CN101367819B - 5-取代基-2-(4-取代苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮衍生物及其应用 - Google Patents

5-取代基-2-(4-取代苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮衍生物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及5-取代基-2-(4-取代苯基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮衍生物及其应用，其中：R1代表氢、C1～4烷基、烷氧基、卤素、硝基；R2代表氢、C1～4烷基、C1～2-芳基、芳香基。所述化合物的合成方法是：将1，2-二溴乙烷与3-取代苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯在碳酸钾做缚酸剂的条件下，在乙腈中回流反应制得1-(2-溴乙基)-3-取代苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的衍生物，然后将得到的衍生物在在乙腈溶液中与胺，碘化钾做催化剂，反应得到5-取代基-2-(4-取代苯基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮衍生物。本发明所述化合物通过药理实验评价具有抑制人肺癌A549细胞增殖，即抗肿瘤的明显效果。

Description

5-取代基-2-(4-取代苯基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮衍生物及其应用
技术领域
本发明涉及吡唑并吡嗪酮衍生物及其应用，尤其涉及5-取代基-2-(4-取代苯基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮衍生物及其应用。
背景技术
吡嗪酮类化合物是有效的蛋白酶抑制剂，吡嗪酮类化合物的衍生物具有良好的抗炎镇痛、抗过敏、抗哮喘、抗凝血剂、还可用于治疗某些血管疾病。多年来一直受到人们的广泛关注，成为化学家们深入研究的重点课题之一。例如：专利US6204263、US6514978、US7030110、W09964446、EP1589029中吡嗪酮衍生物是有效的蛋白酶抑制剂，尤其是类胰岛素丝氨酸蛋白酶，例如胰凝乳蛋白酶，胰岛素，凝血酶，纤溶酶和Xa因子。专利US5866873、US6011038、US6147078、US6387911中描述的吡嗪酮类衍生物具有抑制凝血酶和联通血栓闭塞作用；专利US6908919中吡嗪酮衍生物作为抗凝血剂，治疗和预防各种血栓形成，包括冠型动脉和脑血管疾病；专利W02007135131中吡嗪酮衍生物具有预防或治疗中枢神经系统疾病、情绪紊乱、由于压力产生的抑郁症和焦虑、认知障碍、精神分裂症、帕金森氏病、慢性疼痛等病症；专利DE4329970中吡嗪酮化合物的衍生物被描述为兴奋性氨基酸的受体的桔抗剂；专利US4514568、US4556711中5-苯基-2(1H)吡嗪酮衍生物是合成肌肉收缩化合物的有用中间体；专利US4632924中5-(4-取代)-苯基-2(1H)吡嗪酮衍生物具有积极的影响肌肉收缩和血管扩张的活性；专利US4870176中1-取代芳基-1，2-二氢-2-吡嗪酮衍生物具有防止血小板凝聚，血管扩张和抗脂肪固定等药性；专利96103169.7、US572346中吡啶并吡嗪酮具有抗哮喘和抗过敏的效果；专利00805307.3中咪唑吡啶并吡嗪酮作为活性组分用于治疗心衰、肺动脉高血压和低灌注有关的血管疾病；专利CA2560796中描述吡嗪酮类化合物无论是单一，还是与一个或多个其它具有治疗活性的化合物结合在配药学上都是可行的。对于急性疼痛，慢性疼痛，内脏疼痛，发炎疼痛，神经性疼痛，尿失禁，发痒，过敏性皮炎，癫痫，肠易激综合症，抑郁，焦虑，多发性硬化症有一定疗效。
在结构修饰方面通过药效基团的合理搭配往往可以得到更好的生物活性。因此在具有消炎、止痛、退热、抑菌、杀菌、抗高血糖、抗癌、抗凝血剂等药理活性的吡唑类化合物中引入吡嗪酮化学结构，以进一步探索吡嗪酮衍生物潜在药理活性和新用途有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种吡唑并吡嗪酮衍生物特别是5-取代基-2-(4-取代苯基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮衍生物及其在制备抑制人肺癌A549细胞增殖药物中的应用。
本发明所述的5-取代基-2-(4-取代苯基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮衍生物用下述通式(I)表示：
Figure G2008101400805D00021
其中：
R1代表氢、C1～4烷基、烷氧基、卤素或硝基；
R2代表氢、C1～4烷基、C1～2-芳基或芳香基。
上述的化合物，优选方式是：
R1代表氢，2-甲基，2-乙基，2-丙基，2-异丙基，2-丁基，2-异丁基，2-叔丁基，2-仲丁基，4-甲基，4-乙基，4-丙基，4-异丙基，4-丁基，4-异丁基，4-叔丁基，4-仲丁基，2-甲氧基，2-乙氧基，4-甲氧基，4-乙氧基，2-氯，2-溴，4-氯，4-溴之一；
R2代表氢，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，苄基，2-甲基苄基，2-乙基苄基，2-丙基苄基，2-异丙基苄基，2-丁基苄基，2-异丁基苄基，2-叔丁基苄基，2-仲丁基苄基，4-甲基苄基，4-乙基苄基，4-丙基苄基，4-异丙基苄基，4-丁基苄基，4-异丁基苄基，4-叔丁基苄基，4-仲丁基苄基，2-甲氧基苄基，2-乙氧基苄基，4-甲氧基苄基，4-乙氧基苄基，2-氯苄基，2-溴苄基，4-氯苄基，4-溴苄基，2-硝基苄基，4-硝基苄基，2-甲基苯乙基，2-乙基苯乙基，2-丙基苯乙基，2-异丙基苯乙基，2-丁基苯乙基，2-异丁基苯乙基，2-叔丁基苯乙基，2-仲丁基苯乙基，4-甲基苯乙基，4-乙基苯乙基，4-丙基苯乙基，4-异丙基苯乙基，4-丁基苯乙基，4-异丁基苯乙基，4-叔丁基苯乙基，4-仲丁基苯乙基，2-甲氧基苯乙基，2-乙氧基苯乙基，4-甲氧基苯乙基，4-乙氧基苯乙基，2-氯苯乙基，2-溴苯乙基，4-氯苯乙基，4-溴苯乙基，2-硝基苯乙基，4-硝基苯乙基，3，4-二甲基苯乙基，3，4-二甲氧基苯乙基，3，4-二乙氧基苯乙基，3，4-二氯苯乙基，3，4-二溴苯乙基，3，4-二硝基苯乙基，3-(6-甲基吡啶)甲基，3-(6-乙基吡啶)甲基，3-(6-丙基吡啶)甲基，3-(6-异丙基吡啶)甲基，3-(6-丁基吡啶)甲基，3-(6-异丁基吡啶)甲基，3-(6-仲丁基吡啶)甲基，3-(6-叔丁基吡啶)甲基，3-(6-甲氧吡啶)甲基，3-(6-乙氧吡啶)甲基，3-(6-氯吡啶)甲基，3-(6-溴吡啶)甲基，3-(6-硝基吡啶)甲基之一。
进一步优选方式是：
R1代表H，2-甲氧基，4-甲氧基，2-乙氧基，4-乙氧基，2-氯，4-氯，2-溴，4-溴之一；
R2代表H，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，苄基，4-丁基苄基，4-异丁基苄基，4-叔丁基苄基，4-仲丁基苄基，3，4-二甲氧基苯乙基，3，4-二乙氧基苯乙基，3-(6-氯吡啶)甲基，3-(6-溴吡啶)甲基之一。
最优选方式是：
R1代表H，2-甲氧基、4-甲氧基、2-氯或4-氯；
R2代表H、异丙基、丁基、苄基、4-叔丁基苄基、3，4-二甲氧基苯乙基或3-(6-氯吡啶)甲基。
本发明所述的通式(I)表示化合物的制备方法，包括下述步骤：
将1，2-二溴乙烷与3-取代苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯以摩尔数比为1～15：1的比例加入到极性溶剂中，以1～3摩尔比加入缚酸剂，在回流温度下，反应1～5小时；减压浓缩，去除溶剂。加入乙酸乙酯，过滤，滤液浓缩。浓缩物用硅胶柱层析分离，所用展开剂为石油醚/乙酸乙酯，其体积比是2：1，得到1-(2-溴乙基)-3-取代苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的衍生物；
将得到的1-(2-溴乙基)-3-取代苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯衍生物与非芳香胺以其摩尔数比为1：2～15的比例加入到极性溶剂中，过量的胺作为缚酸剂。回流反应3-17小时；静置冷却，减压抽滤，减压浓缩，去除溶剂。浓缩物用硅胶柱层析分离，所用展开剂为石油醚/乙酸乙酯。最后得高纯度的5-取代基-2-(4-取代苯基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮衍生物。
在上述化合物的制备方法中：所述的1，2-二溴乙烷与3-取代苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯摩尔数之比优选为10：1；所述的1-(2-溴乙基)-3-取代苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯衍生物与胺的摩尔数之比优选为1：10。
在上述化合物的制备方法中：所述的极性溶剂是甲醇，乙腈，乙醇之一。
在上述化合物的制备方法中：所述的缚酸剂是碳酸锶，碳酸钠，碳酸钾之一。
其中：缚酸剂优选碳酸钾。
上述通式(I)所示化合物的制备反应式如下：
Figure G2008101400805D00031
本发明所述的化合物5-取代基-2-(4-取代苯基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮衍生物在制备抑制人肺癌A549细胞增殖，即制备抗人肺癌药物中的应用。
经实验证实：本发明所述5-取代基-2-(4-取代苯基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮衍生物在抑制人肺癌A549细胞增殖中有明显的效果，具备临床应用开发前景。
具体实施方式
实施例1：5-异丙基-2-苯基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的制备(化合物
1)在100毫升的圆底烧瓶中加入碳酸钾(0.0075摩尔)，3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.005摩尔)，1，2-二溴乙烷(0.05摩尔)以及乙腈(20毫升)，装置回流冷凝器，上部接氮气球。加热回流3.5小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。抽滤，减压浓缩，去除溶剂，用乙酸乙酯-石油醚(V/V＝1/2)作洗脱剂硅胶柱色谱分离(100～200目硅胶)，得到1-(2-溴乙基)-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯，产率为97％；
2)在50毫升的圆底烧瓶中加入0.323克(0.001摩尔)1-(2-溴乙基)-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯，0.034克的碘化钾，0.86毫升的异丙胺以及10毫升的乙腈，搅拌回流反应6.5小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。减压抽滤，用乙酸乙脂淋洗，母液减压浓缩，用乙酸乙酯-石油醚(V/V＝3/1)作洗脱剂硅胶柱色谱分离(100～200目硅胶)，得到高纯度的5-异丙基-2-苯基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮，产率为25％。
结构式如下：
Figure G2008101400805D00041
分子式：C15H17N3O
分子量：255.31
性状：白色固体
熔点：179-181℃
核磁共振数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.24(d，J＝7.1Hz，6H，CH3)，3.70(t，J＝6.1Hz，2H，CH2NCO)，4.41(t，J＝6.1Hz，2H，NCH2)，5.02(m，1H，CH)，7.15(s，1H，4-H)，7.32-7.82(m，5H，ArH).
红外光谱数据如下：
IR(KBr)v：1651(C＝0)cm-1.
质谱数据如下：
ESI-MS：m/z255.8(M)+.
实施例2：5-正丁基-2-苯基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的制备(化合物2)
1)在100毫升的圆底烧瓶中加入碳酸钾(0.0075摩尔)，3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.005摩尔)，1，2-二溴乙烷(0.05摩尔)以及乙腈(20毫升)，装置回流冷凝器，上部接氮气球。加热回流3.5小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。抽滤，减压浓缩，去除溶剂，用乙酸乙酯-石油醚(V/V＝1/2)作洗脱剂硅胶柱色谱分离(100～200目硅胶)，得到1-(2-溴乙基)-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯，产率为97％；
2)在50毫升的圆底烧瓶中加入0.162克(0.0005摩尔)1-(2-溴乙基)-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯，0.017克的碘化钾，0.26毫升的正丁胺以及10毫升的乙腈，搅拌回流反应5小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。减压抽滤，用乙酸乙脂淋洗，母液减压浓缩，用乙酸乙酯-石油醚(V/V＝2/1)作洗脱剂硅胶柱色谱分离(100～200目硅胶)，得到高纯度的5-正丁基-2-苯基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮，产率为78％。
结构式如下：
Figure G2008101400805D00051
分子式：C16H19N3O
分子量：269.34
性状：白色固体
熔点：161-163℃.
核磁共振数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.97(t，J＝7.3Hz，3H，CH3)，1.40(m，2H，CH2)，1.63(m，2H，CH2)，3.58(t，J＝7.4Hz，2H，CH2)，3.79(t，J＝6.2Hz，2H，CH2NCO)，4.44(t，J＝6.2Hz，2H，NCH2)，7.14(s，1H，4-H)，7.33-7.81(m，5H，ArH).红外光谱数据如下：
IR(KBr)v：1651(C＝0)cm-1.
质谱数据如下：
ESI-MS：m/z270.6(M+H)+.
实施例3：5-苄基-2-苯基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的制备(化合物3)
1)在100毫升的圆底烧瓶中加入碳酸钾(0.0075摩尔)，3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.005摩尔)，1，2-二溴乙烷(0.05摩尔)以及乙腈(20毫升)，装置回流冷凝器，上部接氮气球。加热回流3.5小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。抽滤，减压浓缩，去除溶剂，用乙酸乙酯-石油醚(V/V＝1/2)作洗脱剂硅胶柱色谱分离(100～200目硅胶)，得到1-(2-溴乙基)-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯，产率为97％；
2)在50毫升的圆底烧瓶中加入0.195克(0.0006摩尔)1-(2-溴乙基)-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯，0.020克的碘化钾，0.63毫升的苄胺以及10毫升的乙腈，搅拌回流反应8小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。减压抽滤，用乙酸乙脂淋洗，母液减压浓缩，用乙酸乙酯-石油醚(V/V＝2/1)作洗脱剂硅胶柱色谱分离(100～200目硅胶)，得到高纯度的5-苄基-2-苯基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮，产率为84％。
结构式如下：
Figure G2008101400805D00052
分子式：C19H17N3O
分子量：303.36
性状：白色固体
熔点：174-175℃.
核磁共振数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.70(t，J＝6.2Hz，2H，CH2NCO)，4.40(t，J＝6.2Hz，2H，NCH2)，4.79(s，2H，CH2Ph)，7.21(s，1H，4-H)，7.32-7.83(m，10H，ArH).红外光谱数据如下：
IR(KBr)v：1649(C＝0)cm-1.
质谱数据如下：
ESI-MS：m/z304.4(M+H)+.
实施例4：5-(4-叔丁基苄基)-2-苯基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的制备(化合物4)
1)在100毫升的圆底烧瓶中加入碳酸钾(0.0075摩尔)，3苯基1H-吡唑-5甲酸乙酯(0.005摩尔)，1，2-二溴乙烷(0.05摩尔)以及乙腈(20毫升)，装置回流冷凝器，上部接氮气球。加热回流3.5小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。抽滤，减压浓缩，去除溶剂，用乙酸乙酯-石油醚(V/V＝1/2)作洗脱剂硅胶柱色谱分离(100～200目硅胶)，得到1-(2-溴乙基)-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯，产率为97％；
2)在50毫升的圆底烧瓶中加入0.131克(0.00039摩尔)1-(2-溴乙基)-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯，0.013克的碘化钾，0.556毫克的4-叔丁基苄胺以及10毫升的乙腈，搅拌回流反应9小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。减压抽滤，用乙酸乙脂淋洗，母液减压浓缩，用乙酸乙酯-石油醚(V/V＝1/3)作洗脱剂硅胶柱色谱分离(100～200目硅胶)，得到高纯度的5-(4-叔丁基苄基)-2-苯基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮，产率为64％。
结构式如下：
Figure G2008101400805D00061
分子式：C23H25N3O
分子量：359.46
性状：白色固体
熔点：185-187℃
核磁共振数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.31(s，9H，CH3)，3.70(t，J＝6.2Hz，2H，CH2NCO)，4.38(t，J＝6.2Hz，2H，NCH2)，4.75(s，2H，CH2Ph)，7.20(s，1H，4-H)，7.25-7.82(m，9H，ArH).
红外光谱数据如下：
IR(KBr)v：1644(C＝0)cm-1.
质谱数据如下：
ESI-MS：360.4(M+H)+.
实施例5：5-(3-(6-氯吡啶)甲基)-2-苯基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的制备(化合物5)
1)在100毫升的圆底烧瓶中加入碳酸钾(0.0075摩尔)，3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.005摩尔)，1，2-二溴乙烷(0.05摩尔)以及乙腈(20毫升)，装置回流冷凝器，上部接氮气球。加热回流3.5小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。抽滤，减压浓缩，去除溶剂，用乙酸乙酯-石油醚(V/V＝1/2)作洗脱剂硅胶柱色谱分离(100～200目硅胶)，得到1-(2-溴乙基)-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯，产率为97％；
2)在50毫升的圆底烧瓶中加入0.164克(0.0005摩尔)1-(2-溴乙基)-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯，0.018克的碘化钾，0.712毫克的3-(6-氯吡啶)甲基胺以及10毫升的乙腈，搅拌回流反应14小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。减压抽滤，用乙酸乙脂淋洗，母液减压浓缩，用乙酸乙酯作洗脱剂硅胶柱色谱分离(100～200目硅胶)，得到高纯度的5-(3-(6-氯吡啶)甲基)-2-苯基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮，产率为43％。
结构式如下：
Figure G2008101400805D00071
分子式：C18H15ClN4O
分子量：338.79
性状：淡黄色固体
熔点：226-228℃
核磁共振数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.73(t，J＝6.2Hz，2H，CH2NCO)，4.41(t，J＝6.2Hz，2H，NCH2)，4.76(s，2H，CH2)，7.20(s，1H，4-H)，7.32-8.39(m，8H，ArH，PyH).红外光谱数据如下：
IR(KBr)v：1649(C＝0)cm-1.
质谱数据如下：
ESI-MS：339.3(M+H)+.
实施例6：5-(3，4-二甲氧基苯乙基)-2-苯基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的制备(化合物6)
1)在100毫升的圆底烧瓶中加入碳酸钾(0.0075摩尔)，3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.005摩尔)，1，2-二溴乙烷(0.05摩尔)以及乙腈(20毫升)，装置回流冷凝器，上部接氮气球。加热回流3.5小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。抽滤，减压浓缩，去除溶剂，用乙酸乙酯-石油醚(V/V＝1/2)作洗脱剂硅胶柱色谱分离(100～200目硅胶)，得到1-(2-溴乙基)-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯，产率为97％；
2)在50毫升的圆底烧瓶中加入0.162克(0.0005摩尔)1-(2-溴乙基)-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯，0.017克的碘化钾，0.894克的3，4-二甲氧基苯乙胺以及10毫升的乙腈，搅拌回流反应9小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。减压抽滤，用乙酸乙脂淋洗，母液减压浓缩，用乙酸乙酯-石油醚(V/V＝3/2)作洗脱剂硅胶柱色谱分离(100～200目硅胶)，得到高纯度的5-(3，4-二甲氧基苯乙基)-2-苯基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮，产率为74％。
结构式如下：
分子式：C22H23N3O3
分子量：377.44
性状：白色固体
熔点：152-154℃
核磁共振数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.93(t，J＝7.1Hz，2H，CH2)，3.56(t，J＝6.0Hz，2H，CH2NCO)，3.80(t，J＝7.1Hz，2H，CH2)，3.86(s，6H，OCH3)，4.27(t，J＝6.0Hz，2H，NCH2)，6.77-6.82(m，3H，ArH)，7.15(s，1H，4-H)，7.32-7.81(m，5H，ArH).
红外光谱数据如下：
IR(KBr)v：1658(C＝0)cm-1.
质谱数据如下：
ESI-MS：378.6(M+H)+.
实施例7：2-(4-甲氧基苯基)-5-异丙基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的制备(化合物7)
1)在100毫升的圆底烧瓶中加入碳酸钾(0.00075摩尔)，3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.0005摩尔)，1，2-二溴乙烷(0.005摩尔)以及乙腈(4毫升)，装置回流冷凝器，上部接氮气球。加热回流1.5小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。抽滤，减压浓缩，去除溶剂，用石油醚-乙酸乙酯(V/V＝2/1)作洗脱剂硅胶柱色谱分离(100～200目硅胶)，得到1-(2-溴乙基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯，产率为97％；
2)在50毫升的圆底烧瓶中加入0.352克(0.001摩尔)1-(2-溴乙基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯，0.033克的碘化钾，0.590克异丙胺以及10毫升的乙腈，搅拌回流反应7小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。减压抽滤，用乙酸乙脂淋洗，母液减压浓缩，用石油醚-乙酸乙酯(V/V＝1/5)作洗脱剂硅胶柱色谱分离(100～200目硅胶)，得到高纯度的2-(4-甲氧基苯基)-5-异丙基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮，产率为23％。
结构式如下：
Figure G2008101400805D00091
分子式：C16H19N3O2
分子量：285.34
性状：白色固体
熔点：157-159℃.
核磁共振数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.24(d，J＝6.8Hz，6H，CH3)，3.69(t，J＝6.0Hz，2H，CH2NCO)，3.85(s，3H，OCH3)，4.42(t，J＝6.0Hz，2H，NCH2)，5.02(m，1H，CH)，6.95(d，J＝8.6Hz，2H，ArH)，7.07(s，1H，4-H)，7.74(d，J＝8.6Hz，2H，ArH).
红外光谱数据如下：
IR(KBr)v：1650(C＝0)cm-1.
质谱数据如下：
ESI-MS：286.0(M+H)+.
实施例8：2-(4-甲氧基苯基)-5-正丁基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的制备(化合物8)
1)在100毫升的圆底烧瓶中加入碳酸钾(0.00075摩尔)，3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.0005摩尔)，1，2-二溴乙烷(0.005摩尔)以及乙腈(4毫升)，装置回流冷凝器，上部接氮气球。加热回流1.5小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。抽滤，减压浓缩，去除溶剂，用石油醚-乙酸乙酯(V/V＝2/1)作洗脱剂硅胶柱色谱分离(100～200目硅胶)，得到1-(2-溴乙基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯，产率为97％；
2)在50毫升的圆底烧瓶中加入0.176克(0.0005摩尔)1-(2-溴乙基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯，0.017克的碘化钾，0.26毫升正丁胺以及10毫升的乙腈，搅拌回流反应5.5小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。减压抽滤，用乙酸乙脂淋洗，母液减压浓缩，用石油醚-乙酸乙酯(V/V＝2/3)作洗脱剂硅胶柱色谱分离(100～200目硅胶)，得到高纯度的2-(4-甲氧基苯基)-5-正丁基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮，产率为84％。
结构式如下：
Figure G2008101400805D00101
分子式：C17H21N3O2
分子量：299.37
性状：白色固体
熔点：160-162℃.
核磁共振数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.97(t，J＝7.3Hz，3H，CH3)，1.40(m，2H，CH2)，1.63(m，2H，CH2)，3.58(t，J＝7.4Hz，2H，CH2)，3.79(t，J＝6.1Hz，2H，CH2NCO)，3.85(s，3H，OCH3)，4.44(t，J＝6.1Hz，2H，NCH2)，6.95(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，7.07(s，1H，4-H)，7.74(d，J＝8.7Hz，2H，ArH).
红外光谱数据如下：
IR(KBr)v：1652(C＝0)cm-1.
质谱数据如下：
ESI-MS：300.5(M+H)+.
实施例9：5-苄基-2-(4-甲氧基苯基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的制备(化合物9)
1)在100毫升的圆底烧瓶中加入碳酸钾(0.00075摩尔)，3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.0005摩尔)，1，2-二溴乙烷(0.005摩尔)以及乙腈(4毫升)，装置回流冷凝器，上部接氮气球。加热回流1.5小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。抽滤，减压浓缩，去除溶剂，用石油醚-乙酸乙酯(V/V＝2/1)作洗脱剂硅胶柱色谱分离(100～200目硅胶)，得到1-(2-溴乙基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯，产率为97％；
2)在50毫升的圆底烧瓶中加入0.142克(0.0004摩尔)1-(2-溴乙基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯，0.014克的碘化钾，0.430克苄胺以及10毫升的乙腈，搅拌回流反应7小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。减压抽滤，用乙酸乙脂淋洗，母液减压浓缩，用石油醚-乙酸乙酯(V/V＝2/3)作洗脱剂硅胶柱色谱分离(100～200目硅胶)，得到高纯度的5-苄基-2-(4-甲氧基苯基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮，产率为87％。
结构式如下：
Figure G2008101400805D00102
分子式：C20H19N3O2
分子量：333.38
性状：白色固体
熔点：163-164℃.
核磁共振数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.68(t，J＝6.2Hz，2H，CH2NCO)，3.84(s，3H，OCH3)，4.35(t，J＝6.2Hz，2H，NCH2)，4.78(s，2H，CH2Ph)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H，ArH)，7.13(s，1H，4-H)，7.31-7.72(m，5H，ArH)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H，ArH).
红外光谱数据如下：
IR(KBr)v：1657(C＝0)cm-1.
质谱数据如下：
ESI-MS：334.2(M+H)+.
实施例10：5-(4-叔丁基苄基)-2-(4-甲氧基苯基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的制备(化合物10)
1)在100毫升的圆底烧瓶中加入碳酸钾(0.00075摩尔)，3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.0005摩尔)，1，2-二溴乙烷(0.005摩尔)以及乙腈(4毫升)，装置回流冷凝器，上部接氮气球。加热回流1.5小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。抽滤，减压浓缩，去除溶剂，用石油醚-乙酸乙酯(V/V＝2/1)作洗脱剂硅胶柱色谱分离(100～200目硅胶)，得到1-(2-溴乙基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯，产率为97％；
2)在50毫升的圆底烧瓶中加入0.164克(0.00046摩尔)1-(2-溴乙基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯，0.016克的碘化钾，0.751克4-叔丁基苄胺以及10毫升的乙腈，搅拌回流反应8小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。减压抽滤，用乙酸乙脂淋洗，母液减压浓缩，用石油醚-乙酸乙酯(V/V＝2/1)作洗脱剂硅胶柱色谱分离(100～200目硅胶)，得到高纯度的5-(4-叔丁基苄基)-2-(4-甲氧基苯基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮，产率为69％。
结构式如下：
Figure G2008101400805D00111
分子式：C24H27N3O2
分子量：389.49
性状：白色固体
熔点：147-149℃.
核磁共振数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.13(s，9H，CH3)，3.69(t，J＝6.2Hz，2H，CH2NCO)，3.84(s，3H，0CH3)，4.35(t，2H，J＝6.2Hz，NCH2)，4.74(s，2H，CH2Ph)，7.12(s，1H，4-H)，6.94-7.74(m，8H，ArH).
红外光谱数据如下：
IR(KBr)v：1659(C＝0)cm-1.
质谱数据如下：
ESI-MS：390.0(M+H)+.
实施例11：5-(3-(6-氯吡啶)甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的制备(化合物11)
1)在100毫升的圆底烧瓶中加入碳酸钾(0.00075摩尔)，3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.0005摩尔)，1，2-二溴乙烷(0.005摩尔)以及乙腈(4毫升)，装置回流冷凝器，上部接氮气球。加热回流1.5小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。抽滤，减压浓缩，去除溶剂，用石油醚-乙酸乙酯(V/V＝2/1)作洗脱剂硅胶柱色谱分离(100～200目硅胶)，得到1-(2-溴乙基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯，产率为97％；
2)在50毫升的圆底烧瓶中加入0.177克(0.0005摩尔)1-(2-溴乙基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯，0.037克的碘化钾，1.098克3-(6-氯吡啶)甲基胺以及10毫升的乙腈，搅拌回流反应17小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。减压抽滤，用乙酸乙脂淋洗，母液减压浓缩，用乙酸乙酯作洗脱剂硅胶柱色谱分离(100～200目硅胶)，得到高纯度的5-(3-(6-氯吡啶)甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮，产率为67％。
结构式如下：
Figure G2008101400805D00121
分子式：C19H17ClN4O2
分子量：368.82
性状：白色固体
熔点：197-199℃.
核磁共振数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.71(t，J＝6.2Hz，2H，CH2NCO)，3.84(s，3H，OCH3)，4.39(t，J＝6.2Hz，2H，NCH2)，4.75(s，2H，CH2)，7.11(s，1H，4-H)，6.94-8.38(m，7H，ArH，PyH).
红外光谱数据如下：
IR(KBr)v：1659(C＝0)cm-1.
质谱数据如下：
ESI-MS：368.8(M)+.
实施例12：5-(3，4-二甲氧基苯乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的制备(化合物12)
1)在100毫升的圆底烧瓶中加入碳酸钾(0.00075摩尔)，3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.0005摩尔)，1，2-二溴乙烷(0.005摩尔)以及乙腈(4毫升)，装置回流冷凝器，上部接氮气球。加热回流1.5小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。抽滤，减压浓缩，去除溶剂，用石油醚-乙酸乙酯(V/V＝2/1)作洗脱剂硅胶柱色谱分离(100～200目硅胶)，得到1-(2-溴乙基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯，产率为97％；
2)在50毫升的圆底烧瓶中加入0.140克(0.0004摩尔)1-(2-溴乙基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯，0.013克的碘化钾，0.723克3，4-二甲氧基苯乙胺以及10毫升的乙腈，搅拌回流反应3.5小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。减压抽滤，用乙酸乙脂淋洗，母液减压浓缩，用石油醚-乙酸乙酯(V/V＝1/5)作洗脱剂硅胶柱色谱分离(100～200目硅胶)，得到高纯度的5-(3，4-二甲氧基苯乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮，产率为68％。
结构式如下：
Figure G2008101400805D00131
分子式：C23H25N3O4
分子量：407.46
性状：白色固体
熔点：171-172℃.
核磁共振数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.93(t，J＝6.9Hz，2H，CH2)，3.56(t，2H，CH2NCO)，3.79(t，J＝6.9Hz，2H，CH2)，4.24(t，2H，NCH2)，3.85(s，9H，0CH3)，6.78-6.80(m，3H，ArH)，6.94(d，J＝8.6Hz，2H，ArH)，7.06(s，1H，4-H)，7.72(d，J＝8.6Hz，2H，ArH).
红外光谱数据如下：
IR(KBr)v：1656(C＝0)cm-1.
质谱数据如下：
ESI-MS：408.6(M+H)+.
实施例13：2-(4-氯苯基)-5-异丙基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的制备(化合物13)
1)在100毫升的圆底烧瓶中加入碳酸钾(0.009摩尔)，3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.006摩尔)，1，2-二溴乙烷(0.06摩尔)以及乙腈(20毫升)，装置回流冷凝器，上部接氮气球。加热回流2小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。抽滤，减压浓缩，去除溶剂，用乙酸乙酯-石油醚(V/V＝1/4)作洗脱剂硅胶柱色谱分离(100～200目硅胶)，得到1-(2-溴乙基)-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯，产率为100％；
2)在50毫升的圆底烧瓶中加入0.438克(0.0012摩尔)1-(2-溴乙基)-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯，0.040克的碘化钾，1.04毫升异丙胺以及10毫升的乙腈，搅拌回流反应5.5小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。减压抽滤，用乙酸乙脂淋洗，母液减压浓缩，用乙酸乙酯-石油醚(V/V＝3/2)作洗脱剂硅胶柱色谱分离(100～200目硅胶)，得到高纯度的2-(4-氯苯基)-5-异丙基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮，产率为37％。
结构式如下：
Figure G2008101400805D00141
分子式：C15H16ClN3O
分子量：289.76
性状：白色固体
熔点：188-190℃
核磁共振数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.24(d，J＝6.8Hz，6H，CH3)，3.69(t，J＝6.1Hz，2H，CH2NCO)，4.39(t，J＝6.1Hz，2H，NCH2)，5.01(m，1H，CH)，7.10(s，1H，4-H)，7.38(d，J＝8.6Hz，2H，ArH)，7.73(d，J＝8.6Hz，2H，ArH).
红外光谱数据如下：
IR(KBr)v：1654(C＝0)cm-1.
质谱数据如下：
ESI-MS：289.9(M)+.
实施例14：2-(4-氯苯基)-5-正丁基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的制备(化合物14)
1)在100毫升的圆底烧瓶中加入碳酸钾(0.009摩尔)，3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.006摩尔)，1，2-二溴乙烷(0.06摩尔)以及乙腈(20毫升)，装置回流冷凝器，上部接氮气球。加热回流2小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。抽滤，减压浓缩，去除溶剂，用乙酸乙酯-石油醚(V/V＝1/4)作洗脱剂硅胶柱色谱分离(100～200目硅胶)，得到1-(2-溴乙基)-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯，产率为100％；
2)在50毫升的圆底烧瓶中加入0.183克(0.0005摩尔)1-(2-溴乙基)-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯，0.019克的碘化钾，0.26毫升正丁胺以及10毫升的乙腈，搅拌回流反应5小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。减压抽滤，用乙酸乙脂淋洗，母液减压浓缩，用乙酸乙酯-石油醚(V/V＝3/2)作洗脱剂硅胶柱色谱分离(100～200目硅胶)，得到高纯度的2-(4-氯苯基)-5-正丁基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮，产率为64％。
结构式如下：
分子式：C16H18ClN3O
分子量：303.79
性状：白色固体
熔点：173-175℃
核磁共振数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.97(t，J＝7.3Hz，3H，CH3)，1.40(m，2H，CH2)，1.62(m，2H，CH2)，3.58(t，J＝7.4Hz，2H，CH2)，3.78(t，J＝6.1Hz，2H，CH2NCO)，4.42(t，J＝6.1Hz，2H，NCH2)，7.10(s，1H，4-H)，7.38(d，J＝8.3Hz，2H，ArH)，7.73(d，J＝8.3Hz，2H，ArH).
红外光谱数据如下：
IR(KBr)v：1651(C＝0)cm-1.
质谱数据如下：
ESI-MS：303.9(M)+.
实施例15：5-苄基-2-(4-氯苯基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的制备(化合物15)
1)在100毫升的圆底烧瓶中加入碳酸钾(0.009摩尔)，3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.006摩尔)，1，2-二溴乙烷(0.06摩尔)以及乙腈(20毫升)，装置回流冷凝器，上部接氮气球。加热回流2小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。抽滤，减压浓缩，去除溶剂，用乙酸乙酯-石油醚(V/V＝1/4)作洗脱剂硅胶柱色谱分离(100～200目硅胶)，得到1-(2-溴乙基)-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯，产率为100％；
2)在50毫升的圆底烧瓶中加入0.220克(0.0006摩尔)1-(2-溴乙基)-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯，0.020克的碘化钾，0.649克苄胺以及10毫升的乙腈，搅拌回流反应8小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。减压抽滤，用乙酸乙脂淋洗，母液减压浓缩，用乙酸乙酯-石油醚(V/V＝1/1)作洗脱剂硅胶柱色谱分离(100～200目硅胶)，得到高纯度的5-苄基-2-(4-氯苯基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮，产率为70％。
结构式如下：
Figure G2008101400805D00161
分子式：C19H16ClN3O
分子量：337.80
性状：白色固体
熔点：142-145℃
核磁共振数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.69(t，J＝6.1Hz，2H，CH2NCO)，4.36(t，J＝6.1Hz，2H，NCH2)，4.78(s，2H，CH2Ph)，7.17(s，1H，4-H)，7.31-7.74(m，9H，ArH).
红外光谱数据如下：
IR(KBr)v：1647(C＝0)cm-1.
质谱数据如下：
ESI-MS：338.1(M+H)+.
实施例16：5-(4-叔丁基苄基)-2-(4-氯苯基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的制备(化合物16)
1)在100毫升的圆底烧瓶中加入碳酸钾(0.009摩尔)，3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.006摩尔)，1，2-二溴乙烷(0.06摩尔)以及乙腈(20毫升)，装置回流冷凝器，上部接氮气球。加热回流2小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。抽滤，减压浓缩，去除溶剂，用乙酸乙酯-石油醚(V/V＝1/4)作洗脱剂硅胶柱色谱分离(100～200目硅胶)，得到1-(2-溴乙基)-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯，产率为100％；
2)在50毫升的圆底烧瓶中加入0.215克(0.0006摩尔)1-(2-溴乙基)-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯，0.021克的碘化钾，0.972克4-叔丁基苄胺以及10毫升的乙腈，搅拌回流反应8.5小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。减压抽滤，用乙酸乙脂淋洗，母液减压浓缩，用乙酸乙酯-石油醚(V/V＝1/3)作洗脱剂硅胶柱色谱分离(100～200目硅胶)，得到高纯度的5-(4-叔丁基苄基)-2-(4-氯苯基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮，产率为55％。
结构式如下：
Figure G2008101400805D00162
分子式：C23H24ClN3O
分子量：393.91
性状：白色固体
熔点：212-214℃
核磁共振数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.13(s，9H，CH3)，3.69(t，J＝6.2Hz，2H，CH2NCO)，4.36(t，J＝6.2Hz，2H，NCH2)，4.75(s，2H，CH2Ph)，7.16(s，1H，4-H)，7.25-7.74(m，8H，ArH).
红外光谱数据如下：
IR(KBr)v：1649(C＝0)cm-1.
质谱数据如下：
ESI-MS：394.3(M+H)+.
实施例17：5-(3-(6-氯吡啶)甲基)-2-(4-氯苯基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的制备(化合物17)
1)在100毫升的圆底烧瓶中加入碳酸钾(0.009摩尔)，3-(4氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.006摩尔)，1，2-二溴乙烷(0.06摩尔)以及乙腈(20毫升)，装置回流冷凝器，上部接氮气球。加热回流2小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。抽滤，减压浓缩，去除溶剂，用乙酸乙酯-石油醚(V/V＝1/4)作洗脱剂硅胶柱色谱分离(100～200目硅胶)，得到1-(2-溴乙基)-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯，产率为100％；
2)在50毫升的圆底烧瓶中加入0.196克(0.00055摩尔)1-(2-溴乙基)-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯，0.037克的碘化钾，1.186克3-(6-氯吡啶)甲基胺以及20毫升的乙腈，搅拌回流反应17小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。减压抽滤，用乙酸乙脂淋洗，母液减压浓缩，用乙酸乙酯作洗脱剂硅胶柱色谱分离(100～200目硅胶)，得到高纯度的5-(3-(6-氯吡啶)甲基)-2-(4-氯苯基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮，产率为55％。
结构式如下：
Figure G2008101400805D00171
分子式：C18H14Cl2N4O
分子量：373.24
性状：白色固体
熔点：192-195℃.
核磁共振数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.73(t，J＝6.2Hz，2H，CH2NCO)，4.40(t，J＝6.2Hz，2H，NCH2)，4.76(s，2H，CH2)，7.16(s，1H，4-H)，7.33-8.38(m，7H，ArH，PyH).
红外光谱数据如下：
IR(KBr)v：1652(C＝0)cm-1.
质谱数据如下：
ESI-MS：373.1(M+H)+.
实施例18：5-(3，4-二甲氧基苯乙基)-2-(4-氯苯基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的制备(化合物18)
1)在100毫升的圆底烧瓶中加入碳酸钾(0.009摩尔)，3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.006摩尔)，1，2-二溴乙烷(0.06摩尔)以及乙腈(20毫升)，装置回流冷凝器，上部接氮气球。加热回流2小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。抽滤，减压浓缩，去除溶剂，用乙酸乙酯-石油醚(V/V＝1/4)作洗脱剂硅胶柱色谱分离(100～200目硅胶)，得到1-(2-溴乙基)-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯，产率为100％；
2)在50毫升的圆底烧瓶中加入0.146克(0.0004摩尔)1-(2-溴乙基)-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯，0.014克的碘化钾，0.736克3，4-二甲氧基苯乙胺以及10毫升的乙腈，搅拌回流反应3小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。减压抽滤，用乙酸乙脂淋洗，母液减压浓缩，用乙酸乙酯-石油醚(V/V＝3/1)作洗脱剂硅胶柱色谱分离(100～200目硅胶)，得到高纯度的5-(3，4-二甲氧基苯乙基)-2-(4-氯苯基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮，产率为57％。
结构式如下：
Figure G2008101400805D00181
分子式：C22H22ClN3O3
分子量：411.88
性状：淡黄色固体
熔点：175-178℃.
核磁共振数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.93(t，J＝7.1Hz，2H，CH2)，3.56(t，J＝6.1Hz，2H，CH2NCO)，3.80(t，J＝7.1Hz，2H，CH2)，3.86(s，6H，OCH3)，4.24(t，J＝6.1Hz，2H，NCH2)，6.78-6.82(m，3H，ArH)，7.10(s，1H，4-H)，7.38(d，J＝8.5Hz，2H，ArH)，7.72(d，J＝8.5Hz，2H，ArH).
红外光谱数据如下：
IR(KBr)v：1656(C＝0)cm-1.
质谱数据如下：
ESI-MS：412.3(M+H)+.
实施例19：本发明所述化合物抑制细胞增殖试验
在37℃和含5％CO2空气条件下，将肺癌A549细胞置培养液RPMI1640中培养，以细胞密度为6250个/cm2植入96孔培养板，用上述实施例制备的化合物1-18在8μM，16μM，32μM和64μM分别处理12h，24h和48h。用MTT法测定，计算半致死量。
结果见表1。
表1化合物1-18抑制肺癌A549细胞增殖半致死量
 
化合物 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
IC50(μM) >64 >64 >64 >64 >64 31.5 >64 62.5 >64 502 >64 >64 31 29.8 22.3 >64 39.5 >64
结果显示：本发明所述5-取代基-2-(4-(非)取代苯基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮衍生物在抑制人肺癌A549细胞增殖中有明显的效果，具备临床应用开发前景。

Claims (4)

1.下述通式(I)的化合物，
其中：
R1代表氢，2-甲基，2-乙基，2-丙基，2-异丙基，2-丁基，2-异丁基，2-叔丁基，2-仲丁基，4-甲基，4-乙基，4-丙基，4-异丙基，4-丁基，4-异丁基，4-叔丁基，4-仲丁基，2-甲氧基，2-乙氧基，4-甲氧基，4-乙氧基，2-氯，2-溴，4-氯，4-溴之一；
R2代表氢，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，苄基，2-甲基苄基，2-乙基苄基，2-丙基苄基，2-异丙基苄基，2-丁基苄基，2-异丁基苄基，2-叔丁基苄基，2-仲丁基苄基，4-甲基苄基，4-乙基苄基，4-丙基苄基，4-异丙基苄基，4-丁基苄基，4-异丁基苄基，4-叔丁基苄基，4-仲丁基苄基，2-甲氧基苄基，2-乙氧基苄基，4-甲氧基苄基，4-乙氧基苄基，2-氯苄基，2-溴苄基，4-氯苄基，4-溴苄基，2-硝基苄基，4-硝基苄基，2-甲基苯乙基，2-乙基苯乙基，2-丙基苯乙基，2-异丙基苯乙基，2-丁基苯乙基，2-异丁基苯乙基，2-叔丁基苯乙基，2-仲丁基苯乙基，4-甲基苯乙基，4-乙基苯乙基，4-丙基苯乙基，4-异丙基苯乙基，4-丁基苯乙基，4-异丁基苯乙基，4-叔丁基苯乙基，4-仲丁基苯乙基，2-甲氧基苯乙基，2-乙氧基苯乙基，4-甲氧基苯乙基，4-乙氧基苯乙基，2-氯苯乙基，2-溴苯乙基，4-氯苯乙基，4-溴苯乙基，2-硝基苯乙基，4-硝基苯乙基，3，4-二甲基苯乙基，3，4-二甲氧基苯乙基，3，4-二乙氧基苯乙基，3，4-二氯苯乙基，3，4-二溴苯乙基，3，4-二硝基苯乙基，3-(6-甲基吡啶)甲基，3-(6-乙基吡啶)甲基，3-(6-丙基吡啶)甲基，3-(6-异丙基吡啶)甲基，3-(6-丁基吡啶)甲基，3-(6-异丁基吡啶)甲基，3-(6-仲丁基吡啶)甲基，3-(6-叔丁基吡啶)甲基，3-(6-甲氧吡啶)甲基，3-(6-乙氧吡啶)甲基，3-(6-氯吡啶)甲基，3-(6-溴吡啶)甲基，3-(6-硝基吡啶)甲基之一。
2.按照权利要求1所述的化合物，其特征是：
R1代表H，2-甲氧基，4-甲氧基，2-乙氧基，4-乙氧基，2-氯，4-氯，2-溴，4-溴之一；
R2代表H，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，苄基，4-丁基苄基，4-异丁基苄基，4-叔丁基苄基，4-仲丁基苄基，3，4-二甲氧基苯乙基，3，4-二乙氧基苯乙基，3-(6-氯吡啶)甲基，3-(6-溴吡啶)甲基之一。
3.按照权利要求2所述的化合物，其特征是：
R1代表H、2-甲氧基、4-甲氧基、2-氯或4-氯；
R2代表H、异丙基、丁基、苄基、4-叔丁基苄基、3，4-二甲氧基苯乙基或3-(6-氯吡啶)甲基。
4.权利要求1～3中任意一项所述的化合物在制备抑制人肺癌A549细胞增殖药物中的应用。
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