CN110003461B - 多碘修饰的氟硼二吡咯类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多碘修饰的氟硼二吡咯类衍生物,该氟硼二吡咯类衍生物以氟硼二吡咯为母核,通过缩合反应延长了氟硼二吡咯的共轭体系,并在末端引入亲水的乙二醇链,再通过亲电取代反应引入不同数量的碘原子得到的。本发明还公开了所述氟硼二吡咯类衍生物的制备方法及其应用。本发明的多碘修饰的氟硼二吡咯类衍生物,同时具有光动力和光热治疗效果,相应地避免了临床光敏剂的治疗效果单一和靶向性差的缺点。
Description
技术领域
本发明涉及光敏剂技术领域,具体涉及一种多碘修饰的氟硼二吡咯类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
众所周知,恶性肿瘤以对人类健康构成了重大威胁。如何提高癌症患者的生活质量成为医学研究领域的热点。目前,癌症治疗方式主要分为三大类:手术治疗、化疗和放射治疗,但是它们往往存在一定缺陷,如选择性低、毒副作用大等,并且临床中放化疗相结合的治疗方式往往会加剧患者的治疗痛苦,造成患者生活质量的急剧下降。因此,寻找一种多模态方式在目前肿瘤诊断和治疗方面显得尤为重要,而光治疗作为一种新型癌症治疗手段具有选择性强、毒副作用低等优点成为现在医学研究领域的热门。
染料分子作为医药领域成像应用的新宠正在被广泛挖掘,荧光染料氟硼二吡咯(BODIPY)正是其中一种。氟硼二吡咯是一类具有高摩尔消光系数、高荧光量子产率及良好的光稳定性的荧光染料。尤其是吸收波长和发射波长大于600nm的染料分子,在受光激发时能够避开生物体内小分子化合物的荧光干扰,便于准确检测。此外由于激发光波长较长、能量较低,从而降低了对细胞本身的照射损害,更适合于活体细胞内跟踪生命过程的发生和变化,已开始应用于医学诊断成像领域。
此外,氟硼二吡咯类染料参与的光动力疾病治疗在医学上有重要意义。光动力疗法是癌症治疗的新途径,它是借助光敏剂、光和氧气三者相互作用产生的活性氧(主要是单重态氧),对肿瘤组织实施有效杀伤。这一种非入侵的治疗癌症的方法,它基于光敏剂和与这种光敏剂吸收光谱相匹配的相应波长的光这两个因素。当光敏剂注入人体一段时间后,在肿瘤组织中的浓度要比在正常组织中高,此时若用相应波长的激光照射患处,可对肿瘤组织进行靶破坏。
现有技术的不足之处主要分为三个方面:(1)理想的光动力疗法的光敏剂应该具有较高的单重态氧量子产率,这就要求染料分子具有高的系间窜越效率。许多荧光染料分子具有合适的吸收波长、良好的生物相容性、独特的细胞、亚细胞器和生物分子结合能力,但低系间窜越效率限制了它们在光疗领域的应用。(2)由于氟硼二吡咯类衍生物的发射波长一般在400~580纳米之间,并且水溶性差,因而限制了该类化合物在活细胞以及整体组织器官成像方面的应用;(3)临床应用的光敏剂往往只具有单一的光动力治疗效果,许多患者在接收治疗后往往会出现复发现象,将光热治疗和光动力治疗相结合可以实现更好的治疗效果。因此开发新型具有光热和光动力双功能的光敏剂药物仍然面临极大的挑战,必须结合现有的技术进行改善。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种多碘修饰的氟硼二吡咯类衍生物,通过不同数量碘的引入来调控氟硼二吡咯类衍生物的光物理活性。同时,利用EPR效应使氟硼二吡咯类纳米胶束高选择性地积聚于肿瘤细胞,实现有效的光治疗,从而达到高效低毒杀死肿瘤细胞的目标。
为了解决上述技术问题,本发明提供了一种多碘修饰的氟硼二吡咯类衍生物,所述多碘修饰的氟硼二吡咯类衍生物具有如式(Ⅰ)所示的结构式:
其中,R为H或I;
进一步地,所述n=116。
本发明还提供了所述多碘修饰的氟硼二吡咯类衍生物的制备方法,包括以下步骤:
S1:提供式(Ⅱ)所示的化合物,与溴丙炔在缚酸剂和溶剂存在的条件下反应,得到式(Ⅲ)所示的化合物;
S2:式(Ⅲ)所示的化合物发生碘取代反应,得到式(Ⅳ)所示的化合物;
S4:式(Ⅴ)所示的化合物与叠氮化聚乙二醇在五水硫酸铜和抗坏血酸钠存在的条件下反应,得到所述式(Ⅰ)所示的化合物;
其中:
R为H或I。
进一步地,步骤S1中,所述缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠或三乙胺,所述溶剂为丙酮或乙腈。
进一步地,步骤S2中,所述碘取代反应是由式(Ⅲ)所示的化合物与碘、碘酸在乙醇存在的条件下发生的。
本发明还提供了一种自组装纳米胶束,所述自组装纳米胶束是所述的多碘修饰的氟硼二吡咯类衍生物于水中经分子自组装形成的。
此外,本发明还提供了所述的多碘修饰的氟硼二吡咯类衍生物作为光敏剂的应用。
此外,本发明还提供了所述的多碘修饰的氟硼二吡咯类衍生物在制备用于治疗肿瘤的药物中的应用。
此外,本发明还提供了所述的自组装纳米胶束在制备用于治疗肿瘤的药物中的应用。
本发明的有益效果:
1、本发明利用了重原子碘提高氟硼二吡咯类衍生物的单线态氧量子产率,提高光动力治疗活性。同时,通过碘的数量来调控氟硼二吡咯类衍生物的光物理活性,使得新型氟硼二吡咯类衍生物同时具有光动力和光热治疗效果,相应的避免了临床光敏剂的治疗方式单一的缺点。
2、本发明中,首先,通过缩合反应延长了氟硼二吡咯的共轭体系,并在末端引入亲水的乙二醇链,解决了当下氟硼二吡咯类化合物在应用方面存在的问题,改善了其水溶性;其次,通过亲电取代反应引入不同数量的碘原子,既引入了重原子,又同时引入了光热和光动力治疗相结合的多模式治疗概念,其对提高单线态氧产率、抗肿瘤效果和肿瘤靶向性的有益效果在细胞实验结果中也到了证明。
附图说明
图1是本发明的目标分子化合物的一种合成路线,其中1,2,3,4a,4b,分别代表各步反应中合成的产物,BDP-4I和BDP-8I分别代表合成的目标分子化合物;
图2是化合物BDP-4I类似物的1H NMR谱;
图3是化合物BDP-8I类似物的1H NMR谱;
图4是BDP-4I-NPs(a)和BDP-8I-NPs(b)的粒径分布图,其中BDP-4I-NPs和BDP-8I-NPs分别指由BDP-4I和BDP-8I制成的纳米颗粒;
图5是BDP-4I和BDP-8I的紫外可见吸收光谱图(a)和荧光发射光谱图(b);
图6是光照条件下1,3-二苯基异苯并呋喃(DPBF)在BDP-4I-NPs和BDP-8I-NPs溶液淬灭情况图;
图7是光照条件下BDP-4I-NPs和BDP-8I-NPs溶液的升温曲线图;
图8是BDP-4I-NPs和BDP-8I-NPs的细胞暗毒性图(a)和细胞光毒性图(b);
图9是BDP-4I-NPs和BDP-8I-NPs在小鼠体内各组织分布情况图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明,以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施,但所举实施例不作为对本发明的限定。
以下实施例中,目标分子化合物中R基团为-(CH2CH2O)nCH2CH2OCH3,且n为116,即R基团为-(CH2CH2O)116CH2CH2OCH3。实施例所述有机碱为三乙胺、二异丙胺或吡啶等。
实施例1
1、合成化合物1
将3,5-二碘-对羟基苯甲醛和2,4-二甲基吡咯,按摩尔比1:2加入反应容器中,然后加入2,4-二甲基吡咯重量的100倍的四氢呋喃作为溶剂和3~5滴三氟乙酸作为催化剂。在25℃下搅拌12小时。随后,在上述反应液中加入与2,4-二甲基吡咯摩尔比1:1~1:1.5的2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌溶于2,4-二甲基吡咯重量10倍的四氢呋喃中,室温搅拌反应12小时。最后,加入2,4-二甲基吡咯重量50倍的三乙胺,在冰水浴的条件下逐滴加入2,4-二甲基吡咯重量50倍的三氟化硼·乙醚反应过夜。反应结束后,用砂板布氏漏斗过滤,减压旋转浓缩后,加入少量稀盐酸搅拌3小时。再次浓缩后,用二氯甲烷萃取。萃取液经柱层析(SiO2;洗脱剂为石油醚/二氯甲烷)得到化合物1,产率25%。
2、合成化合物2
将化合物1和碳酸钾按摩尔比1:3于反应容器中,然后加入化合物1重量的10倍的丙酮作为溶剂。随后加入与化合物1摩尔比1:6的溴丙炔在氮气保护下加热冷凝回流反应5小时。反应结束后经旋转蒸发仪浓缩,再用二氯甲烷和水进行萃取,收集有机层。有机层经干燥浓缩后得到粗产物,经硅胶柱层析分离粗产物,洗脱剂采用石油醚-二氯甲烷体系,得到纯化的化合物2,产率80%。
3、合成化合物3
将化合物2和碘单质按摩尔比1:2于反应容器中,然后加入化合物2重量的100倍的乙醇作为溶剂。将与化合物2摩尔比1:2的碘酸溶解于5%乙醇体积比的水中,并在氮气保护下加入上述反应液中于60℃反应4小时。反应结束后加入过量的饱和硫代硫酸钠溶液搅拌30分钟,然后减压浓缩反应溶剂,再用饱和的硫代硫酸钠溶液进行萃取。经干燥浓缩后,粗产物经柱层析(SiO2;洗脱剂为石油醚/二氯甲烷)得到化合物3,产率53%。
4、合成化合物4a或4b
化合物3和CHO-1按摩尔比1:4于反应容器中,然后加入6-8粒分子筛,用化合物3重量的50倍的乙腈作为溶剂。最后与化合物3摩尔比1:20:20的哌啶和醋酸在氮气保护下加热回流反应4小时。反应结束后经浓缩、萃取、柱层析(石油醚:二氯甲烷)后得到化合物4a或4b,产率65%。
5、合成目标化合物BDP-4I或BDP-8I
化合物4a或4b和叠氮修饰的聚乙二醇(R1N3)按摩尔比(1:1)于反应容器中。加入与化合物4a或4b摩尔比1:0.1:0.1的五水硫酸铜和抗坏血酸钠,并以化合物4a或4b的重量25倍的DMSO作为溶剂在氮气保护下于55℃反应48小时。最后经透析冻干后得到目标产物BDP-4I或BDP-8I,产率70%。
实施例2
1、合成化合物1
将3,5-二碘-对羟基苯甲醛和2,4-二甲基吡咯,按摩尔比1:3加入反应容器中,然后加入2,4-二甲基吡咯重量的50倍的二氯甲烷作为溶剂和3~5滴三氟乙酸作为催化剂。在25℃下搅拌24小时。随后,在上述反应液中加入与2,4-二甲基吡咯摩尔比1:2~1:3的2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌溶于2,4-二甲基吡咯重量20倍的四氢呋喃中,室温搅拌反应12小时。最后,加入2,4-二甲基吡咯重量25倍的三乙胺,在冰水浴的条件下逐滴加入2,4-二甲基吡咯重量25倍的三氟化硼·乙醚反应过夜。反应结束后,用砂板布氏漏斗过滤,减压旋转浓缩后,加入少量稀盐酸搅拌1.5小时。再次浓缩后,用二氯甲烷萃取。萃取液经柱层析(SiO2;洗脱剂为石油醚/二氯甲烷)得到化合物1,产率20%。
2、合成化合物2
将化合物1和碳酸钾按摩尔比1:4于反应容器中,然后加入化合物1重量的20倍的丙酮作为溶剂。随后加入与化合物1摩尔比1:3的溴丙炔在氮气保护下加热冷凝回流反应3小时。反应结束后经旋转蒸发仪浓缩,再用二氯甲烷和水进行萃取,收集有机层。有机层经干燥浓缩后得到粗产物,经硅胶柱层析分离粗产物,洗脱剂采用石油醚-二氯甲烷体系,得到纯化的化合物2,产率85%。
3、合成化合物3
将化合物2和碘单质按摩尔比1:3于反应容器中,然后加入化合物2重量的80倍的乙醇作为溶剂。将与化合物2摩尔比1:2.5的碘酸溶解于3%乙醇体积比的水中,并在氮气保护下加入上述反应液中于60℃反应4小时。反应结束后加入过量的饱和硫代硫酸钠溶液搅拌30分钟,然后减压浓缩反应溶剂,再用饱和的硫代硫酸钠溶液进行萃取。经干燥浓缩后,粗产物经柱层析(SiO2;洗脱剂为石油醚/二氯甲烷)得到化合物3,产率45%。
4、合成化合物4a或4b
化合物3和CHO-1按摩尔比1:3于反应容器中,然后加入6-8粒分子筛,用化合物3重量的30倍的乙腈作为溶剂。最后与化合物3摩尔比1:15:15的哌啶和醋酸在氮气保护下加热回流反应6小时。反应结束后经浓缩、萃取、柱层析(石油醚:二氯甲烷)后得到化合物4a或4b,产率60%。
5、合成目标化合物BDP-4I或BDP-8I
化合物4a或4b和叠氮修饰的聚乙二醇(R1N3)按摩尔比(1:1)于反应容器中。加入与化合物4a或4b摩尔比1:0.1:0.1的五水硫酸铜和抗坏血酸钠,并以化合物4a或4b的重量25倍的DMSO作为溶剂在氮气保护下于55℃反应48小时。最后经透析冻干后得到目标产物BDP-4I或BDP-8I,产率80%。
实施例3
1、合成化合物1
将3,5-二碘-对羟基苯甲醛和2,4-二甲基吡咯,按摩尔比1:2加入反应容器中,然后加入2,4-二甲基吡咯重量的50倍的二氯甲烷作为溶剂和3~5滴三氟乙酸作为催化剂。在25℃下搅拌24小时。随后,在上述反应液中加入与2,4-二甲基吡咯摩尔比1:2~1:3的2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌溶于2,4-二甲基吡咯重量20倍的四氢呋喃中,室温搅拌反应12小时。最后,加入2,4-二甲基吡咯重量25倍的二异丙胺,在冰水浴的条件下逐滴加入2,4-二甲基吡咯重量30倍的三氟化硼·乙醚反应过夜。反应结束后,用砂板布氏漏斗过滤,减压旋转浓缩后,加入少量稀盐酸搅拌6小时。再次浓缩后,用二氯甲烷萃取。萃取液经柱层析(SiO2;洗脱剂为石油醚/二氯甲烷)得到化合物1,产率40%。
2、合成化合物2
将化合物1和碳酸钾按摩尔比1:2于反应容器中,然后加入化合物1重量的15倍的丙酮作为溶剂。随后加入与化合物1摩尔比1:2的溴丙炔在氮气保护下加热冷凝回流反应12小时。反应结束后经旋转蒸发仪浓缩,再用二氯甲烷和水进行萃取,收集有机层。有机层经干燥浓缩后得到粗产物,经硅胶柱层析分离粗产物,洗脱剂采用石油醚-二氯甲烷体系,得到纯化的化合物2,产率90%。
3、合成化合物3
将化合物2和碘单质按摩尔比1:2于反应容器中,然后加入化合物2重量的50倍的乙醇作为溶剂。将与化合物2摩尔比1:2的碘酸溶解于5%乙醇体积比的水中,并在氮气保护下加入上述反应液中于60℃反应6小时。反应结束后加入过量的饱和硫代硫酸钠溶液搅拌1小时,然后减压浓缩反应溶剂,再用饱和的硫代硫酸钠溶液进行萃取。经干燥浓缩后,粗产物经柱层析(SiO2;洗脱剂为石油醚/二氯甲烷)得到化合物3,产率60%。
4、合成化合物4a或4b
化合物3和CHO-1按摩尔比1:2.5于反应容器中,然后加入6-8粒分子筛,用化合物3重量的20倍的乙腈作为溶剂。最后与化合物3摩尔比1:20:20的哌啶和醋酸在氮气保护下加热回流反应12小时。反应结束后经浓缩、萃取、柱层析(石油醚:二氯甲烷)后得到化合物4a或4b,产率62%。
5、合成目标化合物BDP-4I或BDP-8I
化合物4a或4b和叠氮修饰的聚乙二醇(R1N3)按摩尔比1:1.1于斜二口圆底烧瓶中。加入与化合物4a或4b摩尔比1:0.2:0.2的五水硫酸铜和抗坏血酸钠,并以化合物4a或4b的重量50倍的DMSO作为溶剂在氮气保护下于55℃反应48小时。最后经透析冻干后得到目标产物BDP-4I或BDP-8I,产率75%。
实施例4
对于制备出来的BDP-4I或BDP-8I化合物进行单线态氧产率的考察。
分别制备同一浓度的纳米胶束的溶液,其中包含等量的1,3-二苯基异苯并呋喃,利用660纳米激光器(0.5W/cm2)照射30秒,每隔5秒测量溶液的紫外吸收,观察415纳米处,溶液紫外吸收的变化,由变化情况绘图得到单线态氧产率折线图,结果如图6所示。
实施例5
对于制备出来的BDP-4I或BDP-8I化合物进行细胞毒性实验。
取对数生长期的4T1细胞铺96孔板,接种密度为6×103/mL,每孔100μL,放入细胞培养箱恒温培养12小时,确定细胞贴壁后,倒掉培养液,用磷酸盐缓冲液洗1-2次,加入用培养基配好的BDP-4I或BDP-8I溶液,每孔100μL,光照组配置浓度梯度为0.625、1.25、2.5、5.0、10、20μM,每个浓度4个复孔:非光照组配置同样浓度梯度0.625、1.25、2.5、5.0、10、20μM,每个浓度4个复孔放入培养箱培养24小时后,更换培养液,光照组每孔分别在0.5W/cm2条件下,光照5分钟,放回培养箱中继续培养24小时,加10μL 5mg/mL的MTT的PBS溶液,4小时后弃去培养液,加入200μL的DMSO,振荡10分钟,酶标仪490nm处测定吸光度值,结果如图8所示。
实施例6
将BDP-4I或BDP-8I化合物进行小鼠体内组织分布实验:步骤如下:
(1)肿瘤模型的建立:培养4T1肿瘤细胞,将其消化制备成1×107个/mL细胞混悬液,保证细胞分散均匀,在小鼠腹部第二对乳头上侧种瘤,每只小鼠皮下注射100μL,每天观察肿瘤体积大小。肿瘤体积公式为:肿瘤体积=(长×宽2)/2。
(2)尾静脉注射此化合物(4.0μmol/kg)至三组荷瘤小鼠体内,在注射后24h分别取出三组小鼠的心,肝,脾,肺,肾和肿瘤,匀浆,萃取,挥干后溶解在DMF中用紫外分光光度计测其吸收,对各组织中的药物进行定量,结果如图9所示。
测试和表征
首先,对目标产物BDP-4I和BDP-8I进行了核磁鉴定并进行归属。参见图2-3,结果表明目标产物BDP-4I和BDP-8I已顺利合成得到。
采用透析法将BDP-4I、BDP-8I及其类似物制备为纳米光敏剂BDP-4I-NPs、BDP-8I-NPs及其类似物纳米粒。利用透射电镜对纳米光敏剂进行表征,所得结果如图4所示。数据表明此纳米光敏剂具有均一的纳米尺寸。
进一步对目标产物进行光谱性质进行了测定,得到如图5所示的结果:两种目标产物的吸收波长都大于600nm,同时通过荧光强度初步证明本设计方案成功的实现了不同碘调控BODIPY光敏剂。
以660nm激光器作为光照实验的激发光源,考察了此化合物单线态氧的产率,所得结果如图6所示。由图中可以看出,本发明的目标产物具有较高的单线态氧产率,因此是较好的实现光动力治疗的基础。此外,参见图7,在660nm激光器照射下BDP-4I、BDP-8I溶液升温15℃和20℃。表明BDP-4I、BDP-8I纳米光敏剂具有光动力与光热双重活性。
对化合物BDP-4I、BDP-8I做细胞毒性实验,结果如图8所示。由实验结果看出,光照下的目标药物都具有较低的IC50值,相比之下,暗毒性很低,证明只有特定激光才能引起药物发挥毒性作用;通过荧光共聚焦显微镜观察,药物靶向进入肿瘤细胞的细胞溶酶体中发挥作用。
图9为通过紫外吸收及荧光成像的测量方法得到小鼠组织分布的结果。如图看出,药物在小鼠体内具有较好的肿瘤靶向性。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例,本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换,均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。
Claims (10)
2.如权利要求1所述的多碘修饰的氟硼二吡咯类衍生物,其特征在于,所述n=116。
5.如权利要求3所述的多碘修饰的氟硼二吡咯类衍生物的制备方法,其特征在于,步骤S1中,所述缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠或三乙胺,所述溶剂为丙酮或乙腈。
6.如权利要求3所述的多碘修饰的氟硼二吡咯类衍生物的制备方法,其特征在于,步骤S2中,所述碘取代反应是由式(Ⅲ)所示的化合物与碘、碘酸在乙醇存在的条件下发生的。
7.一种自组装纳米胶束,其特征在于,所述自组装纳米胶束是由权利要求1或2所述的多碘修饰的氟硼二吡咯类衍生物于水中经分子自组装形成的。
8.权利要求1或2所述的多碘修饰的氟硼二吡咯类衍生物作为光敏剂的应用。
9.权利要求1或2所述的多碘修饰的氟硼二吡咯类衍生物在制备用于治疗肿瘤的药物中的应用。
10.权利要求7所述的自组装纳米胶束在制备用于治疗肿瘤的药物中的应用。
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