CN110511236A - 一种氟硼吡咯光敏剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氟硼吡咯光敏剂及其制备方法和应用。氟硼吡咯光敏剂为具有式(I)所示结构的化合物。其制备方法包括：S1.对羟基苯甲醛与1，6‑二溴己烷发生反应；S2.保护气氛条件下，将具有式(IV)结构的化合物与2，4‑二甲基吡咯发生反应；S3.具有式(III)结构的化合物与I2/HIO3发生碘代反应；S4.具有式(II)所示结构的化合物与2‑噻吩甲醛发生Knoevenagel缩合反应，得到式(I)结构的化合物。该化合物具有在光动力治疗药物上的应用。本发明单线态氧量子产率达到了为78％，其在低功率光源激发下，能够高效敏化空气中的三线态氧原子产生大量单线态氧。其中，式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物结构如下：
Description
技术领域
本发明涉及光敏剂制备，更具体地，涉及一种氟硼吡咯光敏剂及其制备方法和应用。
背景技术
光敏剂是一类可吸收光子并将能量传递给那些不能吸收光子的分子，传统的光敏剂主要为钌、铂、铱、饿等过渡金属配合物，过渡金属配合物普遍存在吸收波长短，摩尔消光系数低，价格昂贵等缺点，很大程度上限制了它们的应用。紧接着一系列如苝、蒽、二苯甲酮等有机三重态光敏剂开始逐渐浮现，然而此类化合物同样存在着摩尔消光系数低，吸收波长短等缺点。
氟硼吡咯分子具有合成与修饰容易，摩尔消光系数高，激发态性能可调等优点，可作为一类性能优良的三重态光敏剂。近年来氟硼吡咯光敏剂广泛应用于光子上转换领域，例如发明专利文献CN 108148086A，其公开了一种带有主客体识别基团的有机三重态光敏剂及其制备方法。但是，目前氟硼吡咯光敏剂应用在光治疗领域的研究较少，也缺少一种有效的、治疗效果好的光敏剂。
发明内容
本发明首要解决的技术问题是针对现有技术中缺少有效的、治疗效果好的光敏剂，尤其是在单线态氧的产率上有改进的光敏剂，提供一种基于在氟硼吡咯分子的3位分别引入噻吩乙烯基来增加分子的共轭性的氟硼吡咯光敏剂。
本发明要解决的另一个技术问题是，提供一种氟硼吡咯光敏剂的制备方法。
本发明要解决的再一个技术问题是，提供一种氟硼吡咯光敏剂在光动力治疗药物上的应用。
为了解决上述技术问题，本发明采用的具体技术方案如下：
一种氟硼吡咯光敏剂，为具有式(I)所示结构的化合物：
为了得到上述化合物，本发明还提供：
一种氟硼吡咯光敏剂的制备方法，包括以下步骤：
S1.将对羟基苯甲醛与1，6-二溴己烷在有机溶剂中发生反应，得到具有式(IV)所示结构的化合物。
S2.在保护气氛条件下，将具有所述式(IV)结构的化合物与2，4-二甲基吡咯发生反应，得到具有式(III)所示结构的化合物。
S3.将具有所述式(III)结构的化合物与I2/HIO3发生碘代反应，得到具有式(II)所示结构的化合物。
S4.具有所述式(II)所示结构的化合物与2-噻吩甲醛发生Knoevenagel缩合反应，得到具有所述式(I)所示结构的光敏剂。
其中，式(II)、(III)和(IV)的化合物结构分别如下：
优选的，步骤S1中，所述反应溶剂为丙酮或乙腈。在本发明中，以丙酮作为有机溶剂是更好的选择。
优选的，步骤S1中所述对羟基苯甲醛与所述1，6-二溴己烷的摩尔比为1:2～1:6；所述S1的反应温度为80℃；所述S1反应时间为20～24h。该步骤最好在保护气氛条件下进行。
优选的，步骤S2反应的目的是制备如式(III)结构所示的化合物，是较为常规的反应步骤。所述的反应溶剂可以为四氢呋喃，二氯甲烷。更为优选的，所述的反应温度为常温避光反应。
优选的，所述S3中的反应溶剂为乙醇；所述S3的反应时间为3～4h；所述S3的反应温度为60～70℃。所述(III)结构的化合物与I2和HIO3用量摩尔比例分别为2.5：1和2：1。
优选的，步骤S4中所述Knoevenagel缩合反应时间为0.2～0.7h；所述Knoevenagel缩合反应温度为80～120℃；所述式(II)结构的化合物与2-噻吩甲醛的摩尔比为1:1～1:0.9。该步反应中所采用的溶剂为DMF。
为了实现上述化合物具体的应用，本发明还提供了：
一种氟硼吡咯光敏剂在光动力治疗药物上的应用。
相比于现有技术，本发明的有益效果为：
光动力治疗是一种光敏药物和激光活化治疗肿瘤疾病的一种新方法，基本原理是利用光敏剂在特定波长的光照射下，吸收光子到达单重激发态，然后通过系间窜越到达三重激发态，与同样处于三重态的基态氧原子发生三重态-三重态能量转移过程，将能量传递给氧气从而获得单线态氧。单线态氧在医疗领域具有较好的效果，例如单线态氧具有较好的杀死癌细胞的能力。
本发明基于在氟硼吡咯分子的3位分别引入噻吩乙烯基来增加分子的共轭性，通过重元素碘取代促进系间窜越效率的策略，合成了一种氟硼吡咯光敏剂，其光敏剂分子最大吸收波长位于597nm处，而其最大发射波长为625nm，三重态寿命为与1.6s。将该光敏剂和单线态氧捕获剂DPBF混合于有机溶剂，应用于敏化单线态氧时，它的单线态氧量子产率达到了为78％，其在低功率光源激发下，能够高效敏化空气中的三线态氧原子产生大量单线态氧。
附图说明
图1为式(I)氟硼吡咯光敏剂的紫外可见吸收光谱测试以及荧光发射光谱测试图。
图2为式(I)和式(II)氟硼吡咯光敏剂敏化单线态氧时DPBF吸光度改变量与光照时间的关系图。其中，BDP-2I-1S和BDP-2I分别代表式(I)和式(II)。
图3为式(I)氟硼吡咯光敏剂的核磁共振氢谱。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明。
实施例1
本实施例中氟硼吡咯光敏剂的制备方法为：
S1.将对羟基苯甲醛(2.44g，20mmol)，碳酸钾(2.76g，20mmol)和碘化钾(0.1g,0.6mmol)溶于100ml丙酮溶液中。在氮气保护条件下，缓慢加入1,6-二溴己烷(29.28g,120mmol)加热回流24h后，冷却至室温后，旋蒸除去溶剂，用二氯甲烷和水萃取,无水硫酸钠干燥后，旋蒸除走溶剂，再用石油醚和乙酸乙酯(体积比为5:1)提纯后的黄色油状液体4.52g，即具有式(IV)所示结构的化合物。测定其产率为79.6％其核磁数据为1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.88(s,1H),7.95–7.71(m,2H),7.14–6.83(m,2H),4.05(t,J＝6.4Hz,2H),3.43(t,J＝6.7Hz,2H),1.96–1.79(m,4H),1.56–1.48(m,4H).
S2.将具有式(IV)所示结构的化合物(1.278g,4.50mmol)溶解于120ml四氢呋喃中，在氮气保护条件下加入2,4-二甲基吡咯(0.91g,9.56mml)和5滴三氟乙酸，室温下搅拌过夜，接着将2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(1.1g,4.8mmol)溶于80ml四氢呋喃溶液加入到反应液中，室温下反应6h，最后在冰浴条件下，将24ml三乙胺和24ml三氟化硼乙醚注射到的混合溶液中，室温下反应6h，旋蒸除去四氢呋喃，用二氯甲烷和水萃取,无水硫酸钠干燥后，旋蒸除走溶剂，再用石油醚和乙酸乙酯(体积比为5:1)提纯后得到橙黄色固体1.02g，即具有式(III)所示结构的化合物。测定其产率为45％。其核磁数据为1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.19–7.12(m,2H),7.02–6.96(m,2H),5.97(s,2H),4.01(t,J＝6.4Hz,2H),3.44(t,J＝6.8Hz,2H),2.55(s,6H),1.88(dt,J＝28.9,6.9Hz,4H),1.54(dt,J＝7.2,3.0Hz,4H),1.43(s,6H).
S3.将具有式(III)所示结构的化合物(286mg，0.57mmol)溶于15mL无水乙醇中，在氮气保护下，抽真空后，将碘单质(364mg，1.43mmol)和碘酸饱和溶液(203mg,1.148mmol)加入，将温度加热到60℃，反应3h。用五水合硫代硫酸钠清洗三遍，旋蒸除去溶剂。用二氯甲烷和水萃取，无水硫酸钠进行干燥，再旋蒸除走溶剂。用体积比为8:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶液过柱提纯后得到红色固体产物253mg，即具有式(II)所示结构的化合物。测定其产率为58.9％。其核磁数据为1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.04(dd,J＝8.6,2.0Hz,2H),6.97–6.91(m,2H),3.95(q,J＝4.9,3.4Hz,2H),3.37(t,J＝6.9Hz,2H),2.56(s,6H),1.81(dt,J＝25.2,7.1Hz,4H),1.48(p,J＝3.6Hz,4H),1.37(s,6H).
S4.将具有式(II)所示结构的化合物(226mg，0.3mmol)和2-噻吩甲醛(33.6mg，0.3mmol)溶于10ml DMF中，在氮气保护下，抽真空后，将0.5ml冰乙酸和0.5ml哌啶分别加入到反应液中，温度100℃，反应0.5h。用乙酸乙酯和水萃取,无水硫酸钠干燥后，旋蒸除走溶剂，用体积比为9:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶液过柱提纯后得到蓝黑色固体产物8mg，即具有式(I)所示结构的化合物，测定其产率为2％。其核磁数据为1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.26(d,J＝16.4Hz,1H),7.44(d,J＝16.4Hz,1H),7.35(d,J＝5.0Hz,1H),7.28(d,J＝4.0Hz,1H),7.14(d,J＝8.2Hz,2H),7.04(t,J＝9.8Hz,3H),4.07(dt,J＝26.6,6.4Hz,4H),2.06(s,3H),1.85(q,J＝6.9Hz,2H),1.71(q,J＝7.1Hz,3H),1.48(d,J＝12.6Hz,9H).
将实施例1制备得到的光敏剂进行紫外可见吸收光谱测试以及荧光发射光谱测试，如图1所示。该化合物的最大吸收波长位于597nm处，而其最大发射波长为625nm，单线态氧量子产率达到了为78％，可以作为光动力治疗药物的有效成分。
将实施例1制得的氟硼吡咯光敏剂和单线态氧捕获剂DPBF混合于二氯甲烷中，其中调节DPBF在415nm处的紫外可见吸光度为1，而光敏剂在542nm处紫外可见吸光度在0.3。在测试单线态氧量子产率时，配制样品使其紫外可见吸光度为1，用542nm波长激发光敏剂，每隔90s是测试样品吸光度，以同样的方式测其参比物在一定时间吸光度的变化，通过公式计算得到光敏剂的单线态氧量子产率。而对于利用活性氧杀死癌细胞的光动力治疗而言，光敏剂的单线态氧量子产率高则是提高治疗效果的关键因素。
对比例1
本对比例中，化合物A是在不接烷基链的氟硼吡咯分子的3,5位分别引入噻吩乙烯基来增加分子的共轭性，通过重元素碘取代促进系间窜越效率，合成了另外一种氟硼吡咯分子，同样对它们的光物理性能进行了简单研究。发现在分子的3，5位引入噻吩可以明显使得吸收红移，吸收波长从500nm调控至650nm。但是经测试发现，吸收红移的同时三重态寿命变短，它的三重态寿命仅为1.3s。氟硼吡咯分子的3位引入噻吩乙烯和氟硼吡咯分子的3，5位分别引入噻吩乙烯分子应用于敏化单线态氧时，其单线态氧量子产率分别为78％，35％.由此可知氟硼吡咯分子的3位引入噻吩乙烯时，其单线态氧量子产率明显提高了很多，杀死癌细胞效率大大提高，利于光动力治疗。
化合物A的具体结构如下：
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种氟硼吡咯光敏剂，其特征在于，为具有式(I)结构的化合物：
2.一种制备根据权利要求1所述的氟硼吡咯光敏剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.将对羟基苯甲醛与1，6-二溴己烷在反应溶剂中发生反应，得到具有式(IV)所示结构的化合物；
S2.在保护气氛条件下，将具有所述式(IV)结构的化合物与2，4-二甲基吡咯发生反应，得到具有式(III)所示结构的化合物；
S3.将具有所述式(III)结构的化合物与I2/HIO3发生碘代反应，得到具有式(II)所示结构的化合物；
S4.将具有所述式(II)所示结构的化合物与2-噻吩甲醛发生Knoevenagel缩合反应，得到具有所述式(I)所示结构的光敏剂；
其中，式(II)、(III)和(IV)的化合物结构分别如下：
3.根据权利要求2所述的氟硼吡咯光敏剂的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述反应溶剂为丙酮或乙腈。
4.根据权利要求2或3所述的氟硼吡咯光敏剂的制备方法，其特征在于，所述S1中对羟基苯甲醛与所述1，6-二溴己烷的摩尔比为1:2～1:6；所述S1的反应温度和反应时间分别为80℃和20～24h。
5.根据权利要求2所述的氟硼吡咯光敏剂的制备方法，其特征在于，所述S3中的反应溶剂为乙醇；所述S3中的反应温度和反应时间分别为60～70℃和3～4h。
6.根据权利要求2所述的氟硼吡咯光敏剂的制备方法，其特征在于，所述式(II)结构的化合物与2-噻吩甲醛的摩尔比为1:1～1:0.9；所述S4中Knoevenagel缩合反应温度和反应时间分别为80～120℃和0.2～0.7h。
7.根据权利要求2所述的氟硼吡咯光敏剂的制备方法，其特征在于，步骤S1中的化学反应在保护气氛条件下进行。
8.一种根据权利要求1所述的氟硼吡咯光敏剂在光动力治疗药物上的应用。
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