CN115925617A - 一种氘代钌配合物及其制备方法和在光催化抗肿瘤中的应用 - Google Patents
一种氘代钌配合物及其制备方法和在光催化抗肿瘤中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药化学技术领域，涉及氘代药物抗肿瘤技术领域，具体涉及一种氘代钌配合物及其制备方法和在光催化抗肿瘤中的应用。本发明公开了一种如式(Ⅰ)所示的新型氘代钌配合物，该配合物对人恶性黑色素瘤细胞具有较强的光催化治疗效果，在光照条件下对人恶性黑色素瘤细胞株具有很强的增殖抑制能力(IC50为0.85μM)，并且在光照条件下可以产生单线态氧，对癌细胞内的NADH/NADPH均有光催化氧化能力，这对于研究新型的氘代抗肿瘤药物具有重要的意义，为临床开发氘代抗肿瘤金属光敏剂提供一条的新思路。
Description
技术领域
本发明属于医药化学技术领域，涉及氘代药物抗肿瘤技术领域，具体涉及一种氘代钌配合物及其制备方法和在光催化抗肿瘤中的应用。
背景技术
癌症作为全球主要的公共卫生问题，是目前威胁人类健康的三大因素之一，截至2021年全球新增癌症病例19,292,789例。随着人口快速老龄化和其他危险因素暴露的累积效应给癌症的预防和治疗带来了许多新的挑战。目前，临床上常用的癌症治疗方式主要有三种：化疗、放疗和手术治疗，这三种治疗方式各有优劣，但总体来说，在杀死癌细胞或肿瘤的同时，对病人的健康细胞也会有不同程度的伤害。为此科学家们也一直在探索改进这些治疗方法，希望能开发出更加高效的治疗和预防癌症的方式。
光动力疗法(PDT)是一种无/微创的癌症治疗方法，以高选择性、毒副作用小、耐药性低等优点在肿瘤治疗领域备受关注。光动力疗法的原理是在激光照射下利用光敏剂(PSs)产生活性氧(ROS)，进而抑制肿瘤细胞的生长增殖，造成其死亡。根据产生ROS的光化学反应过程的不同，可将PDT分为I型和II型两种类型。在光激发后，光敏剂从基态单重态被激发到激发单重态，再通过体系间蹿跃的方式到达激发三重态。在I型PDT中，被激发的光敏剂最终与细胞内底物通过电子转移途径产生超氧阴离子(O2.-)和羟基自由基(OH.)；在II型PDT中，单重态氧(1O2)是由被激发的光敏剂与周围氧气之间的能量转移产生的。从机理上可以看出，光敏剂是整个光动力治疗过程的核心。目前，光敏剂主要包括有机光敏剂(如卟啉、CE6、酞菁等)和无机金属配合物光敏剂等，光敏剂的设计与合成一直是研究的重点。开发纯度高，低暗毒性，高光毒性，高单线态氧产率以及具有选择性和靶向性的临床应用型光敏剂具有重大的意义。
还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)是活细胞中参与能量代谢的重要辅酶。它们在三羧酸循环、糖酵解、脂质合成、胆固醇合成等胞内代谢活动中发挥着重要作用。在肿瘤细胞中选择性的诱导NADH/NADPH氧化，可以造成细胞内氧化还原失衡，进而导致癌细胞的坏死和凋亡，这可作为肿瘤光催化治疗的一种新思路。
氘为氢在自然界中的一种稳定形态的非放射性同位素，由于具有比氢更大的原子质量使得C-D键比C-H键更加稳定。和未用氘原子修饰的药物分子相比，氘代药物具有以下优势：1)延长药物的半衰期和/或血药浓度；2)降低药物服用的剂量或频次，达到同样的药物暴露；
3)可能阻断某些代谢位点、减少毒性代谢产物的生成，降低药物毒性；4)可以防止某些药物在体内异构化，避免失去药物活性甚至产生毒性。自二十世纪以来，氘代策略便被广泛应用于药物的研究中，成为规避新药研发风险最简单和最直接的方式之一。2017年，用于治疗亨廷顿舞蹈症引发的异常不自主运动的SD-809作为全球首个氘代药物获FDA批准，商品名为AUSTEDOTM。与未氘代的药物相比，AUSTEDOTM能够显著减慢代谢过程，因此AUSTEDO具有更小的副作用，该药物也于2020年5月在中国获准上市。根据TEVA公司的财报，2019年AUSTEDOTM销售额达到4.12亿美元，随着氘代药物的不断开发，氘代药物已显示了较大的商业价值和巨大的商业前景。
综上所述可见，利用诱导NADH/NADPH氧化的机理，研究新型的氘代抗肿瘤药物具有重要的意义。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，本发明的首要目的是提供一种氘代钌配合物。
本发明的第二个目的是提供上述氘代钌配合物的应用。该配合物对人恶性黑色素瘤细胞具有较强的光催化治疗效果。
本发明的上述第一个目的是通过以下技术方案来实现的：
本发明提供了一种氘代钌配合物，所述氘代钌配合物具有如式(I)所示的结构：
本发明还提供了上述氘代钌配合物的制备方法，所述氘代钌配合物的制备包括以下步骤：
S1、由9-溴蒽-D9与正丁基锂、硼酸异丙酯反应生成9-蒽硼酸-D9；
S2、由步骤S1的9-蒽硼酸-D9与4‘-溴-2,2’:6‘,2’‘-三联吡啶反应生成4-(9-蒽基)-2,2’:6‘,2’‘-三联吡啶-D9配体；
S3、由氯化钌(Ⅲ)水合物和步骤S2的4-(9-蒽基)-2,2’:6‘,2’‘-三联吡啶-D9反应生成4-(9-蒽基)-2,2’:6‘,2’‘-三联吡啶合三氯化钌-D9；
S4、由步骤S3的4-(9-蒽基)-2,2’:6‘,2’‘-三联吡啶合三氯化钌-D9与步骤S2的4-(9-蒽基)-2,2’:6‘,2’‘-三联吡啶-D9配体反应后再与六氟磷酸铵进行离子置换即得所述新型氘代钌配合物。
优选地，步骤S1具体为：在N2保护下将9-溴蒽-D9溶于无水四氢呋喃后，再于-78℃下滴加正丁基锂反应0.5-1h，随后加入硼酸异丙酯，继续反应至室温。该步骤的反应式如下：
进一步地，步骤S1所述9-溴蒽-D9与正丁基锂、硼酸异丙酯的摩尔比为1:1.2:1.4；
进一步地，步骤S1为在-78℃下滴加正丁基锂反应0.5h。
优选地，步骤S2具体为：在N2保护下将9-蒽硼酸-D9、4‘-溴-2,2’:6‘,2’‘-三联吡啶、四(三苯基膦)钯和无水碳酸钾在甲苯/水中100-115℃加热回流8-15h，反应后恢复至室温。该步骤的反应式如下：
进一步地，步骤S2所述9-蒽硼酸-D9、4‘-溴-2,2’:6‘,2’‘-三联吡啶、无水碳酸钾的摩尔比为1:1:3，所述四(三苯基膦)钯的用量为3mol％(相对于单个底物而言)。
进一步地，步骤S2加热回流的温度为115℃，时间为12h。
优选地，步骤S3具体为：将4-(9-蒽基)-2,2’:6‘,2’‘-三联吡啶-D9配体与三氯化钌水合物在乙醇中80-85℃加热回流8-15h，反应后冷却至室温。该步骤的反应式如下：
进一步地，步骤S3所述4-(9-蒽基)-2,2’:6‘,2’‘-三联吡啶-D9配体与三氯化钌水合物的摩尔比为1:1.2。
进一步地，步骤S3加热回流的温度为80℃，时间为12h。
优选地，步骤S4具体为：将4-(9-蒽基)-2,2’:6‘,2’‘-三联吡啶合三氯化钌-D9与4-(9-蒽基)-2,2’:6‘,2’‘-三联吡啶-D9配体在乙二醇中80-85℃加热回流8-15h，反应后冷却至室温，再加入六氟磷酸铵进行离子置换，经过滤、洗涤和纯化后即得。该步骤的反应式如下：
进一步地，步骤S4所述4-(9-蒽基)-2,2’:6‘,2’‘-三联吡啶合三氯化钌-D9与4-(9-蒽基)-2,2’:6‘,2’‘-三联吡啶-D9配体的摩尔比为1:1。
进一步地，步骤S4所述加热回流的温度为80℃，时间为12h。
本发明的上述第二个目的是通过以下技术方案来实现的：
本发明还提供了上述氘代钌配合物在制备抗肿瘤光催化药物中的应用。
优选地，所述肿瘤为皮肤癌。
本发明还提供了上述氘代钌配合物在制备抗人恶性黑色素瘤细胞增殖的药物中的应用。
优选地，所述人恶性黑色素瘤细胞为A375细胞。
本发明还提供了一种氘代抗肿瘤光催化药物，所述药物以上述的氘代钌配合物为主要活性成分。
本发明还提供了一种氘代抗肿瘤金属光敏剂，所述光敏剂以上述的氘代钌配合物为主要活性成分。
优选地，所述药物或光敏剂还包括药学上可接受的载体和/或赋形剂。即所述药物或光敏剂以氘代钌配合物作为主要活性成分，与药学上可接受的载体和/或赋形剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型。
进一步地，所述赋形剂是指可用于药学领域的稀释剂、黏合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稳定剂以及其他一些药用基质。
进一步地，所述载体是药物领域中可接受的功能性药用辅料，包括表面活性剂、助悬剂、乳化剂以及一些新型药用高分子材料，如环糊精、壳聚糖、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸聚乳酸共聚物(PLGA)、透明质酸等。
进一步地，本发明对上述药物或光敏剂的剂型没有特殊的限制，可以制成本领域技术人员熟知的片剂、胶囊剂、栓剂和粉针剂等。所制备的制剂可以是经口服或胃肠外方式(例如静脉、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其制备成肠衣片剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明公开了一种新型氘代钌配合物，该配合物对抗人恶性黑色素瘤细胞具有较强的光催化治疗效果，在光照条件下对人恶性黑色素瘤细胞株具有很强的增殖抑制能力(IC50为0.85μM)，并且在光照条件下可以产生单线态氧，对癌细胞内的NADH/NADPH均有光催化氧化能力，这对于研究新型的氘代抗肿瘤药物具有重要的意义，为临床开发氘代抗肿瘤金属光敏剂提供一条的新思路。
附图说明
图1为新型氘代钌配合物的紫外吸收光谱；
图2为新型氘代钌配合物的荧光发射光谱；
图3为新型氘代钌配合物光催化产生单线态氧的能力；
图4为新型氘代钌配合物光催化氧化NADH的能力；
图5为新型氘代钌配合物光催化氧化NADPH的能力；
图6为新型氘代钌配合物对抗人恶性黑色素瘤细胞株(A375)的暗毒性与光毒性。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为可通过常规的商业途径购买得到。
实施例1新型氘代钌配合物二(4-(9-蒽基)-2,2’:6‘,2’‘-三联吡啶)合钌-D18)的制备
所述二(4-(9-蒽基)-2,2’:6‘,2’‘-三联吡啶)合钌-D18)的结构式如下所示：
所述二(4-(9-蒽基)-2,2’:6‘,2’‘-三联吡啶)合钌-D18)的合成包括以下步骤：
(1)由9-溴蒽-D9与正丁基锂、硼酸异丙酯反应生成9-蒽硼酸-D9
将9-溴蒽-D9(0.2662g,1mmol)溶于5mL无水四氢呋喃中，然后在-78℃氮气保护条件下缓慢滴加0.48mL正丁基锂【1.2mmol,2.5M正己烷溶液(即正丁基锂溶解在无水无氧氮气保护的正己烷溶液中，浓度为2.5M)】，滴加完毕后于-78℃氮气保护下反应30min，随后再加入0.32mL硼酸异丙酯(1.4mmoL)，继续反应至室温，加入5mL 0.4M的HCl水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，旋干溶剂后即得淡黄色粉末9-蒽硼酸-D9(0.2255g，产率97％)。
上述化学反应方程式如下所示：
产物的核磁氢谱为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.44(s,2H)。
(2)9-蒽硼酸-D9与4‘-溴-2,2’:6‘,2’‘-三联吡啶反应生成4-(9-蒽基)-2,2’:6‘,2’‘-三联吡啶-D9配体
将9-蒽硼酸-D9(0.2311g,1mmol)，4‘-溴-2,2’:6‘,2’‘-三联吡啶(0.3120g,1mmol)，四(三苯基膦)钯(0.0346mg,3mol％)，无水碳酸钾(0.3966g,3mmol)溶于10mL的甲苯/水(v/v＝3:1)中，氮气保护条件下115℃回流12h，反应结束后恢复至室温，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂后得到淡黄色粉末，再用乙醇重结晶后得白色粉末4-(9-蒽基)-2,2’:6‘,2’‘-三联吡啶-D9(0.0869g，产率22.7％)。
上述化学反应方程式如下所示：
产物的核磁氢谱为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.80(dt,J＝8.1,1.1Hz,2H),8.69–8.57(m,4H),7.92(td,J＝7.8,1.8Hz,2H),7.34(ddd,J＝7.5,4.8,1.2Hz,2H)。
(3)氯化钌(Ⅲ)水合物和4-(9-蒽基)-2,2’:6‘,2’‘-三联吡啶-D9反应生成4-(9-蒽基)-2,2’:6‘,2’‘-三联吡啶合三氯化钌-D9
将4-(9-蒽基)-2,2’:6‘,2’‘-三联吡啶-D9(0.0837g,0.2mmol)，三氯化钌水合物(0.0498g,0.24mmol)溶于8mL无水乙醇溶液中，在80℃条件下回流12h，冷却至室温后抽滤，滤饼用水、无水乙醇、乙醚洗涤后干燥收集得褐色粉末4-(9-蒽基)-2,2’:6‘,2’‘-三联吡啶合三氯化钌-D9(0.1024g，产率81.8％)。
上述化学反应方程式如下所示：
(4)4-(9-蒽基)-2,2’:6‘,2’‘-三联吡啶合三氯化钌-D9与4-(9-蒽基)-2,2’:6‘,2’‘-三联吡啶-D9反应生成配合物
将4-(9-蒽基)-2,2’:6‘,2’‘-三联吡啶合三氯化钌-D9(0.1252g,0.2mmol)，4-(9-蒽基)-2,2’:6‘,2’‘-三联吡啶-D9(0.0837g,0.2mmol)溶于15mL乙二醇溶液中，在80℃条件下反应12h，冷却至室温后再加入当量饱和NH4PF6(六氟磷酸铵)水溶液，抽滤，滤饼依次用水、乙醚洗涤后干燥，经氧化铝柱色谱法纯化得红色粉末二(4-(9-蒽基)-2,2’:6‘,2’‘-三联吡啶)合钌-D18)，即为本发明所述的金属钌配合物(0.0516g，产率34.7％)。
上述化学反应方程式如下所示：
产物的质谱为：ESI-MS[CH3OH,m/z]:469.32[M-2PF6 -]2+；
产物的核磁氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,4H),8.96(dt,J＝8.3,1.1Hz,4H),8.05(td,J＝7.8,1.5Hz,4H),7.91(dt,J＝5.4,1.1Hz,4H),7.46(ddd,J＝7.2,5.5,1.3Hz,4H)。
实验例1新型氘代钌配位物的性能测试
1、新型氘代钌配位物在不同溶剂中的吸光度与荧光强度测定
(1)氘代钌配合物在不同溶剂中的吸光度
分别以水(H2O)、二氯甲烷(DCM)、乙腈(MeCN)为溶剂，将实施例1的金属钌配合物配成10μM样品溶液，然后使用双光束紫外可见分光光度计记录钌配合物的紫外吸收光谱，如图1所示表征其在不同溶剂中的吸光度，说明其吸光度不受溶剂极性的影响。
(2)氘代钌配合物在不同溶剂中的荧光强度
分别以水、二氯甲烷、乙腈为溶剂，将实施例1的金属钌配合物配成10μM样品溶液，使用荧光分光光度计以525nm为EX固定波长记录钌配合物的荧光发射光谱，如图2所示表征其在不同溶剂中的荧光强度，说明其在水中的荧光强度相对更强。
2、新型氘代钌配位物生成单线态氧的能力测定
为检测实施例1合成的钌配合物光催化生成单线态氧的能力，使用单线态氧探针9，10-蒽基-双(亚甲基)二丙二酸(简称ABDA)测定新型氘代钌配位物生成单线态氧的能力，当溶液中有单线态氧产生时，ABDA会立刻捕获溶液中的单线态氧，反应生成一种内源性的氧化产物，使得ABDA的特征吸收峰下降，其中ABDA吸收峰的下降速率即为单线态氧的产生速率。通过紫外可见分光光度计监测待测样品和ABDA混合溶液在光照不同时间下的紫外可见吸收光谱的变化，即可反映单线态氧的产生能力。
将两份同样含有钌配合物(10μM)和ABDA试剂(200μM)的水溶液置于比色皿中，分别测定光暗条件下其单线态氧生成能力。如图3所示，该氘代钌配合物在光照后具有产生单线态氧的能力。
3、新型氘代钌配位物光催化氧化NADH/NADPH的能力测定
由于在光辐照下，金属配合物能将还原型辅酶I(NADH)和还原型辅酶Ⅱ(NADPH)分别氧化成其氧化态NAD+和NADP+，所以将含钌配合物(10μM)和NADH或NADPH(A339nm＝1.0)混合于比色皿中，可以分别测定光暗条件下其氧化NADH/NADPH的能力。如图4、5所示，钌配合物对NADH和NADPH具有明显的光催化氧化能力。
4、新型氘代钌配位物对人恶性黑色素瘤细胞的光动力治疗效果
利用MTT比色法来分析钌配合物对人恶性黑色素瘤细胞(A375细胞)的抗增殖效应。MTT，中文名叫噻唑蓝，是一种四唑盐，在活细胞中，线粒体内的琥珀酸脱氢酶可将MTT还原，生成一种蓝紫色结晶——甲臜(可溶于二甲基亚砜)，且该产物在595nm处有吸收峰，可用酶联免疫检测仪来分析细胞的增殖情况。
MTT实验步骤如下：
(1)先复苏1管A375肿瘤细胞，用新鲜完全培养液(DMEM培养基+10％胎牛血清+1％青霉素-链霉素混合液)培养，传代2次后开始做实验。
(2)待细胞到达对数生长期时，以5000个/孔的细胞密度接种至2块96孔板中(每孔用100μL培养液培养细胞，一板为光照组，另一板为黑暗对照组)，送入37℃，5％CO2培养箱中培养。
(3)待其贴壁后，吸出原有培养基，每孔分别加入100、50、10、1、0.1、0.01、0.001mM共7个浓度的钌配合物100μL，轻轻晃匀，在二氧化碳培养箱(37℃，5％CO2)中避光孵育。
(4)孵育4h后，将光照组的细胞培养板置于525nm波长灯下光照20min(光剂量为17.16J/cm2)，然后放回培养箱继续避光孵育44h(黑暗对照组的细胞一直置于培养箱中避光孵育)。
(5)孵育48h后，在每孔中加入10μL MTT(5mg/mL)，于37℃温箱中继续孵育4h后，吸去上清液，每孔加100μL二甲基亚砜(DMSO)，用酶联免疫检测仪检测A595nm，计算细胞增殖抑制率，求出IC50值(抑制率等于50％的时候的药物浓度)。
如图6所示，MTT法检测不同浓度的钌配合物在黑暗与光照处理条件下对人恶性黑色素瘤细胞(A375细胞)的杀伤作用，可以看出，在无光照情况下，对人恶性黑色素瘤细胞(A375细胞)的IC50为10.01μM，在光照条件下对人恶性黑色素瘤细胞的IC50为0.89μM，说明本发明的钌配合物具有较强的光动力治疗效果。
以上对本发明的实施方式作了详细说明，但本发明不限于所描述的实施方式。对于本领域的技术人员而言，在不脱离本发明原理和精神的情况下，对这些实施方式进行多种变化、修改、替换和变型，仍落入本发明的保护范围内。
Claims (10)
1.一种氘代钌配合物，其特征在于，所述氘代钌配合物具有如式(Ⅰ)所示的结构：
2.权利要求1所述的氘代钌配合物的制备方法，其特征在于，所述氘代钌配合物的制备包括以下步骤：
S1、由9-溴蒽-D9与正丁基锂、硼酸异丙酯反应生成9-蒽硼酸-D9；
S2、由步骤S1的9-蒽硼酸-D9与4‘-溴-2,2’:6‘,2’‘-三联吡啶反应生成4-(9-蒽基)-2,2’:6‘,2’‘-三联吡啶-D9配体；
S3、由氯化钌(Ⅲ)水合物和步骤S2的4-(9-蒽基)-2,2’:6‘,2’‘-三联吡啶-D9反应生成4-(9-蒽基)-2,2’:6‘,2’‘-三联吡啶合三氯化钌-D9；
S4、由步骤S3的4-(9-蒽基)-2,2’:6‘,2’‘-三联吡啶合三氯化钌-D9与步骤S2的4-(9-蒽基)-2,2’:6‘,2’‘-三联吡啶-D9配体反应后再与六氟磷酸铵进行离子置换即得所述新型氘代钌配合物。
3.根据权利要求2所述的氘代钌配合物的制备方法，其特征在于，步骤S1具体为：在N2保护下将9-溴蒽-D9溶于无水四氢呋喃后，再于-78℃下滴加正丁基锂反应0.5-1h，随后加入硼酸异丙酯，继续反应至室温。
4.根据权利要求2所述的氘代钌配合物的制备方法，其特征在于，步骤S2具体为：在N2保护下将9-蒽硼酸-D9、4‘-溴-2,2’:6‘,2’‘-三联吡啶、四(三苯基膦)钯和无水碳酸钾在甲苯/水中100-115℃加热回流8-15h，反应后恢复至室温。
5.根据权利要求2所述的氘代钌配合物的制备方法，其特征在于，步骤S3具体为：将4-(9-蒽基)-2,2’:6‘,2’‘-三联吡啶-D9配体与三氯化钌水合物在乙醇中80-85℃加热回流8-15h，反应后冷却至室温。
6.根据权利要求2所述的氘代钌配合物的制备方法，其特征在于，步骤S4具体为：将4-(9-蒽基)-2,2’:6‘,2’‘-三联吡啶合三氯化钌-D9与4-(9-蒽基)-2,2’:6‘,2’‘-三联吡啶-D9配体在乙二醇中80-85℃加热回流8-15h，反应后冷却至室温，再加入六氟磷酸铵进行离子置换，经过滤、洗涤和纯化后即得。
7.权利要求1所述的氘代钌配合物在制备抗肿瘤光催化药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为皮肤癌。
9.权利要求1所述的氘代钌配合物在制备抗人恶性黑色素瘤细胞增殖的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述人恶性黑色素瘤细胞为A375细胞。
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