CN113201023B - 近红外荧光钌配合物及其在肿瘤光催化药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，特别涉及种近红外荧光钌配合物及其在肿瘤光催化药物中的应用，本发明公开了近红外荧光钌配合物，具有近红外荧光，且较目前现有的大多数钌配合物在可见光区域的吸收峰红移，对于宫颈癌(HeLa细胞)的光动力治疗具有较强的疗效，在光照情况下，IC50低至0.029μM，对人宫颈癌细胞株具有很强的生长抑制能力，其光动力治疗指数(PI)高达353.931。并且在光照条件下可以产生单线态氧，同时对NADH和NADPH均有光催化氧化作用。对于研究高效新型的抗肿瘤药物具有重要的意义，可进一步制备抗肿瘤药物，具有较大的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及种近红外荧光钌配合物及其在肿瘤光催化药物中的应用。
背景技术
由于工业化、老龄化、城市化的加剧，以及生态环境恶化、生活方式改变、生物学和遗传学因素的影响，恶性肿瘤的危险因素暴露频率与水平均不断增长，全世界恶性肿瘤发病率和死亡率均呈上升态势，已成为严重威胁人类生命和社会发展的重大公共卫生问题。根据GLOBOCAN 2020显示，全球恶性肿瘤新发病例约1930万例，死亡病例约1000万例，其中中国新发癌症457万人，占全球23.7％，中国癌症死亡人数300万，占癌症死亡总人数30％，发病率和死亡率均高于全球平均水平。恶性肿瘤位居中国居民死亡原因的首位，癌症已经成为严重威胁我国国民健康的主要公共卫生问题之一，根据国家癌症中心最新的统计数据显示，未来10年，中国的癌症负担可能还会继续增加，防控形势严峻。
当前，恶性肿瘤治疗的方式主要包括：手术治疗、化学治疗、放射治疗、靶向治疗、免疫疗法以及基因治疗等。但是，手术治疗存在无法彻底清除患者体内的癌细胞的缺点；而化学疗法和放射疗法最大的问题为毒副作用大，对人体正常组织或者器官有较大影响。目前被认为是具有良好靶向性的新型肿瘤治疗方法——光动力治疗逐渐在癌症治疗中展现出巨大的潜力。光动力治疗的作用原理是利用特定波长的光照射聚集在肿瘤部位的光敏剂激发能量转换，产生大量具有强氧化性的活性氧物质，该物质导致肿瘤细胞的死亡(包括凋亡、坏死以及过度自噬等)，同时对病灶周边正常组织影响小，以达到良好治疗的效果。根据活性氧的种类和其产生方式，光动力治疗可分为I型和II型两种作用机制，I型机制中，激发态光敏剂将电子转移到分子氧或其他电子受体，产生超氧化物阴离子和自由基；II型机制中，激发态光敏剂将电子能量转移到基态分子氧产生单线态氧。
作为光动力疗法治疗效果的决定性因素，光敏剂的设计与合成一直是研究的重点。理想的光敏剂一般具有以下的特性：(1)纯度高，理化性质稳定，不被消耗或损坏，同时具有亲水性和亲脂性基团；(2)在无光条件下表现为高效低毒性；(3)具有精确的选择靶向性；(4)有较高的单线态氧量子产率；(5)在长波长区(600～850nm)具有较高的摩尔吸光系数；(6)方便合成且容易储存，在光动力治疗结束后，药物可在体内迅速代谢完全，不会对身体造成伤害[1]。因此研发能高效选择性地杀死癌变细胞的光敏剂具有重大意义。
作为一种优异的光敏剂，过渡金属配合物具有突出的光物理和化学特性，其通常在可见光范围有良好的单光子吸收，在近红外范围中有较高的双光子吸收截面，并且有较高单线态氧产率。区别于大部分有色有机化合物，过渡金属配合物不易光漂白，通常具有较高光稳定性。而其中钌金属配合物具有优良的抗肿瘤活性，毒副作用小，而且容易代谢。2016年，Sherri McFarland等人研究的钌配合物(TLD1433)，成为了第一例进入临床I期试验的用于肿瘤光动力治疗的金属配合物。因此，研究钌金属配合物用于肿瘤光动力治疗具有光明的临床应用前景。
还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)是活细胞中参与能量代谢的一种重要的氧化还原辅酶，还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)也是分布在细胞质中的一种非常重要的辅酶，NADH在三羧酸循环、线粒体电子传递链和糖酵解中起重要作用，而NADPH则参与细胞质中的新陈代谢、脂质合成、胆固醇合成、核酸合成和脂肪链的延长。二者都是细胞氧化防御系统中的主要细胞还原剂。在肿瘤细胞中选择性的光诱导NADH/NADPH氧化，可以诱导细胞内氧化还原失衡，改变线粒体膜电位，导致癌细胞的坏死和凋亡，这可作为肿瘤光动力治疗的一种新思路。
发明内容
针对现有技术中的上述不足，本发明提供近红外荧光钌配合物。
本发明的另一个目的在于提供上述近红外荧光钌配合物的制备方法。
本发明的另一个目的在于提供上述近红外荧光钌配合物的应用。
本发明的目的通过以下技术方案予以实现：
一种近红外荧光钌配合物，其结构式如式(I)所示：
所述近红外荧光钌配合物的制备方法，包括以下步骤：
S1.由2,6-二乙酰基吡啶与2-氨基-3-吡啶甲醛反应后生成bnp配体；
S2. 2-乙酰基吡啶与4-叔丁基苯甲醛反应生成ttpy；
S3.氯化钌(Ⅲ)水合物和ttpy反应生成RuCl3(ttpy)前体；
S4.RuCl3(ttpy)前体与步骤S1得到的bnp配体反应得到[Ru(bnp)(ttpy)]·2Cl，再与六氟磷酸铵反应即得。
优选地，所述步骤S1中，将2,6-二乙酰基吡啶与2-氨基-3-吡啶甲醛和氢氧化钠在乙醇中加热回流反应5～18h。
优选地，所述步骤S2中，将4-叔丁基苯甲醛与2-乙酰基吡啶、氨水和氢氧化钠在乙醇中室温搅拌反应。
优选地，所述步骤S3中，。将步骤S2得到的ttpy与氯化钌(Ⅲ)水合物在乙醇中加热回流。
优选地，所述步骤S4中，RuCl3(ttpy)前体与步骤S1的bnp配体以三乙胺为催化剂，在2-乙氧基乙醇中加热回流得到[Ru(bnp)(ttpy)]·2Cl。
得到的[Ru(bnp)(ttpy)]·2Cl中间产物与与六氟磷酸铵反应得紫黑色固体，经分离纯化后得到式I所示金属钌配合物；其反应方程式如下所示：
优选地，步骤S1所述2,6-二乙酰基吡啶与2-氨基-3-吡啶甲醛和氢氧化钠的摩尔比为1:2:1，回流反应为80～95℃搅拌反应8～15小时，更优选地，回流反应为95℃搅拌反应12小时。
优选地，步骤S2所述4-叔丁基苯甲醛与2-乙酰基吡啶的摩尔比为1:2，氨水的量为60ml，氢氧化钠的量为1.5g，反应为室温(20～30℃)搅拌反应4～5小时，更优选地，反应时间为4h。
优选地，步骤S3所述ttpy与氯化钌(Ⅲ)水合物的摩尔比为1:1，回流反应为80～85℃反应8～15小时，更优选地，回流反应为85℃反应12小时。
优选地，步骤S4所述RuCl3(ttpy)前体与bnp配体的摩尔比为1:1，回流反应为120～135℃反应5～15小时，更优选，回流反应为125℃反应12小时。
所述近红外荧光钌配合物在制备抗肿瘤光催化药物中的应用。
优选地，所述抗肿瘤光催化药物为抗宫颈癌光催化药物。
与现有技术相比，本发明具有以下技术效果：
本发明公开了近红外荧光钌配合物，具有近红外荧光，且较目前现有的大多数钌配合物在可见光区域的吸收峰红移，对于宫颈癌(HeLa细胞)的光动力治疗具有较强的疗效，在光照情况下，IC50低至0.029μM，对人宫颈癌细胞株具有很强的生长抑制能力，其光动力治疗指数(PI)高达353.931。并且在光照条件下可以产生单线态氧，同时对NADH和NADPH均有光催化氧化作用。对于研究高效新型的抗肿瘤药物具有重要的意义，可进一步制备抗肿瘤药物，具有较大的应用价值。
附图说明
图1本发明近红外荧光钌配合物的结构式；
图2本发明近红外荧光钌配合物暗稳定性与光稳定性性能；
图3本发明近红外荧光钌配合物紫外吸收光谱；
图4本发明近红外荧光钌配合物荧光发射光谱；
图5本发明近红外荧光钌配合物荧光强度与溶剂粘度的关系；
图6本发明近红外荧光钌配合物光催化产生单线态氧的能力；
图7本发明近红外荧光钌配合物光催化氧化NADH的能力；
图8本发明近红外荧光钌配合物光催化氧化NADPH的能力；
图9本发明近红外荧光钌配合物对宫颈癌细胞株(HeLa)的暗毒性与光毒性。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
下述实验例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
实施例1
近红外荧光钌配合物结构式如图1所示。其合成方法具体如下：
S1.由2,6-二乙酰基吡啶与2-氨基-3-吡啶甲醛反应后生成bnp配体
2,6-二乙酰基吡啶(1.6317g,10mmol)与2-氨基-3-吡啶甲醛(2.4426g,20mmol)和氢氧化钠(0.4g,10mmol)在乙醇(100ml)中加热至95℃，回流反应12小时后将反应降至室温并过滤出固体，过滤得到的固体用乙醇过滤洗涤，在真空中干燥后得到3.2886g黄色固体bnp，产率98.06％。上述化学反应方程式如下所示：
质谱：336.2,[M+H]+,358.2,[M+Na]+；
核磁氢谱：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.19(s,2H),9.01(d,J＝8.4Hz,4H),8.40(d,J＝8.5Hz,2H),8.28(d,J＝7.6Hz,2H),8.13(s,1H),7.55(s,2H)。
S2. 2-乙酰基吡啶与4-叔丁基苯甲醛反应生成ttpy
将4-叔丁基苯甲醛(1.6223g,10mmol)与2-乙酰基吡啶(2.4228g,20mmol)、氨水(60ml)和氢氧化钠(1.5g)的混合物在乙醇(50mL)中室温搅拌4小时发生“π-πstacking”反应，生成的蓝绿色团块产物用乙醇60℃加热析出粉末，减压抽滤出粉末，在真空中干燥后得到绿白色粉状固体ttpy(1.1863g)，产率32.46％。上述化学反应方程式如下所示：
S3.氯化钌(Ⅲ)水合物和ttpy反应生成RuCl3(ttpy)前体
ttpy(0.5781g，1.5818mmol)和氯化钌(Ⅲ)水合物(0.3281g，1.5818mmol)在乙醇(80ml)中加热到85℃，反应12小时。将反应得到的液体旋蒸浓缩，再经减压抽滤，得到的固体水洗多次后，真空干燥得到红褐色固体(0.6993g)，产率65.7％。上述化学反应方程式如下所示：
S4.将bnp配体(0.1006g，0.3mmol)和步骤(2)得到的ttpy(0.1719g,0.3mmol)以三乙胺(3ml)为催化剂，在2-乙氧基乙醇(40ml)中加热到125℃，反应12小时。将反应得到的液体过滤除去滤渣，然后在滤液中加入六氟磷酸铵(0.1630g，1mmol)，室温搅拌10min，减压抽滤，水洗多次，将获得的粗产物烘干后用中性氧化铝柱分离提纯，将溶剂旋干后得到紫黑色目标产物，即本发明配合物(0.075g,0.069mmol)，产率22.90％。通过质谱和核磁表征，简记为[Ru(bnp)(ttpy)](PF6)2；上述化学反应方程式如下所示：
质谱：ESI-MS[CH3OH,m/z]:401[M-2PF6 -]2+；
核磁氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO):δ9.53(d,J＝8.2Hz,2H),9.41(s,2H),9.15(d,J＝8.7Hz,2H),8.88(d,J＝8.1Hz,2H),8.72(dd,J＝19.6,8.4Hz,3H),8.46(dd,J＝21.5,8.2Hz,4H),8.30–8.21(m,2H),7.82(dd,J＝12.2,8.0Hz,4H),7.52(dd,J＝8.0,4.2Hz,2H),7.36(d,J＝5.4Hz,2H),7.16–7.00(m,2H),1.47(s,9H)。
实验例1
实施例获得的近红外荧光钌配位物的暗稳定性与光稳定性
利用核磁氢谱来分析钌配合物的暗稳定性与光稳定性性能。将钌配合物用二甲基亚砜-d6配成溶液(对照样)加入到核磁管中记录其核磁氢谱；之后在室温下将其黑暗中放置72小时后，或在525nm光辐射(19.4mW/cm2)10分钟后，分别记录溶液的核磁氢谱与对照样的氢谱图进行对比，以分析其暗、光稳定性性能。如图2所示，钌配合物在黑暗与光照条件处理下，其谱图未发生明显变化，可见钌配合物具有很好的暗稳定性与光稳定性性能。
实验例2
实施例获得的近红外荧光钌配位物在不同溶剂中的吸光度与荧光强度测定
1、钌配合物在不同溶剂中的吸光度
分别以二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙二醇、二甲基亚砜、水、磷酸盐缓冲盐水为溶剂，将金属钌配合物配成10μM样品溶液，使用双光束紫外可见分光光度计记录钌配合物的紫外吸收光谱，如图3所示表征其在不同溶剂中的吸光度。从图中可发现，本发明物表现出令人感兴趣的光学性质，由于bnp配体的引入，所述金属钌配合物较目前现有的大多数钌配合物在可见光区域的吸收峰红移。
2、钌配合物在不同溶剂中的荧光强度
分别以二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙二醇、二甲基亚砜、水、磷酸盐缓冲盐水为溶剂，将金属钌配合物配成10μM样品溶液，使用荧光分光光度计以488nm为EX固定波长记录钌配合物的荧光发射光谱，如图4所示表征其在不同溶剂中的荧光强度。从图中可发现，本发明物具有近红外荧光。
实验例3
实施例获得的近红外荧光钌配位物在不同粘度溶剂中的荧光强度测定
以甘油和水为混合溶剂，分别配制甘油体积分数为0、20％、40％、60％、80％、100％的混合溶剂，将金属钌配合物配成10μM样品溶液，使用荧光分光光度计以488nm为EX固定波长记录钌配合物的荧光发射光谱，如图5所示表征其在不同溶剂中的荧光强度。从图中可看出，随溶剂粘度的增加，钌配合物的荧光强度增强。
实验例4
实施例获得的近红外荧光钌配位物生成单线态氧的能力测定
为检测上述合成的钌配合物光催化生成单线态氧的能力，使用了一种单线态氧特异性检测剂：9，10-蒽基-双(亚甲基)二丙二酸(简称ABDA)，其紫外可见吸收光谱具有四个特征吸收峰342，359，378和400nm，当溶液中有单线态氧产生，ABDA会立刻捕获溶液中的单线态氧，反应生成一种内源性的氧化产物，导致ABDA的四个特征吸收峰下降，其中ABDA吸收峰的下降速率对应着单线态氧的产生速率。通过紫外可见分光光度计监测待测样品和ABDA混合溶液在光照不同时间下的紫外可见吸收光谱的变化即可反映单线态氧的含量的变化。
将含两份同样含有钌配合物(10μM)和ABDA试剂(200μM)的水溶液置于比色皿，一份放在525nm光源(光强19.4mW/cm2)下，每照射2分钟检测一次溶液的吸收光谱，持续光照时间10分钟；一份放于黑暗环境，每隔两分钟测一次吸收光谱。如图6所示，该钌配合物可以在光照后可产生单线态氧，并且产生单线态氧的量与光照时间成正相关。
实验例5
实施例获得的近红外荧光钌配位物光催化氧化NADH和NADPH的能力测定
由于在光催化下，金属配合物能将还原型辅酶Ⅰ(NADH)和还原型辅酶Ⅱ(NADPH)分别氧化成其氧化态NAD+和NADP+，所以将含钌配合物(5μM)和NADH或NADPH(A339nm＝1.0)的发光石英试管放在525nm光源(光强19.4mW/cm2)下，每辐射2分钟检测一次溶液的吸光度，持续光照时间10分钟。如图7、8所示，在光照条件下，NADH和NADPH的氧化程度随时间的增加而增加，说明钌配合物对NADH和NADPH有光催化氧化能力。
实验例6
实施例获得的近红外荧光钌配位物对应用于人宫颈癌的光动力治疗
利用MTT比色法来分析钌配合物对对人宫颈癌(HeLa细胞)的抗增殖效应。MTT，中文名叫噻唑蓝，是一种四唑盐，在活细胞中，线粒体内的琥珀酸脱氢酶可将MTT还原，生成一种蓝紫色结晶——甲臜(可溶于二甲基亚砜)，且该产物在595nm处有吸收峰，故可用酶联免疫检测仪来分析细胞增殖情况。
MTT实验步骤如下：
①先复苏1管HeLa肿瘤细胞，用新鲜完全培养液(DMEM培养基+10％胎牛血清+1％青霉素-链霉素混合液)培养，传代2次后开始做实验。
②待细胞到达对数生长期时，以5000个/孔的细胞密度接种至2块96孔板中(每孔用100μL培养液培养细胞，一板为光照组，另一板为黑暗对照组)，送入37℃，5％CO2培养箱中培养。
③待其贴壁后，吸出原有培养基，每孔分别加入200、100、50、10、1、0.1、0.01、0.001μM共8个浓度的钌配合物100μL，轻轻晃匀，在二氧化碳培养箱中避光孵育。
④孵育16h后，将光照组的细胞培养板置于525nm波长绿光灯下光照10min(光剂量为11.64J/cm2)，然后放回培养箱继续避光孵育32h(黑暗对照组的细胞一直置于培养箱中避光孵育)。
⑤孵育36h后，在每孔中加入10μL MTT(5mg/mL)，于37℃温箱中继续孵育4h后，吸去上清液，每孔加100μL二甲基亚砜(DMSO)，用酶联免疫检测仪检测A595nm，计算细胞增殖抑制率，求出IC50值(抑制率等于50％的时候的药物浓度)。
如图9所示，MTT法检测不同浓度的钌配合物在黑暗与光照处理条件下对人宫颈癌(HeLa细胞)的杀伤作用效果不同，在无光照情况下，对人宫颈癌细胞株IC50为10.264μM，在光照条件下对人宫颈癌细胞株IC50为0.029μM，其光动力治疗指数(PI)高达353.931，具有很强的光动力治疗效果。
以上所述仅为本发明专利的较佳实施例而已，并不用以限制本发明专利，凡在本发明专利的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明专利的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种近红外荧光钌配合物，其特征在于，其结构式如式(I)所示：
2.权利要求1所述近红外荧光钌配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.由2,6-二乙酰基吡啶与2-氨基-3-吡啶甲醛反应后生成bnp配体；
S2.2-乙酰基吡啶与4-叔丁基苯甲醛反应生成ttpy；
S3.氯化钌(Ⅲ)水合物和ttpy反应生成RuCl3(ttpy)前体；
S4.RuCl3(ttpy)前体与步骤S1得到的bnp配体反应得到[Ru(bnp)(ttpy)]·2Cl，再与六氟磷酸铵反应即得；
所述bnp配体的结构为：
所述ttpy的结构式为：
3.根据权利要求2所述近红外荧光钌配合物的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，将2,6-二乙酰基吡啶与2-氨基-3-吡啶甲醛和氢氧化钠在乙醇中加热回流反应5～18h。
4.根据权利要求2所述近红外荧光钌配合物的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，将4-叔丁基苯甲醛与2-乙酰基吡啶、氨水和氢氧化钠在乙醇中室温搅拌反应。
5.根据权利要求2所述近红外荧光钌配合物的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，将步骤S2得到的ttpy与氯化钌(Ⅲ)水合物在乙醇中加热回流。
6.根据权利要求2所述近红外荧光钌配合物的制备方法，其特征在于，所述步骤S4中，RuCl3(ttpy)前体与步骤S1的bnp配体以三乙胺为催化剂，在2-乙氧基乙醇中加热回流得到[Ru(bnp)(ttpy)]·2Cl。
7.权利要求1所述近红外荧光钌配合物在制备抗宫颈癌光催化药物中的应用。
Priority Applications (1)
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