CN113150298B - 一种基于卟啉的共价有机聚合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种基于卟啉的共价有机聚合物及其制备方法和应用，属于医药技术领域。所述基于卟啉的共价有机聚合物由光敏剂4,4',4',4''‑（卟啉5,10,15,20‑四基）四苯胺和2,2'‑联吡啶‑5,5'‑二羧酸交联形成骨架，在骨架上修饰有五羰基溴化锰MnBr(CO)5；所述光敏剂4,4',4',4''‑（卟啉5,10,15,20‑四基）四苯胺上修饰有铁源。本发明的共价有机聚合物具有肿瘤微环境响应性的特性，通过肿瘤微环境内过表达的H2O2来实现O2富足供给，解决产生1O2的主要障碍；同时实现CO的可控释放。

Description

一种基于卟啉的共价有机聚合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种基于卟啉的共价有机聚合物及其制备方法和应用。
背景技术
癌症是对人类健康和发展的主要威胁之一，传统的癌症疗法（包括手术、化学疗法和放射疗法）尽管已在临床上使用了数十年，但也有其固有的缺点。随着纳米材料的发展，利用光激发光敏剂(PS)在氧(O2)存在下产生活性氧(ROS)的光动力疗法(PDT)由于其低系统毒性、高选择性，与传统疗法相比具有最小的侵袭性。单线态氧(1O2)是通过PDT中O2催化的最重要的ROS之一。1O2是一种强大的氧化剂，可用于多种应用中，包括光动力疗法、化学合成、材料科学等。三重态氧(3O2)的光敏激发和从分子载体中释放1O2代表了最流行的1O2产生方法。用光动力剂敏化以生成1O2被广泛用于治疗由细菌引起的癌症和传染病。然而，光动力疗法的功效受到缺氧条件下氧依赖性的限制。为了解决这个问题，已经开发出许多方法来增强1O2生成的效率，例如通过穿梭来增加氧气浓度或原位生成氧气。在现有研究中，由于其多孔结构和模块化合成，纳米级的共价有机聚合物(COPs)或共价有机骨架(COF)成为了用于增强光动力疗法的重要材料。
发明内容
本发明的目的是提供一种特异性强、可控释放且合成方法简单的基于卟啉的共价有机聚合物。
本发明的另一目的是提供上述基于卟啉的共价有机聚合物的制备方法及其应用。
为了实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案：
一种基于卟啉的共价有机聚合物，由光敏剂4,4’,4’’,4’’’-（卟啉-5,10,15,20-四基）四苯胺和2,2'-联吡啶-5,5'-二羧酸交联形成骨架，在骨架上修饰有五羰基溴化锰MnBr(CO)5；
所述光敏剂4,4’,4’’,4’’’-（卟啉-5,10,15,20-四基）四苯胺上修饰有铁源。
肿瘤微环境(TME)呈酸性，会加速所述共价有机聚合的降解，释放出的MnBr(CO)5会在内源性过氧化氢(H2O2)的催化下释放一氧化碳气体分子(CO)，实现可控气体治疗；H2O2会在Fe3+的催化下反应产生氧气(O2)，产生的O2与光敏剂TAPP在近红外光的刺激下释放单线态氧(1O2),实现光动力治疗(PDT)。
上述基于卟啉的共价有机聚合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤1，制备光敏剂4,4’,4’’,4’’’-（卟啉-5,10,15,20-四基）四苯胺；
步骤2，将4,4’,4’’,4’’’-（卟啉-5,10,15,20-四基）四苯胺溶解在N,N'-二甲基甲酰胺和氯仿的混合溶液中，加入FeCl3的甲醇溶液，回流搅拌反应，反应结束后冷却至20-30℃，离心收集产物，去离子水洗涤后经冷冻干燥得到修饰有铁源的4,4’,4’’,4’’’-（卟啉-5,10,15,20-四基）四苯胺Fe-TAPP；
步骤3，将Fe-TAPP和2,2'-联吡啶-5,5'-二羧酸溶解在N,N'-二甲基甲酰胺中，加入N-（3-二甲基氨基丙基）N'-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲基氨基吡啶，20-30℃搅拌反应，离心收集产物，无水乙醇洗涤后经冷冻干燥得到所述骨架；
步骤4，采用化学键和的方法将五羰基溴化锰MnBr(CO)5修饰到步骤3得到的骨架上，得到所述基于卟啉的共价有机聚合物。
进一步地，步骤2中，4,4’,4’’,4’’’-（卟啉-5,10,15,20-四基）四苯胺和FeCl3的摩尔比为1：4，回流搅拌反应是在65 ℃下回流搅拌24小时。
进一步地，步骤3中，Fe-TAPP和2,2'-联吡啶-5,5'-二羧酸的摩尔比为5：8。
进一步地，步骤4的具体过程为：将MnBr(CO)5加入步骤3得到的骨架的乙醇溶液中，20-30℃搅拌12小时，随后转入到75°C的油浴锅加热搅拌4小时，反应结束后，自然冷却至20-30℃，通过6000 rpm、5 min离心收集产物，无水乙醇洗涤后冷冻干燥，即可得到所述基于卟啉的共价有机聚合物。
上述基于卟啉的共价有机聚合物在制备肿瘤治疗药物中的应用。
有益效果：本发明通过将Fe-TAPP和Bpydc作为骨架单元合成Fe-COPs，并在骨架上高效担载CO气体释放分子MnBr(CO)5，构建得到一种基于卟啉的共价有机聚合物。本发明的共价有机聚合物具有肿瘤微环境响应性的特性，通过肿瘤微环境内过表达的H2O2来实现O2富足供给，解决产生1O2的主要障碍；同时实现CO的可控释放。采用上述基于卟啉的共价有机聚合物是一种无创、绿色的肿瘤治疗方式；本发明的基于卟啉的共价有机聚合物可实现PDT产生的1O2，并结合气体治疗进一步增强治疗效果，实现更高效的抗肿瘤治疗；此外，本发明的共价有机聚合物合成步骤比较简单，且产率较高；进一步地，由于合成方法简单，成本较低，因而适合大规模生产。
附图说明
图1为实施例1中TAPP的1H NMR(a)、13C NMR(b)。
图2为实施例1中制备的Fe-COPs的SEM图。
图3为实施例1的TAPP、Bpydc和二者合成的COPs的紫外光谱图（a）； COPs、Fe-COPs、Fe-COPs@MnBr(CO)5的Zeta 电势图（b）。
图4为实施例1的Fe-COPs@MnBr(CO)5在40µM H2O2的PBS溶液中利用牛血清蛋白还原法的紫外光谱时间变化曲线(a)，Fe-COPs@MnBr(CO)5在不同浓度H2O2的PBS溶液中CO释放曲线(b)。(c)图是通过1,3-二苯基异苯并呋喃(DPBF)的化学氧化方法检查了1O2的生成的紫外光谱图。(d)图是Fe-COPs@MnBr(CO)5用DPBF化学氧化法检测在不同浓度的H2O2的溶液中消耗DPBF曲线图。
图5为Hela细胞在不同浓度的COPs中的细胞活性(a)， Hela细胞在不同浓度的COPs、Fe-COPs、Fe-COPs@MnBr(CO)5、Fe-COPs@MnBr(CO)5 + NIR中的细胞毒性（b）。
图6为Hela细胞分别在Fe-COPs、Fe-COPs@MnBr(CO)5、Fe-COPs@MnBr(CO)5 + NIR培养下的细胞内1O2荧光成像(a)，Hela细胞分别在Fe-COPs、Fe-COPs@MnBr(CO)5、Fe-COPs@MnBr(CO)5 + NIR培养下的细胞死活染色荧光成像图(b)，Hela细胞分别在PBS、100 µg/mL的Fe-COPs、Fe-COPs@MnBr(CO)5培养下的细胞内CO荧光成像(c)。
具体实施方式
为详细说明本发明的结构特征、技术手段以及所实现的目的及效果，以下结合实施方式并配合附图进行详细说明。
本发明提供了一种基于卟啉的共价有机聚合物，包括Fe-TAPP和Bpydc作为骨架单元合成的Fe-COPs骨架，在骨架上还修饰有CO前驱分子MnBr(CO)5。
具体地，所述COPs是直径约为80 nm左右的聚合物结构。
上述基于卟啉的共价有机聚合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤1，制备TAPP。
将11 g对硝基本甲醛和12 mL乙酸酐溶解到300 mL丙酸溶液中，将5 mL吡咯缓慢滴加到上述溶液中，在138 °C的油浴锅中回流搅拌1小时。待反应结束，溶液冷却至室温后，过滤上述溶液并用甲醇充分洗涤，100°C真空干燥后得到黑色的固体。将固体粉末加入到80mL吡咯溶液中，在117 °C的油浴锅中回流搅拌1小时，待反应结束，溶液冷却至室温后，加入30 mL的甲醇到上述溶液中，将混合液置于-4°C环境下冷冻过夜。将上述混合液过滤，依次用甲醇和丙酮充分洗涤至过滤液澄清，100 °C真空干燥后得到深红色的固体[H2T(NO2)PP]。将1g H2T(NO2)PP和4.5g二水氯化锡(SnCl2•2H2O) 加入到130 mL 热盐酸中，在氮气(N2)保护下搅拌20分钟后，在73 °C下回流搅拌1小时。待反应结束，溶液冷却至室温后，在冰浴条件下，向溶液中缓慢滴加浓氨水，调节溶液pH值为7后，过滤上述溶液并用热水洗涤，100 °C真空干燥后得到深紫色的固体。采用索氏提取法提取后得到TAPP。
步骤2，引入铁源制备Fe-TAPP。
TAPP(12.5 µmoL,8.434 mg)溶解在体积比(1:3)N,N'-二甲基甲酰胺(DMF)和氯仿6.75 mL的混合液中，FeCl3(50µmoL,8.132 mg)溶解在0.72 mL 甲醇中，在65 °C下回流搅拌24小时。待反应结束后，自然冷却至室温，通过6000 rpm，5 min离心收集产物，去离子水洗涤3次后冷冻干燥避光保存Fe-TAPP。
步骤3，用化学键合的方法合成COPs、Fe-COPs。
0.05 mmoL Fe-TAPP和0.08 mmoL Bpydc溶解到20 mL DMF溶液中。0.2 mmoL N-（3-二甲基氨基丙基）N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和0.25 mmoL 4-二甲基氨基吡啶(DMAP)依次加入到溶液中，常温搅拌24小时后，高速离心后收集产物，无水乙醇洗涤3次后冷冻干燥避光保存Fe-COPs。
COPs的合成由0.05 mmoL TAPP和0.08 mmoL Bpydc溶解到20 mL DMF溶液中。0.2mmoL N-（3-二甲基氨基丙基）N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和0.25 mmoL 4-二甲基氨基吡啶(DMAP)依次加入到溶液中，常温搅拌24小时后，高速离心后收集产物，无水乙醇洗涤3次后冷冻干燥避光保存COPs。
步骤4，采用化学键合的方法将MnBr(CO)5修饰到Fe-COPs骨架上。
将Fe-COPs分散在甲醇溶液中浸泡1天，中间更换甲醇溶液三次。称取30 mg的MnBr(CO)5加入到10 mL Fe-COPs (2 mg/mL) 的乙醇溶液中，室温搅拌12小时，随后转入到75°C的油浴锅加热搅拌4小时。待反应结束后，自然冷却至室温，通过6000 rpm、5 min离心收集产物，无水乙醇洗涤3次后冷冻干燥避光保存。
所述对硝基苯甲醛、有乙酸酐、丙酸、吡咯、甲醇、吡啶、丙酮、盐酸、氯仿、氯化铁DMF、N-（3-二甲基氨基丙基）N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、4-二甲基氨基吡啶和2,2'-联吡啶-5,5'-二羧酸皆为制备常用的化学原料，均可直接从试剂网上订购。
上述制备方法得到的基于卟啉的共价有机聚合物，包括由Fe-TAPP、Bpydc组成的骨架Fe-COPs和CO前驱分子MnBr(CO)5。
所述Fe-COPs直径为80nm左右，且骨架上修饰MnBr(CO)5。
所述的CO气体释放分子为MnBr(CO)5。
本发明通过将Fe-TAPP和Bpydc作为骨架单元合成Fe-COPs，并在骨架上高效担载CO气体释放分子MnBr(CO)5，构建得到一种基于卟啉的共价有机聚合物。本发明的共价有机聚合物具有肿瘤微环境响应性的特性，通过肿瘤微环境内过表达的H2O2来实现O2富足供给，解决产生1O2的主要障碍；同时实现CO的可控释放。采用上述基于卟啉的共价有机聚合物治疗剂是一种无创、绿色的肿瘤治疗方式；本发明的基于卟啉的共价有机聚合物，可实现PDT产生的1O2，并结合气体治疗进一步增强治疗效果，实现更高效的抗肿瘤治疗。
上述制备得到的肿瘤微环境响应性的基于卟啉的共价有机聚合物能够作为治疗肿瘤的制剂的应用。
所述的治疗肿瘤的制剂为所述基于卟啉的共价有机聚合物在所述的肿瘤微环境响应实现PDT治疗和CO气体治疗。
可以理解的，所述PDT治疗与CO气体能够抑制肿瘤细胞生长并杀死癌细胞，因此，本发明的治疗剂是一种无创、高效、低毒、绿色的肿瘤治疗方式。
本发明的基于卟啉的共价有机聚合物的制备方法，其合成原料价格低廉且制备工艺简单、易于大规模生产。此外，利用本发明制备方法得到的基于卟啉的共价有机聚合物具有良好的单分散性和稳定性、良好的生物相容性以及高的CO气体负载量。
下面通过具体实施例对本发明做进一步的说明。
实施例1
（1）制备TAPP。
将11 g对硝基本甲醛和12 mL乙酸酐溶解到300 mL丙酸溶液中，将5 mL吡咯缓慢滴加到上述溶液中，在138 °C的油浴锅中回流搅拌1小时。待反应结束，溶液冷却至室温后，过滤上述溶液并用甲醇充分洗涤，100°C真空干燥后得到黑色的固体。将固体粉末加入到80mL吡咯溶液中，在117 °C的油浴锅中回流搅拌1小时，待反应结束，溶液冷却至室温后，加入30 mL的甲醇到上述溶液中，浆混合液置于-4°C环境下冷冻过夜。将上述混合液过滤，依次用甲醇和丙酮充分洗涤至过滤液澄清，100 °C真空干燥后得到深红色的固体[H2T(NO2)PP]。将1g H2T(NO2)PP和4.5g二水氯化锡(SnCl2•2H2O) 加入到130 mL 热盐酸中，在氮气(N2)保护下搅拌20分钟后，在73 °C下回流搅拌1小时。待反应结束，溶液冷却至室温后，在冰浴条件下，向溶液中缓慢滴加浓氨水，调节溶液pH值为7后，过滤上述溶液并用热水洗涤，100 °C真空干燥后得到深紫色的固体。采用索氏提取法提取后得到TAPP。
（2）引入铁源制备Fe-TAPP。
TAPP(12.5 µmoL,8.434 mg)溶解在体积比(1:3)N,N'-二甲基甲酰胺(DMF)和氯仿6.75 mL的混合液中，FeCl3(50µmoL,8.132 mg)溶解在0.72 mL 甲醇中，在65 °C下回流搅拌24小时。待反应结束后，自然冷却至室温，通过6000 rpm，5 min离心收集产物，去离子水洗涤3次后冷冻干燥避光保存Fe-TAPP。
（3）采用化学键合的方法合成COPs、Fe-COPs。
0.05 mmoL Fe-TAPP和0.08 mmoL Bpydc溶解到20 mL DMF溶液中。0.2 mmoL N-（3-二甲基氨基丙基）N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和0.25 mmoL 4-二甲基氨基吡啶(DMAP)依次加入到溶液中，常温搅拌24小时后，高速离心后收集产物，无水乙醇洗涤3次后冷冻干燥避光保存Fe-COPs。
COPs的合成由0.05 mmoL TAPP和0.08 mmoL Bpydc溶解到20 mL DMF溶液中。0.2mmoL N-（3-二甲基氨基丙基）N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和0.25 mmoL 4-二甲基氨基吡啶(DMAP)依次加入到溶液中，常温搅拌24小时后，高速离心后收集产物，无水乙醇洗涤3次后冷冻干燥避光保存COPs。
（4）采用化学键合的方法将MnBr(CO)5修饰到Fe-COPs骨架上制备Fe-COPs@MnBr(CO)5。
将Fe-COPs分散在甲醇溶液中浸泡1天，中间更换甲醇溶液三次。称取30 mg的MnBr(CO)5加入到10 mL Fe-COPs (2 mg/mL) 的乙醇溶液中，室温搅拌12小时，随后转入到75°C的油浴锅加热搅拌4小时。待反应结束后，自然冷却至室温，通过6000 rpm，5 min离心收集产物，无水乙醇洗涤3次后冷冻干燥避光保存。
性能测试：
1. Fe-COPs的形貌测定
图1是实施例1制备的TAPP的1H NMR(a)和13C NMR(b)。
图2是实施例1制备的Fe-COPs的SEM (a)、(b)。
2. Fe-COPs、Fe-COPs@MnBr(CO)5性能测定
图3(a)中是TAPP、Bpydc和二者合成的COPs的紫外光谱图。图(b)是COPs、Fe-COPs、Fe-COPs@MnBr(CO)5的Zeta 电势图，表明COPs依次修饰Fe和MnBr(CO)5的电势变化。
3. 测定Fe-COPs@MnBr(CO)5的CO释放性能
通过测量血红蛋白(Hb)向羧基血红蛋白(HbCO)的转化，用分光光度法检测PBS中 释放的一氧化碳。首先，将实施例1制备的Fe-COPs@MnBr(CO)5配成浓度40 µM的PBS溶液，将 来自牛红细胞的血红蛋白(最终浓度为4.2 mM)完全溶解在含有不同浓度H2O2的磷酸盐缓冲 盐水(10 mM，pH=7.4)中。然后，通过在氮气氛下加入1.6 mg的连二亚硫酸钠将其还原。然后 将溶液加入新制备的血红蛋白溶液中。立即将整个反应溶液(4 mL)密封在4 mL紫外石英试 管中。溶液的紫外吸收光谱(I= 350–600 nm)在紫外/可见分光光度计上收集。为了消除影 响因素和提高准确度，分别归因于HbCO和Hb的I= 410和430 nm的两条强吸附带被用于量化 Hb向HbCO的转化，得到图4(a)，然后通过计算公式
Figure DEST_PATH_IMAGE001
，计算得 到Fe-COPs@MnBr(CO)5在不同浓度H2O2磷酸盐缓冲盐水CO释放曲线图4(b)，其中CCO和CHb分 别表达释放的CO浓度和初始Hb浓度(4.2 µM)。 I410 nm和I430 nm分别表示在L = 410和430nm 处的收集光谱的强度。可以看出Fe-COPs@MnBr(CO)5的CO的释放量随着H2O2浓度的增高而增 高。
4. Fe-COPs产生1O2性能测定
通过1,3-二苯基异苯并呋喃（DPBF）的化学氧化方法检查了1O2的生成，DPBF的特征吸收在425 nm处，该方法可以与1O2不可逆地反应，从而导致DPBF吸光度降低，如图4(c)所示。将DPBF乙醇溶液（1.0 mL，100 µM）与Fe-COPs（200 µL，[Fe-PDAP] = 2.0 mg/mL，不同浓度的H2O2水溶液混合混合）并用808 nm激光（50 mW cm-2）照射不同的时间间隔。通过紫外可见分光光度计在425 nm下测量随着照射时间的吸光度变化。根据图4(d)可以发现，混合溶液中H2O2的浓度越高，溶液中剩余的DPBF越少。这是因为外界H2O2浓度越大，Fe-COPs中三价铁可以催化H2O2生成的O2越多，越多的O2在光敏剂TAPP和激光的作用下产生越多的1O2，所以消耗掉的DPBF越多，剩下的DPBF越少。
5. COPs、Fe-COPs、Fe-COPs@MnBr(CO)5、Fe-COPs@MnBr(CO)5+NIR的细胞毒性
将Hela细胞 (1×104个/孔)接种到96孔板中，每孔加入200 µL DMEM培养基，置于37°C、5% CO2的培养箱内培养过夜。细胞完全贴壁后，更换新鲜的DMEM培养基，每孔加入50µL含有不同浓度的COPs 的DMEM溶液，在培养箱内继续培养48 h。培养完成后，用PBS洗去多余的药品，然后每孔中加入100 µL的DMEM和10 µL预先配置的噻唑蓝(MTT)溶液(5 mg/mL)，继续在培养箱内培养4 h后吸出DMEM培养基，每孔中加入150 µL 二甲基亚砜(DMSO)溶剂，轻微振荡10 min使蓝紫色甲瓒完全溶解，用酶标仪测定490 nm处吸光度。以未加入COPs处理的细胞作为对照组，细胞活性记为100%，计算出各浓度下的细胞存活率。每组实验重复三次，计算平均值。可以从图5(a)看出160 µg/mL COPs对细胞活性在90%左右，同样的操作可以看出Fe-COPs@MnBr(CO)5+NIR对Hela抑制效果最好，Fe-COPs@MnBr(CO)5效果次之。是因为近红外光的照射，为PDT提供了光源，使细胞内O2转化为1O2，完成了PDT和所以UiO-67@MnBr(CO)5@GOx的细胞毒性最高。
6. Fe-COPs@MnBr(CO)5+NIR的在Hela内产生1O2、释放CO性能测试。
用2',7'-二氯荧光黄双乙酸盐(DCFH-DA)监测细胞内单线态氧的产生。将HeLa细胞以每培养皿1.0×105个细胞的密度接种到玻璃底培养皿（20 mm）上24小时，HeLa细胞用100 µg/mL的Fe-COPs、Fe-COPs@MnBr(CO)5、Fe-COPs@MnBr(CO)5（808 nm激光（50 mW cm-2）照射10分钟）孵育4小时，然后用PBS洗涤三次。然后，将细胞在37 °C下与2mM 的DCFH-DA 培育30分钟。最后，通过CLSM在488 nm的激发下观察到活性氧的分布。图6(a)可以Fe-COPs@MnBr(CO)5+NIR的那组绿色荧光最强，表明Fe-COPs@MnBr(CO)5+NIR产生1O2的量最多。
图6(b)为Fe-COPs、Fe-COPs@MnBr(CO)5、Fe-COPs@MnBr(CO)5+NIR对HeLa细胞的治疗作用通过活/死细胞染色荧光成像图。将HeLa细胞以每培养皿1.0×105个细胞的密度接种到玻璃底培养皿（20 mm）上24小时。然后，将细胞与Fe-COPs、Fe-COPs@MnBr(CO)5、Fe-COPs@MnBr(CO)5溶液孵育，4小时后，其中一组Fe-COPs@MnBr(CO)5再经过808 nm激光（50 mWcm-2）照射每个孔10分钟后，在培育20个小时后的吸掉培养基，并用PBS洗涤细胞3次去除培养基。然后，将细胞用钙黄绿素-AM和碘化吡啶(PI)的PBS缓冲溶液染色30分钟。最后，将细胞用PBS洗涤3次并通过CLSM成像。钙黄绿素-AM的绿色荧光在488 nm处激发，并用500-550nm带通滤光片检测到。PI的红色荧光在633 nm处激发，并用660-710 nm带通滤光片检测到。图(c)可以Fe-COPs@MnBr(CO)5+NIR的那组绿色荧光最弱，红色荧光最多，表明Fe-COPs@MnBr(CO)5+NIR杀死细胞的效果最好。
图6(c)为通过CO探针(探针1+氯化钯，每个1µM，15µL DMSO)对HeLa细胞中的CO进行荧光成像。HeLa细胞用PBS、100 µg/mL的Fe-COPs、Fe-COPs@MnBr(CO)5孵育4小时，然后用PBS洗涤三次。然后，将细胞在37°C下与2 mM 的CO探针孵育 30分钟。最后，通过CLSM在520nm的激发下观察到CO的分布。
本发明通过将Fe-TAPP和Bpydc作为骨架单元合成Fe-COPs，并在骨架上高效担载MnBr(CO)5（CO气体释放分子），构建得到一种基于卟啉的共价有机框架治疗剂。本发明的治疗剂具有肿瘤微环境响应性的特性，通过肿瘤微环境内过表达的H2O2来实现O2富足供给，解决产生1O2的主要障碍；同时实现CO的可控释放。采用上述基于卟啉的共价有机框架治疗剂是一种无创、绿色的肿瘤治疗方式；本发明的基于卟啉的共价有机框架治疗剂，可实现PDT产生的1O2，并结合气体治疗进一步增强治疗效果，实现更高效的抗肿瘤治疗；此外，本发明的治疗剂合成步骤比较简单，且产率较高；进一步地，由于合成方法简单，成本较低，因而适合大规模生产。

Claims (4)

1.一种基于卟啉的共价有机聚合物，其特征在于：由光敏剂4,4',4'',4'''-（卟啉-5,10,15,20-四基）四苯胺和2,2'-联吡啶-5,5'-二羧酸交联形成骨架，在骨架上修饰有五羰基溴化锰MnBr(CO)5，所述光敏剂4,4',4'',4'''-（卟啉-5,10,15,20-四基）四苯胺上修饰有铁源；
该共价有机聚合物由以下步骤制备得到：
步骤1，制备光敏剂4,4',4'',4'''-（卟啉-5,10,15,20-四基）四苯胺；
步骤2，将光敏剂4,4',4'',4'''-（卟啉-5,10,15,20-四基）四苯胺溶解在N,N'-二甲基甲酰胺和氯仿的混合溶液中，加入FeCl3的甲醇溶液，回流搅拌反应，反应结束后冷却至20-30℃，离心收集产物，去离子水洗涤后经冷冻干燥得到修饰有铁源的4,4',4'',4'''-（卟啉-5,10,15,20-四基）四苯胺Fe-TAPP；
步骤3，将Fe-TAPP和2,2'-联吡啶-5,5'-二羧酸溶解在N,N'-二甲基甲酰胺中，加入N-（3-二甲基氨基丙基）N'-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲基氨基吡啶，20-30℃搅拌反应，离心收集产物，无水乙醇洗涤后经冷冻干燥得到所述骨架；
步骤4，将MnBr(CO)5加入步骤3得到的骨架的乙醇溶液中，20-30℃搅拌12小时，随后转入到75°C的油浴锅加热搅拌4小时，反应结束后，自然冷却至20-30℃，通过6000 rpm、5 min离心收集产物，无水乙醇洗涤后冷冻干燥，即可得到所述基于卟啉的共价有机聚合物。
2.根据权利要求1所述的共价有机聚合物，其特征在于：步骤2中，4,4',4'',4'''-（卟啉-5,10,15,20-四基）四苯胺和FeCl3的摩尔比为1：4，回流搅拌反应是在65 ℃下回流搅拌24小时。
3.根据权利要求1所述的共价有机聚合物，其特征在于：步骤3中，Fe-TAPP和2,2'-联吡啶-5,5'-二羧酸的摩尔比为5：8。
4.权利要求1所述的基于卟啉的共价有机聚合物在制备肿瘤治疗药物中的应用。
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