CN113072574B - 一种氟硼甲瓉类近红外二区荧光染料、制备方法及应用 - Google Patents
一种氟硼甲瓉类近红外二区荧光染料、制备方法及应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种氟硼甲瓉类近红外二区荧光染料、制备方法及应用,具体的,本发明荧光染料具有很好的光物理性能,在二氯甲烷溶液中紫外吸收光谱最大吸收波长达770nm,在900‑1200nm之间有较强的荧光发射,具有分子量小、生物相容性好、发射波长长、量子效率高、靶向性佳以及成像深度大等优点,可应用于生物成像、荧光探针、激光染料、荧光传感器、荧光标记、近红外光动力学、光伏电池和肿瘤治疗等方面。
Description
技术领域
本发明属于生物材料技术领域,具体涉及一种氟硼甲瓉类近红外二区荧光染料在生物成像、荧光探针、激光染料、荧光传感器、荧光标记、近红外光动力学、光伏电池和肿瘤治疗中的应用;本发明还提供了制备所述荧光染料的方法。
背景技术
目前,常见的分子影像技术如断层扫描成像(CT)、超声成像(US)、X-射线和磁共振成像(MRI)被用于对疾病等的医疗诊断,但是,这些常见方法依然具有缺陷,譬如,空间分辨率较差、无法动态实时监测等。荧光成像技术由于具有非侵入性、实时、所需样品量少、高时空分辨率等特点,在生命科学和医学等领域已经被广泛应用。近年来,近红外二区(NIR II,1000~1700nm)的生物成像技术日益受到广泛关注,相较于在可见光(400~750nm)和传统的近红外光(NIR,750~900nm)区域成像相比,近红外二区生物成像技术可以更好地避免组织自发荧光和光子散射等背景干扰,从而达到更大的成像深度、更好的空间分辨率、更高的信噪比。因此,近红外二区荧光染料在生物检测与医学诊疗方面有着更大的应用潜力。
目前,已报道的近红外二区荧光染料包括无机和有机近红外染料。有机荧光染料由于波长可协调、生物代谢性能好、结构明确且可修饰等优点,近年来得到广泛关注。但是传统荧光染料的荧光发射光谱大多位于近红外一区,受限于复杂的合成步骤、较高的合成成本以及较低的反应产率,因此不具有很高的竞争力。
氟硼甲瓉类染料是近年来报道的新型有机小分子染料,硼原子(B)与聚次甲基上修饰的N原子的络合增强了分子刚性程度,并形成一个强烈的吸电子性基团。氟硼甲瓉类染料的性质可以通过取代基的变化来进行调节通过在外围引入给电子基团或增强发色团等方法均可有效形成电子推拉(D-A)结构,使得分子吸收光谱红移。如果适当增加外围给电子基团的空间位阻,还可以阻止分子间的聚集,提升染料的荧光量子产量。氟硼甲瓉类染料最吸引人的特点是合成路径简单、合成成本低廉,以及可调谐的吸收、发射波长和优异的氧化还原性能。相比于传统的荧光染料,氟硼甲瓉类染料的荧光发射更容易到达近红外二区,且分子量也较小,小分子有利于人体代谢,且有助于穿透血脑屏障,对于提高光治疗肿瘤的效率具有重要意义。
因此本发明提供一种氟硼甲瓉类近红外二区染料及其荧光成像与肿瘤光治疗应用,并通过优化制备过程中的反应添加剂、温度、时间来简化制备工艺,提高产物收率。
发明内容
鉴于此,本发明的目的是在于提供一种氟硼甲瓉类近红外二区染料,以及它们的制备方法和用途,合成工艺简单,易于纯化,产率较高,并且,在近红外二区具有良好的荧光性能,同时具有发射波长长、分子量小、成像深度大、量子产率高等优点。
具体而言,本发明提供了一种化合物,具有式(I)所示的结构:
本发明还提供了式(I)化合物的制备方法,其特征在于,以式对氟硝基苯、1-萘氨基苯、水合肼、亚硝酸钠、氰基乙酸和三氟化硼-乙醚为原料,按照如下反应路线进行反应制备:
在本发明的一些具体实施方案中,按照如下步骤制备式(I)化合物:
步骤(1):在氢氧化钾为碱,DMSO为溶剂的条件下,对氟硝基苯与1-萘氨基苯进行反应,获得中间体2;
步骤(2):中间体2在乙醇、四氢呋喃为溶剂,水合肼为还原剂,Pd/C作为催化剂的条件下,进行还原反应,硝基还原成氨基,获得中间体3;
步骤(3):中间体3在盐酸介质中和亚硝酸钠的条件下进行重氮化反应生成重氮盐溶液,所制备的重氮盐再迅速与氰基乙酸在碱性介质中进行耦合反应生成中间体4;
步骤(4):中间体4在三乙胺为碱性添加剂,甲苯为溶剂的条件下与三氟化硼-乙醚进行络合反应,最后合成氟硼甲瓉类的近红外染料BDF-Na。
在本发明的一些具体实施方案中,所述步骤(3)中盐酸和氨基的摩尔比为(2.5-4):1;滴加的亚硝酸钠与原料摩尔比为1:1;冰水浴中进行,反应温度保持0℃,反应时间为15分钟,得到澄清的重氮盐溶液。
在本发明的一些具体实施方案中,所述步骤(3)中氰基乙酸与原料的摩尔比为2:1;添加剂氢氧化钠与氰基乙酸的摩尔比为(8-12):1;反应温度为0℃,反应时间为30分钟;反应得到澄清无色溶液后,将上述重氮盐溶液缓慢滴加至其中,快速生成深紫色固体,混合物在冰水浴中继续反应5小时,二氯甲烷萃取,减压除去溶剂,得到深紫色固体4。
在本发明的一些具体实施方案中,所述步骤(4)所用溶剂为甲苯,反应温度85℃,反应时间12-24小时。
本发明还提供了一种应用于生物成像、荧光探针、激光染料、荧光传感器、荧光标记、肿瘤治疗的荧光染料组合物,其包含本发明所述式(I)化合物。
在本发明的一些具体实施方案中,所述荧光探针组合物进一步包含溶剂、酸、碱、缓冲溶液或其组合。
本发明还提供了一种应用于生物成像、肿瘤治疗的试剂盒,其包含本发明所述式(I)化合物。
本发明还提供了所述式(I)化合物在生物成像、荧光探针、激光染料、荧光传感器、荧光标记、近红外光动力学、光伏电池和肿瘤治疗中的应用。
本发明相对于现有技术具有如下的显著优点及效果:本发明的荧光染料结构明确,合成工艺简单,易于纯化,产率较高;并且本发明的荧光染料具有很好的光物理性能,在二氯甲烷溶液中紫外吸收光谱最大吸收波长达770nm,在900-1200nm之间有较强的荧光发射,同时,本发明的荧光染料具有分子量小、生物相容性强、量子效率高,靶向性佳、成像深度大等优点,在生物成像、荧光探针、激光染料、荧光传感器、荧光标记、近红外光动力学、光伏电池和肿瘤治疗中等方面有着巨大的应用前景。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案,下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍,显而易见地,下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为式(I)化合物BDF-Na的1H-NMR谱图。。
图2为式(I)化合物BDF-Na的13C-NMR谱图。
图3为式(I)化合物BDF-Na纳米颗粒的动态光散射测试图。
图4为式(I)化合物在二氯甲烷溶剂中的紫外吸收光谱图。
图5为式(I)化合物在二氯甲烷溶剂中的荧光发射光谱图。
图6为式(I)化合物BDF-Na纳米颗粒的光毒性和暗毒性MTT法测试图。
图7为式(I)化合物BDF-Na纳米颗粒的近红外二区成像深度测试图。
图8为式(I)化合物BDF-Na纳米颗粒的近红外二区活体荧光成像测试图。
图9为式(I)化合物BDF-Na纳米颗粒的小鼠后肢血管近红外二区活体荧光成像测试图。
图10为式(I)化合物BDF-Na纳米颗粒的活体光治疗肿瘤体积变化图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图,对本发明实施例中的技术方案进行、清楚完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,不应该用来限制本发明的保护范围。基于本发明中的实施例,本领域的普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明的保护范围。
实施例1式(I)化合物的合成
合成路线如下:
具体操作步骤如下:
(1)选取两口烧瓶(500mL),将1-萘氨基苯(10.96g,50mmol)和碳酸钾(13.79g,100mmol)溶解在二甲基亚砜(200mL)中,加入对氟硝基苯(5.30mL,50mmol),氮气氛围保护,150℃下加热回流48小时后,冷却至室温,用乙酸乙酯萃取,饱和食盐水洗涤除去多余的DMSO,减压蒸馏得到棕色油状粗产品,用硅胶色谱柱提纯(二氯甲烷:石油醚=1:4)得橙色油状半固体,即中间体(Ⅱ)(5.78g,产率34%),其化学结构式如下所示:
(2)选取250mL两口烧瓶,将中间体(Ⅱ)(4.68g,13.76mmol)和Pd/C催化剂(0.80g)溶解于乙醇(100mL)中,加入水合肼(10mL),氮气氛围保护,80℃下加热回流12小时后,冷却至室温,用硅藻土过滤除去催化剂,收集滤液,减压蒸馏除去溶剂,得到白色固体产物(Ⅲ)(4.18g,产率98%),其化学结构式如下所示:
(3)选取两口烧瓶(500mL),将氰基乙酸(0.51g,6mmol)和氢氧化钠(2.80g,70mmol)溶解于200mL去离子水中,冰水浴中反应30分钟。再单独选取250mL两口烧瓶,将中间体(Ⅲ)(3.72g,12mmol)溶于100mL去离子水,缓慢加入浓盐酸(12M,3.75mL,45mmol),在冰水浴中反应15分钟后中间体(Ⅲ)在水相中均匀分散形成白色乳浊液。再选取单口烧瓶(50mL),将亚硝酸钠(0.83g,12mmol)溶于5mL去离子水中,将亚硝酸钠水溶液缓慢滴加至上述白色乳浊液中,冰水浴下反应15分钟后,生成澄清透明的深棕色重氮盐溶液,将重氮盐溶液缓慢滴加至氰基乙酸溶液中,迅速生成紫色沉淀,反应体系在冰水浴中反应5小时后加入稀盐酸中和过量的碱。用二氯甲烷萃取,减压蒸馏除去溶剂。硅胶色谱柱提纯(二氯甲烷:石油醚=1:2)得到紫色固体,再用甲醇重结晶,抽滤得深紫色粉末,即甲瓉中间体(Ⅳ)(0.94g,产率23%),其化学结构式如下所示:
(4)选取250mL两口烧瓶,将中间体(Ⅳ)(0.17g,0.25mmol)溶解于甲苯中(12mL),加入三乙胺(0.12mL,0.86mmol),抽换氮气三次后,避光,将三氟化硼-乙醚(0.17mL,1.40mmol)注射入烧瓶中,85℃下反应16小时后,减压蒸馏除去溶剂,硅胶色谱柱提纯(二氯甲烷:石油醚=1:2)得到最终目标产物(I),即氟硼甲瓉类染料BDF-Na(0.15g,产率80%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),ppm 7.83-7.81(m,8H),7.68-7.67(m,2H),7.59(s,2H),7.47-7.45(m,4H),7.39-7.31(m,6H),7.24-7.19(m,6H),7.11-7.08(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3),δ(ppm)=150.15,146.05,143.56,137.04,134.17,131.03,129.75,129.56,127.68,127.29,126.65,126.06,125.19,124.91,124.20,123.10,121.04,114.50,77.32,77.00,76.68.MALDI-TOF-MS(m/z):Calcd for:C46H32BF2N7([M]+):731.2780,found:731.8958.
实施例2式(I)化合物BDF-Na纳米颗粒制备
将上述合成的式(I)化合物BDF-Na染料溶解至1mL四氢呋喃中,快速注入含有两亲性基质聚(苯乙烯)-block-聚(乙二醇)的PBS(10mL)溶液中,超声10分钟,常温搅拌12小时,去除有机溶剂得到纳米功能化的BDF-Na有机纳米颗粒。如附图3所示有机纳米材料BDF-Na纳米颗粒的动态光散射测试结果,其水合粒径约为70nm,该尺寸的纳米颗粒可以有效地穿透细胞膜而顺利进入细胞。
实施例3采用本发明制备的式(I)化合物BDF-Na光物理性能测试
于紫外测试的石英比色皿中加入式(I)化合物BDF-Na二氯甲烷溶液(2.5mL),浓度为1×10-5M,测试其紫外吸收光谱。结果如附图4所示,式(I)化合物BDF-Na的最大紫外吸收波长在近红外吸收范围内,为770nm;
于荧光测试的石英比色皿中加入式(I)化合物BDF-Na二氯甲烷溶液(2.5mL),浓度为1×10-5M,测试其荧光发射光谱。如附图5所示,式(I)化合物BDF-Na的最大荧光发射波长为1017nm,在近红外二区吸收范围。此外,以IR1061(1.7%,二氯甲烷溶液;Chem.Phys.Lett.2003,373,372-378)为参比,测得其荧光量子产率为0.44%。
实施例4近红外式(I)化合物BDF-Na纳米颗粒的肿瘤细胞体外光毒性和暗毒性
为了研究式(I)化合物BDF-Na纳米颗粒的光毒性和暗毒性,使用3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二苯基-2-H-四唑溴化物(MTT)法对4T1细胞进行毒性检测。将两块96孔板中接种200μL的4T1细胞,在37℃、5%(v/v)CO2的培养条件下孵育24小时;24小时后将培养基更换成含有不同浓度梯度的式(I)化合物BDF纳米颗粒(10、20、25、30、45、50μg/mL)的培养基,暗光下继续孵育24小时。光照组的96孔板使用808nm的激光器(1.0W/cm2)照射3分钟,继续培养12小时后向两板的每个孔中各加入20μL的MTT溶液(5mg/mL);避光培养4小时后弃去培养基,每孔加入150μL二甲基亚砜以完全溶解紫色晶体甲瓉,随后利用酶标仪测量记录490nm处的吸光度来计算细胞存活率。如附图6所示,随着给药浓度的增加,细胞存活率明显降低。计算得到BDF-Na纳米颗粒的半数最大抑制浓度(IC50)约为25μg/mL;而暗光组在较高浓度下细胞存活率仍保持在较高水平,表现出较低的暗毒性。由此说明,在激光照射下(808nm,1.0W/cm2),式(I)化合物BDF-Na纳米颗粒的细胞毒性较强,可有效杀死肿瘤细胞,而无激光照射下,其细胞毒性较小。
实施例5用毛细管成像方法研究近红外式(I)化合物BDF-Na纳米颗粒的近红外二区成像深度
用脂肪乳注射液模拟生物组织,如附图7所示,在毛细管内充满式(I)化合物BDF-Na纳米颗粒溶液(100μg/mL),使用近红外二区实时成像系统进行荧光成像。随着脂肪乳注射液的厚度从0mm逐渐增加到6mm,细管的荧光虽然在逐渐减弱但依旧可以被清楚的观测到。到厚度10mm的时候细管的荧光消失。到这些结果表明式(I)化合物BDF-Na纳米颗粒的近红外二区成像深度可达8mm,适用于在二区成像窗口进行活体NIR-II成像。
实施例6近红外式(I)化合物BDF-Na纳米颗粒的近红外二区活体荧光成像
如附图8所示,对BDF-Na纳米颗粒的实时成像能力进行测试,尾静脉注射式(I)化合物BDF-Na纳米颗粒2小时后,可在肿瘤部位周围观察到式(I)化合物BDF-Na纳米颗粒的荧光。随着式(I)化合物BDF-Na纳米颗粒在肿瘤部位逐渐富集,式(I)化合物BDF-Na纳米颗粒的荧光强度在约12小时时达到最大值,并且24小时后依旧能观察到很强的荧光,这表明式(I)化合物BDF-Na纳米颗粒可通过被动靶向至肿瘤组织中。
此外,在注射式(I)化合物BDF-Na纳米颗粒后小鼠的后肢血管可以被清楚地观察到,说明式(I)化合物BDF-Na纳米颗粒具有良好的近红外二区活体荧光成像效果(附图9)。对红线区域进行荧光强度分析,后肢血管成像荧光强度的半峰宽约为0.2毫米。
实施例7近红外式(I)化合物BDF-Na纳米颗粒活体光治疗
选择将4T1细胞注入腋下的小鼠作为活体肿瘤模型。当肿瘤体积为200mm3,将荷瘤小鼠随机分成三组(每组3只),第一组通过尾静脉注入PBS,第二、三组分别通过尾静脉注入式(I)化合物BDF-Na纳米颗粒的PBS溶液(100μg/mL)。治疗过程中,每两天测量一次,动态监测并记录肿瘤体积变化及裸鼠体重变化,以评估BDF-Na纳米颗粒的活体治疗效果。从附图10可看出,在治疗期间,空白对照组和仅注射式(I)化合物BDF-Na纳米颗粒(100μg/mL)但未光照组的裸鼠,肿瘤体积逐渐增加;而光照组的肿瘤体积4天后出现明显下降。治疗12天后,小鼠肿瘤几乎完全消失。为进一步证实式(I)化合物BDF-Na的治疗效果,将小鼠继续饲养一周,未观察到肿瘤复发。此外,三组小鼠的体重在治疗过程中也没有发生明显变化,展现了式(I)化合物BDF-Na的优异光热治疗效果。
Claims (10)
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
步骤(1):在氢氧化钾为碱,DMSO为溶剂的条件下,对氟硝基苯与1-萘氨基苯进行反应,获得中间体2;
步骤(2):中间体2在乙醇、四氢呋喃为溶剂,水合肼为还原剂,Pd/C作为催化剂的条件下,进行还原反应,硝基还原成氨基,获得中间体3;
步骤(3):中间体3在盐酸介质中和亚硝酸钠的条件下进行重氮化反应生成重氮盐溶液,所制备的重氮盐再迅速与氰基乙酸在碱性介质中进行耦合反应生成中间体4;
步骤(4):中间体4在三乙胺为碱性添加剂,甲苯为溶剂的条件下与三氟化硼-乙醚进行络合反应,最后合成氟硼甲瓉类的近红外染料式(Ⅰ)化合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于所述步骤(3)中盐酸和氨基的摩尔比为(2.5-4):1;滴加的亚硝酸钠与原料摩尔比为1:1;冰水浴中进行,反应温度保持0℃,反应时间为15分钟,得到澄清的重氮盐溶液。
5.根据权利要求 3所述的氟硼甲瓉类近红外染料制备方法,其特征在于所述步骤(3)中氰基乙酸与式(Ⅲ)化合物的摩尔比为2:1;添加剂氢氧化钠与氰基乙酸的摩尔比为(8-12):1;反应温度为0℃,反应时间为30分钟;反应得到澄清无色溶液后,将上述重氮盐溶液缓慢滴加至其中,快速生成深紫色固体,混合物在冰水浴中继续反应5小时,二氯甲烷萃取,减压除去溶剂,得到深紫色固体4。
6.根据权利要求3所述的氟硼甲瓉类近红外染料制备方法,其特征在于所述步骤(4)所用溶剂为甲苯,反应温度85℃,反应时间12-24小时。
7.一种应用于生物成像、荧光探针、激光染料、荧光传感器、荧光标记、肿瘤治疗的荧光染料组合物,其包含权利要求1所述化合物。
8.如权利要求7所述荧光染料组合物,其特征在于,所述荧光探针组合物进一步包含溶剂、酸、碱、缓冲溶液或其组合。
9.一种应用于生物成像、肿瘤治疗的试剂盒,其包含权利要求1所述化合物。
10.如权利要求1所述化合物在生物成像、荧光探针、激光染料、荧光传感器、荧光标记、近红外光动力学和光伏电池中的应用。
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