CN102503882B - 卤代苯甲醛吲哚席夫碱及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种卤代苯甲醛吲哚席夫碱及其制备方法和应用，该种席夫碱结构如下(I)、(II)、(III)或(IV)所示，取代基如说明书所述，其制备方法是以乙醇作溶剂置于反应器中，加入卤代苯甲醛；加入与卤代苯甲醛等摩尔量的氨基吲哚化合物；完全溶解后温度控制在60-80℃，加热回流，反应4～8小时；将反应器中溶液蒸发得粗产物，重结晶后得最终产物。本发明产物可以有效的抑制多种肿瘤细胞株的增殖，且具有较好的水溶性。
Description
技术领域
本发明涉及一种吲哚席夫碱，特别涉及一种卤代苯甲醛吲哚席夫碱及其制备方法和应用。
背景技术
席夫碱主要是指含有亚胺或甲亚胺特性基团(-RC＝N-)的一类有机化合物，通常席夫碱是由胺和活性羰基缩合而成。
席夫碱类化合物及其金属配合物在医学、催化、分析化学、腐蚀以及光致变色领域的重要应用。在催化领域，席夫碱的钴和镍配合物已经作为催化剂使用；在分析领域，席夫碱作为良好的配体，可以用来鉴别，鉴定金属离子和定量分析金属离子的含量；在腐蚀领域，某些芳香族的席夫碱经常作为铜的缓蚀剂；在光致变色领域，某些含有特性基团的席夫碱也具有独特的应用；在医学领域，席夫碱具有抑菌、杀菌、抗肿瘤、抗病毒的生物活性。现有的氨基酸类席夫碱，胍类席夫碱等均具有抗癌活性，这类化合物抗癌活性较低，一般还具有毒性高、水溶性低的缺点，目前用来进行抑菌抗癌活性试验的大多是悬浊液，不利于它们在临床上的推广和应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种卤代苯甲醛吲哚席夫碱及其制备方法和应用，该种席夫碱制备简单，具有抗癌活性，本发明对新合成的席夫碱做了一系列抗癌活性的研究，结果显示新合成的席夫碱类化合物可以有效的抑制多种肿瘤细胞株的增殖。此类席夫碱毒性较低且具有较好的水溶性，因此有很大的推广和应用空间。
本发明采取的技术方案为：
卤代苯甲醛吲哚席夫碱，结构式如下(I)、(II)、(III)或(IV)
所示：
其中：R为-F，-Cl，-Br或-I；R1、R2相同或不同，均选自-F、-Cl、-Br、-I。
所述的R优选-C1，R1、R2均优先选自-Cl，-Br。
上述卤代苯甲醛吲哚席夫碱的制备方法，包括步骤如下：
(1)以乙醇作溶剂置于反应器中，加入卤代苯甲醛；
(2)加入与卤代苯甲醛等摩尔量的6-氨基-2-甲基-3-吲哚羧酸乙酯；
(3)完全溶解后温度控制在60-80℃，加热回流，反应4～8小时；
(4)将反应器中溶液蒸发得粗产物，重结晶后得最终产物。
上述步骤(1)中所述的卤代苯甲醛为2，4-二卤代苯甲醛、3-卤代苯甲醛、4-卤代苯甲醛或2-卤代苯甲醛等；优选2，4-二溴代苯甲醛、3-溴代苯甲醛、4-氯代苯甲醛或2-氟代苯甲醛。
所述的乙醇溶剂每克6-氨基-2-甲基-3-吲哚羧酸乙酯用50-80ml。
所述的卤代苯甲醛吲哚席夫碱在制备抗癌药物中的应用。
一种抗癌药物组合物，含有药用量的所述的卤代苯甲醛吲哚席夫碱，或者由药用量的所述的卤代苯甲醛吲哚席夫碱与可接受的辅料组成。
本发明的有益效果：
1.反应常压进行，反应条件温和，操作简单、安全，后处理简单，成本低。
2.对环境有好，符合绿色化学的要求。
3.本发明产品选择性好，收率高。
4.其产物可以有效的抑制多种肿瘤细胞株的增殖，且具有较好的水溶性。
附图说明
图1为实施例1产物的氢谱图。
具体实施方式：
下面结合具体实施方式进行详细说明。但是，本发明不限于以下的实施方式。
实施例1本实施例提供2，4-二氯代苯甲醛吲哚席夫碱的制备：
量取60mL乙醇作溶剂于反应器中，将0.65g 2，4-二氯代苯甲醛和0.8g氨基吲哚化合物加入反应器中，充分搅拌，加热回流，反应6小时左右。反应结束后，将反应器中溶液蒸发得粗产物，乙酸乙酯∶石油醚(60-90℃)＝1∶1(V∶V)混合液中重结晶得纯品，收率为85.5％。
结晶产物的氢谱，谱图如图1：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：11.92(s，1H，NH)，8.92(s，1H，ArH)，8.20(d，1H，ArH，J＝8.7Hz)，7.95(d，1H，ArH，J＝8.7Hz)，7.78(s，1H，ArH)，7.58(d，1H，ArH，J＝8.7Hz)，7.33(s，1H，CH＝)，7.21(d，1H，ArH，J＝8.7Hz)，4.29(q，2H，CH2，J＝7.20Hz)，2.67(s，3H，CH3)，1.36(t，3H，CH3，J＝7.20Hz).
实施例2本实施例提供2-氟代苯甲醛吲哚席夫碱的制备：
量取50mL乙醇作溶剂于反应器中，将0.57g 2-氟代苯甲醛和1.0g氨基吲哚化合物加入反应器中，充分搅拌，加热回流，反应约5小时。反应结束后，将反应器中溶液蒸发得粗产物，在乙酸乙酯∶石油醚(60-90℃)＝1∶1混合液中重结晶得纯品，收率为87％。
实施例3本实施例提供3-溴代苯甲醛吲哚席夫碱的制备：
量取50mL乙醇作溶剂于反应器中，将1.01g3-溴代苯甲醛和1.2g氨基吲哚化合物加入反应器中，充分搅拌，加热回流，反应约6小时。反应结束后，将反应器中溶液蒸发得粗产物，在乙酸乙酯∶石油醚(60-90℃)＝1∶1混合液中重结晶得纯品，收率为92.3％。
实施例4本实施例提供3-氯代苯甲醛吲哚席夫碱的制备：
量取50mL乙醇作溶剂于反应器中，将0.64g 3-氯代苯甲醛和1.0g氨基吲哚化合物加入反应器中，充分搅拌，加热回流，反应约5小时。反应结束后，将反应器中溶液蒸发得粗产物，在乙酸乙酯∶石油醚(60-90℃)＝1∶1混合液中重结晶得纯品，收率为86.2％。
实施例5本实施例提供4-氯代苯甲醛吲哚席夫碱的制备：
量取50mL乙醇作溶剂于反应器中，将0.77g 4-氯代苯甲醛和1.2g氨基吲哚化合物加入反应器中，充分搅拌，加热回流，反应约5小时。反应结束后，将反应器中溶液蒸发得粗产物，在乙酸乙酯∶石油醚(60-90℃)＝1∶1混合液中重结晶得纯品，收率为89％。
实施例6本实施例提供4-溴代苯甲醛吲哚席夫碱的制备：
量取50mL乙醇作溶剂于反应器中，将0.93g 4-溴代苯甲醛和11g氨基吲哚化合物加入反应器中，充分搅拌，加热回流，反应约7小时。反应结束后，将反应器中溶液蒸发得粗产物，在乙酸乙酯∶石油醚(60-90℃)＝1∶1混合液中重结晶得纯品，收率为81.6％。
实施例7本实施例提供2-氯代苯甲醛吲哚席夫碱的制备：
量取50mL乙醇作溶剂于反应器中，将0.52g 2-氯代苯甲醛和0.8g氨基吲哚化合物加入反应器中，充分搅拌，加热回流，反应约5小时。反应结束后，将反应器中溶液蒸发得粗产物，在乙酸乙酯∶石油醚(60-90℃)＝1∶1混合液中重结晶得纯品，收率为95.2％。
实施例8本实施例提供2，4-二溴代苯甲醛吲哚席夫碱的制备：
量取80mL乙醇作溶剂于反应器中，将1.34g 2，4-二溴代苯甲醛和11g氨基吲哚化合物加入反应器中，充分搅拌，加热回流，反应7小时左右。反应结束后，将反应器中溶液蒸发得粗产物，在乙酸乙酯∶石油醚(60-90℃)＝1∶1混合液中重结晶得纯品，收率为86.5％。
抗癌活性的研究试验(H157、A549为非小细胞肺癌细胞)：
2-氯代苯甲醛吲哚席夫碱抗癌活性的研究：分别将生长状态良好、处于对数生长期的人体H157、A549型癌细胞以1×104个/mL浓度接种于96孔细胞培养板，37℃饱和湿度，95％的空气和5％CO2培养箱中培养24小时。加入灭菌处理的2-氯代苯甲醛吲哚席夫碱，继续培养48小时后，弃去上清液，每个小孔中加入100μL质量浓度为10％的TCA(三氯醋酸)，于4℃放置1h固定。然后倒掉固定液，每个小孔用水洗5遍，室温干燥后，每孔加入质量浓度0.4％SRB100μL，室温放置10分钟后，用质量浓度1％醋酸洗5遍，空气干燥，加入10mMTris200μL/每孔，振荡溶解，于540nm单波长处测定OD值，结果见表1。结论：该席夫碱对癌细胞的生长起到了抑制作用。
表1
4-氯代苯甲醛吲哚席夫碱抗癌活性的研究：分别将生长状态良好、处于对数生长期的人体H157、A549型癌细胞以1×104个/mL浓度接种于96孔细胞培养板，37℃饱和湿度，95％的空气和5％CO2培养箱中培养24小时。加入灭菌处理的4-氯代苯甲醛吲哚席夫碱，继续培养48小时后，弃去上清液，每个小孔中加入100μL质量浓度10％的TCA(三氯醋酸)，于4℃放置1h固定。然后倒掉固定液，每个小孔用水洗5遍，室温干燥后，每孔加入质量浓度0.4％SRB100μL，室温放置10分钟后，用质量浓度1％醋酸洗5遍，空气干燥，加入10mMTris200μL/每孔，振荡溶解，于540nm单波长处测定OD值，结果见表2。结论：该席夫碱对癌细胞的生长起到了抑制作用。
表2
4-溴代苯甲醛吲哚席夫碱抗癌活性的研究：分别将生长状态良好、处于对数生长期的人体H157、A549型癌细胞以1×104个/mL浓度接种于96孔细胞培养板，37℃饱和湿度，95％的空气和5％CO2培养箱中培养24小时。加入灭菌处理的4-溴代苯甲醛吲哚席夫碱，继续培养48小时后，弃去上清液，每个小孔中加入100μL质量浓度10％的TCA(三氯醋酸)，于4℃放置1h固定。然后倒掉固定液，每个小孔用水洗5遍，室温干燥后，每孔加入质量浓度0.4％SRB100μL，室温放置10分钟后，用质量浓度1％醋酸洗5遍，空气干燥，加入10mMTris200μL/每孔，振荡溶解，于540nm单波长处测定OD值，结果见表3。结论：该席夫碱对癌细胞的生长起到了抑制作用。
表3
2，4-二氯代苯甲醛吲哚席夫碱抗癌活性的研究：分别将生长状态良好、处于对数生长期的人体H157、A549型癌细胞以1×104个/mL浓度接种于96孔细胞培养板，37℃饱和湿度，95％的空气和5％CO2培养箱中培养24小时。加入灭菌处理的2，4-二氯代苯甲醛吲哚席夫碱，继续培养48小时后，弃去上清液，每个小孔中加入100μL质量浓度10％的TCA(三氯醋酸)，于4℃放置1h固定。然后倒掉固定液，每个小孔用水洗5遍，室温干燥后，每孔加入质量浓度0.4％SRB100μL，室温放置10分钟后，用质量浓度1％醋酸洗5遍，空气干燥，加入10mM Tris200μL/每孔，振荡溶解，于540nm单波长处测定OD值，结果见表4。结论：该席夫碱对癌细胞的生长起到了抑制作用。
表4
上述虽然结合具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。
Claims (7)
1.卤代苯甲醛吲哚席夫碱，结构式如下（Ⅰ）、(Ⅱ)、(Ⅲ)或(IV)所示：
其中：R为-F，-Cl，-Br或-I；R1、R2相同或不同，均选自-F、-Cl、-Br、-I。
2.根据权利要求1所述的卤代苯甲醛吲哚席夫碱，其特征是，所述的R为-Cl，R1、R2均选自-Cl、-Br。
3.权利要求1所述的卤代苯甲醛吲哚席夫碱的制备方法，包括步骤如下：
(1)以乙醇作溶剂置于反应器中，加入卤代苯甲醛；
(2)加入与卤代苯甲醛等摩尔量的6-氨基-2-甲基-3-吲哚羧酸乙酯；
(3)完全溶解后温度控制在60-80℃，加热回流，反应4～8小时；
(4)将反应器中溶液蒸发得粗产物，重结晶后得最终产物。
4.根据权利要求3所述的卤代苯甲醛吲哚席夫碱的制备方法，其特征是，步骤（1）中所述的卤代苯甲醛为2，4-二卤代苯甲醛、3-卤代苯甲醛、4-卤代苯甲醛或2-卤代苯甲醛。
5.根据权利要求3所述的卤代苯甲醛吲哚席夫碱的制备方法，其特征是，所述的乙醇溶剂每克6-氨基-2-甲基-3-吲哚羧酸乙酯用50-80ml。
6.权利要求1或2所述的卤代苯甲醛吲哚席夫碱在制备抗癌药物中的应用。
7.一种抗癌药物，其特征是，含有药用量的权利要求1或2所述的卤代苯甲醛吲哚席夫碱。
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