cuerpo estriado, que es una de las i principales entradas a los ganglios básales. Esta localización de PDE10 ha conducido a la especulación de que puede influenciar a las I I trayectorias dopaminérgicas y glutamatérgicas, ambas juegan papeles importantes en la patología de varios trastornos pjsicóticos y neurodegenerativos. j PDE10 hidroliza tanto cAMP (Km= 0.05 uM) como cGMP (Km = 3uM) (Soderling et al. "Isolation and Characterization of a dual-substrate phosphodiesterase gene family: PDE10." Proel Nati Sci. ! i USA 1999, 96(12), 7071-7076). Además, PDE10 tiene cinco veces más grande un Vmax para cGMP que para cAMP y estos da!tos in vitro han conducido a la especulación de que PDE10 puede actuar como una fosfodiesterasa cGMP inhibida por cAMP in vivo (Soderling and I i Beavo "Regulation of cAMP and cGMP signaling: New phosphodiesterases and new functions," Curr. Opin. Cell B i o I . , 2000, i 12, 174-179).
PDE10 también es uno de los cinco miejmbros de fosfodiesterasa que contiene un dominio GAF en tándem y su término N. Es diferenciada por el hecho de que las otras PDEs que contienen FAG (PDE2, 5, 6, y 11) unen cGMP, mientras que datos recientes i señalan a la unión hermética de cAMP al dominio GAF¡ de PDE10 (Handa et al. "Crystal structure of the GAF-B domain from human phosphodiesterase 10A complexed with its ligand, cAMP" J. Biol. i Chem. 2008, Mayo 13, ePub). ¡ Los inhibidores de PDE10 han sido descritos para el tratamiento de una variedad de trastornos neurológicos y psiquiátricos, incluyendo la enfermedad de Parkinson, esquizofrenia,-enfermedad de Huntington, trastornos delusionalesi, psicosis j I inducidas por fármaco, trastornos compulsivos obsesivos yj de pánico (solicitud de Patente de E.U.A. 2003/0032579). Estudios en ratas i (Kostowski et. al "Papaverine drug induced stereotypy and catalepsy i and biogenic amines in the brain of the rat" Pharmacol.j Biochem. Behav. 1976, 5, 15-17) han mostrado que. la papaverina, un inhibidor de PDE10 selectivo, reduce estereotipos inducidos por ap|omorfina y los niveles de dopamina en el cerebro de rata e incrementa la catalepsia inducida por haloperidol. Este experimento proporciona i soporte al uso de un inhibidor de PDE10 como un anti-psicótico, ya i que se han visto tendencias similares con anti-psicóticos ja la venta conocidos. j Los medicamentos anti-psicóticos son el tratamiento actual para la esquizofrenia. Los anti-psicóticos convencional o clásicos, tipificados por haloperidol, se introdujeron a la mitad de lós años 50 y tiene un registro de rastreo aprobado durante la últimaj mitad del de dopamina D2 específica. Una condición aún más severa caracterizada por movimientos motores importantes, prolongados, anormales conocidos como discinesia tardía también emergen con un tratamiento prolongado con anti-psicótico clásico. j La década de los 90 observó el desarrollo de vari;os nuevos I fármacos para la esquizofrenia, denominados como anti jpsicóticos atípicos, tipificados por risperidona y olanzapina, y más j efectivamente, clozapina. Estos anti-psicóticos atípicos én general se caracterizan por efectividad contra los síntomas tanto positivos como negativos asociados con la esquizofrenia, pero t'ienen una pequeña efectividad contra deficiencias cognitivas y: el daño i cognitivo persistente permanece como una seria preocupación de salud pública (Davis, J.M et al. "Dose response ¡and dose equivalence of antipsychotics." Journal of ! Clinical I Psychopharmacology, 2004, 24 (2), 192-208; Friedman, Ü.H. et al "Treatment of psychosis in Parkinson's disease: Safety considerations." Drug Safety, 2003, 26 (9), 643-659). Además, los agentes anti-psicóticos atípicos, aunque efectivos para ¡tratar los síntomas positivos y, a algún grado los negativas de la esquizofrenia, tienen efectos laterales importantes. Por ejemplo, la clozapina que es uno de los fármacos anti-psicóticos chnicamente más efectivos muestra agranulocitosis en aproximadamente 1.5% de los pacientes con fatalidades debido a este efecto lateral observado. Otros fármacos anti-psicóticos atípicos tienen efectosj laterales í importantes, incluyendo efectos laterales metabólicos (dijabetes de tipo 2, ganancia importante de peso, y dislipidemia), jdisfunción sexual, sedación, y efectos laterales cardiovasculares pjotenciales que comprometen su efectividad clínica. En el gran estudio CATIE patrocinado por NIH recientemente publicado, (Lieberman 'et al "The j j I I I Clinical Antipsychotic Triáis Of Intervention Effecti veness (CATIE) Schizophrenia Trial: clinical comparison of subgroups with and without the metabolic syndrome." Schizophrenia Research^, 2005, 80 (1), 9-43) el 74% de los pacientes dejaron de usar su medicamento anti-psicótico durante 18 meses debido a un número de factores, incluyendo baja tolerabilidad o eficacia incompleta. Por lo¡tanto, aún sigue existiendo una gran necesidad clínica substancial para \ mediaciones anti-psicoticas más efectivas y mejora toleradas, I posiblemente a través del uso de inhibidores de PDE10. ! BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Aquí se describen compuestos fenilo di-substituido que son inhibido I): (I) (ID (III) en donde: X se selecciona de alquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquiloxi opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, ? 7 I ? cicloalquilalcoxi opcionalmente substituido, heterocicloalquilo j opcionalmente substituido, heterocicloalquiloxi opcionalmente substituido, heterocicloalquilalquilo opcionalmente substituido, arilo j opcionalmente substituido, arilalquilo opcionalmente substituido, i ariloxi opcionalmente substituido, arilalcoxi opcionalmente I substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, heteróarilalquilo i opcionalmente substituido, heteroariloxi opcionalmente substituido y heteroarilalcoxi opcionalmente substituido; \ í Y es un enlace o un grupo enlazador divalente seleccionado de -CH2-, -O-, -S02-, -CH20-, -OCH2- y -CH2CH2- con el radical más a i la derecha del grupo Y conectado al substituyente Z; j ! Z es heteroarilo opcionalmente substituido; j R se selecciona de hidrógeno, alquilo, CF3, alcoxi, j alcoxialquilo, cicloalquilo opcionalmente substituido, cicjloalquíloxi opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcijonalmente substituido, cicloalquilalcoxi opcionalmente substituido, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, heterocicloaljquilalquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, heteróarilalquilo opcionalmente substituido, halógeno, j alquiltio, alquilsulfonilo, ciano, amino, alquilamino, dialquilaminp, amido, alquilamido, dialquilamido y nitro; y j R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, cicloalquilo opcionalmente substituido, | halógeno, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, ciano y nitro. ! En algunas modalidades, los grupos alquilo están totalmente saturados si se presentan como tales o como parte de ótro grupo (por ejemplo, alquilamino). j En ciertas modalidades, los grupos substituyentesj no están más substituidos. ¡ En varias modalidades, cualquier grupo que esté deíünido como estando opcionalmente substituido está independientemente de forma individual o múltiple substituido. ! En varias modalidades, cualquier grupo que esté defijnido como estando opcionalmente substituido no está substituido. | I En una modalidad, X se selecciona de alquilo de 3 á 8 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalqu iloxi , cicloalquilalquilo y cicloalquilalcoxi. ¡ En una modalidad más, X se selecciona de cicloalquilo y cicloalquilalquilo. Los ejemplos incluyen, pero no se jlimitan a, ciclohexilo y ciclohexilmetilo. ! En otra modalidad, X se selecciona de cicloajlquiloxi y cicloalquilalquiloxi. Los ejemplos incluyen, pero no se ¡limitan a, ciclohexiloxi y ciclohexilmetiloxi. i En otra modalidad, X es alquilo de 3 a 8 átomos de carbono.
Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, isopropilo, ! t-butilo e isopentilo. j En otra modalidad, X es heteroarilo. \ En otra modalidad, X se selecciona de un anillo ! aromático I monocíclico que tiene 5 átomos seleccionado de C, O, S y N, siempre que el número total de átomos heterogéneos de anillo sea menor que igual a cuatro y en donde no más de uno del número total de átomos heterogéneos sea oxígeno o azufre, y un anillo j aromático monocíclico que tiene 6 átomos seleccionados de C y N, siempre que no más 3 átomos de anillo sean N, y en donde dicho anillo pueda estar opcional e independientemente substituido con hasta dos grupos seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquiloxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, carboxi, alcoxialquilo, cicloalquilalcoxi, amino, aljquilamino, dialquilamino, amido, alquilamido, dialquilamido, jtioalquilo, halógeno, ciano, y nitro. Los ejemplos incluyen, pero no se) limitan a, 1 H-pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, pirazolilo, ísotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, j 1,3,4-oxadiazolilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tijadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, tetrazolilo, 1 ,2,3,4-oxatriazolilo, 1,2,3,5-oxatriazolilo, 1 ,2,3,4-tiatriazolilo, 1 ,2,3,5-tiatriazolilo 1,2,3- i triazinilo, 1 ,2,4-triazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, piridinilo, jpirazinilo, piridazinilo y pirimidinilo. j En otra modalidad, X es un anillo aromático monoc'íclico que tiene 6 átomos de anillo seleccionados de C y N, siempre q.ue no más de 3 átomos de anillo sean N, y en donde dicho anillo püeda estar opcional e independientemente substituido con hasta dos grupos seleccionado de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cijcloalquilo, cicloalquiloxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3', carboxi, I alcoxialquilo, cicloalquilalcoxi, amino, alquilamino, dial¡quilamino, amido, alquilamido, dialquilamido, ti o a Iq u i I o , halógeno, ciajno y nitro. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, 1 ,2,3-triaziriilo, 1,2,4-triazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, piridinilo, pirazinilo, piridjazinilo y pirimidinilo. j En otra modalidad más, X es un anillo aromático monocíclico i que tiene 5 átomos de anillo seleccionados de C, O, S, y N, siempre que el número total de átomos heterogéneos de anillo sea 'menor que j igual a cuatro, y en donde no más de uno del número total de átomos heterogéneos sea oxígeno o azufre y en donde dicho anillo pueda estar opcional e independientemente substituido con hasta dos grupos seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos dé carbono, cicloalquilo, cicloalquiloxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, carboxi, alcoxialquilo, cicloalquilalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, amido, alquilamido, dialquilamido, itioalquilo, halógeno, ciano, y nitro. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, 1 H-pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazo'lilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo j 1,3,4- I oxadiazolilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tíadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, tetrazolilo. 1 ,2.3,4-oxatriazolilo, j 1,2,3,5-oxatriazolilo, 1 ,2,3,4-tiatriazolilo, 1 ,2,3,5-tiatriazolilo. ¡ En una modalidad adicional, X se selecciona de 2-pi^ridinilo, 3-piridinilo o 4-piridinilo opcionalmente substituido con I un grupo i seleccionado de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciclopropilo, ciclopropiloxi, cíclopropilmetilo, alcoxi de 1 a 4 átomos d'e carbono, CF3> amino, alquilamino, dialquilamino, tioalquilo, halógeno o ciano.
En otra modalidad, X es 3-piridinilo opcionalmente substituido con un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciclopropilo, ciclopropiloxí, ciclopropilmetilo, alcoxi de 1 a| 4 átomos de carbono, CF3, amino, alquilamino, dialquilamino, ¡tioalquilo, halógeno o ciano. : i En una modalidad más, X es 4-piridinilo opcionalmente ! substituido con un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 4 játomos de carbono, ciclopropilo, ciclopropiloxí, ciclopropilmetilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, amino, alquilamino, dialquilamino, tioalquilo, halógeno o ciano. ! I En otra modalidad, X se selecciona de 3-piridinilo o 4-piridinilo.
I En una modalidad adicional, X es 3-piridinilo. | En otra modalidad, X es 2-metoxi-5-piridinilo | En una modalidad adicional, X es 4-piridinilo. ! í En otra modalidad, X es 2-metoxi-4-piridinilo ¡ En una modalidad adicional X es un sistema j de anillo heterobicíclico.
En otra modalidad X es un sistema de anillo heterob!iciclico en i donde un anillo es aromático. j En una modalidad adicional, X es un sistema j de anillo heterobicíclico en donde ambos anillos son aromáticos. j En otra modalidad, X es un sistema de anillo heterobicíclico conteniendo exactamente 9 átomos de anillo. j En otra modalidad, X es un sistema de anillo hetérobicíclico conteniendo exactamente 10 átomos de anillo. ¡ En otra modalidad X se selecciona de benzo[d]oxazoilo, benzo[c][1,2,5]oxadiazilo, benzo[c][1,2,5]ti'adiazolilo, i benzo[d]isoxazolilo, 1 H-benzo[d]imidazoilo, benzo[d]tiazoilo, I benzo[c]isotiazolilo, benzo[d]isotiazolilo, benzo[c]isoxazolilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo e imidazo [1 ,5-a]piridinilo. j En otra modalidad X se selecciona de benzo[c][1 ,2.5]oxadiazilo I y benzo[c][1 , 2, 5]t iad iazol i I o . j En una modalidad adicional, X se selecciona de benzo[d]oxazoilo, 1 H-benzo[d]imidazoilo y benzo[d]tiazoilo.| i En una modalidad adicional, X es benzo[d]oxazoilo. j En una modalidad adicional, X es 1 H-benzo[d]imidazo,ilo.
En una modalidad adicional, X es benzo[d]tiazoilo. j En otra modalidad X es benzo[c][1 ,2,5]oxadiazoilo. i En una modalidad adicional X es benzo[c][1 ,2, 5]tiadia¡zolilo. i En una modalidad adicional, X es benzo[d]isoxazolilo.| En otra modalidad, X es benzo[d]isotiazolílo. 1 I En otra modalidad, X es benzo[c]isotiazolilo. j En otra modalidad, X es benzo[c]isoxazolilo. j En otra modalidad, X es imidazo[1 ,2-a]piridinilo. ! í En otra modalidad, X es imidazo[1 , 5-a]piridinilo. ! En una modalidad adicional, X se selecciona de heterocicloalquilo o heterocicloalquiloxi. | En otra modalidad, X es heterocicloalquilo que consiste de 6 í átomos de anillo, los ejemplos incluyen, pero no se ¡limitan a, i I morfolino, piperidinilo, piperazinilo, N-Me-piperazinilo y piranilo.
En otra modalidad, X es heterocicloalquilo que consiste de 5 átomos de anillo. Los ejemplos incluyen, pero no se jlimitan a, i tetrahidrofuranilo y pirrolidinilo. ' lquilo sel A13 A14 A15 A16 i i en donde R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 ¡átomos de I carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y cicloaljquilalquilo í de 3 a 6 átomos de carbono, todos éstos pueden estar opcionalmente j substituidos. ¡ I 14 1 En otra modalidad, X se selecciona de morfolino, j piranilo o tetrahidrofuranilo. J En otra modalidad, X se selecciona de morfolino (teniendo la I fórmula A1) o 4-piranilo (teniendo la fórmula A2). j En una modalidad adicional, X es heterocicloalquiloxi! En una modalidad más, X es heterocicloalquiloxi quje consiste de 6 átomos de anillo. Los ejemplos incluyen, pero no se! limitan a, piperidin-4-oxi-ilo, y tetrahidro-2H-piran-4-oxi-ilo. I í En otra modalidad, X es heterocicloalquiloxi que consiste de 5 átomos de anillo. Los ejemplos incluyen, pero no se jlimitan a, tetrahidrofuran-3-oxi-ilo y pirrolidin-3-oxi-ilo. j En otra modalidad, X es un grupo heterocic|loalquiloxi seleccionado de Fórmulas B1-B3 ilustradas a continuación:! I en dond tomos de carbono uilalquilo de 3 a 6 En una modalidad adicional, X es arilo. j En otra modalidad, X se selecciona de fenilo o piridinilo.
En una modalidad adicional, X es fenilo. j En otra modalidad, X es fenilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados de F, Cl, CN, |N02, CF3, OCF3, OCHF2, CH2CF3 y OMe. j En otra modalidad, X es fenilo restringido. | En una modalidad adicional, X se selecciona de un fenilo 3,4-di-substituido, fenilo 3-substituido y fenilo 4-substituido. | En otra modalidad, X se selecciona de fenilo 3,4-di-substituido j y fenilo 4-substituido. j En otra modalidad, X es 3-cloro-4-metoxifenílo. j i En otra modalidad, X es 3-ciano-4-metoxifenilo. ' i En una modalidad adicional, X es 13-cloro-4-difluorometoxifenilo. j En una modalidad adicional, X es |3-ciano-4-dif luorometoxifenilo. ¡ En una modalidad adicional, X es fenilo 4-substituido ' i En una modalidad adicional, X es 4-metoxifenilo. ' En otra modalidad, X es 4-nitrofenilo. í I En otra modalidad, X es 4-clorofenilo. ¡ i En otra modalidad, X es 4-cianofenilo. ¡ En otra modalidad, X es 4-trif luoroetilfenilo. \ I En una modalidad adicional, X es 4-trifluorometoxifenilo.
En una modalidad adicional, X es fenilo 3-substituido.j En otra modalidad, X es 3-nitrofenilo.
En otra modalidad, X es 3-trifluorometoxifenilo.
En una modalidad adicional, X es 3-metoxifenilo.
En otra modalidad, X es 3-clorofenilo.
En otra modalidad, X es 3-cianofenilo.
En otra modalidad, X es 3-trifluoroetilfenilo. ! En una modalidad adicional, X es 3-trifluorometoxifenilo.
En una modalidad, Y es -CH20- o -OCH2- con el radical más a la derecha conectado al substituyente Z. j ! En otra modalidad, Y es -CH2CH2- con el radical más a la derecha conectado al substituyente Z. i I En una modalidad adicional, Y es -CH2O- con el radical más a í la derecha conectado al substituyente Z. j En una modalidad adicional, Y es -OCH2- con el radjcal más a la derecha conectado al substituyente Z. j En una modalidad, Z se selecciona de heteroarilo que consiste i de 6 átomos de anillo y un sistema de anillo heterobicíclico;. i En otra modalidad, Z es un sistema de anillo heterobicíclico.
I En otra modalidad, Z es un sistema de anillo heterobicíclico, en donde un anillo es aromático. | En una modalidad adicional, Z es un sistema jde anillo heterobicíclico, en donde ambos anillos son aromáticos. j En otra modalidad, Z es un sistema de anillo heterobicíclico conteniendo exactamente 9 átomos de anillo. j En otra modalidad, Z es un sistema de anillo heterobicíclico conteniendo exactamente 10 átomos de anillo. j En una modalidad adicional, Z se selecciona de bencimidazolilo, quinolinilo, tetrahidroquinolilo, imidazo[1 ,2-a]piridin-2 - i I o , tetrahidroisoquinolilo, 5-metilpiridin-2-ilo, 3,5-dimetilpiridin-2-ilo, 6-f luoroquinolilo e isoquinolinilo, todos éstos pue'den estar I 17 j I opcionalmente substituidos con hasta 3 substituyentes i independientemente seleccionados de alquilo, alcoxi, cicloalquilo, I cicloalquiloxi , cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, | halógeno, í alquilsulfonilo y ciano y nitro. ¡ En una modalidad adicional, Z se selecciona de I bencimidazolilo, quinolinilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo t o isoquinolinilo, todos éstos pueden estar opcionalmente substituidos I con hasta 3 substituyentes independientemente seleccionados de alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalcjuilalquilo, cicloalquilalcoxi, halógeno, alquilsulfonilo y ciano y nitro.
En una modalidad adicional, Z se selecciona de quinolinilo, imidazo[1 , 2 -a ] p i r i d i n -2- i I o , 5- metilpiridin-2-ilo, 3, 5-dimetilpiridin-2- i ilo y 6-fluoroquinolin-2-ilo, todos éstos pueden estar opcionalmente substituidos con hasta 3 substituyentes independientemente i seleccionados de alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, halógeno, alquilsulfonilo y ciano y nitro. i i En una modalidad adicional, Z se selecciona de quinolinilo e isoquinolinilo, ambos de los cuales pueden estar opcionalmente i substituidos con hasta 3 substituyentes independientemente i seleccionados de alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, halógeno, alquilsulfonijlo y ciano I y nitro. ¡ En una modalidad adicional, Z se selecciona de 2-q†inolinilo y 2-bencimidazolilo, ambos de los cuales pueden estar opcionalmente I i 18 i substituidos con hasta 3 substituyentes independientemente seleccionados de alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi , cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, halógeno, alquilsulfoni;lo y ciano y nitro. ! En una modalidad adicional, Z es 2-quinolinilo substituido con hasta 3 substituyentes independientemente seleccionados p!e alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, halógeno, alquilsulfonilo y ciano y nitro. j En una modalidad adicional, Z es 6-fluoroqu|nolin-2-ilo substituido con hasta 3 substituyentes independientemente i seleccionados de alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi, i cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, halógeno, a I q u i I s u If o n i|l o y ciano ! y nitro. j En una modalidad adicional, Z es 3, 5-dimetílp'iridin-2-ilo substituido con hasta 1 sustituyente ¡ndependijentemente seleccionado de alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicljoalquiloxi, i cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, halógeno, alquilsulfonijlo y ciano i y nitro. j En una modalidad adicional, Z es 5-metilpiridin-2-ilo substituido I con hasta 3 substituyentes independientemente seleccionados de alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, halógeno, alquilsulfonilo y ciano y nitro, j En una modalidad adicional, Z se selecciona de 2-quinolinilo y 2-bencimidazolilo. ! En una modalidad adicional, Z se selecciona de 2-quinolinilo y ¡ 5-metilpiridin-2-ilo.
En una modalidad adicional, Z se selecciona de 2-quinolinilo y 3, 5-dimetilpiridin-2-ilo. I En una modalidad adicional, Z se selecciona de 2-quinolinilo y 6-fluoroquinolin-2-ilo. ' En una modalidad adicional, Z es 2-quinolinilo. i i En otra modalidad, Z es heteroarilo que consiste dé 6 átomos i de anillo seleccionados de C y N siempre que el númeno total de I nitrógenos de anillo sea menor que o igual a dos; dicho anillo está opcionalmente substituido con hasta 2 substituyentes independientemente seleccionados de alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, j halógeno, alquilsulfonilo y ciano y nitro. i En otra modalidad, Z es heteroarilo que consiste de, 6 átomos de anillo seleccionados de C y N siempre que el númeno total de nitrógenos de anillo sea menor que o igual a dos. j i En una modalidad adicional, Z es piridinilo opcionalmente substituido con hasta 2 substituyentes independientemente I seleccionados de alquilo, alcoxi, cicloalquilo, c i c l^oa I q u i I o x i , cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, halógeno, alquilsulfonijlo y ciano y nitro. i En una modalidad adicional, cualquier Z es sub'stituyente, I puede estar no substituido. ! i En una modalidad, Ri se selecciona de alquilo, CF3, I cicloalquilo,. cicloalquiloxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, alcoxialquilo, halógeno, alcoxi, tioalquílo, alquilsulfoniílo, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, amido, alquilamido, dialquilamido y nitro.
En otra modalidad, Ri se selecciona de halógeno, CF3, ciano, alcoxi, cicloalcoxi y alcoxialquilo. j En otra modalidad, Ri se selecciona de halógeno, C Fj 3 , ciano, y alcoxi. I En otra modalidad, Ri se selecciona de halógeno, CF[, y ciano. í En otra modalidad, R-¡ es halógeno. I En una modalidad adicional, R, es ciano. j En otra modalidad, Ri es metoxi. ¡ En otra modalidad, Ri es CF3. i I En otra modalidad, R-¡ es une como sigue: ' En otra modalidad, Rt es une como sigue: En una modalidad, R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, alcoxi, alquiltio, a I q u;i I s u If o n i l o , ciano o nitro.
En otra modalidad, R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, alcoxi, y ciano. | En otra modalidad, R2 se selecciona de hidrógeno, j halógeno, alcoxi y ciano. I En otra modalidad, R2 se selecciona de hidrógeno. · En una modalidad, R2 se une como sigue en relación a R^ Los compuestos de la descripción pueden contener centros asimétricos y existir como diferentes enantiómeros o diaestereómeros o una combinación de éstos. Todas l!as formas enantioméricas, diaestereoméricas de las Fórmulas (I), (II) y (III) se modalizan aquí. j Los compuestos en la descripción pueden estar en la forma de i sales farmacéuticamente aceptables. La frase "farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales preparadas a partir de basejs y ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo bases inorgánicas y orgánicas y ácidos inorgánicos y orgánicos.! Las sales i 22 1 derivadas de bases inorgánicas incluyen litio, sodio' potasio, magnesio, calcio y zinc. Las sales derivadas de bases j orgánicas incluyen amoniaco, aminas primarias, secundarias y terciarias, y aminoácidos. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen i sulfúrico, clorhídrico, fosfórico, bromhídrico. Las sales derivadas de ácidos orgánicos incluyen ácidos alquilo de 1 a 6 átomos dé carbono- i carboxílícos, ácido dicarborxilicos y ácidos tricarboxilicos tales como í ácido acético, ácido propiónico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido adípico, y ácido cítrico! y ácidos alquilsulfónicos tales como ácidos metansulfónico, y ari sulfónico, tales como ácido para-toluensulfónico y ácido bencensulfónico.
Los compuestos en la descripción pueden estar en la forma de un solvato. Esto ocurre cuando un compuesto de las Fórmullas (I), (II) o (III) tiene una interacción energéticamente favorabl!e con un solvente, cristaliza en una forma que incorpora moléculas de solvente en la red de cristal o se forma un complejo con las moléculas de solvente en el estado sólido, o liquido. Ejemplos de ! solventes que forman solvatos son agua (hidratos), MeÓH, EtOH, ¡PrOH, y acetona. j ¡ compuestos isotópicamente etiquetados de las Fórmulas |(l), (II), o (III), en donde uno o más átomos son reemplazados por ájtomos que tienen el mismo número atómico pero una masa atómica ¡ diferentes de la masa atómica que predominantemente se ve en la naturaleza. Ejemplos de isótopos incluyen, pero no se limitan a, isótopos de hidrógeno (deuterio, tritio), isótopos de carbono (1 C, 1?C, 14C) e isótopos de nitrógeno (13N, 15N). Por ejemplo, la substijución con isótopos más pesados, tal como deuterio (2H), pueden ofrecer ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una estabilidad metabólica i mayor que puede ser preferible y conducir a una vida medi¡a mayor in ? vivo o reducción de dosis en un mamífero o ser humano. j i Los profármacos de los compuestos modalizados por las I Fórmulas (I) o (II) o (III) también están dentro del alcance de esta i descripción. Los derivados particulares de los compuestos de las í Fórmulas (I) o (II) o (III) que pueden tener poca o nada dé actividad farmacológica por sí mismos, pueden, cuando se administran a un mamífero o ser humano, ser convertidos a compuestos de las Fórmulas (I) o (II) o (III) teniendo la actividad biológica deseada.
Los compuestos en la descripción y s¿s sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, así como metabolitos de los compuestos también se pueden utilizar para trat'ar ciertos trastornos del comer, obesidad, jugador compulsivo, ¡trastornos sexuales, narcolepsia, trastornos del sueño, diabetes,! síndrome metabólico, trastornos neurodegenerativos, y trastornos/condiciones del sistema nervioso central, así como en el tratamiento 'para dejar de fumar. j En una modalidad, el tratamiento de trastornos y condiciones del sistema nervioso central a través de los compuestos de la descripción puede incluir la enfermedad de Huntington, esquizofrenia y condiciones esquizo-afectivas, trastornos delusionales, psicosis inducidas por fármacos, trastornos de pánico y compulsivos obsesivos, trastornos de estrés pos-traumático, disminución cognitiva relacionada con la edad, déficit de atención/trajstornos de hiperactividad, trastornos bipolares, trastornos de la personalidad de j tipo paranoide, trastornos de personalidad del tipo esquizoide, ¡ psicosis inducida por alcohol, anfetaminas, fenciclina, alucinógenos opioides u otra psicosis inducida por fármaco, discinesia o condiciones coreiformes incluyendo discinesia inducida por agonistas de dopamina, terapias dopaminérgicas, psicosis asociaba con la j enfermedad de Parkinson, síntomas psicóticos asociadosj con otros trastornos neurodegenerativos incluyendo la enfermedad de Alzheimer, condiciones distónicas tales como distonía jidiopática, distonía, inducida por fármaco, distonía de torsión, y j discinesia tardía, trastornos del humor incluyendo episodios ¡depresivos mayores, depresión después de un ataque, trastorno ! depresivo menor, trastorno disfórico premenstrual, demencia incluyendo, pero ! no limitándose a, demencia por infarto múltiple, í demencia relacionada con el SIDA, y demencia neurodegenerativa, j En otra modalidad, los compuestos de la descripción pueden i ser utilizados para el tratamiento de trastornos del comer,, obesidad, jugador compulsivo, trastornos sexuales, narcolepsia, trastornos del sueño, así como también en el tratamiento para dejar de fujmar.
En una modalidad adicional, los compuestos de la descripción pueden ser utilizados para el tratamiento de obesidad, esquizofrenia, condiciones esquizo-afectivas, enfermedad de huntington, j condiciones distónicas y discinesia tardía. j anti-psicótícos convencionales incluyendo, pero no limiljándose a, clozapina, olanzapina, risperidona, ziprasidona, h|aloperídol, aripiprazol, sertindol y quetiapina. La combinación de un ¡compuesto de la Fórmula (I) o (II) o (III) con una dosis sub-terapéutica de un médicamente anti-psicótico convencional antes mencionado puede j ofrecer ciertas ventajas de tratamiento, incluyendo pjerfiles de efectos laterales mejorados y requerimientos de dosif icación más i baja. ¡ I Definiciones ! i Alquilo se refiere a un hidrocarburo de 1 a 8 átomos de carbono i lineal o ramificado saturado o insaturado alifático, el cual puede i estar opcionalmente substituido con hasta 3 átomos de flúor. La í insaturación en la forma de un doble o triple enlace de carbono-carbono puede estar interna o externamente localizada y ¡en el caso j de un doble enlace se incluyen isómeros tanto cis cómo trans.
I Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, trifluoromejtilo, etilo, trifluoroetilo, isobutilo, neopentilo, cis- y trans-Í2-butenilo, isobutenilo, propargilo. El alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es el subgrupo del alquilo limitado a un total de hasta 4 átomos de carbono. ! En cada caso en donde se describa una escala de tajmaño para I el número de átomos en un anillo o cadena, todos los subgrupos se i describen. De esta manera, Cx-Cy incluye todos los subgjrupos, por ejemplo, de uno a cuatro átomos de carbono (C1-C4) incluye de 1 a dos átomos de carbono (d-C2), de 2 a 4 átomos de carbono (C2-C4), de 1 a 3 átomos de carbono (Ci-C3), etc. I i Acilo se refiere a un grupo alquilo-C(O), en donde el| alquilo es como se definió anteriormente. Ejemplos de grupos acilo incluyen acetilo y propionilo. i I Alcoxi se refiere a un grupo alquilo-O-, en donde el: alquilo es i como se definió anteriormente. Alcoxi de 1 a 4 átomos de ¡carbono es i el subgrupo de alquilo-O-, en donde el subgrupo de alquilo está limitado a un total de hasta 4 átomos de carbono. Ejemplos, de i grupos alcoxi incluyen metoxi, trifluorometoxi , etoxi, triflujoroetoxi, y propoxi. ' Alcoxiatquilo se refiere a un grupo alquilo-0-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), en donde el alquilo es como se definió anteriormente. Ejemplos de grupos alcoxiatquilo ! incluyen metoximetilo y etoximetilo.
I Alcoxialquiloxi se refiere a un grupo alcoxi-alquilo-Oj, en donde el alcoxi y el alquilo son como se definió anteriormente. Ejemplos de I grupos alcoxialquiloxi incluyen grupos metoximetiloxi (CH3OCH20-) y metoxietiloxi (CH3OCH2CH20-). j Alquiltio se refiere a un grupo alquilo-S-, en donde ejl alquilo es como se definió anteriormente. i 1 Alquilsulfonilo se refiere a alquilo-S02-, en donde ej alquilo es como se definió anteriormente. j Alquilamino se refiere a alquilo-NH, en donde el j alquilo es como se definió anteriormente. j Dialquilamino se refiere a (alquilo)2-N-, en donde el alquilo es como se definió anteriormente. í Amido es H2NC(0)-. | Alquilamido se refiere a alquilo-NHC(O)-, en donde ejl alquilo es como se definió anteriormente.
I 28 ¡ Dialquilamido se refiere a (alquilo)2-NC(0)-, en donde el alquilo es como se definió anteriormente. ! i Aromático se refiere a heteroarilo o arilo, en ¡ donde el heteroarilo o arilo son como se definió anteriormente. J Arilo es un grupo fenilo o naftilo. Los grupos arilo pujeden estar opcional e independientemente substituidos con hasta tijes grupos seleccionados de halógeno, CF3, CN, N02, OH, alquilo, cicloalquilo, i cicloalquilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, ariloxi, alcoxialquiloxi, I heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquiloxi, heteroarilo, heteroariloxi, -OCH2CH2OCH3, -OC(0)Ra, -jOC(0)ORa -OC(0)NHRa, -OC(0)N(Ra), -SRa, -S(0)Ra, -NH2, -NHRa, jN(Ra)(Rb), -NHC(0)Ra, -N(Ra)C(0)Rb, -NHC(0)ORa, -N(RÍ)C(0)ORb, i -N(Ra)C(0)NH(Rb), -N(Ra)C(0)NH(Rb)2, -C(0)NH2, -jc(0)NHRa, -C(0)N(Ra)(Rb), -C02H, -C02Ra, -CORa en donde Ra ! y Rb se seleccionan independientemente de alquilo, alcoxialquilo, I -CH2CH2OH, -CH2CH2OMe, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, i arilalquilo, heteroarilo, heteroarilaiquilo, heterocicloglquilo, y heterocicloalquilalquilo, cada uno de los cuales está opcional e independientemente substituido con hasta tres grupos seleccionados I solo de halógeno, Me, Et, 'Pr, lBu, ciclopropilo no substituido ciclobutilo no substituido, CN, N02, NH2, CF3, NHMe, NMe2, OMe, OCF3, cada uno de los cuales está unido a través de enlaces I individuales de carbono-carbono o carbono-nitrógeno qj carbcno-oxígeno; o Ra y Rb tomados junto con el átomo(s) al cual están unidqs forman un anillo de 5-6 miembros. | i ! Arilalquilo se refiere a un grupo aril-alquilo, en donde el arilo y alquilo son como se definió anteriormente. j i Ariloxi se refiere a un grupo arilo-O-, en donde el ari^o es como se definió anteriormente. ¡ ¦ Arilalcoxi se refiere a un grupo arilo (alquilo de 1 aj 4 átomos de carbono)-0-, en donde el arilo es como se definió anteriormente. j Carboxi es un grupo C02H o C02Rc, en donde Rc se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 4 átomos de! carbono, cicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, CF3 y alcoxialquilo, en donde el alquilo es como se definió anteriormente. \ Cicloalquilo es un hidrocarburo cíclico no aromáticoj de 3 a 7 átomos de carbono, el cual puede contener un dobjle enlace individual y está opcional e independientemente substituido con hasta tres grupos seleccionados de alquilo, alcoxi, hidroxilo y oxo. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo-, ciclohexilo, ciclopentenilo y ciclohexanoilo. \ i Cicloalquiloxi se refiere a un grupo cicloalquilo-O-, er donde el cicloalquilo es como se definió anteriormente. Ejemplos incluyen ciclopropiloxi, ciclobutiloxi y ciclopentiloxi. El cicloalquilox!i de 3 a 6 i átomos de carbono es el subgrupo de cicloalquilo-O-, enj donde el cicloalquilo contiene 3-6 átomos de carbono. ! I Cicloalquilalquilo se refiere a un grupo cicloalquilo-(jalquilo de 1 a 4 átomos de carbono). Ejemplos incluyen ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclohexilmetílo y ciclohexiletilo. j Cicloalquilalcoxi se refiere a un grupo cicloalquilo-(al'quilo de 1 I a 4 átomos de carbono)-0-, en donde el cicloalquilo y alquilo son j como se definió anteriormente. Ejemplos de grupos cicloálquilalcoxi incluyen ciclopropilmetoxi , ciclopentilmetoxi y ciclohexilme^oxi.
Halógeno es F, Cl, Br o I. j Heteroarilo es un tetrazol, 1 ,2, 3,4-oxatriazol, 1,2,3,5- I oxatriazol, un sistema de anillo mono- o bicíclico aromático, o un sistema de anillo heterobicíclico con un anillo aromático tjeniendo de 5 a 10 átomos en el anillo independientemente seleccionados de C, i N, O y S, siempre que no más de 3 átomos en el anillo en cualquier j anillo individual sea diferente de C. Ejemplos de Jheteroarilo I incluyen, pero no se limitan a, tiofenilo, furanilo,1 tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolil¡o, 1,3,4-oxadiazolilo, pirrazolilo, imidazolilo, 1,2, 3-tri azol i lo, 1 ,3,^-triazolilo, pirimidiftilo, pirazinilo, indolilo, quinolilo, tetrahidroquinolilo, isoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, indazolilo, benztiadiazololilo, benzoxadiazolilo y bencimidazolilo. Los grupos heteroarilo opcional e independientemente pueden estar substituidos con j hasta 3 substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, CF3, CN, N02, OH, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquiío, alcoxi, alcoxialquilo, ariloxi, alcoxiaquiloxi , heterocjcloalquilo, I heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquiloxi, heteroarilo, heteroariloxi, -OCH2CH2OCH3, -OC(0)Ra, -OC(0)ORa, -OC(0)NHRa, I -OC(0)N(Ra), -SRa, -S(0)Ra, -NH2, -NHRa, -N(Ra)(Rb), †NHC(0)Ra, i -N(Ra)C(0)Rb, -NHC(0)ORa, -N(Ra)C(0)ORb, -N(Ra)C(0)NH(Rb), -N(Ra)C(0)NH(Rb)2, -C(0)NH2, -C(0)NHRa, -C(O) N(Ra)(Rb), -C02H, -C02RA. -CORa en donde RA y Rb se seleccionan independientemente de alquilo, alcoxialquilo, -CH2CH2OH, -CH2CH2OMe, cjcloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterojarilalquilo, heterocicloalquilo, and heterocicloalquilalquilo, cada uno de los cuales está opcional e independientemente substituido con hasta tres grupos seleccionados de halógeno, Me, Et, 'Pr, lBu, ciclópropilo no substituido, cíclobutilo no substituido, CN, N02, NH2, C'F3, NHMe, NMe2, OMe, OCF3, cada uno de los cuales está unido a¡ través de I enlaces individuales de carbono-carbono o carbono-nitrógeno o carbono-oxígeno; o Ra y R tomados junto con el átomo¡(s) al cual I están unidos forman un anillo de 5-6 miembros. | Heteroarilalquilo se refiere a un grupo heteroarilo-(a!lquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-, en donde el heteroarilo y alquilo son como se definió anteriormente. Ejemplos de grupos heteroarilalquilo incluyen 4-piridinilmetilo y 4-piridiniletilo. i Heteroariloxi se refiere a un grupo heteroarilo-O-, ejn donde el heteroarilo es como se definió anteriormente. I Heteroarilalcoxi se refiere a un grupo heteroarilo-(a|lquilo de 1 I a 4 átomos de carbono)-0-, en donde el heteroarilo y jalcoxi son como se definieron anteriormente. Ejemplos de grupos ! heteroarilalquilo incluyen 4-pirin i Imetoxi y 4-piridiniletoxi. i El sistema de anillo heterobicíclico es un sistema de anillo que ! tiene 8-10 átomos independientemente seleccionados de , N, O y S siempre que no más de 3 átomos de anillo en cualquier anillo individual sean diferentes de carbono y siempre que por lo menos uno de los anillos sea aromático; dicho anillo bicíclico puede estar opcional e independientemente substituido con | hasta 3 substituyentes independientemente seleccionados de alqujilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de | carbono, cicloalquilalquilo, halógeno, nitro, alquilsulfonilo, ciano. Ejemplos de sistemas de anillo heterobicíclico de 8-10 miembros incluyen, pero no se limitan a, 1 ,5-naftiridilo, 1 , 2 , 3 ,4-tetrah¡dro- 1.5-naftiridilo 1,6-naftiridilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,6-naftiridilo, ,7-naftiridiló, 1,2,3,4- í tetra h id ro-1 ,7-naftiridinilo 1 ,8-naftiridilo, 1 ,2,3,4-tetrjahidro-1 ,8-naftiridilo, 2,6-naftiridilo, 2,7-naftiridilo, cinolilo, isoquinolilo, I tetrahidroisoquinolinilo, ftalazilo, quinazolilo, \ 1,2,3,4- | tetrahidroquinazolinilo, quinolilo, tetrahidroquinolinilo, quinoxalilo, tetrahidroquinoxalinilo, benzo[d][1,2,3]triazilo, benzo[e][1.2 ,4]triazi lo , pírido[2,3-b] irazilo, pirido[2,3-q]piridazilo, pirido[2,3-d]pirimidilo, pirido[3,2-b]pirazilo, pirido[3,2-c]piridazilo, pirido[3,2-d]pirimidilo, pirido[3,4-b]pirazilo, pirido[3,4-c]piridazilo, j pirido[3,4-d]pirimidilo , pirido[4,3-b]pirazilo , pirido[4, 3-c]piridazilo, pirido[4,3-d]pirimidilo, quinazolilo, 1 H-benzo[d][1 ,2, 3]triazoilo, 1H-benzo[d]imidazoilo, 1 H-indazoilo, 1H-indoilo,¡ 2H-benzo[d][1 ,2,3]triazoilo, 2H-pirazolo[3,4-6]piridinilo , 2H-pjrazolo[4,3-bjpiridinilo, [1 ,2,3]triazolo[1 ,5-a]piridinilo. [1 ,2,4]t|iazolo[1 ,5-a]piridinilo, [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridinilo, benzo[b]tienilo, benzo[c][l,2,5]oxadiazilo, benzo[c][ , 2, 5]t'iadiazolilo. benzo[d]isotiazoilo, benzo[d]isoxazoilo, benzo[d]oxazoilo, benzo[d]tiazoilo, benzofurilo , imidazo[1 ,2-a]pirazilo , imidazo[1,2- I a]piridinilo, imidazo[1,2-a]pirimidilo, imidazo[1,2-b|]piridaz¡lo, imidazo[1,2-c]pirimidilo, imidazo[1,5-a]pirazilo, imidazo[1,5-a] piridinilo, imidazo[1,5-a]pirimidilo, imidazo[1,5-bj]piridazilo, imidazo[1 ,5-c]pirimidilo, indolizilo, pirazolo[1 , 5|a]pirazilo, pirazolo[1 ,5-a]piridinilo, pirazolo[1 ,5-ajpirimidilo, p†azolo[1,5-b) ]piridazina, pirazolo[1,5-c]pirimidina, pirrolo[1 ,2-ja]pirazina, pirrolo[1,2-a]pirimidilo, pirro lo[1,2-b]piridazilo, pirrolo[1,2-cjpirimidilo, 1 H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 1 H-imidazo[4,5-e]piridinilo, 1 H-pirazolo[3,4-b]piridinilo, 1 H-pirazolo[3,4-c]piridinilo, 1H-pirazolo[4,3-b]piridinilo . 1 H-pirazolo[4,3-c]piridinilo, 1 H-pirrolo[2, 3- I b] piridinilo , 1 H-pirrolo[2,3-c]piridinilo, 1 H-pirrolo[3,2-b]piridinilo, 1H-pirrolo[3,2-c]piridinilo , 2H-indazoilo, 3H-imidazo[4,5-b]pirijdinilo, 3H-imidazo[4,5-c]piridinilo, benzo[c]isotiazilo, benzo[c']isoxazilo, Í furo[2,3-b]piridinilo, furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,2-b]piridinilo, furo[3,2-c]piridinilo, isotiazolo[4,5-b]piridinilo, isotjiazolo[4, 5-c] piridinilo , isotiazolo[5,4-b]piridinilo, isotiazolo[5,4-c]piridinilo, isoxazolo[4,5-b]piridinilo, isoxazolo[4,5-c]piridinilo, isojazolo[5,4- I bjpiridinilo, isoxazolo[5,4-c]piridinilo, oxazolo[4,5-b]piridinilo, oxazolo[4,5-c]piridinilo, oxazolo[5,4-b]piridinilo, oxazolo[5,4-cjpiridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, tiazolo[4, 5-c]piridinilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tieno[2, 3-fc>]piridinilo, tieno[2,3-c]piridinilo, tieno[3,2-b]piridinilo and tieno[3,2-c]piridinilo.
Heterocicloalquilo se refiere a un sistema anillo no aromático, monocíclico o bicíclico, saturado o parcialmente no saturado que comprende 5-10 átomos en el anillo seleccionados de I 34 1 C, N, O, y S, siempre que no más de 2 átomos de anillo en cualquier anillo individual sean diferentes de C. En el caso de qu'e el grupo heterocicloalquilo contenga un átomo de nitrógeno, eli nitrógeno puede ser substituido con un grupo alquilo, acilo, -C(0|)0-alquilo, I -C(0)NH(alquilo) o -C(0)N(alquilo)2- Los grupos heterocicloalquilo opcional e independientemente pueden estar substituidos con grupos hidroxi, alquilo y alcoxi y pueden contener hasta dos grupos oxo. Los grupos heterocicloalquilo pueden estar enlazados al resto de la molécula a través de átomos de anillo de carbono o 'nitrógeno. Ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen tetrahidrofuranilo, i tetrahidrotienilo, tetrahidro-2H-piran, tetrahidro-2H-tiopiranilo, pirrolidinilo, pirroüdonilo, succinimidilo, piperidinilo, piperbzinilo, N-metilpiperazinilo, morfolinilo, morpholin-3-one, tiomorfolinilo, tiomorfolin-3-ona, 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octanilo, j 2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptanilo, octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina, 3-tia- I 6-azabiciclo[3.1.1]heptano y 3-oxa-6-azabiciclo[3.1.1]he ta|nilo.
Heterocicloalquilalquilo se refiere a un grupo heterocicloalquil-(alquilo de 1 a 4 átomos . de carbono)-, en donde i el grupo ! heterocicloalquilo es como se definió anteriormente. ¡ Heterocicloalquiloxi se refiere a un grupo heterocicloJalquilo-O-, en donde el heterocicloalquilo es como se definió anteriormente.
Heterocicloalquilalcoxi se refiere a un grupo heterocicloalquilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-0-, en ¡donde el I heterocicloalquilo es como se definió anteriormente. j Oxo es un grupo -C(O)-. J Fenilo es un anillo benceno, el cual puede estar opcional e independientemente substituido con hasta tres grupos seleccionados I de halógeno, CF3, CN, N02, OH, alquilo, cicloalquilo, i cicloalquilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, ariloxi, alcoxialquiloxi, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquiloxi, heteroarilo, heteroariloxi, -OCH2CH2OCH3, -OC(0) „ Í0C(0)0Ra -OC(0)NHRa, -OC(0)N(Ra), -SRa, -S(0)Ra, -NH2, -NHRa, -¡N(Ra)(Rb), -NHC(0)Ra, -N(Ra)C(0)Rb. -NHC(0)ORa. -N(RÍ)C(0)ORb, I -N(Re)C(0)NH(Rb), -N(Ra)C(0)NH(Rb)2, -C(0)NH2, -|C(0)NHRa, -C(0)N(Ra)(Rb), -C02H, -C02Ra, -CORa en donde Ra ¦ y R„ se I seleccionan independientemente de alquilo, alcoxialquilo, -CH2CH2OH, -CH2CH2OMe, cicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, cada uno de los independientemente substituido con hasta tres grupos seleccionados solo de halógeno, Me, Et, 1 Pr, 'Bu, ciclopropilo no substituido ciclobutilo no substituido, CN, N02, NH2, CF3, NHMe, NMe2, OMe, OCF3, cada uno de los cuales está unido a través de enlaces individuales de carbono-carbono o carbono-nitrógeno o carbono-oxígeno; o Ra y Rb tomados junto con el átomo(s) al cual están unidos forman un anillo de 5-6 miembros. ! Fenilo restringido es un anillo benceno, el cual puede estar I opcional e independientemente substituido con hasta ttjes grupos seleccionados de halógeno. CF3, CN, alcoxi, alcoxialquijlo, ariloxi, alcoxialquiloxi, heterocicloalquilo, heterocicloalquiloxi, Heteroarilo, j i heteroariloxi, -OCH2CH2OCH3, -OC(0)Ra, -OC(0)ORa, -Op(0)NHRa, -OC(0)N(Ra), -N(Ra)(Rb), -NHC(0)Ra, -N(Ra)C(0)Rb, -NHC(0)ORa, -N(Ra)C(0)ORb, -C(0)N(Ra)(Rb), -CORa en donde Ra' y Rb se seleccionan independientemente de alquilo, alcoxialquilo, -CH2CH2OH, -CH2CH2OMe, cicloalquilo, cicioalquiialquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, y heterocicloalquilalquilo, cada uno independientemente substituido con solo de halógeno, Me, Et, 'Pr, 'Bu, ciclopropilo no substituido, ciclobutilo no substituido, CN, N02, H2, CF3, NHMe, NMe2, OMe, I OCF3, cada uno de los cuales está unido a través d¡e enlaces individuales de carbono-carbono o carbono-nitrógeno Oj carbono-oxígeno; o Ra y R tomados junto con el átomo(s) al cual están unidos forman un anillo de 5-6 miembros. ' La posición de R^ (o la posición de R2) en el a illo fenilo central posición 3 2: posición 4 R2: posición 5 Reposición 6 Las abreviaturas utilizadas en los siguientes ejemplos y preparaciones incluyen: j Ac Acilo (Me-C(O)-) I AcN Acetonitrilo BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftilo Bn Bencilo I Celite® Tierra diatomácea DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCC N,N'-dicilohexilcarbodiimida DC Diclorometano DIEA Di-isopropiletilamina DI PEA Di-isopropiletilamina DMAP 4-Dimetilaminopiridina DMF Dimetilformamida DMP Dess Martin Periodinano DMSO Sulfóxido de dimetilo Dppf 1 ,4-bis(difenilfosfino) ferroceno EDC Clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3- i Etilcarbodiimida Et3N Trietilamina g gramo(s) h hora(s) hr hora(s) HATU Hexafluorofosfato 2-(7-aza-1 H-benzotriazojl-1 -il)-1 , 1 I 3, 3-tetrametiluronio i HMDS Hexametildisilazida ? HOBt 1 -hidroxibenzotriazol ? HPLC Cromatograf ¡a de Líquido de Alta Presión i HRMS Espectrometría masiva de alta resolución j i.v. Intravenosa ¡ KHMDS Hexametildisílazisa de potasio j LDA Di-isopropilamida de litio | m Bandas múltiples m- meta \ MEM Metoxietoximetilo ¡ MeOH Alcohol metílico o Metanol i min Minuto(s) mmol milimoles mmoles milimoles Ms Mesilato MS Espectrometría de Masas MW Peso Molecular NBS N-bromosuccinimida NIS N-yodosuccinimida MR Resonancia Magnética Nuclear NMM N-metil morfolina NMP /V-metil-2-pirrolidona o Orto o/n durante la noche p para PCC Clorocromiato de piridinio ¡ PEPPSI Diclorhidrato de 1 ,3-bis(2,6-diisopropilfenil)- ¡ lmidazoliden)(3-cloropiridinil) paladio (II) j PhNTf2 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfónil)- Í Metansulfonamida ¡ POPd Dihidrógeno (dicloro-bis(di-ter-butilfosfinoj-kp) paladato (2-) i kg/cm2 Kilogramos sobre centímetro cuadrado ¡ PPA Acido polifosfórico j PPAA Anhídrido cíclico de ácido 1 -propanf osfónilco I PTSA Acido p-toluensulfónico i I PyBOP® Hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -il-oxipirrolidino- i fosfonio ! RT (o rt) temperatura ambiente (aproximadamente 20-25°C) s Banda individual ¡ sat. Saturado(a) ¡ t Triplete ¡ TBAF Fluoruro de tetra-butilamonio j TEA Trietilamina ¦ TFA Acido trifluoroacético ! THF Tetrahidrofurano j TLC Cromatografía de capa delgada j TMS Trimetilsililo ¡ Tf Triflato I Tof-MS Tiempo de Vuelo Espectrometría de Masas; Ts Tosilato v/v volumen/volumen p/v peso/volumen DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCIONI Los compuestos fenilo di-substitu¡do de las Fórmulas (I), (II) y (III) pueden ser preparados a partir de rutas de síntesis orgánica de i pasos múltiples a partir de di-yodo- o dibromobetjicenos, o alternativamente de materiales de partida, nitrofenol o b!romofenol, por un experto en la técnica de síntesis orgánica j utilizando i procedimientos de síntesis orgánica establecidos. i I Los compuestos de la descripción de la Fórmula (l),j en donde y X = fenilo o heteroarilo son como se describieron previamente i y de esta manera tienen la Fórmula XII pueden ser preparados como generalmente se ilustran en el Esquema 1.
Esquema 1 Los compuestos de la descripción de la Fórmula (I),' en donde I X = alquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloal juilalquilo, cicloalquilalcoxi, heterocicloalquilo, heterocicloalquiloxi y R1 = R2 = H son como se describieron previamente y de esta manera ue tienen la Fórmula XXI pueden ser preparados como generalmente] se ilustra en el Esquema 2. 1 Esquema 2 c= Br or OTf XXI XX Los compuestos de la descripción de la Fórmula (l),¡ en donde X=fenilo o heteroarilo y Ri?R2 son como se describieron previamente y de esta manera que tienen la Fórmula XXXIV pueden ser i preparados como generalmente se ilustra en el Esquema 3.I nde X=fenilo o heteroarilo son como se descr eron prev amente y de esta omo gene ntos I anteriores pueden ser protegidos con grupos protectores estándares (PG) durante las reacciones y removidos a través de procedimientos estándares (T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protecting ¡Groups in ! Organic Synthesis, Tercera Edición, Wiley-lnterscience) |conocidos j por aquellos expertos en la técnica. Los grupos protectores actualmente preferidos incluyen metilo, MEM, bencilo, ( acetato y tetrahidropiranilo para la porción hidroxilo, y BOC, Cbz, trifluoroacetamida y bencilo para la porción amino, metil, etil, ter-butil y bencil ésteres para la porción de ácido carboxílico.l í Procedimientos Experimentales j i Síntesis de 2-(4'-Metil-2'- iridin-4-¡l-bifenil-4-iloximetil)-auinolina i (Ejemplo 1867) ! I 2-(2-Bromo-4-metil-fenoxi)-tetrahidropiran ! I A una solución agitada de 2-bromo-4-metilfenol (5.?50 g) en CH2CI2 (30 mi) se agregó p-toluensulfonato de piridinio (PPTS, 0.068 g), seguido por 3,4-dihidro-2H-piran (2.730 g) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón y la mezcla de reacción se I agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El solvente se I removió bajo presión reducida y el residuo se purificó ai través de cromatografía de gel de sílice eluyendo con 0-20% EtOA ic/heptano para proporcionar el compuesto del título, 2-(2-bromo-4- í metilfenoxi)tetrahidro-2H-piran como un aceite incoloro (.6.9 g). H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) d 7.35 (s, 1H), 7.03 (s, 2 H j> , 5.45 (s, 1H), 3.92 (dt, J = 10.9, 2.4 Hz, 1H), 3.59 (d, J=10.8 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.20-1.80 (m, 3H), 1.80-1.56 (m, 3H); 13C NMR ! (75 MHz, i CDCI3/TMS) d 150.9, 133.3, 132.4, 128.6, 116.5, 112.7, 96.7, 61.7, 30.1, 25.2, 20.2, 18.3. ¡ 4-(5- etil-2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-fenil)-piridina i Una mezcla de 2-(2-bromo-4-metil-fenoxi)-tetrahidroDiran (1.98 g), ácido piridin-4-borónico (1.080 g) y Cs2C03 (7.14 g) en| DMF seca (20 mi) se purgó con argón. Se agregó Pd(dppf)CI2 (0.27<0 g) y la mezcla se purgó de nuevo con argón. La mezcla de reacción se i calentó a 110°C durante 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió bajo presión reducida. ;EI residuo se suspendió en EtOAc y se filtró a través de un tapónjde gel de sílice eluyendo con EtOAc. La evaporación y purificación a través de cromatografía eluyendo con 0-70% EtOAc/heptano produjo el compuesto del título 4-(5-Metil-2-(tetrahidro-piran-2-iljoxi)-fenil)-piridina (0.970 g) como un aceite café. 1H N MR (:300 MHz, I CDCI3/TMS) d 8.62 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 4¡5, 1.5 Hz, 2H), 7.16 (s, 3H), 5.39 (s, 1H), 3.76 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.88-1.70 (m, 3H), 1.70-1.4^ (m, 3H); i 3C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS) d 151.5, 149.1, 146.4, 131.2, 130.6, 130.3, 128.1, 124.2, 115.6, 96.7, 61.8, 30.2, 25.1, 20.5, 18¡.5. i 4-Metil-2-piridin-4-il-fenol ' ! I A una solución de 4-(5-metil-2-(tetrahidropiran-2-iljOxi)-fenil)- ¡ piridina (0.750 g) en MeOH (20 mi) se agregó ácido trifluoroacético (0.950 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El solvente se removió bajo presión reducida. El j residuo se suspendió en EtOAc (50 mi) y se neutralizó con una solución acuosa saturada de NaHC03. La fase orgánica sé separó y se lavó con salmuera, y se secó sobre MgS04. La filtración y concentración produjeron el compuesto del título 4-metil-2r piridin-4-il-fenol (0.510 g) como un sólido amarillo. 1H N MR (300 MHz, j CD3OD/CDCI3/TMS) d 8.52 (b s, 2H), 7.71 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.15 (br s, 1H), 7.08 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD/CDCI3/TMS) d 152.4, 149.1, 147.5, 131.2, 130.6, 129.4, 124.8, 124.4, 116.4, 20.4. j ! I 4-metil-2-pirid¡n-4-¡l-fenil éster de ácido trif luorometanjsulfónico I Una solución de 4-metil-2-piridin-4-il-fenol (0.590 g) pn piridina seca (10 mi) se trató con anhídrido trif luorometansulfonicp (0.990 g) j a 0°C bajo argón. La mezcla resultante se agitó a 0°C djurante 0.5 horas, después se dejó calentar a temperatura ambiente !y se agitó durante 16 horas. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en CH2CI2 (100 mi), se avó con un'a solución I acuosa saturada fría de NaHC03 (2 x 50 mi), y se secó sobre MgS04. La filtración, la evaporación y purificación a través de cromatografía eluyendo con 0-40% EtOAc/heptano proporcionó el compuesto del título 4-metil-2-piridin-4-il-fenil éster de ácido trifluorometansulfónico (0.780 g) como un aceite incoloro. 1H NMR (300 MHz, CD / MS) d 8.70 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 2H), ¡7.30 (br s, 2H), 7.27 (br s, 1H), 2.44 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CD i3/TMS) d i 149.8, 144.1, 143.4, 138.9, 132.2, 131.7, 130.7, 123.7, 121.9, 118.1 (J = 318 Hz), 20.9. j I 2-(4'-Metil-2'-piridin-4-il-bifenil-4-iloximeiil)-quinolina (Ejemplo 1867) j Una suspensión de 4-metil-2-piridin-4-il-fenil éster ' de ácido j trifluorometansulfónico (0.390 g), 2-( -(4, 4,5,5-tetrametil(1 ,3,2)dioxaborolan-2-il)-fenoximetil)-quinolina (Q.490 g) y i Cs2C03 (1.200 g) en D F seca (10 mi) se purgó con largón. Se agregó Pd(dppf)CI2 (0.045 g) y la mezcla se purgó de jnuevo con argón. La mezcla de reacción se calentó a 110°C , durante! 24 horas.
La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió i bajo presión reducida. El residuo se suspendió en EtOAc yj se filtró a través de un tapón de gel de sílice eluyendo con EtOAc. La evaporación y purificación a través de cromatografía elujyendo con 10-50% EtOAc/heptano produjo el compuesto del título 2-( '-metil-2'- I piridin-4-il-bifenil-4-iloximetil)-quinolina (0.038 g) como j una cera amarilla. 1H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) d 8.43 (d, J = 2.jl Hz, 2H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d,|j = 7.8 Hz, í 1H), 7.73 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34-7.22 (m, 2H), 7.20 (b s, 1H), 7.08-6.97 (m, 4H|), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 2.43 (s, 3H); 3C NMR j (75 MHz, I CDCI3/TMS) d 157.5, 157.2, 149.5, 149.1, 147.3, 137.2, 13 .1, 137.0, 136.7, 133.2, 130.7, 130.6, 130.5, 129.6, 129.2, 128.7, 127.5, 127.4, í I 47 ! Í 126.3, 124.5, 118.9, 114.4, 71.1, 21.0; HRMS: M + H m/z = 403.1838. Í Síntesis de 2-(5'-metil-2'-piridin-4-il-bifenil-4-iloximetih-quinolina I (Ejemplo 408) j ? 2-(5'-Metil-2'-(tetrahidropiran-2-iloxi)-bifenil-4-iloximetil)- quinolina \ ! Una suspensión de 2-(2-bromo-4-metil-fenoxi)-tetráhidropiran (1.380 g), 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil(1,3,2)d¡oxaborolan-2-il)-fenoximetil)-quinolina (2.020 g) y Cs2C03 (4.970 g) en DMF seca (20 mi) se purgó con argón. Se agregó Pd(dppf)CI2 (0.190 g) y la -mezcla se purgó de nuevo con argón. La mezcla de reacción se! calentó a 110°C durante 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se suspendió en EtOAc y se filtró a través de un tapón de gel de sílice eluyendo con EtOAc La evaporación y purificación a ¡través de j cromatografía eluyendo con 10-70% EtOAc/heptano produjo el i compuesto del título 2-(5'- metil-2'-(tetrahidropiran-2-iloxi)-bifenil-4- I iloximetil)-quinolina (1.320g) como un sólido blanco. 1 H ¡NMR (300 I MHz, CDCI3/TMS) d 8.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.¼ Hz, 1H), j 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78-7.62 (m, 2H), 7.60-7.40 (m, ¡3H), 7.15-6.82 (m, 5H), 5.43 (s, 2H), 5.31 (s, 1H), 3.76 (t, J = 10.7 Hz; 1H), 3.52 i (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.82-1.40 (m, 6H); 3C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS) d 157.8, 157.1, 151.4, 147.3, 136.7, 131j5, 131.0.4, i i i I 130.96, 130.8, 130.5. 129.5, 128.7, 128.3, 127.5, 127| . . 126.3, I 119.0, 116.0, 114.0, 96.7, 71.2, 61.6, 30.2, 25.2, 20.6, 18.5. ? 5-Metil-4'-(qu¡nolin-2-ilmetoxi)-bifenil-2-ol I A una suspensión de 2-(5'-metil-2'-(tetrahidro-pirán-2-iloxi)- i bifenil-4- iloximetil)-quinolina (0.790 g) en una mezcla de MeOH (30 i mi) y CH2CI2 (5 mi) se agregó p-toluensulfonato de piridinio (PPTS, 0.009 g) y la mezcla de reacción se agitó y se calen'tó a 60°C t j durante 19 horas. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía eluyendo ¡con 0-2% MeOH/CH2CI2 para producir el compuesto del título ! 5-meti I-4'-(quinolin-2-ilmetoxi)-bifenil-2-ol (0.600 g) como un sólido |blanco. H NMR (300 MHz, CD3OD/CDCI3/TMS) d 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82-7.72 (m, 2H), 7.60 (t, I J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.12-7.01 (m, 3H)j 6.93 (dd, J = 6.3, 0.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.27 (s, 3H); ,3C NMR (75 MHz, CD3OD/CDCI3/TMS) d 158.6, 157.9, 152.0, 147.7, 138.3, 132.7, 131.4, 131.0, 130.6, 129.5, 129.0, 128.4;2, 128.40, 127.3, 120.0, 116.3, 115.1, 71.4, 20.5. i i 5-Metil-4'-(quinolin-2-ilmetoxi)-2-il éster de áci tri fluoro me ta nsul fónico Una solución de 5-metil-4'-(quinolin-2-ilmetoxi)- -ol 7.16-7.05 (m, 3H), 5.40 (s, 2H), 2.34 (s, 3H)¡ 13C NM (75 MHz, CDCI3/TMS) 5 158.2, 157.3, 147.3, 144.6, 138.3, 136.8, 13^.4, 132.1, 130.4, 129.6, 128.9, 128.7, 128.4, 127.5, 127.4, 126.3, 12 jl .5. 118.9, 118.2 (J = 318 Hz), 114.7, 71.2, 20.8. ! j 2-(5'- etil-2'-piridin-4-il-bifenil-4-iloximetil)-quinolina (Ejemplo 408) j I í Una mezcla de 5-metil-4'-(quinolin-2-ilmetoxi)-2-il jéster de ácido trifluorometansulfónico (0.350 g), ácido pir¡dÍn-',4-borónico (0.136 g) y 2M de una solución acuosa de Na2C03 (2 mi) en dioxano (10 mi) se purgó con argón. Se agregó Pd(dppf)CI2 (0.0:27 g) y la i mezcla se purgó de nuevo con argón. La mezcla de reacción se i calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla después se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió bajo presiórji reducida.
El residuo se suspendió en EtOAc y se filtró a través de u'n tapón de I gel de sílice. La evaporación y purificación a través de crojmatograf ía de vaporización instantánea de gel de sílice eluyendol con 02% MeOH/CH2CI2 proporcionó 2-(5'-metil-2'-piridin-4-!l-bifenil-4- í iloximetil)-quinolina (0.035 g) como un cera oleosa incolorja. 1H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) d 8.43 (b s, 2H), 8.19 (d. J = 8.7 Hz¡ 1H), 8.08 I (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7-j* Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.32-7.19 (m, 3H), 7.08-6.97 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 2.j»2 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS) d 157.5, 157.3, 149.3, 149.0, 147.3, 139.8, 138.4, 136.7, 134.6, 133.4, 131.3, 130.7, 129.9, 129.6, 128.7, 128.0, 127.5, 127.4, 126.3, 124.6, 118.9, 114.4, 71.2, 21¡.1; HRMS: M + H m/z = 403.1817. | I Síntesis de 2-(6'- etii-2'-piridin-4-il-bifenil-4-}loximetil)l-quinolina í (Ejemplo 387) | ; 2-(2-Bromo-6-metil-fenoxi)-tetrahidro-piran ! i A una solución agitada de 2-bromo-6-metilfenol (2.¡500 g) en i CH2CI2 (25 mi) se agregó p-toluensulfonato de piridinio (PPTS, 0.067 g), seguido por 3,4-dihidro-2H-piran (2.25 g) a temperatura ambiente 1 ? 1 i bajo argón y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 66 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía eluyendo con 0-20% EtOAc/heptano para proporcionar 2-(2-bromo-6-me'til-fenox¡)- I tetrahidro-piran (1.510 g) como un aceite incoloro. 1H ¡N R (300 MHz, CDC /TMS) d 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), I 6.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.09 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.20-4.05 (m, 1H), ! 3.59-3.48 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.10-1.90 (m, 3H), 1.7 -1.50 (m, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS) d 153.2, 134.2, 130.9, 130.1, 124.9, 117.0, 103.0, 64.2, 30.8, 25.1, 20.1, 18.0. ! i | 4-(3-IWetil-2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-fen¡l)-pirid¡ína Una mezcla de 2-(2-bromo-6-metil-fenoxí)-tetrahidropiran (1.570 g), ácido piridin-4-borónico (1.070 g) y Cs2C03 (5¡670 g) en dioxano seco (20 mi) se purgó con argón. Se agregó j Pd(PPh3),i (0.347 g) y la mezcla se purgó de nuevo con argón. La jmezcla de reacción después se calentó a reflujo durante 18 horas. ¡La mezcla fría se filtró a través de un tapón de gel de sílice eluyendo con í EtOAc. La evaporación y purificación a través de cromatografía eluyendo con 0-50% EtOAc/heptano produjo 4-j(3-metil-2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-fenil)-piridina (1.320 g) como |un aceite amarillo. 1H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) S 8.63 (dd, J = 4.¡5, 1.2 Hz, i 2H), 7.45 (dd, J = 4.4, 1.5 Hz, 2H), 7.28-7.20 (m, 1H), 7.1¡6-7.06 (m. i 2H), 4.56 (br s, 1H), 3.66-3.56 (m, 1H), 3.27-3.15 (m, 1H¡), 2.40 (s, i 3H), 1.78-1.64 (m, 1H), 1.62-1.48 (m, 2H), 1.48-1.28 (m, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS) d 153.1, 149.3, 147.3, 132.6, 132.5, 131.5, 128.0, 124.2, 124.1, 102.4, 63.5, 30.5, 24.9, 19.6, 17.4. 2-Metil-6-piridin-4-il-fenol ¡ Í A una solución de 4-(5-metil-2-(tetrahidropiran-2-ilOxi)-fenil)-piridina (1.320 g) en MeOH (30 mi) se agregó ácido triflúoroacético (1.680 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo después se dividió entre EtOAc (40 mi) y agua (40 mi), y se neutralizó con una solución acuosa saturada de NaHCo'3. La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 40 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salrruera y se secaron sobre MgS04. La filtración y concentración! al vacío produjeron 2-metil-6-piridin-4-il-fenol (0.820 g) como ¡un sólido amarillo claro. H NMR (300 MHz, CD3OD/TMS) d 8.50 (dd,¡J=4.8, 1.5 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.88 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H); 3C NMR (75 MHz, CD3OD/TM^) d 153.2, 149.8, 149.4, 132.5, 128.8, 127.4, 127.1, 125.8, 121.4, 16.8. ¡ i 2-Metil-6-piridin-4-il-fenil éster de ácido trifluorometansulfonico í Una solución de 6-metil-2-piridin-4-il-fenol (0.810 g) jen piridina seca (15 mi) se trató con anhídrido trifluorometansulfonico (1.850 g) I I i 53 i a 0°C bajo argón. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 0.5 horas, y después se dejó calentar a temperatura ambientej y se agitó durante 18 horas adicionales. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en CH2CI2 (100 mi), sé lavó con una solución acuosa saturada fría de NaHC03 (2 x 50 ml),¡ y se secó I sobre MgS04. La filtración, la evaporación y purificación a través de cromatografía eluyendo con 0-40% EtOAc/heptano proporcionó 2-metil-6-piridin-4-il-fenil éster de ácido trifluorometansulfónico (1.31 g) como una cera amarilla clara. 1H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) d 8.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.40-7.32 (m, 4H), 7.26 (d, J = 8.¡1 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H); ,3C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS) d 149.8, 144.8, 144.2, 133.4, 132.6, 132.5, 129.2, 128.4, 124.0, 118.0 (J = 318 Hz)j 17.3. í í 2-(6'- etil-2'-piridin-4-¡l-bifenil-4-iloximetil)-quin£jlina (Ejemplo 387) ¡ I Una suspensión de 6-metil-2-piridin-4-ii-fenil éster ! de ácido trifluorometansulfónico (0.317 g), ácido 4-(quinolin-2'-ilmetilenoxi)-fenilborónico (0.335 g) y una solución de 2 M Na2C03 (1.5 mi) en í dioxano (10 mi) se purgó con argón. Se agregó Pd(PPh3)4 (0.058 g) y la mezcla se purgó de nuevo con argón. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 22 horas. Se agregó más ??(??^3) (0.058 í g) y la mezcla se llevó a reflujo durante otras 23 horas. La|mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y se filtró a través de un j I i i 54 ? tapón de gel de sílice eluyendo con EtOAc. La evaporación y purificación a través de cromatografía eluyendo con 0-50% EtOAc/heptano produjo 2-(6'-metil-2'-piridin-4-il-bifenil-4-íloximetil)-quinolina (0.310 g) como un cera oleosa incolora. 1H NMRj(300 MHZ, CDCI3/TMS) d 8.33 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (dt, J = 7.4, 1.;2 Hz, 1H), í 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (d,|j = 4.5 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.02-6.86 (m, 6H), 5.34 (s, 2H), 2.18 (s, 3H); 13C N R (75 MHz, CDCI3/TMS) 6 157.5, 157.0, 149.8, 148.6, I 147.3, 139.5, 138.8, 137.0, 136.7, 131.9, 131.1, 130.1, 129.5, 128.7, 127.5, 127.4, 127.1, 126.9, 126.3, 124.5, 118.9, 114.2, 71.1, 21.0; HRMS: M + H <m/z=403.1816. ! i Síntesis de 2-(3'- etil-2'-piridin-4-il-bifenil-4-iloximetil)-quinolina (Ejemplo 1886) j I i I I 2-(3'-Metil-2'-(tetrahidro^iran-2-iloxi)-bifenil-4-ilox¡metil)- quinolina i I A una solución de 2-(2-bromo-6-metilfenoxi)-tetrahidro-piran (0.920 g) y 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil(1 ,3,2)dioxabor¡olan-2-il)-fenoximetil)-quinolina (1.350 g) en dioxano (20 ml) se agregó 2M de una solución acuosa de Na2C03 (5.1 ml), y la mezcla se ¡purgó con argón. Se agregó Pd(PPh3)4 (0.196 g) y la mezcla se purgó! de nuevo con argón. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el sjolvente se removió bajo presión reducida. El residuo se hizo pasar aj través de un tapón de gel de sílice eluyendo con EtOAc. La evaporación y purificación a través de cromatografía eluyendo con 0-2% i MeOH/CH2CI2 produjo 2-(3'-metil-2'-(tetrahidropiran-2-iloxij)-bifenil-4- i iloximetil)-quinolina (1.250 g) como una cera amarilla. 1HjNMR (300 i Hz, CDCI3/TMS) d 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.|7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78-7.64 (m, 2H), 7.55 (t, J = 7. Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.166.94 (m, 5H), 5.42 (s, 2H), 4.55 (br s, 1H), 3.74-3.60 (m, 1H), 3.28-3.16 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.74-1.60 (m, 1H), 1.52-1.18 (m, 5H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS) d 157.6, 157.1, 153.2, 147.3, 136.7, 134.5, 132.3, 132.1, 130.5, 129.8, 129.6, 128.7, 128.5, 127.5, 127.4, 126.3, 123.7, 119.0, 114.4, 102.0, 71.2, 63.5, 30.5, 25.0, 19.7, 17.5. j I 1 3-Metil-4'-(quinolin-2-ilmetoxi)-bifenil-2-ol i I I I A una solución de 2-(3'-metil-2'-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-bifenil-4-iloximetil)-quinolina (1.250 g) en una mezcla de ¡MeOH (40 mi) y CH2CI2 (10 mi) se agregó p-toluensulfonato de piridípio (PPTS, 0.015 g) y la mezcla de reacción se agitó y se calentó a 60°C durante 23 horas. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía eluyendo ¡con 0-2% i MeOH/CH2CI2 para producir el compuesto del título ;3-metil-4'-(quinolin-2-ilmetoxi)-bifenil-2-ol (0.96 g) como un sólido amarillo. 1H j 56 [ NMR (300 MHz, CD3OD/CDCI3/TMS) d 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, i J = 8.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80-7.68 (m, 2H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 87. ??,! 2H), 7.01 I (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.80 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 2.26 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD/CDCI3/T S) d 158.7, 158.3, 152.1, 147.8, 138.5, 132.8, 131.2, 130.8, 130.3, 129.5, 128.8, 128.6, 128.5, 127.5, 126.2, 120.7, 120.2, 115.4, 71.4, 16.7. ¡ i 3-Meti!-4'-(quinol¡n-2-ilmeíoxi)-2-il éster de ácido trifluorometansulfónico i i i Una solución de 3-metil-4'-(quinolin-2-ilmetoxi)-bifenil-2-ol (0.550 g) en piridina seca (10 mi) se trató con | anhídrido trifluorometansulfónico (0.590 g) a 0°C bajo argón, lia mezcla resultante se agitó a 0°C durante 0.5 horas, y despuéjs se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante otras! 16 horas. i I El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en CH2CI2 (100 mi), se lavó con una solución acuosa saturada fría de j NaHC03 (2 x .50 mi), y se secó sobre MgS04. La filtración, la evaporación y purificación a través de cromatografía eiuyehdo con 0- 2% MeOH/CH2CI2 proporcionó 3-metil-4'-(quinolin-2-ilmetoxi)-2-il éster de ácido trifluorometansulfónico (0.480 g) como ¡ una cera amarillo claro. 1H NMR (300 MHz', CDCI3/TMS) d 8.15 (d,¡J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 jdt, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.4 Hz, 1H:), 7.34 (d, I I J = 8.7 Hz, 2H), 7.25-7.15 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H¡), 5.41 (s, i 2H), 2.45 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS) d 158.1, 157.4, 147.3, 145.5, 136.7, 135.4, 131.9, 130.6, 130.5, 129.6, 129.1, 128.7, 127.8, 127.5, 127.4, 126.3, 118.9, 117.8 (J = 318 Hz), 114.7, 71.2, 17.4. i 2-(3'-Metil-2'-piridin-4-il-bifenil-4-iloximetil)-quinolina (Ejemplo 1886) Una suspensión de 3-metil-4'-(quinolin-2-ilmetoxi)|2-il éster ácido trifluorometansulfónico (0.480 g), ácido piridin-^-borónico (0.187 g) y 2M de una solución acuosa de Na2C03 (1¡,5 mi) en j dioxano (15 mi) se purgó con argón. Se agregó Pd(PPh3) (¡0.059 g) y la mezcla se purgó de nuevo con argón. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 21 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió bajo presión reducida. |EI residuo se suspendió en EtOAc y se filtró a través de un tapón de gel de sílice eluyendo con EtOAc. La evaporación y purificación a través de cromatografía eluyendo con 0-50% EtOAc/heptano proporc onó 2-(3'-metil-2'-piridin-4-il-bifenil-4-iloximetil)-quinolina (0.13 g) como un sólido amarillo claro. 1H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) d 8.46 (d, J=6.0 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H)|, 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 7.53 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.36-7.21 (m, 3H), 7.02-6.90 (m, 4H), 6.81¡ (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 2.14 (s, 3H); l3C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS) d j 157.5, 156.9, 149.0, 148.7, 147.3, 140.4, 137.4, 136.7, 13¡5.4, 133.8, 130.6, 129.5, 128.9, 128.7, 127.8, 127.7, 127.5, 127.3, 12|ß.3, 125.4, 118.9, 114.0, 71.1, 21.0; HRMS: M + H m/z = 403.1811. j i i Síntesis de 2-(4'-Fluoro-2'-piridin-4-il-bifenM-4-Moximetil)- quinolina (Ejemplo 1856) | i i 2-(2-Bromo-4-fluorofenoxi)-tetrahidropiran i | i A una solución de 2-bromo-4-fluoro-fenol (4.260 g) ¡en CH2CI2 I (30 mi) se agregó p-toluensulfonato de piridinio (PPTSj 0.112 g) seguido por 3,4-dihidro-2H-piran (2.25 g) a temperatura ambiente bajo argón y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 64. horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó a través de cromatografía de gelj de sílice eluyendo con 0.5-7% EtOAc/heptano para proporcionar el ¡compuesto i del título 2-(2-bromo-4-fluorofenoxi)-tetrahidropiran (5.230 g) como un aceite incoloro. 1H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) d 7.28 (dd, J = 8.1 , 3.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 9.0, 5.1 Hz, 1 H), 7.00-6.90 (m, 1H), 5.40 (s, I 1H), 3.90 (dt, J = 10.2, 2.7 Hz, 1H), 3.65-3.54 (m, 1H), 2.16-1.80 (m, 3H), 1.80-1.56 (m, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCIs/TMS1) d 156.9 (J = 242 Hz), 149.8, 119.9 (J = 26 Hz), 117.3 (J = 8 Hz), 114.6 j(J = 22 Hz), í 113.1 (J = 10 Hz), 97.3, 61.7, ,30.1 , 25.1 , 18.3. ¡ 4-{5-Fluoro-2-(tetrahidropiran-2-¡loxi)-fen¡l)-pirid|ina I í i Una mezcla de 2-(2-bromo-4-fluorofenoxi)-tetrahidro-piran (1.560 g), ácido piridin-4-borónico (1.050 g) y Cs2C03 (5¡.540 g) en dioxano (20 ml) se purgó con argón. Se agregó Pd(PPh3)4 (0.270 g) y i la mezcla se purgó de nuevo con argón. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla se enfrió a temperatura i ambiente, se hizo pasar a través de un tapón de gel| de sílice eluyendo con EtOAc, y el filtrado se evaporó a sequedad. ¡El residuo I se purificó mediante cromatografía eluyendo con 0-50% EtOAc/heptano para producir 4-(5-fluoro-2-(tetrahidropiran-2-iloxi)- I fen ¡l)-piridi na (1.15 g) como un aceite amarillo. 1H NMR ¡(300 MHz, CDCI3/TMS) d 8.65 (dd, J = 6.5, 1.7 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 4.:5, 1.7 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 8.7, 4.6 Hz, 1H), 7.10-6.98 (m, 2H), 5.35 (s, 1H), 3.75 (dt, J = 10.2, 2.7 Hz, 1H), 3.63-3.52 (m, 1H), 1.86-1.4¡6 (m, 6H); 3C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS) d 157.4 (J = 238 Hz), 149.9, 149.3, 145.1, 129.6 (J = 7 Hz), 124.0, 117.1 (J = 8 Hz), 116.5 (J = 23 Hz), 116.0 (J = 22 Hz), 97.2, 61.9, 30.1, 25.0, 18.5. \ I í i 4-Fluoro-2-pir¡din-4-il-fenol ' A una solución de 4-(5-fluoro-2-(tetrahidropiran-2-ilpxi)-fenil)-piridina (1.150 g) en MeOH (30 ml) se agregó ácido trifluproacético (1.440 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura^ ambiente durante 18 horas. El solvente se removió bajo presión reducida. El I residuo se dividió entre EtOAc (30 mi) y agua (30 mi), y se; neutralizó con una solución acuosa saturada de NaHC03. La fase ojrgánica se separó de la capa acuosa, y la fase acuosa se extrajo con jEtOAc (2 x 30 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y secaron sobre gS0 . La filtración y concentración produjo el compuesto del título 4-fluoro-2-piridin-4-il-fenol (0.770 gj) como un sólido amarillo claro. 1H NMR (300 MHz, CD3OD/TMS) |d 8.53 (d, I J = 5.7 Hz, 2H), 7.69 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 9¡.3, 3.0 Hz, 1H), 7.00 (dt, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 9.0, 4.8 H¿, 1H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD/TMS) d 157.7 (J = 234 Hz), 152.1, 149.5, 148.0, 126.8 (J = 7 Hz), 125.5, 118.1 (J = 8 Hz), 117.4 (J = 23 Hz), 1|16.9 (J = 24 4-Fluoro-2-pirid¡n-4-il-fenil éster de ácido j trifluorometansulfonico i Una solución de 4-fluoro-2-piridin-4-il-fenol (0.7 0 g) en piridina seca (15 mi) se trató con anhídrido trifluorometansulfonico (1.720 g) a 0°C bajo argón. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 0.5 horas, después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas adicionales. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en CH2CI2 (100 mi), se lavó con una solución acuosa saturada fría de NaHC03 (2 x 50 ml), y se ¡ secó sobre MgS04. La filtración, evaporación y purif icaciójn a través de cromatografía de gel de sílice eluyendo con 0-50% EtOAc/heptano proporcionó 4-fluoro-2-piridin-4-íl-fenil éster de ácido trifluorometansulfónico (1.170 g) como un aceite amarilló claro. 1H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) d 8.74 (dd, J = 8.7. 1.5 Hz, 2H)| 7.48-7.30 (m, 3H), 7.26-7.12 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3/TM|S) d 161.3 (J = 248 Hz), 150.1, 142.2, 141.9, 134.7 (J = 8 Hz), 124.1¡ (J = 9 Hz), 123.5, 118.1 (J = 318 Hz), 118.0 (J = 24 Hz), 116.9 (J = 24 Hz)[ 2-(4,-Fluoro-2'-piridin-4-il-bifenil-4-iloximetil)-quin(olina (Ejemplo 1856) ! i | Una suspensión de 4-fluoro-2-piridin-4-il-fenil ésterj de ácido trifluorometansulfónico (0.205 g), ácido 4-(quinolin-2'-ilmetilenoxi)- i fenilborónico (0.214 g) y 2M de una solución acuosa de Na2C03 (0.96 mi) en dioxano (10 mi) se purgó con argón. Se agregó j Pd(PPh3)4 (0.037 g) y la mezcla se purgó de nuevo con argón. La ¡mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 26 horas. La mezcla se enfrió a I temperatura ambiente y el solvente se removió bajo presióri reducida. 1 El residuo se hizo pasar a través de un tapón de gel de sílice eluyendo con EtOAc. La concentración y purificación! mediante cromatografía eluyendo con 0-40% EtOAc/heptano produjo 2-(4'-fluoro-2'-piridin-4-il-bifenil-4-iloximetil)-quinolina (0.182 g) como un cera oleosa incolora. 1H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) d ¡8.45 (b s, 2H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7.5¡4 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.1, 5.7 Hz, 1H), 7.18-7.05 (m, 2H),| 7.05-6.93 i i (m, 4H), 6.93-6.80 (m, 2H), 5.35 (s, 2H); 13C NMR ¡ (75 MHz, CDCI3/TMS) d 161.7 (J = 245 Hz), 157.4, 157.3, 149.3, 148.2, 147.3, 139.1 (J = 8 Hz), 136.7, 136.0 (J = 3 Hz), 132.2, 132.1, 130.7, 129.6, 128.7, 127.5, 127.4, 126.3, 124.2, 118.9, 116.6 (J = 22 Hz), 115.3 (J = 21 Hz), 114.5, 71.2; HRMS: †H m/z = 407.1554. i I Síntesis de 2-(5'-f luoro-2'-piridin-4-il-bifenil-4-iloximetil)- quinolina (Ejemplo 1112) J i i i 2-(5'-Fluoro-2'-(tetrahidropiran-2-iloxi)-bifenil-4-iloximetil)- quinolina I Una suspensión de 2-(2-bromo-4-fluorofenoxi)-tetrihidropiran (1.000 g), 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil(1,3,2)dioxaborolan-2-il)- Í fenoximetil)-quinolina (1.450 g) y 2 M de una solución ^acuosa de Na2C03 (5.5 mi) en dioxano (20 mi) se purgó con argón. Ise agregó Pd(PPh3)4 (0.210 g) y la mezcla se purgó de nuevo conjargón. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. ¡La mezcla í se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se hizo pasar a través de un tapón de i gel de sílice eluyendo con EtOAc. La concentración y pjurif icación mediante cromatografía eluyendo con 1.5-30% EtO> c/heptano produjo el compuesto del título 2-(5'-f luoro-2'-(tetrahidropiran-2-iloxi)-bifenil-4-iloximetil)-quinolina (1.400 g) como una cera amarilla. 1H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) d 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1 H j , 8.10 (d, i i j J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78-7.65 (m, 2H), 7.55 (t, i J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 8.7, 5:0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 9.5, 3.0 Hz, 1H), 6.92 j (dt, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.25 (s, 1H), 3.75 (dt, J = 10.5, 2|.7 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.84-1.42 (m, 6H); 13C NMR¡ (75 MHz, CDC /TMS) d 157.60, 157.59 (J = 238 Hz), 157.48, 149.7, 147.3, I 136.8, 132.6 (J = 7 Hz), 130.5, 130.3, 129.6, 128.7, 127.5, 127.4, I 126.3, 119.0, 117.4 (J = 8 Hz), 116.6 (J = 23 Hz), 114.2, 1 |l 3.9 (J = 23 Hz), 97.3, 71.2, 61.7, 30.2, 25.1, 18.5. ! i 5-FIuoro-4'-(quinolin-2-Mmetoxi)-bifenil-2-ol j I A una solución de 2-(5'-fluoro-2'-(tetrahidropiran-2-iloxi)-bifenil-4-iloximetil)-quinolina (1.400 g) en una mezcla de|MeOH (40 I mi) y CH2CI2 (8 mi) se agregó p-toluensulfonato de piridihio (PPTS, 0.016 g) y la mezcla de reacción se agitó y se calenjtó a 60°C I durante 20 horas. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se lavó con MeOH para producir el compuesto del titulo 5-fluoro-4'-(quinolin-2-ilmetoxi)-bifenil-2-ol (1.040 g) comoi un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CD3OD/CDCI3/TMS) d 8.32 (d,j J = 8.4 Hz, v 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.8Í4-7.70 (m, 2H), 7.60 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 i Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H); I 13C NMR (75 MHz, CD3OD/CDCI3/TMS) d 158.3, 158.0, 157.0 (J = 234 Hz), 150.3, 147.5, 138.2, 131.4, 130.8, 130.5, 129.6 (J = 8 Hz), 128.2, 127.2, 119.8, 117.0, 116.9 (J = 4 Hz), 116.5, 115.0, 114.3 ¡(J = 22 Hz), 71.2. I Trif luorometansulfonato de 5-fluoro-4'-(quinolinr2- ilmetoxi)bifenil-2-ilo I Una solución de 5-fluoro-4'-(quinolin-2-ilmetoxi)-bifenil-2-ol i (0.595 g) en piridina seca (10 mi) se trató con 1 anhídrido i trifluorometansulfónico (0.632 g) a 0°C bajo argón. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 0.5 horas, después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas adicionales. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se disolvió i en GH2CI2 (100 mi), se lavó con una solución acuosa saturada fría de NaHC03 (2 x 50 mi), y se secó sobre MgS04. La filtración, evaporación y purificación a través de cromatogr-af ia de gel de sílice eluyendo con 0-2% MeOH/CH2CI2 proporcionó el compuesto del título i 5-fluoro-4'-(quinolin-2-ilmetoxi)bifenil-2-il trifluorometansujfonato de (0.780 g) como un sólido blanquecino. ?? NMR (300 MHz, i CDC /TMS) 8 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 1 K) , 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 3H), 7.18-7.00 (m, 4H), 5.43 (s, i 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS) d 161.1 (J = 247 ?·?), 158.6, i 157.2, 147.4, 142.3, 137.0 (J = 8 Hz), 136.9, 130.4, 129¡.6, 128.8, i 127.5, 127.4, 127.3, 126.4, 123.5 (J = 9 Hz), 118.9, 118. jl2 (J = 318 Hz), 118.10 (J = 24 Hz), 115.0 (J = 23 Hz), 114.9, 71.3. ! 2-(5'-Fluoro-2'-piridin-4-il-bifenil-4-iloximetil)-quinolina (Ejemplo 1112) | I Una mezcla de trifluorometansulfonato de 5-fluoro-4j' -(quinolin- ¡ 2-ilmetoxi)bifenil-2-ilo (0.477 g), acido piridin-4-boronico (0.184 g) y I 2M de una solución acuosa de Na2C03 (1.5 mi) en dioxano| (15 mi) se purgó con argón. Se agregó Pd(PPh3)4 (0.058 g) y la mezcla se purgó de nuevo con argón. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 23 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se hizo pasar a través de un tapón de gel de sílice eluyendo con EtOAc. La concentración y purificación mediante cromatografía eluyendo con 0-1.5% MeOH/CH2CI2 produjo el compuesto del título 2-(5'-fluoro-2'-pyridín4-il-bifenil-4-iloximetil)-quinolina (0.330 g). 1H NMR¡(300 MHz, CDCI3/TMS) d 8.44 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 8. ¡4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (dt, ;J = 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (dt, J = 7.5, 1.2 Hzj 1H), 7.34 (dd, J = 7.7, 6.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.06-6.9j8 (m, 4H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H); ,3C NMR (75 MHz, CD!CI3/TMS) d 162.3 (J = 247 Hz), 157.7, 157.2, 149.2, 148.4, 147.3, 142.5 (J = 8 Hz), 136.7, 133.4 (J = 3 Hz), 132.1, 131.6 (J = 8 Hz), 130.6, 129.6, 128.7, 127.5, 127.3, 126.3, 124.4, 118.9, 117.2 (J = 21 Hz), 11 k.6, 114.1 i (J=21 Hz), 71.2; HR S: IvTH m/z=407.1540. i I Síntesis de 2-(6'-fluoro-2'-piridin-4-it-bifenil-4-iloximetil)- quinolirta (Ejemplo 381) 2-(2-Bromo-6-fluorofenoxi)-tetrahidro-piran ¡ ' A una solución agitada de 2-bromo-6-fluorofenol ( 51.020 g) en CH2CI2 (30 mi) se agregó p-toluensulfonato de piridinio (PPTS, 0.066 g), seguido por 3,4-dihidro-2H-piran (4.420 g) a temperatura ambiente bajo argón y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 64 horas. El solvente se removió ba!jo presión reducida y el residuo se purificó a través de cromatografía de gel de sílice eluyendo con 0-5% EtOAc/heptano para proporcionar el compuesto del título 2-(2-bromo-6-fluorofenoxi)-tetrahidro-piran (6.410 g) como un aceite incoloro. 1H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) d 7.28 (dd, J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 7.207.15 (m, 1H), 7.09 (t,'j = 8.6 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 3.90 (dt, J = 10.7, 2.7 Hz, 1H), 3.663.46 (m, 1H), i 2.10-1.78 (m, 3H), 1.78-1.50 (m, 3H); l3C NMR (75 MHz, c|üCI3/TMS) d 152 (J = 22 Hz), 1 opiran (1.110 g), ácido piridin-4-borónico (0.740 g) y 2 M de una solución acuosa de Na2C03 (6.0 mi) en dioxano (25 mi) se purgó con argón.
I 67 > i Se agregó Pd(PPh3)4 (0.230 g) y la mezcla se purgó de ^nuevo con argón. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla enfriada se evaporó a sequedad y el residuojse filtró a través de un tapón de gel de sílice eluyendo con EtOAc. La concentración y purificación a través de cromatografía jde gel de sílice eluyendo con 050% EtOAc/heptano produjo el compuesto del título 4-(3-fluoro-2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-fenil)-piridina j (0.880 g) como una cera oleosa amarilla clara. 1H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) I I d 8.63 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 2H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.36 (d,j J = 9.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 3.94 (t, J = 10.;2 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 2.20-1.83 (m, 3H), 1.83-1.55 (m, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS) d 153.2 (J = 245 Hz), 150.1, 14:6.5, 145.4 ( J = 11 Hz), 131.9 (J = 7 Hz), 112.6 (J = 3 Hz), 120.9, 118.5, ljl4.6 (J = 20 Hz), 97.3, 61.9, 30.0, 25.0, 18.3. ! ¡ 2-Fluoro-6-piridin-4-il-fenol ' I I A una solución de 4-(3-fluoro-2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-fenil)-piridina (0.880 g) en MeOH (30 mi) se agregó ácido trif luoroacético (1.100 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura' ambiente durante 16 horas. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se suspendió en una mezcla de EtOAc (30 mi) y¡ agua (30 mi), se neutralizó con solución saturada de NaHC03. El precipitado amarillo resultante se filtró, se lavó con agua, y se secó sobre alto vacío para dar el compuesto del título 2-fluoro-6-piridinj-4-il-fenol I (0.520 g) como un sólido amarillo. H NMR (300 MHz, CD3|OD/TMS) d 8.52 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.48-7.3¡3 (m, 2H), 7.06 (t, J = 8.6 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD/TMS) d 152.3 (J = 240 Hz), 149.5, 148.5, 146.7 (J = 13 Hz), 129.5 (J = 7 ¡Hz), 123.5 (J = 3 Hz), 121.6, 118.7 (J = 3 Hz), 114.8 (J = 20 Hz). j ¡ i 2-Fluoro-6-pir¡dín-4-il-fenil éster de ácido trif luorometansulfónico i i Una solución de 6-fluoro-2-piridin-4-il-fenol ( 0.4 j30 g) en pirídina seca (10 mi) se trató con anhídrido trifluorometansulfónico (0.960 g) a 0°C bajo argón. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 0.5 horas, después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en CH2CI2 (50 mi), se layó con una i solución acuosa saturada fría de NaHC03 (2 x 25 mi), !y se secó i sobre MgS04. La filtración, evaporación y purificación a¡ través de i cromatografía de gel de sílice eluyendo con 0-1.0% MeOH/CH2Cl2 i proporcionó el compuesto del titulo 2-f lu oro-6- pirid in-4-il-tf e n i I éster de ácido trifluorometansulfónico (0.700 g) como un aceite amarillo claro. 1H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) d 8.73 (dd, J = 5.4, 1.¡2 Hz, 2H), i 7.60-7.44 (m, 5H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS) d 153.7 (J = 253 i Hz), 150.4, 145.2, 140.1 (J = 6 Hz), 136.9 (J = 14 Hz), 124.1, 123.4 (J=4 Hz), 121.3, 118.5 (J = 318 Hz), 116.1 (J = 19 Hz). I I -Fluoro-2'-piridin-4-il-bifenil-4-iloximetil)-quirtolina (Ejemplo 381) ? Una suspensión de 6-fluoro-2-piridin-4-il-fenil ésteri de ácido i trifluorometansulfónico (0.210 g), 2-(4-(4,4,5,5-tetramjetil(1 ,3,2)-dioxaborolan-2-il)-fenoximetil)-quinolina (0.260 g) y Cs2CO¡3 (0.639 g) en dioxano (10 mi) se purgó con argón. Se agregó Pd(dppf)CI2CH2CI2 i (0.027 g) y la mezcla se purgó de nuevo con argón. La (mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, el precipitado resultante se filtró, yj el filtrado se concentró a sequedad. El residuo se combinó con el recolectado y se purificó a través de cromatografía de gel de sílice eluyendo con 0-3% MeOH/CH2CI2 para producir el compuesto del titulo 2-(6'-fluoro-2'-piridin-4-il-bifenil-4-iloximetil)-quinoliha (0.150 g) como un sólido blanco. ? NMR (300 MHz, CD3OD/CDCI3/TMS) d 8.61 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 (d, ÍJ = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85-,7.72 (m, 2H), 7.70-7.48 (m, 8H), 13 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.44 (s, 2H); C NMR (75 MHz, CD3OD/CDCI3/TMS) d 160.5 (J = 244 Hz), 158.8, 158.1, 149 9, 148.1, 147.5, 138.5 (J = 8 Hz), 138.1, 131.6 (J = 4 Hz), 130.59, 130 55, 129.9 (J = 14 Hz), 128.5, 128.4, 128.2, 127.2, 123.3, 123.2, 122 1, 119.8, 115.4, 114.9 (J = 24 Hz), 71.3; HRMS: M + H m/z = 407.1566.
Síntesis de 2-(3'-Fluoro-2'-piridin-4-ylbifenU-4-ilo¾imetil)- i quinolina (Ejemplo 1946) j i í 2-(3'-Fluoro-2'-(tetrahidropiran-2-iloxi)-bifenil-4-ilo imet¡l)- quinolina I A una solución de 2-(2-bromo-6-fluoro-fenoxi)-tetrahidropiran (1.000 g) y 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil(1,3,2)dioxabo!rolan-2-il)-fenoximetil)-quinolina (1.450 g) en dioxano (20 ml) se agrjegó 2M de una solución acuosa de Na2C03 (5.5 ml), y la mezcla se! purgó con i argón. Se agregó Pd(PPh3)4 (0.210 g) y la mezcla se purgó de nuevo con argón. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 17 horas. La mezcla después se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se 'hizo pasar j a través de un tapón de gel de sílice eluyendo con EtOAc. La concentración y purificación mediante cromatografía eluyendo con 0- i 1.5% MeOH/CH2CI2 produjo el compuesto del título 2-(3j'-fluoro-2'-(tetrahidropiran-2-iloxi)-bifenil-4-ilox¡metil)-qu¡nolina (1.37¡0 g) como un sólido rojo. 1H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) d 8.18 (d,| J = 8.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 ¡(dt, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1H|), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30-7.14 (m, 3H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H),¡5.46 (b s, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.97 (dt, J = 10.8, 2.7 Hz, 1H), 3.63 (d, Í = 11.4 Hz, 1H), 2.14-1.80 (m, 3H), 1.80-1.50 (m, 3H); l3C NMR j (75 MHz, CDCI3/TMS) d 157.7, 157.6, 153.2 (J = 244 Hz), 147.3, 143.4 i i i | I 71 I (J = 11Hz), 136.8, 135.1 (J = 7 Hz), 132.6, 129.6, 128.7, 12:7.7, 127.5, i 127.4, 126.3, 122.0 (J = 3 Hz), 118.9, 118.6, 115.0, 114.3 ¡(J = 20 Hz), 97.5, 71.2, 61.8, 30.1, 25.1, 18.4. ¡ I i S-Fluoro^'-tquinolin-Z-MmetoxO-bifenil-Z-ol ! i A una solución de 2-(3'-f luoro-2'-(tetrah¡dropiran-2-ilox¡)-bifenil-4- iloximetíl)-quinolina (1.340 g) en una mezcla dej MeOH (45 mi) y CH2CI2 (10 mi) se agregó p-toluensulfonato de piridi io (PPTS, 0.016 g) y la mezcla de reacción se agitó y se calentó a 60°C durante 20 horas. El solvente se removió después bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía elüyendo con 0-2% MeOH/CH2CI2 para producir el compuesto del título 3-fluoro-4'- I (quinolin-2-ilmetoxi)-bifenil-2-ol (1.010 g) como u'n sólido blanquecino. H NMR (300 MHz, CD3OD/CDCI3/TMS) d 8.28 (d, J = 8.4 i i Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.8¡2-7.70 (m, 2H), 7.59 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD/CDCI3/TMS) d 157.9, 157.7, 151.8 (J = 238 Hz), 147.2, 143.7 (J = 13 Hz), 137.8, 133.5, 133.1 (J = 6 Hz), 130.3, 128.2, 127.93, 127.86, 127.80, 126.9, 122.6 (J = 3 Hz), 119.5, 118.0 (J = 2.4 Hz), 115.3, 114.2 ( = 19 Hz), I 71.1. I i í Trif luorometansulfonato de 3-f luoro-4'-(quinolin-2- ilmetoxi)bifenil-2-ilo Una solución de 3-fluoro-4'-(quinolin-2-ilmetoxi)-bifenil-2-ol (0.538 g) en piridina seca (10 mi) se trató con ¡ anhídrido i trifluorometansulfónico (0.571 g) a 0°C bajo argón. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 0.5 horas, después se de^jó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 19 horas. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se disolvió jen CH2CI2 i (100 mi), se lavó con una solución acuosa saturada fría de NaHC03 (2 x 50 mi), y se secó sobre MgS04. La filtración, la evaporación y purificación a través de cromatografía eluyendo con 0-1% MeOH/CH2CI2 proporcionó el compuesto del título trif luorometansulfonato de 3-fluoro-4'-(quinolin-2-ilmetoxi)bifenil-2-ilo (0.540 g) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) d 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84 (d, jJ = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H¡), 7.56 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 3H), 7.18-7.00 (m, 4H), 5.4¡3 (s, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS) 8 161.1 (J = 247 Hz), 158¡.6, 157.2, 147.4, 142.3, 137.0 (J = 8 Hz), 136.9, 130.4, 129.6, 128l8, 127.5, 127.4, 127.3, 126.4, 123.5 (J = 9 Hz), 118.9, 118.12 (J = 318 Hz), 118.10 (J = 24 Hz), 115.0 (J = 23 Hz), 114.9, 71.3. ? 73 I ? 2-(3'-Fluoro-2'-piridin-4-ylbifenil-4-!loximetil)-quin¡olina (Ejemplo 1946) , ? A una suspensión de trifluorometansulfonato de 3-fluoro-4'-(quinolin-2-ilmetoxi)bifenil-2-ilo (0.360 g) y ácido piridin-M-borónico I (0.139 g) en dioxano (12 mi) se agregó 2M de una solución acuosa de Na2C03 (1.13 mi), y la mezcla se purgó con argón. jSe agregó Pd(PPh3)4 (0.044 g) y la mezcla se purgó de nuevo con! argón. La I mezcla de' reacción después se calentó a reflujo durante 23 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió í bajo presión reducida. El residuo se suspendió en una ¡mezcla de EtOAc (30 mi) y agua'(10 mi), y se neutralizó con 2N de urja solución acuosa de HCI. Los materiales insolubles se filtraron y el ¡filtrado se separó. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. La concentración y purificación mediante cro|matograf ía eluyendo con 0-60% EtOAc/heptano proporcionó el compuesto del ! título 2-(3'-fluoro-2'-piridin-4-ylbifenil-4-iloximetil)-qu¡nolina (0.130 I g) como un sólido amarillo claro. 1H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) d i 8.68 (b s, 2H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.7 ??,! 1H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.6¡2-7.30 (m, 8H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.45 (s, 2H); 13C MR ¦ (75 MHz, CDCI3/TMS) d 160.0 (J = 248 Hz), 158.6, 157.4, 149.8, 14¡7.5, 143.2 (J=26 Hz), 136.8, 134.7 (J = 11 Hz), 132.0, 131.9, 130.2 ! ( J=4 Hz), i 129.6, 128.9, 128.3 (J = 13 Hz), 128.0, 127.5, 126.4, 123.2, 122.6, 118.9, 115.4, 114.2 (J = 23 Hz), 71.5; HRMS: M + H m/z = 407.1575.
Síntesis de 2-Piridin-4-il-44cminolin-2-ilmetoxi)-bifenil-3- carbonitrílo (Ejemplo 1870) j 3-Bromo-2-hidroxibenzonitrilo ! i A una solución de o-cianofenol (5.960 g) y diisopropilamina (0.400 g) en tolueno (500 mi) a 70°C se agregó NBS (9.790 g) en una I porción bajo argón y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas i a la misma temperatura. Una porción adicional de NBS (0(.890 g) se agregó y el calentamiento se continuó hasta que desapareció el material de partida (4 horas). La mezcla de reacción sel enfrió, se diluyó con EtOAc (250 mi), se lavó con agua (2 x 100 mi) y salmuera (100 mi), y se secó sobre MgS04. La concentración y purificación a través de cromatografía de gel de sílice eluyendo jcon 0-5% MeOH/CH2CI2 dio 9.330 g del producto crudo como jun sólido amarillo. NMR mostró una mezcla de 3-bromo-2-hidroxiberizonitrilo y 3,5-dibromo-2-hidroxibenzonitrilo con una relación molarj de 1:0.3. Esta mezcla se utilizó directamente en el siguiente j paso sin purificación adicional. ? NMR (300 MHz, CD3OD/TMS) d' 7.77 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 6.89 (t,¡J = 8.0 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD/TMS) d 157.6, 138.9, 133.6, 122.3, 116.7, 112.3, 103.2. i ! i 3-Bromo-2-(ter-but¡ldimetilsilaniloxi)-benzoniírilo A una solución de una mezcla de 3-bromo-2-hidroxibenzonitrilo i I 75 i y 3, 5-dibromo-2-h¡droxibenzonitrilo (2.180 g, molar ratio 1:0.3) en DMF (20 mi) se agregaron imidazol (1.680 g), DMAP (0.130 g), y i cloruro de ter-butildimetilsililo (2.230 g) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 19 horas a j la misma temperatura. La mezcle de reacción después se diluyó con| agua (200 mi) y salmuera (20 mi), y se extrajo con EtOAc (3 x 60 ml)[ Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 1 N NaOH (30 m!)L agua (30 mi) y salmuera (30 mi), y se secaron sobre MgSO . La concentración dio 2.8 g del producto crudo como aceite amarillo J claro. La cromatografía eluyendo con 1-5% EtOAc/heptano proporcionó i ¦ compuesto del título puro 3-bromo-2-(ter-butildimetilsilanilox¡)-benzonitrilo (1.9 g) como un aceite incoloro. 1H NMR :(300 MHz CDCI3/TMS) d 7.75 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7¡8, 1.5 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 1.09 (s, 9H), 0.38 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS) S 154.7, 138.1, 132.7, 122.5, 116.6, 116.2. 106.7, I ' ' 25.8, 18.6, -2.8. ¡ i i . 2-Hidroxi -4'-(quinoMn-2-ilmetoxi)-bifenil-3-carboni!triIo i i i A una solución de 3-bromo-2-(ter-butildimet¡lsilan¡loxi)- ! benzonitrilo (0.880 g), 2-(4-(4,4!5,5-tetrametil(1 t3,2)dioxaborolan-2-il)-fenoximetil)-quinolina (1.120 g) en dioxano (15 m!) se Jagregó 2M de una solución acuosa de Na-¿CO:j (4.2 m!) y la mezcla se' purgó con argón. Se agregó Pd(PFh3)4 (0.160 g) y la mezcla se purgó de nuevo con argón. La mezcla de reacción se. calentó a reflujo durante 21 i 76 : I horas. La mezcla enfriada se evaporó a sequedad y el ¡residuo se suspendió en EtOAc (60 mi) y se neutralizó con 2 N de una solución acuosa de HCI. El precipitado negro se filtró. La fase orgánica del filtrado se separó, se lavó con salmuera (20 mi), y se secó sobre i MgS04. La concentración y purificación mediante cromatografía eluyendo con 0-3% MeOH/CH2CI2 proporcionó el compuesto del título i 2-hidroxi-4'-(quinolin-2-ilmetoxi)-bifenil-3-carbonitrilo (0.4 g) como una cera amarilla. 1H NMR (300 MHz, CD3OD/CDCI3/TMS)j d 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hzj 1H), 7.76 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48-7.30 (m, 4 H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 6.97 (t, J = 7.¡8 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.70 (b s, 1H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD/CD'ci3/TMS) d I 158.3, 157.7, 156.7, 147.2, 138.0, 135.6, 132.2, 130.8, 130.7, 130.4, 129.7, 128.12, 128.06, 127.9, 127.1, 120.8, 119.6, 117.3, 115.3, 115.2, 70.9. i i 3-C¡ano-4'-(quinolin-2-ilmetoxi)-bifenil-2-il éster de ácido I i trifluorometansulfonico i I I A una solución de 2-hídroxi-4'-(quinolin-2-ilmetoxi -bifenil-3- í carbonitrilo (0.460 g) en piridina seca (10 mi) se agregó DMAP I (0.016 g) seguido por anhídrido trifluorometansulfonico (0.552 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 24 hjoras bajo argón a la misma temperatura. El solvente se removió bajo presión I reducida y el residuo se disolvió en CH2CI2 (80 mi), sel lavó con NaHC03 saturado frío (2 x 40 mi), y se secó sobre |MgS04. La concentración y purificación mediante cromatografía eluyéndo con 0-2% MeOH/CH2CI2 proporcionó el compuesto del título 3-ciano-4'-(quinolin-2-ilmetoxi)-bifenil-2-il éster de ácido trifluorometansulfónico (0.610 g) como un sólido blanco. 1HNMR (300 MHz, CDC /TMS) d 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.|4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72-7.6j0 (m, 4H), 7.56 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8¡4 Hz, 2H), I 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H); 3C NMR (75 MHz, CD'CI3/TMS) d I 158.9, 157.0, 147.3, 146.5, 137.2, 136.8, 136.4, 132.7, 130.5, 129.7, i 128.7, 128.6, 127.5, 127.4, 126.8, 126.4, 117.9 (J = 318 H jz), 114.0, 108.5, 71.3. ¡ 2-Pir¡dm-4-¡l-4'-(qu¡nolin-2-ilmetoxi)-bifenil-3-carbonitrilo i (Ejemplo 1870) i j A una suspensión de 3-ciano-4'-(quinolin-2-ilmetoxi)-bifenil-2-il éster de ácido trifluorometansulfónico (0.128 g) en dioxanp (5 mi) y ácido piridin-4-borónico (0.049 g) se agregó 2M de una| solución í acuosa de Na2C03 (0.39 mi), y la mezcla se purgó con argón. Se agregó Pd(dppf)CI2 CH2CI2 (0.011 g) y la mezcla se purgó le nuevo con argón. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 17 horas y después se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se dividió entre ÉtOAc (25 mi) y agua (25 mi), y se neutralizó con 2N de una solución acuosa de I HCi. La fase orgánica se separó de la capa acuosa, y la fiase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 15 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mi), y se secaron sobre MgS04. La concentración y purificación mediante cromatografía eluyendo con 0-70% EtOAc/heptano proporcionó 2-piridin-4-il-4'-(quinolin-2-ilmetoxi)-bifenil-3-carbonitrilo (0.051 g) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) d 8.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 8!4 Hz, 1H), I 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (t,¡ J = 8.4 Hz, i 2H), 7.63 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.607.45 (m, 2H), 7.11 (d, J = 5|.7 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.4, 2H), 5.33 (s, 2H); 3C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS) d 157.7, 157.1, 149.5, 147.3, 145.1, 141.7, 140.6, 136.8, 134.6, 132.0, 131.3, 130.5, 129.6, 128.7, 12¡7.5, 127.3, 126.4, 124.8, 118.9, 117.7, 114.5, 112.8, 71.2; HRMS: M + H m/z = 414.1612. i ¡ Síntesis de 6-piridin-4-il-4'-(quinolin-2-ilmetoxi)-bifenil-2- carbonitrilo (Ejemplo 383) ¡ i 1 3-Bromo-2-metoxi-benzonitrilo ! i A una solución de una mezcla de 3-bromo-2-hidroxib|enzonitrilo j y 3,5-dibromo-2-hidroxibenzonitrilo (1.05 g) en DMF (10 mi) se agregaron yodometano (2.68 g) y K2C03 (1.56 g) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 24 ijioras a la misma temperatura. La mezcla de reacción después se diluyó con ? 79 I agua (100 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml).j Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 1 N de una solución acuosa de NaOH (15 mi), agua (15 mi) y salmuera (15 mi), y se secaron sobre MgS04. La concentración y purificación a través de cromajtograf ía de gel de sílice eluyendo con 1-5% EtOAc/heptano proporcionó 3-bromo-2-metoxi-benzonitrilo (0.51 g) como un sólido blanco. 1Hj NMR (300 MHz, CDC /TMS) d 7.79 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.56 (ddj J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCU/TMS) d 159.0, 138.1, 132.7, 125.0, 117.5, 115.3, 107.7, 62.0. ? 2-Metoxi-3-piridin-4-il-benzonitrilo 1 j A una solución de 3-bromo-2-metoxi-benzonitrilo ¡(470 mg), ácido piridin-4-borónico (409 mg) en dioxano (15 mi) se ¡agregó 2M de una solución acuosa de Na2C03 (3.3 mi) y la mezcla sej purgó con argón. Se agregó Pd(PPh3) (128 mg) y la mezcla se purgó de nuevo con argón. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 17 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el sjolvente se removió bajo presión reducida. El residuo se suspendió e¡n EtOAc y se filtró a través de un tapón de gel de sílice. La evaporación y purificación a través de cromatografía de gel de sílice elujyendo con I 0-40% EtOAc/heptano proporcionó 2-metoxi-3-piridin-4-il-b¡enzonitrilo (330 mg) como un sólido amarillo. 1H NMR (300 MHz, CD<bl3/TMS) d 8.71 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, ¡J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS) d 159.6, 149.9, 144.0, 135.0, 134.0, 132.8, 124.5, 123.4, 116.0, 107.2, 62.0. j 2-Hidroxi-3-piridin-4-il-benzonitrilo ! ! Una mezcla agitada de 2-metoxi-3-piridin-4-il-benzonitrilo (326 mg), tiofenol (222 mg) y K2C03 (22 mg) en NMP seca (jl .5 mi) se calentó a 190°C durante 0.5 horas. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con agua (15 mi), se hizo alcalina con 1 N de una solución í acuosa de NaOH, y se extrajo con éter dietílico (2 x j 7 mi). La solución acuosa se neutralizó con 2 N HCI. El precipitado amarillo resultante se filtró, se lavó con EtOAc, y se secó a alto ¡vacío para dar el compuesto del título 2-hidroxi-3-piridin-4-il-benzoriitrilo (260 mg) como un sólido amarillo. 1H NMR (300 MHz, CDCI3/CD3OD/TMS) d 8.59 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.64-7.55 (m, 4H), 7.11 (t, J = 7.'j7 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3/CD3OD/TMS) d 157.2, 149.2, 146.7, 135.7, 134.5, 128.8, 125.1, 121.4, 117.0, 102.8. ¡ I i 2-Ciano-6-piridin-4-il-fenil éster de ácido írif luorometansulfónico I j I A una solución de 2-hidroxi-3-piridin-4-il-benzonitrilo| (260 mg) en piridina (7 mi) se agregó anhídrido trif luorometansulfónico (561 i | mg) y DMAP (16 mg) y la mezcla se agitó durante 24 horas bajo argón a temperatura ambiente. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se disolvió en CH2CI2 (50 mi) y se lav¡ó con una í solución acuosa saturada fría de NaHC03 (2 x 20 mi), ¡ y se secó sobre MgS04. La evaporación y purificación a ¡través de cromatografía de gel de sílice eluyendo con 0-1% MeOH/CH2CI2 proporcionó 2-ciano-6-piridin-4-il-fenil éster i ácido trifluorometansulfónico (330 mg) como una cera amarilló claro. 1H i NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) d 8.77 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.8;8 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 7.8. 1.2 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.7 Hz, 11^), 7.44 (d, J = 5.1 Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS) d 150.4, 14J6.4, 142.2, 136.3, 135.1, 134.8, 129.6, 123.8, 118.1 (J = 318 Hz) 113.8 109.2. 6-Piridin-4-il-4'-(quinolin-2-ilmetoxi)-bifenil-2-carb nitrilo (Ejemplo 383) j A una solución de 2-ciano-6-piridin-4-il-fenil éster j de ácido trifluorometansulfónico (320 mg), y 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil (1 ,3,2)dioxaborolan-2-il)-fenoximetil)-quinolina (388 mg) en dioxano i (15 mi) se agregó 2M de una solución acuosa de Na2C03¡ (1.5 mi) y | la mezcla se purgó con argón. Se agregó Pd(PPh3)4 (58 mg) y la mezcla se purgó de nuevo con argón. La mezcla de reacción se j calentó a reflujo durante 17 horas. La mezcla después se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se hizo pasar a través de un tapón de gel de| sílice. La evaporación y purificación a través de cromatografía eluyendo con 0- 4% MeOH/CH2CI2 proporcionó 6-piridin-4-il-4'-(quinolin-2'-ilmetoxi)- , I bifenil-2-carbonitrilo (350 mg) como una cera blanca. H 'NMR (300 ¡ ! I I MHz, CDCI3/TMS) d 8.45 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 2H), 8.21 (di, J = 8.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.t Hz, 1H), 7.81 ¡(dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.60 (dt, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.12-7.06 (m, 2H), 7.01-6.93 (m, 4H), 5.36 (s, 2H); ,3C NMR (75 MHz, ¿DCI3/TMS) d 158.4, 157.1, 149.3, 147.4. 147.3, 143.5, 139.5, 136.8, 133.8 I i 133.2, 131.2, 129.6, 128.74, 128.68, 127.8, 127.5, 127.4, 126.4, 124.1, 118.9, 118.0, 114.7, 114.1, 71.2; HRMS: M + H m/z = 4j14.1606. | Í Síntesis de 2-i2'-nitro-6'-piridin-4-il-bifenil-4-iloximetil)!-Quinolina (Ejemplo 384) ¡ 2-Bromo-3-nitrofenol ' j Se agregó BBr3 (1.0 M en CH2CI2, 88 mi) gota a got durante 1 hora, a una solución agitada de 2-bromo-3-nitroanisol en pH2CI2 (35 mi) bajo argón a -70°C. La mezcla de reacción de color vinjo profundo resultante se dejó calentar a temperatura ambiente lientamente (durante 2 horas) y se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas. La mezcla de reacción se vació en 350 g de hielo triturado y se extrajo con EtOAc (300 mi). La fase orgánica se separo, se lavó con salmuera (75 mi), y se secó sobre MgS04. La concentración y ¡ purificación a través de cromatografía de gel de sílice eluiyendo con 5-70% EtOAc/heptano dio 2-bromo-3-nitrof enol (5.36 g)j como un sólido amarillo. 1H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) d 7.48 (d,¡J = 8.1 Hz, I 1H), 7.37 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.13| (br s, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS) d 153.7, 128.7, 119.8, 117. I5, 102.9. 4'-Benciloxi-6-nitro-bifenil-2-ol ' A una solución de 2-bromo-3-nitrofenol (5.36 g) y ácido 4- I benciloxifenil borónico (6.73 g) en dioxano (220 mi) se agregó 2 M de i una solución acuosa de Na2C03 (55.4 mi) y la mezcla se' purgó con ? argón. Se agregó Pd(PPh3)4 (1.42 g) y la mezcla se purgó de nuevo i con argón. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y él solvente orgánico se removió bajo presión reducida. El residuo se 'diluyó con agua (150 mi), se neutralizó con 2 N HCI, se filtró a través de un i tapón de Celite®, y se lavó con EtOAc. El filtrado se extrajo con I EtOAc (3 x 100 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mi) y se secaron sobre MgS04. La concentración y purificación a través de cromatografía de gel de sílice eluyendo con 5-40% EtOAc/heptano proporcionó 4'-benciloxi-6-nitro-bifenil-2-ol (6.35 g) como un sólido amarillo. 1H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) d 7.52-7.30 (m, 7H), 7.27-7.15 (m, 3H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 2 H) , 5.73 (s, 1 H), 5.09 (s, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS) d 15 SÍ .1 , 154.1 , i 149.9, 136.3, 130.4, 128.7, 128.4, 127.9, 127.3, 122.7, 121.8, 119.4, i 115.7, 115.5, 70.0. I I i Trifluorometansulfonato de 4'-(benciloxi)-6-nitrobifenjil-2-ilo Una solución de 4'-benciloxi-6-nitro-bifenil-2-ol (6.|37 g) en I I 84 ' ? piridina seca (120 mi) se trató con anhídrido trifluorometjansulfónico a 0°C bajo argón. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 0.5 horas, después se dejó calentar a temperatura ambiente! y se agitó durante 18 horas. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en CH2CI2 (500 mi), se lavó con una solución acuosa saturada fría de NaHC03 (2 x 150 mi), y se secó sobre MgS04. La filtración y concentración dio trifluorometansulfonato de i j 4'-(benciloxi)-6-nitrobifenil-2-ilo (9.00 g) como un sólido amarillo, el cual se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. 1H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) d 7.83 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H)j, 7.63-7.52 (m, 2H), 7.45-7.28 (m, 5H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.06 (dj, J = 8.7 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS) d 159.4, 151.0, 147.2, 136.2, 130.3, 129.0, 128.4, 127.9, 127.4, 125.3, 12¡3.2, 121.4, 118.0 (J = 318 Hz), 114.9, 69.9. ! ¡ ! 4-(4'-Benciloxi-6-nitro-bifenil-2-il)-piridina l 1 I 1 A una solución de trifluorometansulfonato de 4'-(béncíloxi)-6-nitrobífenil-2-ilo (4.77 g) y ácido piridin-4-borónico ( 1 ? 94 g) en dioxano (150 mi) se agregó 2M de una solución acuosa ele Na2C03 i (15.8 mi), y la mezcla se purgó con argón. Se agregó Pd(PPh3)4 (0.61 g) y la mezcla se purgó de nuevo con argón. La mezcla d!e reacción I se calentó a reflujo durante 21 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se dividió entre EtOAc (150 mi) y agua (150 mi), I I i I y se neutralizó con 2N de una solución acuosa de HCI.¡ La mezcla resultante se hizo pasar a través de un tapón de Celitel®. La fase orgánica se separó de la capa acuosa, y ésta última se extrajo con EtOAc (2 x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mi) y se secaron sobre MgS04. La concentración y purificación a través de cromatografía de gel de sílice elüyendo con 10-100% EtOAc/heptano proporcionó 4-(4'-benciloxi-6-nitr.o-bifenil-2-i I )-p i ridi na (3.10 g) como un sólido amarillo. 1H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) d 8.45 (dd, J = 4.5, 1.2 Hz, 2H), 7.79 (dd, J = ej.6, 2.7 Hz, 1H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.50-7.20 (m, 5H), 6.96 (dd, J = 6j.3, 1.5 Hz, 4H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H); 3C NMR | (75 MHz, CDCI3/TMS) d 158.4, 151.0, 149.2, 147.2, 140.7, 136.2, 13|3.4, 132.8, 130.3, 128.4, 128.1, 127.9, 127.4, 126.2, 124.1, 123.1, 114.6, 69.8. 2'-Nitro-6'piridin-4-il-bifenil-4-ol A una solución de 4-(4'-benciloxi-6-nitro-bifenil-2^il)-piridina j (0.74 g) en CH2CI2 (10 mi) se agregó ácido trifluoroacético (10 mi).
La solución resultante se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas bajo argón. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se dividió entre agua (25 mi) y EtOAc (25 mi), y se neutralizó con a una solución acuosa saturada de NaHC03. La fase orgánica se ¡ separó de la capa acuosa, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 25 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgS04. La concentración y purificación a través de cromatografía de gel de sílice eluyendo con 5-100% EtO¡Ac/heptano proporcionó 2'-nitro-6'piridin-4-il-bifenil-4-ol (0.26 g) comb un sólido amarillo. 1H NMR (300 MHz, CD3OD/CDCI3/TMS) d 8.38 í (b s, 2H), 7.82 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.68-7.56 (m, 2H), 7.22-7.02 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H); ,3C NMR I (75 MHz, CD3OD/CDCI3/TMS) d 157.9, 152.1, 149.6, 148.9, 141.3, 134.4, 133.5, 131.3, 129.0, 128.7, 125.8, 123.9, 115.8. j i 2-(2'-Nitro-6'-piridin-4-il-bifenil-4-iloximetil)-quinolina i (Ejemplo 384) | 1 7.44 (m, 3?), 6.98-6.82 (m, 6H), 5.30 (s, 2H); 13C NMF¾ (75 MHz, CDCI3/TMS) 8 158.0, 157.0, 150.9, 149.1, 147.2, 147.1, 1 0.7, 136.7, 133.3, 132.7, 130.4, 129.5, 128.6, 128.0, 127.4, 127.3, 126.5, 126.3, 124.0, 123.0, 118.8, 114.6, 71.0; HRMS: M + H m/z = 434.149:8. i ¡ Síntesis de 6-Piridin-4-il-4'quinolin-2-ilmetoxi)-bifenil-2-ilamina (Ejemplo 1881) ? I 6-Piridin-4-il-4'-(quinolin-2-ilmetoxi)-bifenil-2-ilamina (Ejemplo 1881) ¡ I i I A una solución de 2-(2'-n¡tro-6'-p¡ridin-4-il-bifenil-4-¡iloximetil)-quinolina (190 mg) en EtOAc (10 mi) y agua (0.2 mi) se agregó SnCI2 (500 mg) en una porción. La mezcla de reacción s,e agitó a I temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregaron 1N solución acuosa de NaOH (20 mi) y EtOAc (10 mi) para extinguir la reacción. La capa orgánica se separó de la capa acuosa, y ésta! última se extrajo con CHCI3 (3 x 10 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 . La filtración, la concentración y purificación a través de cromatografía eluyendo con 30-100% EtOÁc/heptano proporcionó 6-piridin-4-il-4'-(quinolin-2-ilmetoxi)-bifeni'l-2-ilamina (150 mg) como un sólido amarillo claro. 1H NMR (!300 MHz, CDCI3/TMS) d 8.35 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 8.20 (d, J = 8.7 ??,' 1H), 8.08 i (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 7.;7, 1.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (dt, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H¡), 7.22 (t, ? 88 1 J = 7.8 ??, 1?), 7.07-7.00 (m, 2?), 7.00-6.90 (m, 4H), 6.85-6.75 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.58 (b s, 2 H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS) d 157.4, 149.9, 148.5, 147.3, 144.6, 139.3, 136.8, 131.7, 129.6, 129.1, 128.7, 128.2, 127.5, 127.4, 126.4, 125.1, 124.4, 119.4, 11(8.9, 115.2, 115.1, 71.1; HRMS: M + H m/z = 404.1759. I Síntesis de 2-((2'-(Piridin-4-il)bifenil-4-iloxi)metil)quinolina | (Ejemplo 380) j i 4-(2-(benciloxi)fenil)piridina j I Una mezcla de 2-bromofenil éter bencílico (0.12 g), ácido 4-piridin-borónico (84 mg), trifenilfosfina (24 g), carbonato de cesio I (0.60 g) en DMF (3 mi) se desgasificó cuatro veces antes |de agregar Pd(dppf)CI2 (33 mg). La mezcla después se desgasificó cuatro veces y se calentó a 110°C durante 24 horas. El solvente se evaporó y el residuo se filtró y se lavó con diclorometano/MeOH (1:1), El material crudo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea de presión media eluyendo con 5% m'etanol en diclorometano para producir 4-(2-(benciloxi)fenil)piridina¡ como un aceite (80 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS), d 8.61 (d,¡ J = 6.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.38-7.32 (m, 7H), 7.08 (m, 2H), 5.11 (s, 2H)¡ 13C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS) 8 155.34, 149.97, 149.16, 146.05, 136.40, 130.33, 129.86, 128.30, 128.01, 127.62, 126.65, 124.19, 121.25, 112.99, 70.33. i i í i 89 I j 2-(piridin-4-il)fenol ¡ Se hidrogenó 4-(2-benciloxi-fenil)-piridina ( 3.27 g ) j y paladio sobre carbón al 10% (0.75 g) en 50 mi de etanol a 2.^109 kg/cm2 I durante 18 horas. La mezcla se filtró, se lavó con metanol, y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea de gel de sílice eluyendo con metanol/diclorometano (20/1) para dar 2- (piridín-4-il)fenol como un sólido blanco (2.11 g). p 218!-220°C. 1H NMR (300 MHz, CD3OD/T S) d 8.49 (m, 2H). 7.67 (dd, J = 6.3, 1.5 Hz, j 2H), 7.35 (dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.95-6.9,1 (m, 2H), 4.94 (s, 1H); 3C NMR (75 MHz, CD3OD/TMS) d 155.8|9, 149.26, 131.23, 131.05, 125.89, 125.56, 120.95, 117.08. ¡ i I trifluorometansulfonato de 2-(piridin-4-il)feniló ! Una solución de 2-(piridin-4-il)fenol (0.39 g) en piridijna seca (7 mi) se trató con anhídrido trifluorometansulfónico (0.71 g) ja 0°C bajo i argón. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos, después a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió bajo vacío, el residuo se disolvió en diclorometano, se lavó i con una solución fría de bicarbonato de sodio, y se secó sobre Na2S04. La mezcla cruda se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. ?? NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) 'd 8.72 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.51 (m, 3H), 7.46-7.40 (m, 3H). 3C NMR: (75 MHz, CDCI3/TMS) d 150.22, 146.55, 143.63, 132.94, 131.68, 130.64, 129.07, 124.15, 122.62, 118.50 (q, J = 318.4 Hz). 1 F NMR| (282 MHz, CDCI3) d -74.52. t Í i 2-((2'-(Piridin-4-il)bifenil-4-iloxi)metil)quinolina (Ejemplo 380) ? Una mezcla de trifluorometansulfonato de 2-(piridin-4-il)fenilo (0.185 g), ácido 4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenilborónico (01.187 g) y carbonato de cesio (0.597 g) en DMF (4 mi) se desgasificó cuatro veces antes de agregar Pd(dppf)CI2 (22 mg). La mezcla se i desgasifico cuatro veces mas, después se calentó a 110¡°C durante 21 horas. La mezcla se filtró y el sólido se ¡ lavó con diclorometano/metanol (1:1). El filtrado se concentró y se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con 50% 'acetato de I etilo en heptano para dar 2-((2'-(piridin-4-¡l)bifenil-4-iloxi)metíl)quinolina como un sólido oleoso (142 mg). HRMS (DIP-CI- MS): Cale, para C27H21N20 [M + H] + , 389.1611, se encontró J 389.1621 ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) d 8.44 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 8.17 (d, I J = 8.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hzj 1H), 7.72 (dd, J = 8.1, 7.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53, (dd,! J = 7.8, 7.2 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 4H), 7.06-7.01, (m, 4H), 6.90 (d, j = 8.4 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS) d 157.8, 157.7, 149.8, 149.5, 147.7, 140.3, 137.8, 137.2, 133.6, 131.2, 13¾.0, 130.3, 130.0, 129.1, 128.9, 127.9, 127.8, 127.7, 126.7, 124.9, 119.4, 114.8, 71.6. i Síntesis de Ejemplo 1863 Trif luorometansulfonato de bifenil-2-ilo Una solución de 2-fenilfenol (1.0 g) en piridina secaj (1 Oml) se trató con anhídrido trifluorometansulfónico (1.82 g) a 0°C bajo argón. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a 0°C,j después a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió, el residuo se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con una solución fría de bicarbonato de sodio, y se secó sobre Na2S04. ÍLa mezcla cruda se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación i adicional. H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) d 7.46-7.45 (m,¡6H), 7.41- 7.39 (m, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS) d 146.5|7, 135.36, í 131.78, 130.73, 129.16, 128.78, 128.32, .128.29, 128.10, 121.89, i 118.16 (q, J = 318.4 Hz). 19F NMR (282 MHz, CDCI3) d -74.80.
Ejemplo 1863 ¡ Una mezcla de trífluorometansulfonato de bifenil-2-ijlo (0.2 g), I 24(444,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)metil)quinolina (0.263 g) y carbonato de cesio (0.65 g) en DMF (5 mi) se desgasificó cuatro veces antes de agregar Pd(dppf)CI2 (24 mg). La ¡mezcla se desgasificó cuatro veces más, después se calentó a 110°C durante 28 horas. La mezcla se filtró y el sólido se ¡lavó con i diclorometano/metanol (1 :1). El filtrado se concentró y se purificó i sobre una columna de gel de sílice eluyendo con 20% acetato de i j 92 j etilo en heptano para dar 200 mg de un sólido blanco, p.jf. 90-92°C. HRMS (DIP-CI-MS): Cale, para C2SH22NO [M + H]\ 38j3.1701, se encontró, 388.1669; Cale, para C28H21NO [M]\ 387.1623, se encontró, 387.1595; 1H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS), d 8.1j6 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz. 1H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H)¡, 7.72 (dd, J = 7.2. 7.8 Hz, 1H), 7.65, (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7¡.5, 6.6 Hz, 1H), 7.38 (m, 4H), 7.18-7.14 (m, 5H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 2 llf > , 6.87 (d, I J = 8.4 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H). 3C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS) d 158.1, i 157.3, 147.7, 141.8, 140.9, 140.2, 137.1, 134.7, 131.2, 13|?.8, 130.7, I 130.1, 129.9, 129.2, 128.1, 127.9, 127.8, 127.7, 127.4, 12¡6.7, 126.6, 119.4, 114.6, 71.6. I i Síntesis de Ejemplo 330 j 2-(2-Yodofenoxi)íetrahidro-2H-piran j I i Se agitaron 2-yodofenol (4.31 g) y p-toluensul|fonato de piridinio (49 mg) en 80 mi de diclorometano seco y se agregó 3,4- i dihidro-2H-piran (1.97 g) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la 'noche. El i solvente se removió y el residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea de gel de sílice eluyendoj con 20% acetato de etilo en heptano para dar 2-(2-yodofenoxi)tetrahidro-2H-piran como un aceite incoloro (5.53 g). 1H NMR (300 MHz, i CDCI3/TMS) d 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.07¡ (d, J = 8.1 I i ??, 1?), 6.72 (m, 1?), 5.54 (s, 1?), 3.87 (m 1H), 3.59 (m, 1H), 2.15 (m. 1H), 1.98 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.72-1.66 (m, 3H); 1?C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS) d 155.23, 139.02, 129.12, 123.04, 114.93, 96.27, i 87.27, 61.58, 30.13, 25.18. 18.25.
I j 2-((2'-(Tetrahidro-2H- iran-2-iloxi)bifenil-4-iloxi)metil)|quinolina Una mezcla de 2-(2-yodofenoxi)-tetrahidrop¡ran (3.9|6 g), 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenoximetil]-qu¡¡nolina (2.6 g), carbonato de cesio (8.95 g) en 70 mi de DMF se desgasificó cuatro veces antes de agregar Pd(dppf)CI2 (340 mg). Lajmezcla se desgasificó cuatro veces más, después se calentó a 90°C ¡durante 25 horas. La mezcla se filtró y se lavó con diclorometano/metanol (1:1). El filtrado se concentró y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea de gel de sílice eluyendo con 20% acetato de etilo en heptano para dar 24(2'-(tetrahidro-2H-piran-2-il'pxi)bifenil-4-iloxi)metil)quinolina como un aceite incoloro (3.73 g). 1H| NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) d 8.19 (d, J = 8.7 Hz, 1.H), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76-7.69(m, 2H), 7.57-7.49 (m, 3H), 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28-7.19 (m, 2H), 7.08-7.01 (m, 3H), 5.43 (s, 2H), 5.39 (s, 1H), 3.81-3.74 (m, 1H), 3.56-3.52 (m, 1H), 1.79-1.51 (m, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS) d 158.19, 157.54, 153.95, 147.75, 137.17, 131.82, 131.33, 130.98, 130.76, 129.98, 129.14, 128.36, 127.92, 127.79, 126.71, 122.14, 119.39, 116.06, 114.47, 96.88, 71.61, 62.09, 30.64, 25.60, 18.88. 4'-(Quinolin-2-ilmetoxi)b¡fen¡l-2-ol Se trató 2-[2'-(tetrahidropiran-2-iloxi)-bifenil-4|-iloximetil]-quinolina (3.73 g) en metanol con p-toluensulfonato de piridinio (22 mg) a 50°C durante 6 horas. El solvente se removió y elj residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea de gel de sílice eluyendo con 50% acetato de etilo en heptano para dar 4'- I (quinolin-2-ilm'etoxi)bifenil-2-ol como un sólido amarillo (2.67 g). 1H NMR (300 MHz, CD3OD/CDCI3/TMS) d 8.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.6 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.79-7.71 (m, 2HÍ), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz¡, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.|39 (s, 2H), 4.29 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD/CDCI3/TMS) ¡ d 157.98, 157.33, 153.65, 147.08, 137.74, 131.78, 131.48, 130.5j3, 130.21, 128.23, 128.06, 127.87, 127.78, 126.82, 120.05, 119.4(2, 115.85, 114.68, 70.85. \ Trifluorometansulfonato de 4'-(quinoMn-2-ilmetoxi)biferiil-2-ilo Se trató 4'-(auinolin-2-ilmetoxi)-bífenil-2-ol (1.08 g) en piridina (15 mi) con anhídrido trifluorometansulfónico (1.12 g) aj 0°C bajo argón. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutas a 0°C, después a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió, el residuo se diluyó con cloruro de metileno, sé lavó con una solución fría de bicarbonato de sodio, y se secó sobr'e Na2S0 .
La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea de gel de sílice eluyendo con 0.5% rrjietanol en diclorometano para dar 4'-(quinolin-2-ilmetoxi)bifenil-2-yltrifluorometansulfonato de como un sólido blanquecino (0.90 g). 1H NMR (300 MHz, CDCI3/T S) d 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.0j9 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7,74-7.65 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 7.2, 7.5 Hz, 1H), 7.397.34 (m, 6H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS) d 158.68, 157.74, 147.75, 147.04, I 137.21, 135.28, 132.07, 130.89, 130.01, 129.15, 128.79, 128.71, j 127.93, 127.82, 126.76, 122.28, 119.35, 118.59 (q, J = 317.8 Hz), 115.20, 71.61. 19F NMR (282 MHz, CDCI3) d -74.49.
I Ejemplo 330 í Una mezcla de 4'-(quinolin-2-ilmetoxi)-bifenil-2-il ¡éster de ácido trifluorometansulfónico (0.168 g), ácido 4-metoxibenzeneborónico (84 mg), y carbonato de cesio (0.36 g) en DMF (5 mi) se desgasificó cuatro veces antes de agregar Fj>d(dppf)CI2 (14 mg). La mezcla se desgasificó cuatro veces más, d¡espués se calentó a 110°C durante 24 horas. La mezcla se filtró y sie lavó con diclorometano/metanol (1:1). El filtrado se concentró y se¡ purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea de gél de sílice ¡ eluyendo con 20% acetato de etilo en heptano para dar el producto deseado como un semi-sólido (51 mg). HRMS (TOF-MS): Calc. para C29H24N02 [M + H] + : 418.1802. se encontró, 418.1815; 1H ÍNMR (300 j MHz, CDCI3/TMS) d 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8|.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 6.9, 8.4 Hz, 1H), 7.6j6 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 7.2 Hz, 1H), 7.36 (m, 4H), 7.05 (m, 5H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.34 (s, 2(H), 3.75 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS) d 158.40, 158.0 , 147.72, 140.27, 140.13, 137.16, 134.88, 134.20, 132.04, 131.2¡2, 131.09, 130.73, 130.11, 129.99, 129.14, 128.07, 127.92, 127. Jo, 127.34, 126.72, 119.41, 114.60, 113.62, 71.54, 55.48.
Ejemplo GG??42700?? 1 Una mezcla de 4'-(quinolin-2-ilmetoxi)-bifenil-2-¡l i éster de ácido trifluorometansulfónico (0.17 g), ácido 3-metoxibencénborónico (84 mg), y carbonato de cesio (0.36 g) en DMF (5 mi) se desgasificó cuatro veces antes de agregar Pd(dppf)CI2 (14 mg). La jmezcla se i desgasificó cuatro veces más, después se calentó a 110°C durante 24 horas. La mezcla se filtró y se lavó con diclorometano/metanol i (1:1). El filtrado se concentró y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea de gel de sílice eluyendoj con 20% acetato de etilo en heptano para dar el producto deseado como un semi-sólido (120 mg). HRMS (DIP-CI-MS): Cale, para !c29H24 02 [M + H] + : 418.1801, se encontró 418.1802; 1H NMR ¿300 MHz, CDCI3/TMS) d 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, ¡ J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51; (m, 1H ), j 7.37 (m, 4H), 7.13 - 7.05 (m, 3H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H¾, 6.74 (m, ? 2?), 6.66 (m, 1?), 5.33 (s, 2H), 3.58 (s, 3H); 13C NMf† (75 MHz, CDCI3/TMS) d 159.23, 158.08, 157.37, 147.73, 143.1¡8, 140.55, 140.25, 137.16, 134.74, 131.17, 130.67, 130.69, 130. Q0, 129.15, 129.11, 128.08, 127.93, 127.77, 127.42, 126.73, 122.58, 119.38, 115.48, 114.64, 112.75, 71.56, 55.39. 1 Ejemplo 75 GG43800? j 2((2'-(Piridin-3-il)bifen¡l-4-iloxi)metil)quinolina j Una mezcla de 4'-(quinolin-2-ilmetox¡)-b¡fenil-2-¡l jéster de ácido trifluorometansulfónico (0.15 g), ácido 3-piridinbojrónico (60 mg), y carbonato de cesio (0.32 g) en 1,4-dioxano ¡(5 mi) se desgasificó cuatro veces antes de agregar Pd(dppf)CI2 (12 mg). La mezcla se desgasificó cuatro veces más, después se calentó a 110°C durante 24 horas. La mezcla se filtró y se ilavó con diclorometano/metanol (1:1). El filtrado se concentró y se¡ purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea de gel de sílice I eluyendo con 5% metanol en díclorometano para dar 2-((2'j(piridin-3-il)bifenil-4-iloxi)metil)quinolina como un aceite amarillo j claro (99 mg). HR S (TOF-MS): Cale, para C27H21N20 [M + H] + : 389.1648, se encontró, 389.1669; NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) d 8.4¡5 (s, 1H), i 8.42 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.07 (d, |J = 8.7 Hz, i 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.1, 7.2 Hz, 1H); 7.64, (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.1, 7.2 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m,¡ 5H), 7.09 | I (dd, J = 4.8, 7.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.89 (di, J = 8.7 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS) d 157.89. 157.62, i 150.48, 147.76, 140.62, 17.48, 137.27, 137.18, 136.8 , 135.06, 133.80, 131.31, 130.92, 130.66, 129.97, 129.14, 128.52, 127.91, 127.70, 126.72, 122.93, 119.38, 114.86, 71.57. j i Síntesis de 2((2'-(2-metilpiridin-4-¡nbifenil-4-iloxi)metii)quinolina (Ejemplo 1859) ¦ i 2-((2'-(2-metilpiridin-4-¡l)bifenil-4-iloxi)met¡l)quinólina i (Ejemplo 1859) ¡ | i Una mezcla de 4'-(quinolin-2-ilmetox¡)-bifen¡l-2-il jéster de ácido trifluorometansulfónico (0.21 g), ácido 2-picolin-4-borónico (94 mg), y 2 M de una solución de Na2C03 (0.93 mi) en 1,4-'dioxano (5 mi) se desgasificó cuatro veces antes de agregar Pdíd^pfJC^ (17 mg). La mezcla se desgasificó cuatro veces más, después jse calentó a 110°C durante 18 horas. La mezcla se filtró y se | lavó con diclorometano/metanol (1:1). El filtrado se concentró y sej purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea de gel de sílice eluyendo con 2% isopropanol en diclorometano para darj 2-((2'-(2-metilpyridin-4-il)bifenil-4-iloxi) metil)quinolina como un aceite (90 mg) . HRMS (ESI-TOF): Cale, para C28H23 20 [M + H] + : 403.1805; se encontró: 403.1803. H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) d 8.2^ (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H)¡, 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 4H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.81 (d, J=4.5 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 2.46 (s, 3H); 3C NMR (75 MHz, CDCi3/TMS) d 158.13, 157.90. 157.67, 150. 7, 148.69, 147.72, 140.29, 138.02, 137.16, 133.77, 131.14, 130.02, 130.30, I 129.99, 129.14, 128.75, 127.91, 127.77, 127.60, 126.7;4, 124.38, 122.19, 119.32, 114.80, 71.56, 24.77. ! Síntesis de 2-((4'-Cloro-2'-(pirid¡n-4-il)bifenil-4-iloxi)- | metiQquinolina (Ejemplo 1876) j 2-(2-Bromo-4-clorofenoxi)tetrahidro-2H-piran j Una mezcla de 2-bromo-4-clorofenol (5.0 g) y p-toluensulfonato de piridinio (60 mg) se agitó en 80 mi de diclorometano ! seco y se agregó 3,4-dihidro-2H-piran (1.97 g) gota a gota a temperatura i ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente se removió y el residuo se purificó^ mediante cromatografía de vaporización instantánea de gel de sílice eluyendo con 20% acetato de etilo en heptano para dar 2-(2-bromo-4- i clorofenoxi)tetrahidro-2H-piran (5.58 g) como un aceite incoloro. 1H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) d 7.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.1¡9 (m, 1H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.46 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), i 2.09 - 1.65 (m, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS) S ! 151.97, 132.42, 128.02, 126.66, 116.99, 113.31, 96.77, 61.j02, 30.02, I 25.08, 18.16. : i I 4-(5-Cloro-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)fen¡l)pmdina i Una mezcla de 2-(2-bromo-4-clorofenoxi)-tetrahidropiran (2.0 I g), ácido 4-piridinborónico (1.01 g), y carbonato de cesio !(6.71 g) en 1,4-dioxano (40 ml) se desgasificó cuatro veces antes de agregar Pd(PPh3)4 (0.40 g). La mezcla se desgasificó cuatro veces más, I después se calentó a 110°C durante 24 horas. La mezclaj se filtró y se lavó con diclorometano/metanol (1:1). El filtrado se concentró y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea de gel ! de sílice eluyendo con 50% acetato de etilo en heptano para dar 4- j (5-cloro-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)fenil)piridina (1.23 g) como un aceite claro. 1H N R (300 MHz, CDCI3/TMS) d 8.64 (d,¡ J = 6.0 Hz, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 1.79-1.56 (m, 6H); 13Q NMR (75 MHz, CDCI3/TMS) d 152.67, 149.67, 145.29, 130.10, 129.83, 127.07, 124.34, 117.18, 97.13, 62.19, 30.41, 25.35, 18.78. j j 4-Cloro-2-(piridin-4-i!)fenol I Una solución de 4-[5-cloro-2-(tetrahidropiran-2-il|oxi)-fenil]-piridina (1.23 g) en metanol (50 ml) se trató con p-toluensulfonato de I piridinio (11 mg) at50°C durante 48 horas. El solvente se removió y el residuo se lavó con diclorometano para dar 4-cloro-2-(pi¡ridin-4-il)- j i fenol (0.40 g) como un sólido amarillo claro. 1H NMR !(300 MHz, I CD3OD/CDCI3/TMS) d 8.54 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 6j.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.?!? (d, J = 8.7 I Hz, 1H), 4.40 (s, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD/CDCI3/TMS) d 153.47, 148.70, 146.70, 129.96, 129.75, 126.56, 124.77, 124.56, 117.68. j i Trif luorometansulfonato de 4-cloro-2-(piridin-4-il)f|enilo I Una solución de 4-cloro-2-piridin-4-il-fenol (0.48 g) en piridina seca (10 mi) se trató con anhídrido trif luorometansulfónico] (0.79 g) a 0°C bajo argón. La mezcla resultante se agitó durante 3oj minutos a 0°C, después a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió, el residuo se diluyó con cloruro de metíleno, s'e lavó con una solución fría de bicarbonato de sodio, y se secó sob^e Na2S04. La mezcla cruda (0.80 g) se utilizó directamente en el sigujiente paso sin purificación adicional. 1H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) ! d 8.73 (s, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.39 (m, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS) d 150.35, 144.83, 142.34, 134.75, 134.48, 131.42, 130.44, 123.94, 123.86, 118.43 (q, J = 317.7 Hz); 19F NMR (282 MHz, CDCI3)| d -74.15 í 2-((4'-Cloro-2'-(piridin-4-il)bifenil-4-iloxi)metil)quinblina (Ejemplo 1876) j Una mezcla de trifluorometansulfonato de 4-cloro-2-!(piridin-4- j i ti )f en i lo (0.33 g), 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3>2]dioxabolrolan-2-il)-fenoximetil]-quinolina (0.388 g), y 2M de una solución <¿e Na2C03 (1.5 mi) en 1,4-dioxano (10 mi) se desgasificó cuatro veces antes de agregar Pd(PPh3)4 (56 mg). La mezcla se desgasificó cuatro veces más y después se calentó a reflujo durante 24 horas. La1 mezcla se filtró y se lavó con diclorometano/metanol (1:1). El filtrado se concentró y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea de gel de sílice eluyendo con 2.5% metanol en diclorometano para dar 2-((4'-cloro-2'-(piridin-4-il)bifenil-4-iloxi)metil)quinolina (0.38 g) como una espuma blanca. H!RMS (ESI- I TOF-MS): Cale, para C27H2oCIN20 [M + H] + : 423.1259, sé encontró 423.1259. 1H N MR (300 MHz, CDCI3/TMS) d 8.45 (s, 2H'), 8.18 (d, i J = 8.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz,¡ 1H), 7.73 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, U = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.42-7.32 (m, 3H), 7.02-6.97 (m, 4H), 6.90 (d,¡J = 8.4 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS) d 157.95, 157.70, 149.70, 148.46, 147.71, 139.24, 138.81, 137.18, 133.4^, 132.41, I 132.24, 131.05, 130.11, 130.01, 129.14, 128.85, 127.90, 127.78, 126.77, 124.65, 119.33, 114.99, 71.6. j ! Síntesis de 2-((5'-Cloro-2'-(piridin-4-¡l)bifenil-4-iloxi jmetih- I quinolina (Ejemplo 405) J i 2-((5'-cloro-2'-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)bifenil|-4- i I o x i ) m e t i I ) q u i n o I i n a Una mezcla de 2-(2-bromo-4-clorofenoxi)-tetrahidropiran (1.98 i I i I g), 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]d¡oxaboroían-2-il)-fénoximetil]-quinolina (2.45 g), y 2M de una solución de N a 2 C O 3 (10.2 mi) en 1,4- ? dioxano (60 mi) se desgasificó cuatro veces antes de agregar Pd(PPh3)4 (0.40 g). La mezcla se desgasificó cuatro veces más, después se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla; se filtró y se lavó con diclorometano/metanol (1:1). El filtrado se concentró y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea de gel de sílice eluyendo con 50% acetato de etilo en heptano para dar 2- ((5'-cloro-2'-(tetrahidro-2H-piran-2- iloxi)bifen¡l-4-iloxi)metil)quinolina (2.58 g) como un semi-sólido. 1H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) d 8.08 (dd, J = 8.4, 3.9Hz, 2H), 7.23-7.61 (m, 3H), 7.45 (m, 3Hj, 7.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m, 2H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H1), 5.37 (s, 2H), 5.28 (s, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 1.75-1.45 (m, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS) d 157.92, 152.55, 147.56, 137.28, 132.89, 130.89, 130.47, 130.31, 130.04, 128.91, 127.90, 127.76, 126.92, I 126.76, 119.38, 117.41, 114.62, 97.09, 71.38, 62.06, 30.¡49, 25.48, 18.79. ¡ 5-Cloro-4'-(quinolin-2-ilmetoxi)bifenil-2-ol j ' í Una solución de 2-[5'-cloro-2'-(tetrahidropiran-2-iloxi)-bifenil-4-iloximetillquinolina (2.58 g) en metanol (50 mi) se trajtó con p-toluensulfonato de piridinio (11 mg) a 50°C durante 16¡ horas. El i solvente se removió y el residuo se lavó con diclorometanp para dar 5-cloro-4'-(quinolin-2-ilmetoxi)bifenil-2-ol (2.31 g) como ¡un sólido blanquecino y se utilizó directamente en el siguiente paso 1H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) d 8.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.13 (dj J = 9.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.57-7.50 (m, 3H), 7.20 (s, 2H), 7.09 (m, 3H), 5.46 (s, 2H). ¡ i I Trifluorometansulfonato de 5-cloro -4' -(quinolin-2-ilmetoxi)bi fértil- 2-ilo I I I I Una solución de 5-cloro-4'-(quinolin-2-ilmetoxi)-¡bifenil-2-ol (2.31 g) en piridina seca (20 mi) se trató con ! anhídrido j trifluorometansulfónico (1.96 g) a 0°C bajo argón. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a 0°C, después a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió y el residuo se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con una solución fría de bicarbonato de sodio, y se secó sobre Na2S04. La mezcla cruda (2.07 j g) se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) d 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.40— 7.34 (m, 3H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.41 (s, 2H); 3C NMR (75 MHz, CD l3/TMS) d 159.05, 157.57, 147.72, 145.33, 137.24, 136.91, 134.28, 131.77, 130.80, 130.04, 129.15, 128.59, 127.92, 127.79, 126.79, 123.61, 119.31, 118.37 (q, J = 328.5 Hz), 115.35, 71.61. 19F NMR '(282 MHz, CDCI3) d -74.32. j i ! 2-((5'-Cloro-2,-(p«ridin-4-il)bifenil-4-iloxi)metil)quinolina (Ejemplo 405) j Í Una mezcla de trifluorometansulfonato de 5-cloro-4¡'-(quinolin-,2-ilmetoxi)bifenil-2-¡lo (0.36 g), ácido 4-piridinborónico (107 mg), y 2 M de una solución de Na2C03 (1.09 mi) en 1 ,4-dioxano ¡(10 mi) se i desgasificó cuatro veces antes de agregar Pd(PPh3)4 (42 mg). La mezcla se desgasificó cuatro veces más, después se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla se filtró y se ¡lavó con diclorometano/metanol (1:1). El filtrado se concentró y se' purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea de gel de sílice eluyendo con 50% acetato de etilo en heptano para dar 2((5'-cloro-2'-(piridin-4-il)bifenil-4-iloxi)metil)quinolina (0.2 g) como una espuma blanca. HRMS (ESI-TOF-MS): Cale, para C27H20CIN2Q [M + H] + : 423.1259, se encontró 423.1264. 1H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) d 8.43 (d, J=4.5 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.07 (d,j j = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.2, 7.5 Hz, 1H|), 7.62 (d« J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 6.9, 7.5 Hz, 1H), 7.38-7.34 (mj 2H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H ), 7.00-6.98, (m, 4H), 6.89 (d, J = 8.7 ??,! 1H), 5.33 (s, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS) d 158.09, 157.6 , 149.66, 148.61, 147.69, 141.93, 137.16, 136.18, 134.73, 132.29, 131.57, 131.03, 130.83, 129.99, 129.14, 127.89, 127.76, 127.68, 126.76, 124.71, 119.32, 115.00, 71.58. j i Síntesis de 6-(piridin-4-il)-4'-<quinolin-2-ilmetoxi¾bi enil-3- j carbonitrilo (Ejemplo 406) J 3-Bromo-4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)benzonitrilo ! Una solución de 2-bromo-4-cianofenol (5.0 !g) y p- ? toluensulfonato de piridinio (63 mg) se agitó en p0 mi de diclorometano seco y se agregó 3,4-dihidro-2H-piran (2.55 g) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente se removió y el jresiduo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea de gel de sílice eluyendo con 50% acetato de etilo en heptano para dar 3-bromo-4-(tetrahidro2H-piran-2-iloxi)benzonitrilo (4.90 g) j como un sólido blanco. H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) d 7.83 (d,¡ J= 1.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H|), 5,62 (s, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 2.15-1.66 (m, 6H); 13Q NMR (75 MHz, CDCI3/TMS) d 157.18, 136.87, 132.96, 117.99, 116.1¡2, 113.40, j 106.02, 97.00, 62.19, 30.19, 25.29, 18.31. ' 4'-(Quinolin-2-ilmetoxi)-6-(tetrah¡dro-2H-piran-2-iloxi)bifenil-3- carbonitrilo j Una mezcla de 3-bromo-4-(tetrahidropiran-2-iloxi)-b¡enzonitrilo I (1.0 g), 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fe'noximetil]- ¡ quinolina (1.40 g), y carbonato de cesio (3.46 g) en 1,4-dioxano (30 i i m!) se desgasificó cuatro veces antes de agregar PdíPPh^ (0.21 g). i La mezcla se desgasificó cuatro veces más, después sé calentó a 110°C durante 24 horas. La mezcla se filtró y sel lavó con diclorometano/metanol (1:1). El filtrado se concentró y sé purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea de gel de sílice eluyendo con 50% acetato de etilo en heptano para dar 4¡'-(quinolin-2-ilmetoxi)-6-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)bifenil-3-carbonit lo (1.26 g) como una espuma blanca. 1H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) d 8.17 i (d. J = 8.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.¡8 Hz, 1H), 7.75-7.67 (m, 2H), 7.56-7.51 (m, 3H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.49 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.73-3.57 (m, 2H), 1.761.54 (m, 6H); 13C NMR (75 MHz, qDCI3/TMS) d 158.23, 157.83, 157.32, 147.72, 137.23, 134.39, 132.59, 132.15, 130.83, 130.03, 129.48, 129.11, 127.93, 127.79, 126.78, 119.36, í .115.78, 114.77, 105.15, 96.65, 71.64, 62.20, 30.27, 25.31 , ¡18.53.
I I 6-Hidroxi-4'-(quinolin-2-ilmetoxi)b¡fenil-3-carbonitrilo i i Una solución de 4'-(quinolin-2-ilmetox¡)-6-(tetrahidropiran-2- I iloxi)-bifenil-3-carbonitrilo (1.26 g) en metanol (30 mi) se t ? a t ó con p-toluensulfonato de piridinio (7.3 mg) a 50°C durante 20' horas. El j solvente se removió y el residuo se lavó con diclorometanp para dar i 6-hidroxi-4'-(quinolin-2-ilmetoxi)bifenil-3-carbonitrilo (0.54j g) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6/TMS) d 10.89 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.72-7.66 (m, I 108 ! 2H), 7.63-7.52 (m, 4H), 7.137.06 (m, 3H), 5.43 (s, 2H); 13¡C NMR (75 MHz, DMSO-d6/TMS) d 159.18, 158.23, 158.15, 147. ¿9, 137.72, i 134.72, 133.10, 131.29, 131.05, 130.55, 129.77, 129.19, 128.63, 128.01, 127.86, 127.26, 120.19, 117.56, 115.19, 102.29, 711.59. i Trifluorometansulfonato de 5-ciano-4'-(quinolinj-2- ilmetoxi)bifenil-2-ilo ' Una solución de 6-hidroxi-4'-(quinolin-2-ilmetoxi)-bifenil-3-carbonitrilo (0:54 g) en piridina seca (20 mi) se trató con anhídrido trifluorometansulfónico (0.52 g) a 0°C bajo argón. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a 0°C, después a temperatura j ambiente durante la noche. El solvente se removió, el jresiduo se disolvió en cloruro de metileno, se lavó con una solucijón fría de bicarbonato de sodio, y se secó sobre Na2S04. La mezcla cruda se purificó medíante cromatografía de vaporización instantánea de gel de sílice eluyendo con 2% metanol en diclorometano| para dar I trifluorometansulfonato de 5-ciano-4'-(quinolin-2-ilmetoxi)tjifenil-2-ilo (0.44 g) como una espuma amarilla. 1H NMR (300 MHz, CD,CI3/TMS) d 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 (dj j = 8.1 Hz, i 1H), 7.73 (m, 2H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.54 (d, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), | 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.14 (d,¡ J = 8.7 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS) d j ! 159.38, 157.38, 149.37, 147.72, 137.27, 136.88, 135.80, 132.34, i 130.83, 130.07, 129.14, 127.92, 127.79, 126.84, 126.33, 123.62, í 119.31, 118.44 (q, J = 318.3 Hz), 117.41, 115.57, 113.15^ 71.65. 9F NMR (282 MHz, CDCI3) d -74.23. I i I 6-(Piridin-4-il)-4'-(quinolin-2-ilmetoxi)bifenil-3-carbónitrilo (Ejemplo 406) ' i I I Una mezcla de trif luorometansulf onato de 5-ciano-4'-(qu¡nolin- i 2-¡lmetox¡)bifenil-2-ilo (0.24 g), 4-piridinborónico ácido (7i3 mg), y 2 M de una solución de Na2C03 (0.74 mi) en 1 ,4-dioxano j(10 mi) se desgasificó cuatro veces antes de agregar Pd(PPh3)4 (28 mg). La mezcla se desgasificó cuatro veces más, después se calendó a reflujo durante 24 horas. La mezcla se filtró y se ! lavó con í diclorometano/metanol (1:1). El filtrado se concentró y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea de gel de sílice eluyendo con 50% acetato de etilo en heptano para dar 6j- (piridin-4-il)-4'-(quinolin-2-ilmetoxi)bifenil-3-carbonitrilo (0.151 g) jcomo una i espuma blanca. HRMS (ESI-TOF-MS): Cale, para C28H2oNbO [M + H] : 414.1601, se encontró 414.1600. 1H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) d 8.49 (br, 2H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75-7.62 (m, 4H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03-6.91 (m, 6H), 5.35 (s, 2H). 3C NMRj (75 MHz, CDCI3/TMS) 6 158.38, 157.46, 149.84, 147.89, 147.66, 142.15, í 141.54, 137.24, 134.36, 131.26, 131.11, 131.00, 130.94, 130.04, 129.09, 127.91, 127.76, 126.82, 124.38, 119.32, 118.5 , 115.22, 112.84, 71.58. i Síntesis de 2-(piridin-4-il)-4'-(quinolin-2-itmetoxi)bifenil-4- carbonitrilo (Ejemplo 1885) ! 3-(Piridin-4-¡l)-4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)benzonitrilo j Una mezcla de 3-bromo-4-(tetrahidropíran-2-ilox¡)-benzonitrilo (1.50 g), ácido 4-piridin borónico (0.78 g), y carbonato de 'cesio (5.20 g) en 1,4-dioxano (50 mi) se desgasificó cuatro veces antes de i agregar Pd(PPh3) (0.31 g). La mezcla se desgasificó cuatro veces más y después se calentó a reflujo durante 24 horas. La! mezcla se filtró y se lavó con diclorometano/metanol (1:1). El filtrado se ! concentró y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea de gel de sílice eluyendo con 50% acetato de etilo en heptano para dar 3-(piridin-4-il)-4-(tetrahídro-2H-piran-2-iloxi)benzonitrilo (0.64 g) como un sólido blanco. 1H NMRj(300 MHz, CDCI3/CD3OD/TMS) d 8.67 (br, 2H), 7.66 (br, 2H), 7.51 (br1, 2H), 7.39 1 (d, J=6.6 Hz, 1H), 5.62 (br, 1H), 3.73-3.68 (m, 2H), 1.d'2-1.59 (m, í 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3/CD3OD/TMS) d 157:26, 149.41, 144.61, 134.31, 134.18, 129.27, 124.30, 118.69, 115.93, 105.24, 96.82, 62.27, 30.01, 25.05, 18.46. | 4-Hidroxi-3-(piridin-4-il)benzonitrilo j ! Una solución de 3-piridin-4-íl-4-(tetrahidropiran-2-¡loxi)- i benzonitrilo (0.64 g) en metanol (30 mi) se trató con p- í í i toluensulfonato de piridinio (10 mg) a 50°C durante 4¿ horas. El solvente se removió para dar 0.61 g de un sólido amarillo! el cual se i utilizó directamente en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional. H NMR (300 MHz, CD3OD/CDCI3/TMS) d 8.5Í7 (br, 2H), 7.69-7.64 (m, 3H), 7.59 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.07 (dj J = 8.4 Hz, 1H), 4.78 (br, 1H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD/CDCI3/TMS¡) d 159.19, 148.76, 147.78, 134.55, 134.31, 126.52, 124.53, 119.04, 117.22, 102.86. 1 Trifluorometansulfonato de 4-ciano-2-(piridin-4-il)feniio 1 Una solución de 4-hidroxi-3-piridin-4-ilbenzonitrilo (0.61 g) en piridina seca (10 mi) se trató con anhídrido trifluorometansulfónico (0.76 g) a 0°C bajo argón. La mezcla resultante se agitó ¡durante 30 minutos a 0°C, después a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió, el residuo se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con una solución fría de bicarbonato de sodio, y se secó sobre Na2S04. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea de gel de sílice eluyendo con 30% acetato i de etilo en heptano para dar trifluorometansulfonato de; 4-ciano-2-(piridin-4-il)fenilo (0.38 g) como una espuma amarilla. 1H¡ NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) d 8.78 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.87-7.84 (mj, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.7 Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS) d 150.55, 148.97, 141.42, 135.47, 134.52, 134.28, 123.93, 123.82, 118.37 (q, J = 318.4 Hz), 116.89, 113.63 19F NMR I 112 : i (282 MHz, CDCI3) d -74.24. j 2-(Piridin-4-il)-4'-(quinolin-2-ilmetoxi)bifenil-4-carbonitrilo (Ejemplo 1885) i I Una mezcla de trifíuorometansulfonato de 4-ciano-2-(piridin-4- i il)fenilo (0.38 g), 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[ ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenoximetil]-quinolina (0.51 g), y 2 M de una solución 'de Na2C03 (1.75 mi) en 1,4-dioxano (20 mi) se desgasificó cuatro veces antes de agregar Pd(PPh3)4 (68 mg). La mezcla se desgasificó cuatro veces 1 más, después se calentó a reflujo durante 24 horas. Laitnezcla se I filtró y se lavó con diclorometano/metanol (1:1). El filtrado se i concentró y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea de gel de sílice eluyendo con 50% acetato de etilo en j heptano para dar 2-(pirídin-4-il)-4'-(quinolin-2-ilmetoxi)bifenil-4-carbonitrilo (0.45g) como un sólido amarillo claro, p.f. 190-193°C. HRMS (ESI-TOF-MS): Cale, para C28H20N3O [M + H] + : 41†. 601 , se encontró 414.1609. 1H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) d 8.49 (d, J=4.8 i Hz, 2H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75-7.61 (m, 4H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.?|3-6.99 (m, I 4H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H). 13C NMR j (75 MHz, CDCI3/TMS) d 158.56, 157.42, 149.95, 147.69, 147.50, 144.91, 138.86, 137.19, 133.84, 132.16, 131.71, 131.00, 130.03, 129.14, i 128.59, 127.89, 127.77, 126.82, 124.48, 119.31, 118.55, 115.19, 111.58, 71.64. i | I I I Síntesis de 2-((2'-Cloro-6Wpiridin-4-il)b»fenil-4- iioxi)metil)quinolina (Ejemplo 382) ! 2-Cloro-6-yodofenol ¡ I A una solución de 2-yodofenol (5.0 g) en tolueno (200 mi) se agregó düsopropilamina (32 µ?_) y cloruro de sulfurilo (3.07 g) gota a gota a 70°C. Después de la adición, la mezcla se agitó durante otra hora a 70°C, antes se extinguió con 1 N de una solución j de HCI. La i capa orgánica se separó, la capa acuosa se e'xtrajo con i diclorometano (3 x 50 mi), y se secó sobre Na2S04. El producto se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea de gel de sílice eluyendo con 20% acetato de etilo en heptano para dar 2-cloro-6- yodofenol (4.84 g) como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) d 7.60 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.30 (ddj, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.1, 7.8 Hz, 1H), 5.96 (br, 1H); 13C NMR (75 i MHz, CDCI3/TMS) d 151.01, 137.94, 129.85, 123.03, 119.4¡4, 83.81. 2-(2-Cloro-6-yodofenoxi)tetrahidro-2H-piran¡ i Una solución de 2-cloro-6-yodo-fenol (4.46 j g) y p-toluensulfonató de piridinio (47 mg) se agitó en ¡80 mi de I diclorometano seco y 3,4-dihidro-2H-piran (1.89 g) se agregó gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente se removió y elj residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización de gel de sílice eluyendo con 20% acetato de etilo en h dar 2- (2-cloro-6-yodofenoxi)tetrahidro-2H-piran (1.78 g) como sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) d 7.69 (dd, J = 8: 1.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.1, 7.8 Hz, 1 H), 5.44 (m, 1 H), 4.35 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 2.21-1.89 (m, 6H). e NMR (75 MHz, CDCI3/TMS) d 153.92, 138.65, 131.26, 127.95, 126. 35, 103.02, 93.34, 64.14, 30.89, 25.42, 19.30. 2-Cloro-6-(piridin-4-il)fenol Una mezcla de 2-(2-cloro-6-yodo-fenoxi)-tetrahidro-;piran (0.73 g), ácido 4-piridinborónico (0.32 g), y 2M de una solución ; de Na2C03 (3.24 mi) en 1,4-dioxano (40 mi) se desgasificó cuatro veces antes I de agregar Pd(PPh3)4 (125 mg). La mezcla se desgasificó cuatro veces más, después se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla se filtró y se lavó con diclorometano/metanol (1 :1). El: filtrado se concentró y se purificó a través de cromatografía de v¡aporización instantánea de gel de sílice eluyendo con 50% acetato ;de etilo en heptano para dar 2cloro-6-piridin-4-il-fenol (0.30 g) como un sólido blanco y 4-[3-cloro-2- (tetrahidropiran-2-iloxi)-fenil]-p¡ridma (0.15 g) como un aceite amarillo claro. 4-[3-Cloro-2- (tetrahidropiran-2-iloxi)-fenil]-piridina se hidrolizó directamente con TFA al derivado fenol.
Una solución de 4-[3-cloro-2-(tetrahidropiran-2Tiloxi)-fenil-piridina (0.15 g) en metanol (30 mi) se trató con ácido trif luoroacético (0.177 g) a temperatura ambiente durante 24 horas. i El solvente se removió, el residuo se diluyó con dicloro¡metano, se lavó con una solución de bicarbonato de sodio, y se secó sobre Na2S04. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía de ; I vaporización instantánea de gel de sílice eluyendo con 5% metanol en diclorometano para dar 2-cloro-6-piridín-4-íl-fenol (70 mg) como i un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz. CDCI3/CD3OD/TMS): S 8.58 (br, 2H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 2.95 MHz, CDCI3/CD3OD/TMS) d 149.25, 149.14, 127.18, 124.44, 121.69, 121.30.
Trifluorometansulfonato de 2-cloro-6-(piridin-4-il)fenilo i ! Una solución de 2-cloro-6-piridin-4-íl-fenol (0.34 g)! en piridina seca (10 mi) se trató con anhídrido trifluorometansulfónicb (0.56 g) a 0°C bajo argón. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a 0°C, después a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió, el residuo se disolvió en cloruro de metileno, !se lavó con una solución fría de bicarbonato de sodio, y se secó sobre Na2S0 . La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea de gel de sílice eluyendo con 50% acetato ¡de etilo en I i heptano para dar 2- cloro-6-(piridin-4-il)fenil trifluoromet!ansulfonato de (0.47 g) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) d 8.73 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.46-7.35 (m, 4H); 13C NMR (75 Hz, CDCI3/TMS) d 150.37, 143.40, 142.99, 135.40, 131.67, 130.12, 129.46, 129.13, 124.02, 118.17 (q, J = 318.3 Hz). 19F NMR (282 MHz, CDCI3) d -74.09. J 2-((2'-Cloro-6'-(piridin-4-il)bifenil-4-iloxi)metil)qui olina " (Ejemplo 382) j Una mezcla de trifluorometansulfonato de 2-cloro-6-(piridin-4-il)fenilo (0.22 g), 2-[4-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)- i fenoximetil]-qu¡nolina (0.28 g), y 2 M de una solución jde Na2C03 (0.98 mi) en 1,4-dioxano (20 mi) se desgasificó cuatro veces antes de agregar Pd(PPh3)4 (37 mg). La mezcla se desgasificó cuatro veces más, después se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla se filtró y se lavó con diclorometano/metanol (1:1). El filtrado se concentró y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea de gel de sílice eluyendo con 50% acetato jde etilo en heptano para dar 24(2'-cloro-6'-(p¡ridin-4-!¡l)b¡fenil-4-iloxi)metil)quinolina (0.19 g) como un sólido blanco. HRMS (ESI-TOF-MS): Cale, para C27H20CIN2O [M + H] + : 423.1259, sé encontró 423.1255. 1H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) d 8.39 (d, J = 4¡.2 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 (di J = 8.4 Hz, i 1H), 7.72 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8:7 Hz, 2H), 6.95-6.90 (m, i 4H), 5.34 (s, 2H). 3C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS) d 157.92, 157.76, 149.36, 149.02, 147.71, 141.02, 138.87, 137.16, 134.91, 131.99, 130.17, 130.01, 129.98, 129.143 128.73, 128.37, 127.92, 127.78, i 126.72, 124.65, 119.35, 114.59, 71.49. ¡ i Síntesis de 2-((3'-cloro-2'-(Diridin-4-il)bifenil-4-iloxi)meíin- quinolina (Ejemplo 1872) j 2-((3'-Cloro-2'-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)bifeniJ-4- iloxi)metil)quinol¡na 1 Una mezcla de 2-(2-cloro-6-yodo-fenoxi)-tetrahídropiran (0.97 g), 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fénoximetil]-quinolina (1.24 g), y 2 M de una solución de Na2C03 (4.3 mi) en 1,4-dioxano (80 mi) se desgasificó cuatro veces antes de agregar Pd(PPh3)4 (165 mg). La mezcla se desgasificó cuatro eces más, después se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla se filtró y se lavó con diclorometano/metanol (1:1). El filtrado se concentró y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea de gel de sílice eluyendo con 20% acetato de etilo en heptano para dar 2- i ((3'-cloro-2'-(tetrahidro-2H-piran-2- iloxi)bifenil-4-iloxi)me il)quinolina (0.32 g) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CD|CI3/TMS) d 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d| J = 8.1 Hz, 1H), 7.72-7.63 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 8.1, 6.9 Hz, 1H), 7.411 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.08-6.99 (m, 3H), 5.41 (s, 2H), 5.03 (br, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.18 (m,; 1H), 1.76- I 1.31 (m, 6H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS) 8 161.09, 157.93, I 151.05, 147.74, 137.12, 136.81, 131.77, 130.93, 130.01, 129.79, 129.50, 129.15, 128.51, 127.89, 127.77, 126.77, 124.66, 119.34, I 114.94, 101.21, 71.82, 62.30, 30.22, 25.42, 18.46. ' ? 3-Cloro-4'-(quinolin-2-ilmetoxi)bifenil-2-ol I Una solución de 2-[3'-cloro-2'-(tetrahidropiran-2-iloxi)-bifenil-4-íloximetil]-quinolina (0.32 g) en metanol (20 mi) se trjató con p-toluensulfonato de piridinio (4 mg) a 50°C durante 24 horas. El i solvente se removió y el residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea de gel de sílice eluyendó con 50% acetato de etilo en heptano para dar 3-cloro-4'-'(quinolin-2-ilmetoxi)bifenil-2-ol (0.21g) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDC /TMS) d 8.23 47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.09 (d,: J = 8.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.75-7.69 (m. 2H), 7.56 (m, 1H), 7.48 (d, i J = 7.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.89 (m, 1H), 5.42 (s, 2H); 13C NMFj? (75 MHz, CDCI3/TMS) d 158.04, 157.94, 148.74, 147.45, 137.55, 130.63, 130.40, 130.18, 129.61, 129.37, 128.71, 128.21, 127.92, 127.81, 126.85, 121.08, 119.38, 115.05, 71.29. trifluorometansulfonato de 3-Cloro-4'-(quinol¡n-2-ilmetoxi)bifenil- 2-ilo Una solución de 3-cloro-4'-(quinolin-2-ilmetox¡) bifen i l-2-ot (0.28 g) en piridina seca (10 mi) se trató con anhídrido trifluorometansulfónico (0.56 g) a 0°C bajo argón. 'La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a 0°C, después a temperatura j ambiente durante la noche. El solvente- se removió, el ¡residuo se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con una solución fría de bicarbonato de sodio, y se secó sobre Na2S04. La mezc a cruda se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea de gel j de sílice eluyendo con 50% acetato de etilo en heptan!o para dar trifluorometansulfonato de 3-cloro-4'-(quinolin-2-ilmetoxi)bifenil-2-ilo (0.32 g) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, Ccjch TMS) d 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d¡ J = 8.4 Hz, í 1H), 7.74 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7^5, 7.2 Hz, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS) d 158.96, 157.62, 147.75, 143.40, 137.71, 137.21, 130.88, 130.56, 130.05, 129.87, 12914, 128.99, 128.60, 128.47, 127.93, 127. ¿1, 126.81, 119.33, 118.26 (q, J = 308.77 Hz), 115.34, 71.64. ,9F MR' (282 MHz, CDCI3) d -74.34. ¡ i i 2-((3'-Cloro-2'-(piridin-4-il)bifenil-4-iloxi)metil)qui oMna (Ejemplo 1872) ! Una mezcla de trifluorometansulfonato de 3-cloro-4'-(quinolin- 2-ilmetoxi)bifenil-2-ilo (0.16 g), ácido 4-piridinborónico ¡(48 mg), y I 2 M Na2C03 (0.49 mi) en 1,4-díoxano (10 mi) se desgasificó cuatro veces antes de agregar Pd(PPh3)4 (19 mg). La mezcla se desgasificó cuatro veces más, después se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla se filtró y se lavó con diclorometano/metanol (1:1)'. El filtrado se concentró y se purificó a través de cromatografía de vjaporización instantánea de gel de sílice eluyendo con 30% acetato jde etilo en heptano para dar 2-((3'-cloro-2'-(piridin-4 il)bifenil-4-iloxí)met¡l)quinolína (0.15 g) como una espuma blanquecina. HRMS (ESI-TOF-MS): Cale, para C27H20CIN2O [ + H] + : 423\1259, se encontró 423.1257. 1H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) d 8.4¡8 (d, J=4.2 i Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52 (m, 1H), i 7.45 (m, 1H), 7.36-7.2 (m, 2H), 7.03 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H). 13C NMR (75 MHz, iloxi)metihquinolina (Ejemplo 1857) ¡ I 3-Bromo-2-hidroxibenzaldehído i I Un matraz de tres cuellos de 2 litros seco equipado con un condensador de reflujo y septo de hule se cargó con MgC|l2 (34.23 g) y paraformaldehído sólido en polvo (16.4 g). Se agregó THF seco (500 ml), seguido por la adición gota a gota de Et3N (36.4 g). La mezcla se agitó durante 15 minutos, antes se agregó 2|bromofenol (27.0 g) gota a gota. La mezcla se volvió de un color ¡rosa claro, opaco. La mezcla se calentó a 75°C y se mantuvo a esta temperatura durante 4 horas. Se enfrió a temperatura ambiente, se agregó éter ! metil ter-butílico (500 ml) y la mezcla se transfirió a un 'embudo de separación de 2 litros. La mezcla se lavó con 1 N HCI (4 ¡x 300 ml) y agua (4 x 400 ml), y se secó sobre Na2S04. La mezcla cruda (29.80 i g) se cristalizó a partir de heptano para dar ¡3-bromo-2-hidroxibenzaldehído (27.0 g) como cristales amarillo claro. 1H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) d 11 62 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 7.7¡8 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 7.8, 7¡.5 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS) d 196.16, 158.19, 140.17, 133.16, 121.50, 121.04, 111.40. ¡ : I 2-Hidroxi-3-(piridin-4-il)benzaldehído i Una mezcla de 3-bromo-2-hidroxibenza!dehído (2.ojl g), ácido 4-piridinborónico (1.48 g), y 2 M de una solución de Na2C03 (20 ml) en tolueno (400 ml) y etanol (80 ml) se desgasificó cuatro veces antes de agregar Pd(PPh3)4 (0.58 g). La mezcla se desgasificó cuatro I veces más, después se calentó a reflujo durante 24 horas.' La mezcla se filtró y se lavó con diclorometano/metanol (1:1). El ¡filtrado se concentró y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea dé gel de sílice eluyendo con 10% ajcetona en diclorometano para dar 2-hidroxi-3-(piridin-4-il)benzaldehído (0.70 g) como un sólido amarillo. 1H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) d 11.67 (br, 1 H), 9.96 (s, 1 H), 8.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7!.8 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 7.5, 7.8 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS) 5 196.83, 159.12, 149.96, 144.22, 137.55, 134.77, 127.58, 124.07, 121.23, 120.40. i i I 2-(1 ,3-Dioxan-2-il)-6-(piridin-4-il)fenol Una solución de 2-hidroxi-3-piridin-4-ilbenzaldehídp (0.30 g), i 1 ,3-propanodiol (0.14 g) y monohidrato de ácido p-tolu'ensulfónico (10 mg) en tolueno (15 mi) se llevó a reflujo durante 24 lloras en un aparato Dean-stark. El solvente se removió y el residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea de gel de sílice eluyendo con 60% acetato de etilo en heptano para dar 2-(1,3-dioxan-2-il)-6-(piridin-4-il)fenol (0.22 g) como un sólido i blanco. 1H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) d 8.60 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 8.39 (br, 1H), 7.51 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 (d¡ J = 7.8 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 7.8, 7.5 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.31 (dd, J = 11.1, 4.5Hz, 2H), 4.02 (m, 2H), 2.25 (m, 1 H), 1.52 (d, J = 13.8 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS) d 152.75, 149.56, 146.27, 131. ¡39. 128.85, 127.16, 124.47, 123.30, 120.23, 103.26, 67.86, 26.01. ¡ Trifluorometansulfonato de 2-(1 ,3-Dioxan-2-il)-6-(piridin-4- i l)f en i lo ! Una solución de 2-[1 ,3]dioxan-2-il-6-piridin-4-il-fen¡ol (0.22 g) en piridina seca (10 mi) se trató con j anhídrido trifluorometansulfónico (0.289 g) a 0°C bajo argón. La mezcla i resultante se agitó durante 30 minutos a 0°C, después a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió, el ¡residuo se i diluyó con cloruro de metileno, se lavó con una solución fría de i bicarbonato de sodio, y se secó sobre Na2S04. El sólido! café crudo (0.33 g) se utilizó directamente en el siguiente paso ton alguna purificación. 1H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) d 8.69 (br, 2H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7¡.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 5.87 (s, 1H), 4.28 (dd, J = 11.4, 4.8 Hz, 2H), i 4.02 (dd, J = 12.0, 11.1 Hz, 2H), 2.26 (m, 1H), 1.48 (d, ¡J = 13.5 Hz, 1H); ,3C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS) d 148.68, 148.48, 142.68, 141.44, 134.69, 132.25, 132.13, 131.04, 127.97, 127.67, 122.94, 116.75 (q, J = 317.7 Hz), 95.58, 66.40, 24.46. ,9F NMR i (282 MHz, CDCI3) d -74.75. ! ¡ 2-((2"-(1,3-Dioxan-2-il)-6,-(piridm-4-il)bifenil-4-iloxi|metll)- quinolina (Ejemplo 1857) ! Una mezcla de trifluorometansulfonato de 2 - ( 1 , 3 - d i ojx an-2-il)-6-(piridin-4-il)fenilo (0.36 g), 2-[4-(4,4,5,5;-tetrametil- [1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenox¡metil]-quinolina (0.37 g), y| 2M de una solución de Na2C03 (1.3 mi) en 1,4-dioxano (10 mi) se desgasificó cuatro veces antes de agregar Pd(dppf)CI2 (32 mg). Laj mezcla se i desgasificó cuatro veces más, después se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla se filtró y se lavó con dicloromet no/metanol (1:1). El filtrado se concentró y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea de gel de sílice eluyendó con 60% i acetato de etilo en heptano para dar 2-((2'-(1 , 3-dioxan-2-il)-6'-(p¡ridin-4-il)bifenil-4-iloxi)metil)quinolina (0.40 g) como una espuma blanca. HRMS (ESI-MS): Cale, para C3iH26N203 [M + H] + : 475.2016, se i encontró 475.2039. 1H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) d 8.36 (m, 2H), 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.86 (dJ J = 8.1 Hz, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.Í50 (m, 1H), 7.36 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.96 (d| J = 5.1 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.16 (s, 1H)|, 4.15 (dd, J = 11.7, 4.5 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.20 (m, lií), 1.33 (d, J = 13.2 Hz, 1H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS) d 157. ¿9, 149.99, 148.27, 147.28, 138.42, 138.20, 137.53, 136.78, 131.75, 129.86, 129.63, 128.70, 127.81, 127.52, 127.38, 126.54, 126.38, 124.69, 119.03, 113.91, 99.55 71.14, 67.17, 25.56. j ? Síntesis de 6-(piridin-4-il)-4'-(quinolin-2-8lmetoxi)bilfenil-2- carbaldehido (Ejemplo 1854) 6-(Piridin-4-il)-4'-(quinolin-2-ilmeíoxi)bifenil-2-carbáldehído (Ejemplo 1854) j i Una solución de 2-(6*-[1 , 3]dioxan-2-il-2'-piridin-4-il-b¡fenil-4-iloximetil)-quinolina (0.39 g) en acetona/agua (10 ml/2 mi) se trató i con monohidrato de ácido p-toluensulfónico (0.39 g) a 3 °C durante i 18 horas. El solvente se removió y el residuo se disolvió en i diclorometano. La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio y se secó sobre Na2S0 . 6-(Piridin-4-il)-4'-!(quinolin-2-ilmetoxi)bifenil-2-carbaldehído (0.267 g) se obtuvo después de la remoción del solvente. HRMS (DIP-CI-MS): Cale, para i [M + H] + : 417.1603, se encontró 417.1581. 1H NMR ¡(300 MHz, CDC /TMS) d 9.83 (s, 1H), 8.43 (m, 2H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 7.2, 8.1, 1†l), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (m, 3H), 6.96 (m, 6H), 5.37 (s, 2H). ?C NMR (75 MHz, CDCU/TMS) d 191.97, 157.99, 157.03, 148.99, 148. ?9, 147.29, 143.24, 139.56, 136.83, 134.76, 134.56, 132.16, 129.64, 128.72, 127.79, 127.52, 127.41, 126.40, 124.39, 118.88, 114.43, 71.19.
I i i I ; i I i i 4'-(Benciloxi)-2-metoxi-6-nitrobifenilo I 2-Bromo-3-n¡troanisol (2.50 g), ácido 4-benciloxifenil borónico (2.94 g), y 2 M de una solución de Na2C03 (16.2 mi) en 150 mi dioxano se desgasificó cuatro veces antes de agregar Pd(dppf)CI2. i (0.39 g). La mezcla se desgasificó cuatro veces más, después se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla se enfrió a tjemperatura I ambiente y el solvente se removió. El residuo se! lavó con diclorometano, y el filtrado se concentró y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea de gel de sílice eluyendo con 50% acetato de etilo en heptano para dar 4'-(benciloxj)-2-metoxi-6-nitrobifenil (3.4 g) como un sólido amarillo. 1H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) d 7.47-7.33 (m, 7H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.75 (s, 3H); 3C i NMR (75 MHz, CDCI3/TMS) d 158.83, 157.84, 151.48, 137. ¡05, 130.63, 128.82, 128.24, 127.82, 124.97, 124.80, 115.56, 114.88, 114.44, 70.29, 56.74. 4'-(Benciloxi)-6-metoxib¡fenil-2-amina Se trató 4'-benciloxi-2-metoxi-6-nitro-bifenil (3.92 g) en 150 mi de acetato de etilo y agua (4 mi) con SnCI2 (4.28 g) j y se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Una soluciójn de 1 N I NaOH (200 mi) se agregó y la mezcla se extrajo con acet!ato de etilo (4 x 50 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04. La capa orgánica se concentró y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea de gel de sílice eluyendo con 30% acetato de etilo en heptano para dar 4'-(benc¡loxi)-6-metoxibifenil-2-amina (3.21 g) como un sólido amarillo. 1H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) 8 7.47-7.31 (m, 6H), 7.27-7.19 (m, 2H), 7.13-7.03 (m, 3H¡, 6.42 (dd, I J = 8.1, 9.0 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.69 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS) d 158.13, 157.93, 145.35, 137.27, 131.89, 130.64, 128.84, 128.22, 127.87, 127.79, 115.35, 114.89, 108.84, 101.45, 70.28, 56.02. 4'-(Benciloxi)-2-yodo-6-metoxib¡fenilo A una solución de p-TsOH.H20 (1.87 g) en acetonitrilo (15 mi) se agregó 4'-(benciloxi)-6-metoxibifenil-2-amina (1.6 g). La suspensión resultante se enfrió a 10-15°C, y se agregó gradualmente una solución de NaN02 (0.45 g) y Kl (5.44 g) en agua¡ (2 mi). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, después se agregaron agua (20 mi) y una solución de NaHC03 (5 mi);. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (4 x 50 mi) y la capa orgánica se secó sobre Na2S04. La capa orgánica se concentró y se purifiicó a través ! I de cromatografía de vaporización instantánea de gel de sílice i eluyendo con 30% acetato de etilo en heptano para dar 4'- (benciloxi)-2-yodo-6-metoxibifenilo (0.86 g) como un aceite amarillo. H NMR (300 Hz, CDCI3/TMS) d 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1|H),7.47 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.43-7.34 (m, 3H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.05 (d, i J = 8.1 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.69 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS)' d 158.36, i 157.47, 137.22, 135.54, 133.84, 131.37, 131.31 , 129.94, 128.79, 128.19, 127.87, 114.44, 110.97, 102.53, 70.26, 56.30. j i 4-(4'-(Bencilox¡)-6-metoxibifenil-2-il)piridina| I ; 4'-Benciloxi-6-yodo-2-metoxi-bifenilo (0.86 g), ¡ ácido 4-piridinborónico (0.30 g), y 2 M de una solución acuosa ¡de Na2C03 (3.1 mi) en 50 mi dioxano se desgasificó cuatro veces antes de agregar Pd(PPh3) (120 mg). La mezcla se desgasificó cuatro veces i más, después se calentó a reflujo durante 24 horas. La j mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió. El!residuo se ¡ lavó con diclorometano, y el filtrado se concentró y se j purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea de gel de sílice i eluyendo con 30% acetato de etilo en heptano para ¡dar 4-(4'-(benciloxi)-6-metoxibifenil-2-il)piridina (0.66 g) como ¡un aceite incoloro espeso. 1H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) d 8.37 (d,| J = 5.1 Hz, i 1 H), 7.41-7.28 (m, 3H), 7.03-6.96 (m, 3H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.76 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS)| d 157.86, 157.41 , 149.87, 149.25, 140.21 , 137.16, 132.46, 129.42, 128.76, ? 128.69, 128.55, 128.18, 127.81, 125.00, 122.38, 114.44, 111.35, i 70.22, 56.27. , i 2'- etoxi-6'-(piridin-4-il)bifenil-4-ol ¦ i 4-(4'-Benciloxi-6-metoxi-bifen¡l-2-il)-p¡rid¡na (0.64 gj) en 20 mi metanol se trató con 10% Pd/C (100 mg) bajo 3.515 kg/cm2 atmósfera de hidrógeno durante 17 horas. La mezcla se' filtró y se i lavó con metanol. El filtrado se concentró para dar 2 ¡-metoxi-6'- i (piridin-4-il)bifenil-4-ol (0.38 g) como un sólido blanco. H NMR (300 MHz, CD3OD/TMS) d 8.28 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = ¿.4, 7.5 Hz, I 1H), 7.14-7.09 (m, 3H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.84 (d,| J = 9.0 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H); 13C NMR ¡ (75 MHz, CD3OD/TMS) d 158.54, 157.48, 152.42, 148.93, 140. ß!?, 133.21, i 131.90, 129.37, 127.99, 126.39, 122.82, 115.46, 112.49, 56.22. í 2-((2'-Metoxi-6'-(piridin-4-il)bifenil-4-iloxi)metil)quiholina ¡ (Ejemplo 385) 2'-Metoxi-6'-piridin-4-il-bifenil-4-ol (0.32 g) en DMF !(10 mi) se trató con clorhidrato de 2-clorometilquinolina (0.27 g) y carbonato de i potasio (0.399 g). La mezcla se agitó a 40°C durante 6j horas. La mezcla se filtró y se lavó con diclorometano/metanol (1:1). ¡La mezcla j cruda concentrada se purificó mediante cromatografía de i vaporización instantánea de gel de sílice eluyendo con 5¡% metanol en diclorometano para dar 2-((2'-metoxi-6'-(piridin-4-i¡l)bifenil-4- i | i ¡ iloxi)metil)quinolina (0.36 g) como una cera amarilla. HRMS (TOF- MS): Cale, para C28H22N202 [M + H] + : 419.1754, se encontró 419.1756; i 1H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) d 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 6.9, 7.5, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.5, 7.2 Hz, i 1H), 7.38 (dd, J = 7.8, 8.1 Hz, 1H), 7.03-6.99 (m, 6H), 6.8|9 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.76 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CEjCI3/TMS) d 15.7.96, 157.51, 157.36, 150.54, 148.50, 147.66, 139.9¡0, 137.16, i 132.52, 129.96, 129.28, 129.08, 128.78, 128.72, 127.94, 127.78, 126.70, 125.16, 122.29, 119.38, 114.51, 111.46, 71.45, 56j24. i Síntesis de 2-(2'-Nitro-6'-piridin-4-il-bifenil-4-iloximetil^-qu¡nolina (Ejemplo 384) j j í 2-Bromo-3-nitrofenol ! i I I Se agregó BBr3 (1.0M en CH2CI2, 88 mi, 88 mmoles) gota a gota i durante 1 hora a una solución agitada de 2-bromo-3-nitrioanísol en CH2CI2 (35 mi) bajo argón a -70°C. La mezcla de reacció'n de color vino profundo resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente lentamente (durante 2 horas) y se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas. La mezcla de reacción se vació en 350!g de hielo i triturado y se extrajo con EtOAc (300 mi). La fase orgánica se I separó, se lavó con salmuera (75 mi), y se secó sobre MgS04. La concentración y purificación mediante cromatografía (5-70% í EtOAc/heptano) dio el compuesto del título 2-bromo-;3-nitrofenol (5.36 g, 98%) como un sólido amarillo. H NMR !(300 MHz, CDCI3/TMS) d 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.1 Hz, ), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.13 (br s, 1H); 13C NMR (75 MHz, CD!CI3/TMS) d 153.7, 128.7, 119.8, 117.5, 102.9. ' i 4'-Benciloxi-6-nitro-bifenil-2-ol | A una solución de 2-bromo-3-nitrofenol (5.36 g, 24.6 mmoles) y ácido 4-benciloxifenilborónico (6.73 g, 29.5 mmoles) en jdioxano se agregó 2M de una solución acuosa de Na2C03 (55.4 mi) y la mezcla se purgó con argón. Se agregó Pd(PPh3)4 (1.42 g, 1.23 mmoles) y la mezcla se purgó de nuevo con argón. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla se enfrió a tjemperatura ambiente y el solvente orgánico se removió bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua (150 mi), se neutralizó con 2N HCI, se filtró a través de un tapón de Celite® lavando con EtjOAc, y se i extrajo con EtOAc (3 x 100 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mi) y se secaron sobre MgS04. La concentración y purificación mediante cromatografía (5-40% EtOAc/heptano) dio el compuesto del título 4'-bencilbxi-6-nitro- i bifenil-2-ol (6.35 g, 80%) como un sólido amarillo. H NMRj (300 MHz, CDCI3/TMS) d 7.52-7.30 (m, 7H), 7.27-7.15 (m, 3H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.73 (s, 1H), 5.09 (s, 2H); 13C NMR (75 MHz, cJd3/TMS) d 159.1, 154.1, 149.9, 136.3, 130.4, 128.7, 128.4, 127.9, 12¡7.3, 122.7, 121.8, 119.4, 115.7, 115.5, 70.0.
Trifluorometansulfonato de 4'-(Benciloxi)-6-nitrobifenil-2-ilo Una solución de 4'-benciloxi-6-nitro-bifenil-2-ol (6.¡37 g, 19.8 mmoles) en piridina seca (120 mi) se trató con anhídrido | trifluorometansulfónico a 0°C bajo argón. La mezcla resultante se I agitó a 0°C durante 0.5 horas, después se dejó calentar a i temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. El solvente se I removió bajo presión reducida, el residuo se disolvió en CH2CI2 (500 mi), se lavó con una solución acuosa saturada fría de NaHC03 (2 x I 150 mi), y se secó sobre MgS04. La filtración y concentración dio el compuesto del título trifluorometansulfonato de 4'-(bencilox¡)-6-nítrobifenil-2-ilo (9.00 g, 100%) como un sólido amarillo,! el cual se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. 1H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) d 7.83 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.63-7.52 (m, 2H), 7.45-7.28 (m, 5H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.¡7 Hz, 2H), j 5.10 (s, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDGI3/TMS) d 159.4, 15Í1.0, 147.2, 136.2, 130.3, 129.0, 128.4, 127.9, 127.4, 125.3, 123.2, 121.4, 118.0 (J = 318 Hz), 114.9, 69.9. ; 4-(4'-Benciloxi-6-nitro-bifenil-2-il)-piridina ¡ ·> i A una solución de trifluorometansulfonato de 4'-(bencíloxi)-6-nitrobifeni l-2-ilo (4.77 g, 10.5 mmoles) y ácido 4- j benciloxifenilborónico (1.94 g, 15.8 mmoles) en dioxano (150 mi) se agregó 2M de una solución acuosa de Na2C03 (15.8 mi) y la mezcla se purgó con argón. Se agregó Pd(PPh3) (0.61 g, 0.53 mimóles) y la mezcla se purgó de nuevo con argón. La mezcla de rjeacción se calentó a reflujo durante 21 horas. La mezcla se enfrió-a temperatura I ambiente y el solvente se removió bajo presión reducida.; El residuo se dividió entre EtOAc (150 mi) y agua (150 mi) y se neutralizó con 2N de una solución acuosa de HCI. La mezcla resultante se hizo pasar a través de un tapón de Celite®. La fase orgánica; se separó de la capa acuosa y la última se extrajo con EtOAc (2 x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (d'? mi) y se secaron sobre MgS0 . La concentración y purificación mediante cromatografía eluyendo con 10100% EtOAc/heptano proporcionó 4'-benciloxi-6-nitro-bifenil-2-ol (0.38 g, 11%) y el compuesto del título i 4-(4'-benciloxi-6-nitro-bifenil-2-il)-piridina (3.10 g, 77%)¡ como un sólido amarillos. ? NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) d 8.45 (dd, J = 4.5, 1.2 Hz, 2H), 7.79 (dd, J=6.6, 2.7 Hz, 1H), 7.60-7.50 (m, ¡2H), 7.50- 7.20 (m, 5H), 6.96 (dd, J = 6.3, 1.5 Hz, 4H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), i 5.00 (s, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS) d 158.4, 151.0, 149.2, 147.2, 140.7, 136.2, 133.4, 132.8. 130.3, 128.4, 128.1, 127.9, 127.4, 126.2, 124.1, 123.1, 114.6, 69.8. ¡ 2,- itro-6'pirid¡n-4-il-bifenil-4-ol I A una solución de 4-(4'-benciloxi-6-nitro-bifenil-2-il)-piridina i (0.74 g, 1.94 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) se agregó ácido í trif luoroacético (10 mi). La solución resultante se agitó y¡ se calentó a reflujo durante 2 horas bajo argón. El solvente se removió bajo presión reducida, el residuo se dividió entre agua (25 mi) y EtOAc (25 mi), y se neutralizó con NaHC03 saturado. La fase orgánica se i separó de la capa acuosa y la última se extrajo con EtC^Ac (2 x 25 i mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgS04. La concentración y purificación mediante i cromatografía (5-100% EtOAc/heptano) proporcionó el compuesto del i título 2'-nitro-6'piridin-4-il-bifenil-4-ol (0.26 g, 46%) como un sólido i amarillo. 1H NMR (300 MHz, CD3OD/CDCI3/TMS) S 8.38 :(br s, 2H), I 7.82 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.68-7.56 (m, 2H), 7.22-7.02 (m, 2l}l), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 13C NMR j (75 MHz, CD3OD/CDCI3/TMS) d 157.9, 152.1, 149.6, 148.9, 141Í.3, 134.4, 133.5, 131.3, 129.0, 128.7, 125.8, 123.9, 115.8. j i 2-(2'-Nitro-6'-p¡ridin-4-il-bifenil-4-¡loximet¡l)-quinolina (Ejemplo 384) I A una suspensión agitada de 2'-nitro-6'piridin-4-il-bifenil-4-ol (260 mg, 0.89 mmoles) se agregó K2C03 (615 mg, 4.45 mmoles) y la mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura ambierite. A esta suspensión se agregó monoclorhidrato de 2-clorometilquin;olina (200 mg, 0.93 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla se¡ calentó a reflujo durante 18 horas bajo una atmósfera de argón. La ¡mezcla de i reacción se enfrió a temperatura ambiente y las sales inorgánicas se filtraron y se lavaron con acetonitrilo. El filtrado se concentró y el residuo se purificó a través de cromatografía ¡ (10-100% EtOAc/heptano) para proporcionar el compuesto del título! 2-(2'-nitro-6'-piridin-4-il-bifenil-4-iloximetil)-quinolina (240 mg, 62%) como un sólido amarillo. Espectrometría de masas (ESI): Cale, para C27H2oN303 (MH + ): 434.1499; se encontró: 434.1498; HPLC 96.8 % I (Temperatura ambiente = 13.01 min); 1H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) d 8.41 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.05 (d[ J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 6.6, 2.5 Hz, 1H¡), 7.70 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56-7.44 (m, ¡3 H), 6.98-6.82 (m, 6 H), 5.30 (s, 2 H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3/TM;S) d 158.0, 157.0, 150.9, 149.1, 147.2, 147.1, 140.7, 136.7, 133.3, 132.7, 130.4, i 129.5, 128.6, 128.0, 127.4, 127.3, 126.5, 126.3, 124.0, 123.0, 118.8, 114.6, 71.0. ¡ i I Síntesis de 6-piridin-4-il-4'quinolin-2-ilmetoxi)-bifenil-2-ilamina i (Ejemplo 1881) j í I 6-Piridin-4-il-4'-(quinolin-2-ilmetoxi)-bifenil-2-ilaniina (Ejemplo 1881) i A una solución de 2-(2'-nitro-6'-piridin-4-il-bifenil-4-|iloximetil)-quinolina (190 mg, 0.44 mmoles) en EtOAc (10 mi) y agua ^(0.2 mi) se agregó SnCI2 (500 mg, 2.63 mmoles) en una porción. La ¡mezcla de I I 136 reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18¡ horas. Se agregaron 1N de una solución acuosa de NaOH (20 mi) y! EtOAc (10 mi) para extinguir la reacción. La capa orgánica se separó: de la capa acuosa y la última se extrajo con CHCI3 (3 x 10 mi).! Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04. La filtración, la concentración y purificación a través de cromatografía (30-100% | EtOAc/heptano) proporcionó el compuesto del título 6-pir'idin-4-il-4'- ! (quinolin-2-ilmetoxi)-bifenil-2-ilamina (150 mg, 85%) como un sólido amarillo claro. Espectrometría de masas (ESI): Cale, parai C27H22N3O (MH + ): 404.1757; se encontró: 404.1759; HPLC 95.5 % (Temperatura i ambiente=10.88 min); 1H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) !d 8.35 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz|, 1H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.65 (d,j J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (dt, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H)Í 7.07-7.00 i (m, 2 H), 7.00-6.90 (m, 4 H), 6.85-6.75 (m, 2 H), 5.35 (s,¡2 H), 3.58 (br s, 2 H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS) d 157.4, 149.9, 148.5, i i 147.3, 144.6, 139.3, 136.8, 131.7, 129.6, 129.1, 128.7, 128.2, 127.5, 127.4, 126.4, 125.1, 124.4, 119.4, 118.9, 115.2, 115.1, 71. ¡1. í Síntesis de 2-(6'-metansulfonil-2'-p¡ridin-4-il-bifenil-4-iloximetil)- i quinolina (Ejemplo 392) j i 4'-Benc¡loxi-6-piridin-4-il-bifenil-2-ilamina i I A una solución de 4-(4'-bencilox¡-6-nitro-bifenil-2-jil)-piridina i i (2.78 g, 7.27 mmoles) en EtOAc (100 mi) y agua (2.9 mi) se agregó i SnCI2 (8.27 g, 43.62 mmoles) en una porción. La mezcla ele reacción se calentó a 40°C y se agitó durante 5 horas. La mezcla 'se enfrió a i temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (100 mi) y se extinguió con 1N de una solución acuosa de NaOH (200 mi). La fase orgánica se separó de la capa acuosa y la última se extrajo con !CHCI3 (4 x i 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04. La filtración y concentración proporcionó el compuesto del título 4'-benciloxi-6-piridin-4-il-bifenil-2-ilamina (2.43 g, 95%) como un sólido amarillo. H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) d 8.36 (d, J = 5.'¡1 Hz, 2H), 7.48-7.26 (m, 4H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 9.|0 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.8:1 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.69 (br s, 2H); 13C NMR (75 MHz, GDCI3/TMS) d 157.7, 149.8, 148.6, 144.6, 139.3, 136.5, 131.5, 12$.8, 128.3, ¡ 128.1, 127.8, 127.3, 125.2, 124.4, 119.4, 115.1, 115.0, 69.8. 4-(4'-Benciloxi-6-yodo-bifenil-2-il)-pir¡dina Se disolvió 4'-benciloxi-6-pir¡d¡n-4-il-bifenil-2-ilamina (2.21 g, 6.27 mmoles) en a mínimo de ácido acético glacial (1¿ ml) y se diluyó con acetonitrilo (30 ml). Esta solución se enfrió a ??-?d y a i 1 esta solución se agregaron gota a gota una solución de NaN02 (0.87 g, 12.54 mmoles) y Kl (10.41 g, 62.7 mmoles) en mínimo ele agua (9 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 0.5 horas á 10-15°C, después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. A la mezcla de reacción se agregó agua (100 ni I ) , el valor ¡ de pH se ajustó a 9-10, la mezcla se trató con Na2S03 satjurado, y se extrajo con EtOAc (3 x 70 mi). Las fases orgánicas combinadas se i lavaron con salmuera (30 mi) y se secaron sobre MgS04. La i concentración y purificación mediante cromatografía j (0.5-3.0% MeOH/CH2CI2) proporcionó el compuesto del título 4-(4'-benciloxi-6-yodo-bifenil-2-il)-piridína (2.38 g, 82%) como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CDCI3/T S) d 8.40 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51-7.20 (m, 6H), 7.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H)I, 7.00-6.90 (m, 4H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H); 3C NMR (75 MHz, i CDCI3/TMS) d 157.8, 149.0, 148.8. 144.0, 139.7, 139.2, 13!6.4, 135.0, 131.2, 129.2, 128.8, 128.2, 127.7, 127.3, 124.0, 113.9, 102.4, 69.7 I 4-(4'-Benciloxi-6-metansulfoniI-bifenil-2-il)-piridina Una mezcla de 4-(4'-benciloxi-6-yodo-bifenil-2-il)-piridina (303 mg, 0.65 mmoles), metansulfinato de sodio (107 mg, 1.05 mmoles), yoduro de cobre (I) (187 mg, 0.98 mmoles), y DMF (2 mi) se lavó con nitrógeno, después se calentó a 110°C durante 7 horas bajo nitrógeno. Después de enfriar, se agregaron agua (10 mi) y EtOAc (20 mi) con agitación y los materiales insolubles se removieron mediante la filtración. La fase orgánica se separó, se| lavó con salmuera (5 mi), y se secó sobre MgS04. La remoción del solvente i bajo presión reducida dejó una cera de color amarillo (Ó.44 g). la cromatografía (0-2% MeOH/CH2CI2) proporcionó el compuesto del j título 4-(4'-benciloxi-6-metansulfonil-bifenil-2-il)-piridina i (100 mg, 37%) como una cera amarillo claro. 1H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) d 8.50 (br s, 2H), 8.35 (dd, J = 6.6, 3.0 Hz, 1H), 7.68-7.60 (m', 2H), 7.43-7.28 (m, 5H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 (br s, 2H), 6.8|6 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 2.57 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CCjCI3/TMS) d 158.4, 149.1, 148.0, 141.5, 140.8, 138.8, 136.1, 134.2, 132.5, 128.4, 128.3, 127.9, 127.8, 127.3, 126.9, 124.3, 113.9, 69.8, 43.2. 6'-Metansulfonil-2'-piridin-4-il-bifenil-4-ol \ Se disolvió 4-(4'-benciloxi-6-metansulfonil-bifenil-2Lil)-piridina i (100 mg, 0.24 mmoles) en CH2CI2 (5 mi) y se diluyó con; MeOH (15 mi). A esta solución se agregó 10% Pd/C (100 mg), y lai mezcla se colocó en un aparato de hidrogenación de Parr durante 16 horas í (presión 1.406 kg/cm2 H2). El catalizador se filtró y se layó con una mezcla de MeOH y CH2CI2. La concentración y purificación mediante cromatografía (0-5% MeOH/CH2CI2) proporcionó el compuesto del i título 6'-metansulfonil-2'-piridin-4-il-bifenil-4-ol (70 mg, 90%) como una cera blanca. ? NMR (300 MHz. CD3OD/CDCI3/TMS) d 8.34 (br s, 2H), 8.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.11 !(br s, 2H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H ; 3C NMR (75 MHz, CD3OD/CDCI3/TMS) S 157.8, 149.8, 148.6, 142.2, 141.3, i 140.0, 135.0, 133.2, 128.8, 128.5, 126.0, 125.5, 115.0, 43.5. i 140 ¡ 2-(6'-Metansulfonil-2'-piridin-4-il-bifenil-4-iloximetil)-quinolina (Ejemplo 392) , A una solución agitada de 6'-metansulfonil-2'-piridin-'4-il-bifenil- I 4-ol (70 mg, 0.22 mmoles) en acetonitrilo caliente (.15 mi) se agregó K2C03 (152 mg, 1.10 mmoles) y clorhidrato de 2-clorometjil-quinolina (51 mg, 0.24 mmoles). La mezcla de reacción se calentóla reflujo y se agitó bajo argón durante 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y las sales inorgánicas se filtraron y se lavaron con EtOAc. La concentración y purificación! mediante cromatografía (0-100% EtOAc/heptano) proporcionó el cornpuesto del título 2-(6'-metansulfonil-2'-piridin-4-il-bifenil-4-iloximetil)-quinol¡na (70 mg, 70%) como una cera amarillo claro. Espectrometría de masas i (DIP-CI): Cale, para C28H23N2O3S (MH + ): 467.1429; sel encontró: 467.1403; HPLC 95.3 % (Temperatura ambiente = 7.42 minj); 1H NMR i (300 MHz, CDCI3/TMS) d 8.42 (br s, 1H), 8.34 (dd, J = 6.¡3, 3.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85! (d, J= 8.4 I Hz, 1H), 7.74 (dt, J= 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.68-7.59 (m, 3H), ¡7.56 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.10-6.78 (m, 5H), 5.34 (s, 2H), I 2:57 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS) d 158.2, 156.9, 149.0, 147.9, 147.3, 141.7, 140.8, 138.8, 136.8, 134.3, 132.7, 129.6, 128.7, I 128.4, 127.9, 127.5, 127.4, 126.4, 124.3, 118.9, 114.0, 71.1, 43.3. i CUADROS i i Los compuestos adicionales de la descripción se moralizan con I distintos ejemplos listados en el siguiente cuadro tornado de la Formula (I): 48 4-piridinilo CH20 2-quinolinilo 4-ciciopropilo H 49 4-piridinilo CH?0 2-quinolinilo 4-OEt ': H 50 4-piridinilo CH20 2-quinolinilo 4-O'Pr ! H 51 4-piridinilo CH?0 2-quinolinilo 4-CH2-ciclopropilo H 52 4-p¡r¡d¡n¡lo CH20 2-quinolinilo 4-SMe H 53 4-piridinilo CH20 2-quinolinilo 4-SEt ; H 54 4-piridinilo CH20 2-quinolinilo 4-S'Pr ' H 55 'Pr CH20 2-quinolinilo H j H 56 Me CHjO 2-quinolinilo H I H 57 morfolinilo CH20 2-quinolinilo H ; H 58 N-piperazino CH20 2-quinolinilo H ; H 59 piperazino CHjO 2-quinolinilo H : H 60 piperidino CH20 2-quinolinilo H i H 61 4-piridinilo CH20 2-quinoxalinilo H ¡ H 62 4-piridinilo CH20 5,6J,8-tetrahidro-2- H H quinolilo 63 3-piridinilo OCH2 2-bencimidazolilo H ! H 64 4-piridinilo OCH2 2-bencimidazolilo H ; H 65 morfolinilo OCH2 2-bencimidazolilo H H 66 3-piridinilo OCH2 2-benzoxazolilo H ! H 67 4-piridinilo OCH2 2-benzoxazolilo H ! H 68 morfolinilo OCH2 2-benzoxazolilo H ¡ H 69 3-piridinilo OCH2 2-benztiazolilo H i H 70 4-piridinilo OCH2 2-benztiazolilo H I H 71 morfolinilo OCH2 2-benztiazolilo H ! H 72 3-piridinilo OCH2 2-piridinilo H ¡ H 73 4-piridinilo OCH2 2-piridinilo H ; H 74 morfolinilo OCH2 2-piridinilo H : H 75 3-piridinilo OCH2 2-quinazolinilo H ! H 76 4-piridinilo OCH2 2-quinazolinilo H ¡ H 77 morfolinilo OCH2 2-quinazolinilo H ¡ H 78 2-hidroxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo H ! H 79 2-hidroxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-F H 80 2-hidroxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-CI H 81 2-hidroxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-CN H 82 2-hidroxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-N02 H 83 2-hidroxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-O e H 84 2-hidroxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-Me H 85 2-hidroxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-Et H 86 2-hidroxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-'Pr H 87 2-hidroxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-'Bu H 88 2-hidroxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-CF3 H 89 2-hidroxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-S02Me H 90 2-hidroxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-S02Et H 91 2-hidroxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-S02'Pr H 92 2-hidroxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-OCF3 H 93 2-hidroxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-OCH2CF3 H 94 2-hidroxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-NHMe H 95 2-hidroxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-NMe2 H 96 2-hidroxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-ciclopropil H 97 2-hidroxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-OEt ! H 98 2-hidroxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-O'Pr ¡ H 99 2-hidroxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-CH2-ciclopropilo H 00 2-hidroxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-SMe : H 01 2-hidroxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-SEt ' H I I 102 2-hidroxi-4-pir¡d¡nilo OCH2 2-quinolinilo 3-S'Pr i H 103 2-hidroxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo H ! H 104 2- ¡droxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolínilo 3-F H 105 2-h¡droxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-CI ! H 106 2-h¡droxi-5-p¡rid¡nilo OCH2 2-quinolinilo 3-CN ! H 107 2-hidroxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-NO2 H 108 2-hidrox¡-5-p¡r¡dinilo OCH2 2-quinolinilo 3-OMe ! H 109 2-hidroxi-5-pir¡d¡n¡lo OCH2 2-quinolinilo 3-Me ! H 110 2-h¡droxi-5-pirid¡nilo OCH2 2-quinolinilo 3-Et i H 111 2-hidroxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-'Pr | H 112 2-hidroxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-'Bu ! H 113 2-h¡droxi-5-pir¡dinilo OCH2 2-quinolinilo 3 H 114 2-h¡drox¡-5-pirid¡n¡lo OCH2 2-quinolinilo 3-S02Me : H 115 2-hidrox¡-5-p¡r¡dinilo OCH2 2-quinolinilo 3-S02Et j H 116 2-hidrox¡-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-S02'Pr 1 H 117 2-hidroxi-5-pir¡dinilo OCH2 2-quinolinilo 3-OCF3 H 118 2-hidroxi-5-p¡ridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-OCH2CF31 H 119 2-hidroxi-5-p¡rid¡n¡lo OCH2 2-quinolinilo 3-NHMe ' H 120 2- idroxi-5-pirld¡nilo OCH2 2-quinolinilo 3-NMe2 ¡ H 121 2-hidroxi-5-pir¡dinilo OCH2 2-quinolinilo 3-ciclopropilo H 122 2-hidroxi-5-piridin¡lo OCH2 2-quinolinilo 3-OEt H 123 2-hidrox¡-5-pirid¡nilo OCH2 2-quinolinilo 3-O'Pr ! H 124 2-h¡drox¡-5-p¡r¡dinílo OCH2 2-quinolinilo 3-CH2-ciclopropilo H 125 2-h¡drox¡-5-piridin¡lo OCH2 2-quinolinilo 3-SMe 1 H 126 2-hidroxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-SEt ' H 127 2-hidroxi-5-pir¡dinilo OCH2 2-quinolinilo 3-S'Pr 1 H 128 2-metoxi-4-p¡r¡dinilo OCH2 2-quinolinilo H H 129 2-metox¡-4-piríd¡nilo OCH2 2-quinolinilo 3-F H 130 2-metox¡-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-CI H 131 2-metox¡-4-pirid¡nilo OCH2 2-quinolinilo 3-CN H 132 2-metoxi-4-p¡rid¡nilo OCH2 2-quinolinilo 3-NO2 H 133 2-metoxi-4-pirid¡nilo OCH2 2-quinolinilo 3-OMe H 34 2-metoxi-4-piridin¡lo OCH2 2-quinolinilo 3-Me H 135 2-metox¡-4-p¡ridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-Et 1 H 136 2-metoxi-4-pir¡dinilo OCH2 2-quinolinilo 3-'Pr H 137 2-metox¡-4-pir¡dinilo OCH2 2-quinolinilo 3-'Bu ! H 138 2-metox¡-4-pirid¡nilo OCH2 2-quinolinilo 3-CFa H 139 2-metoxi-4-pirid¡n¡lo OCH2 2-quinolinilo 3-S02Me i H 140 2-metoxi-4-pirid¡nilo OCH2 2-quinolinilo 3-S02Et i H 141 2-metoxi-4-p¡r¡dinilo OCH2 2-quinolinilo 3-S02'Pr ' H 142 2-metoxi-4-p¡r¡dinilo OCH2 2-quinolinilo 3-OCF3 ! H 143 2-metoxi-4-piridin¡lo OCH2 2-quinolinilo 3-OCH2CF3 H 144 2-metox¡-4-pirid¡nilo OCH2 2-quinolinilo 3-NHMe ¡ H 145 2-metoxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-NMe2 ' H 146 2-metoxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-ciclopropiló H 147 2-metoxi-4-pirid¡nilo OCH2 2-quinolinilo 3-OEt ¡ H 148 2-metoxi-4-pirid¡nilo OCH2 2-quinolinilo 3-O'Pr : H 149 2-metoxi-4-pirid¡n¡lo OCH2 2-quinolinilo 3-CH2-cicloprop¡lo H 150 2-metox¡-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-SMe ': H 151 2-metox¡-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-SEt 1 H 152 2-metoxi-4-pir¡d¡nilo OCH2 2-quinolinilo 3-S'Pr ! H 153 2-metoxi-5-pirid¡nilo OCH2 2-quinolinilo H H 154 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-F ! H 155 2-metoxi-5-p¡ridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-CI 1 H 156 2-metoxi-5-pirid¡n¡lo OCH2 2-quinolinilo 3-CN ¡ H I I I I 144 208 OCH2 2-quinolinilo 3-CN H 209 OCH2 2-quinolinilo 3-NO21 H 1 1 210 OCH2 2-quinolinilo 3-OMe | H 211 OCH2 2-quinolinilo 3-Me H 1 212 OCH2 2-quinolinilo 3-Et 1 H t 1 213 OCH2 2-quinolinilo 3-'Pr ! H 1 214 OCH2 2-quinolinilo 3-'Bu ¡ H 215 OCH2 2-quinolinilo 3-CF3 ! H 1 216 OCH2 2-quinolinilo 3-S02Me H 217 OCH2 2-quinolinilo 3-S02Et ¡ H 218 OCH2 2-quinolinilo 3-S02iPr¡ H 1 219 OCH2 2-quinolinilo 3 H 220 OCH2 2-quinolinilo 3-OCH2CF3 H 221 OCH2 2-quinolinilo 3-NH e ! H 1 222 OCH2 2-quinolinilo 3-NMe2 ! H 223 OCH2 2-quinolinilo 3-ciclopropilo H i I 321 OCH2 2-quinolinilo 4-NHMe H 322 OCH2 2-quinolinilo 4-NMe2j H 323 OCH2 2-quinolinilo 4-ciclopropilo H ? 324 OCH2 2-quinolinilo 4-OEt ; H j 325 OCH2 2-quinolinilo 4-OiPr ' H 326 OCH2 2-quinolinilo 4-CH2-cicloprppilo H i 327 OCH2 2-quinolinilo 4-SMe i H 328 OCH2 2-quinolinilo 4-SEt 1 H 329 OCH2 2-quinolinilo 4-SiPr H i 330 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo H ? H 331 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-F ¡ H 332 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-CI i H 333 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-CN ! H 334 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo -NO2 1 H 335 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-O e ; H 336 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3- e ! H 337 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-Et 1 H 338 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-'Pr H 339 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-'Bu ! H 340 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo -CF3 H 341 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-S02Me I H 342 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-S02Et 1 H 343 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-S02'Pr i H 344 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo -OCF3 1 H 345 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo -OCH2CF3! H 346 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-NHMe 1 H 347 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-NMe2 1 H 348 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-ciclopropilo H 349 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-OEt ; H 350 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-O'Pr : H 351 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-CH2-ciclopropilo H 352 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-SMe ¡ H 353 4-metoxi-fen¡lo OCH2 2-quinolinilo 3-SEt H 354 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-S'Pr H 356 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-F H 357 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-CI H 358 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-CN | H 359 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-N02 ; H 360 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-OMe ! H 361 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4- e i H 362 4-metoxi-fenilo OCHz 2-quinolinilo 4-Et I H 363 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-iPr Í H 364 4-metoxi-fenilo OCH? 2-quinolinilo 4-tBu '; H 365 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-CF3 I H 366 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-S02 é H 367 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-S02Etí H 368 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-S02iPr H 369 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-OCF3 1 H 370 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-OCH2CF3 H 371 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-NHMe i H 372 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-NMe2 1 H 373 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-ciclopropilo H 374 4-metoxi-fenilo OCH? 2-quinolinilo 4-OEt ! H 375 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-OiPr ! H 376 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-CH2-ciclopropilo H 377 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-SMe I H 378 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-SEt 1 H 379 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-SiPr i H 380 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo H > H 381 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-F H 382 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-CI '< H 383 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-CN ! H 384 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-N02 , H 385 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-OMe ! H 386 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-OEt : H 387 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-Me ! H 388 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-Et i H 389 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-'Pr 1 H 390 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-'Bu ! H 391 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-CF3 ! ' H 392 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-S02Me ! H 393 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-S02Et 1 H 394 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-S02'Pr H 395 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-OCF3 H 396 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-OCH2CF3 H 397 4-piridinilo OCHz 2-quinolinilo 3-NH e 1 H 398 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-NMe2 , H 399 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-O'Pr ! H 400 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-CH2-ciclopropilo H 401 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-S e 1 H 402 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-SEt ! H 403 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-S'Pr ; H 404 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-F 1 H 405 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-CI : H 406 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-CN 1 H 407 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-OMe 1 H 408 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-Me H 1 409 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-Et H I 410 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-iPr ! H 411 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-tBu I H 412 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-CF3 1 H 413 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-S02Me H 414 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-S02Et H 415 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-S02'Pr H 416 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-OCF3i H 417 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-OCH2CF3 H 418 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-NHMe' H 419 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-NMe2' H 420 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-ciclopropilo H 421 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-OEt | H 422 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-O'Pr i H 423 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-CH2-ciclopropilo H 424 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-SMe H 425 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-SEt H 426 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-S'Pr I H 427 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-F ! 4-F 428 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-F : 4-OMe 429 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-F ! 4-CI 430 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-CI i 4-OMe 431 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-CI ! 4-CN 432 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-OMe I 4-F 433 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-CN ; 4-OMe 434 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-CF3 ! 4-CN 435 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-NMe2 1 4-F 436 4-pir¡d¡n¡lo OCH2 2-quinolinilo 3-F í 4-NMe2 437 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-O-ciclopropllo 4-CN 438 4-piridinito OCH2 2-quinolinilo 3-ci ; 4-CI 439 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-ciclopropilo H 442 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-NO2 ! H 443 'Pr OCH2 2-quinolinilo H i H 444 Me OCH2 2-quinolinilo H ¡ H 445 morfolinilo OCH2 2-quinolinilo H ! H 446 morfolinilo OCH2 2-quinolinilo 3-F I H 447 morfolinilo OCH2 2-quinolinilo 3-CI 1 H 448 morfolinilo OCH2 2-quinolinilo 3-CN ! H 449 morfolinilo OCH2 2-quinolinilo 3-N02 i H 450 morfolinilo OCH2 2-quinolinilo 3-OMe i H 451 morfolinilo OCH2 2-quinolinilo 3-OEt 1 H 452 morfolinilo OCH2 2-quinolinilo 3-Me 1 H 453 morfolinilo OCH2 2-quinolinilo 3-Et ! H 454 morfolinilo OCH2 2-quinolinilo 3-'Pr 1 H 455 morfolinilo OCH2 2-quinolinilo 3-'Bu : H 456 morfolinilo OCH2 2-quinolinilo 3-CF3 ! H 457 morfolinilo OCH2 2-quinolinilo 3-S02Me i H 458 morfolinilo OCH2 2-quinolinilo 3-S02Et ! H 459 morfolinilo OCH2 2-quinolinilo 3-S02'Pr ! H 460 morfolinilo OCH2 2-quinolinilo 3-OCF3 ! H 461 morfolinilo OCH2 2-quinolinilo 3-OCH2CF3 H 462 morfolinilo OCH2 2-quinolinilo 3-NHMe- ' H 463 morfolinilo OCH2 2-quinolinilo 3-NMe2 1 H 464 morfolinilo OCH2 2-quinolinilo 3-O'Pr H 465 morfolinilo OCH2 2-quinolinilo 3-CH2-ciclopropilo H 466 morfolinilo OCH2 2-quinolinilo 3-SMe ; H 467 morfolinilo | OCH2 2-quinolinilo 3-SEt ! H 468 morfolinilo OCH2 2-quinolinilo 3-S'Pr ¡ H 469 morfolinilo OCH2 2-quinolinilo 4-F i H 470 morfolinilo OCH2 2-quinolinilo 4-CI ! H 471 morfolinilo OCH2 2-quinolinilo 4-CN 1 H 472 morfolinilo OCH2 2-quinolinilo 4-OMe H 473 morfolinilo OCH2 2-quinolinilo 4-Me ! H 474 morfolinilo OCH2 2-quinolinilo 4-Et H 475 morfolinilo OCH2 2-quinolinilo 4-'Pr ! H 476 morfolinilo OCH? 2-quinolinilo 4-'Bu 1 H 477 morfolinilo OCH2 2-quinolinilo 4-CF3 ! H 478 morfolinilo OCH2 2-quinolinilo 4-S02Me; H 479 morfolinilo OCH2 2-quinolinilo 4-S02Et! H 480 morfolinilo OCH2 2-quinolinilo 4-S02'Pr! H 481 morfolinilo OCH2 2-quinolinilo 4-OCF3 1 H 482 morfolinilo OCH2 2-quinolinilo 4-OCH2CF3 H 483 morfolinilo OCH2 2-quinolinilo 4-NHMe¡ H 484 morfolinilo OCH2 2-quinolinilo 4-NMe2 1 H 485 morfolinilo OCH2 2-quinolinilo 4-ciclopropilo H 486 morfolinilo OCH2 2-quinolinilo 4-OEt ! H 487 morfolinilo OCH2 2-quinolinilo 4-O'Pr i H 488 morfolinilo OCH2 2-quinolinilo 4-CH2-cicloprópilo H 489 morfolinilo ÓCH2 2-quinolinilo 4-SMe ! H 490 morfolinilo OCH2 2-quinolinilo 4-SEt ! H 491 morfolinilo OCH2 2-quinolinilo 4-S'Pr 1 H 492 N-piperazinilo OCH2 2-quinolinilo H ? H 493 piperazinilo OCH? 2-quinolinilo H : H 494 piperidinilo OCH2 2-quinolinilo H ! H 495 3-piridinilo OCH2 2-quinoxalinilo H í H 496 4-piridinilo OCH2 2-quinoxalinilo H H 497 morfolinilo OCH2 2-quinoxalinilo H ; H 498 3-piridinilo OCH2 5,6,7,8-tetrahidro-2- H ' H quinolilo 1 499 4-piridinilo OCH2 5,6,7,8-tetrahidro-2- H . j H quinolilo 500 morfolinilo OCH2 5,6,7,8-tetrahidro-2- H quinolilo 501 4-piridinilo OCH2 5-metilpiridin-2-ilo H ' H 502 4-piridinilo OCH2 5-metilpiridin-2-ilo 3-F ! H 503 4-piridinilo OCH2 5-metilpiridin-2-ilo 3-CI i H 504 4-piridinilo OCH2 5-metilpiridin-2-ilo 3-CN ! H 505 4-piridinilo OCH2 5-metilpiridin-2-ilo 3-NO2 J H 506 4-piridinilo OCH2 5-metilpiridin-2-ilo 3-OMe : H 507 4-piridinilo OCHz 5-metilpiridin-2-ilo 3-OEt ; H 508 4-piridinilo OCH2 5-metílpiridin-2-ilo 3-Me '; H 509 4-piridinilo OCH2 5-metilpiridin-2-ilo 3-Et ! H 510 4-piridinilo OCH2 5-met¡lpiridin-2-ilo 3-'Pr ¡ H 511 4-piridinilo OCH2 5-metilpiridin-2-ilo 3-'Bu 1 H 512 4-jpjridinilo OCH2 5-metilpiridin-2-ilo 3-CF3 ; H 513 4-piridinilo OCH2 5-metilpiridin-2-ilo 3-S02Me ! H 514 4-piridinilo OCH2 5-metilpiridin-2-ilo 3-S02Et i H 515 4-piridinilo OCH 5-metilpiridin-2-ilo 3-S02'Pr I H 516 4-piridinilo OCH2 5-metilpíridin-2-ilo 3-OCF3 : H 517 4-piridinilo OCH2 5-metilpiridin-2-ilo 3-OCH2CFs H 518 4-piridinilo OCH2 5-metilpiridin-2-ilo 3-NHMe ! H 519 4-piridinilo OCH2 5-metilpiridin-2-ilo 3-NMe2 1 H 520 4-piridinilo OCH2 5-metilpiridin-2-ilo 3-O'Pr ! H 521 4-piridinilo OCH2 5-metilpiridin-2-ilo 3-CH2-ciclopropilo H I I I 522 4-piridinilo OCH2 5-metilpiridin-2-ilo 3-SMe! H 523 4-p¡ridin¡lo OCH2 5-metilpiridin-2-ilo 3-SEt ! H 524 4-piridinilo OCH2 5-met¡lpiridin-2-ilo 3-S'Pri H 525 4-piridinilo OCH2 5-metilpiridin-2-ilo 4-F ! H 526 4-piridinilo OCH2 5-metilpiridin-2-ilo 4-CI ! H 527 4-piridinilo OCH2 5-metilpiridin-2-ilo 4-CN ! H 528 4-pir¡dinilo OCH2 5-metilpiridin-2-ilo 4-OMe! H 529 4-piridinilo OCH2 5-metilpiridin-2-ilo 4-Me i H 530 4-piridinilo OCH2 5-metilpiridin-2-ilo 4-Et ! H 531 4-piridinilo OCH2 5-metilpirid¡n-2-ilo 4-'Pr I ' H 532 4-piridinilo OCH2 5-metilpiridin-2-ilo 4-'Bu ; H 533 4-piridinilo OCH2 5-metilpiridin-2-ilo 4-CF3 ! H 534 4-piridinilo OCH2 5-metilpiridin-2-ilo 4-S02Mé H 535 4-piridinilo OCH2 5-metilpiridin-2-ilo 4-S02Et H 536 4-piridinilo OCH2 5-melilpiridin-2-ilo 4-S02'P'r H 537 4-piridinilo OCH2 5-metilpiridin-2-ilo 4-OCFai H 538 4-piridinilo OCH2 5-metilpiridin-2-¡lo 4-OCH2CF3 H 539 4-piridinilo OCH2 5-metilpiridin-2-ilo 4-NHMé H 540 4-piridinilo OCH2 5-metilpiridin-2-ilo 4-NMe2: H 541 4-piridinilo OCH2 5-metilpiridin-2-ilo 4-ciclopropilo H 542 4-piridinilo OCH2 5-metilpiridin-2-ilo 4-OEt i H 543 4-piridinilo OCH2 5-metilpiridin-2-ilo 4-O'Pr I H 544 4-piridinilo OCH2 5-metilpiridin-2-ilo 4-CH2-ciclopropilo H 545 4-piridinilo OCH2 5-metilpiridin-2-ilo 4-SMe ¡ H 546 4-piridinilo OCH2 5-metilpiridin-2-ilo 4-SEt ¡ H 547 4-piridinilo OCH2 5-metilpiridin-2-ilo 4-S'Pr | H 548 4-piridinilo OCH2 5-metilp¡ridin-2-¡lo 3-F · 4-F 549 4-piridinilo OCH2 5-metilpiridin-2-ilo 3-F I 4-OMe 550 4-piridinilo OCH2 5-metilpiridin-2-ilo 3-F i 4-CI 551 4-piridinilo OCH2 5-metilpiridin-2-ilo 3-CI 4-OMe 552 4-piridinilo OCH2 5-metilpiridin-2-ilo 3-CI I 4-CN 553 4-piridinilo OCH2 5-metilpiridin-2-ilo 3-OMe : 4-F 554 4-piridinilo OCH2 5-metilpiridin-2-ilo 3-CN : 4-OMe 555 4-piridinilo OCH2 5-metilpiridin-2-ilo 3-CF3 I 4-CN 556 4-piridinilo OCH2 5-metilpiridin-2-ilo 3-NMe2 ! 4-F 557 4-piridinilo OCH2 5-metilpiridin-2-ilo 3-F I 4-NMe2 558 4-piridinilo OCH2 5-metilpiridin-2-ilo 3-O-ciclopropilo 4-CN 559 4-piridinilo OCH2 5-metilpiridin-2-ilo 3-CI ; 4-CI 560 4-piridinilo OCH2 6-fluoroquinolin-2-ilo H ¡ H 561 4-piridinilo OCH2 6-fluoroquinolin-2-¡lo 3-F ¡ H 562 4-piridinilo OCH2 6-fluoroquinolin-2-ilo 3-ci : H 563 4-piridinilo OCH2 6-fluoroquinolin-2-ilo 3-CN ! H 564 4-piridinilo OCH2 6-fluoroquinolin-2-ilo 3-NO2 i H 565 4-piridinilo OCH2 6-fluoroqu¡nolin-2-ilo 3-OMe ! H 566 4-piridinilo OCH2 6-fluoroquinolin-2-ilo 3-OEt ! H 567 4-piridinilo OCH2 6-fluoroquinolin-2-ilo 3-Me ; H 568 4-piridinilo OCH2 6-fluoroquinolin-2-ilo 3-Et H 569 4-piridinilo OCH2 6-fluoroquinolin-2-ilo 3-'Pr H 570 4-piridinilo OCH2 6-fluoroquinolin-2-ilo 3-'Bu ! H 571 4-piridinilo OCH2 6-fluoroquinolin-2-ilo 3-CF3 ; H 572 4-piridinilo OCH2 6-fluoroquinolin-2-ilo 3-S02Me¡ H 573 4-piridinilo OCH2 6-fluoroquinolin-2-ilo 3-S02Et ! H 574 4-piridinilo OCH2 6-fluoroquinolin-2-ilo 3-S02'Pr¡ H 575 4-piridinilo OCH2 6-fIuoroquinolin-2-ilo 3-OCF3 i H 576 4-piridinilo OCH2 6-fluoroquinolin-2-ilo 3-OCH2CF3 H 577 4-piridinilo OCH2 6-fluoroquinolin-2-ilo 3-NHMe i H 578 4-piridinilo OCH2 6-fluoroquinolin-2-ilo 3-NMe2 H 579 4-piridinilo OCH2 6-fluoroquinolin-2-ilo 3-OiPr, H 580 4-p¡r¡d¡nilo OCH2 6-fluoroquinolin-2-ilo 3-CH2-ciclopropilo H 581 4-piridinilo OCH2 6-fluoroquinolin-2-ilo 3-SMé H 582 4-piridinilo OCH2 6-fluoroquinolin-2-ilo 3-SEtí H 583 4-piridinilo OCH2 6-fluoroquinolin-2-ilo 3-S'Pr, H 584 4-piridinilo ÓCH2 6-fluoroquinolin-2-ilo 4-F ; H 585 4-piridinilo OCH2 6-fluoroquinolin-2-ilo 4-CI 1 H 586 4-piridinilo OCH2 6-fluoroquinolin-2-ilo 4-C i H 587 4-piridinilo OCH2 6-fluoroquinolin-2-ilo 4-OMe. H 588 4-piridinilo OCH2 6-fluoroquinolin-2-ilo 4- e ¡ H 589 4-piridinilo OCH2 6-fluoroquinolin-2-ilo 4-Et 1 H 590 4-piridinilo OCH2 6-fluoroquinolin-2-ilo 4-'Pr ¡ H 591 4-piridinilo OCH2 6-fluoroquinolin-2-ilo 4tBu 1 H 592 4-piridinilo OCH2 6-fluoroquinolin-2-ilo 4-CF3 ; H 593 4-piridinilo OCH2 6-fluoroquinolin-2-ilo 4-S02Me H 594 4-piridinilo OCH2 6-fluoroquinolin-2-ilo 4-S02Et H 595 4-piridinilo OCH2 6-fluoroquinolin-2-ilo 4-S02'Pr H 596 4-piridinilo OCHj 6-fluoroquinolin-2-ilo 4-OCF3' H 597 4-piridinilo OCH2 6-fluoroquinolin-2-ilo 4-OCH2CF3 H 598 4-piridinilo OCH2 6-fluoroquinolin-2-ilo 4-NHMé H 599 4-piridinilo OCH2 6-fluoroquinolin-2-ilo 4-NMe2! H 600 4-piridinilo OCH2 6-fluoroquinolin-2-ilo 4-ciclopropilo H 601 4-piridinilo OCH2 6-fluoroquinolin-2-ilo 4-OEt ; H 602 4-piridiniio OCH2 6-fluoroquinolin-2-ilo 4-O'Pr 1 H 603 4-piridinilo OCH2 6-fluoroquinolin-2-ilo 4-CH2-ciclopropilo H 604 4-piridinilo OCH2 6-fluoroquinolin-2-ilo 4-SMe 1 H 605 4-piridinilo OCH2 6-fluoroquinolin-2-ilo 4-SEt i H 606 4-piridinilo • OCH2 6-fluoroquinolin-2-ilo 4-S'Pr ¡ H 607 4-piridinilo OCH2 6-fluoroquinolin-2-ilo 3-F 1 4-F 608 4-piridinilo OCH2 6-fluoroquinolin-2-ilo 3-F i 4-OMe 609 4-piridinilo ÓCH2 6-fluoroquinolin-2-ilo 3-F ; 4-CI 610 4-piridinilo OCH2 6-fluoroquinolin-2-ilo 3-CI ! 4-OMe 611 4-piridinilo OCH2 6-fluoroquinolin-2-ilo 3-CI ! 4-CN 612 4-piridinilo OCH2 6-fluoroquinolin-2-ilo 3-OMe i 4-F 613 4-piridinilo OCH2 6-fluoroquinolin-2-ilo 3-CN ! 4-OMe 614 1 4-piridinilo ÓCH2 6-fluoroquinolin-2-ilo 3-CF3 ¡ 4-CN 615 4-piridinilo OCH2 6-fluoroquinolin-2-ilo 3-NMe2 ! 4-F 616 4-piridinilo OCH2 6-fluoroquinolin-2-ilo 3-F 1 4-NMe2 617 4-piridinilo OCH2 6-fluoroquinolin-2-ilo 3-O-ciclopro'pilo 4-CN 618 4-piridinilo OCH2 6-fluoroquinolin-2-ilo 3-CI : 4-CI 619 4-píridinilo OCH2 ¡midazo[1 ,2-a]p¡r¡din- H ; H 2-ilo 1 620 4-piridinilo OCH2 ¡m¡dazo[1 ,2-a]piridin- 3-F i H 2-ilo 621 4-piridinilo OCH2 imidazo[1 ,2-a]piridin- 3-CI ; H 2-ilo 622 4-piridinilo OCH2 imidazo[1 ,2-a]piridin- 3-CN ¡ H 2-ilo 623 4-piridinilo OCH2 imidazo[1 ,2-a]piridin- 3-NO2 ! H 2-¡lo 624 4-piridinilo OCH2 imidazo[1 ,2-a]piridin- 3-OMe 1 H 2-ilo 625 4-piridinilo OCH2 imidazo[1 ,2-a]piridin- 3-OEt ; H 2-ilo 626 4-piridinilo OCH2 imidazo[1 ,2-a]piridin- 3-Me H 2-ilo I 627 4-pir¡dinilo OCH2 itnidazo[1.2-a]piridin- 3-Et | H 2-ilo 628 4-p¡r¡d¡nilo OCH2 imidazofl ,2-a]piridin- 3-'Pr ' H 2-ilo 629 4-piridinilo OCH2 imidazo[1 ,2-a]piridin- 3-'Bu H 2-ilo 630 4-piridinilo OCH2 imidazo[1 ,2-a]piridin- -CF3 ; H 2-ilo 631 4-piridinilo OCH2 imidazo[1 ,2-a]piridin- 3-S02M H 2-¡lo 632 4-piridinilo OCH2 imidazo[1 ,2-aJpiridin- 3-S02Etj H 2-ilo 633 4-piridinilo OCH2 imidazo[1 ,2-a]piridin- 3-S02'Pr| H 2-ilo 634 4-piridinilo OCH2 imidazo[ ,2-a]pirid¡n- -OCF3 1 H 2-ilo 635 4-piridinilo OCH2 im¡dazo[1 .2-a]piridin- 3-OCH2CF^ H 2-ilo 636 4-piridinilo OCH2 imidazo[1 ,2-a]piridin- 3-NHMe H 2-ilo 637 4-piridinilo OCH2 imidazo[1 ,2-a]piridin- 3-NMe2 H 2-ilo 638 4-piridinilo OCH2 ímidazo[1 ,2-a]piridin- 3-O'Pr i H 2-ílo 639 4-piridinilo OCH2 imidazo[1 ,2-a]piridin- 3-CH2-ciclopropilo H 2-ilo 640 4-piridinilo OCH2 imidazo[1 ,2-a]piridin- 3-SMe 1 H 2-ito 641 4-piridinilo OCH2 imidazo[1 ,2-a]piridin- 3-SEt ¡ H 2-ilo 642 4-piridinilo OCH2 imidazo[1 ,2-a]piridin- 3-S'Pr ! H 2-ilo 643 4-piridinilo OCH2 imidazo[1 ,2-a]piridin- 4-F 1 H 2-ilo 644 4-piridinilo OCH2 im¡dazo[1 ,2-a]piridin- 4-CI j H 2-ilo 645 4-piridinilo OCH2 imidazo[1 .2-a]piridin- 4-CN H 2-ilo 646 4-piridinilo OCH2 imidazo[1 ,2-a]piridin- 4-OMe ¡ H 2-ilo 647 4-piridinilo OCH2 ímidazo[1 .2-a]piridin- 4- e H 2-ilo 648 4-piridinilo OCH2 imidazo[1 ,2-a]piridin- 4-E, ¡ H 2-ilo 649 4-piridinilo OCH2 imidazo[1 ,2-a]piridin- 4-'Pr H 2-ilo 650 4-piridinilo OCH2 imidazo[1 ,2-a]piridin- 4-'Bu ! H 2-ilo 651 4-piridinilo OCH2 imidazo[1 ,2-a]piridin- -CF3 H 2-ilo 652 4-piridinilo OCH2 imidazo[1 ,2-a]piridin- 4-S02Me ; H 2-ilo 653 4-piridinilo OCH2 imidazo[1 ,2-a]piridin- 4-S02Et ! H 2-ílo 654 4-piridinilo OCH2 imidazo[1 ,2-a]piridin- 4-S02'Pr ¡ H 2-ilo 655 4-piridinilo OCH2 imidazo[1 ,2-a]piridin- -OCF3 1 H 2-ilo I I En un aspecto más, los compuestos de la descripción se ¡ modalizan con distintos ejemplos listados en el siguiente cuadro tomado de la Fórmula (II): ¡ 1 Ej. I X Y Z R1 : R2 PCT 666 4-piridinilo CH20 2-bencimidazolilo H ; H 667 4-piridinilo CH2O 2-benzoxazolilo H i H 668 4-piridinilo CH20 2-benztiazolilo H ! H 669 4-piridinilo CH20 2-piridinilo H ¡ H 670 4-piridinilo CH20 2-quinazolinilo H ' H 671 4-piridinilo CH20 2-quinolinilo H 1 H 672 4-piridinilo CH20 2-quinolinilo 3-F i H 673 4-piridinilo CH20 2-quinolinilo 3-CI ¡ H 674 4-piridinilo CH2O 2-quinolinilo 3-CN ! H 675 4-piridinilo CH20 2-quinolinilo 3-NO2 ! H 676 4-piridinilo CH20 2-quinolinilo 3-O e I H 677 4-piridinilo CH2O 1 2-quinolinilo 3- e ! H 678 4-piridinilo CH2o 2-quinolinilo 3-Et ! H 679 4-piridinilo CH2o 2-quinolinilo 3-'Pr ¡ H 680 4-piridinilo CH2o 2-quinolinilo 3-tBu ! H I 164 681 4-piridinilo CH20 2-quinolinilo 3-CF3 : H 682 4-piridiniIo CH20 2-quinolinilo H 683 4-piridinilo CH20 2-quinolinilo 3-S02Et ! H 684 4-piridinilo CH20 2-quinolinilo 3-S02'Pr : H 685 4-piridinilo CH20 2-quinolinilo 3-OCF3 ' H 686 4-piridinilo CH20 2-quinolinilo 3-OCH2CF3 H 687 4-piridinilo CH20 2-quinolinilo 3-NHMe ; H 688 4-piridinilo CH20 2-quinolinilo 3-NMe2 ! H 689 4-piridinilo CH20 2-quinolinilo 3-ciclopropi|o H 690 4-piridinilo CH20 2-quinolinilo 3-OEt i H 691 4-piridinilo CH20 2-quinolinilo 3-O'Pr ! H 692 4-piridinilo CH20 2-quinolinilo 3-CH2-ciclopropilo H 693 4-piridinilo CH20 2-quinolinilo 3-SMe 1 H 694 4-piridinilo CH20 2-quinolinilo 3-SEt 1 H 695 4-piridinilo CH20 2-quinolinilo 3-S'Pr 1 H 696 4-piridinilo CH20 2-quinolinilo 4-F ! H 697 4-piridinilo CH20 2-quinolinilo 4-CI Í H 698 4-piridinilo CH20 2-quinolinilo 4-CN H 699 4-piridinilo CH20 2-quinolinilo 4-NO2 ' H 700 4-piridinilo CH20 2-quinolinilo 4-OMe 1 H 701 4-piridinilo CH20 2-quinolinilo 4- e 1 H 702 4-piridinilo CH20 2-quinolinilo 4-Et H 703 4-piridinilo CH20 2-quinolinilo 4-'Pr 1 H 704 4-piridinilo CH20 2-quinolinilo 4-'Bu ¡ H 705 4-piridinilo CH20 2-quinolinilo 4-CF3 i H 706 4-piridinilo CH20 2-quinolinilo 4-S02Me ! H 707 4-piridinilo CH20 2-quinolinilo 4-S02Et : H 708 4-piridinilo CH20 2-quinolinilo 4-S02'Pr i H 709 4-piridinilo CH20 2-quinolinilo 4-OCF3 ! H 710 4-piridinilo CH20 2-quinolinilo 4-OCH2CF31 H 711 4-piridinilo CH20 2-quinolinilo 4-NHMe 1 H 712 4-piridinilo CH2O 2-quinolinilo 4-NMe2 i H 713 4-piridinilo CH20 2-quinolinilo 4-ciclopropilo H 714 4-piridinilo CH2O 2-quinolinilo 4-OEt 1 H 715 4-piridinilo CH2O 2-quinolinilo 4-O'Pr 1 H 716 4-piridinilo CH20 2-quinolinilo 4-CH2-ciclopropilo H 717 4-piridinilo CH20 2-quinolinilo 4-SMe ' H 718 4-piridinilo CH20 2-quinolinllo 4-SEt ! H 719 4-piridinilo CH20 2-quinolinilo 4-S'Pr 1 H 720 'Pr CHzO 2-quinolinilo H 1 H 721 Me CH20 2-quinolinilo H ' H 722 morfolinilo CH20 2-quinolinilo H ! H 723 N-piperazino CH20 2-quinolinilo H i H 724 piperazino CH20 2-quinolinilo H H 725 piperidino CH20 2-quinolinilo H ! H 726 4-piridinilo CH2O 2-quinoxalina H i H 727 4-piridinilo CH20 5,6,7,8-tetrahidro-2- H H quinolilo 728 3-piridinilo OCH2 2-bencimidazol H 1 H 729 4-piridinilo OCH2 2-bencimidazol H 1 H 730 mórfolinilo OCH2 2-bencimidazol H H 731 3-piridinilo OCH2 2-benzoxazol H ¡ H 732 4-piridinilo OCH2 2 -benzoxazol H ! H 733 morfolinilo OCH¾ 2-benzoxazol H i H 734 3-piridinilo OCH2 2-benztiazol H I H 735 4-piridinilo OCH2 2-benztiazol H ! H 93 2-metoxi-4-piridin¡lo OCH2 2-quinolinilo 4-S'Pr H 794 2-hidroxi-4-pir¡din¡lo OCH2 2-quinolinilo H . H 795 2-hidroxi-4-p¡ridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-F ! H 796 2-hidrox¡-4-p¡rid¡n¡lo OCH2 2-quinolinilo 3-CI H 797 2-hidroxi-4-piridin¡lo OCH2 2-quinolinilo 3-CN H 798 2-hidroxi-4-piridin¡lo OCH? 2-quinolinilo 3-N02 | H 799 2-hidrox¡-4-p¡ridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-OMe ! H 800 2-hidrox¡-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-Me ! H 801 2-hidroxi-4-pirid¡nilo OCH2 2-quinolinilo 3-Et I H 802 2-h¡drox¡-4-pir¡d¡nilo OCH2 2-quinolinilo 3-'Pr ; H 803 2-hidroxi-4-p¡ridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-tBu ' H 804 2-h¡drox¡-4-p¡r¡d¡nilo OCH2 2-quinolinilo 3-CF3 ! H 805 2-hidroxi-4-pirid¡nilo OCH2 2-quinolinilo 3-S02Meí H 806 2-hidroxi-4-p¡ridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-SO2E1 , H 807 2-hidrox¡-4-p¡r¡din¡lo OCH2 2-quinolinilo 3-S02'Pr ! H 808 2-hidrox¡-4-piridin¡lo OCH2 2-quinolinilo 3-OCF3 ! H 809 2-hidroxi-4-piridínilo OCH2 2-quinolinilo 3-OCH2CF3 H 810 2-h¡droxi-4-p¡ridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-NHMe H 811 2-hidroxi-4-pir¡dinilo OCH2 2-quinolinilo 3-NMe2 H 812 2-h¡droxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-ciclopropilo H 813 2-hidroxi-4-p¡r¡dinilo OCH2 2-quinolinilo 3-OEt ! H 814 2-hidroxi-4-piridinílo OCH2 2-quinolinilo 3-O'Pr i H 815 2-hidroxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-CH2-cicloprópilo H 816 2-hidrox¡-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-SMe ! H 817 2-hidroxi-4-pirid¡nilo OCH2 2-quinolinilo 3-SEt I H 818 2-h¡droxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-S'Pr | H 819 2-h¡droxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-F , H 820 2-hidroxi-4-p¡ridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-CI I H 821 2-hidroxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-CN ! H 822 2-hidroxi-4-piridin¡lo OCH2 2-quinolinilo 4-N02 ¡ H 823 2-hidroxi-4-piridin¡lo OCH2 2-quinolinilo 4-??ß l H 824 2-hidroxi-4-pir¡dinilo OCH2 2-quinolinilo 4-Me ' H 825 2-hidrox¡-4-pirid¡nilo OCH2 2-quinolinilo 4-Et ! H 826 2-hidrox¡-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-'Pr i H 827 2-hidrox¡-4-pir¡dinilo OCH2 2-quinolinilo 4-'Bu i H 828 2-hidroxi-4-pir¡dinilo OCH2 2-quinolinilo 4-CF3 ! H 829 2-hidroxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-S02 e ¡ H 830 2-hidrox¡-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-S02Et I H 831 2-hidroxi-4-pir¡dinilo OCH2 2-quinolinilo 4-S02'Pr I H 832 2-hidrox¡-4-p¡ridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-OCF3 : H 833 2-h¡droxi-4-pirid¡n¡lo OCH2 2-quinolinilo 4-OCH2CF3 H 834 2-hidroxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-NHMe ' H 835 2-h¡droxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-N e2 ; H 836 2-hidroxi-4-pir¡din¡lo OCH2 2-quinolinilo 4-ciclopropilo H 837 2-h¡droxi-4-p¡ridin¡lo OCH2 2-quinolinilo 4-OEt : H 838 2-hidrox¡-4-p¡ridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-O'Pr ' H 839 2-hidrox¡-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-CH2-ciclopropilo H 840 2-hidrox¡-4-p¡ridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-SMe i H 841 2-h¡droxi-4-pir¡d¡nilo OCH2 2-quinolinilo 4-SEt I H 842 2-hidroxi-4-pirid¡n¡lo) OCH2 2-quinolinilo 4-S'Pr ! H 843 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinollnilo H ; H 844 4-cloro-fenílo OCH2 2-quinolinilo 3-F l H 845 4-cloro-fen¡lo OCH2 2-quinolinilo 3-CI i H 846 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-CN ; H 847 4-cloro-fenilo OCH2 2-quínolinilo 3-N02 : H 848 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-OMe ! H 849 4-cloro-fen¡lo OCH2 2-quinolinilo 3- e i H 850 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-Et ; H 851 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-'Pr ' H 852 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-tBu ' H 853 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-CF3 ¡ H 854 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-S02Me, H 855 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-SOüEt , H 856 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-S02'Pr; H 857 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-OCFa ; H 858 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-OCH2CF3 H 859 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-NHMe I H 860 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-NMe2 I H 861 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-ciclopropilo H 862 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-OEt ! H 863 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-O'Pr I H 864 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-CH2-cicloprópilo H 865 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-SMe ! H 866 4-cloro-fenilo OCH2 2-quínolinilo 3-SEt ' H 867 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-S'Pr ] H 868 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-F ¡ H 869 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-CI i H 870 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-CN , H 871 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-N02 i H 872 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-OMe ' H 873 4-cloro-fenilo OCH2 2-quínolinilo 4-Me H 874 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-Et H 875 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-'Pr H 876 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-'Bu H 877 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-CF3 H 878 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-S02Me H 879 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-SO2B H 880 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-S02'Pr H 881 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-OCF3 H 882 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-OCH2CF31 H 883 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-NH e 1 H 884 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-N e2 i H 885 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-ciclopropiló H 886 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-OEt ; H 887 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-O'Pr ! H 888 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-CH2-ciclopropilo H 889 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-SMe ! H 890 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-SEt 1 H 891 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-S'Pr í H 892 OCH2 2-quinolinilo H 1 H 893 OCH2 2-quinolinilo 3-F H I 1 1 894 OCH2 2-quinolinilo 3-CI 1 1 H NCx 895 OCH2 2-quinolinilo 3-CN H 896 OCH2 2-quinolinilo 3-N02 ; H 897 OCH2 2-quinolinilo 3-OMe ! H 898 OCH2 2-quinolinilo 3- e ! H 899 OCH2 2-quinolinilo 3-Et H 900 OCH2 2-quinolinilo 3-'Pr H 901 OCH2 2-quinolinilo 3-tBu H 902 OCH2 2-quinolinilo H 903 2-quinolinilo 3-S02 e H 904 OCH2 2-quinolinilo 3-S02Et H 905 OCH2 2-quinolinilo 3-S02'Pr H 906 OCH2 2-quinolinilo H 907 OCH2 2-qu'molinilo 3-OCH2CF: H 908 OCH2 2-quinolinilo 3-NHMe H 909 OCH2 2-quinolinilo 3-NMe2 ! H 910 OCH2 2-quinolinilo 3-ciclopropilq H ¡ I I I i 948 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-Et ¡ H 949 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-'Pr ! H 950 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-tBu ; H 951 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-CF3 ! H 952 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-S02Mé H 953 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-S02Et H 954 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-SO2 PÍ H 955 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-OCF3; H 956 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-OCH2CF3 H 957 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-NHMe' H 958 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-NMe2i H 959 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-ciclopropilo H 960 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-OEt I H 961 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-O'Pr I H 962 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-CH2-ciclopropilo H 963 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-SMe ! H 964 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-SEt i H 965 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-S'Pr I H 966 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-F ! H 967 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-CI I H 968 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-CN ¡ H 969 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-NO2 I H 970 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-O e ! H 971 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-Me 1 H 972 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-Et : H 973 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-'Pr 1 H 974 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-'BU ; H 975 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-CF3 ! H 976 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-S02Me( H 977 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-S02Et, H 978 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-S02'Pr! H 979 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-OCF3 H 980 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-OCH2C 3 H 981 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-NH eí H 982 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-NMe2 ! H 983 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-ciclopropilo H 984 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-OEt , H 985 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-O'Pr i H 986 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-CH2-cicloprbpilo H 987 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-SMe 1 H 988 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-SEt ! H 989 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-S'Pr ! H 991 OCH2 2-quinolinilo H ! H 1 1 1 992 OCH2 2-quinolinilo 3-F ! H t 1 1 993 OCH2 2-quinolinilo 3-CI ! H I i I 1039 OCH2 2-quinolinilo 4-S'Pr j H 1040 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo H : H 1041 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-F : H 1042 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-CI i H 1043 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-CN i H 1044 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-NO2 : H 1045 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-O e ! H 1046 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3- e I H 1047 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-Et ! H 1048 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-'Pr ' H 1049 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-tBu ! H 1050 4-metoxi-fenilo OCHs 2-quinolinilo 3-CF3 ! H 1051 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-S02 e 1 H 1052 4-inetoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-S02Et ! H 1053 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-S02'Pr i H 1054 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-OCF3 1 H 1055 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-OCH2CF3 ! H 1056 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-NH e ! H 1057 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-NMe2 ! H 1058 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-ciclopropilq H 1059 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-OEt ' H 1060 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-O'Pr ! H 1061 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-CH2-ciclopropilo H 1062 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-S e 1 H 1063 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-SEt ! H 1064 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-S'Pr ! H 1065 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-F I H 1066 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-CI H 1067 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-CN ! H 1068 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-NO2 ! H 1069 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-OMe ! H 1070 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-Me 1 H 1071 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-Et 1 H 1072 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-'Pr ! H 1073 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-'Bu ¡ H 1074 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-CF3 1 H 1075 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-S02Me i H 1076 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-S02Et 1 H 1077 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-S02'Pr ! H 1078 4-metoxi-fenilo OCH? 2-quinolinilo 4-OCF3 ¡ H 1079 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-OCH2CF3 ! H 1080 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-NHMe i H 1081 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-NMe2 i H 1082 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-ciclopropilo I H 1083 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-OEt H 1084 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-O'Pr ! H 1085 4-metoxi-feniIo OCH2 2-quinolinilo 4-CH2-ciclopropilo H 1086 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-SMe ; H 1087 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-SEt ! H 1088 4-metoxi-feriilo OCH2 2-quinolinilo 4-S'Pr i H 1089 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo H ¡ H 1090 4-piridinilo OCH2 2 quinolinilo F H 1091 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-CI H 1092 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-CN ' H 1093 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-NO2 ' H 1094 4-píridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-O e ! H 1095 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-Me i H 1096 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-Et ! H 1097 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-'Pr ¡ H 1098 4-piridinilo OCHz 2-quinolinilo 3-tBu ! H 1099 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-CF3 í H 1100 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-S02Me: H 1101 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-S02Et ! H 1 102 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-S02'Pn H 1103 "4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-OCF3 ' H 1104 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-OCH2CR3 H 1105 4-piridinilo OCH? 2-quinolinilo 3-NH e ! H 1106 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-NMe2 I H 1107 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-O'Pr ' H 1 108 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-CH2-cicloprópilo H 1109 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-SMe i H 11 10 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-SEt H 11 1 1 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-S'Pr i H 11 12 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-F ; H 11 13 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-CI i H 11 14 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo " 4-OMe 1 H 1 1 15 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-Me 1 H 11 16 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-Et 1 H 11 17 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-'Pr ¡ H 11 18 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-'Bu : H 11 19 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-CF3 1 H 1120 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-S02Me ¡ H 1121 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-S02Et : H 1122 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-S02'Pr ¡ H 1123 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-OCF3 1 H 1124 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-OCH2CF3 H 1125 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-NHMe H 1126 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-NMe2 ! H 1127 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-ciclopropilb H 1128 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-OEt : H 1129 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-O'Pr ! H 1130 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-CH2-ciclopropilo H 1131 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-S e 1 H 1132 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-SEt ! H 1 133 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-S'Pr ¡ H 1 134 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-F I 4-F 1 135 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-F 4-OMe 1 136 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-F 4-CI 1137 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-CI ; 4-OMe 1 138 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-CI 1 4-CN 1 139 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-OMe ! 4-F 1 140 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-CN 1 4-OMe 1 141 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-CF3 I 4-CN 1 142 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-NMe2 ! 4-F 1 143 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-F : 4-NMe2 1 144 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-O-ciclopropilo 4-CN 1 145 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-CI i 4-CI 1 146 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-ciclopropilo H 1 147 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-OEt : H 1 148 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-CN 1 H I i I 1149 4-piridinilo OCH? 2-quinolinilo 4-N02 ! H 1150 4-pirídinilo OCH2 2-quinolinilo H ! H 1151 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-F i H 1152 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-ci : H 1153 5-(2-metoxi-piridinilo) OCH2 2-quinolinilo 3-CN : H 1154 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-NO2 ! H 1155 5-(2-metoxi-piridinilo) OCH2 2-quinolinilo 3-OMe 1 H 1156 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-Me : H 1157 5-(2-metoxi-piridinilo) OCH2 2-quinolinilo 3-Et ' H 1158 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-'Pr ; H 1159 5-(2-metoxi-piridinilo) OCH2 2-quinolinilo 3-tBu 1 H 1160 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-CF3 ! H 1161 5-(2-metoxi-piridinilo) OCH? 2-quinolinilo 3-SO?Me ? H 1162 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-SO2B 1 H 1163 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-S02'Pr i H 1164 5-(2-metoxi-piridinilo) OCH2 2-quinolinilo 3-OCF3 ! H 1165 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-OCH2CF3' H 66 5-(2-metoxi-piridinilo) OCH2 2-quinolinilo 3-NHMe 1 H 1167 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-NMe2 ' H 1168 5-(2-metoxi-piridinilo) OCH2 2-quinolinilo 3-ciclopropilo H 1169 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-OEt ! H 1170 5-(2-metoxi-piridinilo) OCH2 2-quinolinilo 3-O'Pr 1 H 1171 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-CH2-ciclopropilo H 1172 5-(2-metoxi-piridinilo) OCH2 2-quinotinilo 3-SMe I H 1173 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-SEt ! H 1174 5-(2-metoxi-piridinilo) OCH2 2-quinolinilo 3-S'Pr I H 1175 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-F i H 1176 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-CI i H 1177 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-CN , H 1178 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-NO2 ! H 1179 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-OMe ! H 1180 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4- e ¡ H 1181 2-metoxi-5-piridiniIo OCH2 2-quinolinilo 4-Et ; H 1182 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-'Pr ¡ H 1183 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-'Bu ; H 1184 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinoliniio 4-CF3 1 H 1185 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-S02Me i H 1186 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-S02Et i H 1187 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-S02'Pr 1 H 1188 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-OCF3 1 H 1189 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-OCH2CF3 1 H 1190 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-NHMe ! H 1191 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-NMe2 i H 1192 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-cicloprop¡lo¡ H 1193 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-0 Et H 1194 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-O'Pr ! H 1195 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-CH2-ciclopropilo H 1196 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-SMe ¡ H 1197 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-SEt 1 H 198 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-S'Pr 1 H 1199 2-hidroxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo H ! H 1200 2-hidroxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-F I H 1201 2-hidroxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-CI ¡ H 1202 2-hidroxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-CN H 1203 2-hidroxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-NO2 ! H 1204 2-hidroxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-OMe ! H I Í I En un aspecto adicional, los compuestos de la descripción se i modalizan con distintos ejemplos listados en el siguiente cuadro tomado de la Fórmula (III): ! 1305 4-piridinilo CH20 2-quinolinilo 4-NH e H 1306 4-piridinilo CH20 2-quinolinilo 4- T21 H 1307 4-piridinilo CH20 2-quinolinilo 4-ciclopropilo H 1308 4-piridinilo CH20 2-quinolinilo 4-OEt 1 H 1309 4-piridinilo CH20 2-quinolinilo 4-O'Pr ¡ H 1310 4-piridinilo CH20 2-quinolinilo 4-CH2-ciclopr'opilo H 1311 4-piridinilo CH20 2-quinolinilo 4-S e H 1312 4-piridinilo CH2O 2-quinolinilo 4-SEt H 1313 4-piridinilo CH2O 2-quinolinilo 4-S'Pr H 1314 'Pr CH20 2-quinolinilo H 1 H 1315 Me CH20 2-quinolinilo H H 1316 morfolinilo CH2O 2-quinolinilo H H 1317 N-piperazinilo CH2O 2-quinolinilo H H 1318 piperazino CH2O 2-quinolinilo H H 1319 piperidinilo CH20 2-quinolinilo H H 1320 4-piridinilo CH2O 2-quinoxaline H H 1321 4-piridinilo CH20 5,6.7,8-tetrahidro-2- H H quinolilo 1322 3-piridinilo OCH2 2-bencimidazol H H 1323 4-piridinilo OCH2 2-bencimidazol H H 1324 morfolinilo OCH2 2-bencimidazol H H 1325 3-piridinilo OCH2 2-benzoxazol H H 1326 4-piridinilo OCH2 2-benzoxazol H H 1327 morfolinilo OCH2 2-benzoxazol H i H 1328 3-piridinilo OCH2 2-benztiazol H H 1329 4-piridinilo OCH2 2-benztiazol H ! H 1330 morfolinilo OCH2 2-benztiazol H H 1331 3-piridinilo OCH2 2-piridinilo H H 1332 4-piridinilo OCH2 2-piridinilo H H 1333 morfolinilo OCH2 2-piridinilo H ! H 1334 3-piridinilo OCH2 2-quinazolina H 1 H 1335 4-piridinilo OCH2 2-quinazolina H i H 1336 morfolinilo OCH2 2-quinazolina H ! H 1337 3,4-dimetoxifenilo OCH2 2-quinolinilo H ! H 1339 2-metoxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo H ; . H 1340 2-metoxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-F : H 1341 2-metoxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-CI ! H 1342 2-metoxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-CN ¡ H 1343 2-metoxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-NO2 H 1344 2-metoxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-OMe ; H 1345 2-metoxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-Me : H 1346 2-metoxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-Et H 1347 2-metoxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-'Pr 1 H 1348 2-metoxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-tBu H 1349 2-metoxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3 H 1350 2-metoxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-S02Me 1 H 1351 2-metoxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-S02Et i H 1352 2-metoxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-S02'Pr i H 1353 2-metoxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-OCF3 ! H 1354 2-metoxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-OCH2CF. H 1355 2-metoxi-4- piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-NHMe ¡ H 1356 2-metoxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-NMe2 ! H 1357 2-metoxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-ciclopropilo H 1358 2-metoxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-OB ! H 1359 . 2-metoxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-O'Pr ! H 360 2-metoxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-CH2-ciclopropilo H 1361 2-metoxi-4-piridinilo OCH2 2-qu¡nolinilo 3-SMe H 1362 2-metoxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-SEt H 363 2-metox¡-4-p¡ridin¡lo OCH2 2-quinolinilo 3-S'Pr H 1364 2-metoxi-4-pir¡din¡lo OCH2 2-quinolinilo 4-F ! H 1365 2-metoxi-4-piridinilo OCH2 2-qu¡nol¡n¡lo 4-Cl ! H 1366 2-metox¡-4-pir¡din¡lo OCH2 2-quinolinilo 4-CN H 1367 2-metoxi-4-pir¡dinilo OCH2 2-quinolinilo 4-NO21 H 1368 2-metoxi-4-pir¡dinilo OCH2 2-quinolinilo 4-OMé H 1369 2-metox¡-4-pirid¡nilo OCH2 2-quinolinilo 4-Me ; H 1370 2-metox¡-4-p¡r¡din¡lo OCH2 2-quinolinilo 4-Et ' H 1371 2-metox¡-4-pir¡dinilo OCH2 2-quinolinilo 4-'Pr 1 H 1372 2-metoxi-4-pirid¡niIo OCH2 2-quinolinilo 4-'Bu H 1373 2-metox¡-4-pir¡d¡nilo OCH2 2-quinolinilo 4-CF3; H 1374 2-metoxi-4-p¡rid¡nilo OCH2 2-quinolinilo 4-S02Me H 1375 2-metoxi-4-p¡r¡dinilo OCH2 2-quinolinilo 4-S02Et H 1376 2-metoxi-4-pir¡dinilo OCH2 2-quinolinilo 4-S02'Pr H 1377 2-metox¡-4-p¡ridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-OCF3 H 1378 2-metox¡-4-pir¡dinilo OCH2 2-quinolinilo 4-OCH2CF3 H 1379 2-metoxi-4-pirid¡nilo OCH2 2-quinolinilo 4-NH é H 1380 2-metoxi-4-pir¡dinilo OCH2 2-quinolinilo 4-NMe2 H 1381 2-metox¡-4-piridin¡lo OCH2 2-quinolinilo 4-ciclopropilo H 1382 2-metoxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-OEt 1 H 1383 2-metoxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-O'Pr! H 1384 2-metox¡-4-pirid¡n¡lo OCH2 2-quinolinilo 4-CH2-ciclop!ropilo H 1385 2-metoxi-4-pírid¡nilo OCH2 2-quinolinilo 4-SMe' H 1386 2-metox¡-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-SE» 1 H 1387 2-metoxi-4-p¡r¡din¡lo OCH2 2-quinolinilo 4-S'Prl H 1388 2-hidroxi-4-pir¡dinilo OCH2 2-quinolinilo H ; H 1389 2-h¡drox¡-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-F ; H 1390 2-h¡droxi-4-p¡ridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-CI 1 H 1391 2-hidrox¡-4-pir¡din¡lo OCH2 2-quinolinilo 3-CN ; H 392 2-hidroxi-4-p¡rid¡n¡lo OCH2 2-quinolinilo 3- O2 : H 1393 2-hidroxi-4-pir¡dinilo OCH2 2-quinolinilo 3-O el H 1394 2-hidroxi-4-piridin¡lo OCH2 2-quinolinilo 3-Me 1 H 1395 2-hidroxi-4-p¡rid¡nilo OCH2 2-quinolinilo 3-Et H 1396 2-hidroxi-4-piridin¡lo OCH2 2-quinolinilo 3-'Pr ! H 1397 2-hidroxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-'Bu 1 H 1398 2-hidroxi-4-pir¡dinilo OCH2 2-quinolinilo 3-CF3 1 H 1399 2-h¡droxi-4-p¡ridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-S02 é H 1400 2-hidroxi-4-p¡rid¡nilo OCH2 2-quinolinilo 3-S02Et H 1401 2-hidroxi-4-pir¡d¡nilo OCH2 2-guinolinilo 3-S02'Pr H 1402 2-hidroxi-4-pír¡dinílo OCH2 2-quinolinilo 3-OCF3¡ H 1403 2-h¡droxi-4-p¡ridin¡lo OCH2 2-quinolinilo 3-OCH2CF3 H 1404 2-hidroxi-4-p¡rid¡n¡lo OCH2 2-quinolinilo 3-NHMé H 1405 2-hidroxi-4-pirid¡nilo OCH2 2-quinolinilo 3-NMe2 : H 1406 2-hidrox¡-4-pir¡dinilo OCH2 2-quinolinilo 3-cicloprop'ilo H 1407 2-hidroxi-4-p¡rid¡n¡lo OCH2 2-quinolinilo 3-OEt 1 H 1408 2-hidroxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-O'Pr 1 H 1409 2-h¡drox¡-4-pir¡d¡n¡lo OCH2 2-quinolinilo 3-CH2-c¡cloprbp¡lo H 1410 2-hidroxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-SMe 1 H 141 1 2-hidroxi-4-pirid¡nilo OCH? 2-quinolinilo 3-SEt ' H 1412 2-hidroxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-S'Pr ! H 1413 2-hidroxi-4-piridin¡lo OCH2 2-quinolinilo 4-F ! H 1414 2-hidroxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-CI 1 H 1415 2-hidroxi-4-pir¡din¡lo OCH2 2-quinolinilo 4-CN ! H 1416 2-h¡droxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-NO2 1 H 1417 2-hidroxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-OMe ! H 1418 2-hidroxi-4-p¡rid¡nílo OCH2 2-quinolinilo 4-Me ! H 1419 2-hidroxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-Et ¡ H 1420 2-hidroxi-4-p¡ridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-'Pr ! H 1421 2-hidroxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-'Bu : H 1422 2-h¡drox¡-4-p¡ridin¡lo OCH2 2-quinolinilo 4-CF3 ! H 1423 2-hidroxi-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-S02Me; H 1424 2-hidrox¡-4-pirid¡nilo OCH2 2-quinolinilo 4-SO2B : H 1425 2-hidrox¡-4-piridínilo OCH2 2-quinolinilo 4-S02'Prl H 1426 2-hidroxi-4-pir¡d¡nilo OCH2 2-quinolinilo 4-OCF3 ; H 1427 2-hidrox¡-4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-OCH2CF3 H 1428 2-h¡drox¡-4-p¡ridin¡lo OCH2 2-quinolinilo 4-NHMe ! H 1429 2-h¡droxi-4-p¡ridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-NMe2 I H 1430 2-hidrox¡-4-piridinilo OCH 2-quinolinilo 4-ciclopropilo H 1431 2-hidroxi-4-pir¡d¡n¡lo OCH2 2-quinolinilo 4-OEt ; H 1432 2-hidrox¡-4-pir¡dinilo OCH2 2-quinolinilo 4-O'Pr I H 1433 2-hidroxi-4-p¡rid¡n¡lo OCH2 2-quinolinilo 4-CH2-ciclopropilo H 1434 2-hidroxi-4-p¡r¡dinilo OCH2 2-quinolinilo 4-SMe i H 1435 2-hidrox¡-4-p¡ridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-SEt I H 1436 2-hidroxi-4-p¡ridinilo) OCH2 2-quinolinilo 4-S'Pr | H 1437 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo H i H 1438 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-F : H 1439 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-CI ! H 1440 4-cloro-fenilo OCH? 2-quinolinilo 3-CN i H 1441 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-NO2 ! H 1442 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-OMe ; H 1443 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-Me ! H 1444 4-cloro-feniio OCH2 2-quinolinilo 3-Et ; H 1445 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-'Pr ' H 446 4-cloro-fenilo OCH2 ' 2-quinolinilo 3-tBu ! H 1447 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-CF3 ! H 1448 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-S02Me i H 1449 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-S02Et : H 1450 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-S02'Pr 1 H 1451 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-OCF3 i H 1452 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-OCH2CF3' H 1453 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-NHMe ¡ H 1454 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-NMe2 ! H 1455 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-ciclopropiló H 1456 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-OEt ; H 1457 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-O'Pr i H . 1458 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-CH2-ciclopropilo H 1459 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-SMe H 1460 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-sEt : H 1461 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-S'Pr i H 1462 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-F i H 1463 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-ci : H 1464 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-CN ! H 1465 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-NO2 ¡ H 1466 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-OMe ! H 1467 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-Me : H 1468 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-Et i H 1 69 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-'Pr ! H 1470 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-'Bu ! H 1471 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-CF3 ; H 1472 4-cloro-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-S02Me ! H I i 1 1530 OCH2 2-quinolinilo 4-O'Prj H l 1531 OCH2 2-quinolinilo 4-CH2-ciclopropilo H 1532 OCH. 2-quinolinilo 4-SMe i H I 1533 OCH2 2-quinolinilo 4-SEt i H 1534 OCH2 2-quinolinilo 4-S'Pr ; H I 1535 4-c¡ano-fenilo OCH2 2-quinolinilo H ! H 1536 4-ciano-fenílo OCH2 2-quinolinilo 3-F I H 1537 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-CI ! H 1538 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-CN i H 1539 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-N02 I H 1540 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-0 Me i H 1541 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-Me H 1542 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-Et ! H 1543 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-'Pr i H 1544 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-tBu ' H 1545 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-CF3 H 1546 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-S02Mel H 1547 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-SOzEt l H 1548 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-S02'Pr I H 1549 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-OCF3 | H 1550 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-OCH2CF 3 H 1551 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-NHMe H 1552 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-NMe2 H 1553 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-ciclopropilo H 1554 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-OEt ' H 1555 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-O'Pr ! H 1556 4-ciano-fenílo OCH2 2-quinolinilo 3-CH2-cicloprdpilo H 1557 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-SMe ! H 1558 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-SEt ! H 1559 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 3-S'Pr j H 1560 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-F , H 1561 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-CI H 1562 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-CN H 1563 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-NO2 H 1564 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-OMe H 1565 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-Me H 1566 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-Et 1 H 1567 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-'Pr I H 1568 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-'Bu 1 H 1569 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-CF3 ! H 1570 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-S02 e 1 H 1571 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-S02Et ¡ H 1572 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-S02'Pr i H 1573 4-ciano-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-OCF3 i H I I 1664 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-Mé H 1665 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-Et| H 1666 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-'Pr¡ H 1667 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-'Bu H 1668 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-CF3 H 1669 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-S02Me H 1670 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-S02Et H 1671 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-S02'Pr H 1672 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-OCIF3 H 1673 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-OCH2CF3 H 1674 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-NHMe H 1675 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-NMe2 H 1676 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-cicloprbpilo H 1677 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-OÉt H 1678 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-O'Rr H 1679 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-CH2-ciclopropilo H 1680 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-SMe H 1681 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-SEt H 1682 4-metoxi-fenilo OCH2 2-quinolinilo 4-S'Rr H 1683 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo H i H 1684 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo F I H 1685 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-CI H 1686 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-CKl H 1687 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-NO2 H 1688 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-OMe H 1689 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-Mé H 1690 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-Et H 1691 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-'P'r H 1692 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-tBÚ H 1693 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-CFa H 1694 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-S02Me H 1695 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-SO_Et H 1696 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-S02'Pr H 1697 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-OC:F3 H 1698 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-OCH2CF3 H 1699 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-NHMe H 1700 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-NMe2 H 1701 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-O'Pr H 1702 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-CH2-ciclbpropilo H 1703 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-SMe H 1704 4 piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-SEt H 1705 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-S'Pr H 1706 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-F H 1707 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-CI H 1708 '4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-OMe H 1709 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-Me H 1710 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-Et H 1711 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-'Rr H 1712 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-'Bu H 1713 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-CFs H 1714 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-S02Me H 1715 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-S<¾Et H 1716 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-S(¾'Pr H 1717 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-OCF3 H 1718 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-OCH2CF3 H 1719 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-NHMe H 1720 4-piridinilo OCH? 2-quinolinilo 4-NMe2 H 1721 4-piridinílo OCH2 2-quinolinilo 4-ciclopropilo H 1722 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-OEt ! H 1723 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-O'Pr H 24 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-CH2-ciclopropilo H 1725 4-piridinilo OCHs 2-quinolinilo 4-SMe ! H 1726 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-SEt ! H 1727 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-S'Pr ¡ H 1728 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-F 4-F 1729 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-F 4-OMe 1730 4-piridinilo OCH? 2-quinolinilo 3-F : 4-CI 1731 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-CI i 4-OMe 1732 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-ci ; 4-CN 1733 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-OMe 4-F 1 34 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-CN 4-OMe 1735 4-piridinilo OCH? 2-quinolinilo 3-CF3 i 4-CN 1736 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-NMe2 4-F 1737 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-F ! 4-NMe2 1738 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-O-ciclopropilo 4-CN 1739 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-CI 4-CI 1740 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-ciclopropilo H 1741 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-OEt i H 1742 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-CN H 1743 4-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-NO2 H 1 44 2-metoxi-5-pirídinilo OCHz 2-quinolinilo H H 1745 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-F ! H 1746 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-CI : H 1747 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-CN ! H 1748 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-NO2 Í H 1749 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-OMe H 1750 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-Me H 1751 2-metoxi-5-piridin¡lo OCH2 2-quinolinilo 3-Et ; H 1752 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-'Pr i H 1753 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-tBu ! H 754 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-CF3 ! H 1755 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-S02Me H 1756 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-S02Et H 1 57 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-S02'Rr H 1758 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-OCFi H 1 59 2-metoxi-5-piridinílo OCH2 2-quinolinilo 3-OCH2CF3 H 1760 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-NHMé H 1761 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-NMe2 H 1762 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-ciclopropilo H 1763 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-OEt! H 1764 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-O'Pn H 1765 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-CH2-ciclopropilo H 1766 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-SMe H 1767 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-SEt! H 1768 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-S'Pri H 1769 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-F I H 1770 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-CI H 1771 2-metoxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-CN! 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H 1816 2-hidroxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-sEt : H 1817 2-hidroxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 3-S'Pr : H 1818 2-hidroxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-F H 1819 2-hidroxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-CI : H 1820 2-hidroxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-CN ¡ H 1821 2-hidroxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-NO2 I H 1822 2-hidroxi-5-piridiniIo OCH2 2-quinolinilo 4-OMe ! H 1823 2-hidroxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-Me i H 1824 2-hidroxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-Et ! H 1825 2-hidroxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-'Pr ! H 1826 2-hidroxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-'Bu H 1827 2-hidroxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-CF3 ¡ H 1828 2-hidroxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-S02Mé H 1829 2-hidroxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-S02Et¡ H 1830 2-hidroxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-S02'Pr H 1831 2-hidroxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-OCF3- H 1832 2-hidroxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-OCH2GF3 H 1833 2-hidroxi-5-p¡r¡din¡lo OCH2 2-quinolinilo 4-NH e H 1834 2-hidroxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-NMe2 H 1835 2-hidroxi-5-p¡r¡dinilo OCH2 2-quinolinilo 4-ciclopropilo H 1836 2-hidroxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-OEt| H 1837 2-h¡droxi-5-p¡rid¡nilo OCH2 2-quinolinilo 4-O'Pr, H 1838 2-hidroxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-CH2-ciclop'ropilo H 1839 2-hidroxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-SMe: H 1840 2-hidroxi-5-piridinilo OCH:» 2-quinolinilo 4-SEt: H 1841 2-hidroxi-5-piridinilo OCH2 2-quinolinilo 4-S'Pr; H 1842 'Pr OCH2 2-quinolinilo H ; H 1843 Me OCH2 2-quinolinilo H H 1844 morfolinilo OCH2 2-quinolinilo H : H 1845 N-piperazinilo OCH2 2-quinolinilo H H 1846 piperazinilo OCH2 2-quinolinilo H ; H 1847 piperidinilo OCH2 2-quinolinilo H ! H 1848 3-piridinilo OCH2 2-quinoxalina H ! H 1849 4-piridinilo OCH2 2-quinoxalina H i H 1850 morfolinilo OCH:> 2-quinoxalina H ¡ H 1851 3-piridinilo OCH2 5,6,7,8-tetrahidro-2-quinolilo H I H 1852 4-piridinilo OCH2 5,6,7,8-tetrahidro-2-quinolilo H ! H 1853 morfolinilo OCH2 5,6,7,8-tetrahidro-2-quinolilo H i H Dosis y Administración La presente descripción incluye composiciones farmacéuticas para tratar a un sujeto que tiene un trastorno neurológico, que j comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de las Fórmulas (I), (II) y (III), un derivado o una sal farmacéuticamente; aceptable i del mismo, y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas pueden ser administradas en una variedad de formas de dosis incluyendo, pero no limitándose a, una forma de dosis sólida o una forrea de dosis liquida, una forma de dosis oral, una forma de dosis pare|nteral, una forma de dosis intranasal, un supositorio, un trocisco, ut¡ia pastilla, forma bucal, una forma de dosis de liberación controlada,; una forma de dosis de liberación pulsada, una forma de dosis de: liberación inmediata, una solución intravenosa, una suspjensión o combinaciones de los mismos. La dosis puede ser una forma de dosis oral que es una forma de dosis de liberación controlada. La forma de dosis oral puede ser una tableta o un comprimido oblongo (caplet). 1 Los compuestos pueden ser administrados, por ejemplo, á través de ¡ rutas parenterales, incluyendo administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, transdérmica, por vías aéreas (aerosol), rectal, vaginal y tópica (incluyendp bucal y sublingual). En una modalidad, los compuestos o composiciones í farmacéuticas que comprenden los compuestos son suministrados a un sitio deseado, tal como el cerebro, a través de inyección continua mediante un shunt (pasaje o agujero).
En otra modalidad, el compuesto puede ser administrado solución del compuesto de las Fórmulas (I), (II) y (III) disuelto en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Entre los vehículo y solventes aceptables que pueden ser empleados se encuentran jel agua y solución de Ringer, un cloruro de sodio isotónicoj. Además, convencionalmente se pueden emplear aceites fijos estériles como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo blando puede ser empleado incluyendo mono- diglicéridos sintéticos. Además, asimismo se pueden utiljizar ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de productos inyectables. Estas soluciones son estériles y en general libres de materia indeseable. Estas formulaciones pueden ser esterilizadas a través de técnicas de esterilización convencionales, bien ' conocidas. Las formulaciones pueden contener substancias auxiliares farmacéuticamente aceptables según se requiera a condiciones fisiológicas aproximadas tales como agentes de ajusté de pH y I agentes reguladores de pH, agentes de ajuste de toxicidad, por ejemplo, acetato de sodio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, lactato de sodio y similares. La concentración del compuesto de las Fórmulas (I), (II), y (III) en estas formulaciones puede variar ampliamente, y será seleccionado principalmente a base de volúmenes de fluido, viscosidades, peso del cuerpo, similares, de acuerdo con el modo particular de administración seleccionado y las necesidades del paciente. Para administración IV, la fjormulación puede ser una preparación inyectable estéril, tal ¡como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede ser formulada de acuerdo con la técnica conocida utilizando aquellos agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también! puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, tal como upa solución de 1 ,3-butanodiol.
En una modalidad, un compuesto de las Fórmulas (l)¡, (II) y (III) puede ser administrado a través de la introducción jal sistema nervioso central del sujeto, por ejemplo, en el fluís o cerebroespinal del sujeto. Las formulaciones para administración comúnmente i I comprenderán una solución del compuesto de las Fórmulas (I), (II) y (III) disuelto en un vehículo farmacéuticamente aceptable. j En ciertos ¡ aspectos, el compuesto de las Fórmulas (I), (II) y (III) sé introduce j intratecalmente, por ejemplo, en el ventrículo cerebral, el área lumbar, o la cisterna magna. En otro aspecto, el compuésto de las Fórmulas (I), (II) y (III) es introducido intraocularmente, para poner en contacto así células ganglionares retinianas.
Las formulaciones farmacéuticamente aceptables fácilmente pueden ser suspendidas en vehículos acuosos e introducirle a través de agujas hipodérmicas convencionales o utilizando lombas de infusión. Antes de la introducción, las formulaciones pueden ser j esterilizadas con, preferiblemente, radiación gamma o esterilización de haz de electrones.
En una modalidad, la composición farmacéutica que comprende un compuesto de las Fórmulas (I), (II) y (III) se administra a un sujeto intratecalmente. Como se utiliza aquí, e¡l término I "administración intratecal" incluye suministrar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las Fórmulas (I), (II) y (III) directamente en el fluido cerebroespinal de un sujeto, a través de técnicas que incluyen inyección cerebroventricuíar lateral a través de un agujero o punzón císternal o lumbar, o similares (descrito por Lazorthes e.t al. Advances in Drug Delivery Systems and Applications in Neurosurgery, 143-192 and Omaya et al., Cáncer Drug Delivery, 1: i 169-179, los contenidos de las cuales se incorporan ¡ aquí para referencia). El término "región lumbar" incluye el área entre la tercera y cuarta vertebras lumbares (espalda más baja). El término "cisterna magna" incluye el área en donde el cráneo termina y la médula espinal comienza en la parte trasera de la cabeza. El término "ventrículo cerebral" incluye las cavidades en el cerebrjo que con insertado en el ventrículo cerebral de un sujeto. Por ejemplo, la inyección puede hacerse en los ventrículos laterales, los cuales son más grandes, aunque también se puede realizar la inyección en los tercero y cuarto ventrículos más pequeños.
En otra modalidad más, la composición farmacéutica se administra a través de inyección en la cisterna magna, o área lumbar de un sujeto. 1 Para administración oral, los compuestos en general serán provistos en formas de dosis unitaria de una tabletía, pildora, trocisco o cápsula; como un polvo o gránulo; o como unja solución, i suspensión, líquido, geles, jarabe, elixir acuoso, etc., adecuado para ser ingerido por el paciente. Las tabletas para uso oral pueden I incluir los ingredientes activos mezclados con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como diluyentes inertes, agentes de desintegración, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, y conservadores. Los diluyentes inertes adecuados incluyen carbonato de sodio o calcio, fosfato de sodio y calcio y lactosa, mientras que el almidón de maíz y ácido algínico son agentes de desintegración adecuados. Los agentes aglutinantes pueden incluir jalmidón y ! gelatina, mientras que el agente lubricante, si está pr!esente, en general será estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, las tabletas pueden ser cubiertas con un material tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, para retrasar la absorción en el tracto gastrointestinal.
Las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden ser obtenidas a través de la combinación de un compuesto de las Fórmulas (I), (II) y (III) con un excipiente sólido, opcionalmente moliendo una mezcla resultante, y procesando la mezcla de granulos, después agregando compuestos adicionales adecuados, si se desea, para obtener tabletas o núcleo de gragea. Los excipientes sólidos i adecuados además de aquellos mencionados previamente son carbohidratos o llenadores de proteína que incluyen, pero no se limitan a, azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitolj o sorbitol; almidón de maíz, trigo, arroz, papa, u otras plantas; cjelulosa tal como metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o carboximétilcelulosa de sodio; y gomas que incluyen arábiga y tragacanto; así como proteínas tales como gelatina y colágeno. Si se desea, se pueden agregar agentes de desintegración o solubilizantes, tales como la polivinilpirrolidona entrelazada, agar, ácido algínico, o una sal de los mismos, tal como alginato de sodio.
Las cápsulas para uso oral incluyen cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo es mezclado con un diluyente s.ólido, y cápsulas de gelatina suave, en donde los ingredientes j activos se mezclan con agua o un aceite tal como aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva. Los núcleos de grageas se proporcionan i con cubiertas adecuadas. Para este propósito, se pueden utilizar soluciones de azúcar concentrada, las cuales opcionalmente pueden incluir goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilen glicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de laca, y i i solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes. Se pueden agregar colorantes o pigmentos a las cubiertas de tabletas o grageas para identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis del compuesto activo.
Para administración mediante transmucosa (por ejemplo, bucal, rectal, nasal, ocular, etc.), se utilizan en las formulaciones agentes de penetración apropiados para la barrera que será permeada.
Dichos agentes de penetración son generalmente conocidos en la i técnica. ¡ i Las formulaciones para administración rectal pjueden ser presentadas como un supositorio con una base adecuada que comprende, por ejemplo, mantequilla de cacao o un salicilato. Las formulaciones adecuadas para administración vaginal pueden ser presentadas como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en aspersión conteniendo ajdemás del en soluciones o suspensiones estériles acuosas, reguladas en su pH a un pH apropiado e isotonicidad . Los vehículos acuosos adecuados incluyen la solución de Ringer y cloruro de sodio isotónico. Las suspensiones acuosas pueden incluir agentes de suspensión tales como derivados de celulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y goma de tragacanto, y un agente humectante tal como lecitina. Los conservadores adecuados para suspensiones acuosas ¡incluyen p- hidroxibenzoato de etilo o de n-propilo.
Los supositorios para administración rectal del fármaco pueden ser preparados mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado, el cual es sólido a temperaturas ordinarias perio líquido a las temperaturas rectales y, por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales son mantequilla de cacao y polietilen glicoles. Los compuestos pueden ser suministrados transdérmicamente, a través de una ruta tópica, formujarse como barras aplicadoras, soluciones, suspensiones, emulsiones, geles, cremas, ungüentos, pastas, jaleas, pinturas, polvos o aerojsoles.
Los compuestos también pueden ser presentados como formulaciones acuosas o de liposoma. Las suspensiones acuosas pueden contener un compuesto de las Fórmulas (I), (II) y (III) en mezcla con excipientes adecuados para la elaboración de suspensiones acuosas. Dichos excipientes incluyen un j agente de i suspensión, tal como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropílmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinil'pirrolidona, goma de tragacanto, y goma acacia, y agentes de dispersión o humectantes tales como fosfatida de existencia natural (por ejemplo, lecitina), un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con una alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilen pxicetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un é|ster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol (por ejemplo, mon!o-oleato de ? polioxietilen sorbitol), o un producto de condensación dje óxido de etileno con un éster parcial derivado de ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, mono-oleato de polioxietilen sorbitán). La suspensión acuosa también puede contener uno o más conservadores tales como p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o mjás agentes i colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa, aspartame, o sac'arina. Las formulaciones pueden ser ajustadas para osmolaridad.
Las suspensiones oleosas pueden ser formuladas suspendiendo un compuesto de las Fórmulas (I), (II) y (III) en un aceite jvegetal, tal como aceite de maní, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida; o juna mezcla de estos. Las suspensiones oleosas pueden contener J un agente espesante, tal como cera de abeja, parafina dura o alcoHol cetílico. Se pueden agregar agentes edulcorantes para proporcionar una preparación oral agradable al paladar, tal como glicerol sorbitol o sacarosa. Estas formulaciones pueden ser conservadas a través de la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbíco. Como un I ejemplo de un vehículo oleoso inyectable, ver Minto, J. jPharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997. Las formulaciones farmacéuticas I también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal o un aceijte mineral, descrito anteriormente, o una mezcla de éstos. Los agentes emulsificantes adecuados incluyen gomas de existencia natural, tales como goma acacia y goma de tragacanto, fosfatidas dej existencia | i I i natural, tales como lecitina de soya, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos ' de hexitol, tales como mono-oleato de sorbitán, y productos de condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno, tal como mono-oleato de polioxietilen sorbitán. La emulsión también puede contener agentes edulcorantes y agentes saborizantes, como en la formulación de jarabes y elixires. Dichas formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservador, o un agente colorante. ¡ Además de las formulaciones previamente descritas, los I compuestos también pueden ser formulados como una preparación de depósito. Dichas formulaciones de larga duración pjueden ser administradas a través de implantación o suministro transcutáneo (por ejemplo, subcutánea o intramuscularmente), | inyección intramuscular o un parche transdérmico. De esta mjanera, por ejemplo, los compuestos pueden ser formulados con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio de iones, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal escasamente soluble. j i Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender i vehículos o excipientes de sólido de fase de gel adecuados. Ejemplos de dichos vehículos o excipientes incluyen, pero no se limitan a, carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina, y polímeros tales como polietilen glicoles. | Para administración a través de inhalación, los comjpuestos se suministran convenientemente en la forma de una presentación en aerosol a partir de paquetes presurizados o un nebulizador, con el i uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorof luorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de 'carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizadoj, la unidad de dosis puede ser determinada proporcionando una válvula para I suministrar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina para usarse en un inhalador o insuflacior pueden ser formulados conteniendo una mezcla en polvo del compuesto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
I En general, una dosis adecuada estará en la escala de 0.01 a 100 mg por kilogramo del peso del cuerpo del receptor flor día, de preferencia en la escala de 0.1 a 10 mg por kilogramo del peso del cuerpo por día. La dosis deseada de preferencia se presenta una vez al día, pero puede ser dosificada como dos, tres, cuatro, ¡cinco, seis o más sub-dosis administradas a intervalos apropiados a¡ través del día. | Los compuestos pueden ser administrados como el único solvente activo, o en combinación con otros terapéuticos; conocidos para ser benéficos en el tratamiento de trastornos neurol'ógicos. En cualquier evento, el médico que administra puede proporcionar un j método de tratamiento que es profiláctico o terapéutico ajustando la i cantidad y el tiempo de administración de fármaco con base en observaciones de uno o más síntomas (por ejemplo, funció'n motora o separados por corredor abovedado. Cada lado de la cáma;ra tiene un piso de rejilla electrónica que está equipado para administrar choques eléctricos y una luz en la parte superior. El enfrenamiento consistió de pares repetidos de la luz (estímulo condicionado) seguido por un choque (estímulo no condicionado). Para cada ensayo, la luz se presentó durante 5 segundos, seguido por un choque de 0.5 mA que pudo terminar si el ratón cruza a la otra cámara o después de 10 segundos. El intervalo entre ensayos se fijó a 20 segundos. Cada sesión de entrenamiento y de prueba consistió de un período de habituación de 4 minutos, seguido por 3¡0 ensayos. El número de abstinencias (ratón cruza al otro lado ^durante la presentación de la luz), escapa (ratón cruza al otro lado durante la presentación del choque) y falla (ratón no cruza durante todo el período del ensayo) se registraron mediante una computadora. Para la inclusión del estudio, un animal llegó a un criterio de por lo menos 80% de abstinencias para dos sesiones de prueba consecutivas.
PPI: los ratones se colocaron individualmente en las cámaras de prueba (StartleMonitor, Kinder Scientific, Poway GA). A los animales se les dio un período de aclimatación de cinco; minutos a las cámaras de prueba con el nivel de ruido de fondo fijado a 65 decibeles (dB), que permaneció para toda la sesión de prueba. Después de la aclimatación, se presentaron cuatro ensayos sucesivos con un pulso de 120 dB durante 40 mseg., sin embargo, estos ensayos no se incluyeron en los análisis de datos. LLos ratones después se sometieron a cinco diferentes tipos de ensayo's en orden i aleatorio: solo pulso (120 dB durante 40 mseg.), sin estímulo y tres diferentes ensayos de pre-pulso + pulso con el pre-pulso fijado a 67, 69 o 74 dB durante 20 mseg., seguido por 100 mseg. más por un i pulso de 1200 dB durante 40 mseg. Cada animal recibió 12 ensayos para cada condición para un total de 60 ensayos con un intervalo entre ensayos promedio de 15 segundos. Se calculó el porcentaje de PPI de acuerdo con la siguiente fórmula: ( 1 -(respuesta de inicio al pre-pulso +pulso)/respuesta de inicio a pulso solo)) x 100.' I ; Hiper-reactividad inducida por MK-801: después de una I aclimatación de 30 minutos al cuarto de prueba, los ratones fueron individualmente colocados en jaulas de prueba durante un período de habituación de 30 minutos. Después de la habituación a las jaulas de prueba, se registró la actividad de línea de base durante 60 minutos. Los ratones después se removieron y se les administró el pompuesto de prueba y se colocaron inmediatamente de regreso a Ija jaula de prueba. Cinco minutos antes del tiempo de prueba, los rátones otra vez se removieron de las jaulas de prueba y se les administró MK-801 (0.3 mg/kg, i.p. en salina al 0.9%) y después inmediatamente se colocaron de regreso a las jaulas de prueba y el nivel de actividad se registró 1 hora. Se midió el nivel de actividad a medida en cuanto a la distancia recorrida en centímetros (Ethovision tracking software, Noldus Inc. Wageníngen, Holanda). j Catalepsia : los ratones se colocaron en un tamiz d;e malla de alambre fijado a un ángulo de 60 grados con sus cabezas mirando hacia arriba y se registró la latencia para mover o romper a postura. A los animales se les dieron tres ensayos por punto de tiempo con un corte de 30 segundos por ensayo.
Análisis de datos: se utilizó un ANOVA de una o dos i direcciones para evaluar todas las diferencias entre tratamientos y se utilizó una prueba de Tukey pos-hoc o t de Student para evaluar las diferencias entre los grupos de tratamiento para ANO\¡/A de una dirección y se utilizó una prueba de Bonferroni para ANO!VA de dos direcciones. El criterio para la importancia estadística! se fijó a p<0.05. i Métodos In Vitro Actividad enzimática de hPDE10A1: se incubaron mjuestras de 50 µ? de enzima PDE10A1 humana diluida en serie con 50 µ? de [3H]-cAMP durante 20 minutos (a 37°C). Las reacciones se realizaron en un bloque maestro de 1 mi de 96 cavidades profundas de Greiner. La i enzima se diluyó en 20 mM Tris, HCI pH 7.4 y [3H]-cAMP se diluyó en I i 10 mM MgCI2, 40 mM Tris. HCI pH 7.4. La reacción se terminó al i , desnaturalizar la enzima PDE (a 70'C) después de lo cual [ H]-5'- I i I AMP se convirtió a [ H]-adenosina agregando 25 µ? de nucleotidasa de veneno de víbora e incubando durante 10 minutos (a '37°C). Se separó la adenosina, siendo natural, de la cAMP cargada o AMP a í través de la adición de 200 µ? de resina Dowex. Las muestras se agitaron durante 20 minutos, después se centrifugó ¡durante 3 minutos a 2,500 rpm. Se removieron 50 µ? de sobrenadante y se agregaron 200 µ? de MicroScint-20 en placas blancas (Greiner 96 cavidades Optiplate) y se agitaron durante 30 minutos antes de leer en un contador de cintilación Perkin Elmer TopCount Scintillation Counter. ! I Inhibición de la enzima hPDE10A1: para verificar el perfil de inhibición, se agregaron 11 µ? de inhibidor diluido en serie¡a 50 µ? de [3H]-cAMP y 50 µ? de PDEA10A1 humana diluida y el !ensayo se realizó como en el ensayo de actividad de enzima. Los datos se analizaron utilizando el software Prism (GraphPad ¡Inc.). los compuestos representativos de esta descripción se mues'tran en el i cuadro que se presenta a continuación. Un compuesto con el valor "A" tuvo un valor de IC50 menor que o igual a 50 nM. Un 'compuesto con el valor "B" tiene un valor de IC5o mayor que 50 nM. ' 1884 2-metil-6-((2'-(piridin-4-il)bifenil-4-iloxi)metil)piridina B 1885 2-(piridin-4-¡l)-4'-(quinol¡n-2-ilmetoxi)b¡fen¡l-4-carbon¡trilo ¡ B 1886 2-((3'-metil-2'-(piridin-4-il)bifenil-4-iloxi)metil)quinolina | B 1887 3,5-dimetil-2-((2'-(piridin-4-il)bifenil-4-iloxi)metil)piridina A 1946 2-((3'-fluoro-2-(pir¡din-4-¡l)bifenil-4-iloxi)met¡l)quinolina I B 1947 4-metil-2-((2'-(piridin-4-Abifenil-4-iloxi)metil)piridina B

Claims (93)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de las Fórmulas (I), (II) o (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: i en donde: X se selecciona de alquilo de 3 a 8 átomos d|e carbono, cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquiloxi opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente 'substituido, cicloalquilalcoxi opcionalmente substituido, heter cicloalquilo opcionalmente substituido, heterocicloalquiloxi opcionalmente substituido, heterocicloalquilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, arilalquilo opcionalmente ¡substituido, ariloxí opcionalmente substituido, arilalcoxi opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, hete'roarilalquilo opcionalmente substituido, heteroariloxi opcionalmente sjubstituido y heteroarilalcoxi opcionalmente substituido; ¡ Y es un enlace o un grupo enlazador divalente seleccionado de -CH2-, -O-, -S02-, -CH20-, -OCH2- y -CH2CH2- con el radical más a la derecha del grupo Y conectado al substituyente Z; Z es heteroarilo opcionalmente substituido; I se selecciona de hidrógeno, alquilo, CR3, alcoxi, alcoxialquilo, cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquiloxi opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalcoxi opcionalmente substituido, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, heterocicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, heteroarilalquilo opcionalmente substituido, halógeno; alquiltio, alquilsulfonilo, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, amido, alquilamido, dialquilamido y nitro; y i R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 4j átomos de carbono, CF3, cicloalquilo opcionalmente substituido, halógeno, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, ciano y nitro. i
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (I).
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (II). j
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (III). \
5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde X se selecciona de (C3]c8) alquilo, (C3-C7)cicloalquilo, (C3-C8)cicloalquiloxi, (C3-C7)cicloalquilo-(Ci- C )alquilo y (C3-C7)cicloalquilo-(C -C4)alcoxi. ! i
6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde X se selecciona de (C3-C7)cicloalquilo y (C3-C7)cicloalquilo-(C1-C4)alquilo.
7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde X se seleccíonaj de (C3-C8)cicloalquiloxi y (C3-C7)cicloalquilo-(C1-C4)alcoxi. |
8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde X es (C3-C8) alquilo.
9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde X es heteroarilo. 1
10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde X se selecciona de i un anillo aromático monocíclico opcionalmente substituido que tiene 5 átomos seleccionado de C, O, S y N, siempre que el número total de átomos heterogéneos de anillo sea menor que o igual a cuatro y en donde no más de uno del número total de átomos heterogéneos sea oxígeno o azufre, y un anillo aromático monocíclico que tienej 6 átomos seleccionados de C y N, siempre que no más 3 átomos de j anillo sean N, y en donde dicho anillo pueda estar ojpcional e independientemente substituido con hasta dos grupos seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquiloxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, carboxi, alcoxialquilo, j cicloalquilalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, amido, alquilamido, dialquilamido, tioalquilo, halógeno, ciano, y njitro.
11. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde X es un anillo aromático monocíclico opcionalmente substituido que tiene 6 átomos de anillo seleccionados de C y N, siempre que no más de 3 átomos de anillo sean N, y en donde dicho anillo pueda estar opcional e independientemente substituido con hasta dos grupos seleccionado de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquiloxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, carboxi, alcoxialquilo, cicloalquilalcoxi, amino, alquilamino, dialquilaminoj, amido, i alquilamido, dialquilamido, tioalquilo, halógeno, ciano y nitro.
12. El compuesto ' de acuerdo con cualquiera de las i reivindicaciones 1-4, en donde X es un anillo aromático monocíclico opcionalmente substituido que tiene 5 átomos ¡de anillo seleccionados de C, O, S, y N, siempre que el número total de átomos heterogéneos de anillo sea menor que o igual a cuatro, y en donde no más de uno del número total de átomos heterogéneos sea oxígeno o azufre y en donde dicho anillo pueda estar opcional e independientemente substituido con hasta dos grupos seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquiloxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, carboxi, alpoxialquilo, cicloalquilalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, amido, alquilamido, dialquilamido, tioalquilo, halógeno, ciano, y nitro.
13. El compuesto de acuerdo con cualquier^ de las i reivindicaciones 1-4, en donde X se selecciona de 2-piridinilo, 3-piridinilo o 4-piridinilo opcionalmente substituido con| un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, qiclopropilo, ciclopropiloxi, ciclopropilmetilo, alcoxi de 1 a 4 átomos ele carbono, CF3, amino, alquilamino, dialquilamino, tioalquilo, halógeno o ciano.
14. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde X es 3-piridinilo opclonalmente substituido con un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 4¡ átomos de carbono, ciclopropilo, ciclopropiloxi, ciclopropilmetilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, amino, alquilamino, diálquilamino, tioalquilo, halógeno o ciano.
15. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde X es 4-piridinilo opcionalmente substituido con un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciclopropilo, ciclopropiloxi, ciclopropilmetilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, amino, alquilamino, dialquilamino, tioalquilo, halógeno o ciano. j
16. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde X se selecciona de 3-pirjidinilo ó 4-piridinilo.
17. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde X es 3-piridinilo. ¡
18. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las I reivindicaciones 1-4, en donde X es 2-metoxi-5-piridinilo. !
19. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde X es 4-piridinilo. ¡
20. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde X es 2-metoxi-4-piridinilo. j
21. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde X es un sistema i de anillo heterobicíclico. |
22. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde X es un sistema ¡ de anillo heterobicíclico en donde un anillo es aromático.
23. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde X es un sistema ¡de anillo heterobicíclico en donde ambos anillos son aromáticos. j
• 24. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde X es un sistema ! de anillo heterobicíclico que contiene exactamente 9 átomos de anillo.
25. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde X es un sistema I de anillo heterobicíclico que contiene exactamente 10 átomos de anillo.
26. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las I reivindicaciones 1-4, en donde X se selecciona de benzo[d]oxazoilo, i benzo[c][1,2,5]oxadiazilo, benzo[c][1,2,5]tíadiazolilo, í benzo[d]isoxazolilo, 1 H-benzo[d]imidazoilo, benzo[d]tiazoilo, benzo[c]isotiazolilo, benzo[d]isotiazolilo, benzo[c]isoxazolilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo e imidazo [1 ,5-a]piridinilo. ' i
27. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde X se selecciona de I benzo[c][1 ,2,5]oxadiazolilo y benzo[c][1 ,2, 5]tiadiazolilo. 1
28. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde X se selecciona de benzo[d]oxazolilo, I 219 ; 1 H-benzo[d]¡midazolilo y benzo[d]tiazolilo. ;
29. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde X es benzo[d]oxazolilo. ! I
30. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde X es 1 H-benzo[d]imidazolild.
31. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde X es benzo[d]tiazolilo.
32: El compuesto de acuerdo con cualquiera de las. reivindicaciones 1-4, en donde X es benzo[c][1 ,2,5]oxadiaz!olilo.
33. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde X es benzo[c][1 ,2,5]tiadiazc{lilo.
34. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde X es benzo[d]isoxazolilo.
35. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde X es benzo[d]isotiazolilo. ; I
36. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde X es benzo[c]isotiazolilo. ¡ I
37. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde X es benzo[c]isotiazolilo.
38. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde X es benzo[c]isoxazolilo. j
39. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde X es imidazo[1 ,2- ]piridinilq.
40. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las i reivindicaciones 1-4, en donde X es imidazo[1 ,5-a]piridinilo.
41. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde X se selecciona de heterocicloalquilo o heterocicloalquiloxi . j
42. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde X es heterocicloalquilo que consiste de 6 átomos de anillo. ! j
43. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde X es heterocicloalquilo que consiste de 5 átomos de anillo. ;
44. El compuesto de acuerdo con cualquierja de las reivindicaciones 1-4, en donde X es un grupo heterocicloalquilo selec n: A1 A2 A3 A4 A13 A14 A15 A16 en donde R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 6játomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y cicloalquilalquilo de 4 a 8 átomos de carbono. 1
45. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las i reivindicaciones 1-4, en donde X es heterocicloalquiloxi.
46. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde X es arilo. ¡
47. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las í reivindicaciones 1-4, en donde X es fenilo. '
48. El compuesto de acuerdo con cualquierja de las reivindicaciones 1-4, en donde X es fenilo opcionalmente substituido I con uno o más substituyentes seleccionados de F, Cl, CN|, N02, CF3, OCF3, OCHF2, CH2CF3 y OMe. j
49. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde X es fenilo restringido.
50. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las I reivindicaciones 1-4, en donde X se selecciona fenilo 3,4-di- i substituido, fenilo 3-substituido y fenilo 4-substituido.
51. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde X es fenilo 4-substituido. ; j
52. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde X es fenilo 3-substituido. j
53. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-52, en donde Y es -CH20- o -OCH2- cón el radical más a la derecha conectado al substituyente Z. i
54. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-52, en donde Y es -CH2CH2- con el radical más a la derecha conectado al substituyente Z.
55. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-52, en donde Y es -CH20- con el radical más a la I derecha conectado al substituyente Z.
56. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las i reivindicaciones 1-52, en donde Y es -OCH2- con el radical más a la i derecha conectado al substituyente Z. '
57. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-56, en donde Z se selecciona de heteroarilo que consiste de 6 átomos de anillo y un sistema de anillo hete r|obic ícl ico . i
58. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-56, en donde Z es un sistema i de anillo heterobicíclico. ;
59. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-56, en donde Z es un sistema j de anillo heterobicíclico, en donde un anillo es aromático. i
60. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-56, en donde Z es un sistema : de anillo heterobicíclico, en donde ambos anillos son aromáticos. !
61. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las I reivindicaciones 1-56, en donde Z es un sistema de anillo heterobicíclico que contiene exactamente 9 átomos de anillo.
62. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-56, en donde Z es un sistema de anillo heterobicíclico que contiene exactamente 10 átomos de anillo.
63. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-56, en donde Z se selecciona de benci'midazolilo, quinolinilo, tetrahidroquinolilo, imidazo[1 ,2-a]píridin-2-ilo, tetrahidroisoquinolilo, 5-metilpiridin-2-ilo, 3,5-dimetilpiridín-2-ilo, 6-fluoroquinolilo e isoquínolinilo, todos éstos pueden estar opcionalmente substituidos con hasta 3 substituyentes i independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 ¡átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquili de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 8 átomos de carbono, cicloalquilal'coxi de 4 a 8 átomos de carbono, halógeno, alquilsulfonilo y ciano y nitro.
64. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-56, en donde Z es 2-quinolinilo substituido con hasta 3 substituyentes independientemente seleccionados! de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos d¡e carbono, i cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquiloxi! de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 8 átomos de carbono, cicloalquilalcoxi de 4 a 8 átomos de carbono, halógeno, alquilsulfonilo y ciano y nitro. ¡ i
65. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-56, en donde Z es 3,5-dimetilpiridin-2-ilo substituido con hasta 1 sustituyeme independientemente seleccionado de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcojxi de 1 a 4 224 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos dé carbono, cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 8 átomos de carbono, cicloalquilalcoxi de 4 a 8 átomos dé carbono, halógeno, alquilsulfonilo y ciano y nitro.
66. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-56, en donde Z es 5-metilpiridin-2-ilo 'substituido con hasta 3 substituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 Í a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 8 átomos de carbono, cicloalquilalcoxi de 4 a 8 átomos de carbono,; halógeno, alquilsulfonilo y ciano y nitro.
67. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las i reivindicaciones 1-56, en donde Z es 2-quinolinilo. |
68. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-56, en donde Z es heteroarilo que consiste de 6 átomos de anillo seleccionados de C y N siemp're que el número total de nitrógenos de anillo sea menor que o igual a dos; dicho anillo está opcionalmente substituido con hasta 2 subjstituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 ^átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 8 átomos de carbono, cicloaiqutlaljcoxi de 4 a 8, halógeno, alquilsulfonilo y ciano y nitro. '
69. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-56, en donde Z es heteroarilo que consiste de 6 átomos de anillo seleccionados de C y N siempre que el numero total de nitrógenos de anillo sea menor que o igual a dos. j
70. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-56, en donde Z es piridinilo opcíonalmente substituido con hasta 2 substituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquijo de 4 a 8 átomos de carbono, cicloalquilalcoxi de 4 a 8, halógeno, alquilsulfonilo y ciano y nitro. '
71. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-70, en donde Ri se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 8 átomos de carbono, cicloalquilalcoxi de 4 a 8 átomos dé carbono, alcoxialquilo, halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos dej carbono, tioalquilo, alquilsulfonilo, ciano, amino, alquilamino, diajquilamino, amido, alquilamido, dialquilamido y nitro. ;
72. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-70, en donde Ri se selecciona de halógeno, CF3, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalcoxi ; de 3 a 6 átomos de carbono y alcoxialquilo. ¡
73. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las i reivindicaciones 1-70, en donde Ri se selecciona de halólgeno, CF3, i ciano y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. i
74. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-70, en donde Ri se selecciona de halógeno, CF3 y ciano.
75. El compuesto de acuerdo con cualquierá de las reivindicaciones 1-70, en donde Ri es halógeno.
76. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-70, en donde Ri es ciano. ¡
77. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-70, en donde es metoxi.
78. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-70, en donde Ri es CF3.
79. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-78, que tiene la Fórmula:
80. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-78, que tiene la Fórmula:
81. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-78, que tiene la Fórmula:
82. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las í reivindicaciones 1-81, en donde R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos i de carbono, alquiltio, alquilsulfonilo, ciano o nitro. |
83. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las I reivindicaciones 1-81, en donde R2 se selecciona de ^hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, alcoxi de 1 á 4 átomos de carbono, y ciano. '
84. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-81, en donde R2 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y ciano. j
85. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-81, en donde R2 es hidrógeno. |
86. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo seleccionado de los Ejemplos 1-1947. i
87. Una composición farmacéutica que comprende el i compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicacio'nes 1-86 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. '
88. Un método para tratar un trastorno del sisterrva nervioso central, que comprende administrar a un ser humano una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica de la reivindicación 87. !
89. Un método para tratar trastornos alimenticios,! obesidad, juego compulsivo, trastornos sexuales, narcolepsia, tras'tornos del sueño, diabetes, síndrome metabólico o para usarse en el tratamiento de dejar de fuman, que comprende administra a un ser humano una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica de la reivindicación 87. !
90. Un método para tratar obesidad, esquizofrenia, condiciones esquizo-afectivas, enfermedad de Huntington, condiciones distónicas y discinesia tardía, que comprende I administrar a un ser humano una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica de la reivindicación 87. ' í
91. Un método para tratar esquizofrenia y condiciones esquizo-afectivas, que comprende administrar a un ser humano una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica i de la reivindicación 87. '
92. Un método para tratar la enfermedad de Huntington, que í comprende administrar a un ser humano una ' cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica de la i rei indicación 87.
93. Un método para tratar obesidad y síndrome metabólico, que comprende administrar a un ser humano una! cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica de la reivindicación 87.
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