CN101117340A - 钌-蒽醌缀合物及其制备方法与作为光动力治疗光敏剂的应用 - Google Patents
钌-蒽醌缀合物及其制备方法与作为光动力治疗光敏剂的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种钌－蒽醌缀合物及其制备方法与作为光动力治疗光敏剂的应用。本发明的钌－蒽醌缀合物，其组成式为[Ru(L)2HAIP]·(PF6)2，HAIP为1，8－二羟基－9，10－蒽醌咪唑[4，5－f][1，10]菲罗啉，L为bpy或phen。钌－蒽醌缀合物的制备方法包括如下步骤：(1)合成HAIP：1，8－二羟基－9，10－蒽醌－3－醛与邻菲罗啉5，6－二酮反应得到HAIP；(2)Ru(L)2Cl2与HAIP、NH4PF6反应得到[Ru(L)2HAIP]·(PF6)2。本发明使用芦荟大黄素作为原料，合成得到的钌配合物具有单一化学组成；合成路线简单，产率较高；体外实验中，化合物均表现对肿瘤细胞生长的光抑制。
Description
技术领域
本发明涉及光动力治疗技术领域，具体的说，涉及一种钌-蒽醌缀合物及其制备方法与作为光动力治疗光敏剂的应用。
背景技术
光动力治疗是产生于二十世纪七十年代的一种微创性治疗方法，其基本原理是给病人静脉注射光敏剂一定时间以后，用一定波长的光照射病灶部位，在生物组织氧的参与下，光敏剂激发产生活性氧，对病灶区域产生损伤。由于光动力治疗具有选择性强，疗效稳定，创伤小以及可以协同治疗，可姑息治疗等显著优点，临床上被广泛应用于肿瘤疾病以及非肿瘤疾病如皮肤黄褐斑痣，眼科疾病以及病毒性疾病等的治疗。
临床上使用的光敏剂如血卟啉衍生物等基本上都是混合物，光敏活性相对较差，光毒副作用相对较大，病人在进行光动力治疗以后，往往要避光较长时间，而且治疗深度较浅，对腔内肿瘤治疗效果有限。
钌(II)配合物在具有丰富的光谱学特征，特别是在400-600nm处有很强的MLCT跃迁(金属到配体间的电荷转移)；而且钌配合物在生物体内易于吸收，也易于代谢，是一类低毒的化合物，更为重要的是钌配合物具有长的激发态寿命，能够以插入式，沟结合方式以及静电作用方式与DNA分子结合，对DNA分子的构象产生微扰，并对其生物功能产生影响(一般认为DNA分子是光动力治疗的生物学靶点)。在光动力治疗光敏剂研究中具有潜在的应用前景。
发明内容
本发明的目的在于克服现有光动力治疗光敏剂存在的不足，提供一种可用于制备光动力治疗光敏剂的钌-蒽醌缀合物。
本发明的另一个目的是提供上述钌-蒽醌缀合物的制备方法。
本发明的进一步目的是提供上述钌-蒽醌缀合物在制备光动力治疗光敏剂中的应用。
本发明的钌-蒽醌缀合物，其组成式为[Ru(L)2HAIP]·(PF6)2，HAIP为1，8-二羟基-9，10-蒽醌咪唑[4，5-f][1，10]菲罗啉，L为bpy或phen。
上述钌-蒽醌缀合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)合成HAIP：1，8-二羟基-9，10-蒽醌-3-醛与邻菲罗啉5，6-二酮反应得到HAIP；
(2)Ru(L)2Cl2与HAIP、NH4PF6反应得到[Ru(L)2HAIP]·(PF6)2。
本发明的钌-蒽醌缀合物在光照下对肿瘤的抑制率高，可用于制备光动力治疗光敏剂。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：本发明使用芦荟大黄素作为原料，合成得到的钌配合物具有单一化学组成；合成路线简单，产率较高；体外实验中，化合物均表现对肿瘤细胞生长的光抑制。
具体实施方式
实施例1 1，8-二羟基-9，10-蒽醌)咪唑[4，5-f][1，10]菲罗啉(HAIP)的制备：
将邻菲罗啉以及KBr混合物加入到125ml三颈瓶中，搅拌，冰浴冷却下，逐滴加入浓H2SO4和浓HNO3组成的混酸(v/v，40∶20)60mL。滴加完后继续回流3个小时，加入冰水冷却，用NaOH将pH值调到6-7。化合物用CHCl3萃取3次，用水将有机相除去，Na2SO4干燥，将溶剂滤去，得到橙黄色粗产品。粗产品用乙醇重结晶，得到邻菲罗啉5，6-二酮。
取1，10-菲醌(525mg，2.5mmol)，醋酸铵(3.88g，50mmol)以及1，8-二羟基-9，10-蒽醌-3-醛(938mg，3.5mmol)，在10ml冰醋酸中回流2小时。向冷却后得到的深红色溶液中加入25ml蒸馏水，用氨水调至中性。将化合物过滤，固体用水和丙酮冲洗，干燥。60-80目硅胶柱过柱纯化，以无水乙醇为洗脱剂，产率63％。1，8-二羟基-9，10-蒽醌)咪唑[4，5-f][1，10]菲罗啉的结构式见(I)。ESI-MS：459.4(M+H)。
实施例2[Ru(bpy)2HAIP]·(PF6)2的制备
cis-Ru(bpy)2Cl2·2H2O的制备：
RuCl3·nH2O(1.56g，6mmol)，联吡啶(1.87g，12mmol)，LiCl(1.68g，28mmol)，加入DMF(10ml)，在氩气保护下回流8小时。将反应物冷却至室温，加入丙酮(50ml)。将化合物在0℃放置24小时，得到紫红色晶体。用冷水及丙酮淋洗晶体，真空干燥，产率81％。[Ru(bpy)2HAIP](PF6)2的合成：
[Ru(bpy)2Cl2]·2H2O(0.106g，0.20mmol)和HAIP(0.095g，0.20mmol)，加入10cm3乙二醇。在氩气保护下回流2小时。冷却后，加入水(20cm3)，过滤除去固体杂质。加入NH4PF6除去溶液中溶解的杂质。将析出的晶体干燥，用少量甲醇溶解，以甲醇-乙腈(10∶1，v/v)为洗脱剂氧化铝柱层析纯化，产率：67％。[Ru(bpy)2HAIP](PF6)2的结构式见(II)。ESI-MS：436.1[M-2PF6]2+。
实施例3 [Ru(phen)2HAIP]·(PF6)2的制备
cis-Ru(phen)2Cl2·2H2O的合成：
RuCl3·nH2O(1.56g，6mmol)，菲罗啉(2.16g，12mmol)，LiCl(1.68g，28mmol)，加入DMF(10ml)，在氩气保护下回流8小时。待反应物冷却至室温，向反应物加入丙酮(50ml)。反应物在0℃放置24小时，得到紫色晶体。用冷水及丙酮淋洗晶体，真空干燥，产率72％。[Ru(phen)2HAIP](PF6)2的合成：
[Ru(phen)2Cl2]·2H2O(0.114g，0.20mmol)和HAIP(0.095g，0.20mmol)加入10cm3乙二醇，氩气保护下回流2小时。向冷却的反应物加入水(20cm3)过滤除去固体杂质。加入NH4PF6除去溶液中溶解的杂质。将析出的晶体干燥，用少量甲醇溶解，以甲醇-乙腈(10∶1，v/v)为洗脱剂氧化铝柱层析纯化，产率：64％。[Ru(phen)2HAIP](PF6)2的结构式见(III)。ESI-MS：460.3[M-2PF6]2+.
实施例4钌-蒽醌缀合物对肺癌细胞Bel-7402的抑制
选用对数生长周期的贴壁Bel-7402肝癌细胞，用胰酶消化后，用10％小牛血清的RPMI1640培养液配成2×104个/ml的细胞悬液，接种在96孔培养板中，每孔接种100μl，将接种好的细胞板放入37℃，5％CO2温箱中培养4h。移去培养液后，实验组加样品10μl(5mg/mL)，每孔终体积为200μl，用RPMI-1640培养液(Flow Laboratories，美国)补足。37℃，5％CO2培养21h。移去培养液后，用Dulbecco’s磷酸缓冲溶液(D-PBS)洗涤3次，然后向每孔中加入50μM D-PBS 200μl，光照30min(650nm，5mW)后，移去D-PBS，加入新鲜配置的DMEM(Dulbecco’s minimal essential medium)，继续培养24h，然后将培养板中的营养液弃掉，每孔加入100μl新鲜配制的0.5mg/ml MTT的无血清培养液，放入37℃，5％CO2温箱中继续培养4 h。小心弃上清，并加入200μl DMSO溶解MTT formazon沉淀，用微型超声振荡器混匀，在酶标仪上测定波长544nm处的光密度值。肿瘤细胞生长抑制率(％)＝(OD对照-OD实验)/(OD对照-OD空白)×100％
表1.不同钌-蒽醌缀合物对肿瘤细胞生长的抑制活性
| 钌-蒽醌缀合物 | 实施例2 | 实施例3 | 空白 | |
| 抑制率(％) | 非光照 | 20 | 19 | 5 |
| 光照 | 74 | 63 | 6 | |
结果表明，在光照条件下，钌-蒽醌缀合物对肿瘤细胞生长的抑制率均高于非光照条件下相应当化合物，因此钌-蒽醌缀合物可作为光动力治疗光敏剂。
Claims (3)
1.一种钌-蒽醌缀合物，其组成式为[Ru(L)2HAIP]·(PF6)2，HAIP为1，8-二羟基-9，10-蒽醌咪唑[4，5-f][1，10]菲罗啉，L为bpy或phen。
2.权利要求1所述钌-蒽醌缀合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)合成HAIP：1，8-二羟基-9，10-蒽醌-3-醛与邻菲罗啉5，6-二酮反应得到HAIP；
(2)Ru(L)2Cl2与HAIP、NH4PF6反应得到[Ru(L)2HAIP]·(PF6)2。
3.权利要求1所述钌-蒽醌缀合物在制备光动力治疗光敏剂中的应用。
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Assignee: Guangzhou Sagene Biological Technology Co., Ltd. Assignor: Guangdong Pharmaceutical University Contract record no.: 2011440000797 Denomination of invention: Ruthenium-anthraquinone conjugates, preparation method thereof and application for optical power therapeutic photosensitizer Granted publication date: 20100106 License type: Exclusive License Open date: 20080206 Record date: 20110802 |
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